souhrn údajů o přípravku

příloha i

Levemir 100 jednotek/ml injekční roztok v zásobní vložce

2.    kvalitativní a kvantitativní složení

1 ml roztoku obsahuje 100 jednotek insulinům detemirum* (ekvivalentní 14,2 mg), 1 zásobní vložka obsahuje 3 ml odpovídající 300 jednotkám.

*Inzulin detemir je vyráběn rekombinantní DNA technologií v Saccharomyces cerevisiae,

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.    LÉKOVÁ FORMA

Injekční roztok v zásobní vložce, Penfill,

Vodný roztok je čirý a bezbarvý,

4. klinické údaje

4.1    Terapeutické indikace

Levemir je indikován k léčbě diabetes mellitus u dospělých, dospívajících a dětí ve věku od 1 roku,

4.2    Dávkování a způsob podání

Dávkování

Účinnost inzulinových analogů, včetně inzulinu detemir, se vyjadřuje v jednotkách, zatímco účinnost humánních inzulinů se vyjadřuje v mezinárodních jednotkách. 1 jednotka inzulinu detemir odpovídá 1 mezinárodní jednotce humánního inzulinu.

Levemir může být použit samostatně jako bazální inzulin nebo v kombinaci s bolusovým inzulinem. Může být také používán v kombinaci s perorálními antidiabetiky a/nebo agonisty receptoru GLP-1.

Pokud je Levemir používán v kombinaci s perorálními antidiabetiky či pokud je přidáván k agonistům receptoru GLP-1, je doporučeno užívat Levemir jednou denně s počáteční dávkou 0,1 -0,2 jednotky/kg nebo 10 jednotek u dospělých pacientů. Dávka přípravku Levemir má být upravena titrováním na základě individuálních potřeb pacienta.

Pokud jsou agonisté receptoru GLP-1 přidáváni k přípravku Levemir, doporučuje se snížit dávku přípravku Levemir o 20 %, aby se minimalizovalo riziko hypoglykemie. Následně má být individuálně upraveno dávkování.

Pro individuální úpravu dávky jsou pro dospělé doporučovány dva následující titrační postupy. Titrační postup pro dospělé s diabetem 1. typu a 2. typu

Průměrná SMPG* před snídaní	Úprava dávky přípravku Levemir
> 10,0 mmol/l (180 mg/dl)	+ 8 jednotek
9,1-10,0 mmol/l (163-180 mg/dl)	+ 6 jednotek
8,1 -9,0 mmol/l (145-162 mg/dl)	+ 4 jednotky

ucose)

ucose)

Je-li Levemir užíván jako část inzulinového režimu bazal-bolus, má být podáván jednou nebo dvakrát denně v závislosti na pacientově potřebě. Dávkování přípravku Levemir má být upraveno individuálně.

Úprava dávky může být nutná, pokud pacienti podstupují zvýšenou fyzickou aktivitu, mění svou obvyklou dietu nebo během souběžného onemocnění.

Pokud si pacienti upravují dávku z důvodu zlepšení kontroly hladiny glukózy, musí být poučeni o tom, že je nutno si všímat příznaků hypoglykemie.

Zvláštní skupiny pacientů

Starší pacienti (>65 let)

Levemir může být používán staršími pacienty. Monitorování glukózy u starších pacientů má být intenzivnější a dávkování přípravku Levemir má být upraveno individuálně.

Poškození ledvin a jater

Poškození ledvin nebo jater může snížit pacientovu potřebu inzulinu.

Monitorování glukózy u pacientů s poškozením ledvin nebo jater má být intenzivnější a dávkování přípravku Levemir má být upraveno individuálně.

Pediatrická populace

Levemir lze používat u dospívajících a dětí ve věku od 1 roku (viz bod 5.1). Při převodu z bazálního inzulinu na Levemir je zapotřebí zvážit na individuálním základě snížení dávky bazálního a bolusového inzulinu, aby se minimalizovalo riziko hypoglykemie (viz bod 4.4).

Monitorování glukózy u dětí a dospívajících má být intenzivnější a dávkování přípravku Levemir má být upraveno individuálně.

Bezpečnost a účinnost přípravku Levemir u dětí ve věku do 1 roku nebyla stanovena.

Nejsou dostupné žádné údaje.

Přechod z jiných inzulínových léčivých přípravků:

Při přechodu z jiných intermediárně nebo dlouhodobě působících inzulinových léčivých přípravků může být nutná úprava dávky a načasování podávání (viz bod 4.4).

Během přechodu a několik týdnů poté je doporučeno důkladné monitorování glukózy (viz bod 4.4).

Je možné, že bude třeba upravit souběžnou antidiabetickou léčbu (dávku a/nebo načasování podávání perorálních antidiabetik nebo souběžně podávaných krátkodobě/rychle působících inzulínových léčivých přípravků).

Způsob podání

Levemir je dlouhodobě působící inzulinový analog používaný jako bazální inzulin. Levemir je určen pouze pro subkutánní podání. Levemir nesmí být podáván intravenózně, neboť to může vést k těžké hypoglykemii. Vyvarujte se také intramuskulárního podání. Levemir není určen pro použití v inzulinových infuzních pumpách.

Levemir se aplikuje subkutánní injekcí do břišní stěny, stehna, horní části paže, oblasti deltového svalu nebo oblasti hýždí. Místa vpichu mají být vždy obměňována v rámci téže oblasti, aby se snížilo riziko lipodystrofie. Trvání účinku se bude lišit v závislosti na dávce, místě vpichu, prokrvení, teplotě a fyzické aktivitě. Injekce může být aplikována kdykoliv během dne, avšak každý den ve stejnou dobu. Pacientům, kteří vyžadují k optimalizaci hladiny glukózy v krvi dávkování dvakrát denně, může být večerní dávka podána večer nebo před spaním.

Podání aplikátorem inzulínu

Levemir Penfill je určen k použití spolu s aplikátory Novo Nordisk a jehlami NovoFine nebo NovoTwist.

K přípravku Levemir Penfill je přiložena příbalová informace s podrobným návodem k použití, který má být dodržován.

4.3    Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

4.4    Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Před cestou mezi různými časovými pásmy se má pacient poradit s lékařem. Cestování mezi různými časovými pásmy může totiž znamenat, že pacient bude muset užívat inzulin a přijímat jídla v odlišných časech.

Hyperglykemie

Nedostatečné dávkování nebo přerušovaná léčba, zejména u diabetu 1. typu, může vést k hyperglykemii a diabetické ketoacidóze. První symptomy hyperglykemie se obvykle v průběhu hodin nebo dní stupňují. Mezi ně patří žízeň, zvýšená frekvence močení, nauzea, zvracení, ospalost, zarudlá suchá kůže, sucho v ústech, ztráta chuti k jídlu, či acetonový zápach dechu. U diabetu 1. typu mohou vést neléčené hyperglykemické stavy až k diabetické ketoacidóze, která je potenciálně letální.

Hypoglykemie

Vynechání jídla nebo neplánovaná namáhavá fyzická zátěž mohou vést k hypoglykemii.

U dětí je třeba dbát na to, aby dávky inzulinu (zvláště v režimu bazál-bolus) odpovídaly příjmu jídla a fyzické aktivitě a tím bylo minimalizováno riziko hypoglykemie.

Hypoglykemie se může objevit, pokud je dávka inzulinu příliš vysoká ve vztahu k potřebě inzulinu.

V případě hypoglykemie či v případě podezření na hypoglykemii nesmí být Levemir podán. Poté, co u pacienta dojde ke stabilizaci hladiny glukózy v krvi, má být zvážena úprava dávky (viz body 4.8 a 4.9).

Pacienti, kterým se regulace hladiny glukózy v krvi významně zlepšila, např. zintenzívněnou inzulinovou terapií, mohou zpozorovat změnu v obvyklých varovných symptomech hypoglykemie a mají být o tom adekvátně informováni. U pacientů s dlouholetým diabetem mohou běžné varovné symptomy vymizet.

Souběžná nemoc, především infekce a horečnaté stavy, obvykle zvyšuje pacientovu potřebu inzulinu. Přidružené onemocnění ledvin, jater či onemocnění postihující nadledviny, podvěsek mozkový nebo štítnou žlázu může vyžadovat změny v dávce inzulinu.

Pokud je pacient převeden na jiný typ inzulinových léčivých přípravků, může dojít ke změně či potlačení časných varovných příznaků hypoglykemie oproti těm, které se u pacienta projevovaly u předchozího inzulinu.

Převedení z jiných inzulínových léčivých přípravků

Převod pacienta na jiný typ nebo značku inzulinu má probíhat pod přísným lékařským dozorem. Změny v síle, značce (výrobce), typu, původu (zvířecí inzulin, humánní inzulin či analog inzulinu) a/nebo metodě výroby (rekombinantní DNA versus inzulin ze zvířecích zdrojů) mohou vést k potřebě změnit dávkování. Pacienti převádění na přípravek Levemir z jiných typů inzulinu mohou vyžadovat změnu dávkování oproti jejich běžnému inzulinovému léčivému přípravku. Pokud je potřeba přizpůsobit dávkování, může k tomu dojít při první dávce nebo během prvních týdnů či měsíců.

Reakce v místě vpichu

Tak jako při každé léčbě inzulinem se mohou objevit reakce v místě vpichu, které se projevují bolestivostí, zarudnutím, kopřivkou, zánětem, modřinami, otoky a svěděním. Pravidelné obměňování injekčního místa v rámci jedné oblasti může napomoci tyto reakce omezit nebo jim zabránit. Reakce obvykle vymizí do několika dnů nebo týdnů. Ve vzácných případech si mohou reakce v místě vpichu vyžádat vysazení přípravku Levemir.

Hypoalbuminemie

O pacientech s těžkou hypoalbuminémií jsou k dispozici jen omezené údaje. U těchto pacientů je doporučeno důkladné monitorování.

Kombinace přípravku Levemir s pioglitazonem

Pokud byl pioglitazon užíván v kombinaci s inzulinem, byly hlášeny případy srdečního selhání a to zvláště u pacientů s rizikovými faktory pro vznik srdečního selhání. Tuto skutečnost je nutno vzít v úvahu, pokud je zvažována léčba pioglitazonem v kombinaci s přípravkem Levemir. Pokud je tato kombinace použita, mají být pacienti sledováni s ohledem na známky a příznaky srdečního selhání, zvýšení hmotnosti a edém. Pioglitazon má být vysazen, pokud se objeví jakékoliv zhoršení srdečních příznaků.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Je známa řada léčivých přípravků, které ovlivňují metabolismus glukózy.

Následující látky mohou snížit pacientovu potřebu inzulinu:

Perorální antidiabetické léčivé přípravky, agonisté receptoru GLP-1, inhibitory monoaminooxidázy (IMAO), beta-blokátory, inhibitory angiotensin konvertujícího enzymu (ACE), salicyláty, anabolické steroidy a sulfonamidy.

Následující látky mohou zvýšit pacientovu potřebu inzulinu:

Perorální antikoncepce, thiazidy, glukokortikoidy, thyreoidální hormony, sympatomimetika, růstový hormon a danazol.

Betablokátory mohou skrýt hypoglykemické symptomy.

Oktreotid/lanreotid může jak zvýšit, tak snížit potřebu inzulínu. Alkohol může zesílit nebo snížit hypoglykemický účinek inzulinu.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení Těhotenství

Během těhotenství může být zvažována léčba přípravkem Levemir. Každý potencionální přínos však musí být zvážen proti možnému zvýšenému riziku nepříznivého dopadu na těhotenství.

Všeobecně se doporučuje u těhotných žen s diabetem zvýšená kontrola a monitorování glukózy v krvi během těhotenství a při plánování těhotenství. Potřeba inzulinu obvykle v prvním trimestru klesá a zvyšuje se následně během druhého a třetího trimestru. Po porodu se potřeba inzulinu za normálních okolností rychle vrátí k hodnotám před těhotenstvím.

V otevřené randomizované kontrolované klinické studii byly těhotné ženy s diabetem 1. typu (n = 310) léčeny v režimu bazál-bolus buď přípravkem Levemir (n = 152) nebo inzulinem NPH (n = 158) jako bazálním inzulinem, v obou případech v kombinaci s přípravkem NovoRapid. Primárním cílem této studie bylo posouzení vlivu přípravku Levemir na regulaci hladiny glukózy v krvi u těhotných diabetiček (viz bod 5.1).

Celková frekvence výskytu nežádoucích účinků během těhotenství byla u skupin pacientek léčených přípravkem Levemir či inzulinem NPH podobná, avšak u přípravku Levemir byla ve srovnání s NPH inzulinem pozorována početně vyjádřeno vyšší frekvence závažných nežádoucích účinků u matek (61 (40%) oproti 49 (31 %)) i u novorozenců (36 (24 %) oproti 32 (20 %)). Počet živě narozených dětí byl u žen, jež otěhotněly po zařazení do studie, v případě přípravku Levemir 50 (83 %) a 55 (89 %) v případě inzulinu NPH. Frekvence výskytu kongenitálních malformací byla u přípravku Levemir 4 (5 %) a u inzulinu NPH 11 (7 %), a to se 3 (4 %) závažnými malformacemi u přípravku Levemir a se 3 (2 %) závažnými malformacemi u inzulinu NPH.

Postmarketingové údaje u dalších 250 těhotných žen, které byly vystaveny léčbě přípravkem Levemir, nenaznačují žádné nežádoucí účinky inzulinu detemir na těhotenství a žádnou malformační nebo feto/neonatální toxicitu inzulinu detemir.

Studie na zvířatech neprokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3).

Kojení

Není známo, zda se inzulin detemir vylučuje do lidského mateřského mléka. Nepředpokládají se žádné metabolické účinky požitého inzulinu detemir na kojeného novorozence/dítě, protože inzulin detemir je jako peptid v lidském gastrointestinálním traktu rozložen na aminokyseliny.

Kojící ženy mohou vyžadovat úpravu dávkování inzulinu a diety.

Fertilita

Studie prováděné na zvířatech nenaznačují škodlivé účinky na fertilitu.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Schopnost pacienta koncentrovat se a reagovat může být narušena jako důsledek hypoglykemie. To může představovat riziko v situacích, kdy tato schopnost nabývá zvláštní důležitosti (např. řízení nebo obsluhování strojů).

Pacienti mají být upozorněni na to, aby byli opatrní a vyvarovali se řízení při hypoglykemii. To je obzvláště důležité u těch, kteří mají sníženou nebo chybějící citlivost vůči příznakům hypoglykemie nebo mají časté epizody hypoglykemie. Zda je vhodné řídit, má být za těchto okolností zváženo.

