SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

PŘÍLOHA I

Levetiracetam Accord 250 mg potahované tablety Levetiracetam Accord 500 mg potahované tablety Levetiracetam Accord 750 mg potahované tablety Levetiracetam Accord 1000 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Levetiracetam Accord 250 mg potahované tablety

Jedna potahovaná tableta obsahuje levetiracetamum 250 mg.

Levetiracetam Accord 500 mg potahované tablety

Jedna potahovaná tableta obsahuje levetiracetamum 500 mg.

Levetiracetam Accord 750 mg potahované tablety

Jedna potahovaná tableta obsahuje levetiracetamum 750 mg.

Pomocná látka se známými účinky:

Jedna potahovaná tableta obsahuje 0,013 mg oranžové žluti FCF (E110)

Levetiracetam Accord 1000 mg potahované tablety

Jedna potahovaná tableta obsahuje levetiracetamum 1000 mg.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta

Tabletu lze rozdělit na stejné dávky.

Levetiracetam Accord 250 mg potahované tablety

Bílá až téměř bílá, oválná, bikonvexní s vyraženým „L64“ a půlicí rýhou na jedné straně a hladká na druhé straně.

Levetiracetam Accord 500 mg potahované tablety

Žlutá, oválná, bikonvexní s vyraženým „L65“ a půlicí rýhou na jedné straně a hladká na druhé straně. Levetiracetam Accord 750 mg potahované tablety

Růžová, oválná, bikonvexní s vyraženým „L66“ a půlicí rýhou na jedné straně a hladká na druhé straně.

Levetiracetam Accord 1000 mg potahované tablety

Bílá až téměř bílá, oválná, bikonvexní s vyraženým „L67“ a půlicí rýhou na jedné straně a hladká na druhé straně.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Levetiracetam je indikován jako monoterapie při léčbě parciálních záchvatů s nebo bez sekundární generalizace u dospělých a dospívajících od 16 let s nově diagnostikovanou epilepsií.

Levetiracetam je indikován jako přídatná terapie

•    k léčbě parciálních záchvatů s nebo bez sekundární generalizace u dospělých, dospívajících, dětí a kojenců od 1 měsíce s epilepsií.

•    k léčbě myoklonických záchvatů u juvenilní myoklonické epilepsie u dospělých a dospívajících od 12 let.

•    k léčbě primárně generalizovaných tonicko-klonických záchvatů u dospělých a dospívajících od 12 let s idiopatickou generalizovanou epilepsií.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Monoterapie u dospělých a dospívajících od 16 let

Doporučená počáteční dávka je 250 mg dvakrát denně. Po dvou týdnech užívání se má zvýšit na počáteční terapeutickou dávku 500 mg dvakrát denně. Dávka může být dále zvyšována o 250 mg dvakrát denně každé dva týdny v závislosti na klinické odpovědi. Maximální dávka je 1500 mg dvakrát denně.

Přídatná terapie u dospělých (>18 let) a dospívajících (12-17 let) s tělesnou hmotností 50 kg nebo více

Počáteční terapeutická dávka je 500 mg dvakrát denně. S touto dávkou lze začít první den léčby.

Podle klinické odpovědi a snášenlivosti lze denní dávku zvýšit až na 1500 mg dvakrát denně. Dávku lze zvyšovat nebo snižovat po 500 mg dvakrát denně každé dva až čtyři týdny.

Ukončení léčby

Pokud je nutno léčbu levetiracetamem ukončit, doporučuje se vysazovat jej postupně (např. u dospělých a dospívajících s tělesnou hmotností více než 50 kg: snižování o 500 mg dvakrát denně každé dva až čtyři týdny, u kojenců starších než 6 měsíců, dětí a dospívajících s tělesnou hmotností nižší než 50 kg: dávka se má snižovat nejvýše o 10 mg/kg dvakrát denně každé dva týdny; u kojenců (méně než 6 měsíců): snížení dávky nemá překročit 7 mg/kg dvakrát denně každé 2 týdny).

Zvláštní skupiny pacientů

Starší pacienti (65 let a starší)

U starších pacientů s poruchou renálních funkcí se doporučuje dávku upravit (viz „Porucha renálních funkcí“ níže).

Porucha renálních funkcí

Denní dávku je nutno individuálně upravit podle renálních funkcí.

Pro dospělé pacienty použijte následující tabulku a dávku upravte odpovídajícím způsobem. Při použití této tabulky dávkování je nutno nejprve stanovit pacientovu clearance kreatininu (CLcr) v ml/min. U dospělých a dospívajících s tělesnou hmotností 50 kg nebo více lze hodnotu CLcr v ml/min zjistit z hladin kreatininu v séru (mg/dl) s použitím následujícího vzorce:

[140-věk (roky)] x tělesná hmotnost (kg)

CLcr (ml/min) =--------------------------------------------------------(x 0,85 u žen)

72 x hladina kreatininu v séru (mg/dl)

CLcr se poté přepočítá podle následujícího vzorce na plochu povrchu těla („body surface area“, BSA):

CLcr (ml/min/1,73 m²) =--------------------------x 1,73

BSA pacienta (m2)

Úprava dávky u dospělých a dospívajících pacientů s tělesnou hmotností vyšší než 50 kg s poruchou renálních funkcí:

Skupina	Clearance kreatininu (ml/min/1,73m2)	Dávka a frekvence podávání
Normální	> 80	500-1500 mg dvakrát denně
Lehká	50-79	500-1000 mg dvakrát denně
Středně těžká	30-49	250-750 mg dvakrát denně
Těžká	< 30	250-500 mg dvakrát denně
Dialyzovaní pacienti v konečném stadiu onemocnění ledvin (1)	-	500-1000 mg jednou denně (2)

⁽¹⁾    První den léčby levetiracetamem se doporučuje podat úvodní dávku 750 mg.

⁽²⁾    Po dialýze se doporučuje podat dodatečnou dávku 250-500 mg.

U dětí s poruchou funkce ledvin je třeba upravit dávku levetiracetamu podle renálních funkcí, protože clearance levetiracetamu závisí na renálních funkcích. Toto doporučení je založeno na studii s dospělými pacienty s poruchou funkce ledvin.

CLcr v ml/min/1,73 m² může být pro mladé dospívající, děti a kojence odhadnuta ze stanovení sérového kreatininu (mg/dl) s použitím následujícího vzorce (Schwartzův vzorec):

Výška (cm) x ks

CLcr (ml/min/1,73 m²) = ------------------------------------

sérový kreatinin (mg/dl)

ks=0,45 pro donošené kojence do 1 roku věku; ks=0,55 pro děti mladší než 13 let a dospívající dívky; ks=0,7 pro dospívající chlapce

Úprava dávkování pro kojence, děti a dospívající pacienty s tělesnou hmotností nižší než 50 kg s poruchou renálních funkcí:

Skupina	Clearance kreatininu (ml/min/1,73 m2)	Dávka a frekvence podávání (1)
		Kojenci od 1 do méně než 6 měsíců	Kojenci 6-23 měsíců, děti a dospívající s tělesnou hmotností pod 50 kg
Normální	>80	7-21 mg/kg (0,070,21 ml/kg) dvakrát denně	10-30 mg/kg (0,100,30 ml/kg) dvakrát denně
Lehká	50-79	7-14 mg/kg (0,070,14 ml/kg) dvakrát denně	10-20 mg/kg (0,100,20 ml/kg) dvakrát denně
Středně těžká	30-49	3,5-10,5 ml/kg (0,0350,105 ml/kg) dvakrát denně	5-15 mg/kg (0,050,15 ml/kg) dvakrát denně
Těžká	<30	3,5-7 mg/kg (0,0350,07 ml/kg) dvakrát denně	5-10 mg/kg (0,050,10 ml/kg) dvakrát denně
Dialyzovaní pacienti v konečném stadiu onemocnění ledvin		7-14 mg/kg (0,070,14 ml/kg) jednou denně (2) (4)	10-20 mg/kg (0,100,20 ml/kg jednou denně (3) (5)

⁽¹⁾ Pro dávky nižší než 250 mg, u dávek, které nejsou násobkem 250 mg, pokud není dávkování dosažitelné užitím několika tablet a u pacientů neschopných polykat tablety se používá perorální roztok levetiracetamu.

