Sp. zn. sukls219114/2015

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1.    NÁZEV PŘÍPRAVKU

Levetiracetam Mylan 250 mg Levetiracetam Mylan 500 mg Levetiracetam Mylan 1 000 mg potahované tablety

2.    KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Levetiracetam Mylan 250 mg: Jedna potahovaná tableta obsahuje levetiracetamum 250 mg. Levetiracetam Mylan 500 mg: Jedna potahovaná tableta obsahuje levetiracetamum 500 mg. Levetiracetam Mylan 1000 mg: Jedna potahovaná tableta obsahuje levetiracetamum 1 000 mg.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.    LÉKOVÁ FORMA Potahovaná tableta.

Levetiracetam Mylan 250 mg:

Bílá kulatá bikonvexní potahovaná tableta se zkosenými hranami o průměru 10 mm na jedné straně s půlicí rýhou a vyražením „M“ nad rýhou a „613“ pod rýhou, druhá strana tablety je hladká.

Půlicí rýha má pouze usnadnit dělení tablety pro snazší polykání, nikoliv její rozdělení na stejné dávky.

Levetiracetam Mylan 500 mg:

Bílá oválná bikonvexní potahovaná tableta se zkosenými hranami o rozměrech 8 mm x 17 mm na jedné straně s půlicí rýhou a vyražením „M“ na levé straně rýhy a „615“ na pravé straně rýhy, druhá strana tablety je hladká.

Půlicí rýha má pouze usnadnit dělení tablety pro snazší polykání, nikoliv její rozdělení na stejné dávky. Levetiracetam Mylan 1000 mg:

Bílá oválná bikonvexní potahovaná tableta se zkosenými hranami o rozměrech 10 mm x 21 mm na jedné straně s půlicí rýhou a vyražením „M“ na levé straně rýhy a „619“ na pravé straně rýhy, druhá strana tablety je hladká.

Půlicí rýha má pouze usnadnit dělení tablety pro snazší polykání, nikoliv její rozdělení na stejné dávky.

4.    KLINICKÉ ÚDAJE

4.1    Terapeutické indikace

Přípravek Levetiracetam Mylan je indikován jako monoterapie v léčbě parciálních záchvatů s nebo bez sekundární generalizace u dospělých a dospívajících od 16 let věku s nově diagnostikovanou epilepsií.

Levetiracetam Mylan je indikován jako přídatná terapie

•    u parciálních záchvatů se sekundární generalizací nebo bez ní u dospělých, dospívajících, dětí a kojenců od 1 měsíce věku s epilepsií,

•    při léčbě myoklonických záchvatů u dospělých a dospívajících od 12 let sjuvenilní myoklonickou epilepsií,

•    při léčbě primárně generalizovaných tonicko-klonických záchvatů u dospělých a dospívajících od 12 let s idiopatickou generalizovanou epilepsií.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování:

Monoterapie u dospělých a dospívajících od 16 let věku

Doporučená počáteční dávka je 250 mg dvakrát denně, která by měla být po dvou týdnech zvýšena na úvodní terapeutickou dávku 500 mg dvakrát denně. Dávka může být dále zvyšována o 250 mg dvakrát denně každé dva týdny v závislosti na klinické odpovědi. Maximální dávka je 1500 mg dvakrát denně.

Přídatná terapie u dospělých (>18 let) a dospívajících (12-17 let) s hmotností 50 kg nebo více.

Počáteční terapeutická dávka je 500 mg dvakrát denně. S touto dávkou lze začít první den léčby.

Podle klinické odpovědi a snášenlivosti lze denní dávku zvýšit až na 1500 mg dvakrát denně. Dávku lze zvyšovat nebo snižovat po 500 mg dvakrát denně každé dva až čtyři týdny.

Ukončení léčby:

Pokud je nutno ukončit léčbu levetiracetamem, doporučuje se vysazovat přípravek postupně (tj. u dospělých a dospívajících s hmotností více než 50 kg: snižování o 500 mg dvakrát denně každé dva až čtyři týdny. U kojenců starších než 6 měsíců, dětí a dospívajících s hmotností menší než 50 kg: dávka by se měla snižovat nejvýše o 10 mg/kg dvakrát denně každé dva týdny. U kojenců (mladší než 6 měsíců) by se měla dávka snižovat nejvýše o 7 mg/kg dvakrát denně každé dva týdny).

Zvláštní skupiny pacientů:

Starší _pacienti (65 let a starší)

U starších pacientů s poruchou funkce ledvin (viz „Porucha funkce ledvin" níže) se doporučuje dávku upravit.

Porucha funkce ledvin

Denní dávku je nutno individuálně upravit podle funkce ledvin.

Pro dospělé pacienty použijte následující tabulku a dávku odpovídajícím způsobem upravte.

K použití této dávkovací tabulky je nutno nejprve stanovit pacientovu clearance kreatininu (CLcr) v ml/min. U dospělých a dospívajících o hmotnosti 50 kg a více lze hodnotu CLcr v ml/min zjistit z hladin kreatininu v séru (mg/dl) s použitím následující rovnice:

CLcr (ml/min) =    [ 140 - věk (rokv)l x hmotnost (kg) (x 0,85 pro ženy)

72 x sérový kreatinin (mg/dl)

CLcr se poté přepočítá podle následujícího vzorce na plochu povrchu těla („body surface area", BSA):

CLcr (ml/min/1,73m²) =    CLcr (ml/min) x 1,73

BSA subjektu (m²)

Úprava dávky u dospělých a dospívajících pacientů s hmotností více než 50 kg s poruchou funkce ledvin:

Skupina	Clearance kreatininu (ml/min/1,73m2)	Dávkování a frekvence
Normální	> 80	500 až 1500 mg dvakrát denně
Mírná porucha	50 - 79	500 až 1000 mg dvakrát denně

Středně těžká porucha	30 - 49	250 až 750 mg dvakrát denně
Těžká porucha	< 30	250 až 500 mg dvakrát denně
Dialyzovaní nemocní v	-	500 až 1000 mg jednou denně 1
konečném stadiu onemocnění
ledvin(1)

⁽¹⁾    První den léčby levetiracetamem se doporučuje podat úvodní dávku 750 mg.

