Sp.zn.sukls132796/2014 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1.    NÁZEV PŘÍPRAVKU

Lercaprel 20 mg/20 mg potahované tablety

2.    KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ    SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje enalaprili maleas 20 mg (odpovídá enalaprilum 15,29 mg) a lercanidipini hydrochloridum 20 mg (odpovídá lercanidipinum 18,88 mg).

Pomocná látka se známým účinkem: Jedna tableta obsahuje monohydrát laktózy 204,0 mg.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.    LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta.

Oranžové, bikonvexní, kulaté potahované tablety o průměru 12 mm.

4.    KLINICKÉ ÚDAJE

4.1    Terapeutické indikace

Léčba esenciální hypertenze jako substituční léčba dospělých pacientů u pacientů, jejichž krevní tlak je adekvátně kontrolován samotným enalaprilem v dávce 20 mg a lerkanidipinem v dávce 20 mg při souběžném    podávání    ve    formě samostatných tablet.

4.2    Dávkování a způsob podání

Dávkování

Doporučená dávka je jedna tableta jednou denně, nejméně 15 minut před jídlem.

Starší pacienti: Dávka by měla záviset na funkci ledvin pacienta (viz „Použití při poruše funkce ledvin“).

Pacienti s poruchou funkce ledvin: Lercaprel 20 mg/20 mg potahované tablety je kontraindikován u pacientů s těžkou renální dysfunkcí (clearance kreatininu <30 ml/min) nebo u pacientů na hemodialýze (viz bod 4.3 a 4.4). Zvláštní pozornost je nutná při zahájení léčby u pacientů s mírnou až středně těžkou dysfunkcí ledvin.

Pacienti s poruchou funkce jater: Lercaprel 20 mg/20 mg potahované tablety je kontraindikován u pacientů s těžkou jaterní dysfunkci. Zvláštní pozornost je nutná při zahájení léčby u pacientů s mírnou až středně těžkou dysfunkcí jater.

Pediatrická populace:

Neexistuje žádné relevantní použití přípravku Lercaprel 20 mg/20 mg potahované tablety u pediatrické populace v indikaci hypertenze.

Způsob podání

Opatření, která je třeba vzít v úvahu před zahájením podávání léčivého přípravku nebo před manipulací s ním:

-    Přípravek má být podáván přednostně ráno, nejméně 15 minut před snídaní.

-    Tento přípravek nemá být podáván současně s grapefruitovou šťávou (viz bod 4.3 a 4.5).

4.3    Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivé látky nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1 tohoto přípravku.

Přípravek Lercaprel 20 mg/20 mg potahované tablety se nesmí užívat v těchto případech:

•    Hypersenzitivita na jakýkoliv ACE inhibitor nebo dihydropyridinový blokátor kalciového kanálu nebo na jakoukoli jinou složku tohoto léčivého přípravku.

•    Anamnéza angioedému způsobeného předchozí terapií ACE inhibitorem.

•    Hereditámí nebo idiopatický angioedém.

•    Druhý a třetí trimestr těhotenství (viz bod 4.4 a 4.6).

•    Kombinace s přípravky obsahujícími aliskiren u pacientů s diabetem nebo poruchou funkce ledvin (GFR <60 ml/min/1.73 m²).

•    Obstrukce výtoku z levé komory srdeční, včetně aortální stenózy.

•    Neléčené městnavé srdeční selhání.

•    Nestabilní angína pectoris.

•    Jeden měsíc po srdečním infarktu.

•    Těžká porucha funkce ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min), zahrnující pacienty na hemodialýze.

•    Těžká porucha funkce j ater.

•    Současné podávání

o se silnými inhibitory CYP3A4 (viz bod 4.5) o s cyklosporinem (viz bod 4.5) o s grapefruitovou šťávou (viz bod 4.5)

4.4    Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Symptomatická hypotenze

Symptomatická hypotenze je vzácně pozorována u pacientů s nekomplikovanou hypertenzí. U pacientů s hypertenzí, kteří užívají enalapril, se pravděpodobněji vyskytuje symptomatická hypotenze, pokud je u pacienta snížený objem řečiště, například diuretickou terapií, omezením soli v dietě, dialýzou, průjmem nebo zvracením (viz bod 4.5). U pacientů se srdečním selháním s nebo bez souběžné renální insuficience byla pozorována symptomatická hypotenze. To se nejpravděpodobněji stane u pacientů se závažnějším stupněm srdečního selhání, což odráží použití vysokých dávek kličkových diuretik, hyponatrémii nebo funkční poruchu ledvin. U těchto pacientů má být terapie započata pod lékařským dohledem a pacienti mají být důkladně sledováni, kdykoliv je dávka enalaprilu a/nebo diuretika upravena. Podobné úvahy se mohou vztahovat na pacienty s ischemickou chorobou srdeční nebo cerebrovaskulárním postižením, u nichž by mohlo nadměrné snížení krevního tlaku způsobit infarkt myokardu nebo cévní mozkovou příhodu.

Pokud se objeví hypotenze, mají být pacienti umístěni do polohy vleže a v případě nutnosti obdržet nitrožilní infuzi fyziologického roztoku. Přechodná hypotenzní reakce není kontraindikací dalších dávek, které mohou být podány obvykle bez potíží, jakmile se krevní tlak zvýšil po expanzi volumu.

U některých pacientů se srdečním selháním, kteří mají normální nebo nízký krevní tlak, se může při podání enalaprilu objevit další snížení systémového krevního tlaku. Tento účinek je očekáván a obvykle není důvodem přerušení léčby. Pokud se stane hypotenze symptomatickou, může být nezbytné snížení dávky a/nebo přerušení diuretické léčby a/nebo podávání enalaprilu.

Sick sinus syndrom

Zvláštní pozornosti je třeba při použití lerkanidipinu u pacientů se sick sinus syndromem (bez kardiostimulátoru).

Dysfunkce levé komory a ischemická choroba srdeční

I když kontrolované studie hemodynamiky neprokázaly žádnou poruchu funkce komory, je třeba opatrnosti při léčbě pacientů s dysfunkcí levé komory pomocí blokátorů kalciového kanálu.

Bylo zjištěno, že pacienti s ischemickou chorobou srdeční vykazují zvýšené kardiovaskulární riziko při léčbě některými krátkodobými dihydropyridiny. I když je lerkanidipin dlouhodobě působící, je u těchto pacientů doporučena opatrnost.

Ve vzácných případech mohou některé dihydropyridiny způsobit prekordiální bolesti nebo anginu pectoris. Velmi vzácně mohou pacienti s preexistující anginou pectoris trpět zvýšenou frekvencí, trváním nebo závažností těchto atak. Mohou být pozorovány izolované případy infarktu myokardu (viz bod 4.8).

Užívání při poruše funkce ledvin

Zvláštní pozornost je nutná při zahájení léčby enalaprilem u pacientů s mírnou až středně těžkou poruchou funkce ledvin. Rutinní monitorování sérové hladiny draslíku a kreatininu při léčbě enalaprilem je součástí normální zdravotní péče o tyto pacienty.

Hlášení o renálním selhání související s užitím enalaprilu se objevily zejména u pacientů s těžkým srdečním selháním nebo při současném onemocnění ledvin zahrnujícím stenózu renální tepny. Při rychlé diagnostice a správné léčbě, je obvykle renální selhání při léčbě enalaprilem reverzibilní.

U některých pacientů s hypertenzí bez zjevného existujícího onemocnění ledvin může kombinace enalaprilu s diuretiky vést ke zvýšení hladin močoviny a kreatininu v krvi. Pak může být nezbytné snížení dávkování enalaprilu a/nebo přerušení diuretické léčby. V těchto případech je třeba zvážit možnost současné stenózy renální tepny (viz bod 4.4 Renovaskulární hypertenze).

Renovaskulární hypertenze

Pacienti s bilaterální stenózou renální tepny nebo stenózou tepny jediné funkční ledviny, jsou vystaveni zvýšenému riziku vzniku hypotenze nebo renálního selhání při léčbě ACE inhibitorem. Ztráta funkce ledvin může nastat pouze s mírnými změnami sérového kreatininu. U těchto pacientů je třeba léčbu zahájit pod důkladnou kontrolou lékaře nízkými dávkami, opatrnou titrací a pečlivým monitorováním funkce ledvin.

