Latuda 18,5 Mg
PŘÍLOHA I
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
Tento léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o bezpečnosti. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili jakákoli podezření na nežádoucí účinky. Podrobnosti o hlášení nežádoucích účinků viz bod 4.8.
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU
Latuda 18,5 mg potahované tablety
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Jedna potahovaná tableta obsahuje lurasidoni hydrochloridum, což odpovídá lurasidonum 18,6 mg. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
3. LÉKOVÁ FORMA
Potahovaná tableta (tableta).
Latuda 18,5 mg potahované tablety: bílé až téměř bílé, potahované kulaté 6mm tablety s vystupujícím „LA“
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikace
Přípravek Latuda je indikován k léčbě schizofrenie u dospělých ve věku 18 let a starších.
4.2 Dávkování a způsob podání
Dávkování
Doporučená počáteční dávka lurasidonu je 37 mg jednou denně. Není zapotřebí žádná titrace úvodní dávky. Přípravek je účinný v rozsahu dávek 37 až 148 mg jednou denně. Zvýšení dávky musí být založeno na úsudku lékaře a klinickou odpověď je nutné sledovat. Maximální denní dávka nesmí překročit 148 mg.
Pacienti, kteří užívají vyšší dávky než 111 mg jednou denně a kteří přeruší léčbu na déle než 3 dny, by měli znovu zahájit léčbu na dávce 111 mg jednou denně a dávku postupně zvyšovat až na optimální úroveň. U všech ostatních dávek je možné u pacientů znovu zahájit léčbu na jejich předchozí dávce bez nutnosti postupného zvyšování.
Starší pacienti
Doporučené dávkování u starších pacientů s normální funkcí ledvin (clearance kreatininu > 80 ml/min) je stejné jako u pacientů s normální funkcí ledvin. Protože však u starších pacientů může být snížená funkce ledvin, může být potřeba úprava dávky podle stavu funkce jejich ledvin (viz „Porucha funkce ledvin“ níže).
Informace o podávání vyšších dávek lurasidonu starším pacientům jsou k dispozici jen v omezené míře. Informace o podávání dávky 148 mg přípravku Latuda starším pacientům nejsou k dispozici. Při podávání vyšších dávek přípravku Latuda pacientům ve věku 65 let a starším je třeba postupovat opatrně.
Porucha funkce ledvin
Žádná úprava dávky lurasidonu není nutná u pacientů s lehkou poruchou funkce ledvin.
U pacientů se středně těžkou (clearance kreatininu (CrCl) > 30 až < 50 ml/min) a těžkou (CrCl > 15 až
< 30 ml/min) poruchou funkce ledvin a terminálním stádiem ledvinového onemocnění (ESRD) (CrCl
< 15 ml/min) je doporučená počáteční dávka 18,5 mg a maximální dávka nemá překročit 74 mg jednou denně. Nepoužívejte přípravek Latuda u pacientů s ESRD, pokud očekávané přínosy nepřevýší možná rizika. Pokud se používá při ESRD, doporučuje se klinické sledování.
Porucha funkce jater
Žádná úprava dávky lurasidonu není nutná u pacientů s lehkou poruchou funkce jater.
Úprava dávky se doporučuje u pacientů se středně těžkou (Childova-Pughova klasifikace, třída B) a těžkou poruchou funkce jater (Childova-Pughhova klasifikace, třída C). Doporučená počáteční dávka je 18,5 mg. Maximální denní dávka při středně těžké poruše funkce jater nemá překročit 74 mg a u pacientů s těžkou poruchou funkce jater nemá překročit 37 mg jednou denně.
Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost lurasidonuu dětí ve věku do 18 let nebyly dosud stanoveny. V současnosti dostupné údaje jsou uvedeny v bodě 5.2, ale nelze stanovit žádná doporučení k dávkování.
Úprava dávky ve vztahu k interakcím s jinými léčivými přípravky
Doporučuje se počáteční dávka 18,5 mg a maximální dávka lurasidonu nemá překročit 74 mg jednou denně při použití v kombinaci se středně silnými inhibitory CYP3A4. Úprava dávky lurasidonu může být nezbytná při použití v kombinaci se slabými a středně silnými induktory CYP3A4 (viz bod 4.5).
Při použití silných inhibitorů a induktorů CYP3A4 viz bod 4.3.
Přechod mezi antipsychotickými léčivými přípravky
Pokud je z lékařského hlediska vhodné převést pacienta na jiný antipsychotický přípravek, je zapotřebí dohled klinického odborníka vzhledem k odlišným farmakodynamickým a farmakokinetickým profilům jiných antipsychotických léčivých přípravků.
Způsob podání
Potahované tablety přípravku Latuda jsou určeny pro perorální podání, užívají se jednou denně s jídlem.
Pokud se užívají bez jídla, očekává se, že expozice působení lurasidonu bude významně nižší v porovnání s tím, když se bude užívat s jídlem (viz bod 5.2).
Tablety přípravku Latuda je třeba polykat v celku, aby se zamaskovala jejich hořká chuť. Tablety přípravku Latuda je třeba užívat každý den ve stejnou dobu, aby se dosáhla a udržela plánovaná hladina dávky.
4.3 Kontraindikace
- Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
- Souběžné podávání silných inhibitorů CYP3A4 (např. boceprevir, klarithromycin, kobicistat, indinavir, itrakonazol, ketokonazol, nefazodon, nelfinavir, posakonazol, ritonavir, sachinavir, telaprevir, telithromycin, vorikonazol) a silných induktorů CYP3A4 (např. karbamazepin, fenobarbital, fenytoin, rifampicin, třezalka tečkovaná (Hypericumperforatum)) (viz bod 4.5).
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Během léčby antipsychotiky může ke zlepšení klinického stavu pacienta dojít za několik dnů až několik týdnů. Pacienty je během tohoto období nutné pečlivě sledovat.
Sebevražedné jednání
Výskyt sebevražedného jednání je u psychotických onemocnění neodmyslitelný a v některých případech bylo hlášeno časně po zahájení antipsychotické terapie nebo přechodu na ní. Antipsychotickou terapii je zapotřebí doplnit pečlivým sledováním vysoce rizikových pacientů.
Parkinsonova choroba
Pokud jsou antipsychotické léčivé přípravky předepsány pacientům s Parkinsonovou chorobou, mohou vyvolat skryté příznaky parkinsonismu. Lékaři by proto při předepisování přípravku Latuda pacientům s Parkinsonovou chorobou měli zvážit rizika a očekávané přínosy léčby.
Extrapyramidové příznaky (EPS)
Léčivé přípravky s vlastnostmi antagonistů dopaminových receptorů byly spojovány s výskytem extrapyramidových nežádoucích účinků včetně ztuhlosti, třesu, výrazem ve tváři podobnými masce, dystoniemi, nadměrnou tvorbou slin, skleslým držením těla a abnormálním způsobem chůze. V placebem kontrolovaných klinických studiích u dospělých pacientů se schizofrenií došlo ke zvýšenému výskytu EPS po léčbě lurasidonem v porovnání s placebem.
Tardivní dyskineze
Léčivé přípravky s antagonistickým účinkem na dopaminové receptory jsou spojovány s rozvojem tardivní dyskineze charakterizované rytmickými mimovolními pohyby, především jazyka a/nebo obličeje. Jestliže se objeví známky a příznaky tardivní dyskineze, je třeba zvážit přerušení podávání všech antipsychotik, včetně lurasidonu.
Kardiovaskulární poruchy/prodloužení intervalu QT
Při předepisování lurasidonu u pacientů se známým kardiovaskulárním onemocněním nebo s prodlouženým intervalem QT, hypokalémií v rodinné anamnéze a při současném užívání s jinými léčivými přípravky, o nichž je známo, že mohou mít vliv ma prodloužení OT intervalu, je zapotřebí postupovat s opatrností.
Lurasidon je nutné používat s opatrností u pacientů, kteří mají v anamnéze epileptické záchvaty nebo jiná onemocnění, jež potenciálně snižují práh vzniku záchvatů.
Maligní neuroleptický syndrom (NMS)
Při léčbě antipsychotiky, včetně lurasidonu, byl popsán neuroleptický maligní syndrom projevující se hypertermií, svalovou rigiditou, autonomní nestabilitou, poruchami vědomí a zvýšenými sérovými hladinami kreatinfosfokinázy. Dodatečné příznaky mohou zahrnovat myoglobinurii (rhabdomyolýzu) a akutní selhání ledvin. V tomto případě je nutné vysadit všechna antipsychotika, včetně lurasidonu.
Starší pacienti s demencí
Lurasidon nebyl zkoumán u starších pacientů trpících demencí.
Celková mortalita
V metaanalýze 17 kontrolovaných klinických studií měli starší pacienti, trpící demencí, léčení jinými atypickými antipsychotiky, včetně risperidonu, aripiprazolu, olanzapinu a kvetiapinu, zvýšené riziko mortality ve srovnání s placebem.
Cévní mozková příhoda
V randomizovaných, placebem kontrolovaných klinických studiích u populace pacientů s demencí, léčené některými atypickými antipsychotiky, včetně risperidonu, aripiprazolu a olanzapinu, bylo zjištěno přibližně 3násobné zvýšení rizika cerebrovaskulárních nežádoucích účinků. Mechanismus tohoto zvýšeného rizika není znám. Zvýšené riziko nelze vyloučit ani u jiných antipsychotik nebo jiné populace pacientů. Lurasidon se musí používat s opatrností u starších pacientů s demencí, kteří mají rizikové faktory pro výskyt cévní mozkové příhody.
Žilní tromboembolismus
V souvislosti s užíváním antipsychotických léčivých přípravků byly hlášeny případy žilního tromboembolismu (VTE). Vzhledem k tomu, že u pacientů léčených antipsychotiky jsou často přítomny získané rizikové faktory pro VTE, měly by být před a během léčby lurasidonem tyto rizikové faktory rozpoznány a následně by měla být uplatněna preventivní opatření.
Hyperprolaktinémie
Lurasidon zvyšuje hladiny prolaktinu kvůli antagonismu vůči dopaminovým receptorům D2.
Zvýšení tělesné hmotnosti
Při užívání atypických antipsychotik byol pozorováno zvýšení tělesné hmotnosti. Doporučuje se klinické sledování tělesné hmotnosti.
Hyperglykémie
V klinických studiích s lurasidonem byly hlášeny vzácné případy nežádoucích účinků souvisejících s hladinou glukózy, např. zvýšení hladiny glukózy v krvi. U pacientů trpících diabetem a u pacientů s rizikovými faktory pro vznik diabetes mellitus se doporučuje vhodné klinické sledování.
