Levofloxacin Mylan 500 Mg/100 Ml

Sp. zn. sukls124014/2016

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Levofloxacin Mylan 500 mg/100 ml infuzní roztok

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

100 ml infuzního roztoku obsahuje levofloxacinum 500 mg ve formě levofloxacinum hemihydricum. Pomocné látky se známým účinkem:

100 ml infuzního roztoku obsahuje 15,4 mmol (354 mg) sodíku.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1

3. LÉKOVÁ FORMA Infuzní roztok.

Čirý zelenavě žlutý izotonický roztok s pH 4,3 až 5,3 a osmolaritou 280-320 mosm/kg.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Infuzní roztok Levofloxacin Mylan je indikován u dospělých k léčbě následujících infekcí (viz bod 4.4 a 5.1):

• Získaná komunitní pneumonie

• Komplikované infekce kůže a měkkých tkání

U výše uvedených infekcí je možné použít Levofloxacin Mylan jen v případech, kdy jsou běžně doporučovaná antibiotika pro léčbu těchto infekcí považována za nevhodná.

• Pyelonefritida a komplikované infekce močového ústrojí (viz bod 4.4)

• Chronická bakteriální prostatitida

• Inhalace anthraxu: postexpoziční profylaxe a kurativní léčba (viz bod 4.4)

Při léčbě je nutno vzít v úvahu oficiální doporučení pro používání antibiotik.

4.2 Dávkování a způsob podání

Infuzní roztok přípravku Levofloxacin Mylan se podává pomalou intravenózní infuzí jedenkrát nebo dvakrát denně. Dávkování závisí na typu a závažnosti infekce a na citlivosti předpokládaného kauzálního patogenu. Po počátečním podání intravenózní formy přípravku Levofloxacin Mylan je možné léčbu převést na podávání odpovídající perorální formy podle SPC pro potahované tablety.

Vhodnost této léčby pro pacienta je třeba individuálně posoudit. Vzhledem k bioekvivalenci parenterální a perorální formy lze použít stejné dávkování.

Dávkování

Pro Levofloxacin Mylan je doporučeno následující dávkování:

Pacienti s normální funkcí ledvin (clearance kreatininu >50 ml/min)

Indikace	Denní dávkovači režim (podle závažnosti)	Celková doba léčby¹ (podle závažnosti)
Komunitně získaná pneumonie	500 mg jednou nebo dvakrá denně	7 - 14 dní
Pyelonefritida	500 mg jednou denně	7 - 10 dní
Komplikované infekce močového ústroií	500 mg jednou denně	7 - 14 dní
Chronická bakteriální prostatitida	500 mg jednou denně	28 dní
Komplikované infekce kůže a měkkých tkání	500 mg jednou nebo dvakrát denně	7 - 14 dní
Inhalace anthraxu	500 mg jednou denně	8 týdnů

'Trvání léčby zahrnuje intravenózní i perorální léčbu. Doba převedení z intravenózní na perorální formu závisí na klinickém stavu pacienta, obvykle je to 2. až 4. den.

Zvláštní _ populace

Pacienti s poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu < 50 ml/min)

	Dávkovací režim
	250 mg/24 h	500 mg/24 h	500 mg/12 h
Clearance kreatininu	První dávka: 250 mg	První dávka: 500 mg	První dávka: 500 mg
50 - 20 ml/min	Dále: 125 mg/24 h	Dále: 250 mg/24 h	Dále: 250 mg/12 h
19 - 10 ml/min	Dále: 125 mg/48 h	Dále: 125 mg/24 h	Dále: 125 mg/12 h
< 10 ml/min (včetně hemodialýzy a CAPD)¹	Dále: 125 mg/48 h	Dále: 125 mg/24 h	Dále: 125 mg/24 h

¹ Po hemodialýze nebo kontinuální ambulantní peritoneální dialýze (CAPD) nejsou zapotřebí žádné dodatečné dávky.

Pacienti s poruchou funkce jater

Úprava dávek není nutná, protože levofloxacin není metabolizován játry a je vylučován převážně ledvinami.

Starší pacienti

U starších pacientů není úprava dávkování nutná, je však třeba vzít v úvahu renální funkce (viz bod 4.4 „Tendinitida a ruptura šlachy“ a „Prodloužení QT intervalu“).

Pediatrická populace

U dětí a rostoucích dospívajících je Levofloxacin Mylan kontraindikován (viz bod 4.3).

Způsob podání

Infuzní roztok Levofloxacin Mylan je určen pouze pro pomalou intravenózní infuzi, která se podává jednou nebo dvakrát denně. Doba trvání infuze pro 500 mg přípravku Levofloxacin Mylan musí být alespoň 60 minut (viz bod 4.4).

Pro inkompatibility viz bod 6.2 a pro kompatibilitu s jinými infuzními roztoky viz bod 6.6.