⁽²⁾    Úvodní dávka 10,5 mg/kg (0,105 ml/kg) se doporučuje první den léčby levetiracetamem.

⁽³⁾    Úvodní dávka 15 mg/kg (0,15 ml/kg) se doporučuje první den léčby levetiracetamem.

⁽⁴⁾    Po dialýze se doporučuje dodatečná dávka 3,5-7 mg/kg (0,035-0,07 ml/kg).

⁽⁵⁾    Po dialýze se doporučuje dodatečná dávka 5-10 mg/kg (0,05-0,10 ml/kg).

Porucha funkce jater

U pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou jaterních funkcí není třeba dávku nijak upravovat.

U nemocných s těžkou poruchou jaterních funkcí může hodnota clearance kreatininu podhodnocovat renální nedostatečnost. Proto se při hodnotě clearance kreatininu < 60 ml/min/1,73 m² doporučuje snížit denní udržovací dávku o 50 %.

Pediatrická populace

Lékař by měl předepsat nejvhodnější lékovou formu, velikost balení a sílu přípravku vzhledem k věku, tělesné hmotnosti pacienta a dávce.

Léková forma tablety není vhodná pro podávání kojencům a dětem mladším než 6 let. U této populace se dává přednost perorálnímu roztoku levetiracetamu. Navíc dostupná síla tablet není vhodná pro počáteční léčbu dětí s tělesnou hmotností nižší než 25 kg, pro pacienty neschopné polykat tablety nebo pro podání nižších dávek než 250 mg. Ve všech těchto případech se používá perorální roztok levetiracetamu.

Monoterapie

Bezpečnost a účinnost levetiracetamu u dětí a dospívajících do 16 let nebyly u monoterapie ještě stanoveny.

Nejsou k dispozici žádné údaje.

Přídatná terapie u kojenců ve věku 6-23 měsíců, dětí (2-11 let) a dospívajících (12-17 let) s tělesnou hmotností nižší než 50 kg

Perorální roztok levetiracetamu je vhodnější léková forma pro kojence a děti mladší než 6 let.

U dětí od 6 let se perorální roztok levetiracetamu používá pro dávky nižší než 250 mg, pro dávky, které nejsou násobky 250 mg, u kterých doporučeného dávkování nelze dosáhnout podáním více tablet a u pacientů neschopných polykat tablety.

Má se použít nejnižší účinná dávka. Počáteční terapeutická dávka pro dítě nebo dospívajícího s tělesnou hmotností 25 kg je 250 mg 2x denně s maximální dávkou 750 mg 2x denně.

Dávka u dětí s tělesnou hmotností od 50 kg je stejná jako u dospělých.

Přídatná terapie u kojenců ve věku 1 měsíc až méně než 6 měsíců

U kojenců se používá léková forma perorální roztok.

Způsob podání

Potahované tablety je nutno užívat perorálně, zapíjet dostatečným množství tekutiny a lze je užívat spolu s jídlem nebo bez něj. Denní dávka se podává rozdělena do dvou stejných dávek.

4.3    Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku, jiné deriváty pyrrolidonu nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

4.4    Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Porucha funkce ledvin

Podávání Levetiracetamu pacientům s poruchou renálních funkcí si může vyžádat úpravu dávky.

U nemocných s těžkou poruchou funkce jater je vhodné před zvolením dávky provést zhodnocení renálních funkcí (viz bod 4.2).

Sebevražda

U pacientů léčených antiepileptiky (včetně levetiracetamu) byly hlášeny případy sebevraždy, pokusu o sebevraždu, sebevražedných představ a chování. Metaanalýza randomizovaných placebem kontrolovaných studií s antiepileptiky prokázala mírně zvýšené riziko sebevražedných myšlenek a chování. Mechanismus vzniku tohoto rizika není znám.

Z tohoto důvodu mají být u pacientů sledovány známky deprese a/nebo sebevražedných představ a chování a případně má být zvolena vhodná léčba. Pacientům (a jejich ošetřujícím osobám) by mělo být doporučeno, aby okamžitě vyhledali lékařskou pomoc, pokud se u nich projeví známky deprese a/nebo sebevražedných představ či chování.

Pediatrická populace

Léková forma tablety není vhodná pro kojence a děti mladší než 6 let.

Dostupné údaje u dětí nenaznačují vliv na růst a pubertu. Avšak dlouhodobý účinek u dětí na učení, inteligenci, růst, endokrinní funkce, pubertu a plodnost zatím není znám.

Pomocné látky

Potahované tablety přípravku Levetiracetam Accord 750 mg obsahují oranžovou žluť (E110), která může vyvolávat alergické reakce.

4.5    Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Antiepileptika

Údaje z premarketingových klinických studií provedených u dospělých ukazují, že levetiracetam neovlivňuje sérové koncentrace současných antiepileptik (fenytoin, karbamazepin, kyselina valproová, fenobarbital, lamotrigin, gabapentin a primidon) a že tato antiepileptika neovlivňují farmakokinetiku levetiracetamu.

Stejně jako u dospělých není u dětí užívajících levetiracetam do dávky 60 mg/kg/den důkaz o klinicky významných interakcích léčivého přípravku.

Retrospektivní hodnocení farmakokinetických interakcí u dětí a dospívajících s epilepsií (4-17 let) potvrdilo, že přídatná léčba perorálně užívaným levetiracetamem neovliňuje sérové koncentrace současně podávaného karbamazepinu a valproátu v ustáleném stavu. I když údaje naznačují, že antiepileptika indukující enzymy zvyšují clearance levetiracetamu u dětí o 20%, dávku není třeba upravovat.

Probenecid

Bylo zjištěno, že probenecid (500 mg čtyřikrát denně), blokátor renální tubulární sekrece, inhibuje renální clearance primárního metabolitu, ne však levetiracetamu. Koncentrace uvedeného metabolitu však zůstává nízká.

Methotrexát

Při současném podání levetiracetamu a methotrexátu bylo hlášeno snížení clearence methotrexátu, což vede ke zvýšení (prodloužení) doby, kdy koncentrace methotrexátu v krvi dosahují potenciálně toxických hladin. Hladiny methotrexátu a levetiracetamu v krvi se mají pečlivě monitorovat u pacientů, kteří užívají současně oba léky.

Perorální kontraceptiva a jiné farmakokinetické interakce

Levetiracetam v dávce 1 000 mg denně neměl vliv na farmakokinetiku perorálních kontraceptiv (ethinylestradiol a levonorgestrel); endokrinní parametry (luteinizační hormon a progesteron) se nezměnily. Levetiracetam v dávce 2 000 mg denně neměl vliv na farmakokinetiku digoxinu ani warfarinu. Protrombinové časy se nezměnily. Současné podávání digoxinu, perorálních kontraceptiv ani warfarinu neovlivnilo farmakokinetiku levetiracetamu.

Laxativa

Byly hlášeny izolované případy snížení účinnosti levetiracetamu, když byl perorální levetiracetam podáván současně s osmotickým laxativem makrogolem. Proto nemá být makrogol perorálně užíván alespoň hodinu před užíváním a hodinu po užívání levetiracetamu.

Jídlo a alkohol

Rozsah vstřebávání levetiracetamu nebyl jídlem ovlivněn, ale rychlost vstřebávání se mírně snížila. Nejsou k dispozici žádné údaje o interakci levetiracetamu s alkoholem.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Po uvedení přípravku na trh byly zdokumentovány výsledky z několika prospektivních registrů těhotenství u více než 1000 těhotných žen léčených levetiracetamem v monoterapii během prvního trimestru těhotenství. Celkově tyto údaje nenaznačují podstatné zvýšení rizika významných vrozených vad, i když teratogenní riziko nemůže být úplně vyloučeno. Léčba více antiepileptiky je spojená s vyšším rizikem vrozených vad než monoterapie, a tudíž monoterapie by měla být zvažována. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3).