⁽²⁾    Po dialýze se doporučuje podat dodatečnou dávku 250-500 mg.

U dětí s poruchou funkce ledvin je třeba upravit dávku levetiracetamu podle renálních funkcí, protože clearance levetiracetamu závisí na funkci ledvin. Toto doporučení je založeno na studii s dospělými s poruchou funkce ledvin.

CLer v ml/min/1,73 m² může být odhadnuta ze stanovení sérového kreatininu (mg/dl) pro mladé dospívající, děti a kojence s použitím následujícího vzorce (Schwartzův vzorec):

CLer (ml/min/1,73m²) = Výška (cm) x ks

Kreatinin v séru (mg/dl)

ks= 0,45 u donošených kojenců do 1 roku věku; ks= 0,55 u dětí mladších než 13 let věku a u dospívajících dívek; ks= 0,7 u dospívajících chlapců

Úprava dávky u kojenců, dětí a dospívajících pacientů s hmotností nižší než 50 kg s poruchou funkce ledvin.

Skupina	Clearance kreatininu (ml/min/1,73 m2)	Dávka a frekvence(1)
		Kojenci od 1 do méně než 6 měsíců věku	Kojenci od 6 do 23 měsíců, děti a dospívající s hmotností nižší než 50 kg.
Normální	> 80	7 až 21 mg/kg (0,07 až 0,21 ml/kg) dvakrát denně	10 až 30 mg/kg dvakrát denně
Mírná porucha	50-79	7 až 14 mg/kg (0,07 až 0,14 ml/kg) dvakrát denně	10 až 20 mg/kg (0,10 až 0,20 ml/kg) dvakrát denně
Středně těžká porucha	30-49	3,5 až 10,5 mg/kg (0,035 až 0,105 ml/kg) dvakrát denně	5 až 15 mg/kg (0,05 až 0,15 ml/kg) dvakrát denně
Těžká porucha	< 30	3,5 až 7 mg/kg (0,035 až 0,07 ml/kg) dvakrát denně	5 až 10 mg/kg (0,05 až 0,10 ml/kg) dvakrát denně
Dialyzovaní nemocní v konečném stadiu onemocnění ledvin		7 až 14 mg/kg (0,07 až 0,14 ml/kg) jednou denně(2)(4)	10 až 20 mg/kg (0,10 až 0,20 ml/kg) jednou denně(3)(5)

⁽¹⁾ Perorální roztok by měl být použit pro dávky nižší než 250 mg, pro dávky, které nejsou násobky 250 mg, u kterých doporučeného dávkování nelze dosáhnout kombinací několika tablet a u pacientů, kteří nemohou polykat tablety

⁽³⁾    První den léčby levetiracetamem se doporučuje podat úvodní dávku 15 mg/kg (0,15 ml/kg).

⁽⁴⁾    Po dialýze se doporučuje podat dodatečnou dávku 3,5-7 mg/kg (0,035 až 0,07 ml/kg).

⁽⁵⁾    Po dialýze se doporučuje podat dodatečnou dávku 5-10 mg/kg (0,05 až 0,10 ml/kg).

Porucha _ funkce _ jater

U pacientů s mírnou nebo středně těžkou poruchou funkce jater není nutná žádná úprava dávky. U nemocných s těžkou poruchou funkce jater může hodnota clearance kreatininu podhodnocovat renální insuficienci. Proto se při hodnotě clearance kreatininu < 60 ml/min/1,73 m² doporučuje snížit denní udržovací dávku o 50%.

Pediatrická _ populace:

Lékař by měl předepsat nejvhodnější lékovou formu, balení a sílu podle věku, hmotnosti a dávky.

Tablety nejsou přizpůsobeny pro podávání kojencům a dětem ve věku do 6 let. Perorální roztok je preferovaná forma pro podávání této populaci. Kromě toho dávky, které jsou k dispozici v tabletové formě, nejsou vhodné pro zahájení léčby u dětí s hmotností nižší než 25 kg, u pacientů, kteří nemohou polykat tablety, nebo pro podávání dávek nižších než 250 mg. Ve všech výše uvedených případech by se měl použít perorální roztok.

Monoterapie:

U dětí a dospívajících mladších 16 let nebyla stanovena bezpečnost a účinnost levetiracetamu při podávání v monoterapii.

Nejsou dostupné žádné údaje.

Doplňková terapie u kojenců (6 až 23 měsíců), dětí (2 až 11 let) a dospívajících (12 až 17 let) s hmotností nižší než 50 kg:

Perorální roztok je preferovaná forma pro použití u kojenců a dětí do 6 let věku.

U dětí ve věku 6 let a výše, u pacientů neschopných polykat, u pacientů s dávkou do 250 mg a u pacientů s dávkou, které není možné dosáhnout kombinací několika tablet by měl být použit perorální roztok levetiracetamu.

Má být použita nejnižší účinná dávka. Počáteční dávka pro dítě nebo dospívajícího o hmotnosti 25 kg by měla být 250 mg dvakrát denně, maximálně pak 750 mg dvakrát denně. Dávka u dětí o hmotnosti 50 kg a vyšší je stejná jako u dospělých.

Doplňková léčba u kojenců od 1 do méně než 6 měsíců věku:

Pro použití u kojenců je určen perorální roztok levetiracetamu.

Způsob podání

Potahované tablety je nutno užívat perorálně, zapíjet dostatečným množství tekutiny a lze je užívat spolu s jídlem nebo bez něj. Denní dávka se podává rozdělena do dvou stejných dávek.

4.3    Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku, jiné deriváty pyrrolidonu nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku uvedenou v bodě 6.1.