4.3 Kontraindikace

Levofloxacin infuzní roztok se nesmí používat:

• u pacientů s hypersenzitivitou na levofloxacin, jiné chinolony nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku uvedenou v bodě 6.1,

• u pacientů s epilepsií,

• u pacientů s anamnézou poškození šlach v souvislosti s podáváním fluorochinolonů,

• u dětí nebo rostoucích dospívajících,

• během těhotenství,

• během kojení.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

S. aureus rezistentní na methicilin (MRSA) velmi pravděpodobně vykazuje i rezistenci na fluorochinolony včetně levofloxacinu. Proto se doporučuje nepoužívat levofloxacin u infekcí MRSA nebo při podezření na MRSA, nejsou-li k dispozici laboratorní výsledky prokazující citlivost patogenního organismu na levofloxacin (a běžně doporučovaná antibiotika jsou pro léčbu MRSA infekcí považována za nevhodná).

Rezistence E.coli (nejčastější patogen podílející se na infekcích močových cest) vůči fluorochinolonům je v Evropské unii různá. Předepisujícím lékařům se doporučuje vzít v úvahu lokální prevalenci rezistence E. coli na fluorochinolony.

Inhalace anthraxu: při použití u lidí se vychází z údajů o citlivosti Bacillus anthracis in vitro a z experimentálních dat získaných na zvířecích modelech spolu s omezenými údaji o použití u lidí. Ošetřující lékař musí postupovat v souladu s národně a/nebo mezinárodně schválenými konsenzuálními dokumenty, které se týkají léčby onemocnění anthraxem.

Trvání infuze

Měla by být dodržena doporučená doba podávání infuze alespoň 60 minut pro 500 mg přípravku Levofloxacin Mylan. U ofloxacinu je známo, že v průběhu infuze může vzniknout tachykardie a dočasný pokles krevního tlaku. Ve vzácných případech může, jako následek výrazného poklesu krevního tlaku, dojít k oběhovému kolapsu. Dojde-li k nápadnému poklesu krevního tlaku v průběhu infuze levofloxacinu (l- izomeru ofloxacinu), musí být infuze okamžitě přerušena.

Obsah sodíku

Tento léčivý přípravek obsahuje 15,4 mmol (354 mg) sodíku v jedné 100 ml dávce. To je třeba vzít v úvahu u pacientů s dietou s kontrolovaným příjmem sodíku.

Vzácně se může vyskytnout tendinitida. Postihuje nejčastěji Achillovu šlachu a někdy může vést až k ruptuře šlachy. Tendinitida a ruptura šlachy, v některých případech i bilaterální, se může objevit během 48 hodin po zahájení léčby levofloxacinem a byla hlášena až několik měsíců po ukončení léčby. Riziko tendinitidy a ruptury šlach je zvýšeno u pacientů starších 60 let, u pacientů, kteří dostávají denní dávky 1000 mg a při současném podávání kortikosteroidů. U starších pacientů má být dávka upravena podle clearance kreatininu (viz bod 4.2). Pečlivé monitorování těchto pacientů je proto nezbytné, mají-li předepsán levofloxacin. Všichni pacienti mají informovat lékaře, jestliže se objeví příznaky tendinitidy. V případě podezření na tendinitidu je nutno podávání levofloxacinu okamžitě zastavit a zahájit příslušnou léčbu postižené šlachy (např. její imobilizací) (viz body 4.3 a 4.8).

Onemocnění způsobená bakterií Clostridium difficile

Průjem, zejména těžký, přetrvávající a/nebo s příměsí krve, který se objeví v průběhu nebo po ukončení léčby levofloxacinem (včetně několika týdnů po léčbě), může být známkou onemocnění vyvolaného patogenem Clostridium difficile (CDAD). CDAD může mít různou závažnost od mírné až po život ohrožující, jejíž nejzávažnější formou je pseudomembranózní kolitida (viz bod 4.8). Proto je důležité tuto diagnózu zvážit u pacientů se závažným průjmem během léčby nebo po léčbě levofloxacinem. Je-li podezření na CDAD nebo při potvrzené diagnóze CDAD, je nutno podávání levofloxacinu ihned ukončit a bez prodlení poskytnout pacientovi vhodnou léčbu. Přípravky inhibující peristaltiku jsou v tomto stavu kontraindikovány.

Pacienti s predispozicí k záchvatům

Chinolony mohou snižovat křečový práh a spouštět záchvaty. Levofloxacin je kontraindikován u pacientů s anamnézou epilepsie (viz bod 4.3) a stejně jako ostatní chinolony má být používán s mimořádnou opatrností u pacientů s predispozicí k záchvatům, nebo u pacientů současně léčených přípravky snižujícími práh mozkových záchvatů, jako je theofylin (viz bod 4.5). V případě konvulzivních záchvatů (viz bod 4.8) má být léčba levofloxacinem ukončena.

