zastaralé informace, vyhledat novější

Lercanidipin Orion 10 Mg

zastaralé informace, vyhledat novější

Příloha č. 1 k rozhodnutí o změně registrace sp.zn. sukls215796/2011

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Lercanidipin Orion 10 mg Lercanidipin Orion 20 mg

potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Lercanidipin Orion 10 mg:

Jedna potahovaná tableta obsahuje 10 mg lercanidipini hydrochloridum, což odpovídá 9,4 mg lercanidipinum.

Lercanidipin Orion 20 mg:

Jedna potahovaná tableta obsahuje 20 mg lercanidipini hydrochloridum, což odpovídá 18,8 mg lercanidipinum.

Úplný seznam pomocných látek, viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahované tablety:

Lercanidipin Orion 10 mg: žluté, kulaté, bikonvexní potahované tablety s půlicí rýhou na jedné straně a hladké na straně druhé. Půlicí rýha má pouze usnadnit dělení tablety pro snazší polykání, nikoliv za účelem dělení dávky.

Lercanidipin Orion 20 mg: růžové, kulaté, bikonvexní, potahované tablety s půlicí rýhou na jedné straně a hladké na straně druhé. Půlicí rýha má pouze usnadnit dělení tablety pro snazší polykání, nikoliv za účelem dělení dávky.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1. Terapeutické indikace

Lercanidipin Orion je indikován k léčbě mírné až středně závažné esenciální hypertenze.

4.2. Dávkování a způsob podání

Doporučená dávka je perorálně 10 mg jednou denně, nejméně 15 minut před jídlem. Dávka může být v závislosti na individuální odpovědi pacienta zvýšena na 20 mg.

Úprava dávky musí být postupná, protože maximální antihypertenzní účinek může být někdy patrný až po 2 týdnech léčby.

Způsob podání Perorální podání.

Tablety musejí být zapity dostatečným množstvím tekutiny (např. sklenicí vody).

U některých pacientů, kteří nejsou dostatečně kompenzováni jedním antihypertenzivem, může být výhodné přidání lerkanidipinu ke stávající léčbě beta-blokátorem (atenolol), diuretikem (hydrochlorothiazid) nebo inhibitorem angiotenzin konvertujícího enzymu (kaptopril nebo enalapril). Protože křivka závislosti účinku na dávce je při dávkách mezi 20 - 30 mg strmá a následuje plató, není pravděpodobné, že by se při vyšších dávkách účinnost přípravku zvyšovala; nežádoucí účinky by se mohly zvýšit.

Používání u starších pacientů

I když farmakokinetické údaje a klinické zkušenosti ukazují, že u starších pacientů není třeba upravovat denní dávky, při zahajování léčby starších pacientů je nutné postupovat velmi opatrně.

Používání u dětí a dospívajících

Vzhledem k nedostatku údajů o bezpečnosti a účinnosti není přípravek Lercanidipin Orion doporučen pro děti a dospívající do 18 let.

Používání u pacientů s nedostatečností ledvin nebo jater

Při zahajování léčby u pacientů s mírnou nebo středně závažnou dysfunkcí ledvin nebo jater je nutná zvýšená opatrnost. I když obvykle doporučované dávkovací schéma mohou tito pacienti dobře snášet, zvýšení dávky na 20 mg denně se musí provádět s opatrností. U pacientů s poškozením jater může být antihypertenzní účinek zvýšený, proto je třeba zvážit úpravu dávkování.

Užívání lerkanidipinu nelze doporučit pacientům se závažným poškozením jater nebo pacientům se závažným poškozením ledvin (glomerulární filtrace < 30 ml/min.).

4.3. Kontraindikace

• přecitlivělost na léčivou látku lerkanidipin nebo na jiné dihydropyridiny či na kteroukoli pomocnou látku obsaženou v přípravku

• těhotenství a kojení (viz bod 4.6)

• ženy ve fertilním věku, pokud neužívají účinnou antikoncepci.