4.4    Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Porucha funkce ledvin:

Podávání levetiracetamu pacientům s poruchou funkce ledvin si může vyžádat úpravu dávky. U pacientů s těžkou poruchou funkce jater je vhodné před zvolením dávky provést zhodnocení funkce ledvin (viz bod 4.2).

Sebevražda:

U pacientů léčených antiepileptiky (včetně levetiracetamu) byly hlášeny případy sebevraždy, pokusu o sebevraždu, sebevražedných představ a chování. Metaanalýza randomizovaných, placebem kontrolovaných studií s antiepileptiky prokázala mírně zvýšené riziko sebevražedných myšlenek a chování. Mechanismus vzniku tohoto rizika není znám.

Z tohoto důvodu by u pacientů měly být sledovány známky deprese a/nebo sebevražedných představ a chování a případně by měla být zvolena vhodná léčba. Pacientům (a jejich ošetřujícím osobám) je nutné doporučit, aby vyhledali lékařskou pomoc, pokud se u pacientů projeví známky deprese a/nebo sebevražedných představ či chování.

Pediatrická populace:

Tabletová léková forma není uzpůsobena pro použití u kojenců a dětí mladších 6 let.

Dostupné údaje u dětí nenaznačují vliv na růst a pubertu. Dlouhodobý účinek u dětí na učení, inteligenci, růst, endokrinní funkce, pubertu a plodnost však zatím není znám.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Antiepileptika

Údaje z klinických studií provedených u dospělých před uvedením přípravku na trh ukazují, že levetiracetam neovlivňuje sérové koncentrace již podávaných antiepileptik (fenytoin, karbamazepin, kyselina valproová, fenobarbital, lamotrigin, gabapentin a primidon) a že tato antiepileptika neovlivňují farmakokinetiku levetiracetamu.

Stejně jako u dospělých není u pediatrických pacientů užívajících levetiracetam až do dávky 60 mg/kg/den důkaz o klinicky významných interakcích léčivého přípravku.

Retrospektivní hodnocení farmakokinetických interakcí u dětí a dospívajících s epilepsií (4-17 let) potvrdilo, že přídatná léčba perorálně užívaným levetiracetamem neovlivňuje sérové koncentrace současně podávaného karbamazepinu a valproátu v ustáleném stavu. Údaje však naznačují, že antiepileptika indukující enzymy zvyšují clearance levetiracetamu u dětí o 20%. Dávku není nutné upravovat.

Probenecid:

Bylo zjištěno, že probenecid (500 mg čtyřikrát denně), blokátor renální tubulární sekrece, inhibuje renální clearance primárního metabolitu, ne však levetiracetamu. Koncentrace uvedeného metabolitu však zůstává nízká.

Metotrexát

Při současném podávání levetiracetamu a metotrexátu bylo pozorováno snížení clearance methotrexátu, což vede ke zvýšení koncentrace/prodloužení přítomnosti methotrexátu v krvi až na potenciálně toxické hladiny. Hladiny methotrexátu a levetiracetamu v krvi je u pacientů léčených současně oběma léky potřeba pečlivě sledovat.

Perorální kontraceptiva a jiné farmakokinetické interakce:

Levetiracetam v dávce 1000 mg denně neměl vliv na farmakokinetiku perorálních kontraceptiv (ethinylestradiol a levonorgestrel). Endokrinní parametry (luteinizační hormon a progesteron) se nezměnily. Levetiracetam v dávce 2000 mg denně neměl vliv na farmakokinetiku digoxinu ani warfarinu. Protrombinové časy se nezměnily. Současné podávání digoxinu, perorálních kontraceptiv ani warfarinu neovlivnilo farmakokinetiku levetiracetamu.

Laxativa

Ojedinělě byly hlášeny případy snížené účinnosti levetiracetamu po podání osmotického laxativa makrogolu souběžně s podáním levetiracetamu. Z tohoto důvodu by neměl být makrogol užíván orálně jednu hodinu před a jednu hodinu po užívání levetiracetamu.

Jídlo a alkohol:

Rozsah vstřebávání levetiracetamu nebyl jídlem ovlivněn, ale rychlost vstřebávání se mírně snížila. Nejsou k dispozici žádné údaje o interakci levetiracetamu s alkoholem.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství:

Postmarketingové údaje z několika prospektivních těhotenských registrů dokumentovaly výsledky u více než 1000 žen vystavených monoterapii levetiracetamem během prvního trimestru těhotenství. Celkově tyto údaje nenaznačují podstatné zvýšení rizika větších vrozených vad, i když teratogenní riziko nelze zcela vyloučit. Terapie několika antiepileptickými léčivými přípravky je spojena s vyšším rizikem vrozených malformací než monoterapie, a proto by mělo být zváženou použití monoterapie. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Potenciální riziko pro člověka není známo.

Podávání přípravku Levetiracetam Mylan se v těhotenství a u žen v reprodukčním věku, které nepoužívají antikoncepci, nedoporučuje, pokud to není z klinického hlediska nutné.

Fyziologické změny během gravidity mohou ovlivnit koncentraci levetiracetamu. Během gravidity byly zaznamenány případy snížené koncentrace levetiracetamu v plazmě. Tento pokles je výraznější během třetího trimestru gravidity (až o 60 % proti výchozí koncentraci před začátkem gravidity). Pro těhotné ženy léčené levetiracetamem by měla být zajištěna vhodná klinická péče. Vysazení antiepileptické léčby může vést k exacerbaci onemocnění, které může poškodit matku i plod.

Kojení:

Levetiracetam je vylučován do mateřského mléka. Proto se kojení nedoporučuje. Pokud však je léčba levetiracetamem během kojení nezbytná, je třeba vzhledem k významu kojení zvážit poměr rizika a přínosu léčby.

Fertilita:

Ve studiích na zvířatech nebyl zjištěn žádný účinek na fertilitu (viz bod 5.3). Nejsou k dispozici žádné údaje z klinické praxe, potenciální riziko u člověka není známo.