Pacienti s deficiencí G-6-fosfát dehydrogenázy

Pacienti s latentní nebo zjevnou poruchou glukóza-6-fosfát-dehydrogenázové aktivity mohou být náchylní k hemolytickým reakcím, jsou-li léčeni chinolonovými antibiotiky. Pokud je nutné u těchto pacientů levofloxacin použít, je třeba monitorovat možný výskyt hemolýzy.

Pacienti s poruchou funkce ledvin

Protože je levofloxacin vylučován převážně ledvinami, je třeba dávky levofloxacinu u pacientů s poruchou funkce ledvin upravit (viz bod 4.2).

Hypersenzitivní reakce

Levofloxacin může zapříčinit závažné potenciálně fatální hypersenzitivní reakce (např. angioedém až anafylaktický šok), které se mohou ojediněle objevit i po první dávce (viz bod 4.8). Pacienti mají léčbu okamžitě ukončit a kontaktovat svého lékaře nebo pohotovost, kde bude neodkladně zahájena příslušná léčba.

Závažné bulózní reakce

Při léčbě levofloxacinem byl hlášen výskyt závažných kožních bulózních reakcí, jako je Stevens-

Johnsonův syndrom nebo toxická epidermální nekrolýza (viz bod 4.8). Pacienty je třeba upozornit, aby před další léčbou ihned informovali lékaře, pokud zaznamenají kožní/slizniční reakci.

Kolísání glykemie

U všech chinolonů byly hlášeny poruchy glykemie, a to jak hypoglykemie, tak hyperglykemie, obvykle u diabetiků užívajících současně perorální hypoglykemika (např. glibenklamid) nebo inzulin. Byly hlášeny případy, kdy nastalo hypoglykemické kóma. U diabetiků se doporučuje pečlivé sledování hladiny glukózy v krvi (viz bod 4.8).

Prevence fotosenzibilizace

Při léčbě levofloxacinem byla hlášena fotosenzibilizace (viz bod 4.8). Pacientům se doporučuje nevystavovat se během léčby a dalších 48 hodin po léčbě intenzivnímu slunečnímu záření ani umělým UV paprskům (např. horské slunce, solárium), aby se předešlo fotosenzibilizaci.

Pacienti, kteří jsou léčeni antagonisty vitaminu K

Z důvodu možného zvýšení koagulačních testů (PT/INR) a/nebo krvácení u pacientů léčených levofloxacinem v kombinaci s antagonisty vitaminu K (např. warfarin), mají být testy srážlivosti sledovány, pokud jsou tyto dva léky podávány současně (viz bod 4.5).

Psychotické reakce

U pacientů léčených chinolony včetně levofloxacinu se vyskytly psychotické reakce. Velmi vzácně tyto reakce vedly až k sebevražedným úmyslům a sebeohrožujícímu chování, které se v některých případech objevily již po jednorázové dávce levofloxacinu (viz bod 4.8). Pokud se tyto reakce objeví, má být podávání levofloxacinu ukončeno a mají být přijata příslušná opatření. Má-li být levofloxacin podáván psychotickým pacientům nebo pacientům s anamnézou psychiatrického onemocnění, doporučuje se zvýšená opatrnost.

Prodloužení QT intervalu

Při podávání fluorochinolonů včetně levofloxacinu má být věnována zvýšená pozornost pacientům se známými rizikovými faktory pro prodloužení QT intervalu, jako je např.:

• vrozený syndrom prodlouženého QT

• současné užívání léčivých přípravků, o kterých je známo, že prodlužují QT interval (např. antiarytmika třídy IA a III, tricyklická antidepresiva, makrolidy, antipsychotika)

• nekorigovaná nerovnováha elektrolytů (např. hypokalemie, hypomagnesemie)

• srdeční onemocnění (např. srdeční selhání, infarkt myokardu, bradykardie)

Na působení léčivých přípravků prodlužujících QT interval mohou být citlivější starší pacienti a ženy. Proto je u těchto populací zapotřebí zvýšené opatrnosti při podávání fluorochinolonů včetně levofloxacinu (viz bod 4.2 Starší pacienti, a body 4.5, 4.8 a 4.9).

Periferní neuropatie

U pacientů léčených fluorochinolony včetně levofloxacinu byly hlášeny periferní senzorická neuropatie a periferní senzomotorická neuropatie. Tyto neuropatie mohou mít náhlý nástup (viz bod 4.8). Pokud se u pacienta vyskytnou příznaky neuropatie, má být léčba levofloxacinem ukončena, aby se předešlo vzniku ireverzibilních změn.

