sp. zn. sukls171758/2015 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1.    NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Levetiracetam Cipla 250 mg potahované tablety Levetiracetam Cipla 500 mg potahované tablety Levetiracetam Cipla 750 mg potahované tablety Levetiracetam Cipla 1 000 mg potahované tablety

2.    KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje levetiracetamum 250 mg, levetiracetamum 500 mg, levetiracetamum 750 mg nebo levetiracetamum 1 000 mg.

Úplný seznam pomocných látek viz část 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta

250 mg: Světle modrá, bikonvexní, potahovaná tableta tvaru tobolky, o délce 12,9 mm až

13.3    mm, šířce 5,9 mm až 6,3 mm a tloušťce 4,2 mm až 4,8 mm, po obou stranách hladká.

500 mg: Žlutá, bikonvexní, potahovaná tableta tvaru tobolky o délce 17,4 mm až 17,8 mm, šířce 7,4 mm až 7,8 mm a tloušťce 5,3 mm až 5,9 mm, po obou stranách hladká.

750 mg: Světle růžová, bikonvexní, potahovaná tableta tvaru tobolky, o délce 19,4 mm až 19,8 mm, šířce 8,0 mm až 8,4 mm a tloušťce 6,3 mm až 6,9 mm, po obou stranách hladká.

1 000 mg: Bílá, bikonvexní, potahovaná tableta tvaru tobolky, o délce 20,9 mm až

21.3    mm, šířce 8,9 mm až 9,3 mm a tloušťce 7,3 mm až 7,9 mm, po obou stranách hladká.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Léčebné indikace

Levetiracetam je indikován jako monoterapie při léčbě parciálních záchvatů se sekundární generalizací a nebo bez ní u dospělých a dospívajících od 16 let věku s nově diagnostikovanou epilepsií.

Levetiracetam je indikován jako přídatná léčba

• při léčbě parciálních záchvatů se sekundární generalizací a nebo bez ní u dospělých, dospívajících, dětí a kojenců od 1 měsíce věku s epilepsií

•    při léčbě myoklonických záchvatů u dospělých a dospívajících od 12 let věku s juvenilní myoklonickou epilepsií

•    při léčbě primárně generalizovaných tonicko-ktonických záchvatů u dospělých a dospívajících od 12 let věku s idiopatickou generalizovanou epilepsií

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Monoterapie pro dospělé a dospívající od 16 let věku

Doporučená počáteční dávka je 250 mg dvakrát denně, která by měla být po dvou týdnech zvýšena na terapeutickou dávku 500 mg dvakrát denně. Dávka může být dále zvyšována o 250 mg dvakrát denně každé dva týdny v závislosti na klinické odpovědi. Maximální dávka je 1500 mg dvakrát denně.

Přídatná léčba pro dospělé (> 18 let) a dospívající (12 až 17 let) s tělesnou hmotností 50 kg nebo více

Počáteční terapeutická dávka je 500 mg dvakrát denně. Touto dávkou lze zahájit první den léčby.

V závislosti na klinické odpovědi a snášenlivosti může být denní dávka zvýšena až na 1 500 mg dvakrát denně. Změny dávky lze provést zvýšením nebo snížením o 500 mg dvakrát denně každé dva až čtyři týdny.

Zvláštní populace

Starší pacienti (65 let a více)

Úprava dávky se doporučuje u starších pacientů s poruchou funkce ledvin (viz porucha funkce ledvin níže).

Porucha funkce ledvin

Denní dávku je nutno individuálně upravit podle funkce ledvin.

Pro dospělé pacienty, nahlédněte do následující tabulky a upravte dávku tak, jak je uvedeno.

K použití této tabulky je potřeba odhadnout clearanci kreatininu pacienta (CLcr) v ml/min. CLcr v ml/min lze u dospělých a dospívajících o hmotnosti 50 kg nebo více odhadnout ze stanoveného sérového kreatininu (mg/dl) podle následujícího vzorce:

[140 - věk(počet roků)] x tělesná

CLcr(ml/min) = hmotnost (kg)_ (x 0,85 u žen)

72 x sérový kreatinin (mg/dl)

Poté se CLcr následovně upraví podle tělesného povrchu (BSA):

Úprava dávkování pro dospělé a dospívající pacienty s tělesnou hmotností více než 50 kg s poruchou funkce ledvin:

Skupina	Clearance kreatininu (ml / min / 1,73 m2)	Dávka a četnost
Normální	> 80	500 až 1 500 mg dvakrát denně
Mírná	50 - 79	500 až 1 000 mg dvakrát denně
Středně závažná	30 - 49	250 až 750 mg dvakrát denně
Závažná	< 30	250 až 500 mg dvakrát denně
Pacienti v konečném stadiu poruchy funkce ledvin podstupující dialýzu (1)	-	500 až 1 000 mg jednou denně (2)

⁽¹⁾    První den léčby levetiracetamem se doporučuje nasycovací dávka 750 mg

⁽²⁾    Po dialýze se doporučuje dodatečná dávka 250 až 500 mg

U dětí s poruchou funkce ledvin je nutné upravit dávku levetiracetamu podle funkce ledvin, neboť clearance levetiracetamu s funkcí ledvin souvisí. Toto doporučení vychází z klinické studie vedené na dospělých pacientech s poruchou ledvin.