Ortostatická hypotenze/synkopa
Lurasidon může způsobit ortostatickou hypotenzi, pravděpodobně kvůli svému antagonismu vůči a1-adrenergnímu receptoru. Sledování ortostatických vitálních zámek je nutné vzít v úvahu u pacientů, kteří jsou citliví na hypotenzi.
Porucha funkce ledvin
Úprava dávky se doporučuje u pacientů se středně těžkou a těžkou poruchou funkce ledvin a u pacientů s ESRD. Použití u pacientů s ESRD nebylo zkoumáno, a proto se lurasidon nemá používat u pacientů s ESRD, pokud očekávaný přínos nepřeváží nad možnými riziky. Při použití u pacientů s ESRD se doporučuje klinické sledování (viz body 4.2 a 5.2).
Porucha funkce jater
Úprava dávky se doporučuje u pacientů se středně těžkou a těžkou poruchou funkce jater (Childova-Pughova klasifikace, třída B a C) (viz body 4.2 a 5.2). U pacientů s těžkou poruchou funkce jater doporučujeme postupovat s opatrností.
Interakce s grapefruitovou šťávou
Během léčby lurasidonem je zapotřebí vyhnout se grapefruitové šťávě (viz bod 4.5).
4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Farmakodynamické interakce
Vzhledem k primárním účinkům lurasidonu na centrální nervovou soustavu je nutné jej používat s opatrností v kombinaci s dalšími léčivými přípravky ovlivňujícími centrální nervovou soustavu a alkoholem.
Při předepisování lurasidonu s léčivými přípravky, o nichž je známo, že prodlužují interval QT, např. antiarytmika třídy IA (např. chinidin, disopyramid) a antiarytmika třídy III (např. amiodaron, sotalol), některá antihistaminika, některá jiná antipsychotika a některá antimalarika (např. meflochin), je zapotřebí postupovat s opatrností.
Farmakokinetické interakce
Souběžné podávání lurasidonu a grapefruitové šťávy nebylo hodnoceno. Grapefruitová šťáva inhibuje CYP3A4 a může zvyšovat sérovou koncentraci lurasidonu. Během léčby lurasidonem je zapotřebí vyhnout se grapefruitové šťávě.
Jiné léčivé přípravky, které mohou nepříznivě ovlivňovat lurasidon
Jak lurasidon, tak jeho aktivní metabolit ID-14283 přispívají k farmakodynamickému účinku na dopaminergní a serotonergní receptory. Lurasidon a jeho aktivní metabolit ID-14283 se primárně metabolizují prostřednictvím CYP3A4.
Inhibitory CYP3A4
Souběžné podávání silných inhibitorů CYP3A4 (např. boceprevir, klarithromycin, kobicistat, indinavir, itrakonazol, ketokonazol, nefazodon, nelfinavir, posakonazol, ritonavir, sachinavir, telaprevir, telithromycin, vorikonazol) je u lurasidonu kontraindikováno (viz bod 4.3).
Souběžné podávání lurasidonu se silným inhibitorem CYP3A4 ketokonazolem vedlo k 9-, resp. 6násobnému zvýšení expozice působení lurasidonu, resp. jeho aktivního metabolitu ID-14283.
Souběžné podávání lurasidonu s léčivými přípravky, které středně silně inhibují CYP3A4 (např. diltiazem, erythromycin, flukonazol, verapamil) může zvýšit expozici působení lurasidonu. Odhaduje se, že použití středně silných inhibitorů CYP3A4 vede k 2- až 5násobnému zvýšení expozice působení substrátů CYP3A4.
Souběžné podávání lurasidonu s diltiazemem (ve formě s prodlouženým uvolňováním), středně silným inhibitorem CYP3A4, vedlo k 2,2-, resp. 2,4násobnému zvýšení expozice působení lurasidonu, resp. ID-14283 (viz bod 4.2). Použití diltiazemu ve formě s okamžitým uvolňováním může vést k dalšímu zvýšení expozice působení lurasidonu.
Induktory CYP3A4
Souběžné podávání lurasidonu a silnými induktory CYP3A4 (např. karbamazepin, fenobarbital, fenytoin, rifampicin, třezalka tečkovaná (Hypericum perforatum)) je kontraindikováno (viz bod 4.3).
Souběžné podávání lurasidonu se silným induktorem CYP3A4 rifampicinem vedlo k 6násobnému snížení expozice působení lurasidonu.
Očekává se, že souběžné podávání lurasidonu se slabými (např. armodafinil, amprenavir, aprepitant, prednison, rufinamid) nebo středně silnými (např. bosentan, efavirenz, etravirin, modafinil, nafcilin) induktory CYP3A4 by vedlo k <2násobnému snížení expozice působení lurasidonu během souběžného podávání a až po 2 týdny po vysazení slabých nebo středně silných induktorů CYP3A4.
Pokud je lurasidon podáván souběžně se slabými nebo středně silnými induktory CYP3A4, je třeba pečlivě monitorovat účinnost lurasidonu a v případě potřeby přistoupit k úpravě dávkování.
Transportéry
Lurasidon je in vitro substrátem P-gp a BCRP a jeho význam in vivo je nejasný. Souběžné podávání lurasidonu s inhibitory P-gp a BCRP může zvýšit expozici působení lurasidonu.
Potenciál lurasidonu k ovlivňování dalších léčivých přípravků
Souběžné podávání lurasidonu s midazolamem, citlivým substrátem CYP3AE, vedlo k <1,5-násobnému zvýšení expozice působení midazolamu. Sledování se doporučuje v případě, když se souběžně podává lurasidon a substráty CYP3A4, o nichž je známo, že mají úzký terapeutický index (např. astemizol, terfenadin, cisaprid, pimozid, chinidin, bepridil nebo ergotové alkaloidy [ergotamin, dihydroergotamin]).
Souběžné podávání lurasidonu s digoxinem (substrát P-gp) nezvyšuje expozici působení digoxinu a pouze slabě zvyšovalo hodnotu Cmax (1,3krát), a proto se má za to, že lurasidon lze souběžně podávat s digoxinem. Lurasidon je in vitro inhibitor efluxních transportérů P-gp a nelze vyloučit klinický význam inhibice intestinálního P-gp. Souběžné podání substrátu P-gp dabigatran-etexilátu může vést k zvýšeným koncentracím dabigatranu v plazmě.
Lurasidon je in vitro inhibitor efluxních transportérů BCRP a nelze vyloučit klinický význam inhibice intestinálního BCRP. Souběžné podání substrátů BCRP může vést k zvýšeným koncentracím těchto substrátů v plazmě.
Souběžné podávání lurasidonu s lithiem indikovalo, že lithium má klinicky zanedbatelné účinky na farmakokinetiku lurasidonu, a proto se při souběžném podávání s lithiem žádná úprava dávky lurasidonu nepožaduje. Lurasidon nemá vliv na koncentrace lithia.
Klinická studie interakce léčiva zkoumající účinek souběžného podávání lurasidonu u pacientek užívajících perorálně kombinovaná kontraceptiva, včetně norgestimatu a ethinylestradiolu, zjistila, že lurasidon nemá klinicky ani statisticky významné účinky na farmakokinetiku kontraceptiv nebo vazbu hladiny globulinu a pohlavních hormonů (SHBG). Proto lze lurasidon souběžně podávat s perorálními kontraceptivy.
4.6 Fertilita, těhotenství a kojení
Údaje o podávání lurasidonu těhotným ženám jsou omezené (méně než 300 ukončených těhotenství) nebo nejsou k dispozici. Studie na zvířatech jsou nedostatečné z hlediska posouzení účinků na průběh těhotenství, embryonální/fetální vývoj, porod a postnatální vývoj (viz bod 5.3). Potenciální riziko pro člověka není známé. Lurasidon nemá být během těhotenství užíván, pokud to není nezbytně nutné.
U novorozenců, kteří byli během třetího trimestru vystaveni vlivu antipsychotik (včetně lurasidonu), existuje riziko nežádoucích účinků včetně extrapyramidových příznaků a/nebo příznaků z vysazení. Tyto příznaky se mohou lišit v délce trvání i v závažnosti. Byly hlášeny případy agitovanosti, hypertonie, hypotonie, tremoru, somnolence, respirační tísně nebo poruchy příjmu stravy. Proto by novorozenci měli být pečlivě monitorováni.
Kojení
Lurasidon byl vylučován do mléka potkanů během laktace (viz bod 5.3). Není známo, zda se lurasidon nebo jeho metabolity vylučují do lidského mateřského mléka. U kojících žen, které užívají přípravek Latuda, je třeba zvážit, zda potenciální přínos léčby ospravedlňuje potenciální riziko pro dítě.
Fertilita
Studie na zvířatech prokázaly řadu účinků na fertilitu, hlavně v souvislosti se zvýšením prolaktinu, což se nepovažuje za významné pro lidskou reprodukci (viz bod 5.3).
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Lurasidon má malý vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje. Při obsluze nebezpečných strojů, včetně motorových vozidel, je nutné, aby pacienti postupovali opatrně, dokud nebudou mít přiměřenou jistotu, že je lurasidon nepříznivě neovlivňuje (viz bod 4.8).
4.8 Nežádoucí účinky
Souhrn bezpečnostního profilu
Bezpečnost lurasidonu byla hodnocena v dávkách v rozmezí 18,5 - 148 mg v klinických studiích u pacientů se schizofrenií léčených až 52 týdnů a při sledování po uvedení přípravku na trh. Nejčastějšími nežádoucími účinky léku (ADR) (> 10 %) byly akatizie a somnolence, které souvisely s dávkou až do výše 111 mg denně.
Nežádoucí účinky léku (ADR) založené na shromážděných údajích jsou uvedeny níže v tabulce podle tříd orgánových systémů a pomocí schválené terminologie. Výskyt nežádoucích účinků hlášených v klinických hodnoceních je uveden v tabulce podle kategorie frekvence výskytu. Používají se následující termíny a frekvence: velmi časté (>1/10); časté (>1/100 až < 1/10); méně časté (>1/1000 až < 1/100); vzácné (>1/10 000 až < 1/1000); velmi vzácné (< 1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.