• obstrukce výtokové části levé komory

• neléčené městnavé srdeční selhání

• nestabilní angina pectoris

• závažné poškození ledvin nebo jater

• období po infarktu myokardu kratší než 1 měsíc

• současné podávání:

■ se silnými inhibitory CYP3A4 (viz bod 4.5)

■ s cyklosporinem (viz bod 4.5)

■ s grapefruitovou šťávou (viz bod 4.5)

4.4. Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Zvláštní opatrnost je nutná při podávání lerkanidipinu pacientům se syndromem chorého sinu (pokud nemá pacient implantovaný kardiostimulátor). I když kontrolované studie hemodynamiky žádné zhoršení fungování srdeční komory nezjistily, opatrnost je nutná u pacientů s dysfunkcí levé komory. Předpokládá se, že používání některých krátkodobě působících dihydropyridinů může být spojeno se zvýšením kardiovaskulárního rizika u pacientů s ischemickou chorobou srdeční. I když lerkanidipin působí dlouhodobě, u těchto pacientů je nutná opatrnost.

Lerkanidipin může vzácně vyvolat prekordiální bolesti nebo anginu pectoris. Velmi vzácně mohou pacienti s již přítomnou anginou pectoris pozorovat zvýšení frekvence, trvání nebo závažnosti záchvatů. V ojedinělých případech se může vyskytnout infarkt myokardu (viz bod 4.8).

Používání u pacientů s dysfunkcí ledvin nebo jater

Lerkanidipin nelze doporučit pacientům se závažným poškozením jater nebo pacientům se závažným poškozením ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min.) (viz bod 4.2).

Alkohol může zesilovat působení antihypertenziv s vasodilatačním účinkem, proto je nutné se vyvarovat jeho konzumace (viz bod 4.5).

Induktory CYP3A4, jako např. antiepileptika (např. fenytoin, karbamazepin) a rifampicin, mohou snižovat hladiny lerkanidipinu v plazmě, účinnost lerkanidipinu může proto být v takových případech nižší, než se předpokládá (viz bod 4.5).

4.5. Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

O lerkanidipinu je známo, že se metabolizuje enzymatickým systémem CYP3A4, a proto při současném podávání inhibitorů či induktorů CYP3A4 může docházet k interakci s metabolizmem a eliminací lerkanidipinu.

Je třeba se vyvarovat současného podávání lerkanidipinu s inhibitory CYP3A4 (např. ketokonazolem, itrakonazolem, ritonavirem, erytromycinem, troleandomycinem) (viz bod 4.3).

Studie interakcí se silným inhibitorem CYP3A4 ketokonazolem prokázala značný vzestup hladin lerkanidipinu v plazmě (15-ti násobné zvýšení AUC a osminásobné zvýšení C_max u eutomeru S-lerkanidipinu).

Cyklosporin a lerkanidipin se nemají podávat současně (viz bod 4.3.).

Po současném podání lerkanidipinu a cyklosporinu bylo pozorováno zvýšení hladin obou látek v plazmě. Studie provedená u mladých zdravých dobrovolníků ukázala, že když byl cyklosporin podán za 3 hodiny po užití lerkanidipinu, plazmatické hladiny lerkanidipinu se nezměnily, avšak AUC cyklosporinu se zvýšila o 27 %. Současné podání lerkanidipinu a cyklosporinu však způsobilo trojnásobné zvýšení plazmatických hladin lerkanidipinu a zvýšení AUC cyklosporinu o 21 %.

Lerkanidipin nesmí být užíván s grapefruitovou šťávou (viz bod 4.3.).

Lerkanidipin je citlivý na inhibici metabolizmu grapefruitovou šťávou, což má za následek vzestup jeho systémové dostupnosti a zvýšení hypotenzního účinku.

Při současném podání dávky 20 mg lerkanidipinu a midazolamu p.o. starším dobrovolníkům došlo ke zvýšení absorpce lerkanidipinu (přibližně o 40 %), rychlost absorpce se snížila (t_max se prodloužil z 1,75 na 3 hodiny). Koncentrace midazolamu se nezměnily.

Opatrnost je nutná při současném podávání lerkanidipinu a dalších substrátů CYP3A4, jako jsou terfenadin, astemizol, antiarytmika III. třídy, např. amiodaron a chinidin.