CLcr v ml/min/1,73 m² lze u mladých dospívajících, dětí a kojenců odhadnout ze stanoveného sérového kreatininu (mg/dl) podle následujícího vzorce (Schwartzův vzorec):

ks = 0,55 u dětí mladších 13let a u dospívajících dívek; ks= 0,7 u dospívajících chlapců

Úprava dávkování pro děti a dospívající pacienty s tělesnou hmotností méně než 50 kg s poruchou funkce ledvin:

Skupina	Clearance kreatininu (ml/min/1,73 m2)	Dávka a četnost (1)
		Kojenci 1 až méně než 6 měsíců	Kojenci 6 až 23 měsíců, děti a dospívající s tělesnou hmotností méně než 50 kg
Normální	> 80	7 až 21 mg/kg (0,07 až 0,21 ml/kg) dvakrát denně	10 až 30 mg/kg (0,10 až 0,30 ml/kg) dvakrát denně
Mírná	50 - 79	7 až 14 mg/kg (0,07 až 0,14 ml/kg) dvakrát denně	10 až 20 mg/kg (0,10 až 0,20 ml/kg) dvakrát denně
Středně závažná	30 - 49	3,5 až 10,5 mg/kg (0,035 až dvakrát denně	5 až 15 mg/kg (0,05 až 0,15 ml/kg) dvakrát denně

Závažná	< 30	3,5 až 7 mg/kg (0,035 až 0,07 ml/kg) dvakrát denně	5 až 10 mg/kg (0,05 až 0,10 ml/kg) dvakrát denně
Pacienti v konečném stadiu poruchy funkce ledvin podstupující dialýzu		7 až 14 mg/kg (0,07 až 0,14 ml/kg) jednou denně (2) (4)	10 až 20 mg/kg (0,10 až 0,20 ml/kg) jednou denně (3) (5)

⁽¹⁾    U dávek nižších než 250 mg a u pacientů, kteří nejsou schopní polykat tablety, by se měl použít perorální roztok.

⁽²⁾    První den léčby levetiracetamem se doporučuje    nasycovací dávka    10,5 mg/kg (0,105    ml/kg).

⁽³⁾    První den léčby levetiracetamem se doporučuje    nasycovací dávka    15 mg/kg (0,15    ml/kg).

⁽⁴⁾    Po dialýze se doporučuje dodatečná dávka 3,5 až 7 mg/kg (0,035 až 0,07 ml/kg).

⁽⁵⁾    Po dialýze se doporučuje dodatečná dávka 5 až    10 mg/kg (0,05 až    0,10 ml/kg).

Porucha funkce jater

U pacientů s mírnou až středně těžkou poruchou funkce jater není nutná žádná úprava dávky. U pacientů s těžkou poruchou funkce jater může clearance kreatininu podhodnocovat jaterní nedostatečnost. Z tohoto důvodu se doporučuje 50% snížení denní udržovací dávky, pokud clearance kreatininu je < 60 ml/min/1,73 m².

Pediatrická populace

Lékař by měl předepsat nejvhodnější lékovou formu, velikost balení a sílu podle věku, tělesné hmotnosti a dávky.

Léková forma tablety není přizpůsobená pro užívání kojenci a dětmi ve věku do 6 let. Preferovanou lékovou formou pro tuto věkovou kategorii je perorální roztok. Kromě toho, dostupné síly dávek v tabletách nejsou vhodné pro počáteční léčbu dětí s hmotností nižší než 25 kg, pro pacienty, kteří nejsou schopni spolknout tablety nebo pro podávání dávek nižších než 250 mg. Ve všech výše uvedených případech by se měl použít perorální roztok.

Monoterapie

Bezpečnost a účinnost levetiracetamu u dětí a dospívajících mladších 16 let nebyla u léčby v monoterapii stanovena.

Žádné údaje nejsou k dispozici.

Přídatná léčba u kojenců ve věku od 6 do 23 měsíců, u dětí (2 roky až 11 let) a u dospívajících (12 až 17 let) s hmotností méně než 50 kg

Perorální roztok je preferovanou lékovou formou pro kojence a děti ve věku do 6 let.

Počáteční léčebná dávka je 10 mg/kg dvakrát denně.

V závislosti na klinické odpovědi a snášenlivosti se může dávka zvýšit až na 30 mg/kg dvakrát denně. Změny dávek by neměly překročit zvýšení nebo snížení o 10 mg/kg dvakrát denně každé dva týdny. Měla by se použít nejnižší účinná dávka.

Dávka u dětí s tělesnou hmotností 50 kg nebo vyšší je stejná jako u dospělých.

Doporučené dávkování pro děti od 6 měsíců věku, děti a dospívající:

Tělesná hmotnost	Počáteční dávka: 10 mg/kg dvakrát denně	Maximální dávka: 30 mg/kg dvakrát denně
6 kg (1)	60 mg (0,6 ml) dvakrát denně	180 mg (1,8 ml) dvakrát denně
10 kg (1)	100 mg (1 ml) dvakrát denně	300 mg (3 ml) dvakrát denně
15 kg (1)	150 mg (1,5 ml) dvakrát denně	450 mg (4,5 ml) dvakrát denně
20 kg (1)	200 mg (2 ml) dvakrát denně	600 mg (6 ml) dvakrát denně
25 kg	250 mg dvakrát denně	750 mg dvakrát denně
od 50 kg (2)	500 mg dvakrát denně	1 500 mg dvakrát denně

⁽¹⁾ Děti s tělesnou hmotností 25 kg nebo méně by měly léčbu přednostně začít se 100 mg/ml perorálním roztokem.

⁽²⁾ Dávka u dětí a dospívajících s tělesnou hmotností 50 kg nebo vyšší je stejná jako u dospělých. Přídatná léčba u kojenců ve věku od 1 měsíce až méně než 6 měsíců Léková forma, která se použije u kojenců, je perorální roztok.

Způsob podání

Potahované tablety je nutné užívat perorálně, zapít dostatečným množstvím tekutiny a mohou se užívat s jídlem nebo bez jídla. Denní dávka se podává rozdělená do dvou stejných dávek.

4.3    Kontraindikace

Přecitlivělost na léčivou látku nebo jiné deriváty pyrrolidonu nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

4.4    Zvláštní upozornění a opatření pro užívání

Vysazení

V souladu se současnou klinickou praxí, pokud se musí ukončit užívání tablet levetiracetamu, doporučuje se je postupně vysazovat (např. u dospělých a dospívajících s tělesnou hmotností vyšší než 50 kg: snížení o 500 mg dvakrát denně každé dva až čtyři týdny; u kojenců starších 6 měsíců, dětí a dospívajících s tělesnou hmotností nižší než 50 kg: snížení dávky nesmí překročit 10 mg/kg dvakrát denně každé dva týdny; u kojenců (mladších 6 měsíců): snížení dávky nesmí překročit 7 mg/kg dvakrát denně každé dva týdny).