Tabulka 1
|
Třída orgánových systémů |
Velmi časté |
Časté |
Méně časté |
Vzácné |
Frekvence není známa |
|
Infekce a infestace |
Nasofaryngitida | ||||
|
Poruchy krve a lymfatického systému |
Eosinofilie |
Leukopenie**** Neutropenie**** Anemie**** | |||
|
Poruchy imunitního systému |
Hypersenzitivita# | ||||
|
Poruchy metabolismu a výživy |
Zvýšená tělesná hmotnost |
Snížená chuť k jídlu Zvýšená hladina glukózy v krvi | |||
|
Psychiatrické poruchy |
Agitovanost Anxieta Neklid |
Noční můry Katatonie |
Sebevražedné jednání**** Panický záchvat**** Porucha spánku**** | ||
|
Poruchy nervového systému |
Akatizie Somnolence* |
Parkinsonismus** Závratě Dystonie1 Dyskineze |
Letargie Dysartrie Tardivní dyskineze |
Maligní neuroleptický syndrom (NMS) |
Konvulze**** |
|
Poruchy oka |
Rozmazané vidění | ||||
|
Poruchy ucha a labyrintu |
Vertigo**** | ||||
|
Srdeční poruchy |
Angina pectoris**** AV blokáda prvního stupně**** Bradykardie**** | ||||
|
Cévní poruchy |
Hypertenze Ortostatická Zvýšený krevní tlak |
|
Třída orgánových systémů |
Velmi časté |
Časté |
Méně časté |
Vzácné |
Frekvence není známa |
|
Gastrointestinální poruchy |
Nauzea Zvracení Dyspepsie Nadměrná sekrece slin Sucho v ústech Bolest v nadbřišku Žaludeční diskomfort |
Plynatost |
Dysfagie2 Gastritida2 | ||
|
Poruchy jater a žlučových cest |
Zvýšená alaninaminotran sferáza | ||||
|
Poruchy kůže a podkožní tkáně |
Hyperhydróza |
Pruritus2 Angioedém2 Stevens-Johnsonův syndrom | |||
|
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně |
Muskuloskeletální ztuhlost Zvýšení kreatinfosfokinázy v krvi |
Ztuhlost kloubů Myalgie Bolest krku Bolesti v zádech |
Rhabdomyolýza | ||
|
Poruchy ledvin a močových cest |
Zvýšení kreatininu v séru |
Selhání ledvin2 | |||
|
Stavy spojené s těhotenstvím, šestinedělím a perinatálním obdobím |
Abstinenční příznaky u novorozenců (viz 4.6) | ||||
|
Poruchy reprodukčního systému a prsu |
Zvýšená hladina prolaktinu v krvi |
Zvětšení prsu2 Galaktorea2 Erektilní dysfunkce2 Amenorea2 Dysmenorea2 | |||
|
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace |
Únava |
Poruchy chůze |
Náhlá smrt způsobená skrytým kardiovaskulárním onemocněním pozorovaná během programu klinického sledování2 |
*Somnolence zahrnuje následující termíny pro nežádoucí účinky: hypersomnie, hypersomnolence, sedace a somnolence. **Parkinsonismus zahrnuje následující termíny pro nežádoucí účinky: bradykinézie, rigidita ozubeného kola, nadměrné slinění, extrapyramidová porucha, hypokineze, svalová ztuhlost, parkinsonismus, psychomotorická retardace a třes.
Po uvedení přípravku na trh byly v souvislosti s léčbou lurasidonem hlášeny klinicky závažné případy kožních a jiných hypersenzitivních reakcí včetně několika případů Stevens-Johnsonova syndromu.
Významné příhody podle třídy
Extrapyramidovépříznaky (EPS): V krátkodobých, placebem kontrolovaných studiích byl výskyt hlášených příhod týkajících se EPS s výjimkou akatizie a neklidu 13,5 % u pacientů léčených lurasidonem oproti 5,8 % u pacientů léčených placebem. Výskyt akatizie u pacientů léčených lurasidonem byl 12,9 % oproti 3,0 % u pacientů léčených placebem.
Dystonie: Příznaky dystonie, protrahovaných abnormálních kontrakcí svalových skupin, se mohou objevovat u citlivých jedinců během prvních několika dnů léčby. Dystonické příznaky zahrnují: spasmy krčních svalů, někdy progredující do sevření hrdla, obtíže při polykání, dechové obtíže a/nebo protruze jazyka. Zatímco se tyto příznaky mohou vyskytovat při nízkých dávkách, objevují se častěji a s větší závažností, vyšší silou a při vyšších dávkách první generace antipsychotických léčivých přípravků. Zvýšené riziko akutní dystonie bylo pozorováno u mužů a mladších věkových skupin.
Žilní tromboembolismus: Případy žilního tromboembolismu, včetně případů plicní embolie a hluboké žilní trombózy, byly hlášeny v souvislosti s antipsychotiky. Frekvence není známá.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.
4.9 Předávkování
Opatření při předávkování
Pro lurasidon neexistuje žádné specifické antidotum, proto je zapotřebí poskytnout příslušné podpůrné prostředky a pokračovat v pečlivém lékařském dohledu a sledování, dokud se pacient nezotaví. Okamžitě je zapotřebí zahájit monitorování kardiovaskulárních funkcí, včetně nepřetržitého elektrokardiografického sledování, s ohledem na možné arytmie. Pokud je nasazena léčba antiarytmiky, disopyramid, prokainamid a chinidin, existuje teoretické nebezpečí vzniku účinku prodlouženého QT intervalu při podávání těchto přípravků pacientům s akutním předávkováním lurasidonem. Podobně by se mohly i sčítat alfa-blokující vlastnosti bretylia s vlastnostmi lurasidonu, což by mohlo vést k problematické hypotenzi.
Hypotenze a zhroucení krevního oběhu je třeba léčit odpovídajícími prostředky. Adrenalin a dopamin by se neměly používat, rovněž ne jiná sympatomimetika s aktivitou beta agonistů, protože beta stimulace může zhoršit hypotenzi ve stavu možné alfa blokády vyvolané lurasidonem. V případě závažných extrapyramidových příznaků je zapotřebí podávat anticholinergní léčivé přípravky.
Je nutné zvážit výplach žaludku (po intubaci, je-li pacient v bezvědomí) a podání živočišného uhlí společně s laxativem.
Možná porucha vědomí, křeče nebo dystonické reakce hlavy a krku po předávkování může znamenat riziko aspirace.
FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: Psycholeptika, antipsychotika. ATC kód: N05AE05 Mechanismus účinku
Lurasidon je selektivní blokátor s dopaminovým a monoaminoergním účinkem. Lurasidon má silnou vazbu na dopaminergní D2- a serotonergní 5-HT2A a 5-HT7- receptory s vysokou vazební afinitou 0,994 nM, 0,47, resp. 0,495 nM. Je současně blokátorem a2c-adrenergních receptorů a a2a-adrenergních receptorů s vazební afinitou 10,8, resp. 40,7 nM. Lurasidon rovněž vykazuje částečný agonismus na receptoru 5HT-1A s vazební afinitou 6,38 nM. Lurasidon nevykazuje vazbu na histaminergní nebo muskarinové receptory.
Mechanismus účinku slabého aktivního metabolitu lurasidonu ID-14283 je podobný jako mechanismus lurasidonu.
Dávky lurasidonu v rozmezí od 9 do 74 mg (10-80 mg lurasidon-hydrochloridu) podávané zdravým dobrovolníkům vedly k snížení vazby llC-raclopridu, ligandu receptoru D2/D3, v striatum caudate, striatum putamen a ventrales striatum, jak bylo zjištěno pozitronovou emisní tomografií.
Tento jev byl závislý na dávce přípravku.
Farmakodynamické účinky
V hlavních klinických studiích účinnosti byl lurasidon podáván v dávkách v rozmezí 37 - 148 mg (odpovídá 40 - 160 mg lurasidon-hydrochloridu).
Klinická účinnost
Účinnost lurasidonu v léčbě schizofrenie byla prokázána v pěti multicentrických, placebem kontrolovaných, dvojitě zaslepených, 6týdenních studiích u pacientů, kteří splnili kritéria Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fourth Edition (DSM-IV), (Diagnostické a statistické příručky pro duševní poruchy, (čtvrté vydání, DSM-IV) pro schizofrenii. Dávky lurasidonu, které se měnily v průběhu pěti klinických hodnocení, se pohybovaly od 37 do 148 mg (odpovídá 40 - 160 mg lurasidon-hydrochloridu), podávané jednou denně. V krátkodobých hodnoceních byl definován primární cílový parametr účinnosti jako průměrná změna od výchozího stavu do 6. týdne celkového skóre na stupnici pozitivního a negativního syndromu (PANSS), což je validovaný soupis více položek skládající se z pěti faktorů pro hodnocení pozitivních příznaků, negativních příznaků, dezorganizovaných myšlenek, nekontrolovaného nepřátelství/vzrušení a úzkosti/deprese. Lurasidon prokázal superiorní účinnost v porovnání s placebem ve studiích fáze III (viz tabulka 2). Lurasidon prokázal významné oddělení od placeba již od 4. dne. Kromě toho byl lurasidon superiorní vůči placebu na stupnici předem definovaných sekundárních cílových parametrů Clinical Global Impression - Severity (CGI-S) (celkový klinický dojem - závažnost). Účinnost byla rovněž potvrzena v sekundární analýze odezvy na léčbu (definované jako pokles o > 30 % vůči výchozímu stavu celkového skóre PANSS).
Tabulka 2
Studie schizofrenie: Celkové skóre na stupnici pozitivního a negativního syndromu u schizofrenie (PANSS) - změna vůči výchozímu stavu do 6. týdne - MMRM pro studie D1050229, D1050231 a D1050233: Analýza množiny určené k léčbě (Intent-To-Treat)
|
Statistika studie |
Placebo |
Dávka lurasidonu (b) (c) |
Aktivní | |||
|
37 mg |
74 mg |
111 mg |
148 mg |
kontrola (a) | ||
|
Studie D1050229 |
N=124 |
N=121 |
N=118 |
N=123 |
-- |
-- |
|
Výchozí průměr (SD) |
96,8 (11,1) |
96,5 (11,6) |
96,0 (10,8) |
96,0 (9,7) |
-- |
-- |
|
LS průměrná změna (SE) |
-17,0 (1,8) |
-19,2 (1,7) |
-23,4 (1,8) |
-20,5 (1,8) |
-- |
-- |
|
Rozdíl léčby oproti placebu | ||||||
|
Odhad (SE) |
-- |
-2,1 (2,5) |
-6,4 (2,5) |
-3,5 (2,5) |
-- |
-- |
|
hodnota p |
-- |
0,591 |
0,034 |
0,391 |
-- |
-- |
|
Studie D1050231 |
N=114 |
N=118 |
-- |
N=118 |
-- |
N=121 |
|
Výchozí průměr |
95,8 (10,8) |
96,6 (10,7) |
-- |
97,9 (11,3) |
-- |
96,3 (12,2) |
|
(SD) | ||||||
|
LS průměrná změna |
-16,0 (2,1) |
-25,7 (2,0) |
-- |
-23,6 (2,1) |
-- |
-28,7 (1,9) |
|
(SE) Rozdíl léčby oproti placebu | ||||||
|
Odhad (SE) |
-- |
-9,7 (2,9) |
-- |
-7,5 (3,0) |
-- |
-12,6 (2,8) |
|
hodnota p |
-- |
0,002 |
-- |
0,022 |
-- |
<0,001 |
|
Studie D1050233 |
N=120 |
-- |
N=125 |
-- |
N=121 |
N=116 |
|
Výchozí průměr |
96,6 (10,2) |
-- |
97,7 (9,7) |
-- |
97,9 (11,8) |
97,7 (10,2) |
|
(SD) | ||||||
|
LS průměrná změna |
-10,3 (1,8) |
-- |
-22,2 (1,8) |
-- |
-26,5 (1,8) |
-27,8 (1,8) |
|
(SE) Rozdíl léčby oproti placebu | ||||||
|
Odhad (SE) |
-- |
-- |
-11,9 (2,6) |
-- |
-16,2 (2,5) |
-17,5 (2,6) |
|
hodnota p |
-- |
-- |
<0,001 |
-- |
<0,001 |
<0,001 |
(a) Olanzapin 15 mg ve studii D1050231, kvetiapin s prodlouženým uvolňováním (XR) 600 mg ve studii D1050233.