4.8 Nežádoucí účinky

a.    Souhrn bezpečnostního profilu

Nežádoucí účinky pozorované u pacientů užívajících Levemir jsou především způsobené farmakologickým účinkem inzulinu. Celkový procentuální podíl léčených pacientů, u nichž se očekávají nežádoucí účinky, se odhaduje na 12 %.

Nejčastěji hlášeným nežádoucím účinkem během léčby je hypoglykemie, viz bod c níže.

Z klinických průzkumů je známo, že významná hypoglykemie, definovaná nutností intervence třetí strany, se vyskytuje zhruba u 6% pacientů léčených přípravkem Levemir.

Reakce v místě vpichu se během léčby přípravkem Levemir vyskytují častěji, než je tomu u humánních inzulinových přípravků. Tyto reakce zahrnují bolestivost, zarudnutí, kopřivku, zánět, modřiny, otoky a svědění v místě vpichu. Většina těchto reakcí v místě vpichu je nezávazných a přechodné povahy, tj. normálně během pokračující léčby vymizí, a to v několika dnech nebo týdnech.

Na počátku inzulinové léčby se mohou vyskytnout poruchy refrakce a edém. Tyto reakce jsou obvykle přechodné povahy. Rychlé zlepšení kontroly hladiny glukózy v krvi může být spojeno s akutní bolestivou neuropatií, která je obvykle reverzibilní. Intenzifikace inzulinové terapie s prudkým zlepšením glykemické kontroly může být spojena s přechodným zhoršením diabetické retinopatie, zatímco dlouhodobé zlepšení glykemické kontroly snižuje riziko progrese diabetické retinopatie.

b.    Seznam nežádoucích účinků v tabulce

Nežádoucí účinky uvedené níže jsou založeny na údajích z klinických studií a jsou klasifikovány podle MedDRA frekvence výskytu a třídy orgánových systémů. Frekvence výskytu jsou definovány podle následující konvence: Velmi časté (>1/10), časté (>1/100 až <1/10), méně časté (>1/1 000 až <1/100), vzácné (>1/10 000 až <1/1 000), velmi vzácné (<1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Poruchy imunitního systému	Méně časté - alergické reakce, potenciálně alergické reakce, kopřivka, vyrážka, erupce1
	Velmi vzácné - anafylaktické reakce1
Poruchy metabolismu a výživy	Velmi časté - hypoglykemie1
Poruchy nervového systému	Vzácné - periferní neuropatie (bolestivá neuropatie)
Poruchy oka	Méně časté - refrakční poruchy
	Méně časté - diabetická retinopatie
Poruchy kůže a podkožní tkáně	Méně časté - Lipodystrofie1
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace	Časté - reakce v místě vpichu
	Méně časté - edém

* viz bod c

c. Popis vybraných nežádoucích účinků

Alergické reakce, potenciálně alergické reakce, kopřivka, vyrážka, erupce

Alergické reakce, potenciálně alergické reakce, kopřivka, vyrážka a erupce jsou méně časté, pokud je Levemir používán v režimu bazál-bolus. Pokud je však užíván v kombinaci s perorálními antidiabetiky, byl ve třech klinických studiích pozorován výskyt alergických reakcí a potenciálně alergických reakcí s frekvencí 2,2 %.

Anafylaktické reakce

Výskyt generalizovaných hypersenzitivních reakcí (včetně generalizované vyrážky, svědění, pocení, gastrointestinální nevolnosti, angioneurotického edému, dechových obtíží, palpitace a snížení krevního tlaku) je velmi vzácný, ale může být potenciálně život ohrožující.

Hypoglykemie

Nejčastěji hlášeným nežádoucím účinkem je hypoglykemie. Může se objevit v případě, že dávka inzulinu je příliš vysoká oproti potřebě inzulinu. Těžká hypoglykemie může vést k bezvědomí a/nebo křečím a může vyústit v přechodné nebo trvalé poškození mozkové funkce nebo dokonce k úmrtí. Symptomy hypoglykemie se obvykle objevují náhle. Mohou zahrnovat studený pot, chladnou bledou pokožku, únavu, nervozitu nebo třes, úzkost, neobvyklou vyčerpanost nebo slabost, zmatenost, problémy s koncentrací, ospalost, přílišný hlad, změny vidění, bolest hlavy, nauzeu a palpitace.

Lipodystrofie

V místě vpichu může vzniknout lipodystrofie (včetně lipohypertrofie, lipoatrofie). Průběžná cyklická změna místa vpichu v dané oblasti snižuje riziko vzniku takovýchto reakcí.

d.    Pediatrická populace

Na základě zdrojů z postmarketingového sledování a z klinických studií nenaznačují frekvence, typ a závažnost nežádoucích účinků pozorovaných u pediatrické populace jakékoliv rozdíly oproti širším zkušenostem v obecné diabetické populaci.

e.    Další populační specifika

Na základě zdrojů z postmarketingového sledování a z klinických studií nenaznačují frekvence, typ a závažnost nežádoucích účinků pozorovaných u starších pacientů a u pacientů s poškozením ledvin či jater jakékoliv rozdíly oproti širším zkušenostem v obecné populaci.

f.    Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkovánf

Přesnou nadměrnou dávku inzulinu nelze definovat, neboť hypoglykemie se může vyvíjet postupně přes jednotlivá stádia, pokud jsou podávány příliš vysoké dávky oproti pacientovým potřebám: ¹

5. farmakologické vlastnosti

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: léčiva k terapii diabetů. Inzulíny a analoga pro injekci, dlouhodobě působící: ATC kód: A10AE05.

Mechanismus účinku a farmakodynamické účinky

Levemir je rozpustný dlouhodobě působící inzulinový analog s prodlouženým trváním účinku, který se používá jako bazální inzulin.

Účinek přípravku Levemir na snížení hladiny glukózy v krvi je způsoben usnadněným vychytáváním glukózy, které následuje po navázání inzulinu na receptory svalových a tukových buněk, a současnou inhibicí výdeje glukózy z jater.

Profil působení přípravku Levemir v čase je statisticky významně méně variabilní, a proto lépe předvídatelný, než u inzulinu NPH (Neutral Protamine Hagedorn), jak je patrné z koeficientů intraindividuální variability (CV) u pacienta pro celkový a maximální farmakodynamický účinek (v tabulce 1).

Tabulka 1. Intraindividuální variabilita profilu působení přípravku Levemir a NPH u pacienta

v čase

Farmakodynamický bod obratu	Levemir CV (%)	Inzulin NPH CV (%)
UACGIR,0-24h1	27	68
GIRmax**	23	46

*Plocha pod křivkou    **Pro rychlost infúze glukózy p < 0,001 pro všechna srovnání

s přípravkem Levemir

Prodloužený účinek přípravku Levemir je zprostředkován silným sdružováním molekul inzulinu detemir v místě vpichu a vazbou na albumin prostřednictvím postranních řetězců mastných kyselin. Inzulin detemir je ve srovnání s inzulinem NPH distribuován do periferních cílových tkání pomaleji. Tyto kombinované mechanismy prodloužení délky účinku poskytují lépe reprodukovatelný profil absorpce a účinku u inzulinu detemir ve srovnání s inzulinem NPH.

I

O)

X O)

£    4-

Proporcionalita dávky ve farmakodynamické odezvě (maximální účinek, trvání účinku, celkový účinek) je pozorována po subkutánním podání.

V dlouhodobých klinických studiích byla prokázána nižší variabilita hladin plazmatické glukózy nalačno mezi jednotlivými dny při léčbě přípravkem Levemir ve srovnání s inzulinem NPH.

Studie u pacientů s diabetem 2. typu léčených bazálním inzulinem v kombinaci s perorálními antidiabetiky prokázaly, že glykemická kontrola (HbA_1c) přípravkem Levemir je srovnatelná s inzulinem NPH a inzulinem glargin a je spojená s menším hmotnostním přírůstkem (viz tabulka 2 níže). Ve srovnávací studii s inzulinem glargin bylo možno podávat Levemir jednou nebo dvakrát denně, zatímco inzulin glargin byl podáván jednou denně. 55 % pacientů léčených přípravkem Levemir dokončilo léčbu trvající 52 týdnů v režimu dvou podání denně.

Tabulka 2. Změny v tělesné hmotnosti po inzulínové léčbě

Trvání studie	Levemir jednou denně	Levemir dvakrát denně	NPH inzulin	Inzulin glargin
20 týdnů	+0,7 kg		+1,6 kg
26 týdnů		+1,2 kg	+2,8 kg
52 týdnů	+2,3 kg	+3,7 kg		+4,0 kg

Ze studií hodnotících užívání perorálních antidiabetik vyplynulo, že při kombinované léčbě s přípravkem Levemir existuje nižší riziko lehkých nočních hypoglykémií ve srovnání s inzulinem NPH a to o 61-65 %.

Byla provedena otevřená randomizovaná klinická studie u pacientů s diabetes mellitus 2. typu, kteří nedosáhli cílových hodnot perorálními antidiabetiky. Klinická studie byla zahájena 12týdenním přípravným obdobím s kombinací liraglutidu s metforminem, během něhož 61 % pacientů dosáhlo HbA_1c<7 %. U 39 % pacientů, kteří cílových hodnot nedosáhli, byla provedena randomizace tak, že jim buď byla přidána léčba přípravkem Levemir podávaným 1x denně nebo pokračovali s léčbou liraglutidem s metforminem po dobu 52 týdnů. Přidání přípravku Levemir se po 52 týdnech projevilo dalším snížením HbA_1c z 7,6 % na 7,1 %. Nedošlo k závažným hypoglykemickým příhodám. Závažná hypoglykemická příhoda je definována jako příhoda, kde pacient nebyl schopen zvládnout léčbu hypoglykemie sám a jestliže bylo nutno podat glukagon nebo intravenózně glukózu. Viz tabulka 3.

Tabulka 3. Data získaná z klinické studie - Levemir přidán			í liraglutidu+metforminu
	Týden studie	Větev Levemir + liraglutid + metformin N = 160	Větev Liraglutid + metformin N = 149	P-hodnota
Průměrná změna HbA1c oproti výchozímu stavu (%)	Týdny 0-26	-0,51	+0,02	<0,0001
	Týdny 0-52	-0,50	0,01	<0,0001
Podíl pacientů, kteří dosáhli cílové hodnoty HbA1c <7% (%)	Týdny 0-26	43,1	16,8	<0,0001
	Týdny 0-52	51,9	21,5	<0,0001
Změna tělesné hmotnosti oproti výchozímu stavu (kg)	Týdny 0-26	-0,16	-0,95	0,0283
	Týdny 0-52	-0,05	-1,02	0,0416
Lehké hypoglykemické příhody (na pacienta a rok)	Týdny 0-26	0,286	0,029	0,0037
	Týdny 0-52	0,228	0,034	0,0011

Byla prováděna 26týdenní, dvojitě zaslepená, randomizovaná klinická studie u pacientů s diabetem 2. typu nedostatečně kompenzovaných léčbou bazálním inzulinem s nebo bez metforminu za účelem stanovení účinnosti a bezpečnosti při přidání liraglutidu (v dávce 1,8 mg) oproti placebu. U pacientů s výchozí hodnotou HbA_1c < 8,0 % byla dávka inzulinu snížena o 20 %, aby se minimalizovalo riziko hypoglykemie. Následně si pacienti mohli titrovat dávku inzulínu až k dávkám nepřevyšujícím dávku před randomizací. Levemir byl použit jako bazální inzulin u 33 % pacientů (N = 147) (97,3 % užívalo metformin). Přidání liraglutidu u těchto pacientů vedlo k většímu poklesu HbA1c ve srovnání s přidáním placeba (na 6,93 % oproti 8,24 %), k výraznějšímu snížení plazmatické hladiny glukózy nalačno (na 7,20 mmol/l oproti 8,13 mmol/l) a k většímu hmotnostnímu úbytku (-3,47 kg oproti -0,43 kg). Výchozí hodnoty pro tyto parametry byly podobné u obou skupin. V obou skupinách byl pozorovaný počet lehkých hypoglykemických příhod podobný. V žádné skupině nebyly pozorovány závažné hypoglykemické příhody.

V    dlouhodobých studiích u pacientů s diabetem 1. typu se při inzulinové terapii bazál-bolus přípravkem Levemir plazmatická hladina glukózy nalačno zlepšila ve srovnání s pacienty léčenými inzulinem NPH. Kontrola glykemie (HbA_1c) s přípravkem Levemir byla srovnatelná s inzulinem NPH, s menším rizikem nočních hypoglykemií a bez přidruženého přírůstku tělesné hmotnosti.

V    klinických studiích užívajících inzulinovou terapii bazál-bolus byla celková míra hypoglykemie při aplikaci přípravku Levemir a inzulinu NPH podobná. Analýzy nočních hypoglykemií u pacientů s diabetem 1. typu prokázaly signifikantně nižší riziko méně závažné noční hypoglykemie (se schopností samoléčby potvrzené glukózou v kapilárách nižší než 2,8 nebo 3,1 mmol/l, pokud je vyjádřena jako glukóza v plazmě) oproti inzulinu NPH, přičemž u diabetu 2. typu nebyly pozorovány žádné rozdíly.

Při použití přípravku Levemir byl pozorován vznik protilátek. Neukázalo se však, že by tato skutečnost měla vliv na glykemickou kontrolu.

Těhotenství

Levemir byl studován v otevřené randomizované kontrolované klinické studii u těhotných žen s diabetem 1. typu (n = 310), kde tyto ženy byly léčeny v režimu bazál-bolus buď přípravkem Levemir (n = 152) nebo inzulinem NPH (n = 158) jako bazálním inzulinem, v obou případech v kombinaci s přípravkem NovoRapid (viz bod 4.6). Ve 36. týdnu těhotenství (GW) byly výsledky u přípravku Levemir a inzulinu NPH srovnatelné (měřeno hodnotou HbA_1c ) a snížení průměrného HbA_1c během těhotenství bylo podobné (viz Tabulka 4).

Tabulka 4. Kontrola glykémie v těhotenství

	Levemir	NPH	Rozdíl/Poměr pravděpodobností/ Relativní riziko 95% CI
Průměrný HbA1c (%) v GW 36	6,27	6,33	Rozdíl: -0,06 [-0,21; 0,08]
Průměrná hodnota FPG v GW 36 (mmol/l)	4,76	5,41	Rozdíl: -0,65 [-1,19; -0,12]
Poměr pacientek, které dosáhly cílových hodnot HbA1c <6% v GW 24 a v GW 36 (%)	41%	32%	Poměr pravděpodobností: 1,36 [0,78; 2,37]
Celkový počet závažných hypoglykemických příhod v průběhu těhotenství (na pacientku a rok)	1,1	1,2	Relativní riziko: 0,82 [0,39; 1,75]

Pediatrická populace

Účinnost a bezpečnost přípravku Levemir byly studovány po dobu 12 měsíců ve třech randomizovaných kontrolovaných klinických studiích u dospívajících a dětí (n= celkem 1 045). Studie zahrnovaly celkem 167 dětí ve věku 1 - 5 let. Studie prokázaly, že kontrola glykemie (HbA_1c) při léčbě přípravkem Levemir je srovnatelná s inzulinem NPH a inzulinem degludek, pokud je Levemir podáván formou bazál-bolus terapie, při toleranci 0,4 %. Ve studii srovnávající Levemir s inzulínem degludek byl výskyt hyperglykemických příhod s ketoacidózou u přípravku Levemir významně vyšší (1,09 oproti 0,68 příhod na pacientorok léčby). Při léčbě přípravkem Levemir byl pozorován nižší hmotnostní přírůstek (SD skóre, hmotnost korigována na pohlaví a věk) v porovnání s inzulinem NPH.