Transplantace ledvin

Nejsou zkušenosti s použitím lerkanidipinu nebo enalaprilu u pacientů, kteří v nedávné době podstoupili transplantaci ledvin. Proto se nedoporučuje léčba těchto pacientů přípravkem Lercaprel 20 mg/20 mg potahované tablety.

Jaterní selhání

Antihypertenzivní účinek lerkanidipinu může být potencován u pacientů s jaterní dysfunkcí. Vzácně byl v souvislosti s léčbou ACE inhibitory pozorován syndrom, který začíná jako cholestatická žloutenka nebo hepatitida a přechází ve fulminantní jaterní nekrózu (někdy fatální). Mechanismus tohoto syndromu je nejasný. Pacienti užívající ACE inhibitory, u nichž se vyvine žloutenka nebo výrazné zvýšení jaterních enzymů, mají ACE inhibitory přestat užívat a dostat jinou odpovídající léčbu.

Neutropenie/agranulocytóza

U pacientů léčených ACE inhibitory byly hlášeny neutropenie/agranulocytóza, trombocytopenie a anémie. Neutropenie je vzácná u pacientů s normální funkcí ledvin a bez dalších rizikových faktorů. Enalapril se má používat s extrémní opatrností u pacientů s kolagenovou cévní chorobou, u pacientů léčených imunosupresivy, allopurinolem, prokainamidem nebo pokud je přítomno několik těchto rizikových faktorů, zejména v případě již existující poruchy funkce ledvin. Těžké infekce se objevily u některých těchto pacientů, kteří v několika případech nereagovali na intenzivní antibiotickou léčbu. Pokud tito pacienti užívají enalapril, je doporučeno pravidelně monitorovat hladinu leukocytů a pacienti by měli být instruováni, aby nahlásili svému lékaři jakékoliv příznaky infekce.

Hvpersenzitivita / angioneurotický edém

Angioneurotický edém s postižením obličeje, končetin, rtů, jazyka, hlasivek a/nebo hrtanu byl hlášen u pacientů léčených ACE inhibitory včetně enalaprilu. Může se objevit kdykoliv během léčby. V takových případech má být podávání enalaprilu okamžitě přerušeno.

Pacient má být pozorně monitorován, aby bylo zajištěno, že příznaky zcela ustoupily před propuštěním z nemocnice. Dokonce i v těch případech, kdy se jedná pouze o otok jazyka, bez dýchacích potíží, mohou pacienti vyžadovat prodloužené pozorování, protože léčba antihistaminiky a kortikosteroidy nemusí být dostatečná. Velmi vzácně bylo hlášeno úmrtí v důsledku angioedému spojeného s otokem hrtanu nebo jazyka. U pacientů s postižením jazyka, hlasivek nebo hrtanu se může objevit obstrukce dýchacích cest, zejména pak u těch pacientů, kteří mají v anamnéze operaci dýchacích cest. Tam, kde je zasažen jazyk, hlasivky nebo hrtan s pravděpodobnou obstrukcí dýchacích cest, je třeba zahájit vhodnou léčbu, která může zahrnovat subkutánní podání roztoku adrenalinu 1:1000 (0,3 ml až 0,5 ml) a/ nebo okamžitě zahájit opatření k zajištění průchodnosti dýchacích cest. U černošské populace byla hlášena vyšší incidence angioedému při užívání ACE inhibitorů než u populace jiného původu.

Pacienti s anamnézou angioedému, který není vyvolán ACE inhibitorem, mohou mít vyšší riziko vzniku angioedému, pokud je jim podáván ACE inhibitor (viz také bod 4.3).

Anafylaktoidní reakce během desenzibilizace hmyzím jedem

Život ohrožující anafylaktoidní reakce se objevily vzácně během desenzibilizační terapie proti hmyzím jedům při současném užívání ACE inhibitoru. Těmto reakcím je možné předejít přechodným přerušením podávání ACE inhibitoru před každou desenzibilizací.

Anafylaktoidní reakce během LDL aferézy

Život ohrožující anafylaktoidní reakce se objevily vzácně během aferézy lipoproteinů o nízké hustotě (LDL) dextran sulfátem při současném užívání ACE inhibitoru. Těmto reakcím je možné předejít přechodným přerušením podávání ACE inhibitoru před každou aferézou.

Hypoglykémie

Důkladné monitorování hladiny krevního cukru je nezbytné zvláště v prvním měsíci léčby ACE inhibitory u diabetických pacientů léčených perorálními antidiabetiky nebo inzulínem (viz bod 4.5).

Kašel

V souvislosti s léčbou ACE inhibitory byl hlášen výskyt kašle. V typickém případě je kašel neproduktivní, perzistující a ustupuje po přerušení léčby. Kašel způsobený ACE inhibitorem má být také zvažován v diferenciální diagnóze kašle.

Chirurgický zákrok/anestézie

U pacientů podstupujících velkou operaci nebo anestézii s léky, které snižují krevní tlak, inhibuje enalapril vznik angiotensinu II, který by se jinak tvořil v důsledku kompenzační sekrece reninu. Pokud se vyvine hypotenze jako důsledek tohoto mechanismu, může být korigována expanzí volumu.

Hyperkalémie

Zvýšení sérové hladiny draslíku bylo pozorováno u některých pacientů léčených inhibitory ACE včetně enalaprilu. Rizikové faktory pro rozvoj hyperkalémie zahrnují renální insuficienci, zhoršení renální funkce, věk (> 70 let), diabetes mellitus, interkurentní příhody, zejména dehydrataci, akutní srdeční dekompenzaci, metabolickou acidózu a souběžné užívání kalium šetřících diuretik (např.: spironolakton, eplerenon , triamteren nebo amilorid), doplňků draslíku nebo doplňky solí obsahující draslík; nebo pacienty užívající jiná léčiva související se zvýšením draslíku v séru (např. heparin). Použití doplňků draslíku, kalium šetřících diuretik nebo draslík obsahující náhražky soli, zejména u pacientů s poruchou funkce ledvin, může vést k významnému zvýšení hladiny draslíku v séru. Hyperkalémie může způsobit vážné, někdy fatální arytmie. Pokud je současné užívání enalaprilu a některé z výše uvedených látek považováno za vhodné, měly by být užívány s opatrností s častým monitorováním hladin draslíku v séru (viz bod 4.5).

Lithium

Kombinace lithia a enalaprilu se obecně nedoporučuje (viz bod 4.5).

Duální blokáda systému rcnin-angiotcnsin-aldostcron (RAAS)

Hypotenze, synkopa, cévní mozková příhoda, hyperkalémie a změny renálních funkcí (včetně akutního renálního selhání) byly hlášeny u vnímavých jedinců, zvláště v kombinaci s léčivými přípravky, které ovlivňují tento systém (viz bod 4.5). Kombinací ACE inhibitoru s antagonistou angiotensinu II (ARB) nebo aliskirenem, dochází k duální blokádě systému renin-angiotensin-aldosteron (RAS) a proto se tato kombinace nedoporučuje.

Duální blokáda RAAS způsobená kombinací přípravků s obsahem enalaprilu a aliskirenu se nedoporučuje. Kombinace s aliskirenem je kontraindikována u pacientů s diabetes mellitus nebo poruchou funkce ledvin (GFR <60ml/min/1.73 m2 (viz bod 4.3).

Induktory CYP3A4

Induktory CYP3A4, jako jsou antikonvulziva (např. fenytoin, karbamazepin) a rifampicin, mohou snižovat sérové hladiny lerkanidipinu, takže účinnost léku může být nižší, než je očekáváno (viz bod

4.5) .

Etnické rozdíly

Podobně jako jiné ACE inhibitory je enalapril zjevně méně účinný na snižování krevního tlaku u pacientů černošské populace než u pacientů jiného původu, pravděpodobně z toho důvodu, že plazmatické hladiny reninu jsou často nižší u černošské populace s vysokým krevním tlakem.

Těhotenství

Lercaprel 20 mg/20 mg potahované tablety není doporučen během těhotenství.