Poruchy jater a žlučových cest

U levofloxacinu byly hlášeny případy nekrózy jater až život ohrožujícího selhání jater, a to především u pacientů se závažnými základními chorobami, jako je sepse (viz bod 4.8). Pacienty je třeba upozornit, aby ukončili léčbu a kontaktovali svého lékaře, pokud zaznamenají známky a příznaky onemocnění jater, např. anorexii, žloutenku, tmavou moč, svědění nebo citlivost v oblasti břicha.

Exacerbace myasthenia gravis

Fluorochinolony včetně levofloxacinu působí jako neuromuskulární blokátory a mohou zhoršit svalovou slabost u pacientů s myasthenia gravis. Při použití fluorochinolonů u těchto pacientů byly po uvedení přípravku na trh zaznamenány závažné nežádoucí účinky zahrnující úmrtí a nutnost podpory dýchání. U pacientů se známou anamnézou myasthenia gravis se levofloxacin nedoporučuje.

Poruchy zraku

Pokud se objeví poruchy zraku nebo pacient zaznamená jakékoli účinky na zrak, je zapotřebí okamžitě konzultovat situaci se specializovaným očním lékařem (viz body 4.7 a 4.8).

Superinfekce

Podávání levofloxacinu, především dlouhodobé, může vést k přerůstání organismů necitlivých na levofloxacin. Pokud se během léčby objeví superinfekce, je třeba přijmout příslušná opatření.

Ovlivnění výsledků laboratorních testů

Při stanovení opiátů v moči se u pacientů léčených levofloxacinem mohou vyskytnout falešně pozitivní výsledky. Pozitivní screening na opiáty má být ověřen specifičtější metodou.

Protože levofloxacin může inhibovat růst Mycobacterium tuberculosis, mohou se při bakteriologické diagnostice tuberkulózy objevit falešně negativní výsledky.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Účinky jiných léčivých přípravků na levofloxacin

Theofylin, fenbufen a podobná nesteroidní antiflogistika

V klinické studii nebyly nalezeny žádné farmakokinetické interakce levofloxacinu s theofylinem. Může však dojít k výraznému snížení prahu mozkových záchvatů, jsou-li chinolony podávány současně s theofylinem, nesteroidními antiflogistiky nebo jinými přípravky, které práh záchvatů snižují.

Koncentrace levofloxacinu byly asi o 13% vyšší v přítomnosti fenbufenu než při podání levofloxacinu samotného.

Probenecid a cimetidin

Probenecid a cimetidin měly statisticky významný účinek na eliminaci levofloxacinu. Renální clearance levofloxacinu byla snížena cimetidinem (24%) a probenecidem (34%). Je to způsobeno tím, že obě léčivé látky mají schopnost blokovat renální tubulární sekreci levofloxacinu. Při dávkách zkoušených ve studiích však není pravděpodobné, že statisticky významné kinetické odchylky budou klinicky významné.

Opatrnosti je třeba při současném podávání levofloxacinu s látkami, které ovlivňují tubulární renální sekreci, např. probenecid a cimetidin, zejména u pacientů s poruchou funkce ledvin.

Další relevantní informace

Klinické farmakologické studie ukázaly, že farmakokinetika levofloxacinu nebyla z pohledu klinického významu nikterak ovlivněna při současném podávání levofloxacinu s následujícími látkami: uhličitanem vápenatým, digoxinem, glibenklamidem, ranitidinem.

Účinky levofloxacinu na jiné léčivé přípravky Cyklosporin

Biologický poločas cyklosporinu byl při současném podání s levofloxacinem zvýšen o 33 %. Antagonisté vitaminu K

Zvýšení koagulačních testů (PT/INR) a/nebo krvácení, které může být závažné, byly hlášeny u pacientů léčených levofloxacinem v kombinaci s antagonisty vitaminu K (např. warfarin). Koagulační testy mají být proto sledovány u pacientů léčených antagonisty vitaminu K (viz bod 4.4).

Léčivé přípravky, o kterých je známo, že prodlužují QT interval

Levofloxacin, stejně jako ostatní fluorochinolony, má být používán s opatrností u pacientů léčených přípravky, o kterých je známo, že prodlužují QT interval (např. antiarytmika třídy IA a III, tricyklická antidepresiva, makrolidy, antipsychotika) (viz bod 4.4).

Další relevantní informace

Ve farmakokinetické interakční studii levofloxacin neovlivňoval farmakokinetiku theofylinu (který je substrátem CYP1A2), což značí, že levofloxacin není inhibitorem CYP1A2.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Jsou k dispozici pouze omezené údaje ohledně použití levofloxacinu u těhotných žen. Z hlediska reprodukční toxicity studie na zvířatech neodhalily přímé ani nepřímé škodlivé účinky (viz bod 5.3). Z důvodu chybějících údajů u člověka a kvůli experimentálně zjištěnému riziku poškození zatížených chrupavek v rostoucím organismu v důsledku používání fluorochinolonů nesmí být levofloxacin podáván těhotným ženám (viz body 4.3 a 5.3).