Klinická studie zahrnující děti starší dvou let byla prodloužena o dalších 12 měsíců (byla získána data za celkem 24 měsíců) za účelem posoudit tvorbu protilátek po dlouhodobé léčbě přípravkem Levemir. Po počátečním nárůstu protilátek vůči inzulinu v průběhu prvního roku hladina protilátek vůči inzulinu během druhého roku poklesla na úroveň mírně vyšší, než byla před začátkem studie. Výsledky naznačují, že tvorba protilátek nemá negativní vliv na kontrolu glykémie a dávku přípravku Levemir.

Údaje týkající se účinnosti a bezpečnosti pro dospívající pacienty s diabetes mellitus 2. typu byly extrapolovány z údajů pro děti, dospívající a dospělé pacienty s diabetes mellitus 1. typu a pro dospělé pacienty s diabetes mellitus 2. typu. Výsledky podporují použití přípravku Levemir u dospívajících pacientů s diabetes mellitus 2. typu.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Maximální sérová koncentrace je dosažena za 6 až 8 hodin po podání. Při podání dvakrát denně je dosaženo rovnovážného stavu sérových koncentrací po aplikaci 2-3 dávek. Variabilita v absorpci u pacientů je nižší u přípravku Levemir než u ostatních bazálních inzulinových preparátů.

Absolutní biologická dostupnost inzulinu detemir při subkutánním podání je cca 60%.

Distribuce

Zdánlivý distribuční objem přípravku Levemir (cca 0,1 l/kg) značí, že v krvi cirkuluje vysoká frakce inzulinu detemir.

Výsledky in vitro a in vivo studií vazeb na bílkoviny naznačují, že neexistuje klinicky relevantní interakce mezi inzulinem detemir a jinými léčivými přípravky, které se vážou na mastné kyseliny nebo proteiny.

Biotransformace

Odbourávání inzulinu detemir je podobné jako u humánního inzulinu; všechny vytvořené metabolity jsou inaktivní.

Eliminace

Terminální poločas po subkutánním podání je určen rychlostí absorpce z podkožní tkáně. Terminální poločas je 5 až 7 hodin v závislosti na dávce.

Linearita

Po subkutánním podání lze v terapeutickém rozmezí dávky sledovat proporcionalitu se sérovými koncentracemi (maximální koncentrace, stupeň absorpce).

Při podání jednorázové dávky přípravku Levemir 0,5 jednotky/kg s liraglutidem v dávce 1,8 mg pacientům s diabetem 2. typu nebyly v ustáleném stavu pozorovány žádné farmakokinetické nebo farmakodynamické interakce mezi liraglutidem a přípravkem Levemir.

Zvláštní skupiny pacientů

Starší pacienti (>65 let)

Není klinicky relevantní rozdíl ve farmakokinetice přípravku Levemir mezi staršími a mladými lidmi.

Poškození ledvin a jater

Není klinicky relevantní rozdíl ve farmakokinetice přípravku Levemir mezi lidmi s poruchou ledvin nebo jater a zdravými lidmi. Protože u těchto skupin pacientů nebyly provedeny rozsáhlé studie farmakokinetiky přípravku Levemir, doporučuje se u nich důkladně monitorovat glukózu v plazmě.

Pohlaví

Ve farmakokinetických vlastnostech přípravku Levemir neexistují žádné klinicky relevantní rozdíly mezi pohlavími.

Pediatrická populace

Farmakokinetické vlastnosti přípravku Levemir byly zkoumány u malých dětí (1 - 5 let), u dětí (6 -12 let) a dospívajících (13 - 17 let) a byly srovnávány s dospělými s diabetem 1. typu. Ve farmakokinetických vlastnostech nebyly klinicky relevantní rozdíly mezi malými dětmi, dětmi, dospívajícími a dospělými.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po opakovaném podávání, genotoxicity a reprodukční a vývojové toxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka. Údaje o afinitě k receptorům a in vitro testy mitogenicity neodhalily žádný důkaz zvýšeného mitogenního potenciálu ve srovnání s humánním inzulinem.

6. farmaceutické údaje

6.1    Seznam pomocných látek

Glycerol Fenol Metakresol Octan zinečnatý

Dihydrát hydrogenfosforečnanu sodného Chlorid sodný

Kyselina chlorovodíková (k úpravě pH)

Hydroxid sodný (k úpravě pH)

Voda na injekci

6.2    Inkompatibility

Léčivé látky přidané k přípravku Levemir mohou způsobit odbourávání inzulinu detemir, např. léčivé přípravky obsahující thioly nebo siřičitany. Levemir se nemá přidávat do infuzních roztoků.

Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s žádnými dalšími léčivými přípravky.

6.3    Doba použitelnosti

Před otevřením: 30 měsíců.

Během používání, nebo pokud Levemir nosíte jako zásobní: přípravek smí být uchováván maximálně 6 týdnů.

6.4    Zvláštní opatření pro uchovávání

Před otevřením: uchovávejte v chladničce (2°C - 8°C). Neuchovávejte v blízkosti chladicího zařízení. Chraňte před mrazem.

Během používání, nebo pokud Levemir nosíte jako zásobní: uchovávejte při teplotě do 30°C. Chraňte před chladem. Chraňte před mrazem.

Uchovávejte zásobní vložku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.

Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku jsou uvedeny v bodě 6.3.

6.5    Druh obalu a obsah balení

3 ml roztoku v zásobní vložce (sklo třídy 1), s pístem (bromobutyl) a pryžovou zátkou (bromobutyl/polyisopren).

Velikost balení po 1, 5 a 10 zásobních vložkách. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6    Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Jehly a Levemir Penfill nesmí být s nikým sdíleny. Zásobní vložka se nesmí znovu naplňovat. Nepoužívejte tento léčivý přípravek, pokud zjistíte, že roztok není čirý, bezbarvý a vodný. Levemir, který byl zmražen, nesmí být použit.

Pacient má být poučen, aby po každé aplikaci zlikvidoval jehlu.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. držitel rozhodnutí o registraci

Novo Nordisk A/S, Novo Allé, DK-2880 Bagsv^rd, Dánsko

8. registrační čísla

EU/1/04/278/001

EU/1/04/278/002

EU/1/04/278/003

9. datum první registrace/prodloužení registrace

Datum první registrace: 1. června 2004 Prodloužení registrace: 16. dubna 2009

io. datum revize textu

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu název přípravku

Levemir 100 jednotek/ml injekční roztok v předplněném peru.

2.    kvalitativní a kvantitativní složení

1 ml roztoku obsahuje 100 jednotek insulinum detemirum* (ekvivalentní 14,2 mg). 1 předplněné pero obsahuje 3 ml odpovídající 300 jednotkám.

*Inzulin detemir je vyráběn rekombinantní DNA technologií v Saccharomyces cerevisiae.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.    LÉKOVÁ FORMA

Injekční roztok pro injekce v předplněném peru. FlexPen.

Vodný roztok je čirý a bezbarvý.

4. klinické údaje

4.1    Terapeutické indikace

Levemir je indikován k léčbě diabetes mellitus u dospělých, dospívajících a dětí ve věku od 1 roku.

4.2    Dávkování a způsob podání

Dávkování

Účinnost inzulinových analogů, včetně inzulinu detemir, se vyjadřuje v jednotkách, zatímco účinnost humánních inzulinů se vyjadřuje v mezinárodních jednotkách. 1 jednotka inzulinu detemir odpovídá 1 mezinárodní jednotce humánního inzulinu.

Levemir může být použit samostatně jako bazální inzulin nebo v kombinaci s bolusovým inzulinem. Může být také používán v kombinaci s perorálními antidiabetiky a/nebo agonisty receptoru GLP-1.

Pokud je Levemir používán v kombinaci s perorálními antidiabetiky či pokud je přidáván k agonistům receptoru GLP-1, je doporučeno užívat Levemir jednou denně s počáteční dávkou 0,1 -0,2 jednotky/kg nebo 10 jednotek u dospělých pacientů. Dávka přípravku Levemir má být upravena titrováním na základě individuálních potřeb pacienta.

Pokud jsou agonisté receptoru GLP-1 přidáváni k přípravku Levemir, doporučuje se snížit dávku přípravku Levemir o 20 %, aby se minimalizovalo riziko hypoglykemie. Následně má být individuálně upraveno dávkování.

Pro individuální úpravu dávky jsou pro dospělé doporučovány dva následující titrační postupy. Titrační postup pro dospělé s diabetem 1. typu a 2. typu

Průměrná SMPG* před snídaní	Úprava dávky přípravku Levemir
> 10,0 mmol/l (180 mg/dl)	+ 8 jednotek
9,1-10,0 mmol/l (163-180 mg/dl)	+ 6 jednotek
8,1 -9,0 mmol/l (145-162 mg/dl)	+ 4 jednotky
7,1-8,0 mmol/l (127-144 mg/dl)	+ 2jednotky

Je-li Levemir užíván jako část inzulinového režimu bazal-bolus, má být podáván jednou nebo dvakrát denně v závislosti na pacientově potřebě. Dávkování přípravku Levemir má být upraveno individuálně.

Úprava dávky může být nutná, pokud pacienti podstupují zvýšenou fyzickou aktivitu, mění svou obvyklou dietu nebo během souběžného onemocnění.

Pokud si pacienti upravují dávku z důvodu zlepšení kontroly hladiny glukózy, musí být poučeni o tom, že je nutno si všímat příznaků hypoglykemie.

Zvláštní skupiny pacientů

Starší pacienti (>65 let)

Levemir může být používán staršími pacienty. Monitorování glukózy u starších pacientů má být intenzivnější a dávkování přípravku Levemir má být upraveno individuálně.

Poškození ledvin a jater

Poškození ledvin nebo jater může snížit pacientovu potřebu inzulinu.

Monitorování glukózy u pacientů s poškozením ledvin nebo jater má být intenzivnější a dávkování přípravku Levemir má být upraveno individuálně.

Pediatrická populace

Levemir lze používat u dospívajících a dětí ve věku od 1 roku (viz bod 5.1). Při převodu z bazálního inzulinu na Levemir je zapotřebí zvážit na individuálním základě snížení dávky bazálního a bolusového inzulinu, aby se minimalizovalo riziko hypoglykemie (viz bod 4.4).

Monitorování glukózy u dětí a dospívajících má být intenzivnější a dávkování přípravku Levemir má být upraveno individuálně.

Bezpečnost a účinnost přípravku Levemir u dětí ve věku do 1 roku nebyla stanovena.

Nejsou dostupné žádné údaje.

Přechod z jiných inzulínových léčivých přípravků:

Při přechodu z jiných intermediárně nebo dlouhodobě působících inzulinových léčivých přípravků může být nutná úprava dávky a načasování podávání (viz bod 4.4).

Během přechodu a několik týdnů poté je doporučeno důkladné monitorování glukózy (viz bod 4.4).

Je možné, že bude třeba upravit souběžnou antidiabetickou léčbu (dávku a/nebo načasování podávání perorálních antidiabetik nebo souběžně podávaných krátkodobě/rychle působících inzulinových léčivých přípravků).

Způsob podání

Levemir je dlouhodobě působící inzulínový analog používaný jako bazální inzulin. Levemir je určen pouze pro subkutánní podání. Levemir nesmí být podáván intravenózně, neboť to může vést k těžké hypoglykemii. Vyvarujte se také intramuskulárního podání. Levemir není určen pro použití v inzulinových infuzních pumpách.

Levemir se aplikuje subkutánní injekcí do břišní stěny, stehna, horní části paže, oblasti deltového svalu nebo oblasti hýždí. Místa vpichu mají být vždy obměňována v rámci téže oblasti, aby se snížilo riziko lipodystrofie. Trvání účinku se bude lišit v závislosti na dávce, místě vpichu, prokrvení, teplotě a fyzické aktivitě. Injekce může být aplikována kdykoliv během dne, avšak každý den ve stejnou dobu. Pacientům, kteří vyžadují k optimalizaci hladiny glukózy v krvi dávkování dvakrát denně, může být večerní dávka podána večer nebo před spaním.

Podání aplikátorem inzulínu FlexPen

Levemir FlexPen je předplněné pero, které je určeno k použití spolu s jednorázovými jehlami NovoFine nebo NovoTwist o délce do 8 mm. Dávky lze nastavit od 1 do 60 jednotek v přírůstcích po 1 jednotce.

Levemir FlexPen je barevně kódován a je k němu přiložena příbalová informace s podrobným návodem k použití, jenž má být dodržován.

4.3    Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

4.4    Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Před cestou mezi různými časovými pásmy se má pacient poradit s lékařem. Cestování mezi různými časovými pásmy může totiž znamenat, že pacient bude muset užívat inzulin a přijímat jídla v odlišných časech.

Hyperglykemie

Nedostatečné dávkování nebo přerušovaná léčba, zejména u diabetu 1. typu, může vést k hyperglykemii a diabetické ketoacidóze. První symptomy hyperglykemie se obvykle v průběhu hodin nebo dní stupňují. Mezi ně patří žízeň, zvýšená frekvence močení, nauzea, zvracení, ospalost, zarudlá suchá kůže, sucho v ústech, ztráta chuti k jídlu, či acetonový zápach dechu. U diabetu 1. typu mohou vést neléčené hyperglykemické stavy až k diabetické ketoacidóze, která je potenciálně letální.

Hypoglykemie

Vynechání jídla nebo neplánovaná namáhavá fyzická zátěž mohou vést k hypoglykemii.

U dětí je třeba dbát na to, aby dávky inzulinu (zvláště v režimu bazál-bolus) odpovídaly příjmu jídla a fyzické aktivitě a tím bylo minimalizováno riziko hypoglykemie.

Hypoglykemie se může objevit, pokud je dávka inzulinu příliš vysoká ve vztahu k potřebě inzulinu.

V případě hypoglykemie či v případě podezření na hypoglykemii nesmí být Levemir podán. Poté, co u pacienta dojde ke stabilizaci hladiny glukózy v krvi, má být zvážena úprava dávky (viz body 4.8 a 4.9).