Léčba ACE inhibitory, j ako j e enalapril, se nemá zahaj ovat během těhotenství. Pokud j e pokračování v léčbě ACE inhibitory považováno za nezbytné, pacientky plánující těhotenství mají být převedeny na alternativní antihypertenzivní léčbu, která má stanovený bezpečnostní profil pro použití v těhotenství. Je-li těhotenství již prokázáno, léčba ACE inhibitory má být okamžitě ukončena a případně se má zahájit alternativní terapie (viz body 4.3 a 4.6).

Použití lerkanidipinu není také doporučeno během těhotenství nebo u žen, které by mohly otěhotnět (viz bod 4.6).

Kojení

Použití přípravku Lercaprel 20 mg/10 mg potahované tablety není doporučeno během kojení (viz bod

4.6) .

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost této kombinace nebyla prokázána u dětí.

Alkohol

Je třeba se vyhýbat alkoholu, protože může potencovat účinek vazodilatačních antihypertenziv (viz bod 4.5).

Laktóza

Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, vrozeným deficitem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy by přípravek Lercaprel 20 mg/10 mg potahované tablety neměli užívat.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Antihypertenzivní účinek přípravku Lercaprel 20 mg/20 mg potahované tablety by mohl být potencován jinými léčivy na snížení krevního tlaku, jako jsou diuretika, betablokátory, alfablokátory a jiné látky.

Vedle toho byly pozorovány následující interakce s jednou nebo druhou složkou kombinovaného přípravku.

Enalapril-maleinát

Duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)

Duální blokáda (např. kombinací ACE inhibitoru s antagonistou angiotensinu II nebo přímých inhibitorů reninu, jako je aliskiren), má být omezena na individuálně definované případy s přísným sledováním renálních funkcí, elektrolytů a krevního tlaku. Některé studie ukázaly, že u pacientů s prokázaným aterosklerotickým onemocněním, srdečním selháním nebo s diabetem s poškozením cílových orgánů, je duální blokáda spojena s vyšší frekvencí výskytu hypotenze, synkopy, hyperkalémie a zhoršením funkce ledvin (včetně akutního renálního selhání) ve srovnání s použitím jednoduché blokády systému renin-angiotensin-aldosteron. Nepodávejte aliskiren společně s ACE inhibitory u pacientů s diabetem nebo u pacientů s poruchou funkce ledvin (GFR <60 ml/min/1.73m²) (viz body 4.3 a 4.4).

Draslík šetřící diuretika nebo doplňky draslíku

ACE inhibitory zmírňují ztrátu draslíku indukovanou diuretiky. Draslík šetřící diuretika (např. spironolakton, triamteren nebo amilorid), draslíkové doplňky nebo substituenty soli obsahující draslík mohou vést k významnému zvýšení draslíku v séru. Pokud je indikováno souběžné použití kvůli prokázané hypokalémii, mají se používat s opatrností a při častém monitorování sérového draslíku (viz bod 4.4).

Diuretika (thiazidová nebo kličková diuretika)

Předcházející léčba vysokými dávkami diuretik může vést k depleci volumu a riziku hypotenze při zahájení léčby enalaprilem (viz bod 4.4). Hypotenzní účinky mohou být sníženy přerušením užívání diuretik, zvýšením volumu nebo podáním soli nebo zahájením terapie nízkou dávkou enalaprilu.

Jiná antihypertenziva

Současné užívání těchto látek může zvýšit hypotenzní účinky enalaprilu. Současné použití s nitroglycerinem a dalšími nitráty nebo jinými vazodilatancii může vést k dalšímu snížení krevního tlaku.

Lithium

Reverzibilní zvýšení koncentrací sérového lithia a toxické účinky byly hlášeny během souběžného podávání lithia s ACE inhibitory. Souběžné užívání thiazidových diuretik může dále zvýšit koncentrace lithia v séru a tím zvýšit riziko toxicity lithia s ACE inhibitory.

Použití enalaprilu s lithiem proto není doporučeno, ale je-li kombinace nutná, musí být sérové hladiny lithia důkladně monitorovány (viz bod 4.4).

Tricyklická antidepresiva / neuroleptika / anestetika / narkotika

Souběžné užívání určitých anestetik, tricyklických antidepresiv a neuroleptik s ACE inhibitory může vést k dalšímu snížení krevního tlaku (viz bod 4.4).

Nesteroidní protizánětlivé léky (NSAID)

Nesteroidní protizánětlivé léky ( NSAID ) včetně selektivních inhibitorů cyklooxygenázy-2 (COX-2 inhibitory) mohou snižovat účinek diuretik a jiných antihypertenziv. Proto může být antihypertenzní účinek antagonistů angiotensinu II nebo ACE inhibitorů snížen při současném podání NSAID včetně selektivních COX-2 inhibitorů.

Současné podávání NSAID (včetně inhibitorů COX-2 ) a antagonistů receptoru angiotensinu II a ACE inhibitorů má aditivní účinek na zvýšení hladiny draslíku v séru a může způsobit zhoršení renálních funkcí. Tento efekt je obvykle reverzibilní. Vzácně se může vyskytnout akutní renální selhání, zvláště u pacientů s poruchou funkce ledvin (např.: u starších pacientů nebo u pacientů s objemovou deplecí, včetně těch, na diuretické léčbě). Proto má být tato kombinace podávána s opatrností, zvláště u pacientů s poruchou funkce ledvin. Pacienti mají být adekvátně hydratováni a je třeba věnovat pozornost monitorování jejich renálních funkcí po zahájení souběžné léčby a dále v pravidelných intervalech.

Zlato

Nitritoidní reakce (příznaky zahrnují zčervenání obličeje, nevolnost, zvracení a hypotenzi) byly hlášeny vzácně u pacientů léčených injekčním zlatem (natrium-aurothiomalát) a současně ACE inhibitory zahrnujícími enalapril.

Sympatomimetika

Sympatomimetika mohou snížit antihypertenzivní účinky ACE inhibitorů.

Antidiabetika

Epidemiologické studie naznačily, že současné podávání inhibitorů ACE a antidiabetik (inzulín, perorální antidiabetika) může vyvolat zvýšení účinku na snížení glykémie s rizikem hypoglykémie. Tento jev se zdá být pravděpodobnější během prvních týdnů kombinované léčby a u pacientů s poruchou funkce ledvin (viz body 4.4 a 4.8).

Alkohol

Alkohol zvyšuje hypotenzivní účinek ACE inhibitorů.

Souběžná léčba s ACE inhibitory a antagonisty angiotensinu II

V literatuře bylo popsáno, že u pacientů s prokázaným aterosklerotickým onemocněním, srdečním selháním nebo s diabetem s poškozením cílových orgánů, je souběžná léčba s ACE inhibitory s antagonisty angiotensinu II spojena s vyšší frekvencí výskytu hypotenze, synkopy, hyperkalémie a zhoršením funkce ledvin (včetně akutního selhání ledvin) ve srovnání s použitím jednoduché blokády systému renin-angiotensin-aldosteron. Duální blokáda (např. kombinací ACE inhibitoru s antagonistou angiotensinu II), by měla být omezena na individuálně definované případy s přísným sledováním renálních funkcí, hladin draslíku a krevního tlaku.

Kyselina acetvlsalicvlová, trombolvtika a B-blokátorv

Enalapril může být bezpečně podáván současně s kyselinou acetylsalicylovou (v dávkách vhodných jako profýlaxe kardiologických onemocnění), trombolytiky a (3-blokátory.

Lerkanidipin Inhibitory CYP3A4

Vzhledem k tomu, že je lerkanidipin metabolizován enzymem CYP3A4, mohou současně podané inhibitory a induktory CYP3A4 interferovat s metabolismem a vylučováním lerkanidipinu.

Kombinace lerkanidipinu a silných inhibitorů CYP3A4 (např. ketokonazol, itrakonazol, ritonavir, erythromycin, troleandomycin) je kontraindikována (viz bod 4.3).

Studie interakcí s ketokonazolem, silným inhibitorem CYP3A4, ukázala výrazné zvýšení plazmatických hladin lerkanidipinu (15-násobné zvýšení plochy pod křivkou koncentrace léku a času, AUC, a 8násobné zvýšení C_max eutomeru S-lerkanidipinu).

Cvklosporin

Cyklosporin a lerkanidipin se nesmí používat společně (viz bod 4.3).

Zvýšená plazmatická koncentrace obou léčiv byla pozorována po současném podávání.