Podávání levetiracetamu se v těhotenství a u žen v reprodukčním věku, které nepoužívají antikoncepci, nedoporučuje, pokud to není klinicky nutné.

Fyziologické změny během gravidity mohou ovlivnit koncentraci levetiracetamu. Během gravidity byly zaznamenány případy snížené koncentrace levetiracetamu v plazmě. K výraznějšímu poklesu

docházelo během třetího trimestru gravidity (v tomto období byla koncentrace levetiracetamu v plazmě snížena až o 60% proti výchozí koncentraci před začátkem gravidity). Proto je třeba při léčbě levetiracetamem zajistit v průběhu gravidity odpovídající klinické sledování. Vysazení antiepileptické léčby může vést k exacerbaci onemocnění, které může poškodit matku i plod.

Kojení

Levetiracetam se vylučuje do lidského mateřského mléka. Proto se kojení nedoporučuje. Pokud však je léčba levetiracetamem během kojení nezbytná, je třeba vzhledem k významu kojení zvážit poměr rizika a přínosu léčby.

Fertilita

Ve studiích na zvířatech nebyl zjištěn žádný účinek na fertilitu (viz bod 5.3). Nejsou k dispozici žádné údaje z klinické praxe, potenciální riziko u člověka není známo.

4.7    Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Levetiracetam má zanedbatelný nebo mírný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

Vzhledem k možné rozdílné individuální citlivosti mohou někteří pacienti pociťovat somnolenci nebo jiné příznaky související s centrálním nervovým systémem, a to zejména na začátku léčby nebo po zvýšení dávky. Proto se u těchto pacientů doporučuje opatrnost při provádění náročnějších aktivit, např. řízení vozidel nebo obsluhování strojů. Pacientům se nedoporučuje řídit nebo obsluhovat stroje, dokud se nezjistí, že jejich schopnost vykonávat tyto činnosti není negativně ovlivněna.

4.8    Nežádoucí účinky

Souhrnný bezpečnostní profil

Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky byly nazofaryngitida, somnolence, bolest hlavy, únava a závratě. Profil nežádoucích účinků uvedený níže je založen na analýze souhrnných placebem kontrolovaných klinických studií ve všech studovaných indikacích s celkem 3 416 pacienty léčenými levetiracetamem. Tyto údaje pocházejí z používání levetiracetamu v otevřených rozšířených studiích i ze zkušeností po uvedení přípravku na trh. Bezpečnostní profil levetiracetamu je podobný ve všech věkových skupinách (dospělí i pediatričtí pacienti) a ve všech schválených indikacích epilepsie.

Seznam nežádoucích účinků v tabulce

Nežádoucí účinky hlášené z klinických studií (u dospělých, dospívajících, dětí i kojenců >1 měsíc) a z postmarketingových zkušeností jsou uvedeny níže podle tříd orgánových systémů a podle frekvence. Nežádoucí účinky jsou řazeny za sebou podle klesající závažnosti a jejich frekvence je definována takto: velmi časté (>1/10), časté (>1/100 až <1/10), méně časté (>1/1 000 až <1/100), vzácné (>1/10 000 až <1/1 000), a velmi vzácné (<1/10 000).

MedDRA Třídy	Fre		cvence
orgánových systémů	Velmi časté	Časté	Méně časté	Vzácné
Infekce a infestace	nazofaryngitida			infekce

Poruchy krve a lymfatického systému			trombocytopenie, leukopenie-	pancytopeniene, neutropenie, agranulocytóza
Poruchy imunitního systému				léková reakce s eozinofilií a systémovými příznaky (DRESS) hypersenzitivita (včetně angioedému a anafylaxe
Poruchy metabolismu a výživy		anorexie	snížení tělesné hmotnosti, zvýšení tělesné hmotnosti	hyponatremie
Psychiatrické poruchy		deprese, hostilita/agresivita, anxieta, insomnie, nervozita/ podrážděnost	sebevražedný pokus, sebevražedné představy, psychotická porucha, abnormální chování, halucinace, hněv, stav zmatenosti, panická ataka, emoční labilita/výkyvy nálady, agitovanost	dokonaná sebevražda, poruchy osobnosti, abnormální myšlení
Poruchy nervového systému	somnolence, bolest hlavy	konvulze, porucha rovnováhy, závratě, letargie, třes	amnézie, porucha paměti, poruchy koordinace/ataxie, parestezie, poruchy pozornosti	choreoatetóza, dyskineze, hyperkineze
Poruchy oka			diplopie, rozostřené vidění
Poruchy ucha a labyrintu		vertigo
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy		kašel
Gastrointestinální poruchy		bolesti břicha, průjem, dyspepsie, zvracení, nauzea,		pankreatitida
Poruchy jater a žlučových cest			abnormální výsledky jaterních funkčních testů	jaterní selhání, hepatitida
Poruchy kůže a podkožní tkáně		vyrážka	alopecie, ekzém, pruritus	toxická epidermální nekrolýza, Stevens- Johnsonův syndrom, multiformní erytém
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně			svalová slabost, myalgie
Celkové poruchy a		astenie/únava

reakce v místě aplikace
Poranění, otravy a procedurální komplikace			poranění

Popis vybraných nežádoucích účinků

Riziko anorexie je vyšší při současném podávání levetiracetamu s topiramátem.

V několika případech alopecie byla po vysazení levetiracetamu pozorována spontánní úprava stavu. Útlum kostní dřeně byl zjištěn v některých případech pancytopenie.

Pediatrická populace

U pacientů ve věku 1 měsíc až méně než 4 roky bylo celkem 190 pacientů léčeno levetiracetamem v placebem kontrolovaných a otevřených rozšířených studiích. Šedesát z těchto pacientů bylo léčeno levetiracetamem v placebem kontrolovaných studiích. U pacientů ve věku 4-16 let bylo celkem 645 pacientů léčeno levetiracetamem v placebem kontrolovaných a otevřených rozšířených studiích.

233 těchto pacientů bylo léčeno levetiracetamem v placebem kontrolovaných studiích. V obou těchto pediatrických skupinách jsou tyto údaje doplněny o zkušenosti po uvedení levetiracetamu na trh.

Navíc 101 kojenců ve věku méně než 12 měsíců bylo léčeno v poregistrační studii bezpečnosti.

Nebyla identifikována žádná nová bezpečnostní rizika pro kojence s epilepsií mladší než 12 měsíců.

Profil nežádoucích účinků levetiracetamu je obecně podobný ve všech věkových skupinách a ve všech schválených indikacích epilepsie. Výsledky bezpečnosti u pediatrických pacientů v placebem kontrolovaných klinických studiích byly konzistentní s bezpečnostním profilem levetiracetamu u dospělých, s výjimkou behaviorálních a psychiatrických nežádoucích účinků, které byly častější u dětí než u dospělých. U dětí a dospívajících ve věku 4-16 let byly zvracení (velmi časté, 11,2%), agitovanost (časté, 3,4%), výkyvy nálady (časté, 2,1%), emoční labilita (časté, 1,7%), agresivita (časté, 8,2%), abnormální chování (časté, 5,6%) a letargie (časté, 3,9%) hlášeny častěji než u ostatních věkových skupin nebo v celkovém bezpečnostním profilu. U kojenců a dětí ve věku 1 měsíc až méně než 4 roky byly podrážděnost (velmi časté, 11,7%) poruchy koordinace (časté, 3,3%) hlášeny častěji než u ostatních věkových skupin nebo v celkovém bezpečnostním profilu.