Porucha funkce ledvin

Podávání tablet levetiracetamu pacientům s poruchou funkce ledvin může vyžadovat úpravu dávky. U pacientů s těžkou poruchou funkce jater se před zvolením dávky doporučuje posoudit funkci jater (viz část 4.2).

Sebevražda

U pacietů léčených antiepileptiky (včetně levetiracetamu) byly hlášené sebevražda, pokus o sebevraždu, sebevražedné myšlenky a chování. Metaanalýza randomizovaných, placebem kontrolovaných klinických studií antiepileptických léčivých přípravků prokázala mírně zvýšené riziko sebevražedných myšlenek a chování. Mechanismus tohoto rizika není znám.

Z tohoto důvodu by u pacientů měly být sledovány známky deprese nebo sebevražedných představ a chování a je třeba zvážit vhodnou léčbu. Pacienti (a jejich ošetřovatelé) by měli být poučeni, aby v případě, že se objeví známky deprese nebo sebevražedných myšlenek nebo chování, vyhledali lékařskou pomoc.

Pediatrická populace

Léková forma tablety není přizpůsobená pro užívání kojenci a dětmi ve věku do 6 let.

Dostupné údaje u dětí nenaznačují ovlivnění růstu nebo pubertu. Avšak dlouhodobé účinky na učení, inteligenci, růst, endokrinní funkci, pubertu a fertilitu zůstávají u dětí neznámé.

Bezpečnost a účinnost levetiracetamu nebyly důkladně posouzeny u kojenců s epilepsií, kterým bylo méně než 1 rok věku. Pouze 35 kojenců ve věku méně než 1 rok s parciálními záchvaty bylo v klinických studiích a pouze 13 z nich byli ve věku < 6 měsíců.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Antiepileptické léčivé přípravky

Údaje z klinických hodnocení před uvedením přípravku na trh provedených u dospělých ukazují, že levetiracetam neovlivňuje sérové koncentrace již podávaných antiepileptik (fenytoin, karbamazepin, kyselina valproová, fenobarbital, lamotrigine, gabapentin a primidon) a že tyto antiepileptické léčivé přípravky neovlivnily farmakokinetiku levetiracetamu.

Stejně jako u dospělých není u pediatrických pacientů, kteří dostávali až 60 mg/kg/den levetiracetamu, žádný důkaz o klinicky významných interakcích léčivého přípravku.

Retrospektivní hodnocení farmakokinetických interakcí u dětí a dospívajícíchc s epilepsií (4 až 17 let) potvrdilo, že přídatná léčba perorálně užívaným levetiracetamem neovlivňuje v ustáleném stavu sérové koncentrace současně podávaného karbamazepinu a valproátu. Údaje však naznačují o 20 % vyšší clearanci levetiracetamu u dětí užívajících antiepileptické léčivé přípravky enzymy indukující. Úprava dávky není nutná.

Probenecid

U probenecidu (500 mg čtyřikrát denně), blokátoru tubulární renální sekrece, se prokázalo, že inhibuje renální clearanci primárního metabolitu, ne však levetiracetamu. Koncentrace tohoto metabolitu však zůstává na nízké úrovni. Lze očekávat, že ostatní léčivé přípravky vylučované aktivní tubulámí sekrecí by také mohly snižovat renální clearanci metabolitu. Účinek levetiracetamu na probenecid nebyl studován a účinek levetiracetamu na další aktivně vylučované léčivé přípravky, např. NSAID, sulfonamidy a methotrexát, není znám.

Perorální kontraceptiva a jiné farmakokinetické interakce

Levetiracetam v dávce 1 000 mg denně neměl vliv na farmakokinetiku perorálních kontraceptiv (ethinylestradiol a levonorgestrel); endokrinní parametry (luteinizační hormon a progesteron) se nezměnily. Levetiracetam 2 000 mg denně neměl vliv na farmakokinetiku digoxinu ani warfarinu. Protrombinové časy se nezměnily. Současné podávání s digoxinem, perorálními kontraceptivy a warfarinem farmakokinetiku levetiracetamu neovlivnilo.

Antacida

Neexistují žádné údaje o vlivu antacid na vstřebávání levetiracetam. Laxativa

Ojediněle byly hlášené případy snížené účinnosti levetiracetamu, pokud bylo současně s levetiracetamem podáváno osmotické laxativum makrogol. Z tohoto důvodu by makrogol neměl být perorálně užíván jednu hodinu před a jednu hodinu po podání levetiracetamu.

Jídlo a alkohol

Rozsah vstřebávání levetiracetamu nebyl jídlem ovlivněn, ale rychlost vstřebávání se mírně snížila.

O interakci levetiracetamu s alkoholem nejsou k dispozici žádné údaje.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Postmarketingové údaje z několika prospektivních registrů těhotenství dokumentují výsledky u více než 1 000 žen vystavených levetiracetamu v monoterapii během prvního trimestru těhotenství. Tyto údaje celkově nenaznačují podstatné zvýšení rizika významných vrozených vad, avšak teratogenní riziko nelze zcela vyloučit. Terapie pomocí více antiepileptických léčivých přípravků je spojena s vyšším rizikem malformací než monoterapie, a proto je třeba zvážit léčbu v monoterapii. Ve studiích na zvířatech byla prokázána reprodukční toxicita (viz část 5.3).

Levetiracetam se nedoporučuje během těhotenství a u žen ve fertilním věku, které nepoužívají antikoncepci, pokud to není nezbytně nutné.

Stejně jako u jiných antiepileptik, fyziologické změny během těhotenství mohou ovlivnit koncentraci levetiracetamu. V průběhu těhotenství byl pozorován pokles koncentrace levetiracetamu v plazmě. Tento pokles je výraznější během třetího trimestru (až o 60 % oproti výchozí koncentraci před začátkem gravidity). U těhotných žen léčených levetiracetamem by se měly zajistit vhodné klinické postupy. Vysazení antiepileptické léčby může vést k exacerbaci onemocnění, které by mohlo být škodlivé pro matku i plod.

Kojení

Levetiracetam se vylučuje do mateřského mléka. Proto se kojení nedoporučuje.

Pokud je však léčba levetiracetamem během kojení nutná, je třeba pečlivě zvážit prospěch a rozoko léčby s ohledem na význam kojení.