Studie u zdravých mladých dobrovolníků neukázala žádné změny v plazmatické hladině lerkanidipinu, když byl cyklosporin podáván 3 hodiny po požití lerkanidipinu, ale AUC cyklosporinu se zvýšila o 27%. Současné podání lerkanidipinu s cyklosporinem způsobilo 3násobné zvýšení plazmatických hladin lerkanidipinu a 21% zvýšení AUC cyklosporinu.

Grapefruitová šťáva

Lerkanidipin se nemá užívat s grapefruitovou šťávou (viz bod 4.3).

Podobně jako jiné dihydropyridiny může být metabolismus lerkanidipinu inhibován požitím grapefruitové šťávy, což by vedlo k zvýšení systémové dostupnosti lerkanidipinu a zvýšení hypotenzivního účinku.

Alkohol

Je třeba se vyhýbat alkoholu, protože může potencovat účinek vazodilatačních antihypertenziv (viz bod 4.4).

Substráty CYP3A4

Opatrnost je nutná při souběžném předepisování lerkanidipinu s jinými substráty CYP3A4 jako je terfenadin, astemizol, antiarytmika třídy III, např. amiodaron, chinidin.

Induktory CYP3A4

K souběžnému používání lerkanidipinu s induktory CYP3A4 jako jsou antikonvulziva (např. fenytoin, karbamazepin) a rifampicinu má být přistupováno s opatrností, protože antihypertenzivní účinek lerkanidipinu může být snížený. Proto je třeba monitorovat krevní tlak častěji, než je obvyklé.

Digoxin

Současné podávání 20 mg lerkanidipinu u pacientů chronicky léčených B-methyldigoxinem neukázalo známky farmakokinetické interakce. Zdraví dobrovolníci léčení digoxinem po podání 20 mg lerkanidipinu vykazovali průměrné zvýšení C_max digoxinu o 33%, zatímco AUC ani renální clearance nebyly významně změněny. Pacienti na souběžné léčbě digoxinem by měli být důkladně monitorováni s ohledem na klinické příznaky toxicity digoxinu.

Midazolam

U starších dobrovolníků zvýšila souběžná léčba perorálním midazolamem v dávce 20 mg absorpci lerkanidipinu (asi o 40%) a snížila rychlost jeho absorpce (t_max byla opožděna od 1,75 až 3 hodiny). Nedošlo k žádné změně koncentrace midazolamu.

Metoprolol

Pokud byl lerkanidipin podáván spolu s metoprololem - B-blokátor převážně vylučovaný játry - byla biologická dostupnost metoprololu nezměněna, zatímco biologická dostupnost lerkanidipinu byla snížena o 50%. Tento účinek může být důsledkem snížení krevního průtoku játry způsobeného B-blokátory. K tomuto může také docházet u jiných přípravků z této lékové třídy. Lerkanidipin však může být bezpečně použit ve stejnou dobu jako blokátory B-adrenergních receptorů.

Cimetidin

Současné podávání cimetidinu v dávce 800 mg denně nezpůsobuje významnou změnu plazmatických hladin lerkanidipinu, ale je nutná opatrnost při vyšších dávkách, protože biologická dostupnost lerkanidipinu a tím jeho hypotenzivní účinek mohou být zvýšené.

Fluoxetin

Studie interakce s fluoxetinem (inhibitor CYP2D6 a CYP3A4) provedené na zdravých dobrovolnících ve věku 65 ± 7 let (průměr ± směrodatná odchylka), neukázaly žádnou klinicky relevantní modifikaci farmakokinetiky lerkanidipinu.

Simvastatin

Pokud byla 20 mg dávka lerkanidipinu opakovaně podávána spolu s 40 mg simvastatinu, AUC lerkanidipinu nebyla významně změněna, zatímco AUC simvastatinu se zvýšila o 56% a jeho hlavního aktivního metabolitu, B-hydroxykyseliny, o 28%. Není pravděpodobné, že takové změny mají klinický význam. Žádná interakce není očekávána, pokud je lerkanidipin podáván ráno a simvastatin večer, jak je doporučeno pro takový lék.

Warfarin

Současné podávání 20 mg lerkanidipinu zdravým dobrovolníkům nalačno nezměnilo farmakokinetiku warfarinu.

Pediatrická populace

Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Pro enalapril

Použití ACE inhibitorů (enalapril) není doporučeno během prvního trimestru těhotenství (viz bod 4.4). Podávání ACE inhibitorů (enalapril) je kontraindikováno ve druhém a třetím trimestru těhotenství (viz body 4.3 a 4.4).

Epidemiologické důkazy týkající se rizika teratogenity po podání ACE inhibitorů během prvního trimestru těhotenství nebyly jednoznačné, nicméně není možné vyloučit malé zvýšení rizika. Pokud je pokračování v léčbě ACE inhibitory považováno za nezbytné, pacientky plánující těhotenství by měly být převedeny na alternativní antihypertenzivní léčbu, která má stanovený bezpečnostní profil pro použití v těhotenství. Je-li těhotenství již prokázáno, léčba ACE inhibitory má být okamžitě ukončena a případně má být zahájena alternativní terapie.

O terapii ACE inhibitory v druhém a třetím trimestru je známo, že vyvolává fetotoxicitu u člověka (snížení funkce ledvin, oligohydramnion, opoždění osifikace lebky) a neonatální toxicitu (ledvinné selhání, hypotenze, hyperkalémie) (viz bod 5.3). Vyskytly se případy těhotenského oligohydramnionu pravděpodobně na základě snížené funkce ledvin plodu, takové případy mohou vyústit v kontraktury končetin, kraniofaciální deformace a hypoplastický vývoj plic. Pokud dojde k expozici ACE inhibitoru od druhého trimestru těhotenství, doporučuje se ultrazvuková kontrola funkce ledvin a lebky. Kojenci, jejichž matky užívaly ACE inhibitory, mají být pozorně sledováni s ohledem na hypotenzi. (viz body 4.3 a 4.4).

Pro lerkanidipin

Studie na zvířatech s lerkanidipinem neukázaly teratogenní účinky, ale tyto byly pozorovány u jiných dihydropyridinových sloučenin.

Pro lerkanidipin nejsou k dispozici žádné klinické údaje u exponovaných těhotenství, proto jeho použití není doporučeno během těhotenství nebo u žen, které jsou ve fertilním věku, pokud nepoužívají účinnou antikoncepci.

Pro enalapril a lerkanidipin společně

Nejsou k dispozici žádné nebo jen omezené údaje o užívání enalapril-maleinátu/lerkanidipin-hydrochloridu u těhotných žen. Studie na zvířatech nejsou dostatečné z hlediska reprodukční toxicity (viz bod 5.3).

Lercaprel 20 mg/20 mg potahované tablety nemá být používán ve druhém a třetím trimestru těhotenství. Nedoporučuje se v prvním trimestru těhotenství a u žen ve fertilním věku, které neužívají antikoncepci.

10/21

Pro enalapril

Nedostatečné farmakokinetické údaje vykazují velmi nízkou koncentraci enalaprilu v mateřském mléce (viz bod 5.2). Ačkoliv se tyto koncentrace zdají být klinicky nevýznamné, použití přípravku Lercaprel 20mg/20mg potahované tablety není doporučeno při kojení u předčasně narozených dětí a po dobu prvních týdnů po porodu, z důvodu možného rizika ovlivnění kardiovaskulárního a renálního systému a pro nedostatek klinických zkušeností, Použítí přípravku Lercaprel 20mg/20mg potahované tablety u matek kojících starší kojence, může být zváženo, jestliže je léčba pro matku nezbytná a dítě je sledováno pro možné nežádoucí účinky.

Pro lerkanidipin

Vylučování lerkanidipinu do mateřského mléka není známé.

Pro enalapril a lerkanidipin

Přípravek Lercaprel 20mg/20mg potahované tablety se nemá během kojení užívat.

Fertilita

Reverzibilní biochemické změny v hlavičce spermie, které mohou narušit proces oplodnění, byly hlášeny u některých pacientů léčených blokátory kanálů. V případech, kdy je opakovaná in-vitro fertilizace neúspěšná a kdy jiné vysvětlení nelze najít, je třeba zvážit možnost, že jsou příčinou blokátory kalciových kanálů.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek Lercaprel 20mg/20mg potahované tablety má malý vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje. Je však doporučena opatrnost, protože se může objevit závrať, astenie, únava a ve vzácných případech i spavost (viz bod 4.8).