Pacienti, kterým se regulace hladiny glukózy v krvi významně zlepšila, např. zintensivněnou inzulinovou terapií, mohou zpozorovat změnu v obvyklých varovných symptomech hypoglykemie a mají být o tom adekvátně informováni. U pacientů s dlouholetým diabetem mohou běžné varovné symptomy vymizet.

Souběžná nemoc, především infekce a horečnaté stavy, obvykle zvyšuje pacientovu potřebu inzulínu. Přidružené onemocnění ledvin, jater či onemocnění postihující nadledviny, podvěsek mozkový nebo štítnou žlázu může vyžadovat změny v dávce inzulinu.

Pokud je pacient převeden na jiný typ inzulinových léčivých přípravků, může dojít ke změně či potlačení časných varovných příznaků hypoglykemie oproti těm, které se u pacienta projevovaly u předchozího inzulinu.

Převedení z jiných inzulínových léčivých přípravků

Převod pacienta na jiný typ nebo značku inzulinu má probíhat pod přísným lékařským dozorem. Změny v síle, značce (výrobce), typu, původu (zvířecí inzulin, humánní inzulin či analog inzulinu) a/nebo metodě výroby (rekombinantní DNA versus inzulin ze zvířecích zdrojů) mohou vést k potřebě změnit dávkování. Pacienti převádění na přípravek Levemir z jiných typů inzulinu mohou vyžadovat změnu dávkování oproti jejich běžnému inzulinovému léčivému přípravku. Pokud je potřeba přizpůsobit dávkování, může k tomu dojít při první dávce nebo během prvních týdnů či měsíců.

Reakce v místě vpichu

Tak jako při každé léčbě inzulinem se mohou objevit reakce v místě vpichu, které se projevují bolestivostí, zarudnutím, kopřivkou, zánětem, modřinami, otoky a svěděním. Pravidelné obměňování injekčního místa v rámci jedné oblasti může napomoci tyto reakce omezit nebo jim zabránit. Reakce obvykle vymizí do několika dnů nebo týdnů. Ve vzácných případech si mohou reakce v místě vpichu vyžádat vysazení přípravku Levemir.

Hypoalbuminemie

O pacientech s těžkou hypoalbuminémií jsou k dispozici jen omezené údaje. U těchto pacientů je doporučeno důkladné monitorování.

Kombinace přípravku Levemir s pioglitazonem

Pokud byl pioglitazon užíván v kombinaci s inzulinem, byly hlášeny případy srdečního selhání a to zvláště u pacientů s rizikovými faktory pro vznik srdečního selhání. Tuto skutečnost je nutno vzít v úvahu, pokud je zvažována léčba pioglitazonem v kombinaci s přípravkem Levemir. Pokud je tato kombinace použita, mají být pacienti sledováni s ohledem na známky a příznaky srdečního selhání, zvýšení hmotnosti a edém. Pioglitazon má být vysazen, pokud se objeví jakékoliv zhoršení srdečních příznaků.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Je známa řada léčivých přípravků, které ovlivňují metabolismus glukózy.

Následující látky mohou snížit pacientovu potřebu inzulinu:

Perorální antidiabetické léčivé přípravky, agonisté receptoru GLP-1, inhibitory monoaminooxidázy (IMAO), beta-blokátory, inhibitory angiotensin konvertujícího enzymu (ACE), salicyláty, anabolické steroidy a sulfonamidy.

Následující látky mohou zvýšit pacientovu potřebu inzulinu:

Perorální antikoncepce, thiazidy, glukokortikoidy, thyreoidální hormony, sympatomimetika, růstový hormon a danazol.

Betablokátory mohou skrýt hypoglykemické symptomy.

Oktreotid/lanreotid může jak zvýšit, tak snížit potřebu inzulinu.

Alkohol může zesílit nebo snížit hypoglykemický účinek inzulinu.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Během těhotenství může být zvažována léčba přípravkem Levemir. Každý potencionální přínos však musí být zvážen proti možnému zvýšenému riziku nepříznivého dopadu na těhotenství.

Všeobecně se doporučuje u těhotných žen s diabetem zvýšená kontrola a monitorování glukózy v krvi během těhotenství a při plánování těhotenství. Potřeba inzulinu obvykle v prvním trimestru klesá a zvyšuje se následně během druhého a třetího trimestru. Po porodu se potřeba inzulinu za normálních okolností rychle vrátí k hodnotám před těhotenstvím.

V otevřené randomizované kontrolované klinické studii byly těhotné ženy s diabetem 1. typu (n = 310) léčeny v režimu bazál-bolus buď přípravkem Levemir (n = 152) nebo inzulinem NPH (n = 158) jako bazálním inzulinem, v obou případech v kombinaci s přípravkem NovoRapid. Primárním cílem této studie bylo posouzení vlivu přípravku Levemir na regulaci hladiny glukózy v krvi u těhotných diabetiček (viz bod 5.1).

Celková frekvence výskytu nežádoucích účinků během těhotenství byla u skupin pacientek léčených přípravkem Levemir či inzulinem NPH podobná, avšak u přípravku Levemir byla ve srovnání s NPH inzulinem pozorována početně vyjádřeno vyšší frekvence závažných nežádoucích účinků u matek (61 (40%) oproti 49 (31 %)) i u novorozenců (36 (24 %) oproti 32 (20 %)). Počet živě narozených dětí byl u žen, jež otěhotněly po zařazení do studie, v případě přípravku Levemir 50 (83 %) a 55 (89 %) v případě inzulinu NPH. Frekvence výskytu kongenitálních malformací byla u přípravku Levemir 4 (5 %) a u inzulinu NPH 11 (7 %), a to se 3 (4 %) závažnými malformacemi u přípravku Levemir a se 3 (2 %) závažnými malformacemi u inzulinu NPH.

Postmarketingové údaje u dalších 250 těhotných žen, které byly vystaveny léčbě přípravkem Levemir, nenaznačují žádné nežádoucí účinky inzulinu detemir na těhotenství a žádnou malformační nebo feto/neonatální toxicitu inzulinu detemir.

Studie na zvířatech neprokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3).

Kojení

Není známo, zda se inzulin detemir vylučuje do lidského mateřského mléka. Nepředpokládají se žádné metabolické účinky požitého inzulinu detemir na kojeného novorozence/dítě, protože inzulin detemir je jako peptid v lidském gastrointestinálním traktu rozložen na aminokyseliny.

Kojící ženy mohou vyžadovat úpravu dávkování inzulinu a diety.

Fertilita

Studie prováděné na zvířatech nenaznačují škodlivé účinky na fertilitu.

4.7    Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Schopnost pacienta koncentrovat se a reagovat může být narušena jako důsledek hypoglykemie. To může představovat riziko v situacích, kdy tato schopnost nabývá zvláštní důležitosti (např. řízení nebo obsluhování strojů).

Pacienti mají být upozorněni na to, aby byli opatrní a vyvarovali se řízení při hypoglykemii. To je obzvláště důležité u těch, kteří mají sníženou nebo chybějící citlivost vůči příznakům hypoglykemie nebo mají časté epizody hypoglykemie. Zda je vhodné řídit, má být za těchto okolností zváženo.

4.8    Nežádoucí účinky

a. Souhrn bezpečnostního profilu

Nežádoucí účinky pozorované u pacientů užívajících Levemir jsou především způsobené farmakologickým účinkem inzulinu. Celkový procentuální podíl léčených pacientů, u nichž se očekávají nežádoucí účinky, se odhaduje na 12 %.

Nejčastěji hlášeným nežádoucím účinkem během léčby je hypoglykemie, viz bod c níže.

Z klinických průzkumů je známo, že významná hypoglykemie, definovaná nutností intervence třetí strany, se vyskytuje zhruba u 6% pacientů léčených přípravkem Levemir,

Reakce v místě vpichu se během léčby přípravkem Levemir vyskytují častěji, než je tomu u humánních inzulinových přípravků, Tyto reakce zahrnují bolestivost, zarudnutí, kopřivku, zánět, modřiny, otoky a svědění v místě vpichu. Většina těchto reakcí v místě vpichu je nezávažných a přechodné povahy, tj. normálně během pokračující léčby vymizí, a to v několika dnech nebo týdnech.

Na počátku inzulinové léčby se mohou vyskytnout poruchy refrakce a edém. Tyto reakce jsou obvykle přechodné povahy. Rychlé zlepšení kontroly hladiny glukózy v krvi může být spojeno s akutní bolestivou neuropatií, která je obvykle reverzibilní. Intenzifikace inzulinové terapie s prudkým zlepšením glykemické kontroly může být spojena s přechodným zhoršením diabetické retinopatie, zatímco dlouhodobé zlepšení glykemické kontroly snižuje riziko progrese diabetické retinopatie.

b. Seznam nežádoucích účinků v tabulce

Nežádoucí účinky uvedené níže jsou založeny na údajích z klinických studií a jsou klasifikovány podle MedDRA frekvence výskytu a třídy orgánových systémů. Frekvence výskytu jsou definovány podle následující konvence: Velmi časté (>1/10), časté (>1/100 až <1/10), méně časté (>1/1 000 až <1/100), vzácné (>1/10 000 až <1/1 000), velmi vzácné (<1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Poruchy imunitního systému	Méně časté - alergické reakce, potenciálně alergické reakce, kopřivka, vyrážka, erupce*
	Velmi vzácné - anafylaktické reakce*
Poruchy metabolismu a výživy	Velmi časté - hypoglykemie*
Poruchy nervového systému	Vzácné - periferní neuropatie (bolestivá neuropatie)
Poruchy oka	Méně časté - refrakční poruchy
	Méně časté - diabetická retinopatie
Poruchy kůže a podkožní tkáně	Méně časté - Lipodystrofie*
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace	Časté - reakce v místě vpichu
	Méně časté - edém

* viz bod c

c. Popis vybraných nežádoucích účinků

Alergické reakce, potenciálně alergické reakce, kopřivka, vyrážka, erupce

Alergické reakce, potenciálně alergické reakce, kopřivka, vyrážka a erupce jsou méně časté, pokud je Levemir používán v režimu bazál-bolus. Pokud je však užíván v kombinaci s perorálními

antidiabetiky, byl ve třech klinických studiích pozorován výskyt alergických reakcí a potenciálně alergických reakcí s frekvencí 2,2 %.

Anafylaktické reakce

Výskyt generalizovaných hypersenzitivních reakcí (včetně generalizované vyrážky, svědění, pocení, gastrointestinální nevolnosti, angioneurotického edému, dechových obtíží, palpitace a snížení krevního tlaku) je velmi vzácný, ale může být potenciálně život ohrožující.

Hypoglykemie

Nejčastěji hlášeným nežádoucím účinkem je hypoglykemie. Může se objevit v případě, že dávka inzulinu je příliš vysoká oproti potřebě inzulinu. Těžká hypoglykemie může vést k bezvědomí a/nebo křečím a může vyústit v přechodné nebo trvalé poškození mozkové funkce nebo dokonce k úmrtí. Symptomy hypoglykemie se obvykle objevují náhle. Mohou zahrnovat studený pot, chladnou bledou pokožku, únavu, nervozitu nebo třes, úzkost, neobvyklou vyčerpanost nebo slabost, zmatenost, problémy s koncentrací, ospalost, přílišný hlad, změny vidění, bolest hlavy, nauzeu a palpitace.

Lipodystrofie

V místě vpichu může vzniknout lipodystrofie (včetně lipohypertrofie, lipoatrofie). Průběžná cyklická změna místa vpichu v dané oblasti snižuje riziko vzniku takovýchto reakcí.

d.    Pediatrická populace

Na základě zdrojů z postmarketingového sledování a z klinických studií nenaznačují frekvence, typ a závažnost nežádoucích účinků pozorovaných u pediatrické populace jakékoliv rozdíly oproti širším zkušenostem v obecné diabetické populaci.

e.    Další populační specifika

Na základě zdrojů z postmarketingového sledování a z klinických studií nenaznačují frekvence, typ a závažnost nežádoucích účinků pozorovaných u starších pacientů a u pacientů s poškozením ledvin či jater jakékoliv rozdíly oproti širším zkušenostem v obecné populaci.

f.    Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkovánf

Přesnou nadměrnou dávku inzulinu nelze definovat, neboť hypoglykemie se může vyvíjet postupně přes jednotlivá stádia, pokud jsou podávány příliš vysoké dávky oproti pacientovým potřebám:

•    Mírné hypoglykemické epizody se mohou léčit podáním glukózy nebo výrobků obsahujících cukr perorálně. Proto se doporučuje, aby měl diabetik vždy u sebe výrobky obsahující cukr.

•    Těžké epizody hypoglykemie, kdy pacient upadl do bezvědomí, mohou být léčeny glukagonem (0,5 až 1 mg), aplikovaným nitrosvalově nebo subkutánně, školenou osobou nebo glukózou podanou intravenózně kvalifikovaným zdravotníkem. Pokud pacient neodpovídá na glukagon do 10 až 15 minut, musí být podána glukóza intravenózně. Po dosažení vědomí je doporučováno podávat pacientovi uhlohydráty perorálně, aby se zabránilo relapsu.

5. farmakologické vlastnosti

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: léčiva k terapii diabetů. Inzulíny a analoga pro injekci, dlouhodobě působící: ATC kód: A10AE05.

Mechanismus účinku a farmakodynamické účinky

Levemir je rozpustný dlouhodobě působící inzulinový analog s prodlouženým trváním účinku, který se používá jako bazální inzulin.

Účinek přípravku Levemir na snížení hladiny glukózy v krvi je způsoben usnadněným vychytáváním glukózy, které následuje po navázání inzulinu na receptory svalových a tukových buněk, a současnou inhibicí výdeje glukózy z jater.

Profil působení přípravku Levemir v čase je statisticky významně méně variabilní, a proto lépe předvídatelný, než u inzulinu NPH (Neutral Protamine Hagedorn), jak je patrné z koeficientů intraindividuální variability (CV) u pacienta pro celkový a maximální farmakodynamický účinek (v tabulce 1).

Tabulka 1. Intraindividuální variabilita profilu působení přípravku Levemir a NPH u pacienta

v čase

Farmakodynamický bod obratu	Levemir CV (%)	Inzulin NPH CV (%)
AUCGIR,0-24h*	27	68
GIRmax**	23	46

*Plocha pod křivkou **Pro rychlost infúze glukózy p < 0,001 pro všechna srovnání s přípravkem Levemir

Prodloužený účinek přípravku Levemir je zprostředkován silným sdružováním molekul inzulinu detemir v místě vpichu a vazbou na albumin prostřednictvím postranních řetězců mastných kyselin. Inzulin detemir je ve srovnání s inzulinem NPH distribuován do periferních cílových tkání pomaleji. Tyto kombinované mechanismy prodloužení délky účinku poskytují lépe reprodukovatelný profil absorpce a účinku u inzulinu detemir ve srovnání s inzulinem NPH.

s 4-

Čas od okamžiku vpíchnutí inzulinu (v hodinách) Levemir ..... 0,2 j./kg 0,3 j./kg . . . .0,4 j./kg

Obrázek 1 Profily účinku přípravku Levemir u pacientů s diabetem 1. typu.