Dvojitě zaslepená placebem kontrolovaná pediatrická studie bezpečnosti s uspořádáním pro hodnocení non-inferiority sledovala kognitivní a neuropsychologické účinky levetiracetamu u 4-16letých dětí s parciálními záchvaty. Ze studie vyplývá, že v populaci splňující podmínky protokolu („per-protocol“ populace) se levetiracetam neodlišoval (nebyl inferiorní) od placeba s ohledem na změnu od výchozího stavu ve složeném skóre k hodnocení paměti Leiter-R zahrnujícím pozornost a paměť (Leiter-R Attention and Memory, Memory Screen Composite score). Výsledky týkající se chování a emočního fungování naznačovaly u pacientů léčených levetiracetamem zhoršení, pokud jde o agresivní chování, což bylo měřeno standardizovaným a systematickým způsobem za použití ověřeného nástroje (CBCL - Achenbach Child Behavior Checklist). Avšak u jedinců, kteří užívali levetiracetam v dlouhodobé otevřené následné studii, nedošlo v průměru ke zhoršení chování a emočního fungování; zejména měřítka agresivního chování nebyla horší oproti výchozímu stavu.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V*.

4.9 Předávkování

Symptomy

Při předávkování levetiracetamem byla pozorována somnolence, agitovanost, agresivita, poruchy vědomí, respirační útlum a kóma.

Léčba předávkování

Po akutním předávkování je třeba žaludek vyprázdnit výplachem nebo vyvoláním zvracení. Žádné specifické antidotum levetiracetamu není k dispozici. Léčba předávkování je symptomatická a může zahrnovat i hemodialýzu. Účinnost vylučování levetiracetamu dialýzou je 60% a primárního metabolitu 74%.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antiepileptika, jiná antiepileptika, ATC kód: N03AX14 Léčivá látka, levetiracetam, je pyrrolidonový derivát (S-enantiomer a-etyl-2-oxo-1-pyrrolidin acetamid), chemicky nesouvisející s léčivými látkami obsaženými v současných antiepileptických přípravcích.

Mechanismus účinku

Mechanismus účinku levetiracetamu stále ještě není plně objasněn. Pokusy in vitro a in vivo nasvědčují tomu, že levetiracetam nemění ani základní charakteristiky buněk ani normální přenos nervových vzruchů.

In vitro studie ukazují, že levetiracetam ovlivňuje hladinu Ca²⁺ v neuronech částečnou inhibicí kalciových kanálů typu N a snížením uvolňování Ca²+ z intraneuronálních zásob. Levetiracetam navíc částečně antagonizuje snížení aktivity GABA- a glycinových kanálů způsobené zinkem a beta-karboliny. Mimoto se levetiracetam v in vitro studiích vázal na specifické vazebné místo v mozkové tkáni hlodavců. Specifickým vazebným místem je synaptický vezikulární protein 2A, který je považován za součást procesů fúze vezikulů a exocytózy neurotransmiterů. Levetiracetam a jeho analogy mají různou afinitu k vazbě na synaptický vezikulární protein 2A. Afinita k vazbě na synaptický vezikulární protein 2A koreluje s jejich potencí k zábraně vzniku záchvatů v audiogenních modelech epilepsie u myší. Uvedené nálezy naznačují, že interakce mezi levetiracetamem a synaptickým vezikulárním proteinem 2A by mohla přispívat k jeho antiepileptickému účinku.

Farmakodynamické účinky

Levetiracetam poskytuje ochranu před záchvaty ve velkém počtu zvířecích modelů parciálních a primárně generalizovaných záchvatů, aniž by měl pro-konvulzivní účinky. Primární metabolit je neaktivní.

U člověka potvrdila aktivita při parciální i generalizované epilepsii (epileptiformní výboj/fotoparoxysmální odpověď) široké spektrum preklinicky stanoveného farmakologického profilu levetiracetamu.

Klinická účinnost a bezpečnost

Přídatná léčba parciálních záchvatů s nebo bez sekundární generalizace u dospělých, dospívajících, dětí a kojenců ve věku od 1 měsíce s epilepsií

Účinnost levetiracetamu u dospělých byla prokázána ve 3 dvojitě zaslepených placebem kontrolovaných studiích v denní dávce 1 000 mg, 2 000 mg nebo 3 000 mg rozdělené do dvou dílčích dávek. Léčba trvala až 18 týdnů. V analýze sdružených dat bylo procento pacientů, kteří dosáhli snížení frekvence parciálních záchvatů za týden o 50% a více proti počátečnímu stavu při stabilní

dávce (12/14 týdnů) 27,7%, 31,6% a 41,3% u pacientů s 1 000 mg, 2 000 mg resp. 3 000 mg levetiracetamu a 12,6% u placeba.

Pediatrická populace

U dětí (ve věku 4-16 let) byla účinnost levetiracetamu prokázána ve dvojitě zaslepené placebem kontrolované studii, do které bylo zařazeno 198 pacientů s trváním léčby 14 týdnů. V této studii byl levetiracetam užíván ve fixní dávce 60 mg/kg/den rozdělené do dvou dílčích dávek.

44,6 % pacientů léčených levetiracetamem a 19,6 % pacientů s placebem dosáhlo snížení frekvence parciálních záchvatů za týden proti počátečnímu stavu o 50 % a více. Při pokračující dlouhodobé léčbě bylo 11,4 % pacientů bez záchvatů po dobu alespoň 6 měsíců a 7,2 % pacientů bylo bez záchvatů po dobu alespoň 1 roku.

U dětí (ve věku 1 měsíc až méně než 4 roky) byla účinnost levetiracetamu stanovena ve dvojitě zaslepené placebem kontrolované studii, která zahrnovala 116 pacientů a léčba trvala 5 dní. V této studii dostávali pacienti denní dávku 20 mg/kg, 25 mg/kg, 40 mg/kg nebo 50 mg/kg perorálního roztoku na základě titračního rozpisu podle věku. V této studii byla použita dávka 20 mg/kg/den titrovaná do 40 mg/kg/den pro kojence ve věku jeden měsíc až méně než 6 měsíců, a dávka 25 mg/kg/den titrovaná do 50 mg/kg/den pro děti ve věku 6 měsíců až méně než 4 roky. Celková denní dávka byla podávána rozděleně ve dvou dílčích dávkách.

Primárním měřítkem účinnosti byl podíl pacientů odpovídajících na léčbu (frekvence respondérů, tj. procento pacientů s >50% poklesem průměrné denní frekvence parciálních záchvatů od výchozího stavu), který byl hodnocen zaslepeně centrálním hodnotitelem prostřednictvím 48hodinového video EEG záznamu. Do analýzy účinnosti bylo zahrnuto 109 pacientů, kteří měli nejméně 24 hodin video EEG záznamu v obou obdobích, výchozím i hodnoceném. 43,6% pacientů léčených levetiracetamem a 19,6% pacientů léčených placebem bylo považováno za respondéry. Výsledky se shodují napříč věkovými skupinami. S pokračující dlouhodobou léčbou bylo 8,6% pacientů bez záchvatů nejméně po dobu 6 měsíců a 7,8% bylo bez záchvatů nejméně 1 rok.

35 kojenců ve věku méně než 1 rok s parciálními záchvaty bylo léčeno v placebem kontrolovaných klinických studiích, kde pouze 13 kojenců bylo ve věku < 6 měsíců.

Monoterapie při léčbě parciálních záchvatů s nebo bez sekundární generalizace u pacientů od 16 let s nově diagnostikovanou epilepsií.

Účinnost levetiracetamu v monoterapii byla prokázána ve dvojitě zaslepeném paralelním porovnání non-inferiority s karbamazepinem s řízeným uvolňováním u 576 pacientů s nově nebo nedávno diagnostikovanou epilepsií od 16 let. U pacientů musely být přítomny pouze nevyprovokované parciální záchvaty nebo generalizované tonicko-klonické záchvaty. Pacienti byli randomizováni k užívání karbamazepinu s řízeným uvolňováním v dávce 400-1200 mg/den nebo levetiracetamu v dávce 1 000-3 000 mg/den po dobu až 121 týdnů v závislosti na terapeutické odpovědi.