Opatrnost je třeba při současném podávání lerkanidipinu s induktory CYP3A4, jako jsou antiepileptika (např. fenytoin, karbamazepin) a rifampicin, protože může dojít ke snížení antihypertenzního účinku; krevní tlak pak musí být sledován častěji než obvykle.

Při současném podávání lerkanidipinu s metoprololem, což je beta-blokátor vylučovaný zejména játry, nedošlo ke změně biologické dostupnosti metoprololu, zatímco biologická dostupnost lercanidipinu se snížila o 50 %. Tento efekt může být vyvolán snížením průtoku krve játry způsobeným beta-blokátorem a může se vyskytnout u kteréhokoli přípravku této třídy. Lercanidipin může být tedy bezpečně podáván s beta-blokátory, avšak v některých případech může být nutná úprava dávky.

Studie interakcí s fluoxetinem (inhibitor CYP2D6 a CYP3A4) provedená u dobrovolníků ve věku 65 ± 7 let (průměr ± SD) neprokázala klinicky významné změny ve farmakokinetice lerkanidipinu.

Současné podávání cimetidinu v dávce 800 mg denně nezpůsobuje významné změny plazmatických hladin lerkanidipinu. Při podávání vyšších dávek je však nutná opatrnost, protože biologická dostupnost i hypotenzní účinek lerkanidipinu mohou být zvýšeny.

Při současném podávání 20 mg lerkanidipinu pacientům dlouhodobě léčeným beta-methyldigoxinem nebyly objeveny žádné farmakokinetické interakce. U zdravých dobrovolníků léčených digoxinem byl po podání 20 mg lerkanidipinu nalačno prokázán průměrný vzestup C_max digoxinu o 33 %, přičemž AUC a renální clearance se významně nezměnily. Pacienti současně léčení digoxinem musí být pečlivě klinicky sledováni s ohledem na známky toxicity digoxinu.

Při opakovaném současném podávání 20 mg lerkanidipinu a 40 mg simvastatinu se AUC lerkanidipinu významně nezměnila, avšak AUC simvastatinu se zvýšila o 56 % a AUC jeho aktivního metabolitu, beta-hydroxykyseliny, se zvýšila o 28 %. Není pravděpodobné, že by tyto změny měly klinický význam. Interakce se nepředpokládají, pokud je lerkanidipin podáván ráno a simvastatin večer tak, jak je to u tohoto léčiva obvyklé.

Současné podávání warfarinu a 20 mg lerkanidipinu zdravým dobrovolníkům nalačno neovlivnilo farmakokinetiku warfarinu.

Lerkanidipin lze bezpečně podávat spolu s diuretiky a inhibitory ACE.

Při léčbě je třeba vyvarovat se konzumace alkoholu, protože alkohol může zesilovat vasodilatační účinek antihypertenziv (viz bod 4.4).

4.6. Těhotenství a kojení

Neklinická data o lercanidipinu nepodávají žádný důkaz o jeho teratogenním účinku na potkany a králíky; reprodukční schopnosti potkanů nebyly narušeny. Žádné klinické zkušenosti s podáváním lerkanidipinu těhotným a kojícím ženám nejsou. Protože bylo zjištěno, že jiné dihydropyridiny působí u zvířat teratogenně, lerkanidipin se nesmí podávat těhotným ženám nebo ženám ve fertilním věku, které neužívají účinnou antikoncepční metodu.

Vzhledem k vysoké lipofilitě lerkanidipinu lze předpokládat jeho distribuci do mateřského mléka. Lerkanidipin proto nesmí užívat kojící ženy.

4.7. Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Klinické zkušenosti s lerkanidipinem nepředpokládají účinek na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Opatrnost je ale nutná, protože se při užívání přípravku může objevit závrať, astenie, únava a vzácně i somnolence.

4.8.Nežádoucí účinky

Přibližně 1,8 % pacientů zaznamenalo nežádoucí účinky.

Tabulka uvádí přehled nežádoucích účinků seřazených podle systému MedDRA podle zasažených orgánů a frekvence výskytu (méně časté, vzácné).