N je počet pacientů na modelový odhad.
(b) Hodnoty p pro lurasidon oproti placebu byly upraveny pro vícenásobná srovnání. Hodnoty p pro olanzapin a kvetiapin XR oproti placebu upraveny nebyly.
(c) Dávky lurasidonu 37, 74, 111 a 148 mg odpovídají množství 40, 80, 120 a 160 mg lurasidon-hydrochloridu.
V krátkodobých studiích nebyla pozorována žádná konsistentní korelace odpovědi na dávku.
Dlouhodobá udržovací účinnost lurasidonu (při dávkách v rozmezí 37 až 148 mg lurasidonu jednou denně (odpovídá 40 - 160 mg lurasidon-hydrochloridu)) byla prokázána ve 12měsíčním hodnocení noninferiority s kvetiapinem s prodlouženým uvolňováním (XR) (200 až 800 mg jednou denně). V době do relapsu schizofrenie byl lurasidon vůči kvetiapinu XR noninferiorní. Lurasidon vykazoval malé zvýšení tělesné hmotnosti a indexu tělesné hmotnosti (průměr (SD) od výchozího stavu do 12. měsíce: 0,73 (3,36) kg, resp. 0,28 (1,17) kg/m2) v porovnání s kvetiapinem XR (1,23 (4,56) kg, resp. 0,45 (1,63) kg/m2). Celkově měl lurasidon zanedbatelný vliv na tělesnou hmotnost a jiné metabolické parametry včetně hladin celkového cholesterolu, triglyceridů a glukózy.
V dlouhodobé studii bezpečnosti užívali klinicky stabilní pacienti lurasidon v dávkách 37 - 111 mg (odpovídá 40 - 120 mg lurasidon-hydrochloridu) nebo risperidon 2 - 6 mg. V této studii byla míra relapsů za 12měsíční období 20 % u lurasidonu a 16 % u risperidonu. Rozdíl se blížil, avšak nedosáhl, statistické významnosti.
V dlouhodobém hodnocení určeném k vyhodnocení udržovacího účinku byla léčba lurasidonem účinnější než placebo v udržování příznaků pod kontrolou a oddálení relapsu schizofrenie. Pacienti, kteří prodělali akutní epizodu a byli klinicky stabilní na léčbě lurasidonem po dobu nejméně 12 týdnů, byli poté randomizováni dvojitě zaslepeným způsobem tak, aby buď nadále užívali lurasidon, nebo placebo do doby, než zaznamenají relaps příznaků schizofrenie. Primární analýza času do relapsu, v níž pacienti, kteří vysadili léčbu bez relapsu, byli vytříděni v okamžiku vysazení, ukázala, že pacienti užívající lurasidon vykazují významně delší čas do relapsu ve srovnání s pacienty užívajícími placebo (p=0,039). Odhad pravděpodobnosti relapsu v 28. týdnu podle Kaplana-Meiera byl 42,2 % u
lurasidonu a 51,2 % u placeba. Pravděpodobnost ukončení léčby z jakékoli příčiny v 28. týdnu byla
58,2 % u lurasidonu a 69,9 % u placeba (p=0,072).
Pediatrická populace
Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s lurasidonem u jedné nebo více podskupin pediatrické populace trpící schizofrenií (informace o použití u dětí viz bod 4.2).
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Absorpce
Lurasidon dosahuje vrcholových sérových koncentrací za přibližně 1 až 3 hodiny.
Ve studii účinku stravy průměrná Cmax a AUC lurasidonu vzrostla přibližně 2-3krát, resp. 1,5-2krát při podávání s jídlem v porovnání s hladinami pozorovanými při podávání nalačno.
Distribuce
Po podání 37 mg lurasidonu (odpovídá 40 mg lurasidon-hydrochloridu) byl průměrný přibližný zdánlivý distribuční objem 6000 l. Lurasidon má vysokou vazbu (~99 %) na sérové proteiny.
Biotransformace
Lurasidon je metabolizován hlavně prostřednictvím CYP3A4. Hlavními biotransformačními drahami jsou oxidační N-dealkylace, hydroxylace norbornanového jádra a S-oxidace.
Lurasidon je metabolizován na dva aktivní metabolity (ID-14283 a ID-14326) a na dva neaktivní metabolity (ID-20219 a ID-20220). Lurasidon a jeho metabolity ID-14283, ID-14326, ID-20219 a ID-20220 představují přibližně 11,4 %, 4,1 %, 0,4 %, 24 %, resp. 11 % sérové radioaktivity.
CYP3A4 je hlavní enzym odpovědný za metabolismus aktivního metabolitu ID-14283. Jak lurasidon, tak jeho aktivní metabolit ID-14283 přispívají k farmakodynamickému účinku na dopaminergní a serotonergní receptory.
Na základě studií in vitro lurasidon není substrátem enzymů CYP1A1, CYP1A2, CYP2A6, CYP4A11, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 nebo CYP2E1.
In vitro, lurasidon nevykazuje přímou ani slabou inhibici (přímou nebo časově závislou)
(IC50>5,9 ^M) enzymových systémů cytochromu P450 (CYP)1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 a CYP3A4. Na základě této skutečnosti se neočekává vliv lurasidonu na farmakokinetiku léčivých přípravků, které jsou substráty pro CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 a CYP2E1. Pro použití léčivých přípravků, které jsou substrátem pro CYP3A4 s úzkým terapeutickým rozmezím, viz bod 4.5.
Lurasidon je in vitro substrátem efluxních transportérů P-gp a BCRP. Lurasidon nepodléhá aktivním transportérům vychytávání OATP1B1 nebo OATP1B3.
Lurasidon je in vitro inhibitor P-gp, BCRP a OCT1 (viz bod 4.5). Na základě pozorování ze zkoušek in vitro se neočekává, že by lurasidon měl klinicky významný inhibiční potenciál na transportéry OATP1B1, OATP1B3, OCT2, OAT1, OAT3, MATE1, MATE2K nebo BSEP.
Po podání lurasidonu byl poločas eliminace 20 až 40 hodin. Po perorálním podání radioaktivně označené dávky se přibližně 67 % vyloučilo stolicí a 19 % močí. Moč obsahovala většinou řadu metabolitů s minimálním vylučováním mateřské látky ledvinami.
Linearita/nelinearita
Farmakokinetika lurasidonu je dávkově proporcionální v rámci rozpětí celkové denní dávky od 18,5 mg do 148 mg (odpovídá 20 - 160 mg lurasidon-hydrochloridu). Rovnovážných koncentrací lurasidonu je dosaženo během 7 dnů od zahájení jeho podávání.
Farmakokinetika u zvláštních skupin pacientů:
Starší pacienti
U zdravých subjektů > 65 let byl shromážděn jen omezený rozsah údajů. Ze získaných dat vyplývá, že bylo dosaženo podobné expozice v porovnání se subjekty < 65 let. Nicméně zvýšení expozice u starších pacientů lze očekávat u pacientů s poruchou funkce ledvin nebo jater.
Porucha funkce jater
Sérové koncentrace lurasidonu se zvyšují u zdravých subjektů s poškozením funkce jater třídy A, B a C dle Childovy-Pughovy klasifikace s 1,5-, 1,7-, resp. 3násobně zvýšenou expozicí.
Porucha funkce ledvin
Sérové koncentrace lurasidonu se zvyšují u zdravých subjektů s lehkým, středně těžkým a těžkým poškozením funkce ledvin s 1,5-, 1,9-, resp. 2násobně zvýšenou expozicí. Pacienti s ESRD (CrCl < 15 ml/min) nebyli zkoumáni.
Pohlaví
Farmakokinetika lurasidonu při farmakokinetické analýze populace u pacientů se schizofrenií nevykazovala žádné klinicky relevantní rozdíly mezi pohlavími.
Rasa
Farmakokinetika lurasidonu při farmakokinetické analýze populace u pacientů se schizofrenií nevykazovala žádné klinicky relevantní rozdíly. Bylo zjištěno, že pacienti Asiaté měli 1,5násobně zvýšenou expozici vůči působení lurasidonu ve srovnání s pacienty bělochy.
Kouření
Na základě studií in vitro využívajících lidských jaterních enzymů není lurasidon substrátem pro CYP1A2, kouření by proto nemělo mít vliv na farmakokinetiku lurasidonu.
Pediatrická populace
Farmakokinetické vlastnosti lurasidonu u pediatrických pacientů byly studovány u 49 dětí ve věku 6-12 let a u 56 dospívajících ve věku 13-17 let. Lurasidon byl podáván ve formě lurasidon-hydrochloridu v denní dávce 20, 40, 80 a 120 mg (6-17 let) nebo 160 mg (pouze 10-17 let) po dobu 7dní. Nebyla zaznamenána zřejmá souvislost mezi dosaženou koncentrací v plazmě a věkem nebo tělesnou hmotností. Farmakokinetika lurasidonu u pediatrických pacientů ve věku 6-17 let byla obecně srovnatelná s farmakokinetikou pozorovanou u dospělých.
5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po opakovaném podávání, genotoxicity a hodnocení kancerogenního potenciálu neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka. Hlavní zjištění studií toxicity s opakovanými dávkami lurasidonu byly centrálně zprostředkované endokrinní změny, které byly výsledkem zvýšení prolaktinu v séru u potkanů, psů a opic. Vysoké hladiny sérového prolaktinu v dlouhodobých studiích s opakovanými dávkami u samic potkanů byly spojeny s účinky na kosti, adrenální žlázy a reprodukční tkáně. V dlouhodobé studii s
opakovanými dávkami prováděné na psech byly vysoké sérové hladiny prolaktinu spojovány s účinky na reprodukční tkáně samců a samic.