Bez záchvatů po dobu 6 měsíců bylo 73,0% pacientů s levetiracetamem a 72,8% pacientů s karbamazepinem s řízeným uvolňováním; korigovaný absolutní rozdíl mezi léčbami byl 0,2% (95% CI: -7,8 8,2). Více než polovina pacientů byla bez záchvatů po dobu 12 měsíců (56,6% a 58,5% pacientů s levetiracetamem resp. karbamazepinem s řízeným uvolňováním).

Ve studii odrážející klinickou praxi mohla být vysazena souběžná antiepileptická léčba u části pacientů, kteří odpověděli na přídatnou léčbu levetiracetamem (36 dospělých pacientů z 69).

Přídatná léčba myoklonických záchvatů u juvenilní myoklonické epilepsie u dospělých a dospívajících od 12 let.

Účinnost levetiracetamu byla prokázána ve dvojitě zaslepené placebem kontrolované studii trvající 16 týdnů u pacientů od 12 let s idiopatickou generalizovanou epilepsií s myoklonickými záchvaty u různých syndromů. Většina pacientů měla juvenilní myoklonickou epilepsií.

V této studii byl levetiracetam užíván v dávce 3 000 mg/den rozdělené do dvou denních dávek.

58,3% pacientů léčených levetiracetamem a 23,3% pacientů s placebem dosáhlo snížení počtu dnů s myoklonickým záchvatem za týden alespoň o 50%. Při pokračující dlouhodobé léčbě bylo 28,6% pacientů bez myoklonických záchvatů po dobu alespoň 6 měsíců a 21,0% pacientů bylo bez myoklonických záchvatů po dobu alespoň 1 roku.

Přídatná léčba primárně generalizovaných tonicko-klonických záchvatů u dospělých a dospívajících od 12 let s idiopatickou generalizovanou epilepsií.

Účinnost levetiracetamu byla prokázána ve dvojitě zaslepené placebem kontrolované studii trvající 24 týdnů, která zahrnovala dospělé, dospívající a omezený počet dětí s idiopatickou generalizovanou epilepsií s primárně generalizovanými tonicko klonickými záchvaty (PGTC) u různých syndromů (juvenilní myoklonická epilepsie, juvenilní epilepsie s absencemi, dětská epilepsie s absencemi nebo epilepsie s generalizovanými tonicko-klonickými záchvaty po probuzení). V této studii byl levetiracetam užíván v dávce 3 000 mg/den u dospělých a dospívajících nebo 60 mg/kg/den u dětí rozdělené do dvou denních dávek.

72,2% pacientů léčených levetiracetamem a 45,2% pacientů s placebem dosáhlo snížení frekvence primárně generalizovaných tonicko-klonických záchvatů za týden o 50% a více. Při pokračující dlouhodobé léčbě bylo 47,4% pacientů bez tonicko-klonických záchvatů po dobu alespoň 6 měsíců a 31,5% pacientů bylo bez tonicko-klonických záchvatů po dobu alespoň 1 roku.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Levetiracetam je vysoce rozpustná látka s vysokou schopností průniku. Farmakokinetický profil je lineární s nízkou intra- a interindividuální variabilitou. Při opakovaném podávání nedochází ke změně clearance. K dispozici nejsou žádné důkazy o větší variabilitě mezi pohlavími, rasami ani cirkadiánní variabilitě. Farmakokinetický profil u zdravých dobrovolníků a pacientů s epilepsií je srovnatelný.

Vzhledem k úplnému a lineárnímu vstřebávání lze plazmatické hladiny předvídat na základě perorální dávky levetiracetamu, vyjádřené v mg/kg tělesné hmotnosti. Plazmatické hladiny levetiracetamu tedy není nutno monitorovat.

Byla prokázána významná korelace mezi plazmatickou koncentrací a koncentrací ve slinách u dětí i dospělých (poměr koncentrace ve slinách/ koncentrace v plazmě se pohybuje v rozmezí 1-1,7 pro tablety a 4 hodiny po podání perorálního roztoku).

Dospělí a dospívající

Absorpce

Levetiracetam se po perorálním podání rychle vstřebává. Absolutní biologická dostupnost po perorálním podání se blíží 100 %.

Maximální plazmatické koncentrace (C_max) jsou dosaženy 1,3 hodiny po podání dávky. Ustáleného stavu se dosahuje po dvou dnech při dávkovacím režimu dvakrát denně.

Maximálních koncentrací (C_max) ve výši 31 pg/ml se běžně dosahuje po jednorázové dávce 1 000 mg a 43 pg/ml po opakované dávce 1 000 mg dvakrát denně.

Rozsah vstřebávání nezávisí na dávce a není ovlivněn příjmem potravy.

Distribuce

Žádné údaje o distribuci v tkáních u člověka nejsou k dispozici.

Ani levetiracetam ani jeho primární metabolit se ve významné míře nevážou na bílkoviny krevní plazmy (<10%). Distribuční objem levetiracetamu je přibližně 0,5-0,7 l/kg, což je hodnota blízká celkovému objemu vody v organismu.

Biotransformace

Levetiracetam není v lidském organismu výrazně metabolizován. Hlavní metabolickou cestou (24% dávky) je enzymatická hydrolýza acetamidové skupiny. Izoenzymy jaterního cytochromu P₄₅₀ nepodporují vznik primárního metabolitu ucb L057. Hydrolýza acetamidové skupiny byla zjištěna v řadě různých tkání včetně krvinek. Metabolit ucb L057 je farmakologicky neaktivní.

Byly zjištěny i dva méně významné metabolity. Jeden byl získán hydroxylací pyrrolidonového jádra (1,6% dávky) a druhý otevřením pyrrolidonového kruhu (0,9% dávky). Další neidentifikované složky představovaly pouze 0,6% dávky.

In vivo nebyla zjištěna žádná enantiomerová interkonverze u levetiracetamu ani u jeho primárního metabolitu.

In vitro bylo zjištěno, že levetiracetam a jeho primární metabolit neinhibují hlavní izoformy jaterního cytochromu P₄₅₀ u člověka (CYP34A, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 a 1A2), aktivitu glukuronyltransferázy (UGT1A1 a UGT1A6) ani epoxidové hydroxylázy. Levetiracetam in vitro navíc neovlivňuje glukuronidaci kyseliny valproové.

V kulturách lidských hepatocytů měl levetiracetam minimální nebo žádný účinek na CYP1A2, SULT1E1 nebo UGT1A1. Levetiracetam způsoboval mírnou indukci CYP2B6 a CYP3A4. In vitro a in vivo údaje o interakcích s perorálními kontraceptivy, digoxinem a warfarinem neukazují, že by in vivo docházelo k významné indukci enzymů. Proto je interakce levetiracetamu s jinými látkami nebo naopak nepravděpodobná.

Eliminace

Plazmatický poločas u dospělých byl 7±1 hodin a nelišil se podle dávky, způsobu podání ani při opakovaném podání. Průměrná celková systémová clearance byla 0,96 ml/min/kg.

Hlavní cestou exkrece byla moč, kterou se vylučovalo průměrně 95% dávky (přibližně 93% dávky se vyloučilo do 48 hodin). Stolicí se vyloučilo pouze 0,3% dávky.

Kumulativní vylučování levetiracetamu močí během prvních 48 hodin dosáhla 66% dávky; v případě jeho primárního metabolitu 24% dávky.

Renální clearance levetiracetamu je 0,6 ml/min/kg, pro ucb L057 4,2 ml/min/kg, což ukazuje, že levetiracetam se vylučuje glomerulární filtrací s následnou tubulární reabsorpcí a že primární metabolit se kromě glomerulární filtrace vylučuje i aktivní tubulární sekrecí.

Vylučování levetiracetamu koreluje s clearance kreatininu.