Klasifikace frekvence nežádoucích účinků:

Velmi časté: >1/10

Časté: >1/100 až <1/10

Méně časté: >1/1000 až <1/100

Vzácné: >1/10 000 až<1/1000

Velmi vzácné: <1/10 000

Neznámá frekvence: z dostupných údajů ji nelze určit.

Nejčastějšími nežádoucími účinky hlášenými v kontrolovaných klinických studiích, vyskytujícími se u méně než 1% pacientů, byly bolest hlavy, závratě, periferní edém, tachykardie, palpitace, návaly.

Poruchy imunitního systému	Velmi vzácné	hypersenzitivita
Psychiatrické poruchy	Vzácné	somnolence
Poruchy nervového systému	Méně časté	bolesti hlavy; závratě
Srdeční poruchy	Méně časté	tachykardie, palpitace
	Vzácné	angina pectoris
Cévní poruchy	Méně časté	návaly
	Velmi vzácné	synkopa
Gastrointestinální poruchy	Vzácné	Nevolnost, dyspepsie, průjem, bolest břicha, zvracení
Poruchy kůže a podkoží	Vzácné	vyrážka
Poruchy pohybového systému a pojivové tkáně	Vzácné	myalgie
Poruchy ledvin a močových cest	Vzácné	polyurie
Celkové a jinde nezařazené poruchy a lokální reakce po podání	Méně časté	periferní edém
	Vzácné	astenie, únava

Po uvedení na trh byly spontánně hlášeny tyto velmi vzácné nežádoucí účinky:

hypertrofie dásní, reverzibilní vzestup hladin jaterních transamináz, hypotenze, zvýšená frekvence močení a bolest na hrudi.

Lerkanidipin může vzácně vyvolat prekordiální bolest nebo anginu pectoris. Ve velmi vzácných případech mohou pacienti s již přítomnou anginou pectoris mít zvýšenou frekvenci, trvání nebo tíži těchto záchvatů. Ojediněle se mohou vyskytnou případy infarktu myokardu.

Lerkanidipin zřejmě neovlivňuje negativně hladinu glukózy v krvi či lipidů v séru.

4.9. Předávkování

Po uvedení přípravku na trh byly hlášeny tři případy předávkování (150 mg, 280 mg a 800 mg lerkanidipinu, které byly užity se sebevražedným úmyslem).

U prvního pacienta se objevila spavost, byl léčen výplachem žaludku.

U druhého pacienta se vyvinul kardiogenní šok s těžkou ischémií myokardu a mírným selháním ledvin. Byl léčen vysokou dávkou katecholaminů, furosemidem, digitalisem a parenterálními plazmaexpandéry.

U třetího pacienta se objevilo zvracení a hypotenze a byl léčen aktivním uhlím, projímadly a infuzí dopaminu.

Ve všech 3 případech došlo k uzdravení bez následků.

Lze předpokládat, že předávkování způsobí excesivní periferní vasodilataci s výraznou hypotenzí a reflexní tachykardií. Při závažné hypotenzi, bradykardii a bezvědomí může pomoci podpora kardiovaskulárního systému a při bradykardii pak intravenózní podání atropinu.

Vzhledem k protrahovanému farmakologickému účinku lerkanidipinu je nezbytné, aby u pacienta po předávkování byly funkce kardiovaskulárního systému monitorovány nejméně 24 hodin. Informace o vhodnosti dialýzy nejsou k dispozici. Jelikož je léčivá látka vysoce lipofilní, je velmi pravděpodobné, že hladiny lerkanidipinu v plazmě nejsou vodítkem pro délku trvání rizika a dialýza nemusí být účinná.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1.Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: selektivní blokátory kalciových kanálů s převážně vaskulárním účinkem.

ATC kód: C08CA13

Lerkanidipin je kalciový blokátor ze skupiny dihydropyridinů, který inhibuje transmembránový přísun kalcia do srdečního svalu a buněk hladkých svalů. Mechanizmus jeho antihypertenzního účinku je dán přímým relaxačním účinkem na hladkou svalovinu cév a tedy i snížením celkové periferní rezistence. Lerkanidipin má přes svůj krátký plazmatický poločas protrahovaný antihypertenzní účinek, což je dáno jeho vysokým membránovým dělícím koeficientem. Vzhledem k vysoké vaskulární selektivitě nemá lerkanidipin negativně inotropní účinky.