Fertilita

Ve studiích na zvířatech nebyl zjištěný žádný účinek na fertilitu (viz část 5.3). Žádné klinické údaje nejsou k dispozici, potenciální riziko pro člověka není známé.

4.7    Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Nebyly provedeny žádné klinické studie, které by hodnotily schopnost řídit a obsluhovat stroje.

Vzhledem k možné rozdílné individuální citlivosti mohou někteří pacienti pociťovat ospalost nebo jiné příznaky související s centrálním nervovým systémem, a to zejména na začátku léčby nebo po zvýšení dávky. Proto se u těchto pacientů doporučuje opatrnost při provádění náročnějších aktivit, např. při řízení vozidel nebo obsluze strojů. Pacientům se nedoporučuje řídit a obsluhovat stroje do té doby, dokud se nezjistí, že jejich schopnost vykonávat tyto činnosti není negativně ovlivněna.

4.8    Nežádoucí účinky

Souhrn profilu bezpečnosti

Níže uvedený profil nežádoucích účinků ja založen na analýze souhrnných placebem kontrolovaných klinických studií se všemi indikacemi, s celkovým počtem 3 416 pacientů léčených levetiracetamem. Tyto údaje doplňuje užívání levetiracetamu v příslušných otevřených rozšířených studiích a zároveň zkušenosti po uvedení na trh. Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky byly nazofaryngitida, ospalost, bolest hlavy, únava a závratě. Profil bezpečnosti levetiracetamu je zpravidla podobný u všech věkových (dospělých a pediatrických pacientů) a napříč schválenými indikacemi epilepsie.

Tabulkový seznam nežádoucích účinků

Nežádoucí účinky hlášené v klinických studiích (u dospělých, dospívajících, dětí a kojenců od 1 měsíce) a ze zkušeností po uvedení na trh jsou uvedené v následující tabulce podle skupin orgánových systémů a podle četnosti. Četnost je definována takto: velmi časté (>1/10); časté (>1/100 až <1/10); méně časté (>1/1000 až <1/100); vzácné (>1/10000 až <1/1000) a velmi vzácné (<1/10000).

Třída orgánocých systémů MedDRA	Kategorie četnosti
	Velmi časté	Časté	Méně časté	Vzácné
Infekce a infestace	Nazofaryngitida			Infekce
Poruchy krve a lymfatického systému			Trombocytopenie, leukopenie	Pancytopenie, neutropenie, agranulocytóza

Třída orgánocých systémů MedDRA	Kategorie četnosti
	Velmi časté	Časté	Méně časté	Vzácné
Poruchy imunitního systému				Reakce na léky s eosinofilií a systémovými příznaky (DRESS)
Poruchy metabolismu a výživy		Anorexie	Snížení tělesné hmotnosti, zvýšení tělesné hmotnosti	Hyponatrémie
Psychiatrické poruchy		Deprese, hostilita/agresivi ta, úzkost, nespavost, nervozita nebo podrážděnost	Pokus o sebevraždu, sebevražedné myšlenky, psychotická porucha (abnormální chovám) halucinace, zlost, stav zmatenosti, panická ataka, afektivní labilita/výkyvy nálady, agitovanost	Dokonaná sebevražda, poruchy osobnosti, abnormální myšlení
Poruchy nervového systému	Somnolence, bolest hlavy	Křeče, poruchy rovnováhy, závratě, letargie, tremor	Amnézie, porucha paměti, abnormální koordinace nebo ataxie, parestezie, poruchy pozornosti	Choreoatetóza, dyskineze, hyperkinéze
Poruchy oka			Diplopie, rozmazané vidění
Poruchy ucha a labyrintu		Vertigo
Respirační, hrudní a mediastální poruchy		Kašel
Gastrointesti nální poruchy		Bolest břicha, průjem, dyspepsie, zvracení, nauzea		Pankreatitida
Poruchy jater a žlučových cest			Abnormální jaterní testy	Jaterní selhání, hepatitida
Poruchy kůže a podkožní		Vyrážka	Alopecie, ekzém, svědění	Toxická epidermální

Třída orgánocých systémů MedDRA	Kategorie četnosti
	Velmi časté	Časté	Méně časté	Vzácné
tkáně				nekrolýza, Stevens- Johnsonův syndrom, erythema multiforme
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně			Svalová slabost, bolesti svalů
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace		Astenie nebo únava
Poranění, otravy a procedurální komplikace			Zranění

Popis vybraných nežádoucích účinků

Riziko anorexie je vyšší při podávání topiramátu společně s levetiracetamem.

V    několika případech alopecie byl pozorován návrat k původnímu stavu, když byl levetiracetam vysazen.

V    některých případech pancytopenie byl zjištěn útlum kostní dřeně.

Pediatrická populace

Celkem 190 pacientů ve věku 1 měsíc až méně než 4 roky bylo léčeno levetiracetamem v placebem kontrolovaných a otevřených rozšířených klinických studiích. Šedesát (60) z těchto pacientů bylo léčeno levetiracetamem v placebem kontrolovaných klinických studiích. Celkem 645 pacientů ve věku 4 - 16 let bylo léčeno levetiracetamem v placebem kontrolovaných a otevřených rozšířených klinických studiích. 233 z těchto pacientů bylo léčeno levetiracetamem v placebem kontrolovaných klinických studiích. V obou těchto pediatrických věkových skupinách jsou tyto údaje doplněny o zkušenosti s použitím levetiracetamu po uvedení na trh.

Profil nežádoucích účinků levetiracetamu je všeobecně podobný napříč věkovými skupinami a mezi schválenými indikacemi epilepsie. Výsledky bezpečnosti u pediatrických pacientů v placebem kontrolovaných klinických studiích byly shodné s bezpečnostním profilem levetiracetamu u dospělých, s výjimkou behaviorálních a psychiatrických nežádoucích účinků, které byly u dětí častější než u dospělých. U dětí a dospívajících ve věku 4 roky až 16 let byly zvracení (velmi časté, 11,2 %), agitovanost (častá 3,4 %), změny nálad (časté, 2,1 %), afektivní labilita (častá, 1,7 %), agrese (častá, 8,2 %), abnormální chování (časté, 5,6 %) a letargie (častá,

3,9 %) hlášené častěji než u jiných věkových skupin nebo než v celkovém profilu bezpečnosti. U kojenců a dětí ve věku 1 měsíc až méně než 4 roky byly podrážděnost (velmi častá, 11,7 %) a abnormální koordinace (častá, 3,3 %) hlášené častěji než u jiných věkových skupin nebo než v celkovém profilu bezpečnosti.

Dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná, bezpečnostní pediatrická studie s designem non-inferiority hodnotila kognitivní a neuropsychologické účinky levetiracetamu u dětí od 4 do 16 let s parciálními záchvaty. Dospělo se k závěru, že levetiracetam se nelišil od placeba (je non-inferiorní) s ohledem na změnu oproti výchozímu stavu v rámci skóre Leiter-R na pozornost a paměť, složeném skóre k hodnocení paměti v populaci podle protokolu. Výsledky týkající se chování a emočního fungování naznačovaly zhoršení u pacientů léčených levetiracetamem v oblasti agresivního chování a emocí, což bylo měřeno standardizovaným a systematickým způsobem za použití ověřeného nástroje (CBCL - Achenbachův test poruch chování dítěte). Avšak jedinci, kteří užívali levetiracetam v dlouhodobé otevřené následné studii, v průměru ve svém chování a emočním fungování nepozorovali zhoršení. Zejména měření agresivního chování nebyla horší než výchozí hodnoty.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje nepřetržité sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku.

Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova 48 100 41 Praha 10

Webové stránky: www. sukl. cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Příznaky

U předávkování levetiracetamem byly pozorovány somnolence, neklid, agresivita, porucha vědomí, respirační útlum a kóma.

Léčba předávkování

Po akutním předávkování je nutné vyprázdnit žaludek výplachem nebo vyvoláním zvracení. Pro levetiracetam neexistuje žádné specifické antidotum. Léčba předávkování je symptomatická a může zahrnovat i hemodialýzu. Účinnost extrakce dialýzou je pro levetiracetam 60 % a pro primární metabolit 74 %.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antiepileptika, jiná antiepileptika, ATC kód: N03AX14.

Léčivá látka levetiracetam je derivátem pyrrolidonu (S-enantiomer a-etyl-2-oxo-1-pyrolidinacetamidu), chemicky nesouvisejícím se stávajícími antiepileptickými léčivými látkami.

Mechanismus účinku

Mechanismus účinku levetiracetamu stále není plně objasněn, ale zdá se, že je odlišný od ostatních v současnosti užívaných antiepileptik. Experimenty in vitro a in vivo naznačují, že levetiracetam nemění ani základní charakteristiky buněk, ani normální přenos nervových vzruchů.

In vitro studie ukazují, že levetiracetam ovlivňuje hladiny Ca²+ v neuronech částečnou inhibicí Ca²+ typu N a snížením uvolňování Ca²+ z intraneuronálních zásob. Kromě toho částečně obrací redukce proudů řízených GABA a glycinem, indukovaných zinkem a P-karboliny. Dále bylo ve studiích in vitro prokázáno, že se levetiracetam váže na specifické vazebné místo v mozkové tkáni hlodavců. Tímto vazebným místem je protein 2A synaptického váčku 2A, o kterém se má za to, že se zapojuje do fúze váčků a exocytózy neurotransmiterů. Levetiracetam a jeho analogy ukazují pořadí afinity při vazbě na bílkovinu 2A synaptického váčku, která koreluje s potencí jejich ochrany proti záchvatům u audiogenního modelu epilepsie u myší. Toto zjištění naznačuje, že interakce mezi levetiracetamem a bílkovinou 2A synaptického váčku by mohla přispívat k antiepileptickému mechanismu účinku léčivého přípravku.

Farmakodynamické účinky

Levetiracetam poskytuje ochranu před záchvaty v širokém spektru zvířecích modelů parciálních a primárně generalizovaných záchvatů, aniž by měl prokonvulzivní účinky. Primární metabolit není aktivní.

U člověka potvrdila aktivita při parciální i generalizované epilepsii (epileptiformní

výboj / fotoparoxysmální odpověď) široké spektrum farmakologického profilu levetiracetamu.

Klinická účinnost a bezpečnost

Přídatná léčba při léčbě parciálních záchvatů se sekundární generalizací nebo bez ní u dospělých, dospívajících, dětí a kojenců od 1 měsíce věku s epilepsií.

U dospělých byla účinnost levetiracetamu prokázána ve třech dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných klinických studiích s 1 000 mg, 2 000 mg, nebo 3 000 mg na den, podávaných ve dvou oddělených dávkách, v léčbě trvající až 18 týdnů. V souhrnné analýze bylo procento pacientů, kteří dosáhli u frekvence parciálních záchvatů za týden při stabilní dávce (12 nebo 14 týdnů) 50% nebo vyššího snížení od výchozích hodnot, 27,7 %, 31,6 % a 41,3 % u pacientů užívajících 1 000 mg, 2 000 mg nebo 3 000 mg levetiracetamu, v uvedeném pořadí, a 12,6 % u pacientů užívajících placebo.

Pediatrická populace

U pediatrických pacientů (4 až 16 let věku) byla účinnost levetiracetamu prokázána v dvojitě zaslepené, placebem kontrolované klinické studii, do které bylo zařazeno 198 pacientů léčených po 14 týdnů. V této klinické studii byl pacientům podáván levetiracetam v pevné dávce 60 mg/kg/den (s dávkováním dvakrát denně).

U 44,6 % pacientů léčených levetiracetamem a 19,6 % pacientů užívajících placebo dosáhlo snížení o 50 % nebo více od výchozí hodnoty v počtu parciálních záchvatů za týden. Při pokračující dlouhodobé léčbě bylo 11,4 % pacientů bez záchvatů alespoň po dobu 6 měsíců a

7,2 % bylo bez záchvatů alespoň po dobu 1 roku.