Starší pacienti

U starších pacientů je eliminační poločas prodloužený přibližně o 40% (10 až 11 hodin). To souvisí se snížením renálních funkcí u této populace (viz bod 4.2).

Porucha renálních funkcí

Zdánlivá systémová clearance levetiracetamu a jeho primárního metabolitu koreluje s clearance kreatininu. Proto se u nemocných se středně těžkou a těžkou renální poruchou doporučuje upravit udržovací denní dávku přípravku Levetiracetam podle clearance kreatininu (viz bod 4.2).

U anurických dospělých jedinců s terminálním renálním selháním byl poločas mezi dialýzami přibližně 25 hodin a během dialýzy přibližně 3,1 hodin.

Frakční vylučování levetiracetamu během typické 4hodinové dialýzy činilo 51 %.

Porucha funkce jater

U jedinců s lehkou a středně těžkou poruchou funkce jater nedocházelo k žádné významné změně clearance levetiracetamu. U většiny jedinců s těžkou poruchou funkce jater byla clearance levetiracetamu snížena o více než 50% v důsledku současné poruchy renální funkce (viz bod 4.2).

Pediatrická populace

Děti (4 až 12 let)

Po perorálním podání jedné dávky (20 mg/kg) dětem s epilepsií (6-12 let) byl poločas levetiracetamu

6,0 hodin. Zdánlivá systémová clearance byla přibližně o 30% vyšší než u dospělých s epilepsií.

Po podání opakovaných dávek (20-60 mg/kg/den) dětem s epilepsií (4-12 let) byl levetiracetam rychle absorbován. Maximální plazmatické koncentrace bylo dosaženo 0,5 až 1,0 hodinu po podání. Bylo pozorováno lineární a dávce úměrné zvýšení maximální plazmatické koncentrace a plochy pod křivkou. Eliminační poločas byl přibližně 5 hodin. Zdánlivá tělesná clearance byla 1,1 ml/min/kg.

Kojenci a děti (1 měsíc - 4 roky)

Po jednorázovém podání (20 mg/kg) perorálního roztoku 100 mg/ml dětem s epilepsií (1 měsíc -4 roky) byl levetiracetam rychle absorbován a maximální plazmatická koncentrace byla pozorována přibližně 1 hodinu po podání. Farmakokinetické výsledky ukazují, že eliminační poločas je u dětí kratší (5,3 hodiny) než u dospělých (7,2 hodiny), a že zdánlivá tělesná clearance je u dětí rychlejší (1,5 ml/min/kg) než u dospělých (0,96 ml/min/kg).

V    analýze populační farmakokinetiky provedené u pacientů ve věku od 1 měsíce do 16 let korelovala tělesná hmotnost významně se zdánlivou clearance (clearance narůstala se zvýšením tělesné hmotnosti), a se zdánlivým distribučním objemem. Na oba parametry měl vliv také věk. Tento účinek byl výraznější u mladších dětí, ustupoval se zvyšujícím se věkem a kolem 4 let věku se stal zanedbatelným.

V    obou analýzách populační farmakokinetiky došlo k asi 20% zvýšení zdánlivé clearance levetiracetamu, když byl levetiracetam podáván spolu s antiepileptiky, která indukují tvorbu enzymů.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, genotoxicity a karcinogenního potenciálu nenaznačují žádné zvláštní riziko pro člověka Nežádoucí účinky, které nebyly pozorovány v klinických studiích, ale byly zjištěny u potkanů a v menší míře u myší, při expozici podobným hladinám jako u člověka a s potenciálním významem pro použití v klinické praxi, byly jaterní změny naznačující adaptivní odpověď, jako je zvýšená hmotnost a centrilobulární hypertrofie, infiltrace tuku a zvýšená hladina jaterních enzymů v plazmě.

U potkanů nebyly při dávkách až 1800 mg/kg/den (6násobek maximální doporučené denní dávky u člověka v přepočtu na mg/m² nebo expozici) pozorovány žádné nežádoucí účinky na fertilitu ani reprodukční schopnosti samců ani samic u rodičů a první generace potomků.

Dvě studie embryo-fetálního vývoje (EFV studie) byly provedeny u potkanů s dávkami 400, 1 200 a 3 600 mg/kg/den. Při dávce 3 600 mg/kg/den došlo pouze v jedné z těchto dvou EFV studií k nepatrnému snížení fetální hmotnosti, spojenému s hraničním nárůstem počtu kostních variant/menších anomálií. Nedošlo k žádnému ovlivnění embryomortality ani ke zvýšení výskytu malformací. NOAEL (hladina bez pozorovaných nežádoucích účinků) byla 3 600 mg/kg/den pro březí samice potkanů (12násobek maximální doporučené denní dávky u člověka při přepočtu na mg/m²) a 1 200 mg/kg/den pro plody.

Čtyři studie embryo-fetálního vývoje byly provedeny u králíků s dávkami 200, 600, 800, 1 200 a 1 800 mg/kg/den. Dávka 1 800 mg/kg/den vedla ke značné toxicitě u samic-matek a ke snížení fetální hmotnosti, spojenému se zvýšeným výskytem plodů s kardiovaskulárními/kosterními anomáliemi. NOAEL byla < 200 mg/kg/den pro samice-matky a 200 mg/kg/den pro plody (odpovídá maximální doporučené denní dávce u člověka při přepočtu na mg/m²).

Studie perinatálního a postnatálního vývoje byla provedena u potkanů s dávkami levetiracetamu 70, 350 a 1 800 mg/kg/den. NOAEL byla >1 800 mg/kg/den pro samice F0, stejně jako pro přežití, růst a vývoj mláďat F1 až do odstavení (6násobek maximální doporučené denní dávky u člověka při přepočtu na mg/m²).

Studie s novorozenci a mláďaty zvířat neukázaly u psů a potkanů žádné nežádoucí účinky na standardní výsledky vývoje a maturace v dávkách do 1 800 mg/kg/den (6-17násobek maximální doporučené denní dávky u člověka při přepočtu na mg/m²).

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1    Seznam pomocných látek

Jádro tablety:

sodná sůl kroskarmelosy povidon K30

koloidní bezvodý oxid křemičitý magnesium-stearát (E470b)

Potahová vrstva:

polyvinylalkohol oxid titaničitý (E171) makrogol mastek

500 mg

žlutý oxid železitý (E172)

750 mg

Červený oxid železitý (E172)

Oranžová žluť (E110)

6.2    Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3    Doba použitelnosti

3 roky

6.4    Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5    Druh obalu a velikost balení PVC-Al blistrové balení:

Jedno balení obsahující 10, 20, 30, 50, 60, 100 a 200 tablet .

Jednodávkové balení (perforovaný jednodávkový blistr) obsahující 30x1, 60x1 a 100x1 tabletu. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6    Zvláštní požadavky na likvidaci

Všechen nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Accord Healthcare Limited Sage House, 319 Pinner Road,

North Harrow, Middlesex HA1 4HF,

Velká Británie

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLA

Tablety 250 mg:

EU/1/11/712/001-007 (10/20/30/50/60/100/200 tablet v PVC/Al blistru) EU/1/11/712/029-031 (30/60/100 tablet v jednodávkovém blistru)

Tablety 500 mg:

EU/1/11/712/008-014 (10/20/30/50/60/100/200 tablet v PVC/Al blistru) EU/1/11/712/032-034 (30/60/100 tablet v jednodávkovém blistru)

Tablety 750 mg:

EU/1/11/712/015-021 (10/20/30/50/60/100/200 tablet v PVC/Al blistru) EU/1/11/712/035-037 (30/60/100 tablet v jednodávkovém blistru)

Tablety 1000 mg:

EU/1/11/712/022-028 (10/20/30/50/60/100/200 tablet v PVC/Al blistru) EU/1/11/712/038-040 (30/60/100 tablet v jednodávkovém blistru)

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 3. října 2011 Datum posledního prodloužení registrace:

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou uveřejněny na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.