Kojení

U kojících žen je levofloxacin kontraindikován. Nejsou k dispozici dostatečné informace o vylučování levofloxacinu do mateřského mléka u lidí, ostatní fluorochinolony se však do mléka vylučují. Z důvodu chybějících údajů u člověka a kvůli experimentálně zjištěnému riziku poškození zatížených chrupavek v rostoucím organismu v důsledku používání fluorochinolonů nesmí být levofloxacin podáván kojícím ženám (viz body 4.3 a 4.5).

Fertilita

U potkanů nedošlo k žádným poruchám fertility ani reprodukční výkonnosti v důsledku podávání levofloxacinu.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Některé z nežádoucích účinků přípravku (např. závratě, ospalost, poruchy zraku) mohou nepříznivě ovlivnit pacientovu pozornost a schopnost rychle reagovat, a proto mohou představovat riziko v situacích, kdy jsou tyto schopnosti zvláště důležité (např. řízení motorového vozidla nebo obsluha strojů).

Nežádoucí účinky

4.8

Základem níže uvedených informací jsou výsledky z klinických studií zahrnujících více než 8300 pacientů a z rozsáhlých postmarketingových zkušeností.

Frekvence v tabulce jsou definovány podle následující konvence: velmi časté (> 1/10); časté (> 1/100 až < 1/10); méně časté (> 1/1 000 až < 1/100); vzácné (> 1/10 000 až < 1/1 000); velmi vzácné (< 1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze zjistit).

V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Systém orgánových tříd	Časté	Méně časté	Vzácné	Není známo
Infekce a infestace		Mykotické infekce včetně kandidózy Rezistence patogenu
Poruchy krve a lymfatického systému		Leukopenie Eozinofilie	Trombocytopenie Neutropenie	Pancytopenie Agranulocytóza Hemolytické anémie
Poruchy imunitního systému			Angioedém Hypersenzitivita (viz bod 4.4)	Anafylaktický šok ^aAnafylaktoidní šok ^a(viz bod 4.4)
Poruchy metabolismu a výživy		Anorexie	Hypoglykemie především u diabetiků (viz bod 4.4)	Hyperglykemie Hypoglykemické kóma (viz bod 4.4)
Psychiatrické poruchy	Insomnie	Úzkost Stav zmatenosti Nervozita	Psychotické reakce (např. s halucinacemi, paranoiou) Deprese Agitovanost Abnormální sny Noční můry	Psychotické poruchy se sebeohrožujícím chováním včetně sebevražedných myšlenek nebo pokusu o sebevraždu (viz bod 4.4)

Poruchy nervového systému	Bolest hlavy Závratě	Somnolence Třes Dysgeusie	Křeče (viz bod 4.3 a 4.4) Parestézie	Periferní senzorická neuropatie (viz bod 4.4) Periferní senzo-motorická neuropatie (viz bod 4.4) Parosmie včetně anosmie Dyskineze Extrapyramidové poruchy Ageuzie Synkopa Benigní intrakraniální hypertenze
Poruchy oka			Poruchy zraku, j ako j e neostré vidění (viz bod 4.4)	Přechodná ztráta zraku (viz bod 4.4)
Poruchy ucha a labyrintu		Vertigo	Tinitus	Ztráta sluchu Poruchy sluchu
Srdeční poruchy			Tachykardie Palpitace	Ventrikulární tachykardie, která může vést k srdeční zástavě Ventrikulární arytmie a torsade de pointes (hlášeno zejména u pacientů s rizikovými faktory pro prodloužení QT), prodloužení QT na elektrokardiogramu (viz body 4.4 a 4.9)
Cévní poruchy	Flebitida		Hypotenze
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy		Dyspnoe		Bronchospasmus Alergická pneumonitida
Gastrointestinální poruchy	Průjem Zvracení Nauzea	Bolest břicha Dyspepsie Flatulence Zácpa		Průjem - hemoragický, který může velmi vzácně indikovat enterokolitidu včetně pseudomembranózní kolitidy (viz bod 4.4) Pankreatitida
Poruchy jater a žlučových cest	Zvýšení jaterních enzymů (ALT/AST, alkalické fosfatázy, GGT)	Zvýšení hladiny bilirubinu v krvi		Žloutenka a závažné poškození jater včetně fatálních případů akutního selhání jater především u pacientů se závažným základním onemocněním (viz bod 4.4) Hepatitida