U potkanů neměl lurasidon žádný účinek na samčí a samičí reprodukci při perorálních dávkách lurasidon-hydrochloridu 150, resp. 0,1 mg/kg/den nebo na časný embryonální vývoj při perorální dávce lurasidon-hydrochloridu 15 mg/kg/den.
Studie fertility u samic potkanů zjistila prodloužený estrální cyklus a opožděnou kopulaci při dávce lurasidon-hydrochloridu >1,5 mg/kg/den, zatímco kopulační a fertilitní indexy a počet žlutých tělísek, implantací a živých plodů poklesly při dávce lurasidon-hydrochloridu 150 mg/kg/den. Tyto účinky byly způsobeny hyperprolaktinémií po léčbě lurasidonem, která ovlivnila estrální cyklus a kopulační chování, dále udržení žlutého tělíska u samic potkanů, což vše vedlo k poklesu implantace a počtu živých plodů. Tyto účinky spojené s prolaktinem se pro lidskou reprodukci nepovažují za relevantní.
Jednorázová dávka lurasidon-hydrochloridu 10 mg/kg březím potkaním samicím vedla k fetální expozici. Ve studii s březími samicemi potkanů zaměřené na určení dávky způsobovala dávka lurasidon-hydrochloridu 150 mg/kg/den retardaci růstu plodu bez známek teratogenity. Lurasidon nebyl teratogenní u potkanů nebo králíků při expozici podobné nebo nižší než je maximální doporučená dávka pro člověka (148 mg lurasidonu, odpovídá 160 mg lurasidon-hydrochloridu).
Lurasidon byl vylučován do mateřského mléka potkanů během laktace.
Lurasidon nebyl genotoxický v baterii testů. Ve studiích kancerogenity prováděných na myších a potkanech byly pozorovány tumory prsní žlázy a/nebo hypofýzy a s největší pravděpodobností jsou způsobeny zvýšenými hladinami prolaktinu v krvi. Tyto nálezy jsou časté u hlodavců léčených antipsychotickými léčivými přípravky s blokační aktivitou dopaminu D2 a považují se za specifické pro hlodavce.
6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1 Seznam pomocných látek
Jádro
Mannitol (E 421)
Předbobtnalý škrob
Sodná sůl kroskarmelózy (E468)
Hypromelóza 2910 (E 464)
Magnesium-stearát (E 470b)
Potahová vrstva tablety Hypromelóza 2910 (E 464)
Oxid titaničitý (E 171)
Makrogol 8000 Karnaubský vosk (E 903)
6.2 Inkompatibility
Neuplatňuje se.
6.3 Doba použitelnosti
5 let
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.
6.5 Druh obalu a obsah balení
Krabičky obsahují 14 x 1, 28 x 1, 30 x 1, 56 x 1, 60 x 1, 90 x 1 nebo 98 x 1 tabletu v perforovaných jednodávkových Al/Al blistrech.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.
7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Sunovion Pharmaceuticals Europe Ltd.
First Floor Southside
97-105 Victoria Street London SW1E 6QT Velká Británie
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)
EU/1/14/913/001-007
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 21. března 2014
10. DATUM REVIZE TEXTU
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.
Tento léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o bezpečnosti. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili jakákoli podezření na nežádoucí účinky. Podrobnosti o hlášení nežádoucích účinků viz bod 4.8.
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU
Latuda 37 mg potahované tablety
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Jedna potahovaná tableta obsahuje lurasidoni hydrochloridum, což odpovídá lurasidonum 37,2 mg. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
3. LÉKOVÁ FORMA
Potahovaná tableta (tableta).
Latuda 37 mg potahované tablety: bílé až téměř bílé, potahované kulaté 8 mm tablety s vystupujícím „LB“
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikace
Přípravek Latuda je indikován k léčbě schizofrenie u dospělých ve věku 18 let a starších.
4.2 Dávkování a způsob podání
Dávkování
Doporučená počáteční dávka lurasidonu je 37 mg j ednou denně. Není zapotřebí žádná titrace úvodní dávky. Přípravek je účinný v rozsahu dávek 37 až 148 mg jednou denně. Zvýšení dávky musí být založeno na úsudku lékaře a klinickou odpověď je nutné sledovat. Maximální denní dávka nesmí překročit 148 mg.
Pacienti, kteří užívají vyšší dávky než 111 mg jednou denně a kteří přeruší léčbu na déle než 3 dny, by měli znovu zahájit léčbu na dávce 111 mg jednou denně a dávku postupně zvyšovat až na optimální úroveň. U všech ostatních dávek je možné u pacientů znovu zahájit léčbu na jejich předchozí dávce bez nutnosti postupného zvyšování.
Starší pacienti
Doporučené dávkování u starších pacientů s normální funkcí ledvin (clearance kreatininu > 80 ml/min) je stejné jako u pacientů s normální funkcí ledvin. Protože však u starších pacientů může být snížená funkce ledvin, může být potřeba úprava dávky podle stavu funkce jejich ledvin (viz „Porucha funkce ledvin“ níže).
Informace o podávání vyšších dávek lurasidonu starším pacientům jsou k dispozici jen v omezené míře. Informace o podávání dávky 148 mg přípravku Latuda starším pacientům nejsou k dispozici. Při podávání vyšších dávek přípravku Latuda pacientům ve věku 65 let a starším je třeba postupovat opatrně.
Porucha funkce ledvin
Žádná úprava dávky lurasidonu není nutná u pacientů s lehkou poruchou funkce ledvin.
U pacientů se středně těžkou (clearance kreatininu (CrCl) > 30 až < 50 ml/min) a těžkou (CrCl > 15 až
< 30 ml/min) poruchou funkce ledvin a terminálním stádiem ledvinového onemocnění (ESRD) (CrCl
< 15 ml/min) je doporučená počáteční dávka 18,5 mg a maximální dávka nemá překročit 74 mg jednou denně. Nepoužívejte přípravek Latuda u pacientů s ESRD, pokud očekávané přínosy nepřevýší možná rizika. Pokud se používá při ESRD, doporučuje se klinické sledování.
Porucha funkce jater
Žádná úprava dávky lurasidonu není nutná u pacientů s lehkou poruchou funkce jater.
Úprava dávky se doporučuje u pacientů se středně těžkou (Childova-Pughova klasifikace, třída B) a těžkou poruchou funkce jater (Childova-Pughhova klasifikace, třída C). Doporučená počáteční dávka je 18,5 mg. Maximální denní dávka při středně těžké poruše funkce jater nemá překročit 74 mg a u pacientů s těžkou poruchou funkce jater nemá překročit 37 mg jednou denně.
Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost lurasidonuu dětí ve věku do 18 let nebyly dosud stanoveny. V současnosti dostupné údaje jsou uvedeny v bodě 5.2, ale nelze stanovit žádná doporučení k dávkování.
Úprava dávky ve vztahu k interakcím s jinými léčivými přípravky
Doporučuje se počáteční dávka 18,5 mg a maximální dávka lurasidonu nemá překročit 74 mg jednou denně při použití v kombinaci se středně silnými inhibitory CYP3A4. Úprava dávky lurasidonu může být nezbytná při použití v kombinaci se slabými a středně silnými induktory CYP3A4 (viz bod 4.5).
Při použití silných inhibitorů a induktorů CYP3A4 viz bod 4.3.
Přechod mezi antipsychotickými léčivými přípravky
Pokud je z lékařského hlediska vhodné převést pacienta na jiný antipsychotický přípravek, je zapotřebí dohled klinického odborníka vzhledem k odlišným farmakodynamickým a farmakokinetickým profilům jiných antipsychotických léčivých přípravků.
Způsob podání
Potahované tablety přípravku Latuda jsou určeny pro perorální podání, užívají se jednou denně s jídlem.
Pokud se užívají bez jídla, očekává se, že expozice působení lurasidonu bude významně nižší v porovnání s tím, když se bude užívat s jídlem (viz bod 5.2).
Tablety přípravku Latuda je třeba polykat v celku, aby se zamaskovala jejich hořká chuť. Tablety přípravku Latuda je třeba užívat každý den ve stejnou dobu, aby se dosáhla a udržela plánovaná hladina dávky.
4.3 Kontraindikace
- Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
- Souběžné podávání silných inhibitorů CYP3A4 (např. boceprevir, klarithromycin, kobicistat, indinavir, itrakonazol, ketokonazol, nefazodon, nelfinavir, posakonazol, ritonavir, sachinavir, telaprevir, telithromycin, vorikonazol) a silných induktorů CYP3A4 (např. karbamazepin, fenobarbital, fenytoin, rifampicin, třezalka tečkovaná (Hypericumperforatum)) (viz bod 4.5).
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Během léčby antipsychotiky může ke zlepšení klinického stavu pacienta dojít za několik dnů až několik týdnů. Pacienty je během tohoto období nutné pečlivě sledovat.
Sebevražedné jednání
Výskyt sebevražedného jednání je u psychotických onemocnění neodmyslitelný a v některých případech bylo hlášeno časně po zahájení antipsychotické terapie nebo přechodu na ní. Antipsychotickou terapii je zapotřebí doplnit pečlivým sledováním vysoce rizikových pacientů.
Parkinsonova choroba
Pokud jsou antipsychotické léčivé přípravky předepsány pacientům s Parkinsonovou chorobou, mohou vyvolat skryté příznaky parkinsonismu. Lékaři by proto při předepisování přípravku Latuda pacientům s Parkinsonovou chorobou měli zvážit rizika a očekávané přínosy léčby.
Extrapyramidové příznaky (EPS)
Léčivé přípravky s vlastnostmi antagonistů dopaminových receptorů byly spojovány s výskytem extrapyramidových nežádoucích účinků včetně ztuhlosti, třesu, výrazem ve tváři podobnými masce, dystoniemi, nadměrnou tvorbou slin, skleslým držením těla a abnormálním způsobem chůze. V placebem kontrolovaných klinických studiích u dospělých pacientů se schizofrenií došlo ke zvýšenému výskytu EPS po léčbě lurasidonem v porovnání s placebem.
Tardivní dyskineze
Léčivé přípravky s antagonistickým účinkem na dopaminové receptory jsou spojovány s rozvojem tardivní dyskineze charakterizované rytmickými mimovolními pohyby, především jazyka a/nebo obličeje. Jestliže se objeví známky a příznaky tardivní dyskineze, je třeba zvážit přerušení podávání všech antipsychotik, včetně lurasidonu.