Trvání účinku je až 24 hodin v závislosti na dávce, což umožňuje podávání jednou až dvakrát denně. Pokud se podává dvakrát denně, nastane ustálený stav po podání 2-3 dávek. U dávek v intervalu 0,20,4 jednotky/kg dosáhne Levemir více než 50% svého maximálního účinku od 3-4 hodin do zhruba 14 hodin po podání dávky.

Proporcionalita dávky ve farmakodynamické odezvě (maximální účinek, trvání účinku, celkový účinek) je pozorována po subkutánním podání.

V dlouhodobých klinických studiích byla prokázána nižší variabilita hladin plazmatické glukózy nalačno mezi jednotlivými dny při léčbě přípravkem Levemir ve srovnání s inzulínem NPH.

Studie u pacientů s diabetem 2. typu léčených bazálním inzulinem v kombinaci s perorálními antidiabetiky prokázaly, že glykemická kontrola (HbA_1c) přípravkem Levemir je srovnatelná s inzulinem NPH a inzulinem glargin a je spojená s menším hmotnostním přírůstkem (viz tabulka 2 níže). Ve srovnávací studii s inzulinem glargin bylo možno podávat Levemir jednou nebo dvakrát denně, zatímco inzulin glargin byl podáván jednou denně. 55 % pacientů léčených přípravkem Levemir dokončilo léčbu trvající 52 týdnů v režimu dvou podání denně.

Tabulka 2. Změny v tělesné hmotnosti po inzulínové léčbě

Trvání studie	Levemir jednou denně	Levemir dvakrát denně	NPH inzulin	Inzulin glargin
20 týdnů	+0,7 kg		+1,6 kg
26 týdnů		+1,2 kg	+2,8 kg
52 týdnů	+2,3 kg	+3,7 kg		+4,0 kg

Ze studií hodnotících užívání perorálních antidiabetik vyplynulo, že při kombinované léčbě s přípravkem Levemir existuje nižší riziko lehkých nočních hypoglykémií ve srovnání s inzulinem NPH a to o 61-65 %.

Byla provedena otevřená randomizovaná klinická studie u pacientů s diabetes mellitus 2. typu, kteří nedosáhli cílových hodnot perorálními antidiabetiky. Klinická studie byla zahájena 12týdenním přípravným obdobím s kombinací liraglutidu s metforminem, během něhož 61 % pacientů dosáhlo HbA_1c<7 %. U 39 % pacientů, kteří cílových hodnot nedosáhli, byla provedena randomizace tak, že jim buď byla přidána léčba přípravkem Levemir podávaným 1x denně nebo pokračovali s léčbou liraglutidem s metforminem po dobu 52 týdnů. Přidání přípravku Levemir se po 52 týdnech projevilo dalším snížením HbA_1c z 7,6 % na 7,1 %. Nedošlo k závažným hypoglykemickým příhodám. Závažná hypoglykemická příhoda je definována jako příhoda, kde pacient nebyl schopen zvládnout léčbu hypoglykemie sám a jestliže bylo nutno podat glukagon nebo intravenózně glukózu. Viz tabulka 3.

Tabulka 3. Data získaná z klinické studie - Levemir přidán			í liraglutidu+metforminu
	Týden studie	Větev Levemir + liraglutid + metformin N = 160	Větev Liraglutid + metformin N = 149	P-hodnota
Průměrná změna HbAJc oproti výchozímu stavu (%)	Týdny 0-26	-0,51	+0,02	<0,0001
	Týdny 0-52	-0,50	0,01	<0,0001
Podíl pacientů, kteří dosáhli cílové hodnoty HbA1c <7% (%)	Týdny 0-26	43,1	16,8	<0,0001
	Týdny 0-52	51,9	21,5	<0,0001
Změna tělesné hmotnosti oproti výchozímu stavu (kg)	Týdny 0-26	-0,16	-0,95	0,0283
	Týdny 0-52	-0,05	-1,02	0,0416
Lehké hypoglykemické příhody (na pacienta a rok)	Týdny 0-26	0,286	0,029	0,0037
	Týdny 0-52	0,228	0,034	0,0011

Byla prováděna 26týdenní, dvojitě zaslepená, randomizovaná klinická studie u pacientů s diabetem 2. typu nedostatečně kompenzovaných léčbou bazálním inzulinem s nebo bez metforminu za účelem stanovení účinnosti a bezpečnosti při přidání liraglutidu (v dávce 1,8 mg) oproti placebu. U pacientů s výchozí hodnotou HbA_1c < 8,0 % byla dávka inzulinu snížena o 20 %, aby se minimalizovalo riziko hypoglykemie. Následně si pacienti mohli titrovat dávku inzulinu až k dávkám nepřevyšujícím dávku před randomizací. Levemir byl použit jako bazální inzulin u 33 % pacientů (N = 147) (97,3 % užívalo metformin). Přidání liraglutidu u těchto pacientů vedlo k většímu poklesu HbA1c ve srovnání s přidáním placeba (na 6,93 % oproti 8,24 %), k výraznějšímu snížení plazmatické hladiny glukózy nalačno (na 7,20 mmol/l oproti 8,13 mmol/l) a k většímu hmotnostnímu úbytku (-3,47 kg oproti -0,43 kg). Výchozí hodnoty pro tyto parametry byly podobné u obou skupin. V obou skupinách byl pozorovaný počet lehkých hypoglykemických příhod podobný. V žádné skupině nebyly pozorovány závažné hypoglykemické příhody.

V    dlouhodobých studiích u pacientů s diabetem 1. typu se při inzulinové terapii bazál-bolus přípravkem Levemir plazmatická hladina glukózy nalačno zlepšila ve srovnání s pacienty léčenými inzulinem NPH. Kontrola glykemie (HbA_1c) s přípravkem Levemir byla srovnatelná s inzulinem NPH, s menším rizikem nočních hypoglykemií a bez přidruženého přírůstku tělesné hmotnosti.

V    klinických studiích užívajících inzulinovou terapii bazál-bolus byla celková míra hypoglykemie při aplikaci přípravku Levemir a inzulinu NPH podobná. Analýzy nočních hypoglykemií u pacientů s diabetem 1. typu prokázaly signifikantně nižší riziko méně závažné noční hypoglykemie (se schopností samoléčby potvrzené glukózou v kapilárách nižší než 2,8 nebo 3,1 mmol/l, pokud je vyjádřena jako glukóza v plazmě) oproti inzulinu NPH, přičemž u diabetu 2. typu nebyly pozorovány žádné rozdíly.

Při použití přípravku Levemir byl pozorován vznik protilátek. Neukázalo se však, že by tato skutečnost měla vliv na glykemickou kontrolu.

Těhotenství

Levemir byl studován v otevřené randomizované kontrolované klinické studii u těhotných žen s diabetem 1. typu (n = 310), kde tyto ženy byly léčeny v režimu bazál-bolus buď přípravkem Levemir (n = 152) nebo inzulinem NPH (n = 158) jako bazálním inzulinem, v obou případech v kombinaci s přípravkem NovoRapid (viz bod 4.6). Ve 36. týdnu těhotenství (GW) byly výsledky u přípravku Levemir a inzulinu NPH srovnatelné (měřeno hodnotou HbA_1c ) a snížení průměrného HbA_1c během těhotenství bylo podobné (viz Tabulka 4).

Tabulka 4. Kontrola glykémie v těhotenství

	Levemir	NPH	Rozdíl/Poměr pravděpodobností/ Relativní riziko 95% CI
Průměrný HbA1c (%) v GW 36	6,27	6,33	Rozdíl: -0,06 [-0,21; 0,08]
Průměrná hodnota FPG v GW 36 (mmol/l)	4,76	5,41	Rozdíl: -0,65 [-1,19; -0,12]
Poměr pacientek, které dosáhly cílových hodnot HbA1c <6% v GW 24 a v GW 36 (%)	41%	32%	Poměr pravděpodobností: 1,36 [0,78; 2,37]
Celkový počet závažných hypoglykemických příhod v průběhu těhotenství (na pacientku a rok)	1,1	1,2	Relativní riziko: 0,82 [0,39; 1,75]

Pediatrická populace

Účinnost a bezpečnost přípravku Levemir byly studovány po dobu 12 měsíců ve třech randomizovaných kontrolovaných klinických studiích u dospívajících a dětí (n= celkem 1 045). Studie zahrnovaly celkem 167 dětí ve věku 1 - 5 let. Studie prokázaly, že kontrola glykemie (HbA_1c) při léčbě přípravkem Levemir je srovnatelná s inzulinem NPH a inzulinem degludek, pokud je Levemir podáván formou bazál-bolus terapie, při toleranci 0,4 %. Ve studii srovnávající Levemir s inzulinem degludek byl výskyt hyperglykemických příhod s ketoacidózou u přípravku Levemir významně vyšší (1,09 oproti 0,68 příhod na pacientorok léčby). Při léčbě přípravkem Levemir byl pozorován nižší hmotnostní přírůstek (SD skóre, hmotnost korigována na pohlaví a věk) v porovnání s inzulinem NPH.

Klinická studie zahrnující děti starší dvou let byla prodloužena o dalších 12 měsíců (byla získána data za celkem 24 měsíců) za účelem posoudit tvorbu protilátek po dlouhodobé léčbě přípravkem Levemir. Po počátečním nárůstu protilátek vůči inzulinu v průběhu prvního roku hladina protilátek vůči inzulinu během druhého roku poklesla na úroveň mírně vyšší, než byla před začátkem studie. Výsledky naznačují, že tvorba protilátek nemá negativní vliv na kontrolu glykémie a dávku přípravku Levemir.

Údaje týkající se účinnosti a bezpečnosti pro dospívající pacienty s diabetes mellitus 2. typu byly extrapolovány z údajů pro děti, dospívající a dospělé pacienty s diabetes mellitus 1. typu a pro dospělé pacienty s diabetes mellitus 2. typu. Výsledky podporují použití přípravku Levemir u dospívajících pacientů s diabetes mellitus 2. typu.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Maximální sérová koncentrace je dosažena za 6 až 8 hodin po podání. Při podání dvakrát denně je dosaženo rovnovážného stavu sérových koncentrací po aplikaci 2-3 dávek. Variabilita v absorpci u pacientů je nižší u přípravku Levemir než u ostatních bazálních inzulinových preparátů.

Absolutní biologická dostupnost inzulinu detemir při subkutánním podání je cca 60%.

Distribuce

Zdánlivý distribuční objem přípravku Levemir (cca 0,1 l/kg) značí, že v krvi cirkuluje vysoká frakce inzulinu detemir.

Výsledky in vitro a in vivo studií vazeb na bílkoviny naznačují, že neexistuje klinicky relevantní interakce mezi inzulinem detemir a jinými léčivými přípravky, které se vážou na mastné kyseliny nebo proteiny.

Biotransformace

Odbourávání inzulinu detemir je podobné jako u humánního inzulinu; všechny vytvořené metabolity jsou inaktivní.

Eliminace

Terminální poločas po subkutánním podání je určen rychlostí absorpce z podkožní tkáně. Terminální poločas je 5 až 7 hodin v závislosti na dávce.

Linearita

Po subkutánním podání lze v terapeutickém rozmezí dávky sledovat proporcionalitu se sérovými koncentracemi (maximální koncentrace, stupeň absorpce).

Při podání jednorázové dávky přípravku Levemir 0,5 jednotky/kg s liraglutidem v dávce 1,8 mg pacientům s diabetem 2. typu nebyly v ustáleném stavu pozorovány žádné farmakokinetické nebo farmakodynamické interakce mezi liraglutidem a přípravkem Levemir.

Zvláštní skupiny pacientů

Starší pacienti (>65 let)

Není klinicky relevantní rozdíl ve farmakokinetice přípravku Levemir mezi staršími a mladými lidmi.

Poškození ledvin a jater

Není klinicky relevantní rozdíl ve farmakokinetice přípravku Levemir mezi lidmi s poruchou ledvin nebo jater a zdravými lidmi. Protože u těchto skupin pacientů nebyly provedeny rozsáhlé studie farmakokinetiky přípravku Levemir, doporučuje se u nich důkladně monitorovat glukózu v plazmě.

Pohlaví

Ve farmakokinetických vlastnostech přípravku Levemir neexistují žádné klinicky relevantní rozdíly mezi pohlavími.

Pediatrická populace

Farmakokinetické vlastnosti přípravku Levemir byly zkoumány u malých dětí (1 - 5 let), u dětí (6 -12 let) a dospívajících (13 - 17 let) a byly srovnávány s dospělými s diabetem 1. typu. Ve farmakokinetických vlastnostech nebyly klinicky relevantní rozdíly mezi malými dětmi, dětmi, dospívajícími a dospělými.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po opakovaném podávání, genotoxicity a reprodukční a vývojové toxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka. Údaje o afinitě k receptorům a in vitro testy mitogenicity neodhalily žádný důkaz zvýšeného mitogenního potenciálu ve srovnání s humánním inzulinem.

6. farmaceutické údaje

6.1    Seznam pomocných látek

Glycerol Fenol Metakresol Octan zinečnatý

Dihydrát hydrogenfosforečnanu sodného Chlorid sodný

Kyselina chlorovodíková (k úpravě pH)

Hydroxid sodný (k úpravě pH)

Voda na injekci

6.2    Inkompatibility

Léčivé látky přidané k přípravku Levemir mohou způsobit odbourávání inzulinu detemir, např. léčivé přípravky obsahující thioly nebo siřičitany. Levemir se nemá přidávat do infuzních roztoků.

Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s žádnými dalšími léčivými přípravky.

6.3    Doba použitelnosti

Před otevřením: 30 měsíců.

Během používání, nebo pokud Levemir nosíte jako zásobní: přípravek smí být uchováván maximálně 6 týdnů.

6.4    Zvláštní opatření pro uchovávání

Před otevřením: uchovávejte v chladničce (2°C - 8°C). Neuchovávejte v blízkosti chladicího zařízení. Chraňte před mrazem.

Během používání, nebo pokud Levemir nosíte jako zásobní: uchovávejte při teplotě do 30°C. Chraňte před chladem. Chraňte před mrazem.

Uchovávejte FlexPen uzavřený uzávěrem, aby byl chráněn před světlem.

Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku jsou uvedeny v bodě 6.3.

6.5    Druh obalu a obsah balení

3 ml roztoku v zásobní vložce (sklo třídy 1), s pístem (bromobutyl) a pryžovou zátkou (bromobutyl/polyisopren), obsažené v jednorázovém multidávkovacím předplněném peru zhotoveném z polypropylenu.

Velikosti balení jsou 1 předplněné pero (včetně jehel nebo bez jehel), 5 (bez jehel) a 10 (bez jehel) předplněných per. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6    Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Jehly a Levemir FlexPen nesmí být s nikým sdíleny. Zásobní vložka se nesmí znovu naplňovat. Nepoužívejte tento léčivý přípravek, pokud zjistíte, že roztok není čirý, bezbarvý a vodný.

Levemir, který byl zmražen, nesmí být použit.

Pacient má být poučen, aby po každé aplikaci zlikvidoval jehlu.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. držitel rozhodnutí o registraci

Novo Nordisk A/S, Novo Allé, DK-2880 Bagsv^rd, Dánsko

8. registrační čísla

EU/1/04/278/004

EU/1/04/278/005

EU/1/04/278/006

EU/1/04/278/010

EU/1/04/278/011

9. datum první registrace/prodloužení registrace

Datum první registrace: 1. června 2004 Prodloužení registrace: 16. dubna 2009

io. datum revize textu

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu název přípravku

Levemir 100 jednotek/ml injekční roztok v předplněném peru.

2.    kvalitativní a kvantitativní složení

1 ml roztoku obsahuje 100 jednotek insulinum detemirum* (ekvivalentní 14,2 mg). 1 předplněné pero obsahuje 3 ml odpovídající 300 jednotkám.

*Inzulin detemir je vyráběn rekombinantní DNA technologií v Saccharomyces cerevisiae.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.    LÉKOVÁ FORMA

Injekční roztok pro injekce v předplněném peru. InnoLet.

Vodný roztok je čirý a bezbarvý.

4. klinické údaje

4.1    Terapeutické indikace

Levemir je indikován k léčbě diabetes mellitus u dospělých, dospívajících a dětí ve věku od 1 roku.

4.2    Dávkování a způsob podání

Dávkování

Účinnost inzulinových analogů, včetně inzulinu detemir, se vyjadřuje v jednotkách, zatímco účinnost humánních inzulinů se vyjadřuje v mezinárodních jednotkách. 1 jednotka inzulinu detemir odpovídá 1 mezinárodní jednotce humánního inzulinu.

Levemir může být použit samostatně jako bazální inzulin nebo v kombinaci s bolusovým inzulinem. Může být také používán v kombinaci s perorálními antidiabetiky a/nebo agonisty GLP-1 receptoru.

Pokud je Levemir používán v kombinaci s perorálními antidiabetiky či pokud je přidáván k agonistům receptoru GLP-1 , je doporučeno užívat Levemir jednou denně s počáteční dávkou 0,1 -0,2 jednotky/kg nebo 10 jednotek u dospělých pacientů. Dávka přípravku Levemir má být upravena titrováním na základě individuálních potřeb pacienta.

Pokud jsou agonisté receptoru GLP-1 přidáváni k přípravku Levemir, doporučuje se snížit dávku přípravku Levemir o 20 %, aby se minimalizovalo riziko hypoglykemie. Následně má být individuálně upraveno dávkování.

Pro individuální úpravu dávky jsou pro dospělé doporučovány dva následující titrační postupy. Titrační postup pro dospělé s diabetem 1. typu a 2. typu

Průměrná SMPG* před snídaní	Úprava dávky přípravku Levemir
> 10,0 mmol/l (180 mg/dl)	+ 8 jednotek
9,1-10,0 mmol/l (163-180 mg/dl)	+ 6 jednotek
8,1 -9,0 mmol/l (145-162 mg/dl)	+ 4 jednotky
7,1-8,0 mmol/l (127-144 mg/dl)	+ 2jednotky

Je-li Levemir užíván jako část inzulinového režimu bazal-bolus, má být podáván jednou nebo dvakrát denně v závislosti na pacientově potřebě. Dávkování přípravku Levemir má být upraveno individuálně.

Úprava dávky může být nutná, pokud pacienti podstupují zvýšenou fyzickou aktivitu, mění svou obvyklou dietu nebo během souběžného onemocnění.

Pokud si pacienti upravují dávku z důvodu zlepšení kontroly hladiny glukózy, musí být poučeni o tom, že je nutno si všímat příznaků hypoglykemie.

Zvláštní skupiny pacientů

Starší pacienti (>65 let)

Levemir může být používán staršími pacienty. Monitorování glukózy u starších pacientů má být intenzivnější a dávkování přípravku Levemir má být upraveno individuálně.

Poškození ledvin a jater

Poškození ledvin nebo jater může snížit pacientovu potřebu inzulinu.

Monitorování glukózy u pacientů s poškozením ledvin nebo jater má být intenzivnější a dávkování přípravku Levemir má být upraveno individuálně.

Pediatrická populace

Levemir lze používat u dospívajících a dětí ve věku od 1 roku (viz bod 5.1). Při převodu z bazálního inzulinu na Levemir je zapotřebí zvážit na individuálním základě snížení dávky bazálního a bolusového inzulinu, aby se minimalizovalo riziko hypoglykemie (viz bod 4.4).

Monitorování glukózy u dětí a dospívajících má být intenzivnější a dávkování přípravku Levemir má být upraveno individuálně.

Bezpečnost a účinnost přípravku Levemir u dětí ve věku do 1 roku nebyla stanovena.

Nejsou dostupné žádné údaje.

Přechod z jiných inzulínových léčivých přípravků:

Při přechodu z jiných intermediárně nebo dlouhodobě působících inzulinových léčivých přípravků může být nutná úprava dávky a načasování podávání (viz bod 4.4).

Během přechodu a několik týdnů poté je doporučeno důkladné monitorování glukózy (viz bod 4.4).

Je možné, že bude třeba upravit souběžnou antidiabetickou léčbu (dávku a/nebo načasování podávání perorálních antidiabetik nebo souběžně podávaných krátkodobě/rychle působících inzulinových léčivých přípravků).

Způsob podání

Levemir je dlouhodobě působící inzulínový analog používaný jako bazální inzulin. Levemir je určen pouze pro subkutánní podání. Levemir nesmí být podáván intravenózně, neboť to může vést k těžké hypoglykemii. Vyvarujte se také intramuskulárního podání. Levemir není určen pro použití v inzulinových infuzních pumpách.

Levemir se aplikuje subkutánní injekcí do břišní stěny, stehna, horní části paže, oblasti deltového svalu nebo oblasti hýždí. Místa vpichu mají být vždy obměňována v rámci téže oblasti, aby se snížilo riziko lipodystrofie. Trvání účinku se bude lišit v závislosti na dávce, místě vpichu, prokrvení, teplotě a fyzické aktivitě. Injekce může být aplikována kdykoliv během dne, avšak každý den ve stejnou dobu. Pacientům, kteří vyžadují k optimalizaci hladiny glukózy v krvi dávkování dvakrát denně, může být večerní dávka podána večer nebo před spaním.

Podání aplikátorem inzulínu InnoLet

Levemir InnoLet je předplněné pero, které je určeno k použití spolu s jednorázovými jehlami NovoFine nebo NovoTwist o délce do 8 mm. Dávky lze nastavit od 1 do 50 jednotek v přírůstcích po 1 jednotce.

Levemir InnoLet je opatřen příbalovou informací s podrobným návodem k použití, jenž má být dodržován.

4.3    Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

4.4    Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Před cestou mezi různými časovými pásmy se má pacient poradit s lékařem. Cestování mezi různými časovými pásmy může totiž znamenat, že pacient bude muset užívat inzulin a přijímat jídla v odlišných časech.

Hyperglykemie

Nedostatečné dávkování nebo přerušovaná léčba, zejména u diabetu 1. typu, může vést k hyperglykemii a diabetické ketoacidóze. První symptomy hyperglykemie se obvykle v průběhu hodin nebo dní stupňují. Mezi ně patří žízeň, zvýšená frekvence močení, nauzea, zvracení, ospalost, zarudlá suchá kůže, sucho v ústech, ztráta chuti k jídlu, či acetonový zápach dechu. U diabetu 1. typu mohou vést neléčené hyperglykemické stavy až k diabetické ketoacidóze, která je potenciálně letální.

Hypoglykemie

Vynechání jídla nebo neplánovaná namáhavá fyzická zátěž mohou vést k hypoglykemii.

U dětí je třeba dbát na to, aby dávky inzulinu (zvláště v režimu bazál-bolus) odpovídaly příjmu jídla a fyzické aktivitě a tím bylo minimalizováno riziko hypoglykemie.

Hypoglykemie se může objevit, pokud je dávka inzulinu příliš vysoká ve vztahu k potřebě inzulinu.

V případě hypoglykemie či v případě podezření na hypoglykemii nesmí být Levemir podán. Poté, co u pacienta dojde ke stabilizaci hladiny glukózy v krvi, má být zvážena úprava dávky (viz body 4.8 a 4.9).

Pacienti, kterým se regulace hladiny glukózy v krvi významně zlepšila, např. zintenzívněnou inzulinovou terapií, mohou zpozorovat změnu v obvyklých varovných symptomech hypoglykemie a mají být o tom adekvátně informováni. U pacientů s dlouholetým diabetem mohou běžné varovné symptomy vymizet.

Souběžná nemoc, především infekce a horečnaté stavy, obvykle zvyšuje pacientovu potřebu inzulínu. Přidružené onemocnění ledvin, jater či onemocnění postihující nadledviny, podvěsek mozkový nebo štítnou žlázu může vyžadovat změny v dávce inzulinu.

Pokud je pacient převeden na jiný typ inzulinových léčivých přípravků, může dojít ke změně či potlačení časných varovných příznaků hypoglykemie oproti těm, které se u pacienta projevovaly u předchozího inzulinu.

Převedení z jiných inzulínových léčivých přípravků

Převod pacienta na jiný typ nebo značku inzulinu má probíhat pod přísným lékařským dozorem. Změny v síle, značce (výrobce), typu, původu (zvířecí inzulin, humánní inzulin či analog inzulinu) a/nebo metodě výroby (rekombinantní DNA versus inzulin ze zvířecích zdrojů) mohou vést k potřebě změnit dávkování. Pacienti převádění na přípravek Levemir z jiných typů inzulinu mohou vyžadovat změnu dávkování oproti jejich běžnému inzulinovému léčivému přípravku. Pokud je potřeba přizpůsobit dávkování, může k tomu dojít při první dávce nebo během prvních týdnů či měsíců.

Reakce v místě vpichu

Tak jako při každé léčbě inzulinem se mohou objevit reakce v místě vpichu, které se projevují bolestivostí, zarudnutím, kopřivkou, zánětem, modřinami, otoky a svěděním. Pravidelné obměňování injekčního místa v rámci jedné oblasti může napomoci tyto reakce omezit nebo jim zabránit. Reakce obvykle vymizí do několika dnů nebo týdnů. Ve vzácných případech si mohou reakce v místě vpichu vyžádat vysazení přípravku Levemir.

Hypoalbuminemie

O pacientech s těžkou hypoalbuminémií jsou k dispozici jen omezené údaje. U těchto pacientů je doporučeno důkladné monitorování.

Kombinace přípravku Levemir s pioglitazonem

Pokud byl pioglitazon užíván v kombinaci s inzulinem, byly hlášeny případy srdečního selhání a to zvláště u pacientů s rizikovými faktory pro vznik srdečního selhání. Tuto skutečnost je nutno vzít v úvahu, pokud je zvažována léčba pioglitazonem v kombinaci s přípravkem Levemir. Pokud je tato kombinace použita, mají být pacienti sledováni s ohledem na známky a příznaky srdečního selhání, zvýšení hmotnosti a edém. Pioglitazon má být vysazen, pokud se objeví jakékoliv zhoršení srdečních příznaků.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Je známa řada léčivých přípravků, které ovlivňují metabolismus glukózy.

Následující látky mohou snížit pacientovu potřebu inzulinu:

Perorální antidiabetické léčivé přípravky, agonisté receptoru GLP-1 , inhibitory monoaminooxidázy (IMAO), beta-blokátory, inhibitory angiotensin konvertujícího enzymu (ACE), salicyláty, anabolické steroidy a sulfonamidy.

Následující látky mohou zvýšit pacientovu potřebu inzulinu:

Perorální antikoncepce, thiazidy, glukokortikoidy, thyreoidální hormony, sympatomimetika, růstový hormon a danazol.

Betablokátory mohou skrýt hypoglykemické symptomy.

Oktreotid/lanreotid může jak zvýšit, tak snížit potřebu inzulinu.

Alkohol může zesílit nebo snížit hypoglykemický účinek inzulinu.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Během těhotenství může být zvažována léčba přípravkem Levemir. Každý potencionální přínos však musí být zvážen proti možnému zvýšenému riziku nepříznivého dopadu na těhotenství.

Všeobecně se doporučuje u těhotných žen s diabetem zvýšená kontrola a monitorování glukózy v krvi během těhotenství a při plánování těhotenství. Potřeba inzulinu obvykle v prvním trimestru klesá a zvyšuje se následně během druhého a třetího trimestru. Po porodu se potřeba inzulinu za normálních okolností rychle vrátí k hodnotám před těhotenstvím.

V otevřené randomizované kontrolované klinické studii byly těhotné ženy s diabetem 1. typu (n = 310) léčeny v režimu bazál-bolus buď přípravkem Levemir (n = 152) nebo inzulinem NPH (n = 158) jako bazálním inzulinem, v obou případech v kombinaci s přípravkem NovoRapid. Primárním cílem této studie bylo posouzení vlivu přípravku Levemir na regulaci hladiny glukózy v krvi u těhotných diabetiček (viz bod 5.1).

Celková frekvence výskytu nežádoucích účinků během těhotenství byla u skupin pacientek léčených přípravkem Levemir či inzulinem NPH podobná, avšak u přípravku Levemir byla ve srovnání s NPH inzulinem pozorována početně vyjádřeno vyšší frekvence závažných nežádoucích účinků u matek (61 (40%) oproti 49 (31 %)) i u novorozenců (36 (24 %) oproti 32 (20 %)). Počet živě narozených dětí byl u žen, jež otěhotněly po zařazení do studie, v případě přípravku Levemir 50 (83 %) a 55 (89 %) v případě inzulinu NPH. Frekvence výskytu kongenitálních malformací byla u přípravku Levemir 4 (5 %) a u inzulinu NPH 11 (7 %), a to se 3 (4 %) závažnými malformacemi u přípravku Levemir a se 3 (2 %) závažnými malformacemi u inzulinu NPH.