A.    VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

B.    PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

C.    DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

D.    PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ

POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

A. VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

Název a adresa výrobce odpovědného za propouštění šarží

Accord Healthcare Ltd.

Sage House 319 Pinner road

North Harrow, Middx HA1 4HF Velká Británie

B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis.

C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE • Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti

Požadavky pro předkládání pravidelně aktualizovaných zpráv o bezpečnosti pro tento léčivý přípravek jsou uvedeny v seznamu referenčních dat Unie (seznam EURD) stanoveném v čl. 107c odst. 7 směrnice 2001/83/ES a jakékoli následné změny jsou zveřejněny na evropském webovém portálu pro léčivé přípravky.

D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

• Plán řízení rizik (RMP)

Držitel rozhodnutí o registraci uskuteční požadované činnosti a intervence v oblasti farmakovigilance podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2 registrace a ve veškerých schválených následných aktualizacích RMP.

Aktualizovaný RMP je třeba předložit:

•    na žádost Evropské agentury pro léčivé přípravky,

•    při každé změně systému řízení rizik, zejména v důsledku obdržení nových informací, které mohou vést k významným změnám poměru přínosů a rizik, nebo z důvodu dosažení význačného milníku (v rámci farmakovigilance nebo minimalizace rizik).

OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE

A. OZNAČENÍ NA OBALU

B. PŘÍBALOVÁ INFORMACE

Příbalová informace: informace pro pacienta

Levetiracetam Accord 250 mg potahované tablety Levetiracetam Accord 500 mg potahované tablety Levetiracetam Accord 750 mg potahované tablety Levetiracetam Accord 1000 mg potahované tablety levetiracetamum

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete Vy nebo Vaše dítě tento přípravek užívat, protože obsahuje pro Vás důležité údaje.

-    Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.

-    Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.

-    Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí ublížit, a to i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vy.

-    Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Viz bod 4.

Co naleznete v této příbalové informaci

1.    Co je Levetiracetam Accord a k čemu se používá

2.    Čemu musíte věnovat pozornost, než    začnete    přípravek Levetiracetam Accord užívat

3.    Jak se Levetiracetam Accord užívá

4.    Možné nežádoucí účinky

5.    Jak přípravek Levetiracetam Accord    uchovávat

6.    Obsah balení a další informace

1.    Co je Levetiracetam Accord a k čemu se používá

Levetiracetam Accord je antiepileptikum (lék určený k léčbě záchvatů u nemocných s epilepsií). Levetiracetam Accord se používá:

•    samostatně u dospělých a dospívajících ve věku od 16 let s nově diagnostikovanou epilepsií k léčbě určitých forem epilepsie. Epilepsie je nemoc, kdy pacient má opakované záchvaty (křeče). Levetiracetam se používá k léčbě formy epilepsie, kdy záchvaty zpočátku postihují pouze jednu stranu mozku, ale mohou se poté rozšířit na větší plochu obou stran mozku (parciální (ohraničené) epileptické záchvaty se sekundární generalizací nebo bez ní). Levetiracetam Vám předepsal lékař ke snížení počtu záchvatů.

•    jako přídatná léčba společně s jinými antiepileptiky k léčbě:

■    parciálních záchvatů se sekundární generalizací nebo bez ní u dospělých, dospívajících, dětí a kojenců od 1 měsíce věku

■    myoklonických záchvatů (krátké záškuby svalu nebo skupiny svalů) u dospělých a dospívajících od 12 let věku s juvenilní myoklonickou epilepsií

■    primárně generalizovaných tonicko-klonických záchvatů (velké záchvaty, včetně ztráty vědomí) u dospělých a dospívajících od 12 let s idiopatickou generalizovanou epilepsií (druh epilepsie, o které se předpokládá, že má genetické příčiny).

2.    Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Levetiracetam Accord užívat Neužívejte přípravek Levetiracetam Accord

•    jestliže jste alergický(á) na levetiracetam, deriváty pyrrolidonu nebo na kteroukoli další složku tohoto přípravku (uvedenou v bodě 6).

Upozornění a opatření

Před užitím přípravku Levetiracetam Accord se poraďte se svým lékařem.

•    Jestliže máte potíže s ledvinami, dbejte pokynů lékaře. Lékař může rozhodnout o případné úpravě dávkování.

•    Jestliže zpozorujete jakékoli zpomalení růstu nebo neočekávaný rozvoj puberty u svého dítěte, kontaktujte svého lékaře.

•    U několika osob léčených antiepileptiky, jako je Levetiracetam Accord, se vyskytly myšlenky na sebepoškození či sebevraždu. Pokud se u Vás objeví jakýkoli příznak deprese a/nebo sebevražedných myšlenek, obraťte se na svého lékaře.

Děti a dospívající

Levetiracetam Accord není určen k léčbě dětí a dospívajících do 16 let v monoterapii (samostatně). Další léčivé přípravky a Levetiracetam Accord

Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době užíval(a) nebo které možná budete užívat.

Neužívejte makrogol (lék užívaný jako projímadlo) 1 hodinu před a 1 hodinu po užití levetiracetamu, protože to může snížit jeho účinek.

Těhotenství a kojení

Pokud jste těhotná nebo kojíte, domníváte se, že můžete být těhotná, nebo plánujete otěhotnět, poraďte se svým lékařem dříve, než začnete tento přípravek užívat.

Levetiracetam Accord se nemá užívat během těhotenství, pokud to není naprosto nezbytné. Riziko vrozených vad u nenarozeného dítěte nemůže být úplně vyloučeno. Ve studiích na zvířatech měl Levetiracetam Accord nežádoucí účinky na reprodukci, avšak ve vyšších dávkách než budete potřebovat ke kontrole záchvatů.

Kojení se během léčby nedoporučuje.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů

Levetiracetam Accord může narušit schopnost řídit dopravní prostředky nebo obsluhovat stroje a zařízení, protože může způsobit ospalost. K tomu dochází spíše na začátku léčby nebo po zvýšení dávky. Neměl(a) byste řídit nebo obsluhovat stroje, dokud se nezjistí, zda Vaše schopnost vykonávat tyto činnosti není negativně ovlivněna.

Levetiracetam Accord 750 mg potahované tablety obsahuje oranžovou žluť (E110)

Levetiracetam Accord 750 mg potahované tablety obsahuje barvivo oranžovou žluť (E110), které může způsobit alergické reakce.

Ostatní síly tablet přípravku Levetiracetam Accord tuto látku neobsahují.

3. Jak se Levetiracetam Accord užívá

Vždy užívejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře nebo lékárníka. Pokud si nejste jistý(á), poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem.

Vždy užívejte počet tablet dle pokynů lékaře.

Levetiracetam Accord se musí užívat 2x denně, jednou ráno a jednou večer, každý den přibližně ve stejnou dobu.

Monoterapie

• Dávka u dospělých a dospívajících (od 16 let):

Obvyklá dávka: v rozmezí 1 000 mg až 3 000 mg každý den.

Jestliže začínáte poprvé užívat přípravek Levetiracetam Accord, lékař Vám předepíše nižší dávku (500 mg denně) po dobu prvních 2 týdnů před podáním obvyklé nejnižší dávky 1000 mg.

Přídatná léčba

•    Dávka u dospělých a dospívajících (12-17 let) s tělesnou hmotností alespoň 50 kg:

Obvyklá dávka: v rozmezí 1 000 mg až 3 000 mg každý den.

Příklad: Jestliže Vaše denní dávka je 1 000 mg, můžete si vzít 2 tablety o síle 250 mg ráno a 2 tablety o síle 250 mg večer.

•    Dávka u kojenců (1 měsíc-23 měsíců), děti (2-11 let) a dospívajících (12-17 let) s tělesnou hmotností nižší než 50 kg:

Lékař Vám předepíše nejvhodnější lékovou formu levetiracetamu podle věku, tělesné hmotnosti a dávky.