Kardiovaskulární poruchy/prodloužení intervalu QT
Při předepisování lurasidonu u pacientů se známým kardiovaskulárním onemocněním nebo s prodlouženým intervalem QT, hypokalémií v rodinné anamnéze a při současném užívání s jinými léčivými přípravky, o nichž je známo, že mohou mít vliv ma prodloužení OT intervalu, je zapotřebí postupovat s opatrností.
Lurasidon je nutné používat s opatrností u pacientů, kteří mají v anamnéze epileptické záchvaty nebo jiná onemocnění, jež potenciálně snižují práh vzniku záchvatů.
Maligní neuroleptický syndrom (NMS)
Při léčbě antipsychotiky, včetně lurasidonu, byl popsán neuroleptický maligní syndrom projevující se hypertermií, svalovou rigiditou, autonomní nestabilitou, poruchami vědomí a zvýšenými sérovými hladinami kreatinfosfokinázy. Dodatečné příznaky mohou zahrnovat myoglobinurii (rhabdomyolýzu) a akutní selhání ledvin. V tomto případě je nutné vysadit všechna antipsychotika, včetně lurasidonu.
Starší pacienti s demencí
Lurasidon nebyl zkoumán u starších pacientů trpících demencí.
Celková mortalita
V metaanalýze 17 kontrolovaných klinických studií měli starší pacienti, trpící demencí, léčení jinými atypickými antipsychotiky, včetně risperidonu, aripiprazolu, olanzapinu a kvetiapinu, zvýšené riziko mortality ve srovnání s placebem.
Cévní mozková příhoda
V randomizovaných, placebem kontrolovaných klinických studiích u populace pacientů s demencí, léčené některými atypickými antipsychotiky, včetně risperidonu, aripiprazolu a olanzapinu, bylo zjištěno přibližně 3násobné zvýšení rizika cerebrovaskulárních nežádoucích účinků. Mechanismus tohoto zvýšeného rizika není znám. Zvýšené riziko nelze vyloučit ani u jiných antipsychotik nebo jiné populace pacientů. Lurasidon se musí používat s opatrností u starších pacientů s demencí, kteří mají rizikové faktory pro výskyt cévní mozkové příhody.
Žilní tromboembolismus
V souvislosti s užíváním antipsychotických léčivých přípravků byly hlášeny případy žilního tromboembolismu (VTE). Vzhledem k tomu, že u pacientů léčených antipsychotiky jsou často přítomny získané rizikové faktory pro VTE, měly by být před a během léčby lurasidonem tyto rizikové faktory rozpoznány a následně by měla být uplatněna preventivní opatření.
Hyperprolaktinémie
Lurasidon zvyšuje hladiny prolaktinu kvůli antagonismu vůči dopaminovým receptorům D2.
Zvýšení tělesné hmotnosti
Při užívání atypických antipsychotik byol pozorováno zvýšení tělesné hmotnosti. Doporučuje se klinické sledování tělesné hmotnosti.
Hyperglykémie
V klinických studiích s lurasidonem byly hlášeny vzácné případy nežádoucích účinků souvisejících s hladinou glukózy, např. zvýšení hladiny glukózy v krvi. U pacientů trpících diabetem a u pacientů s rizikovými faktory pro vznik diabetes mellitus se doporučuje vhodné klinické sledování.
Ortostatická hypotenze/synkopa
Lurasidon může způsobit ortostatickou hypotenzi, pravděpodobně kvůli svému antagonismu vůči a1-adrenergnímu receptoru. Sledování ortostatických vitálních zámek je nutné vzít v úvahu u pacientů, kteří jsou citliví na hypotenzi.
Porucha funkce ledvin
Úprava dávky se doporučuje u pacientů se středně těžkou a těžkou poruchou funkce ledvin a u pacientů s ESRD. Použití u pacientů s ESRD nebylo zkoumáno, a proto se lurasidon nemá používat u pacientů s ESRD, pokud očekávaný přínos nepřeváží nad možnými riziky. Při použití u pacientů s ESRD se doporučuje klinické sledování (viz body 4.2 a 5.2).
Porucha funkce jater
Úprava dávky se doporučuje u pacientů se středně těžkou a těžkou poruchou funkce jater (Childova-Pughova klasifikace, třída B a C) (viz body 4.2 a 5.2). U pacientů s těžkou poruchou funkce jater doporučujeme postupovat s opatrností.
Interakce s grapefruitovou šťávou
Během léčby lurasidonem je zapotřebí vyhnout se grapefruitové šťávě (viz bod 4.5).
4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Farmakodynamické interakce
Vzhledem k primárním účinkům lurasidonu na centrální nervovou soustavu je nutné jej používat s opatrností v kombinaci s dalšími léčivými přípravky ovlivňujícími centrální nervovou soustavu a alkoholem.
Při předepisování lurasidonu s léčivými přípravky, o nichž je známo, že prodlužují interval QT, např. antiarytmika třídy IA (např. chinidin, disopyramid) a antiarytmika třídy III (např. amiodaron, sotalol), některá antihistaminika, některá jiná antipsychotika a některá antimalarika (např. meflochin), je zapotřebí postupovat s opatrností.
Farmakokinetické interakce
Souběžné podávání lurasidonu a grapefruitové šťávy nebylo hodnoceno. Grapefruitová šťáva inhibuje CYP3A4 a může zvyšovat sérovou koncentraci lurasidonu. Během léčby lurasidonem je zapotřebí vyhnout se grapefruitové šťávě.
Jiné léčivé přípravky, které mohou nepříznivě ovlivňovat lurasidon
Jak lurasidon, tak jeho aktivní metabolit ID-14283 přispívají k farmakodynamickému účinku na dopaminergní a serotonergní receptory. Lurasidon a jeho aktivní metabolit ID-14283 se primárně metabolizují prostřednictvím CYP3A4.
Inhibitory CYP3A4
Souběžné podávání silných inhibitorů CYP3A4 (např. boceprevir, klarithromycin, kobicistat, indinavir, itrakonazol, ketokonazol, nefazodon, nelfinavir, posakonazol, ritonavir, sachinavir, telaprevir, telithromycin, vorikonazol) je u lurasidonu kontraindikováno (viz bod 4.3).
Souběžné podávání lurasidonu se silným inhibitorem CYP3A4 ketokonazolem vedlo k 9-, resp. 6násobnému zvýšení expozice působení lurasidonu, resp. jeho aktivního metabolitu ID-14283.
Souběžné podávání lurasidonu s léčivými přípravky, které středně silně inhibují CYP3A4 (např. diltiazem, erythromycin, flukonazol, verapamil) může zvýšit expozici působení lurasidonu. Odhaduje se, že použití středně silných inhibitorů CYP3A4 vede k 2- až 5násobnému zvýšení expozice působení substrátů CYP3A4.
Souběžné podávání lurasidonu s diltiazemem (ve formě s prodlouženým uvolňováním), středně silným inhibitorem CYP3A4, vedlo k 2,2-, resp. 2,4násobnému zvýšení expozice působení lurasidonu, resp. ID-14283 (viz bod 4.2). Použití diltiazemu ve formě s okamžitým uvolňováním může vést k dalšímu zvýšení expozice působení lurasidonu.
Induktory CYP3A4
Souběžné podávání lurasidonu a silnými induktory CYP3A4 (např. karbamazepin, fenobarbital, fenytoin, rifampicin, třezalka tečkovaná (Hypericum perforatum)) je kontraindikováno (viz bod 4.3).
Souběžné podávání lurasidonu se silným induktorem CYP3A4 rifampicinem vedlo k 6násobnému snížení expozice působení lurasidonu.
Očekává se, že souběžné podávání lurasidonu se slabými (např. armodafinil, amprenavir, aprepitant, prednison, rufinamid) nebo středně silnými (např. bosentan, efavirenz, etravirin, modafinil, nafcilin) induktory CYP3A4 by vedlo k <2násobnému snížení expozice působení lurasidonu během souběžného podávání a až po 2 týdny po vysazení slabých nebo středně silných induktorů CYP3A4.
Pokud je lurasidon podáván souběžně se slabými nebo středně silnými induktory CYP3A4, je třeba pečlivě monitorovat účinnost lurasidonu a v případě potřeby přistoupit k úpravě dávkování.
Transportéry
Lurasidon je in vitro substrátem P-gp a BCRP a jeho význam in vivo je nejasný. Souběžné podávání lurasidonu s inhibitory P-gp a BCRP může zvýšit expozici působení lurasidonu.
Potenciál lurasidonu k ovlivňování dalších léčivých přípravků
Souběžné podávání lurasidonu s midazolamem, citlivým substrátem CYP3AE, vedlo k <1,5-násobnému zvýšení expozice působení midazolamu. Sledování se doporučuje v případě, když se souběžně podává lurasidon a substráty CYP3A4, o nichž je známo, že mají úzký terapeutický index (např. astemizol, terfenadin, cisaprid, pimozid, chinidin, bepridil nebo ergotové alkaloidy [ergotamin, dihydroergotamin]).
Souběžné podávání lurasidonu s digoxinem (substrát P-gp) nezvyšuje expozici působení digoxinu a pouze slabě zvyšovalo hodnotu Cmax (1,3krát), a proto se má za to, že lurasidon lze souběžně podávat s digoxinem. Lurasidon je in vitro inhibitor efluxních transportérů P-gp a nelze vyloučit klinický význam inhibice intestinálního P-gp. Souběžné podání substrátu P-gp dabigatran-etexilátu může vést k zvýšeným koncentracím dabigatranu v plazmě.
Lurasidon je in vitro inhibitor efluxních transportérů BCRP a nelze vyloučit klinický význam inhibice intestinálního BCRP. Souběžné podání substrátů BCRP může vést k zvýšeným koncentracím těchto substrátů v plazmě.
Souběžné podávání lurasidonu s lithiem indikovalo, že lithium má klinicky zanedbatelné účinky na farmakokinetiku lurasidonu, a proto se při souběžném podávání s lithiem žádná úprava dávky lurasidonu nepožaduje. Lurasidon nemá vliv na koncentrace lithia.
Klinická studie interakce léčiva zkoumající účinek souběžného podávání lurasidonu u pacientek užívajících perorálně kombinovaná kontraceptiva, včetně norgestimatu a ethinylestradiolu, zjistila, že lurasidon nemá klinicky ani statisticky významné účinky na farmakokinetiku kontraceptiv nebo vazbu hladiny globulinu a pohlavních hormonů (SHBG). Proto lze lurasidon souběžně podávat s perorálními kontraceptivy.