4.8 Nežádoucí účinky

Shrnutí bezpečnostního profilu

Bezpečnost přípravku Lercaprel 20 mg/20 mg potahované tablety byla hodnocena v pěti dvojitě zaslepených kontrolovaných klinických studiích a ve dvou dlouhodobých otevřených s rozšířenou fází. Celkem 1141 pacientů dostalo Lercaprel v dávce 10mg/10mg , 20mg/10mg a 20mg/20mg . Nežádoucí účinky pozorované u kombinované léčby byly podobné těm, které již byly pozorovány u jedné nebo druhé z uvedených složek při podávání samostatně. Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky v průběhu léčby přípravkem Lercaprel 20 mg/20 mg potahované tablety byly kašel (4,03 %), závratě (1,67 %) a bolesti hlavy (1,67 %).

Tabulkový přehled nežádoucích účinků

V níže uvedené tabulce jsou uvedeny nežádoucí účinky hlášené v klinických studiích s přípravkem Lercaprel 10mg/10mg , 20mg/10mg a 20mg/20mg, pro které byla prokázána kauzalita, podle tříd orgánových systémů MedDRA a četnosti výskytu: velmi časté ( > 1/10 ), časté (> 1/ 100 až < 1/10 ), méně časté ( > 1/1000 až < 1/100 ), vzácné ( > 1/10 000 až < 1/1 000 ), velmi vzácné (< 1/10 000 ), není známo (četnost nelze z dostupných údajů určit).

Vzácné:	Pokles hladiny hemoglobinu
Poruchy imunitního systému
Vzácné:	Hypersenzitivita
Poruchy metabolismu a výživy
Méně časté:	Hyperkaléme
Psychiatrické poruchy
Méně časté:	Úzkost
Poruchy nervového systému
Časté:	Závrať, bolest hlavy
Méně časté:	Posturální závratě
Poruchy ucha a labyrintu
Méně časté:	Vertigo
Vzácné:	Tinitus
Srdeční poruchy
Méně časté:	Tachykardie, palpitace
Cévní poruchy
Méně časté:	Návaly horka, hypotenze
Vzácné:	Oběhový kolaps
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Časté:	Kašel
Vzácné:	Sucho v krku, orofaryngeální bolest
Gastrointestinální poruchy
Méně časté:	Abdominální bolest, obstipace, nauzea
Vzácné:	Dyspepsie, otok rtů, poruchy jazyka, průjem, sucho v ústech, zánět dásní
Poruchy jater a žlučových cest
Méně časté:	zvýšení hladiny ALT a AST
Poruchy kůže a podkožní	tkáně
Méně časté:	Erytém
Vzácné:	Angioedém, otok obličeje, dermatitida, vyrážka, kopřivka
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Méně časté:	Artralgie
Poruchy ledvin a močových cest
Méně časté:	polakisurie
Vzácné:	Nykturie, polyurie
Poruchy reprodukčního systému a prsu
Vzácné:	Erektilní dysfunkce
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Méně časté:	Astenie, únava, pocit horka, periferní edém

Nežádoucí účinky vyskytující se pouze u jednoho pacienta jsou uvedeny pod četností vzácné.

Popis vybraných nežádoucích účinků

Výskyt vybraných nežádoucích účinků (NÚ), uvedených v následující tabulce, byl často pozorován u monoterapie enalaprilem nebo lerkanidipinem, během dvojitě zaslepené, randomizované, faktoriální klinické studie:

	Placebo (n=113)	E20 (n=111)	L20(n=113)	E20/L20 (n=116)
Subjekt s nějakým NÚ	5,3%	10,8%	8,8%	8,6%
Kašel	1,8%	3,6%	-	1,7%
Závrať	-	1,8%	-	0,9%
Bolest hlavy	0,9%	0,9%	1,8%	0,9%
Periferní edém	0,9%	-	1,8%	-
Tachykardie	-	1,8%	3,5%	0,9%
Palpitace	-	0,9%	0,9%	-
Návaly horka	-	-	1,8%	0,9%
Vyrážka	-	0,9%	0,9%	-
Únava	-	-	-	0,9%

Další informace o jednotlivých složkách.

Nežádoucí účinky hlášené v souvislosti s jednou ze složek (enalapril nebo lerkanidipin), mohou být potenciálně nežádoucími účinky v souvislosti s užíváním přípravku Lercaprel i když nebyly pozorovány v klinických studiích nebo během post-marketingového období.

Samotný enalapril

Mezi nežádoucí účinky hlášené v souvislosti s enalaprilem patří:

Poruchy krve a lymfatického systému:

Méně časté: anémie ( včetně aplastické a hemolytické )

vzácné: neutropenie, snížení hemoglobinu, snížení hematokritu, trombocytopenie, agranulocytóza, útlum kostní dřeně, pancytopenie, lymfadenopatie, autoimunitní onemocnění

Endokrinní poruchy:

Není známo: syndrom nepřiměřené sekrece antidiuretického hormonu (SIADH )

Poruchy metabolismu a výživy:

Méně časté: hypoglykémie ( viz bod 4.4 )

Nervový systém a psychiatrické poruchy: časté: bolest hlavy, deprese

Méně časté: zmatenost, spavost, nespavost, nervozita, parestézie, závratě (vertigo) vzácné: abnormální sny, poruchy spánku

Poruchy oka:

velmi časté: rozmazané vidění

Srdeční a cévní poruchy: velmi časté: závratě

časté: hypotenze (včetně ortostatické hypotenze), synkopa, bolest na hrudi, poruchy srdečního rytmu , angina pectoris , tachykardie

Méně časté: ortostatická hypotenze, palpitace, infarkt myokardu nebo cévní mozková příhoda *, pravděpodobně sekundárně v důsledku nadměrné hypotenze u vysoce rizikových pacientů (viz bod 4.4)

vzácné: Raynaudův fenomén

* Incidence byly srovnatelné s těmi v klinických studiích ve skupině s placebem a ve skupině s aktivní kontrolou.

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy: velmi časté: kašel časté: dušnost

Méně časté: výtok z nosu, bolest v krku a chrapot, bronchospasmus / astma vzácné: plicní infiltráty, rýma, alergická alveolitida / eosinofilní pneumonie

Gastrointestinální poruchy:

velmi časté: nevolnost ,

časté: průjem, bolest břicha, změna chuti

Méně časté: ileus, pankreatitida, zvracení, dyspepsie, zácpa, nechutenství, podráždění žaludku,

sucho v ústech, peptický vřed

vzácné: stomatitida / aftózní ulcerace, glositida

velmi vzácné: intestinální angioedém

Poruchy jater a žlučových cest:

vzácné: selhání jater, hepatitida - buď hepatocelulární nebo cholestatická , hepatitida včetně nekrózy, cholestáza (včetně žloutenky)

Poruchy kůže a podkožní tkáně:

časté: byly hlášeny vyrážka, hypersenzitivita /angioneurotický edém: angioneurotický edém obličeje, končetin, rtů, jazyka, hlasivek a /nebo laryngu (viz bod 4.4 )

Méně časté: pocení, svědění, kopřivka, alopecie

vzácné: erythema multiforme, Stevens - Johnsonův syndrom, exfoliativní dermatitida, toxická epidermální nekrolýza, pemfigus, erytrodermie

Byl hlášen komplex příznaků, které mohou zahrnovat některé nebo všechny z následujících: horečka, serozitida, vaskulitida, myalgie /myositida , artralgie /artritida, pozitivní antinukleární protilátky (ANA), zvýšení sedimentace erytrocytů (FW), eozinofilie a leukocytóza . Může se objevit vyrážka, fotosenzitivita nebo jiné dermatologické projevy.