4.7    Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Levetiracetam má malý nebo středně silný vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje.

Vzhledem k možné rozdílné individuální citlivosti mohou někteří pacienti pociťovat ospalost nebo jiné příznaky související s centrálním nervovým systémem, a to zejména na začátku léčby nebo po zvýšení dávky. Proto se u těchto pacientů doporučuje při provádění náročnějších aktivit opatrnost, např. při řízení vozidel nebo při obsluze strojů. Pacientům se nedoporučuje řídit nebo obsluhovat stroje, dokud se nezjistí, že jejich schopnost vykonávat tyto činnosti není negativně ovlivněna.

4.8    Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu

Nejčastěji hlášené nežádoucí účinky byly nazofaryngitida, somnolence, bolest hlavy, únava a závratě. Profil nežádoucích účinků uvedený níže vychází z analýzy souhrnu placebem kontrolovaných klinických studií všech studovaných indikací s celkem 3 416 pacienty léčenými levetiracetamem. Tyto údaje jsou doplněny o použití levetiracetamu v odpovídajících otevřených nástavbových studiích, stejně

jako o post-marketingové zkušenosti. Bezpečnostní profil levetiracetamu je obecně podobný napříč všemi věkovými skupinami (dospělí i pediatričtí pacienti) a napříč všemi schválenými indikacemi v léčbě epilepsie.

Tabulkový přehled nežádoucích účinků:

Nežádoucí účinky hlášené z klinických studií (u dospělých, dospívajících, dětí i kojenců > 1 měsíc) a na základě zkušeností po uvedení na trh jsou níže uvedeny podle tříd orgánových systémů a podle četnosti výskytu. Nežádoucí účinky jsou zastoupeny v pořadí klesající závažnosti a frekvence jejich výskytu je definována takto: velmi časté (> 1/10); časté (> 1/100 až < 1/10); méně časté (> 1/1 000 až < 1/100); vzácné (> 1/10000 až < 1/1000); velmi vzácné (< 1/10000).

Infekce a infestace
Velmi časté:	nazofaryngitida
Vzácné:	infekce
Poruchy krve a lymfatického systému
Méně časté:	trombocytopenie, leukopenie
Vzácné:	neutropenie, pancytopenie, agranulocytóza
Poruchy imunitního systému
Vzácné:	léková kožní reakce s eozinofilií a systémovými příznaky (DRESS), hypersenzitivita (včetně angioedému a anafylaxe)
Poruchy metabolismu a výživy

Časté:

anorexie

diplopie, rozmazané vidění

Poruchy ucha a labyrintu
Časté:	vertigo

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Časté:	kašel

Gastrointestinální poruchy
Časté:	bolesti břicha, průjem, dyspepsie, zvracení, nevolnost
Vzácné:	pankreatitida

Poruchy jater a žlučových cest:
Méně časté:	abnormální výsledky jaterních funkčních testů
Vzácné:	jaterní selhání, hepatitida

Poruchy kůže a podkožní tkáně
Časté:	vyrážka
Méně časté:	alopecie, ekzém, svědění
Vzácné:	toxická epidermální nekrolýza, Stevens-Johnsonův syndrom, erythema multiforme

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně

Méně časté:

svalová slabost, myalgie

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Časté:	astenie / únava

Poranění, otravy a procedurální komplikace
Méně časté:	poranění

Popis vybraných nežádoucích účinků:

Riziko anorexie je vyšší při současném podávání levetiracetamu a topiramátu.

V    několika případech alopecie byla po vysazení levetiracetamu pozorována úprava stavu.

U některých pacientů s pancytopenií byl identifikován útlum kostní dřeně.

Pediatrická populace

Ve skupině pacientů ve věku 1 měsíc až < 4 roky bylo v placebem kontrolovaných a otevřených návazných studiích levetiracetamem léčeno celkem 190 pacientů. Šedesát (60) z těchto pacientů bylo levetiracetamem léčeno v placebem kontrolovaných studiích. U pacientů ve věku 4-16 let bylo v placebem kontrolovaných a otevřených návazných studiích levetiracetamem léčeno celkem 645 pacientů. 233 z těchto pacientů bylo levetiracetamem léčeno v placebem kontrolovaných studiích.

V    obou těchto pediatrických věkových kategoriích jsou údaje doplněny o postmarketingové zkušenosti s použitím levetiracetamu.

Kromě toho bylo 101 dětí ve věku méně než 12 měsíců vystaveno účinkům levetiracetamu v bezpečnostní poregistrační studii. Žádné nové bezpečnostní otázky pro levetiracetam nebyly u dětí mladších 12 měsíců s epilepsií identifikovány.

Profil nežádoucích účinků levetiracetamu je obecně podobný mezi věkovými skupinami a napříč schválenými indikacemi v léčbě epilepsie. Bezpečnostní výsledky u dětských pacientů v placebem kontrolovaných klinických studiích byly v souladu s bezpečnostním profilem levetiracetamu u dospělých s výjimkou behaviorálních a psychiatrických nežádoucích účinků, které byly častější u dětí než u dospělých. U dětí a dospívajících ve věku od 4 do 16 let byly zvracení (velmi časté, 11,2 %), agitovanost (časté, 3,4 %), změny nálady (časté, 2,1 %), afektivní labilita (časté, 1,7 %), agresivita (časté, 8,2 %), abnormální chování (časté, 5,6 %), a letargie (časté, 3,9 %) hlášeny častěji než u jiných věkových skupin nebo v rámci celkového bezpečnostního profilu. U kojenců a dětí ve věku 1 měsíc až méně než 4 roky byly podrážděnost (velmi časté, 11,7 %) a abnormální koordinace (časté, 3,3 %) hlášeny častěji než v jiných věkových skupinách nebo v rámci celkového bezpečnostního profilu.

Dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná bezpečnostní pediatrická studie s uspořádáním pro hodnocení non-inferiority sledovala kognitivní a neuropsychologické účinky levetiracetamu u 4-16 letých dětí trpících parciálními záchvaty. Ze studie vyplývá, že v populaci splňující podmínky protokolu („per-protocol" populace) se přípravek levetiracetam neodlišoval (nebyl horší) od placeba s ohledem na změnu od výchozího stavu ve složeném skóre k hodnocení paměti Leiter-R zahrnujícím pozornost a paměť (Leiter-R Attention and Memory, Memory Screen Composite score). Výsledky týkající se chování a emočního fungování naznačovaly u pacientů léčených přípravkem levetiracetam zhoršení, pokud jde o agresivní chování, což bylo měřeno standardizovaným a systematickým způsobem za použití ověřeného nástroje (CBCL - Achenbach Child Behavior Checklist). Avšak u jedinců, kteří užívali přípravek levetiracetam v dlouhodobé otevřené pokračovací studii, nedošlo v průměru ke zhoršení chování a emočního fungování; zejména měřítka agresivního chování nebyla horší oproti výchozímu stavu.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova 48 100 41 Praha 10

Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Příznaky

Při předávkování levetiracetamem byla pozorována somnolence, agitovanost, agresivita, poruchy vědomí, respirační útlum a kóma.

Léčba předávkování

Po akutním předávkování je možné žaludek vyprázdnit výplachem nebo vyvoláním zvracení. Neexistuje žádné specifické antidotum pro levetiracetam. Léčba předávkování je symptomatická a může zahrnovat i hemodialýzu. Účinnost vylučování levetiracetamu dialýzou je 60 % a primárního metabolitu 74 %.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina:

Antiepileptika, jiná antiepileptika, ATC kód: N03AX14.

Léčivá látka, levetiracetam, je pyrrolidonový derivát (S-enantiomer a-etyl-2-oxo-l-pyrrolidin acetamidu), chemicky nesouvisející s léčivými látkami obsaženými v současných antiepileptických přípravcích.

Mechanismus účinku

Mechanismus účinku levetiracetamu stále ještě není plně objasněn.

Pokusy in vitro a in vivo nasvědčují tomu, že levetiracetam nemění ani základní charakteristiky buněk, ani normální přenos nervových vzruchů.

In vitro studie ukazují, že levetiracetam ovlivňuje hladinu Ca²+ v neuronech částečnou inhibicí kalciových kanálů typu N a snížením uvolňování Ca²+ z intraneuronálních zásob. Levetiracetam navíc částečně revertuje snížení aktivity GABA- a glycinových kanálů indukované zinkem a beta-karboliny. Mimoto bylo v in vitro studiích prokázáno, že se levetiracetam váže na specifické vazebné místo v mozkové tkáni hlodavců. Specifickým vazebným místem je synaptický vezikulární protein 2A, o kterém se předpokládá, že se podílí na fúzi vezikulů a exocytóze neurotransmiterů. Levetiracetam a jeho analogy mají různou afinitu k vazbě na synaptický vezikulární protein 2A, která koreluje s jejich potencí zabránit vzniku záchvatů v audiogenních modelech epilepsie u myší. Uvedené nálezy naznačují, že interakce mezi levetiracetamem a synaptickým vezikulárním proteinem 2A by mohla přispívat k jeho antiepileptickému účinku.

Farmakodynamické účinky

Levetiracetam poskytuje ochranu před záchvaty ve velkém počtu zvířecích modelů parciálních a primárně generalizovaných záchvatů, aniž by měl prokonvulzivní účinky. Primární metabolit je neaktivní.

U lidí potvrdila aktivita při parciálních i generalizovaných epileptických stavech (epileptiformní výboj/fotoparoxysmální odpověď) široké spektrum farmakologického profilu levetiracetamu.

Klinická účinnost a bezpečnost

Přídatná léčba parciálních záchvatů s nebo bez sekundární generalizace u dospělých, dospívajících, dětí a kojenců od 1 měsíce s epilepsií.

Účinnost levetiracetamu u dospělých byla prokázána ve 3 dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných studiích v denní dávce 1000 mg, 2000 mg nebo 3000 mg rozdělené do dvou dílčích dávek. Léčba trvala 18 týdnů. V analýze sdružených dat bylo procento pacientů, kteří dosáhli snížení frekvence parciálních záchvatů za týden o 50% a více proti počátečnímu stavu při stabilní dávce (12/14 týdnů), 27,7%, 31,6% a 41,3% u pacientů s 1000 mg, 2000 mg resp. 3000 mg levetiracetamu a 12,6% pro pacienty užívající placebo.

Pediatrická populace

U pediatrických pacientů (4-16 let) byla účinnost levetiracetamu prokázána ve dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii, do které bylo zařazeno 198 pacientů s trváním léčby 14 týdnů. V této studii byl levetiracetam užíván ve fixní dávce 60 mg/kg/den (s dávkováním dvakrát denně). 44,6% pacientů léčených levetiracetamem a 19,6% pacientů s placebem dosáhlo snížení frekvence parciálních záchvatů za týden proti počátečnímu stavu o 50% a více. Při pokračující dlouhodobé léčbě bylo 11,4% pacientů bez záchvatů po dobu alespoň 6 měsíců a 7,2% pacientů bylo bez záchvatů po dobu alespoň 1 roku.

U pediatrických pacientů (1 měsíc až méně než 4 roky) byla účinnost levetiracetamu stanovena ve dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii, do které bylo zařazeno 116 pacientů s trváním léčby 5 dnů. V této studii dostávali pacienti denní dávku 20 mg/kg, 25 mg/kg, 40 mg/kg nebo 50 mg/kg perorálního roztoku na základě titračního rozpisu podle věku. V této studii byla použita dávka 20 mg/kg/den titrovaná do 40 mg/kg/den pro kojence ve věku jeden měsíc až méně než 6 měsíců, a dávka

25 mg/kg/den titrovaná do 50 mg/kg/den pro kojence a děti ve věku 6 měsíců až méně než 4 roky. Celková denní dávka byla podávána rozděleně ve dvou dílčích dávkách.