4.6 Fertilita, těhotenství a kojení
Údaje o podávání lurasidonu těhotným ženám jsou omezené (méně než 300 ukončených těhotenství) nebo nejsou k dispozici. Studie na zvířatech jsou nedostatečné z hlediska posouzení účinků na průběh těhotenství, embryonální/fetální vývoj, porod a postnatální vývoj (viz bod 5.3). Potenciální riziko pro člověka není známé. Lurasidon nemá být během těhotenství užíván, pokud to není nezbytně nutné.
U novorozenců, kteří byli během třetího trimestru vystaveni vlivu antipsychotik (včetně lurasidonu), existuje riziko nežádoucích účinků včetně extrapyramidových příznaků a/nebo příznaků z vysazení. Tyto příznaky se mohou lišit v délce trvání i v závažnosti. Byly hlášeny případy agitovanosti, hypertonie, hypotonie, tremoru, somnolence, respirační tísně nebo poruchy příjmu stravy. Proto by novorozenci měli být pečlivě monitorováni.
Kojení
Lurasidon byl vylučován do mléka potkanů během laktace (viz bod 5.3). Není známo, zda se lurasidon nebo jeho metabolity vylučují do lidského mateřského mléka. U kojících žen, které užívají přípravek Latuda, je třeba zvážit, zda potenciální přínos léčby ospravedlňuje potenciální riziko pro dítě.
Fertilita
Studie na zvířatech prokázaly řadu účinků na fertilitu, hlavně v souvislosti se zvýšením prolaktinu, což se nepovažuje za významné pro lidskou reprodukci (viz bod 5.3).
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Lurasidon má malý vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje. Při obsluze nebezpečných strojů, včetně motorových vozidel, je nutné, aby pacienti postupovali opatrně, dokud nebudou mít přiměřenou jistotu, že je lurasidon nepříznivě neovlivňuje (viz bod 4.8).
4.8 Nežádoucí účinky
Souhrn bezpečnostního profilu
Bezpečnost lurasidonu byla hodnocena v dávkách v rozmezí 18,5 - 148 mg v klinických studiích u pacientů se schizofrenií léčených až 52 týdnů a při sledování po uvedení přípravku na trh. Nejčastějšími nežádoucími účinky léku (ADR) (> 10 %) byly akatizie a somnolence, které souvisely s dávkou až do výše 111 mg denně.
Nežádoucí účinky léku (ADR) založené na shromážděných údajích jsou uvedeny níže v tabulce podle tříd orgánových systémů a pomocí schválené terminologie. Výskyt nežádoucích účinků hlášených v klinických hodnoceních je uveden v tabulce podle kategorie frekvence výskytu. Používají se následující termíny a frekvence: velmi časté (>1/10); časté (>1/100 až < 1/10); méně časté (>1/1000 až < 1/100); vzácné (>1/10 000 až < 1/1000); velmi vzácné (< 1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.
Tabulka 1
|
Třída orgánových systémů |
Velmi časté |
Časté |
Méně časté |
Vzácné |
Frekvence není známa |
|
Infekce a infestace |
Nasofaryngitida | ||||
|
Poruchy krve a lymfatického systému |
Eosinofilie |
Leukopenie,**** Neutropenie,**** Anemie**** | |||
|
Poruchy imunitního systému |
Hypersenzitivita# | ||||
|
Poruchy metabolismu a výživy |
Zvýšená tělesná hmotnost |
Snížená chuť k jídlu Zvýšená hladina glukózy v krvi | |||
|
Psychiatrické poruchy |
Agitovanost Anxieta Neklid |
Noční můry Katatonie |
Sebevražedné jednání**** Panický záchvat**** Porucha spánku**** | ||
|
Poruchy nervového systému |
Akatizie Somnolence* |
Parkinsonismus** Závratě Dystonie3 Dyskineze |
Letargie Dysartrie Tardivní dyskineze |
Maligní neuroleptický syndrom (NMS) |
Konvulze**** |
|
Poruchy oka |
Rozmazané vidění | ||||
|
Poruchy ucha a labyrintu |
Vertigo**** | ||||
|
Srdeční poruchy |
Angina pectoris**** AV blokáda prvního stupně**** Bradykardie**** | ||||
|
Cévní poruchy |
Hypertenze Ortostatická Zvýšený krevní tlak |
|
Třída orgánových systémů |
Velmi časté |
Časté |
Méně časté |
Vzácné |
Frekvence není známa |
|
Gastrointestinální poruchy |
Nauzea Zvracení Dyspepsie Nadměrná sekrece slin Sucho v ústech Bolest v nadbřišku Žaludeční diskomfort |
Plynatost |
Dysfagie4 Gastritida4 | ||
|
Poruchy jater a žlučových cest |
Zvýšená alanin aminotransferáza | ||||
|
Poruchy kůže a podkožní tkáně |
Hyperhydróza |
Pruritus4 Angioedém4 Stevens-Johnsonův syndrom | |||
|
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně |
Muskuloskeletální ztuhlost Zvýšení kreatinfosfokinázy v krvi |
Ztuhlost kloubů Myalgie Bolest krku Bolesti v zádech |
Rhabdomyolýza | ||
|
Poruchy ledvin a močových cest |
Zvýšení kreatininu v séru |
Selhání ledvin4 | |||
|
Stavy spojené s těhotenstvím, šestinedělím a perinatálním obdobím |
Abstinenční příznaky u novorozenců (viz 4.6) | ||||
|
Poruchy reprodukčního systému a prsu |
Zvýšená hladina prolaktinu v krvi |
Zvětšení prsu4 Galaktorea4 Erektilní dysfunkce4 Amenorea4 Dysmenorea4 | |||
|
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace |
Únava |
Poruchy chůze |
Náhlá smrt způsobená skrytým kardiovaskulárním onemocněním pozorovaná během programu klinického sledování4 |
*Somnolence zahrnuje následující termíny pro nežádoucí účinky: hypersomnie, hypersomnolence, sedace a somnolence. **Parkinsonismus zahrnuje následující termíny pro nežádoucí účinky: bradykinézie, rigidita ozubeného kola, nadměrné slinění, extrapyramidová porucha, hypokineze, svalová ztuhlost, parkinsonismus, psychomotorická retardace a třes.
Po uvedení přípravku na trh byly v souvislosti s léčbou lurasidonem hlášeny klinicky závažné případy kožních a jiných hypersenzitivních reakcí včetně několika případů Stevens-Johnsonova syndromu.
Významné příhody podle třídy
Extrapyramidovépříznaky (EPS): V krátkodobých, placebem kontrolovaných studiích byl výskyt hlášených příhod týkajících se EPS s výjimkou akatizie a neklidu 13,5 % u pacientů léčených lurasidonem oproti 5,8 % u pacientů léčených placebem. Výskyt akatizie u pacientů léčených lurasidonem byl 12,9 % oproti 3,0 % u pacientů léčených placebem.
Dystonie: Příznaky dystonie, protrahovaných abnormálních kontrakcí svalových skupin, se mohou objevovat u citlivých jedinců během prvních několika dnů léčby. Dystonické příznaky zahrnují: spasmy krčních svalů, někdy progredující do sevření hrdla, obtíže při polykání, dechové obtíže a/nebo protruze jazyka. Zatímco se tyto příznaky mohou vyskytovat při nízkých dávkách, objevují se častěji a s větší závažností, vyšší silou a při vyšších dávkách první generace antipsychotických léčivých přípravků. Zvýšené riziko akutní dystonie bylo pozorováno u mužů a mladších věkových skupin.
Žilní tromboembolismus: Případy žilního tromboembolismu, včetně případů plicní embolie a hluboké žilní trombózy, byly hlášeny v souvislosti s antipsychotiky. Frekvence není známá.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.
4.9 Předávkování
Opatření při předávkování
Pro lurasidon neexistuje žádné specifické antidotum, proto je zapotřebí poskytnout příslušné podpůrné prostředky a pokračovat v pečlivém lékařském dohledu a sledování, dokud se pacient nezotaví. Okamžitě je zapotřebí zahájit monitorování kardiovaskulárních funkcí, včetně nepřetržitého elektrokardiografického sledování, s ohledem na možné arytmie. Pokud je nasazena léčba antiarytmiky, disopyramid, prokainamid a chinidin, existuje teoretické nebezpečí vzniku účinku prodlouženého QT intervalu při podávání těchto přípravků pacientům s akutním předávkováním lurasidonem. Podobně by se mohly i sčítat alfa-blokující vlastnosti bretylia s vlastnostmi lurasidonu, což by mohlo vést k problematické hypotenzi.
Hypotenze a zhroucení krevního oběhu je třeba léčit odpovídajícími prostředky. Adrenalin a dopamin by se neměly používat, rovněž ne jiná sympatomimetika s aktivitou beta agonistů, protože beta stimulace může zhoršit hypotenzi ve stavu možné alfa blokády vyvolané lurasidonem. V případě závažných extrapyramidových příznaků je zapotřebí podávat anticholinergní léčivé přípravky.
Je nutné zvážit výplach žaludku (po intubaci, je-li pacient v bezvědomí) a podání živočišného uhlí společně s laxativem.
Možná porucha vědomí, křeče nebo dystonické reakce hlavy a krku po předávkování může znamenat riziko aspirace.
FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: Psycholeptika, antipsychotika. ATC kód: N05AE05 Mechanismus účinku
Lurasidon je selektivní blokátor s dopaminovým a monoaminoergním účinkem. Lurasidon má silnou vazbu na dopaminergní D2- a serotonergní 5-HT2A a 5-HT7- receptory s vysokou vazební afinitou 0,994 nM, 0,47, resp. 0,495 nM. Je současně blokátorem a2c-adrenergních receptorů a a2a-adrenergních receptorů s vazební afinitou 10,8, resp. 40,7 nM. Lurasidon rovněž vykazuje částečný agonismus na receptoru 5HT-1A s vazební afinitou 6,38 nM. Lurasidon nevykazuje vazbu na histaminergní nebo muskarinové receptory.
Mechanismus účinku slabého aktivního metabolitu lurasidonu ID-14283 je podobný jako mechanismus lurasidonu.
Dávky lurasidonu v rozmezí od 9 do 74 mg (10-80 mg lurasidon-hydrochloridu) podávané zdravým dobrovolníkům vedly k snížení vazby llC-raclopridu, ligandu receptoru D2/D3, v striatum caudate, striatum putamen a ventrales striatum, jak bylo zjištěno pozitronovou emisní tomografií.
Tento jev byl závislý na dávce přípravku.
Farmakodynamické účinky
V hlavních klinických studiích účinnosti byl lurasidon podáván v dávkách v rozmezí 37 - 148 mg (odpovídá 40 - 160 mg lurasidon-hydrochloridu).