Protože vasodilatace navozená lerkanidipinem má pozvolný nástup, byla u pacientů s hypertenzí jen vzácně pozorována akutní hypotenze s reflexní tachykardií.

Antihypertenzní účinek lerkanidipinu je přičítán zejména jeho (S)-enantiomeru.

Kromě klinických studií prováděných za účelem průkazu terapeutických indikací, prokázala další malá nekontrolovaná, avšak randomizovaná, studie u pacientů s těžkou hypertenzí (průměrný diastolický krevní tlak ± SD 114,5 ± 3,7 mm Hg), že krevní tlak se normalizoval u 40 % z 25 pacientů léčených 20 mg lercanidipinu denně a u 56 % z 25 pacientů léčených dávkou 10 mg 2x denně. Ve dvojitě zaslepené, randomizované, placebem kontrolované studii u pacientů s izolovanou systolickou hypertenzí byl lercanidipin účinný při snížení systolického krevního tlaku z průměrné původní hodnoty 172,6 ± 5,6 mm Hg na 140,2 ± 8,7 mm Hg.

5.2. Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Lerkanidipin se po perorálním podání 10 - 20 mg zcela absorbuje a maximálních hladin v plazmě 3,30 ± 2,09 ng/ml po 10 mg, resp. 7,66 ± 5,90 ng/ml po 20 mg je dosaženo přibližně za 1,5 - 3 hodiny po podání.

Oba enantiomery lerkanidipinu mají podobný profil plazmatických hladin: doba potřebná k dosažení vrcholové plazmatické koncentrace je u obou stejná, vrcholová plazmatická koncentrace a AUC jsou přibližně 1,2krát vyšší u (S)-enantiomeru; eliminační poločasy obou enantiomerů jsou v zásadě stejné. Mezi jednotlivými enantiomery nebyla “in vivo“ pozorována žádná konverze.

Vzhledem k vysokému metabolizmu prvního průtoku je absolutní biologická dostupnost lerkanidipinu po perorálním podání pacientům po jídle přibližně 10%, pokud je však přípravek podán zdravým dobrovolníkům nalačno, biologická dostupnost je snížena na 1/3.

Dostupnost lerkanidipinu po perorálním podání vzroste 4x, pokud je podán do 2 hodin po velmi tučném jídle. Lercanidipin se má proto užívat před jídlem.

Distribuce

Distribuce z plazmy do tkání a orgánů je rychlá a extenzivní.

Stupeň vazby lerkanidipinu na plazmatické bílkoviny převyšuje 98 %. Protože u pacientů se závažnou poruchou funkce ledvin nebo jater jsou hladiny plazmatických bílkovin sníženy, může dojít ke zvýšení volné frakce léčiva.

Metabolizmus

Lerkanidipin je silně metabolizován systémem CYP3A4; mateřská látka se nenachází v moči, ani ve stolici. Lerkanidipin se převážně přeměňuje na neúčinné metabolity a asi 50 % dávky je vyloučeno močí.

“In vitro“ experimenty s lidskými jaterními mikrozómy prokázaly, že lerkanidipin vykazuje určitý stupeň inhibice CYP3A4 a CYP2D6 v koncentracích 160x, resp. 40x vyšších, než jaké jsou maximální plazmatické koncentrace dosažené po podání 20 mg.

Studie interakcí u lidí dále prokázaly, že lerkanidipin neměnil plazmatické koncentrace midazolamu, který je typickým substrátem CYP3A4 a metoprololu, což je typický substrát CYP2D6. Inhibice biotransformace léků metabolizovaných CYP3A4 a CYP2D6 lerkanidipinem podávaným v terapeutických dávkách se tedy nepředpokládá.

Eliminace

K eliminaci dochází hlavně biotransformací.

Průměrný terminální eliminační poločas je 8 - 10 hodin, terapeutická aktivita přetrvává 24 hodin, a to z důvodu vysoké vazby přípravku na lipidovou membránu. Po opakovaném podání lerkanidipinu nebyla pozorována jeho akumulace.