Postmarketingové údaje u dalších 250 těhotných žen, které byly vystaveny léčbě přípravkem Levemir, nenaznačují žádné nežádoucí účinky inzulinu detemir na těhotenství a žádnou malformační nebo feto/neonatální toxicitu inzulinu detemir.

Studie na zvířatech neprokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3).

Kojení

Není známo, zda se inzulin detemir vylučuje do lidského mateřského mléka. Nepředpokládají se žádné metabolické účinky požitého inzulinu detemir na kojeného novorozence/dítě, protože inzulin detemir je jako peptid v lidském gastrointestinálním traktu rozložen na aminokyseliny.

Kojící ženy mohou vyžadovat úpravu dávkování inzulinu a diety.

Fertilita

Studie prováděné na zvířatech nenaznačují škodlivé účinky na fertilitu.

4.7    Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Schopnost pacienta koncentrovat se a reagovat může být narušena jako důsledek hypoglykemie. To může představovat riziko v situacích, kdy tato schopnost nabývá zvláštní důležitosti (např. řízení nebo obsluhování strojů).

Pacienti mají být upozorněni na to, aby byli opatrní a vyvarovali se řízení při hypoglykemii. To je obzvláště důležité u těch, kteří mají sníženou nebo chybějící citlivost vůči příznakům hypoglykemie nebo mají časté epizody hypoglykemie. Zda je vhodné řídit, má být za těchto okolností zváženo.

4.8    Nežádoucí účinky

a. Souhrn bezpečnostního profilu

Nežádoucí účinky pozorované u pacientů užívajících Levemir jsou především způsobené farmakologickým účinkem inzulinu. Celkový procentuální podíl léčených pacientů, u nichž se očekávají nežádoucí účinky, se odhaduje na 12 %.

Nejčastěji hlášeným nežádoucím účinkem během léčby je hypoglykemie, viz bod c níže.

Z klinických průzkumů je známo, že významná hypoglykemie, definovaná nutností intervence třetí strany, se vyskytuje zhruba u 6% pacientů léčených přípravkem Levemir.

Reakce v místě vpichu se během léčby přípravkem Levemir vyskytují častěji, než je tomu u humánních inzulinových přípravků. Tyto reakce zahrnují bolestivost, zarudnutí, kopřivku, zánět, modřiny, otoky a svědění v místě vpichu. Většina těchto reakcí v místě vpichu je nezávažných a přechodné povahy, tj. normálně během pokračující léčby vymizí, a to v několika dnech nebo týdnech.

Na počátku inzulinové léčby se mohou vyskytnout poruchy refrakce a edém. Tyto reakce jsou obvykle přechodné povahy. Rychlé zlepšení kontroly hladiny glukózy v krvi může být spojeno s akutní bolestivou neuropatií, která je obvykle reverzibilní. Intenzifikace inzulinové terapie s prudkým zlepšením glykemické kontroly může být spojena s přechodným zhoršením diabetické retinopatie, zatímco dlouhodobé zlepšení glykemické kontroly snižuje riziko progrese diabetické retinopatie.

b. Seznam nežádoucích účinků v tabulce

Nežádoucí účinky uvedené níže jsou založeny na údajích z klinických studií a jsou klasifikovány podle MedDRA frekvence výskytu a třídy orgánových systémů. Frekvence výskytu jsou definovány podle následující konvence: Velmi časté (>1/10), časté (>1/100 až <1/10), méně časté (>1/1 000 až <1/100), vzácné (>1/10 000 až <1/1 000), velmi vzácné (<1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Poruchy imunitního systému	Méně časté - alergické reakce, potenciálně alergické reakce, kopřivka, vyrážka, erupce*
	Velmi vzácné - anafylaktické reakce*
Poruchy metabolismu a výživy	Velmi časté - hypoglykemie*
Poruchy nervového systému	Vzácné - periferní neuropatie (bolestivá neuropatie)
Poruchy oka	Méně časté - refrakční poruchy
	Méně časté - diabetická retinopatie
Poruchy kůže a podkožní tkáně	Méně časté - Lipodystrofie*
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace	Časté - reakce v místě vpichu
	Méně časté - edém

* viz bod c

c. Popis vybraných nežádoucích účinků

Alergické reakce, potenciálně alergické reakce, kopřivka, vyrážka, erupce

Alergické reakce, potenciálně alergické reakce, kopřivka, vyrážka a erupce jsou méně časté, pokud je Levemir používán v režimu bazál-bolus. Pokud je však užíván v kombinaci s perorálními

antidiabetiky, byl ve třech klinických studiích pozorován výskyt alergických reakcí a potenciálně alergických reakcí s frekvencí 2,2 %.

Anafylaktické reakce

Výskyt generalizovaných hypersenzitivních reakcí (včetně generalizované vyrážky, svědění, pocení, gastrointestinální nevolnosti, angioneurotického edému, dechových obtíží, palpitace a snížení krevního tlaku) je velmi vzácný, ale může být potenciálně život ohrožující.

Hypoglykemie

Nejčastěji hlášeným nežádoucím účinkem je hypoglykemie. Může se objevit v případě, že dávka inzulinu je příliš vysoká oproti potřebě inzulinu. Těžká hypoglykemie může vést k bezvědomí a/nebo křečím a může vyústit v přechodné nebo trvalé poškození mozkové funkce nebo dokonce k úmrtí. Symptomy hypoglykemie se obvykle objevují náhle. Mohou zahrnovat studený pot, chladnou bledou pokožku, únavu, nervozitu nebo třes, úzkost, neobvyklou vyčerpanost nebo slabost, zmatenost, problémy s koncentrací, ospalost, přílišný hlad, změny vidění, bolest hlavy, nauzeu a palpitace.

Lipodystrofie

V místě vpichu může vzniknout lipodystrofie (včetně lipohypertrofie, lipoatrofie). Průběžná cyklická změna místa vpichu v dané oblasti snižuje riziko vzniku takovýchto reakcí.

d.    Pediatrická populace

Na základě zdrojů z postmarketingového sledování a z klinických studií nenaznačují frekvence, typ a závažnost nežádoucích účinků pozorovaných u pediatrické populace jakékoliv rozdíly oproti širším zkušenostem v obecné diabetické populaci.

e.    Další populační specifika

Na základě zdrojů z postmarketingového sledování a z klinických studií nenaznačují frekvence, typ a závažnost nežádoucích účinků pozorovaných u starších pacientů a u pacientů s poškozením ledvin či jater jakékoliv rozdíly oproti širším zkušenostem v obecné populaci.

f.    Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkovánf

Přesnou nadměrnou dávku inzulinu nelze definovat, neboť hypoglykemie se může vyvíjet postupně přes jednotlivá stádia, pokud jsou podávány příliš vysoké dávky oproti pacientovým potřebám:

•    Mírné hypoglykemické epizody se mohou léčit podáním glukózy nebo výrobků obsahujících cukr perorálně. Proto se doporučuje, aby měl diabetik vždy u sebe výrobky obsahující cukr.

•    Těžké epizody hypoglykemie, kdy pacient upadl do bezvědomí, mohou být léčeny glukagonem (0,5 až 1 mg), aplikovaným nitrosvalově nebo subkutánně, školenou osobou nebo glukózou podanou intravenózně kvalifikovaným zdravotníkem. Pokud pacient neodpovídá na glukagon do 10 až 15 minut, musí být podána glukóza intravenózně. Po dosažení vědomí je doporučováno podávat pacientovi uhlohydráty perorálně, aby se zabránilo relapsu.

5. farmakologické vlastnosti

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: léčiva k terapii diabetů. Inzulíny a analoga pro injekci, dlouhodobě působící: ATC kód: A10AE05.

Mechanismus účinku a farmakodynamické účinky

Levemir je rozpustný dlouhodobě působící inzulinový analog s prodlouženým trváním účinku, který se používá jako bazální inzulin.

Účinek přípravku Levemir na snížení hladiny glukózy v krvi je způsoben usnadněným vychytáváním glukózy, které následuje po navázání inzulinu na receptory svalových a tukových buněk, a současnou inhibicí výdeje glukózy z jater.

Profil působení přípravku Levemir v čase je statisticky významně méně variabilní, a proto lépe předvídatelný, než u inzulinu NPH (Neutral Protamine Hagedorn), jak je patrné z koeficientů intraindividuální variability (CV) u pacienta pro celkový a maximální farmakodynamický účinek (v tabulce 1).

Tabulka 1. Intraindividuální variabilita profilu působení přípravku Levemir a NPH u pacienta

v čase

Farmakodynamický bod obratu	Levemir CV (%)	Inzulin NPH CV (%)
AUCGIR,0-24h*	27	68
GIRmax**	23	46

*Plocha pod křivkou **Pro rychlost infúze glukózy p < 0,001 pro všechna srovnání s přípravkem Levemir

Prodloužený účinek přípravku Levemir je zprostředkován silným sdružováním molekul inzulinu detemir v místě vpichu a vazbou na albumin prostřednictvím postranních řetězců mastných kyselin. Inzulin detemir je ve srovnání s inzulinem NPH distribuován do periferních cílových tkání pomaleji. Tyto kombinované mechanismy prodloužení délky účinku poskytují lépe reprodukovatelný profil absorpce a účinku u inzulinu detemir ve srovnání s inzulinem NPH.

s 4-

Čas od okamžiku vpíchnutí inzulinu (v hodinách) Levemir ..... 0,2 j./kg 0,3 j./kg . . . .0,4 j./kg

Obrázek 1 Profily účinku přípravku Levemir u pacientů s diabetem 1. typu.

Trvání účinku je až 24 hodin v závislosti na dávce, což umožňuje podávání jednou až dvakrát denně. Pokud se podává dvakrát denně, nastane ustálený stav po podání 2-3 dávek. U dávek v intervalu 0,20,4 jednotky/kg dosáhne Levemir více než 50% svého maximálního účinku od 3-4 hodin do zhruba 14 hodin po podání dávky.

Proporcionalita dávky ve farmakodynamické odezvě (maximální účinek, trvání účinku, celkový účinek) je pozorována po subkutánním podání.

V dlouhodobých klinických studiích byla prokázána nižší variabilita hladin plazmatické glukózy nalačno mezi jednotlivými dny při léčbě přípravkem Levemir ve srovnání s inzulínem NPH.

Studie u pacientů s diabetem 2. typu léčených bazálním inzulinem v kombinaci s perorálními antidiabetiky prokázaly, že glykemická kontrola (HbA_1c) přípravkem Levemir je srovnatelná s inzulinem NPH a inzulinem glargin a je spojená s menším hmotnostním přírůstkem (viz tabulka 2 níže). Ve srovnávací studii s inzulinem glargin bylo možno podávat Levemir jednou nebo dvakrát denně, zatímco inzulin glargin byl podáván jednou denně. 55 % pacientů léčených přípravkem Levemir dokončilo léčbu trvající 52 týdnů v režimu dvou podání denně.

Tabulka 2. Změny v tělesné hmotnosti po inzulínové léčbě

Trvání studie	Levemir jednou denně	Levemir dvakrát denně	NPH inzulin	Inzulin glargin
20 týdnů	+0,7 kg		+1,6 kg
26 týdnů		+1,2 kg	+2,8 kg
52 týdnů	+2,3 kg	+3,7 kg		+4,0 kg

Ze studií hodnotících užívání perorálních antidiabetik vyplynulo, že při kombinované léčbě s přípravkem Levemir existuje nižší riziko lehkých nočních hypoglykémií ve srovnání s inzulinem NPH a to o 61-65 %.

Byla provedena otevřená randomizovaná klinická studie u pacientů s diabetes mellitus 2. typu, kteří nedosáhli cílových hodnot perorálními antidiabetiky. Klinická studie byla zahájena 12týdenním přípravným obdobím s kombinací liraglutidu s metforminem, během něhož 61 % pacientů dosáhlo HbA_1c<7 %. U 39 % pacientů, kteří cílových hodnot nedosáhli, byla provedena randomizace tak, že jim buď byla přidána léčba přípravkem Levemir podávaným 1x denně nebo pokračovali s léčbou liraglutidem s metforminem po dobu 52 týdnů. Přidání přípravku Levemir se po 52 týdnech projevilo dalším snížením HbA_1c z 7,6 % na 7,1 %. Nedošlo k závažným hypoglykemickým příhodám. Závažná hypoglykemická příhoda je definována jako příhoda, kde pacient nebyl schopen zvládnout léčbu hypoglykemie sám a jestliže bylo nutno podat glukagon nebo intravenózně glukózu. Viz tabulka 3.

Tabulka 3. Data získaná z klinické studie - Levemir přidán			í liraglutidu+metforminu
	Týden studie	Větev Levemir + liraglutid + metformin N = 160	Větev Liraglutid + metformin N = 149	P-hodnota
Průměrná změna HbAJc oproti výchozímu stavu (%)	Týdny 0-26	-0,51	+0,02	<0,0001
	Týdny 0-52	-0,50	0,01	<0,0001
Podíl pacientů, kteří dosáhli cílové hodnoty HbA1c <7% (%)	Týdny 0-26	43,1	16,8	<0,0001
	Týdny 0-52	51,9	21,5	<0,0001
Změna tělesné hmotnosti oproti výchozímu stavu (kg)	Týdny 0-26	-0,16	-0,95	0,0283
	Týdny 0-52	-0,05	-1,02	0,0416
Lehké hypoglykemické příhody (na pacienta a rok)	Týdny 0-26	0,286	0,029	0,0037
	Týdny 0-52	0,228	0,034	0,0011

Byla prováděna 26týdenní, dvojitě zaslepená, randomizovaná klinická studie u pacientů s diabetem 2. typu nedostatečně kompenzovaných léčbou bazálním inzulinem s nebo bez metforminu za účelem stanovení účinnosti a bezpečnosti při přidání liraglutidu (v dávce 1,8 mg) oproti placebu. U pacientů s výchozí hodnotou HbA_1c < 8,0 % byla dávka inzulinu snížena o 20 %, aby se minimalizovalo riziko hypoglykemie. Následně si pacienti mohli titrovat dávku inzulinu až k dávkám nepřevyšujícím dávku před randomizací. Levemir byl použit jako bazální inzulin u 33 % pacientů (N = 147) (97,3 % užívalo metformin). Přidání liraglutidu u těchto pacientů vedlo k většímu poklesu HbA1c ve srovnání s přidáním placeba (na 6,93 % oproti 8,24 %), k výraznějšímu snížení plazmatické hladiny glukózy nalačno (na 7,20 mmol/l oproti 8,13 mmol/l) a k většímu hmotnostnímu úbytku (-3,47 kg oproti -0,43 kg). Výchozí hodnoty pro tyto parametry byly podobné u obou skupin. V obou skupinách byl pozorovaný počet lehkých hypoglykemických příhod podobný. V žádné skupině nebyly pozorovány závažné hypoglykemické příhody.