Perorální roztok je nejvhodnější léková forma pro kojence a děti do 6 let a pro děti a dospívající (617 let) s tělesnou hmotností nižší než 50 kg, a pokud tablety neumožňují přesné dávkování.

Způsob podání

Tablety přípravku Levetiracetam Accord se polykají s dostatečným množstvím tekutiny (např. sklenice vody). Levetiracetam Accord můžete užívat s jídlem i bez jídla.

Délka léčby

•    Přípravek Levetiracetam Accord je určen k dlouhodobé léčbě. V léčbě přípravkem Levetiracetam Accord je třeba pokračovat tak dlouho, jak Vám doporučil lékař.

•    Neukončujte léčbu náhle bez porady se svým lékařem, takové ukončení léčby by mohlo vést ke zvýšenému výskytu záchvatů.

Jestliže jste užil(a) více přípravku Levetiracetam Accord, než jste měl(a)

Možné nežádoucí účinky při předávkování přípravkem Levetiracetam Accord j sou ospalost, agitovanost, agresivita, snížená bdělost, útlum dýchání a kóma.

Jestliže jste užil(a) více tablet, než jste měl(a), vyhledejte svého lékaře. Váš lékař určí nejlepší možnou léčbu předávkování.

Jestliže jste zapomněl(a) užít přípravek Levetiracetam Accord

Pokud si zapomenete vzít jednu nebo více dávek, vyhledejte svého lékaře.

Nezdvojnásobujte následující dávku, abyste nahradil(a) vynechanou dávku.

Jestliže jste přestal(a) užívat přípravek Levetiracetam Accord

Při ukončování léčby, je nutno vysazovat přípravek Levetiracetam Accord postupně, aby se zabránilo zvýšenému výskytu záchvatů.

Pokud se Váš lékař rozhodne k ukončení léčby přípravkem Levetiracetam Accord, doporučí Vám, jak přípravek Levetiracetam Accord postupně vysadit.

Máte-li jakékoli další otázky týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.

4. Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého.

Nejčastěji hlášené nežádoucí účinky jsou zánět nosohltanu, spavost, bolest hlavy, únava a závratě. Na začátku léčby nebo při zvýšení dávky se mohou nežádoucí účinky jako ospalost, únava nebo závratě vyskytovat častěji.

Tyto nežádoucí účinky by ale měly postupně odeznít.

Velmi časté: mohou postihnout více než 1 z 10 osob

•    nazofaryngitida (zánět nosohltanu)

•    somnolence (ospalost), bolest hlavy.

Časté: mohou postihnout až 1 z 10 osob

•    anorexie (ztráta chuti k jídlu)

•    deprese, nepřátelství nebo agresivita, úzkost, nespavost, nervozita nebo podrážděnost

•    křeče, poruchy rovnováhy, závratě (pocit nestability), letargie (nedostatek energie a nadšení), třes (mimovolní chvění)

•    závrať (pocit otáčení)

•    kašel

•    bolest břicha,    průjem, dyspepsie (zažívací potíže), zvracení, pocit na zvracení

•    vyrážka

•    astenie (tělesná slabost)/únava.

Méně časté: mohou postihnout až 1 ze 100 osob

•    snížený počet krevních destiček, snížený počet bílých krvinek

•    pokles tělesné    hmotnosti, nárůst tělesné    hmotnosti

•    pokus o sebevraždu a sebevražedné myšlenky, duševní poruchy, abnormální chování, halucinace, hněv, zmatenost, panická ataka, emoční nestabilita/výkyvy nálady, agitovanost

•    amnézie (ztráta paměti), poruchy paměti (zapomnětlivost), poruchy koordinace/ataxie (porucha koordinace pohybů), parestezie (brnění), poruchy soustředění (ztráta koncentrace)

•    diplopie (dvojité vidění), rozostřené vidění

•    zvýšené/abnormální hodnoty testů jaterních    funkcí

•    vypadávání vlasů, ekzém, svědění

•    svalová slabost, myalgie (bolest svalů)

•    poranění.

Vzácné: mohou postihnout až 1 z 1 000 osob

•    infekce

•    snížený počet všech typů krvinek

•    závažné reakce přecitlivělosti (DRESS, anafylaktické reakce [závažné alergické reakce], Quinckeho edém [otok tváře, rtů, jazyka a hrdla])

•    snížená koncentrace sodíku v krvi

•    sebevražda, poruchy osobnosti (problémy s    chováním), abnormální myšlení (pomalé myšlení,

neschopnost se soustředit)

•    nekontrolované svalové křeče postihující hlavu, trup a končetiny, problém s ovládáním pohybů, hyperkineze (hyperaktivita)

•    zánět slinivky břišní

•    selhání j ater, zánět j ater

•    kožní vyrážka, která může mít formu puchýřů a vypadat jako malé terčíky (tmavý střed skvrny obklopený světlejším okolím, s tmavým okrajem) (multiformní erytém), rozsáhlá vyrážka

s puchýřky a loupající se kůží, zejména kolem úst, nosu, očí a pohlavních orgánů (Stevensův-Johnsonův syndrom) a závažnější forma způsobující olupování kůže zasahující více než 30 % povrchu těla (toxická epidermální nekrolýza).

Hlášení nežádoucích účinků

Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi nebo zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V*. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.

5. Jak přípravek Levetiracetam Accord uchovávat

Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.

Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na papírové krabičce a blistru za „EXP“ nebo „Použitelné do“.

Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.

Tento přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí.

6. Obsah balení a další informace

Co Levetiracetam Accord obsahuje:

Léčivou látkou je levetiracetamum.

Jedna potahovaná tableta obsahuje levetiracetamum 250 mg, 500 mg, 750 mg nebo 1000 mg.

Složky jádra tablety jsou:

sodná sůl kroskarmelosy, povidon K30, koloidní bezvodý oxid křemičitý, magnesium-stearát (E470b)

Potahová vrstva obsahuje:

250 mg:

polyvinylalkohol, oxid titaničitý (E171), makrogol, mastek,

500 mg:

polyvinylalkohol, oxid titaničitý (E171), makrogol, mastek, žlutý oxid železitý (E172)

750 mg:

polyvinylalkohol, oxid titaničitý (E171), makrogol, mastek, červený oxid železitý (E172), oranžovou žluť (E110)

1000 mg:

polyvinylalkohol, oxid titaničitý (E171), makrogol, mastek Jak Levetiracetam Accord vypadá a co obsahuje toto balení

250 mg:

Bílá až téměř bílá, oválná, bikonvexní, potahovaná tableta s vyraženým „L64“ a půlicí rýhou na jedné straně a hladká na druhé straně.

500 mg:

Žlutá, oválná, bikonvexní, potahovaná tableta s vyraženým „L65“ a půlicí rýhou na jedné straně a hladká na druhé straně.

750 mg:

Růžová, oválná, bikonvexní, potahovaná tableta s vyraženým označením „L66“ a půlicí rýhou na jedné straně a hladká na druhé straně.

1000 mg:

Bílá až téměř bílá, oválná, bikonvexní, potahovaná tableta s vyraženým označením „L67“ a půlicí rýhou na jedné straně a hladká na druhé straně.

Levetiracetam Accord potahované tablety 250 mg, 500 mg, 750 mg a 1000 mg jsou baleny v PVC-Al blistrech. Blistry jsou dále baleny do krabičky s příbalovou informací o velikosti 10, 20, 30, 50, 60, 100 a 200 tablet v jednom balení. Tablety jsou také k dostání v jednodávkovém blistru v balení o velikosti 30x1, 60x1 a 100x1 tableta.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

Držitel rozhodnutí o registraci a výrobce

Accord Healthcare Limited, Sage House, 319 Pinner road, North Harrow, HA1 4HF, Middlesex,

Velká Británie

Tato příbalová informace byla naposledy revidována {měsíc/RRRR}

Další zdroje informací

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.

40