Poruchy kůže a podkožní tkáně ^b		Vyrážka Pruritus Kopřivka Hyperhidróza		Toxická epidermální nekrolýza Stevens-Johnsonův syndrom Erythema multiforme Fotosenzitivní reakce (viz bod 4.4) Leukocytoklastická vaskulitida Stomatitida
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně		Artralgie Myalgie	Onemocnění šlach (viz bod 4.3 a 4.4) včetně tendinitidy (např. Achillovy šlachy) Svalová slabost, která může být obzvláště významná u pacientů s myastenia gravis (viz bod 4.4)	Rhabdomyolýza Ruptura šlachy (např. Achillovy) (viz body 4.3 a 4.4) Ruptura vazu Ruptura svalu Artritida
Poruchy ledvin a močových cest		Zvýšená hladina kreatininu v krvi	Akutní selhání ledvin (např. z důvodu intersticiální nefritidy)
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace	Reakce v místě vpichu (bolest, začervenání)	Astenie	Pyrexie	Bolest (včetně bolesti zad, hrudi a končetin)

^a Anafylaktické a anafylaktoidní reakce se v některých případech mohou objevit již po podání první dávky.

^b Mukokutánní reakce se mohou v některých případech objevit již po podání první dávky.

Další nežádoucí účinky spojené s podáváním fluorochinolonů jsou:

• ataky porfyrie u pacientů s porfyrií

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova 48 100 41 Praha 10

Webové stránky: http://www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Podle toxikologických studií provedených na zvířatech nebo klinických farmakologických studií

prováděných se supraterapeutickými dávkami jsou nejdůležitějšími známkami, které lze očekávat v případě akutního předávkování infuzním roztokem přípravku Levofloxacin Mylan, symptomy centrální nervové soustavy, jako jsou zmatenost, závratě, poruchy vědomí a záchvaty křečí, a dále prodloužení QT intervalu.

Účinky na centrální nervovou soustavu včetně stavu zmatenosti, křečí, halucinací a třesu byly pozorovány po uvedení přípravku na trh.

V případě předávkování je vhodné zahájit symptomatickou léčbu. Vzhledem k možnosti prodloužení QT intervalu má být zajištěno monitorování EKG. Hemodialýza, včetně peritoneální a CAPD, není k odstranění levofloxacinu z těla účinná. Neexistuje žádné specifické antidotum.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: chinolonová antibakteriální léčiva, fluorochinolony, ATC kód: J01MA12

Levofloxacin je syntetické antibakteriální agens ze třídy fluorochinolonů. Je to S (-) enantiomer racemické léčivé látky ofloxacinu.

Mechanizmus účinku

Jako flurochinolonové antibakteriální agens působí levofloxacin na komplex DNA-DNA-gyráza a topoizomerázu IV.

Vztah farmakokinetiky a farmakodynamiky

Stupeň antibakteriální aktivity levofloxacinu závisí na podílu maximální koncentrace v séru (Cmax ) nebo plochy pod křivkou plazmatických hodnot (AUC) a minimální inhibiční koncentrace (MIC).

Mechanismus rezistence

Rezistence na levofloxacin se vyvíjí pomalu postupným procesem spojeným s mutací cílového místa v obou topoizomerázách typu II, v DNA gyráze a topoizomeráze IV. Jiný mechanismus rezistence jako je propustnost bariér (známé u Pseudomonas aeruginosa) a efluxní mechanismy mohou také ovlivnit citlivost na levofloxacin.

Zkřížená rezistence je pozorována i mezi levofloxacinem a ostatními fluorochinolony. Vzhledem k mechanismu účinku nedochází ke zkřížené rezistenci s antibiotiky ostatních tříd.

Hraniční hodnoty

V tabulce níže jsou uvedeny tzv. MIC breakpointy (hraniční hodnoty pro minimální inhibiční koncentrace) doporučené EUCAST pro levofloxacin. Jsou rozlišeny citlivé mikroorganismy od středně citlivých a středně citlivé od rezistentních mikroorganizmů (MIC, mg/l).

Klinické MIC hraniční hodnoty (breakpoints) pro levofloxacin doporučené EUCAST (verze 2.0, 201201- 01):

Patogen	Citlivý	Rezistentní
Enterobacteriaceae	< 1 mg/l	> 2 mg/l

Pseudomonas spp.	< 1 mg/l	> 2 mg/l
Acinetobacter spp.	< 1 mg/l	> 2 mg/l
Staphylococcus spp.	< 1 mg/l	> 2 mg/l
S.pneumoniae ¹	< 2 mg/l	> 2 mg/l
Streptococcus A,B,C,G	< 1 mg/l	> 2 mg/l
H.influenzae ²³	< 1 mg/l	> 1 mg/l
M.catarrhalis ³	< 1 mg/l	> 1 mg/l
Hraniční hodnoty druhově nespecifické ⁴	< 1 mg/l	> 2 mg/l

'Hraniční hodnoty pro levofloxacin se vztahují k vysokodávkové terapii.