U pediatrických pacientů (1 měsíc až méně než 4 roky) byla účinnost levetiracetamu prokázána ve dvojitě zaslepené, placebem kontrolované klinické studii, která zahrnovala 116 pacientů s léčbou v trvání 5 dnů. V této klinické studii byla pacientům předepsána dávka 20 mg/kg,

25 mg/kg, 40 mg/kg nebo 50 mg/kg perorálního roztoku denně, podle titračního rozpisu podle věku. V této klinické studii se použila dávka 20 mg/kg/den a postupně se zvyšovala na 40 mg/kg/den pro kojence ve věku jeden měsíc až méně než šest měsíců a 25 mg/kg/den se postupně zvyšovala na 50 mg/kg/den pro kojence a děti ve věku 6 měsíců až méně než 4 roky. Celková denní dávka byla podávána dvakrát denně.

Hlavním měřítkem účinnosti byla rychlost odpovědi (procento pacientů s > 50% snížením od výchozích hodnot průměrného denního počtu parciálních záchvatů) hodnocená pomocí zaslepeného centrálního čtecího zařízení používajícího 48hodinové video EEG. Do analýzy účinnosti bylo zahrnuto 109 pacientů, kteří měli nejméně 24hodinový video záznam EEG výchozích hodnot i během hodnotícího období. Za respondéry bylo považováno 43,6 % pacientů léčených levetiracetamem a 19,6 % pacientů užívajících placebo. Výsledky jsou konzistentní napříč věkovými skupinami. Při pokračující dlouhodobé léčbě bylo 8,6 % pacientů bez záchvatů po dobu alespoň 6 měsíců a 7,8 % pacientů bylo bez záchvatů po dobu alespoň 1 rok.

Monoterapie při léčbě parciálních záchvatů se sekundární generalizací nebo bez ní u pacientů od 16 let věku s nově diagnostikovanou epilepsií.

Účinnost levetiracetamu v monoterapii byla prokázána ve dvojitě zaslepeném klinickém srovnání non-inferiority v paralelních skupinách oproti kontrolovanému uvolňování (controlled release CR) karbamazepinu u 576 pacientů ve věku 16 let nebo více s nově nebo nedávno diagnostikovanou epilepsií. U pacientů musely být přítomny pouze neprovokované parciální záchvaty nebo pouze generalizované tonicko-klonické záchvaty. Pacienti byli randomizováni do na CR karbamazepin 400 - 1 200 mg/den nebo levetiracetam 1 000 - 3 000 mg/den, doba trvání léčby byla až 121 týdnů v závislosti na odpovědi.

Šesti měsíců bez záchvatů dosáhlo 73,0 % pacientů léčených levetiracetamem a 72,8 % pacientů léčených karbamazepinem-CR; upravený absolutní rozdíl mezi léčbami byl 0,2 % (95 % CI: -7,8 8,2). Více než polovina subjektů neměla žádný záchvat po dobu 12 měsíců (56,6 % a 58,5 % subjektů užívajících levetiracetam a karbamazepin CR, v uvedeném pořadí).

Ve studii odrážející klinickou praxi mohla být souběžná antiepileptická léčba vysazena u omezeného počtu pacientů, u nichž byla odpověď na přídatnou léčbu levetiracetamem (36 dospělých pacientů z 69).

Přídatná léčba myoklonických záchvatů u dospělých a dospívajících od 12 let věku s juvenilní myoklonickou epilepsií.

Účinnost levetiracetamu byla prokázána ve dvojitě zaslepené, placebem kontrolované klinické studii trvajícím 16 týdnů u pacientů ve věku 12 let a vice s idiopatickou generalizovanou epilepsií s myoklinickými záchvaty u různých syndromů. U většiny pacientů byla přítomna juvenilní myoklonická epilepsie.

V této studii byl levetiracetam užíván v dávce 3 000 mg/den podávané ve 2 rozdělených dávkách.

U 58,3 % pacientů léčených levetiracetamem a 23,3 % pacientů užívajících placebo se počet myoklinických záchvatů za týden snížil nejméně o 50 %. Při pokračující dlouhodobé léčbě bylo 28,6 % pacientů bez myoklinických záchvatů po dobu alespoň 6 měsíců a 21,0 % bylo bez myoklinických záchvatů po dobu alespoň 1 roku.

Přídatná léčba primárně generalizovaných tonicko-klonických záchvatů u dospělých a dospívajících od 12 let s idiopatickou generalizovanou epilepsií.

Účinnost levetiracetamu byla stanovena v dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii trvající 24 týdnů, která zahrnovala dospělé, dospívající a omezený počet dětí s idiopatickou generalizovanou epilepsií s primárně generalizovanými tonicko-klonickými záchvaty (PGTC) u různých syndromů (juvenilní myoklonické epilepsie, juvenilní epilepsie s absencemi, dětská absenční epilepsie nebo epilepsie se záchvaty grand mal po probuzení). V této studii byl levetiracetam užíván v dávce 3 000 mg/den u dospělých a dospívajících a v dávce 60 mg/kg/den u dětí, podávaných ve 2 dílčích dávkách.

72,2 % pacientů léčených levetiracetamem a 45,2 % pacientů užívajících placebo dosáhlo snížení frekvence záchvatů PGTC za týden o 50 % nebo více. Při pokračující dlouhodobé léčbě 47,4 % pacientů bylo bez tonicko-klonických záchvatů po dobu alespoň 6 měsíců a 31,5 % pacientů bylo bez tonicko-klonických záchvatů po dobu alespoň 1 roku.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Levetiracetam je vysoce rozpustná a propustná látka. Farmakokinetický profil je lineární s nízkou intraindividuální a interindividuální variabilitou. Po opakovaném podání nedochází ke změně clearance. Neexistuje žádný důkaz o jakékoli variabilitě na základě pohlaví, rasy nebo denní doby. Farmakokinetický profil u zdravých dobrovolníků a u pacientů s epilepsií je srovnatelný.

Vzhledem k jeho úplému a lineárnímu vstřebávání, lze předvídat plazmatické hladiny z perorální dávky levetiracetamu vyjádřené v mg/kg tělesné hmotnosti. Proto není třeba plazmatické hladiny levetiracetamu monitorovat.