Poruchy ledvin a močových cest:

Méně časté: renální dysfunkce, selhání ledvin, proteinurie vzácné: oligurie

Poruchy reprodukčního systému a choroby prsů :

Méně časté: impotence vzácné: gynekomastie

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace : velmi časté: astenie časté: únava

Méně časté: svalové křeče, návaly horka, tinitus, celkový pocit nemoci, horečka

Vyšetření:

časté: hyperkalémie, zvýšení sérové hladiny kreatininu

Méně časté: zvýšení hladiny močoviny v krvi, hyponatrémie

vzácné: zvýšení hodnot jaterních enzymů, zvýšení sérové hladiny bilirubinu

Samotný lerkanidipin

Nežádoucí účinky, které jsou nejčastěji uváděny v kontrolovaných klinických studiích, byly bolest hlavy, závratě, periferní edém, tachykardie, palpitace a zrudnutí, z nichž každý se objevoval u méně než 1% pacientů.

Poruchy imunitního systému Velmi vzácné: hypersensitivita

Psychiatrické poruchy Vzácné: Spavost

Poruchy nervového systému Méně časté: bolest hlavy, závrať

Srdeční poruchy

Méně časté: tachykardie, palpitace Vzácné: angina pectoris

Cévní poruchy

Méně časté: návaly horka

Velmi vzácné: synkopa

Gastrointestinální poruchy

Vzácné: nevolnost, dyspepsie, průjem, bolest břicha, zvracení

Poruchy kůže a podkožní tkáně Vzácné: vyrážka

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně Vzácné: myalgie

Poruchy ledvin a močových cest Vzácné: polyurie

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Méně časté: periferní edém Vzácné: astenie, únava

Ve spontánních hlášeních na základě zkušeností po uvedení na trh byly velmi vzácně hlášeny následující nežádoucí účinky (<1/10000): hypertrofie dásní, reverzibilní zvýšení sérových hladin jaterních transamináz, hypotenze, časté močení a bolest na hrudi.

Některé dihydropyridiny mohou vzácně způsobovat prekordiální bolest nebo anginu pectoris. Velmi vzácně mohou pacienti s preexistující anginou pectoris trpět zvýšenou frekvencí, trváním nebo závažností těchto atak. Mohou se vyskytnout izolované případy infarktu myokardu. Není znám jakýkoliv nežádoucí vliv lerkanidipinu na hladinu krevního cukru nebo hladiny sérových lipidů.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova 48 100 41 Praha 10

Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Po uvedení na trh byly hlášeny některé případy úmyslného předávkování vyžadující hospitalizaci při podání enalaprilu / lerkanidipinu v dávkách od 100 do 1000 mg. Hlášené příznaky (snížený systolický krevní tlak, bradykardie, neklid, spavost a bolest v boku) mohou být ale také způsobeny současným podáváním vysokých dávek jiných léčiv (např. beta -blokátorů).

Příznaky předávkování samotným enalaprilem či lerkanidipinem:

Nejvýraznější příznaky předávkování, které byly dosud hlášeny, jsou výrazná hypotenze (začínající asi šest hodin po požití tablet), souběžná s blokádou renin-angiotensinového systému a stupor.

Příznaky spojené s předávkováním ACE inhibitory mohou zahrnovat cirkulační šok, poruchy rovnováhy elektrolytů, renální selhání, hyperventilaci, tachykardii, palpitace, bradykardii, závratě, úzkost a kašel.

Podobně jako u jiných dihydropyridinů , lze při předávkování lerkanidipinem očekávat, že způsobí nadměrnou periferní vazodilataci s výraznou hypotenzí a reflexní tachykardií.

Léčba předávkování samotným enalaprilem či lerkanidipinem:

Doporučená léčba předávkování enalaprilem je intravenózní infuze fyziologického roztoku. Pokud dojde k hypotenzi, pacient má být umístěn do protišokové polohy. Je-li k dispozici, může být zvážena léčba infuzí angiotensinu II a/nebo podání katecholaminů intravenózně. Pokud byly tablety požity nedávno, je třeba provést opatření k odstranění enalapril-maleinátu (např. zvracení, výplach žaludku, podání absorbentu nebo síranu sodného). Enalaprilát může být odstraněny z oběhu hemodialýzou (viz bod 4.4). Léčba pacemakerem je indikována u bradykardie neodpovídající na léčbu. Životní funkce, sérové hladiny elektrolytů a kreatininu mají být průběžně sledovány.

U lerkanidipinu může být v případě těžké hypotenze, bradykardie a bezvědomí užitečná kardiovaskulární podpora s intravenózním podáním atropinu pro ovlivnění bradykardie.

Z pohledu prodlouženého farmakologického účinku lerkanidipinu je nutné minimálně 24 hodin monitorovat kardiovaskulární stav pacientů, kteří užili nadměrnou dávku. Nejsou informace o významu dialýzy. Jelikož je lék vysoce lipofilní, je velmi nepravděpodobné, že by plazmatické hladiny ukazovaly na trvání fáze rizika. Dialýza nemusí být účinná.

5.    FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1    Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: ACE inhibitory a blokátory kalciových kanálů: enalapril a lerkanidipin.

ATC kód: C09BB02

Lercaprel 20 mg/20 mg potahované tablety je fixní kombinace ACE inhibitoru (enalapril) a blokátoru kalciových kanálů (lerkanidipin), dvou antihypertenzivních sloučenin s komplementárním mechanismem účinku na kontrolu krevního tlaku u pacientů s esenciální hypertenzí.

Enalapril

Enalapril-maleinát je maleinátová sůl enalaprilu, derivát dvou aminokyselin, L-alaninu a L-prolinu. Angiotensin konvertující enzym (ACE) je peptidyl dipeptidáza, která katalyzuje přeměnu angiotensinu I na angiotensin II, látku s vasokonstrikčními účinky. Po absorpci je enalapril hydrolyzován na enalaprilát, který inhibuje ACE. Inhibice ACE vede ke snížení hladiny angiotensinu II v plazmě, což vede ke zvýšení aktivity reninu v plazmě (v důsledku odstranění negativní zpětné vazby na uvolnění reninu) a snížení sekrece aldosteronu.Vzhledem k tomu, že ACE je identický s kininázou II, může enalapril také inhibovat degradaci bradykininu, silného vazodilatačního peptidu. Nicméně úloha tohoto mechanismu v terapeutickém účinku enalaprilu není stále objasněna.

I když mechanismus, kterým enalapril snižuje krevní tlak, je připisován především potlačením systému renin-angiotensin-aldosteron, enalapril je antihypertenzivum používané dokonce i u pacientů s nízkými hladinami reninu.

Podávání enalaprilu pacientům s hypertenzí vede ke snížení jak krevního tlaku vleže, tak i vestoje, bez významného zvýšení srdeční frekvence.

Symptomatická posturální hypotenze je vzácná. U některých pacientů dojde k optimálnímu snížení krevního tlaku až za několik týdnů léčby. Náhlé vysazení enalaprilu nebylo spojeno s rychlým vzestupem krevního tlaku.

K účinné inhibici aktivity ACE obvykle dochází 2-4 hodiny po perorálním podání jedné dávky enalaprilu. Nástup antihypertenzivního účinku byl obvykle pozorován po jedné hodině, maximální snížení krevního tlaku bylo pozorováno 4-6 hodin po podání. Trvání účinku je závislé na dávce, ale při doporučených dávkách bylo prokázáno, že antihypertenzivní a hemodynamické účinky přetrvávají nejméně 24 hodin.

Hemodynamické studie u pacientů s esenciální hypertenzí ukázaly, že snížení krevního tlaku bylo doprovázeno snížením periferní arteriální rezistence se zvýšením srdečního výdeje a malou nebo žádnou změnou srdeční frekvence. Po podání enalaprilu došlo ke zvýšení průtoku krve ledvinami; glomerulární filtrace zůstala bez změny. Nebyl nalezen žádný důkaz zadržování sodíku nebo vody. Avšak u pacientů s nízkou glomerulární filtrací před léčbou se tato rychlost obvykle zvýšila. Pokles albuminurie a vylučování IgG a celkového proteinu močí bylo pozorováno po požití enalaprilu v krátkodobých klinických studiích u diabetických a nediabetických pacientů s onemocněním ledvin.

Lerkanidipin

Lerkanidipin je antagonista kalcia ze skupiny dihydropyridinů a inhibuje transmembránový průnik kalcia do srdečního a hladkého svalu. Mechanismus antihypertenzivního účinku je založen na přímé relaxaci cévního hladkého svalu, a tím dochází ke snížení celkové periferní rezistence. V důsledku vysokého membránového dělicího koeficientu měl lerkanidipin prodloužený antihypertenzivní účinek a postrádá negativní inotropní účinky v důsledku jeho vysoké vaskulární selektivity.