Primárním měřítkem účinnosti byl podíl pacientů odpovídajících na léčbu (procento pacientů s > 50% poklesem průměrné denní frekvence parciálních záchvatů od výchozího stavu) hodnocen zaslepeně centrálním hodnotitelem prostřednictvím 48hodinového video EEG záznamu. Do analýzy účinnosti bylo zahrnuto 109 pacientů, kteří měli nejméně 24 hodin video EEG záznamu v obou obdobích, výchozím i hodnoceném. 43,6% pacientů léčených levetiracetamem a 19,6% pacientů léčených placebem bylo považováno za respondéry. Výsledky se shodují napříč věkovými skupinami. Při pokračující dlouhodobé léčbě bylo 8,6 % pacientů bez záchvatů po dobu alespoň 6 měsíců a 7,8 % pacientů bylo bez záchvatů po dobu alespoň 1 roku. 35 kojenců ve věku méně než 1 rok, z nichž pouze 13 bylo ve věku <6 měsíců, s parciálními záchvaty bylo vystaveno účinkům levetiracetamu v placebem kontrolovaných klinických studiích,

Monoterapie při léčbě parciálních záchvatů s nebo bez sekundární generalizace u pacientů od 16 let s nově diagnostikovanou epilepsií.

Účinnost levetiracetamu v monoterapii byla prokázána ve dvojitě zaslepeném paralelním porovnání non-inferiority s karbamazepinem s řízeným uvolňováním u 576 pacientů starších 16 let s nově nebo nedávno diagnostikovanou epilepsií. U pacientů musely být přítomny pouze spontánní parciální záchvaty nebo generalizované tonicko-klonické záchvaty. Pacienti byli randomizováni k užívání karbamazepinu s řízeným uvolňováním v dávce 400-1200 mg/den nebo levetiracetamu v dávce 10003000 mg/den po dobu až 121 týdnů v závislosti na terapeutické odpovědi.

Bez záchvatů po dobu 6 měsíců bylo 73,0% pacientů s levetiracetamem a 72,8% pacientů s karbamazepinem s řízeným uvolňováním; korigovaný absolutní rozdíl mezi léčbami byl 0,2% (95% IS: -7,8 8,2). Více než polovina subjektů byla bez záchvatů po dobu 12 měsíců (56,6% a 58,5% subjektů s levetiracetamem, resp. karbamazepinem s řízeným uvolňováním).

Ve studii odrážející klinickou praxi mohla být vysazena souběžná antiepileptická léčba u části pacientů, kteří odpověděli na přídatnou léčbu levetiracetamem (36 dospělých pacientů z 69).

Přídatná léčba myoklonických záchvatů u dospělých a dospívajících od 12 let s juvenilní myoklonickou epilepsií.

Účinnost levetiracetamu byla prokázána ve dvojitě zaslepené placebem kontrolované studii trvající 16 týdnů u pacientů od 12 let s idiopatickou generalizovanou epilepsií s myoklonickými záchvaty s různými syndromy. Většina pacientů trpěla juvenilní myoklonickou epilepsií.

V této studii byl levetiracetam užíván v dávce 3 000 mg/den rozdělené do dvou denních dávek.

58,3% pacientů léčených levetiracetamem a 23,3% pacientů s placebem dosáhlo snížení počtu dnů s myoklonickým záchvatem za týden alespoň o 50%. Při pokračující dlouhodobé léčbě bylo 28,6% pacientů bez myoklonických záchvatů po dobu alespoň 6 měsíců a 21,0% pacientů bylo bez myoklonických záchvatů po dobu alespoň 1 roku.

Přídatná léčba primárně generalizovaných tonicko-klonických záchvatů u dospělých a dospívajících od 12 let s idiopatickou generalizovanou epilepsií.

Účinnost levetiracetamu byla prokázána ve dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii trvající 24 týdnů, která zahrnovala dospělé, dospívající a omezený počet dětí trpících idiopatickou generalizovanou epilepsií s primárně generalizovanými tonicko-klonickými záchvaty (PGTC) s různými syndromy (juvenilní myoklonická epilepsie, juvenilní epilepsie s absencemi, dětská epilepsie s absencemi nebo epilepsie s grand mal záchvaty po probuzení). V této studii byl levetiracetam užíván v dávce 3000 mg/den u dospělých a dospívajících nebo 60 mg/kg/den u dětí, rozdělené do dvou denních dávek.

72,2% pacientů léčených levetiracetamem a 45,2% pacientů s placebem dosáhlo snížení frekvence primárně generalizovaných tonicko-klonických záchvatů za týden o 50% a více. Při pokračující dlouhodobé léčbě bylo 47,4% pacientů bez tonicko-klonických záchvatů po dobu alespoň 6 měsíců a 31,5% pacientů bylo bez tonicko-klonických záchvatů po dobu alespoň 1 roku.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Levetiracetam je vysoce rozpustná látka s vysokou schopností průniku. Farmakokinetický profil je lineární s nízkou variabilitou u subjektu a mezi subjekty. Při opakovaném podávání nedochází ke změně clearance. K dispozici nejsou žádné důkazy o větší variabilitě mezi pohlavími, rasami ani cirkadiánní variabilitě. Farmakokinetický profil u zdravých dobrovolníků a pacientů s epilepsií je srovnatelný.

Vzhledem k úplnému a lineárnímu vstřebávání lze plazmatické hladiny předvídat na základě perorální dávky levetiracetamu, vyjádřené v mg/kg tělesné hmotnosti. Plazmatické hladiny levetiracetamu tedy není nutno monitorovat.

Byla prokázána významná korelace mezi plazmatickou koncentrací a koncentrací ve slinách u dětí i dospělých (poměr koncentrace ve slinách/ koncentrace v plazmě se pohybují v rozmezí 1-1,7 pro tablety a 4 hodiny po podání i pro perorální roztok).