Byla prokázána významná korelace mezi plazmatickou koncentrací a koncentrací ve slinách u dospělých a dětí (poměr ve slinách / koncentrace v plazmě v rozmezí 1 - 1,7 pro lékovou formu perorální tablety a po 4 hodinách po podání perorálního roztoku).

Dospělí a dospívající

Absorpce

Levetiracetam je po perorálním podání rychle absorbován. Perorální absolutní biologická dostupnost je téměř 100 %.

Vrcholové plazmatické koncentrace (C_max) jsou dosaženy 1,3 hodiny po podání dávky. Ustáleného stavuje dosaženo po dvou dnech v dávkovacím režimu dvakrát denně.

Vrcholové koncentrace (C_max) jsou typicky 31 a 43 pg/ml po podání jedné 1 000mg dávky a opakované dávky 1 000 mg dvakrát denně, v uvedeném pořadí.

Rozsah vstřebávání nezávisí na dávce a není ovlivněn příjmem potravy.

Distribuce

U lidí nejsou k dispozici žádné údaje o tkáňové distribuci.

Levetiracetam ani jeho primární metabolit se ve významné míře nevážou na bílkovin krevní plazmy (< 10 %).

Distribuční objem levetiracetamu je přibližně 0,5 až 0,7 l/kg, což je hodnota blízká celkovému objemu vody v těle.

Biotransformace

Levetiracetam u lidí extenzivně nemetabolizuje. Hlavní metabolickou cestou (24 % dávky) je enzymatická hydrolýza acetamidové skupiny. Izoformy jaterního cytochromu P450 nepodporují produkci primárního metabolitu ucb L057. Hydrolýza acetamidové skupiny byla zjištěna v řadě tkání včetně krvinek. Metabolit ucb L057 je farmakologicky neaktivní.

Byly také zjištěny i dva méně významné metabolity. Jeden byl získán hydroxylací pyrrolidonového kruhu (1,6 % dávky) a druhý otevřením pyrrolidonového kruhu (0,9 % dávky).

Další neidentifikované složky představovaly pouze 0,6 % dávky.

In vivo nebyla zjištěna žádná enantiomerová vzájemná přeměna levetiracetamu ani jeho primárního metabolitu.

In vitro bylo prokázáno, že levetiracetam a jeho primární metabolit inhibuje hlavní lidské jaterní izoformy cytochromu P₄₅₀ (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 a 1A2), glukuronyl transferázy (UGT1A1 a UGT1A6) a aktivity epoxidové hydroxylázy. Kromě toho levetiracetam neovlivňuje in vitro glukuronidaci kyseliny valproové.

V kultuře lidských hepatocytů měl levetiracetam minimální nebo žádný účinek na CYP1A2, SULT1E1 nebo UGT1A1. Levetiracetam způsoboval mírnou indukci CYP2B6 a CYP3A4. Údaje in vitro a in vivo o interakci s perorální antikoncepcí, digoxinem a warfarinem ukazují, že in vivo se neočekává žádná významná indukce enzymů. Proto je interakce levetiracetamu s jinými látkami, a naopak, nepravděpodobná.

Eliminace

Plazmatický poločas u dospělých byl 7±1 hodin a nelišil se podle dávky, ani cesty podání ani při opakované aplikaci. Průměrná celková tělesná clearance byla 0,96 ml/min/kg.

Hlavní cestou vylučování byla moč, která představovala průměrně 95 % dávky (cca 93 % dávky bylo vyloučeno do 48 hodin). Exkrece stolicí představovala pouze 0,3 % dávky.

Kumulativní vylučování levetiracetamu a jeho primárního metabolitu představovalo 66 % a 24 % dávky, v uvedeném pořadí, během prvních 48 hodin.

Renální clearance levetiracetamu a ucb L057 je 0,6 a 4,2 ml/min/kg v uvedeném pořadí, což ukazuje, že levetiracetam se vylučuje glomerulární filtrací s následnou tubulární reabsorpcí a že primární metabolit se kromě glomerulární filtrace vylučuje také aktivní tubulární sekrecí. Vylučování levetiracetamu koreluje s clearancí kreatininu.

Starší pacienti

U starších pacientů se poločas prodloužil přibližně o 40 % (10 až 11 hodin). Souvisí to se snížením funkce ledvin u této populace (viz část 4.2).

Porucha funkce ledvin

Zjevná systémová clearance levetiracetamu a jeho primárního metabolitu koreluje s clearancí kreatininu. Z toho důvodu se u pacientů se středně těžkou a těžkou poruchou funkce ledvin doporučuje upravit udržovací denní dávku levetiracetamu podle clearance kreatininu (viz část 4.2).

U anurických dospělých jedinců v konečném stadiu poruchy funkce ledvin byl poločas přibližně 25 hodin v období mezi dialýzou a 3,1 hodiny v průběhu dialýzy.

Frakční vylučování levetiracetamu během typické 4hodinové dialýzy bylo 51 %.

Porucha funkce jater

U jedinců s mírnou a středně těžkou poruchou funkce jater nedocházelo k žádné významné změně clearance levetiracetamu. U většiny jedinců s těžkou poruchou funkce jater se clearance levetiracetamu snížila o více než 50 % v důsledku současné poruchy renální funkce (viz část 4.2).

Pediatrická populace

Děti (4 roky až 12 let)

Po perorálním podání jedné dávky (20 mg/kg) dětem s epilepsií (6 až 12 let) byl poločas levetiracetamu 6,0 hodin. Zjevná systémová clearanc e upravená podle tělesné hmotnosti byla přibližně o 30 % vyšší než u dospělých s epilepsií.

Po podání opakovaných dávek (20 až 60 mg/kg/den) dětem s epilepsií (4 roky až 12 let) byl levetiracetam rychle absorbován. Vrcholováé plazmatické koncentrace bylo dosaženo za 0,5 až 1,0 hodinu po podání. Lineární a dávce úměrné zvýšení bylo pozorováno u vrcholové plazmatické koncentrace a plochy pod křivkou. Eliminační poločas byl přibližně 5 hodin. Zjevná tělesná clearance byla 1,1 ml/min/kg.