Jelikož vazodilatace vyvolaná lerkanidipinem má postupný nástup, byla u pacientů s hypertenzí akutní hypotenze s reflexní tachykardií pozorována jen vzácně.. Podobně jako ostatní asymetrické 1,4dihydropyridiny je antihypertenzivní účinek lerkanidipinu hlavně důsledkem jeho (S)-enantiomeru.

Enalapril / Lerkanidipin

Kombinace těchto látek má aditivní antihypertenzivní účinek, snižující krevní tlak ve větší míře než kterákoli z obou látek samostatně.

Lercaprel 10mg/10mg potahované tablety

V    pivotní fázi III dvojitě zaslepené doplňkové klinické studii provedené u 342 pacientů nereagujících na lerkanidipin v dávce 10 mg (definováno jako DTK 95-114 a STK 140-189 mmHg), bylo snížení průměrného STK o 5,4 mm Hg vyšší u kombinace enalapril 10 mg/lerkanidipin 10 mg než u samotného lerkanidipinu 10 mg po 12 týdnech dvojitě zaslepené léčby (-7,7 mmHg proti -2,3 mmHg, p<0,001). Také snížení průměrného DTK bylo o 2,8 mmHg vyšší u kombinace ve srovnání s monoterapií (-7,1 mmHg proti - 4,3 mmHg, p<0,001). Míra odpovědi byla významně vyšší u kombinované terapie než u monoterapie. 41% proti 24% (p< 0,001) pro STK vleže a 35% proti 24% (p=0,032) pro DTK. U signifikantně vyššího procenta pacientů na kombinované terapii došlo k normalizaci STK (39% proti 22%, p<0,001) a DTK (29% proti 19%, p=0,023) ve srovnání s pacienty na monoterapii. V otevřené dlouhodobé kontrolní fázi této studie byla povolena titrace na kombinaci enalapril 20 mg/lerkanidipin 10 mg, pokud TK, zůstal >140/90 mmHg: k titraci došlo u 133/221 pacientů a DTK vleže se normalizoval po titraci u 1/3 z těchto případů.

Lercaprel 20mg/10mg potahované tablety

V    pivotní fázi III dvojitě zaslepené doplňkové klinické studii provedené u 327 pacientů nereagujících na enalapril v dávce 20 mg (definováno jako DTK 95-114 a STK 140-189 mmHg) dosáhli pacienti na kombinaci enalapril 20 mg/lerkanidipin 10 mg významně vyšší redukci průměrného STK ve srovnání s pacienty na monoterapii (-9,8 proti -6,7 mmHg, p=0,013) a průměrného DTK (-9.2 proti -7.5 mmHg, p=0,015) Míra odpovědi byla významně vyšší u kombinované terapie než u monoterapie (53% proti 43%, p=0,076 pro DTK a 41% proti 33%, p=0,116 pro STK) a u signifikantně vyššího procenta pacientů na kombinované terapii došlo k normalizaci DTK (48% proti 37%, p=0,055) a STK (33% proti 28%, p=0,325) ve srovnání s pacienty na monoterapii.

Lercaprel 20mg/20mg potahované tablety

V    kontrolované, randomizované, dvojitě zaslepené faktoriální studii s placebem a aktivní kontrolou, provedené na 1039 pacientech se středně těžkou hypertenzí (definované jako DKT měřeno ve zdravotnickém zařízení 100-109 mmHg , STK < 180 mm Hg a DTK měřeno doma > 85 mmHg), u pacientů užívajících kombinaci enalapril 20mg/lercanidipine 20 mg bylo snížení systolického a diastolického krevního tlaku signifikantně větší ve srovnání s placebem (p < 0,001) při měření, jak ve zdravotnickém zařízení, tak i doma. Klinicky významné rozdíly byly pozorovány porovnáním výchozích hodnot měřených ve zdravotnickém zařízení v DKT mezi kombinovanou terapií 20mg/20mg (-15,2 mmHg , n = 113) a monoterapií enalaprilem 20 mg (-11,3 mmHg , p = 0,004, n = 113) nebo lerkanidipinem 20mg (-13,0 mmHg , p = 0,092, n = 113). Podobně, klinicky významné rozdíly byly pozorovány při srovnání výchozího stavu u hodnot STK měřených ve zdravotnickém zařízení mezi kombinovanou terapií 20 mg/20 mg (-19,2 mm Hg ) a monoterapií s lerkanidipinu 20 mg (-13,0 mmHg , p = 0,002) nebo enalaprilem 20 mg samotným (-15,3 mmHg, P = 0.055). Také byly pozorovány klinicky významné rozdíly v hodnotách STK a DTK měřených doma. Významný nárůst míry odpovědi u DKT (75 %) a STK (71%) byl pozorován u fixní kombinace 20 mg/20 mg ve srovnání placebem (p < 0,001) a oproti monoterapii (P < 0,01). Adekvátní kontroly krevního tlaku bylo dosaženo u vyššího procenta pacientů léčených kombinovanou terapií 20 mg/20 mg (42%) ve srovnání se skupinou pacientů, kterým bylo podáváno placebo (22%).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Nebyly pozorovány žádné farmakokinetické interakce při současném podávání enalaprilu a lerkanidipinu.

Farmakokinetika enalaprilu

Absorpce

Perorální enalapril je rychle vstřebáván s dosažením maximálních plazmatických koncentrací enalaprilu do jedné hodiny. Na základě analýzy moči byl rozsah vstřebávání enalaprilu z perorálně podaného enalapril-maleinátu asi 60%. Vstřebávání perorálního enalaprilu není ovlivněno přítomností potravy v gastrointestinálním traktu.

Distribuce v organismu

Po vstřebání je perorální enalapril rychle a výrazně hydrolyzován na enalaprilát, potentní inhibitor angiotensin konvertujícího enzymu. Maximální plazmatické koncentrace enalaprilátu jsou dosaženy 3 až 4 hodiny po perorální dávce enalapril-maleinátu. Účinný poločas pro akumulaci enalaprilu po koncentracích enalaprilátu byl dosažen po čtyřech dnech léčby.

V rozmezí terapeuticky relevantních koncentrací nepřekročila vazba enalaprilu na proteiny lidské plazmy 60%.

Biotranformace

Kromě konverze na enalaprilát nejsou důkazy pro významný metabolismus enalaprilu.

Eliminace z organismu

Enalaprilát je primárně vylučován ledvinami. Hlavní komponenty v moči jsou enalaprilát představující asi 40% dávky a nezměněný enalapril (asi 20%).

Porucha funkce ledvin

Expozice enalaprilu a enalaprilátu je zvýšená u pacientů s renální insuficiencí. U pacientů s mírnou až středně těžkou renální insuficiencí (clearance kreatininu 40-60 ml/min) byl ustálený stav AUC enalaprilátu asi dvakrát vyšší než u pacientů s normální funkcí ledvin po podání 5 mg jednou denně.

U těžké poruchy funkce ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min) byla AUC zvýšená asi 8krát. Účinný poločas enalaprilátu po opakovaných dávkách enalapril-maleinátu je při tomto stupni renální insuficience prodloužený a čas k dosažení ustáleného stavu je prodloužen (viz bod 4.2).

Enalaprilát je možné odstranit z celkové cirkulace hemodialýzou. Dialyzační clearance je 62 ml/min.

Kojení

Po jedné perorální dávce 20 mg enalaprilu u pěti žen po porodu byla průměrná maximální koncentrace enalaprilu v mateřském mléce 1,7 pg/L (v rozmezí 0,54 až 5,9 pg/L) dosažena 4 až 6 hodin po požití. Průměrná maximální hladina enalaprilátu byla 1,7 pg/L (v rozmezí 1,2 až 2,3 pg/L), maximální hladiny byly dosaženy v různém čase během 24 hodin. Za použití těchto údajů je odhadovaný maximální příjem výhradně kojeného dítěte přibližně 0,16% dávky přijaté matkou. Žena užívající perorálně enalapril v dávce 10 mg denně po dobu 11 měsíců měla maximální hladiny enalaprilu v mateřském mléce 2 pg/L 4 hodiny po požití a maximální hladiny enalaprilátu 0,75 pg/L 9 hodin po požití. Celkové množství enalaprilu a enalaprilátu měřené v mléce v průběhu 24 hodin bylo 1,44 pg/L a 0,63 pg/L. Hladiny enalaprilátu v mléce byly pod mezí detekce (méně než 0,2 pg/L) 4 hodiny po požití jedné 5 mg dávky enalaprilu u jedné matky a u dvou matek po požití 10mg. Hladiny enalaprilu nebyly stanoveny.