²Může se vyskytnout nízká úroveň rezistence na fluorochinolony (MICs pro ciprofloxacin jsou 0,120,5 mg/l), nejsou však žádné důkazy o klinické významnosti této rezistence u infekcí dýchacích cest zapříčiněných H. influenzae.

³Kmeny s MIC hodnotami nad hraniční hodnotou pro citlivost jsou velmi vzácné, nebo ještě nebyly objeveny. Identifikaci a stanovení mikrobiální citlivosti u těchto izolátů je třeba opakovat, a pokud bude výsledek potvrzen, izolát musí být odeslán do referenční laboratoře. Pokud je prokázána klinická odpověď na potvrzené izoláty s MIC nad současnou hraniční hodnotou pro rezistenci mají být hlášeny jako rezistentní.

⁴Hraniční hodnoty se vztahují k perorální dávce 500 mg x 1 až 500 mg x 2 a intravenózní dávce 500 mg x 1 až 500 mg x 2.

Prevalence rezistence se může u některých kmenů lišit v čase a v závislosti na geografickém území, takže je vhodné získat místní informace o rezistenci, zejména při léčbě závažných infekcí. Pokud je to nutné, doporučuje se obrátit se na odborníka v případech, kdy je lokální výskyt rezistentních kmenů takový, že je účinnost přípravku u některých typů infekcí sporná.

Běžně citlivé mikroorganismy

Aerobní grampozitivní bakterie

Bacillus anthracis

Staphylococcus aureus citlivý na methicilin Staphylococcus saprophyticus Streptokoky C a G Streptococcus agalactiae Streptococcus pneumoniae Streptococcus pyogenes

Aerobní gramnegativní bakterie

Eikenella corrodens Haemophilus influenzae Haemophilus para-influenzae Klebsiella oxytoca Moraxella catarrhalis Pasteurella multocida Proteus vulgaris Providencia rettgeri

Anaerobní bakterie

Peptostreptococcus

Jiné

Chlamydophila pneumoniae Chlamydophila psittaci Chlamydia trachomatis Legionella pneumophila Mycoplasma pneumoniae Mycoplasma hominis Ureaplasma urealyticum

Mikroorganismy s potenciálně problematickou citlivostí

Aerobní grampozitivní bakterie

Enterococcus faecalis

Staphylococcus aureus rezistentní na methicilin#

Koaguláza negativní Staphylococcus spp

Aerobní gramnegativní bakterie

Acinetobacter baumannii Citrobacter freundii Enterobacter aerogenes Enterobacter cloacae Escherichia coli Klebsiella pneumoniae Morganella morganii Proteus mirabilis Providencia stuartii Pseudomonas aeruginosa Serratia marcescens

Anaerobní bakterie

Bacteroides fragilis

inherentně rezistentní kmeny

Aerobní grampozitivní bakterie

Enterococcus faecium

# Methicilin-rezistentní S. aureus je velmi pravděpodobně rezistentní i na fluorochinolony včetně levofloxacinu.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Levofloxacin podávaný per os je rychle a téměř zcela absorbován a během 1-2 hodin dosahuje vrcholové plazmatické koncentrace. Absolutní biologická dostupnost je 99-100 %.

Strava má jen malý účinek na absorpci levofloxacinu.

Koncentrace v ustáleném stavu je dosaženo během 48 hodin po podání dávky 500 mg jednou nebo dvakrát denně.

Distribuce

Přibližně 30-40% levofloxacinu se váže na bílkoviny v séru.

Průměrný distribuční objem levofloxacinu je přibližně 100 l po jednorázové i opakované dávce 500 mg, což naznačuje širokou distribuci do tělních tkání.

Průnik do tkání a tělních tekutin

Bylo prokázáno, že levofloxacin proniká do sliznice bronchů, tekutiny epiteliální výstelky, alveolárních makrofágů, plicní tkáně, kůže (tekutina v puchýřích), tkáně prostaty a do moči. Penetrace levofloxacinu do mozkomíšního moku je však nepatrná.

Biotransformace

Levofloxacin je metabolizován ve velmi malé míře na desmethyl-levofloxacin a levofloxacin N-oxid. Tyto metabolity tvoří méně než 5 % dávky a jsou vylučovány močí. Levofloxacin je stereochemicky stabilní a nepodléhá chirální inverzi.

Eliminace

Po perorálním a intravenózním podání je levofloxacin z plazmy eliminován relativně pomalu (ty₂ = 6 -8 hod). Vylučování probíhá primárně renální cestou (> 85 % podané dávky).

Průměrná zjevná celková clearance levofloxacinu po jednorázovém podání dávky 500 mg byla 175 +/-

29,2 ml/min.

Ve farmakokinetice levofloxacinu nejsou žádné velké rozdíly při podání intravenózním a perorálním. Z toho vyplývá, že intravenózní cesta podání a perorální podávání jsou vzájemně zaměnitelné.