Dospělí a dospívající Absorpce

Levetiracetam se po perorálním podání rychle vstřebává. Absolutní biologická dostupnost po perorálním podání se blíží 100%.

Maximální plazmatické koncentrace (C_max) jsou dosaženy 1,3 hodiny po podání dávky. Ustáleného stavu se dosahuje po dvou dnech při dávkovacím režimu dvakrát denně.

Maximálních koncentrací (C_max) ve výši 31 pg/ml se běžně dosahuje po jednorázové dávce 1000 mg a 43 pg/ml po opakované dávce 1000 mg dvakrát denně.

Rozsah vstřebávání nezávisí na dávce a není ovlivněn příjmem potravy.

Distribuce

Nejsou k dispozici žádné údaje o distribuci v lidských tkáních.

Levetiracetam ani jeho primární metabolit se ve významné míře nevážou na bílkoviny krevní plazmy (<10%). Distribuční objem levetiracetamu je přibližně 0,5-0,7 l/kg, což je hodnota blízká celkovému objemu vody v organismu.

Biotransformace

Levetiracetam není v lidském organismu výrazně metabolizován. Hlavní metabolickou cestou (24% dávky) je enzymatická hydrolýza acetamidové skupiny. Izoenzymys jaterního cytochromu P450 nepodporují vznik primárního metabolitu ucb L057. Hydrolýza acetamidové skupiny byla zjištěna v řadě různých tkání včetně krvinek. Metabolit ucb L057 je farmakologicky neaktivní.

Byly zjištěny i dva méně významné metabolity. Jeden byl získán hydroxylací pyrrolidonového jádra (1,6% dávky) a druhý otevřením pyrrolidonového kruhu (0,9% dávky).

Další neidentifikované složky představovaly pouze 0,6% dávky.

In vivo nebyla zjištěna žádná enantiomerová interkonverze u levetiracetamu ani u jeho primárního metabolitu.

In vitro bylo zjištěno, že levetiracetam a jeho primární metabolit neinhibují hlavní lidské izoformy jaterního cytochromu P450 (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 a 1A2), aktivitu glukuronyltransferázy (UGT1A1 a UGT1A6) ani epoxidové hydroxylázy. Levetiracetam in vitro navíc neovlivňuje glukuronidaci kyseliny valproové.

V kulturách lidských hepatocytů měl levetiracetam minimální nebo žádný účinek na CYP1A2, SULT1E1 nebo UGT1A1. Levetiracetam způsoboval mírnou indukci CYP2B6 a CYP3A4. Ani In vitro údaje ani in vivo údaje o interakci s perorálními kontraceptivy, digoxinem a warfarinem neukazují, že by in vivo docházelo k významné indukci enzymů. Proto je interakce levetiracetamu s jinými látkami, nebo naopak, nepravděpodobná.

Eliminace

Plazmatický poločas u dospělých byl 7±1 hodin a nelišil se podle dávky, způsobu podání ani při opakované aplikaci. Průměrná celková systémová clearance byla 0,96 ml/min/kg.

Hlavní cestou exkrece byla moč, kterou se vylučovalo průměrně 95% dávky (přibližně 93% dávky se vyloučilo do 48 hodin). Stolicí se vyloučilo pouze 0,3% dávky.

Kumulativní vylučování levetiracetamu močí během prvních 48 hodin dosáhlo 66% dávky; v případě jeho primárního metabolitu 24% dávky.

Renální clearance levetiracetamu je 0,6 ml/min/kg, pro ucb L057 4,2 ml/min/kg, což ukazuje, že se levetiracetam vylučuje glomerulární filtrací s následnou tubulární reabsorpcí a že primární metabolit se kromě glomerulární filtrace vylučuje i aktivní tubulární sekrecí. Vylučování levetiracetamu koreluje s clearance kreatininu.

Starší pacienti

U starších pacientů je eliminační poločas prodloužený přibližně o 40% (10 až 11 hodin). To souvisí se snížením renálních funkcí u této populace (viz bod 4.2).

Porucha funkce ledvin

Zdánlivá systémová clearance levetiracetamu a jeho primárního metabolitu koreluje s clearance kreatininu. Proto se u nemocných se středně závažnou a závažnou renální insuficiencí doporučuje upravit udržovací denní dávku přípravku Levetiracetam Mylan podle clearance kreatininu (viz bod 4.2).

U anurických dospělých jedinců s terminálním renálním selháním byl poločas mezi dialýzami přibližně 25 hodin a během dialýzy přibližně 3,1 hodiny.

Frakční vylučování levetiracetamu během typické 4hodinové dialýzy činilo 51%.

Porucha funkce jater

U jedinců s mírnou a středně závažnou poruchou funkce jater nedocházelo k žádné významné změně clearance levetiracetamu. U většiny jedinců se závažnou poruchou funkce jater byla clearance levetiracetamu snížena o více než 50% v důsledku současné poruchy funkce ledvin (viz bod 4.2).

Pediatrická populace:

Děti (4 až 12 let)

Po perorálním podání jedné dávky (20 mg/kg) dětem s epilepsií (6-12 let) byl poločas levetiracetamu 6,0 hodin. Zdánlivá systémová clearance korigovaná na tělesnou hmotnost byla přibližně o 30 % vyšší než u dospělých s epilepsií.

Po podání opakovaných dávek (20-60 mg/kg/den) dětem s epilepsií (4-12 let) byl levetiracetam rychle absorbován. Maximální plazmatické koncentrace bylo dosaženo 0,5 až 1,0 hodinu po podání. Bylo pozorováno lineární a dávce úměrné zvýšení maximální plazmatické koncentrace a plochy pod křivkou. Poločas eliminace byl asi 5 hodin. Zdánlivá tělesná clearance byla 1,1 ml/min/kg.