V    dlouhodobých studiích u pacientů s diabetem 1. typu se při inzulinové terapii bazál-bolus přípravkem Levemir plazmatická hladina glukózy nalačno zlepšila ve srovnání s pacienty léčenými inzulinem NPH. Kontrola glykemie (HbA_1c) s přípravkem Levemir byla srovnatelná s inzulinem NPH, s menším rizikem nočních hypoglykemií a bez přidruženého přírůstku tělesné hmotnosti.

V    klinických studiích užívajících inzulinovou terapii bazál-bolus byla celková míra hypoglykemie při aplikaci přípravku Levemir a inzulinu NPH podobná. Analýzy nočních hypoglykemií u pacientů s diabetem 1. typu prokázaly signifikantně nižší riziko méně závažné noční hypoglykemie (se schopností samoléčby potvrzené glukózou v kapilárách nižší než 2,8 nebo 3,1 mmol/l, pokud je vyjádřena jako glukóza v plazmě) oproti inzulinu NPH, přičemž u diabetu 2. typu nebyly pozorovány žádné rozdíly.

Při použití přípravku Levemir byl pozorován vznik protilátek. Neukázalo se však, že by tato skutečnost měla vliv na glykemickou kontrolu.

Těhotenství

Levemir byl studován v otevřené randomizované kontrolované klinické studii u těhotných žen s diabetem 1. typu (n = 310), kde tyto ženy byly léčeny v režimu bazál-bolus buď přípravkem Levemir (n = 152) nebo inzulinem NPH (n = 158) jako bazálním inzulinem, v obou případech v kombinaci s přípravkem NovoRapid (viz bod 4.6). Ve 36. týdnu těhotenství (GW) byly výsledky u přípravku Levemir a inzulinu NPH srovnatelné (měřeno hodnotou HbA_1c ) a snížení průměrného HbA_1c během těhotenství bylo podobné (viz Tabulka 4).

Tabulka 4. Kontrola glykémie v těhotenství

	Levemir	NPH	Rozdíl/Poměr pravděpodobností/ Relativní riziko 95% CI
Průměrný HbA1c (%) v GW 36	6,27	6,33	Rozdíl: -0,06 [-0,21; 0,08]
Průměrná hodnota FPG v GW 36 (mmol/l)	4,76	5,41	Rozdíl: -0,65 [-1,19; -0,12]
Poměr pacientek, které dosáhly cílových hodnot HbA1c <6% v GW 24 a v GW 36 (%)	41%	32%	Poměr pravděpodobností: 1,36 [0,78; 2,37]
Celkový počet závažných hypoglykemických příhod v průběhu těhotenství (na pacientku a rok)	1,1	1,2	Relativní riziko: 0,82 [0,39; 1,75]

Pediatrická populace

Účinnost a bezpečnost přípravku Levemir byly studovány po dobu 12 měsíců ve třech randomizovaných kontrolovaných klinických studiích u dospívajících a dětí (n= celkem 1 045). Studie zahrnovaly celkem 167 dětí ve věku 1 - 5 let. Studie prokázaly, že kontrola glykemie (HbA_1c) při léčbě přípravkem Levemir je srovnatelná s inzulinem NPH a inzulinem degludek, pokud je Levemir podáván formou bazál-bolus terapie, při toleranci 0,4 %. Ve studii srovnávající Levemir s inzulinem degludek byl výskyt hyperglykemických příhod s ketoacidózou u přípravku Levemir významně vyšší (1,09 oproti 0,68 příhod na pacientorok léčby). Při léčbě přípravkem Levemir byl pozorován nižší hmotnostní přírůstek (SD skóre, hmotnost korigována na pohlaví a věk) v porovnání s inzulinem NPH.

Klinická studie zahrnující děti starší dvou let byla prodloužena o dalších 12 měsíců (byla získána data za celkem 24 měsíců) za účelem posoudit tvorbu protilátek po dlouhodobé léčbě přípravkem Levemir. Po počátečním nárůstu protilátek vůči inzulinu v průběhu prvního roku hladina protilátek vůči inzulinu během druhého roku poklesla na úroveň mírně vyšší, než byla před začátkem studie. Výsledky naznačují, že tvorba protilátek nemá negativní vliv na kontrolu glykémie a dávku přípravku Levemir.

Údaje týkající se účinnosti a bezpečnosti pro dospívající pacienty s diabetes mellitus 2. typu byly extrapolovány z údajů pro děti, dospívající a dospělé pacienty s diabetes mellitus 1. typu a pro dospělé pacienty s diabetes mellitus 2. typu. Výsledky podporují použití přípravku Levemir u dospívajících pacientů s diabetes mellitus 2. typu.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Maximální sérová koncentrace je dosažena za 6 až 8 hodin po podání. Při podání dvakrát denně je dosaženo rovnovážného stavu sérových koncentrací po aplikaci 2-3 dávek. Variabilita v absorpci u pacientů je nižší u přípravku Levemir než u ostatních bazálních inzulinových preparátů.

Absolutní biologická dostupnost inzulinu detemir při subkutánním podání je cca 60%.

Distribuce

Zdánlivý distribuční objem přípravku Levemir (cca 0,1 l/kg) značí, že v krvi cirkuluje vysoká frakce inzulinu detemir.

Výsledky in vitro a in vivo studií vazeb na bílkoviny naznačují, že neexistuje klinicky relevantní interakce mezi inzulinem detemir a jinými léčivými přípravky, které se vážou na mastné kyseliny nebo proteiny.

Biotransformace

Odbourávání inzulinu detemir je podobné jako u humánního inzulinu; všechny vytvořené metabolity jsou inaktivní.

Eliminace

Terminální poločas po subkutánním podání je určen rychlostí absorpce z podkožní tkáně. Terminální poločas je 5 až 7 hodin v závislosti na dávce.

Linearita

Po subkutánním podání lze v terapeutickém rozmezí dávky sledovat proporcionalitu se sérovými koncentracemi (maximální koncentrace, stupeň absorpce).

Při podání jednorázové dávky přípravku Levemir 0,5 jednotky/kg s liraglutidem v dávce 1,8 mg pacientům s diabetem 2. typu nebyly v ustáleném stavu pozorovány žádné farmakokinetické nebo farmakodynamické interakce mezi liraglutidem a přípravkem Levemir.

Zvláštní skupiny pacientů

Starší pacienti (>65 let)

Není klinicky relevantní rozdíl ve farmakokinetice přípravku Levemir mezi staršími a mladými lidmi.

Poškození ledvin a jater

Není klinicky relevantní rozdíl ve farmakokinetice přípravku Levemir mezi lidmi s poruchou ledvin nebo jater a zdravými lidmi. Protože u těchto skupin pacientů nebyly provedeny rozsáhlé studie farmakokinetiky přípravku Levemir, doporučuje se u nich důkladně monitorovat glukózu v plazmě.

Pohlaví

Ve farmakokinetických vlastnostech přípravku Levemir neexistují žádné klinicky relevantní rozdíly mezi pohlavími.

Pediatrická populace

Farmakokinetické vlastnosti přípravku Levemir byly zkoumány u malých dětí (1 - 5 let), u dětí (6 -12 let) a dospívajících (13 - 17 let) a byly srovnávány s dospělými s diabetem 1. typu. Ve farmakokinetických vlastnostech nebyly klinicky relevantní rozdíly mezi malými dětmi, dětmi, dospívajícími a dospělými.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po opakovaném podávání, genotoxicity a reprodukční a vývojové toxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka. Údaje o afinitě k receptorům a in vitro testy mitogenicity neodhalily žádný důkaz zvýšeného mitogenního potenciálu ve srovnání s humánním inzulinem.

6. farmaceutické údaje

6.1    Seznam pomocných látek

Glycerol Fenol Metakresol Octan zinečnatý

Dihydrát hydrogenfosforečnanu sodného Chlorid sodný

Kyselina chlorovodíková (k úpravě pH)

Hydroxid sodný (k úpravě pH)

Voda na injekci

6.2    Inkompatibility

Léčivé látky přidané k přípravku Levemir mohou způsobit odbourávání inzulinu detemir, např. léčivé přípravky obsahující thioly nebo siřičitany. Levemir se nemá přidávat do infuzních roztoků.

Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s žádnými dalšími léčivými přípravky.

6.3    Doba použitelnosti

Před otevřením: 30 měsíců.

Během používání, nebo pokud Levemir nosíte jako zásobní: přípravek smí být uchováván maximálně 6 týdnů.

6.4    Zvláštní opatření pro uchovávání

Před otevřením: uchovávejte v chladničce (2°C - 8°C). Neuchovávejte v blízkosti chladicího zařízení. Chraňte před mrazem.

Během používání, nebo pokud Levemir nosíte jako zásobní: uchovávejte při teplotě do 30°C. Chraňte před chladem. Chraňte před mrazem.

Uchovávejte InnoLet uzavřený uzávěrem, aby byl chráněn před světlem.

Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku jsou uvedeny v bodě 6.3.

6.5    Druh obalu a obsah balení

3 ml roztoku v zásobní vložce (sklo třídy 1), s pístem (bromobutyl) a pryžovou zátkou (bromobutyl/polyisopren), obsažené v jednorázovém multidávkovacím předplněném peru zhotoveném z polypropylenu.

Velikosti balení po 1, 5 a 10 předplněných perech. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6    Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Jehly a Levemir InnoLet nesmí být s nikým sdíleny. Zásobní vložka se nesmí znovu naplňovat. Nepoužívejte tento léčivý přípravek, pokud zjistíte, že roztok není čirý, bezbarvý a vodný.

Levemir, který byl zmražen, nesmí být použit.

Pacient má být poučen, aby po každé aplikaci zlikvidoval jehlu.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. držitel rozhodnutí o registraci

Novo Nordisk A/S, Novo Allé, DK-2880 Bagsv^rd, Dánsko

8. registrační čísla

EU/1/04/278/007

EU/1/04/278/008

EU/1/04/278/009

9. datum první registrace/prodloužení registrace

Datum první registrace: 1. června 2004 Prodloužení registrace: 16. dubna 2009

io. datum revize textu

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu/ název přípravku

Levemir 100 jednotek/ml injekční roztok v předplněném peru.

2.    kvalitativní a kvantitativní složení

1 ml roztoku obsahuje 100 jednotek insulinum detemirum* (ekvivalentní 14,2 mg). 1 předplněné pero obsahuje 3 ml odpovídající 300 jednotkám.

*Inzulin detemir je vyráběn rekombinantní DNA technologií v Saccharomyces cerevisiae.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.    LÉKOVÁ FORMA

Injekční roztok pro injekce v předplněném peru. FlexTouch.

Vodný roztok je čirý a bezbarvý.

4. klinické údaje

4.1    Terapeutické indikace

Levemir je indikován k léčbě diabetes mellitus u dospělých, dospívajících a dětí ve věku od 1 roku.

4.2    Dávkování a způsob podání

Dávkování

Účinnost inzulinových analogů, včetně inzulinu detemir, se vyjadřuje v jednotkách, zatímco účinnost humánních inzulinů se vyjadřuje v mezinárodních jednotkách. 1 jednotka inzulinu detemir odpovídá 1 mezinárodní jednotce humánního inzulinu.

Levemir může být použit samostatně jako bazální inzulin nebo v kombinaci s bolusovým inzulinem. Může být také používán v kombinaci s perorálními antidiabetiky a/nebo agonisty receptoru GLP-1.

Pokud je Levemir používán v kombinaci s perorálními antidiabetiky či pokud je přidáván k agonistům receptoru GLP-1, je doporučeno užívat Levemir jednou denně s počáteční dávkou 0,1 -0,2 jednotky/kg nebo 10 jednotek u dospělých pacientů. Dávka přípravku Levemir má být upravena titrováním na základě individuálních potřeb pacienta.

Pokud jsou agonisté receptoru GLP-1 přidáváni k přípravku Levemir, doporučuje se snížit dávku přípravku Levemir o 20 %, aby se minimalizovalo riziko hypoglykemie. Následně má být individuálně upraveno dávkování.

Pro individuální úpravu dávky jsou pro dospělé doporučovány dva následující titrační postupy. Titrační postup pro dospělé s diabetem 1. typu a 2. typu

Průměrná SMPG* před snídaní	Úprava dávky přípravku Levemir
> 10,0 mmol/1 (180 mg/dl)	+ 8 jednotek
9,1-10,0 mmol/1 (163-180 mg/dl)	+ 6 jednotek
8,1 -9,0 mmol/1 (145-162 mg/dl)	+ 4 jednotky

Je-li Levemir užíván jako část inzulinového režimu bazal-bolus, má být podáván jednou nebo dvakrát denně v závislosti na pacientově potřebě. Dávkování přípravku Levemir má být upraveno individuálně.

Úprava dávky může být nutná, pokud pacienti podstupují zvýšenou fyzickou aktivitu, mění svou obvyklou dietu nebo během souběžného onemocnění.

Pokud si pacienti upravují dávku z důvodu zlepšení kontroly hladiny glukózy, musí být poučeni o tom, že je nutno si všímat příznaků hypoglykemie.

Zvláštní skupiny pacientů

Starší pacienti (>65 let)

Levemir může být používán staršími pacienty. Monitorování glukózy u starších pacientů má být intenzivnější a dávkování přípravku Levemir má být upraveno individuálně.

Poškození ledvin a jater

Poškození ledvin nebo jater může snížit pacientovu potřebu inzulinu.

Monitorování glukózy u pacientů s poškozením ledvin nebo jater má být intenzivnější a dávkování přípravku Levemir má být upraveno individuálně.

Pediatrická populace

Levemir lze používat u dospívajících a dětí ve věku od 1 roku (viz bod 5.1). Při převodu z bazálního inzulinu na Levemir je zapotřebí zvážit na individuálním základě snížení dávky bazálního a bolusového inzulinu, aby se minimalizovalo riziko hypoglykemie (viz bod 4.4).

Monitorování glukózy u dětí a dospívajících má být intenzivnější a dávkování přípravku Levemir má být upraveno individuálně.

Bezpečnost a účinnost přípravku Levemir u dětí ve věku do 1 roku nebyla stanovena.

Nejsou dostupné žádné údaje.

Přechod z jiných inzulínových léčivých přípravků:

Při přechodu z jiných intermediárně nebo dlouhodobě působících inzulinových léčivých přípravků může být nutná úprava dávky a načasování podávání (viz bod 4.4).

Během přechodu a několik týdnů poté je doporučeno důkladné monitorování glukózy (viz bod 4.4).

Je možné, že bude třeba upravit souběžnou antidiabetickou léčbu (dávku a/nebo načasování podávání perorálních antidiabetik nebo souběžně podávaných krátkodobě/rychle působících inzul