Linearita

V rozmezí 50 až 1000 mg vykazuje levofloxacin lineární farmakokinetiku.

Zvláštní populace

Pacienti s poruchou renální funkce

Farmakokinetika levofloxacinu je ovlivněna renální poruchou. Se zhoršenou renální funkcí jsou zhoršeny renální eliminace a clearance a eliminační poločas se zvyšuje tak, jak ukazuje následující tabulka:

Farmakokinetika u poruchy funkce ledvin po jednorázovém podání dávky 500 mg p.o.:

Cl_CR (ml/min)	<20	20-49	50-80
Cl_R (ml/min)	13	26	57
t-1/2 (h)	35	27	9

Starší pacienti

Nejsou významné rozdíly ve farmakokinetice levofloxacinu mezi mladými a staršími subjekty s výjimkou těch, které souvisí s rozdíly v clearance kreatininu.

Farmakokinetika v závislosti na pohlaví

Samostatné analýzy mužských a ženských subjektů ukázaly malé až okrajové pohlavní odlišnosti ve farmakokinetice levofloxacinu. Není důkaz, že by tyto odlišnosti byly klinicky významné.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií toxicity po jednorázovém podání, toxicity po opakovaném podávání, karcinogenního potenciálu a reprodukční a vývojové toxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka.

U laboratorních potkanů neměl levofloxacin žádný účinek na fertilitu ani reprodukční zdatnost a jediným účinkem na fetus bylo opoždění zrání v důsledku maternální toxicity.

Levofloxacin nevyvolal žádné genové mutace bakteriálních buněk ani buněk savců. Způsobil však chromozomální aberace u plicních buněk čínských křečků in vitro. Tyto účinky lze považovat za následek inhibice topoizomerázy II. In vivo testy (mikronukleový test, výměna sesterských chromatid, neplánovaná syntéza DNA, dominantní letální testy) neprokázaly žádný genotoxický potenciál.

Studie na myších prokázaly, že levofloxacin má fototoxický účinek pouze při velmi vysokých dávkách. V testu fotomutagenity levofloxacin neprokázal žádný genotoxický potenciál a v testu fotokarcinogenity redukoval nádorové bujení.

Stejně jako pro ostatní fluorochinolony má i levofloxacin účinek na chrupavky (tvorba dutin a puchýřků) u laboratorních potkanů a psů. Tyto nálezy byly více výrazné u mladých zvířat.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Chlorid sodný

Hydroxid sodný (E507) k úpravě pH Kyselina chlorovodíková (E524) k úpravě pH Voda na injekci

6.2 Inkompatibility

Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s heparinem nebo alkalickými roztoky (např. uhličitan sodný). Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou uvedeny v bodě 6.6.

6.3 Doba použitelnosti

3 roky

Doba použitelnosti po otevření:

Chymická a fyzikální stabilita byla prokázána po dobu 4 hodin při teplotě 25 °C, za přístupu světla.

Z mikrobiologického hlediska má být infuzní roztok použit okamžitě. Není-li použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku po otevření před použitím jsou v odpovědnosti uživatele.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte infuzní vak v neprůhledném přebalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.

Před použitím přípravek vizuálně zkontrolujte. Lze použít pouze čiré roztoky neobsahující částice.

6.5 Druh obalu a obsah balení

100 ml polyolefinový vak s injekčním a infuzním portem, chráněný PP obalem a neprůhledným přebalem. Každý vak obsahuje 100 ml infuzního roztoku. Velikosti balení: 1, 5, 10, 15, 20, 30, 50 vaků.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Infuzní roztok Levofloxacin Mylan je nutno spotřebovat ihned po otevření, aby nedošlo k bakteriální kontaminaci. V průběhu infuze není nutno chránit roztok před světlem.

Tento léčivý přípravek je určen pouze k jednorázovému podání.

Před použitím přípravek vizuálně zkontrolujte. Lze použít pouze roztok, který je čirý, zeleno-žlutý, prakticky prostý částic.

Stejně jako ostatní léčivé přípravky, musí být veškerý nepoužitý léčivý přípravek zlikvidován v souladu s místními požadavky.

Mísitelnost s jinými infuzními roztoky:

Infuzní roztok Levofloxacin Mylan je kompatibilní s následujícími infuzními roztoky:

• 0,9% roztok chloridu sodného

• 5% injekce glukózy

• Ringerův laktát

Viz bod 6.2 Inkompatibility.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Mylan S.A.S.

117 allée des Parcs 69 800 Saint Priest Francie

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO

Levofloxacin Mylan 500 mg/100 ml 42/894/09-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

16.12.2009

10. DATUM REVIZE TEXTU

18.4.2016

17/17