Kojenci a děti (1 měsíc - 4 roky)

Po jednorázovém podání (20 mg/kg) perorálního roztoku 100 mg/ml dětem s epilepsií (1 měsíc - 4 roky) byl levetiracetam rychle absorbován a maximální plazmatická koncentrace byla pozorována přibližně 1 hodinu po podání. Farmakokinetické výsledky ukazují, že eliminační poločas je u dětí kratší (5,3 hodiny) než u dospělých (7,2 hodiny), a že zdánlivá tělesná clearance je u dětí rychlejší (1,5 ml/min/kg) než u dospělých (0,96 ml/min/kg).

V    analýze populační farmakokinetiky provedené u pacientů ve věku od 1 měsíce do 16 let korelovala tělesná hmotnost významně se zdánlivou clearance (clearance narůstala se zvýšením tělesné hmotnosti), a se zdánlivým distribučním objemem. Na oba parametry měl vliv také věk. Tento účinek byl výraznější u mladších dětí, ustupoval se zvyšujícím se věkem a kolem 4 let věku se stal zanedbatelným.

V    obou analýzách populační farmakokinetiky došlo k asi 20 % zvýšení zdánlivé clearance levetiracetamu, když byl levetiracetam podáván spolu s antiepileptiky, které indukují tvorbu enzymů.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, genotoxicity a karcinogenity nenaznačují žádné zvláštní riziko pro člověka.

Nežádoucí účinky, které nebyly pozorovány v klinických studiích, ale byly zjištěny u potkanů a v menší míře u myší při podobné expozici jako u člověka a s potenciálním významem pro použití v klinické praxi, byly jaterní změny naznačující adaptivní odpověď, jako je zvýšená hmotnost a centrilobulární hypertrofie, infiltrace tuku a zvýšená hladina jaterních enzymů v plazmě.

U potkanů nebyly v dávkách až 1800 mg/kg/den (6násobek maximální doporučené denní dávky u lidí v přepočtu na mg/m² nebo expozici) pozorovány žádné nežádoucí účinky na reprodukční výkonnost a fertilitu jak samců, tak samic, a to u rodičů i u první generace potomků.

Dvě studie embryo-fetálního vývoje (EFV studie) byly provedeny u potkanů s dávkami 400, 1 200 a 3600 mg/kg/den. Při dávce 3600 mg/kg/den došlo pouze v jedné z těchto dvou EFV studií k nepatrnému snížení fetální hmotnosti, spojenému s nevýznamným nárůstem počtu kosterních odchylek/menších anomálií. Nedošlo k žádnému ovlivnění embryomortality ani ke zvýšení výskytu malformací. NOAEL (hladina bez pozorovaných nežádoucích účinků) byla 3 600 mg/kg/den pro březí samice potkanů (12násobek maximální doporučené denní dávky u lidí při přepočtu na mg/m²) a 1200 mg/kg/den pro plody.

Čtyři studie embryo-fetálního vývoje byly provedeny u králíků s dávkami 200, 600, 800, 1200 a 1800 mg/kg/den. Dávka 1800 mg/kg/den vedla ke značné toxicitě u samic-matek a ke snížení fetální hmotnosti, spojenému se zvýšeným výskytem plodů s kardiovaskulárními/kosterními anomáliemi. NOAEL byla < 200 mg/kg/den pro samice-matky a 200 mg/kg/den pro plody (odpovídá maximální doporučené denní dávce u lidí při přepočtu na mg/m²).

Studie perinatálního a postnatálního vývoje byla provedena u potkanů s dávkami levetiracetamu 70, 350 a 1800 mg/kg/den. NOAEL byla > 1800 mg/kg/den pro samice F0, stejně jako pro přežití, růst a vývoj první generace mláďat až do odstavení (6násobek maximální doporučené denní dávky u lidí při přepočtu na mg/m²).

Studie s novorozenci a mláďaty zvířat neukázaly u psů a potkanů žádné nežádoucí účinky na standardní ukazatele vývoje a maturace v dávkách do 1800 mg/kg/den (6-17násobek maximální doporučené denní dávky u lidí při přepočtu na mg/m²).

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety:

Povidon K29-32

Granulovaná mikrokrystalická celulosa

Sodná sůl kroskarmelosy

Magnesium-stearát

Natrium-lauryl-sulfát

Koloidní bezvodý oxid křemičitý

Potah tablety:

Oxid titaničitý (E171)

Polydextrosa Hypromelosa Triacetin Makrogol 8000 Makrogol 400

6.2    Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3    Doba použitelnosti

2 roky.

Lahvička: Po otevření spotřebujte do 3 měsíců. Po prvním otevření uchovávejte v pevně zavřené lahvičce.

6.4    Zvláštní opatření pro    uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

Podmínky uchovávání lahviček po prvním otevření viz bod 6.3.

6.5    Druh obalu a obsah    balení

HDPE lahvičky s uzávěrem PP, které obsahují 60, 100, 120, 200 a 500 potahovaných tablet.

HDPE lahvičky s dětským bezpečnostním PP uzávěrem, které obsahují 60, 100, 120, 200 a 500 potahovaných tablet.

HDPE lahvičky mohou být umístěny buď ve vněj ší papírové krabičce, nebo mohou být dodávány bez vnějšího obalu v závislosti na požadavcích.

Aclar-PVC/Al blistry v papírových krabičkách obsahujících 20, 30, 50, 60, 90, 100, 120 a 200 potahovaných tablet.

Aclar-PVC/Al perforované jednodávkové blistry v papírových krabičkách obsahujících 30x1 a 60x1 potahovaných tablet.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6    Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Generics [UK] Ltd.

Potters Bar, Hertfordshire

Velká Británie

8.    REGISTRAČNÍ ČÍSLA

21/545/12-C

21/546/12-C

21/547/12-C

9.    DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 12.9.2012

10.    DATUM REVIZE TEXTU

13.4.2016

1

První den léčby levetiracetamem se doporučuje podat úvodní dávku 10,5 mg/kg (0,105 ml/kg).