Kojenci a děti (1 měsíc až 4 roky)

Po podání jedné dávky (20 mg/kg) perorálního roztoku 100 mg/ml dětem s epilepsií (1 měsíc až 4 roky) byl levetiracetam rychle absorbován a vrcholové plazmatické koncentrace byly pozorovány přibližně 1 hodinu po podání. Farmakokinetické výsledky ukazují, že poločas byl kratší (5,3 hodiny) než u dospělých (7,2 hodiny) a zdánlivá clearance byla rychlejší (1,5 ml/min/kg) než u dospělých (0,96 ml/min/kg).

V    analýze populační farmakokinetiky provedené u pacientů od 1měsice do 16 let věku tělesná hmotnost významně korelovala s clearancí (clearance narůstala se zvýšením tělesné hmotnosti) a zdánlivým distribučním objemem. Věk měl také vliv na oba parametry. Tento účinek byl výraznější u mladších kojenců a se zvyšujícím se věkem ustupoval až se okolo 4 let stal zanedbatelným.

V    obou analýzách populační farmakokinetiky došlo k přibližně 20% nárůstu zdánlivé clearance levetiracetamu, když byl podáván společně s AED indukující enzymy.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, genotoxicity a hodnocení kancerogenního potenciálu neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka.

Nežádoucími účinky, které nebyly pozorovány v klinických studiích, ale byly pozorovány u potkanů a v menší míře u myší po expozici podobné hladinám u člověka a s možným významem pro klinické užití, byly změny na játrech, což naznačuje adaptivní odpověď, jako je zvýšená tělesná hmotnost a centrilobulární hypertrofie, tuková infiltrace jater a zvýšená hladina jaterních enzymů v plazmě.

Žádné nežádoucí účinky na samčí nebo samiččí fertilitu nebo reprodukcinebyly pozorovány u potkanů při dákách až 1 800 mg/kg/den (x 6 MRHD na mg/m² nebo na základě expozice) u rodičů a F1generace.

Dvě embryo-fetální vývojové studie (EFD) byly provedeny u potkanů s dávkami ve výši 400,

1 200 a 3 600 mg/kg/den. Při dávce 3 600 mg/kg/den došlo u jedné ze 2 EFD studií k mírnému snížení fetální tělesné hmotnosti související s hraničním nárůstem počtu kostních změn/menších anomálií. Nedošlo k žádnému ovlivnění embryomortality ani zvýšení výskytu malformací. Dávka, která ještě nevyvolává nežádoucí účinky (NOAEL - No Observed Adverse Effect Level) byla u březích samic potkanů 3 600 mg/kg/den (x 12 MRHD podle mg/m²) a 1 200 mg/kg/den pro plody.

Čtyři embryo-fetální vývojové studie provedené na králících pokrývaly dávky 200, 600, 800,

1 200 a 1 800 mg/kg/den. Dávka ve výši 1 800 mg/kg/den vyvolala zřetelnou toxicitu u matky a pokles fetální hmotnosti související se zvýšeným výskytem plodů s kardiovaskulárními nebo skeletálními anomáliemi. NOAEL byla < 200 mg/kg/den pro březí samice a 200 mg/kg/den pro plody (odpovídá MRHD podle mg/m²).

U potkanů byla provedena perinatální a postnatální studie s dávkami levetiracetamu 70, 350 a 1 800 mg/kg/den. NOAEL byla > 1 800 mg/kg/den u samic F0 a pro přežití, růst a vývoj potomstva generace F1 až do odstavení (x 6 MRHD podle mg/m²).

Neonatální a juvenilní studie na potkanech a psech ukázaly, že žádné nežádoucí účinky nebyly pozorované u žádného ze standartních výsledků vývoje nebo maturace v dávkách až 1 800 mg/kg/den (x 6 - 17 MRHD podle mg/m²)

Posouzení rizik pro životní prostředí (ERA)

Použití levetiracetamu v souladu s informacemi o přípravku pravděpodobně nepovede k nepřijatelnému vlivu na životní prostředí (viz bod 6.6).

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety:

sodná sůl kroskarmelosy kukuřičný škrob povidon K30

koloidní bezvodý oxid křemičitý magnesium- stearát

Potahová vrstva tablety:

hypromelosa 2910/6 (E464) (ve 250mg, 500mg a 750mg potahovaných tabletách) hypromelosa 2910/15 (E464) (v 1 000mg potahovaných tabletách) oxid titaničitý (E171)

makrogol 400 (ve 250mg, 500mg a 750mg potahovaných tabletách) makrogol 6 000 (v 1 000mg potahovaných tabletách)

hlinitý lak indigokarmínu (E132) (ve 250mg a 750mg potahovaných tabletách) žlutý oxid železitý (E172) (v 500mg potahovaných tabletách) červený oxid železitý (E172) (v 750mg potahovaných tabletách)

6.2    Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3    Doba použitelnosti

3 roky

6.4    Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5    Druh obalu a obsah balení

Levetiracetam Cipla 250 mg potahované tablety

Blistry Al/PVC/PE/PVDC vložené do papírových krabiček obsahujících 10, 20, 30, 50, 60, 100, 120 a 200 potahovaných tablet.

Levetiracetam Cipla 500 mg potahované tablety

Blistry Al/PVC/PE/PVDC vložené do papírových krabiček obsahujících 10, 20, 30, 50, 60, 100, 120 a 200 potahovaných tablet.

Levetiracetam Cipla 750 mg potahované tablety

Blistry Al/PVC/PE/PVDC vložené do papírových krabiček obsahujících 10, 20, 30, 50, 60, 100, 120 a 200 potahovaných tablet.

Levetiracetam Cipla 1 000 mg potahované tablety

Blistry Al/PVC/PE/PVDC vložené do papírových krabiček obsahujícíc h 10, 20, 30, 50, 60, 100, 120 a 200 potahovaných tablet.

Na trh nemusí být uvedeny všechny velikosti balení

6.6    Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Cipla Europe NV Uitbreidingstraat 80 2600 Antwerp Belgie

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

250 mg: 21/097/15-C 500 mg: 21/098/15-C 750 mg: 21/099/15-C 1000 mg: 21/100/15-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 15.4.2015

10. DATUM REVIZE TEXTU

21.10.2015

19