Farmakokinetika lerkanidipinu

Absorpce

Lerkanidipin je zcela vstřebán po perorálním podání a maximální plazmatické koncentrace jsou dosaženy asi po 1,5 - 3 hodinách.

Oba enantiomery lerkanidipinu vykazují podobný profil plazmatické koncentrace: čas do maximální plazmatické koncentrace je stejný a maximální plazmatická koncentrace a AUC jsou v průměru 1,2 násobně vyšší pro (S)-enantiomer. Eliminační poločas obou enantiomerů je v zásadě shodný. “In vivo” nebyla pozorována žádná vzájemná konverze obou enantiomerů.

V důsledku vysokého first-pass metabolismu je biologická dostupnost perorálního lerkanidipinu po jídle asi 10%. Nicméně biologická dostupnost po užití u zdravých dobrovolníků nalačno je snížena asi o 1/3.

Do 2 hodin po požití jídla s vysokým obsahem tuků se perorální dostupnost lerkanidipinu zvyšuje až 4krát, proto by měl být lék užit před jídlem.

Distribuce v organismu

Distribuce z plazmy do tkání a orgánů je rychlá a rozsáhlá.

Stupeň vazby na plazmatické proteiny lerkanidipinu převyšuje 98%. Vzhledem k tomu, že hladiny plazmatického proteinu jsou snížené u pacientů s těžkou renální nebo jaterní dysfunkcí, volná frakce léčiva může být vyšší.

Biotranformace

Lerkanidipin je ve velké míře metabolizován pomocí CYP3A4. V moči ani ve stolici nebyla nalezena žádná výchozí látka. Lerkanidipin je převážně konvertován na neaktivní metabolity a asi 50% dávky je vylučováno močí.

In vitro experimenty s lidskými jaterními mikrozomy ukázaly, že lerkanidipin vykazuje mírnou inhibici dvou enzymů CYP3A4 a CYP2D6 při koncentracích 160- a 40krát vyšších než je maximální plazmatická koncentrace po podání dávky 20 mg.

Dále pak interakční studie u člověka ukázaly, že lerkanidipin nemodifikuje plazmatické hladiny midazolamu, typického substrátu CYP3A4 nebo metoprololu, typického substrátu CYP2D6. Proto se při terapeutických dávkách lerkanidipinu neočekává inhibice biotransformace léčiv metabolizovaných pomocí CYP3A4 nebo CYP2D6.

Eliminace z organismu

Eliminace v zásadě probíhá přes biotransformaci.

Byl vypočítán průměrný konečný poločas eliminace 8-10 hodin a vzhledem k vysoké vazbě na membránové lipidy trvá terapeutická aktivita 24 hodin. Nebyla prokázána žádná kumulace po opakovaném podání.

Linearita / nelinearita

Perorální podání lerkanidipinu vede k plazmatickým hladinám, které nejsou přímo úměrné dávce (nelineární kinetika). Po podání 10, 20 nebo 40 mg byly maximální plazmatické koncentrace v poměru 1:3:8 a plochy pod křivkou plazmatické koncentrace a času v poměru 1:4:18, což naznačuje progresivní saturaci first-pass efektu. Biologická dostupnost se pak zvyšuje odpovídajícím způsobem s rostoucí dávkou.

Další informace pro zvláštní populace

Bylo prokázáno, že farmakokinetika lerkanidipinu u starších pacientů a pacientů s mírnou až středně těžkou renální dysfunkcí nebo mírnou až středně těžkou poruchou funkce jater je podobná té, která je pozorována u všeobecné populace pacientů. Pacienti s těžkou renální dysfunkcí nebo pacienti závislí na dialýze vykazují vyšší koncentrace léčiva (asi 70%). U pacientů se střední až těžkou poruchou

funkce jater je systémová biologická dostupnost lerkanidipinu pravděpodobně zvýšená, protože léčivo je obvykle extenzivně metabolizováno v játrech.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Enalapril/lerkanidipin v kombinaci

Potenciální toxicita fixní kombinace enalaprilu a lerkanidipinu byla studována u potkanů po perorálním podání po dobu až 3 měsíců a ve dvou testech genotoxicity. Kombinace nezměnila toxikologický profil obou samostatných komponent.

Následující údaje existují pro obě samostatné komponenty, enalapril a lerkanidipin.

Enalapril

Preklinická data založená na konvenčních studiích bezpečnosti ve farmakologii, toxicitě po opakovaném podávání, genotoxicitě a karcinogenním potenciálu nevykázala pro člověka zvláštní nebezpečí.

Studie reprodukční toxicity naznačují, že enalapril nemá žádný vliv na fertilitu a reprodukci u potkanů a není teratogenní. Ve studii, v níž samice potkanů dostávaly dávky od doby před pářením a po celou dobu gestace, došlo během kojení ke zvýšenému úmrtí potkaních mláďat. Bylo prokázáno, že sloučenina prochází placentou a vylučuje se do mléka. Inhibitory angiotensin konvertujícího enzymu jako třída mají nežádoucí účinky na pozdní vývoj plodu, což vede ke úmrtí plodu a kongenitálním účinkům, zejména postihujícím lebku. Také byla hlášena fetotoxicita, retardace nitroděložního růstu a otevřený ductus arteriosus. Tyto vývojové anomálie jsou asi částečně důsledkem přímého vlivu ACE inhibitorů na fetální renin angiotensinový systém a částečně důsledkem ischémie na základě mateřské hypotenze a poklesu průtoku krve fetoplacentární jednotkou a dodávky kyslíku a živin plodu.

Lerkanidipin

Preklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po opakovaném podávání, genotoxicity, karcinogenního potenciálu a reprodukční toxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka

Relevantní účinky pozorované v dlouhodobých studiích u potkanů a psů souvisely přímo nebo nepřímo se známými účinky vysokých dávek Ca antagonistů, zejména odrážejících zvýšenou farmakodynamickou aktivitu.

Léčba lerkanidipinem neměla žádný vliv na fertilitu nebo celkovou reprodukci u potkanů, ale vysoké dávky indukovaly pre- a postimplantační ztráty a opoždění fetálního vývoje. Nevyskytly se známky žádného teratogenního vlivu u potkanů a králíků, ale jiné dihydropyridiny měly u zvířat teratogenní účinky. Lerkanidipin indukoval dystokii při podání ve vysoké dávce (12 mg/kg/den) při porodu. Distribuce lerkanidipinu a/nebo jeho metabolitů u gravidních zvířat a jejich vylučování do mateřského mléka nebyly zkoumány.

6.    FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1    Seznam pomocných látek

Jádro:

monohydrát laktózy

mikrokrystalická celulóza

sodná sůl karboxymethylškrobu (typ A)

povidon K30

hydrogenuhličitan sodný

magnesium-stearát

Potah tablety: hypromelóza 2910/5 oxid titaničitý (E171) mastek

makrogol 6000

červený oxid železitý (E172)

žlutý oxid železitý (E172)

6.2    Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3    Doba použitelnosti

2 roky

6.4    Zvláštní opatření    pro    uchovávání

Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem a vlhkostí. Uchovávejte při teplotě do 25 °C.

6.5    Druh obalu a obsah balení

PA-Al-PVC/Al blistry, krabička.

Balení po 7, 14, 28, 30, 35, 42, 50, 56, 90, 98 a 100 tabletách.

Na trhu nemusí být k dispozici všechny velikosti balení.

6.6    Zvláštní opatření    pro    likvidaci    přípravku a pro zacházení s ním

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7.    DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Herbacos Recordati s.r.o., Štrossova 239, 530 03 Pardubice, Česká republika

8.    REGISTRAČNÍ ČÍSLO

58/271/14-C

9.    DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 30.7.2014

10. DATUM REVIZE TEXTU

19.8.2014

21/21