Linearita

Perorální podání přípravku lerkanidipinu vede k plazmatickým hladinám lerkanidipinu, které nejsou přímo úměrné dávce (nelineární kinetika). Po podání 10, 20 nebo 40 mg byly pozorované maximální hladiny v poměru 1:3:8 a plochy pod křivkou plazmatické koncentrace v poměru 1:4:18, což ukazuje na progresivní saturaci metabolizmu prvního průchodu. Dostupnost látky proto stoupá se zvyšujícím se dávkováním.

Starší pacienti, pacienti s nedostatečností ledvin a jater

U starších pacientů a u pacientů s mírnou až středně těžkou dysfunkcí ledvin nebo mírným až středně těžkým poškozením jater bylo prokázáno, že farmakokinetické chování lerkanidipinu se podobá chování látky u běžné populace pacientů. U pacientů s těžkou dysfunkcí ledvin nebo dialyzovaných pacientů byly prokázány vyšší hladiny (asi o 70 %) léčiva. U pacientů se středně těžkým až těžkým poškozením jater se systémová biologická dostupnost lerkanidipinu pravděpodobně zvyšuje, protože léčivo se za běžných podmínek extenzivně metabolizuje v játrech.

5.3. Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Farmakologické studie bezpečnosti neprokázaly u zvířat účinky lerkanidipinu na autonomní nervový systém, centrální nervový systém nebo na gastrointestinální trakt při dávkách majících antihypertenzní účinek.

Významné účinky, které byly pozorovány v dlouhodobých studiích u potkanů a psů, souvisely (přímo či nepřímo) se známými účinky vysokých dávek blokátorů kalciových kanálů, zejména pak odrážely zvýšenou farmakodynamickou aktivitu.

Lerkanidipin nebyl genotoxický a nebylo u něj prokázáno riziko kancerogenity.

Fertilita a reprodukční schopnosti potkanů nebyly léčbou lerkanidipinem ovlivněny.

U potkanů a králíků nebyl prokázán teratogenní efekt, nicméně u potkanů lerkanidipin při vysokých dávkách indukoval předimplantační a postimplantační ztráty a opoždění vývoje plodu.

Vysoké dávky lerkanidipin hydrochloridu (12 mg/kg/den) podávané při porodu způsobily dystokii.

Distribuce lerkanidipinu a/nebo jeho metabolitů u březích samic a jejich vylučování do mateřského mléka nebylo studováno.

Ve studiích toxicity nebyly metabolity lerkanidipinu sledovány odděleně.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1. Seznam pomocných látek

Lercanidipin Orion 10 mg:

Jádro tablety kukuřičný škrob

sodná sůl karboxymethylškrobu (typ A) koloidní bezvodý oxid křemičitý mikrokrystalická celulosa poloxamer 188 natrium-stearyl-fumarát makrogol 6 000

Potah tablety hypromelosa makrogol 6 000 žlutý oxid železitý (E 172) oxid titaničitý (E 171)

Lercanidipin Orion 20 mg:

Jádro tablety

mikrokrystalická celulosa kukuřičný škrob

sodná sůl karboxymethylškrobu (typ A) koloidní bezvodý oxid křemičitý povidon K 30 natrium-stearyl-fumarát

Potah tablety

hypromelosa

makrogol 6 000

červený oxid železitý (E 172)

oxid titaničitý (E 171) 6.2. Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3. Doba použitelnosti Lercanidipin Orion 10 mg:

3 roky

Lercanidipin Orion 20 mg:

3 roky

6.4. Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.

6.5. Druh obalu a velikost balení

PVC-Al blistry nebo PVC/PVDC-Al blistry v krabičce

Velikost balení: 7, 14, 28, 35, 42, 50, 56, 98, 100, 280 (10 x 28) potahovaných tablet.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6. Návod k použití přípravku, zacházení s ním

Všechen nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Orion Corporation Orionintie 1 FI-02200 Espoo Finsko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO

Lercanidipin Orion 10 mg: 83/118/10-C Lercanidipin Orion 20 mg: 83/119/10-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

10.2.2010

10. DATUM REVIZE TEXTU

21.10.2012

9/9