Klinická účinnost
Účinnost lurasidonu v léčbě schizofrenie byla prokázána v pěti multicentrických, placebem kontrolovaných, dvojitě zaslepených, 6týdenních studiích u pacientů, kteří splnili kritéria Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fourth Edition (DSM-IV), (Diagnostické a statistické příručky pro duševní poruchy, (čtvrté vydání, DSM-IV) pro schizofrenii. Dávky lurasidonu, které se měnily v průběhu pěti klinických hodnocení, se pohybovaly od 37 do 148 mg (odpovídá 40 - 160 mg lurasidon-hydrochloridu), podávané jednou denně. V krátkodobých hodnoceních byl definován primární cílový parametr účinnosti jako průměrná změna od výchozího stavu do 6. týdne celkového skóre na stupnici pozitivního a negativního syndromu (PANSS), což je validovaný soupis více položek skládající se z pěti faktorů pro hodnocení pozitivních příznaků, negativních příznaků, dezorganizovaných myšlenek, nekontrolovaného nepřátelství/vzrušení a úzkosti/deprese. Lurasidon prokázal superiorní účinnost v porovnání s placebem ve studiích fáze III (viz tabulka 2). Lurasidon prokázal významné oddělení od placeba již od 4. dne. Kromě toho byl lurasidon superiorní vůči placebu na stupnici předem definovaných sekundárních cílových parametrů Clinical Global Impression - Severity (CGI-S) (celkový klinický dojem - závažnost). Účinnost byla rovněž potvrzena v sekundární analýze odezvy na léčbu (definované jako pokles o > 30 % vůči výchozímu stavu celkového skóre PANSS).
Tabulka 2
Studie schizofrenie: Celkové skóre na stupnici pozitivního a negativního syndromu u schizofrenie (PANSS) - změna vůči výchozímu stavu do 6. týdne - MMRM pro studie D1050229, D1050231 a D1050233: Analýza množiny určené k léčbě (Intent-To-Treat)
|
Statistika studie |
Placebo |
Dávka lurasidonu (b) (c) |
Aktivní | |||
|
37 mg |
74 mg |
111 mg |
148 mg |
kontrola (a) | ||
|
Studie D1050229 |
N=124 |
N=121 |
N=118 |
N=123 |
-- |
-- |
|
Výchozí průměr (SD) |
96,8 (11,1) |
96,5 (11,6) |
96,0 (10,8) |
96,0 (9,7) |
-- |
-- |
|
LS průměrná změna (SE) |
-17,0 (1,8) |
-19,2 (1,7) |
-23,4 (1,8) |
-20,5 (1,8) |
-- |
-- |
|
Rozdíl léčby oproti placebu | ||||||
|
Odhad (SE) |
-- |
-2,1 (2,5) |
-6,4 (2,5) |
-3,5 (2,5) |
-- |
-- |
|
hodnota p |
-- |
0,591 |
0,034 |
0,391 |
-- |
-- |
|
Studie D1050231 |
N=114 |
N=118 |
-- |
N=118 |
-- |
N=121 |
|
Výchozí průměr |
95,8 (10,8) |
96,6 (10,7) |
-- |
97,9 (11,3) |
-- |
96,3 (12,2) |
|
(SD) | ||||||
|
LS průměrná změna |
-16,0 (2,1) |
-25,7 (2,0) |
-- |
-23,6 (2,1) |
-- |
-28,7 (1,9) |
|
(SE) Rozdíl léčby oproti placebu | ||||||
|
Odhad (SE) |
-- |
-9,7 (2,9) |
-- |
-7,5 (3,0) |
-- |
-12,6 (2,8) |
|
hodnota p |
-- |
0,002 |
-- |
0,022 |
-- |
<0,001 |
|
Studie D1050233 |
N=120 |
-- |
N=125 |
-- |
N=121 |
N=116 |
|
Výchozí průměr |
96,6 (10,2) |
-- |
97,7 (9,7) |
-- |
97,9 (11,8) |
97,7 (10,2) |
|
(SD) | ||||||
|
LS průměrná změna |
-10,3 (1,8) |
-- |
-22,2 (1,8) |
-- |
-26,5 (1,8) |
-27,8 (1,8) |
|
(SE) Rozdíl léčby oproti placebu | ||||||
|
Odhad (SE) |
-- |
-- |
-11,9 (2,6) |
-- |
-16,2 (2,5) |
-17,5 (2,6) |
|
hodnota p |
-- |
-- |
<0,001 |
-- |
<0,001 |
<0,001 |
(a) Olanzapin 15 mg ve studii D1050231, kvetiapin s prodlouženým uvolňováním (XR) 600 mg ve studii D1050233.
N je počet pacientů na modelový odhad.
(b) Hodnoty p pro lurasidon oproti placebu byly upraveny pro vícenásobná srovnání. Hodnoty p pro olanzapin a kvetiapin XR oproti placebu upraveny nebyly.
(c) Dávky lurasidonu 37, 74, 111 a 148 mg odpovídají množství 40, 80, 120 a 160 mg lurasidon-hydrochloridu.
V krátkodobých studiích nebyla pozorována žádná konsistentní korelace odpovědi na dávku.
Dlouhodobá udržovací účinnost lurasidonu (při dávkách v rozmezí 37 až 148 mg lurasidonu jednou denně (odpovídá 40 - 160 mg lurasidon-hydrochloridu)) byla prokázána ve 12měsíčním hodnocení noninferiority s kvetiapinem s prodlouženým uvolňováním (XR) (200 až 800 mg jednou denně). V době do relapsu schizofrenie byl lurasidon vůči kvetiapinu XR noninferiorní. Lurasidon vykazoval malé zvýšení tělesné hmotnosti a indexu tělesné hmotnosti (průměr (SD) od výchozího stavu do 12. měsíce: 0,73 (3,36) kg, resp. 0,28 (1,17) kg/m2) v porovnání s kvetiapinem XR (1,23 (4,56) kg, resp. 0,45 (1,63) kg/m2). Celkově měl lurasidon zanedbatelný vliv na tělesnou hmotnost a jiné metabolické parametry včetně hladin celkového cholesterolu, triglyceridů a glukózy.
V dlouhodobé studii bezpečnosti užívali klinicky stabilní pacienti lurasidon v dávkách 37 - 111 mg (odpovídá 40 - 120 mg lurasidon-hydrochloridu) nebo risperidon 2 - 6 mg. V této studii byla míra relapsů za 12měsíční období 20 % u lurasidonu a 16 % u risperidonu. Rozdíl se blížil, avšak nedosáhl, statistické významnosti.
V dlouhodobém hodnocení určeném k vyhodnocení udržovacího účinku byla léčba lurasidonem účinnější než placebo v udržování příznaků pod kontrolou a oddálení relapsu schizofrenie. Pacienti, kteří prodělali akutní epizodu a byli klinicky stabilní na léčbě lurasidonem po dobu nejméně 12 týdnů, byli poté randomizováni dvojitě zaslepeným způsobem tak, aby buď nadále užívali lurasidon, nebo placebo do doby, než zaznamenají relaps příznaků schizofrenie. Primární analýza času do relapsu, v níž pacienti, kteří vysadili léčbu bez relapsu, byli vytříděni v okamžiku vysazení, ukázala, že pacienti užívající lurasidon vykazují významně delší čas do relapsu ve srovnání s pacienty užívajícími placebo (p=0,039). Odhad pravděpodobnosti relapsu v 28. týdnu podle Kaplana-Meiera byl 42,2 % u
lurasidonu a 51,2 % u placeba. Pravděpodobnost ukončení léčby z jakékoli příčiny v 28. týdnu byla
58,2 % u lurasidonu a 69,9 % u placeba (p=0,072).
Pediatrická populace
Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s lurasidonem u jedné nebo více podskupin pediatrické populace trpící schizofrenií (informace o použití u dětí viz bod 4.2).
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Absorpce
Lurasidon dosahuje vrcholových sérových koncentrací za přibližně 1 až 3 hodiny.
Ve studii účinku stravy průměrná Cmax a AUC lurasidonu vzrostla přibližně 2-3krát, resp. 1,5-2krát při podávání s jídlem v porovnání s hladinami pozorovanými při podávání nalačno.
Distribuce
Po podání 37 mg lurasidonu (odpovídá 40 mg lurasidon-hydrochloridu) byl průměrný přibližný zdánlivý distribuční objem 6000 l. Lurasidon má vysokou vazbu (~99 %) na sérové proteiny.
Biotransformace
Lurasidon je metabolizován hlavně prostřednictvím CYP3A4. Hlavními biotransformačními drahami jsou oxidační N-dealkylace, hydroxylace norbornanového jádra a S-oxidace.
Lurasidon je metabolizován na dva aktivní metabolity (ID-14283 a ID-14326) a na dva neaktivní metabolity (ID-20219 a ID-20220). Lurasidon a jeho metabolity ID-14283, ID-14326, ID-20219 a ID-20220 představují přibližně 11,4 %, 4,1 %, 0,4 %, 24 %, resp. 11 % sérové radioaktivity.
CYP3A4 je hlavní enzym odpovědný za metabolismus aktivního metabolitu ID-14283. Jak lurasidon, tak jeho aktivní metabolit ID-14283 přispívají k farmakodynamickému účinku na dopaminergní a serotonergní receptory.
Na základě studií in vitro lurasidon není substrátem enzymů CYP1A1, CYP1A2, CYP2A6, CYP4A11, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 nebo CYP2E1.
In vitro, lurasidon nevykazuje přímou ani slabou inhibici (přímou nebo časově závislou)
(IC50>5,9 ^M) enzymových systémů cytochromu P450 (CYP)1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 a CYP3A4. Na základě této skutečnosti se neočekává vliv lurasidonu na farmakokinetiku léčivých přípravků, které jsou substráty pro CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 a CYP2E1.
Pro použití léčivých přípravků, které jsou substrátem pro CYP3A4 s úzkým terapeutickým rozmezím, viz bod 4.5.
Lurasidon je in vitro substrátem efluxních transportérů P-gp a BCRP. Lurasidon nepodléhá aktivním transportérům vychytávání OATP1B1 nebo OATP1B3.
Lurasidon je in vitro inhibitor P-gp, BCRP a OCT1 (viz bod 4.5). Na základě pozorování ze zkoušek in vitro se neočekává, že by lurasidon měl klinicky významný inhibiční potenciál na transportéry OATP1B1, OATP1B3, OCT2, OAT1, OAT3, MATE1, MATE2K nebo BSEP.
Po podání lurasidonu byl poločas eliminace 20 až 40 hodin. Po perorálním podání radioaktivně označené dávky se přibližně 67 % vyloučilo stolicí a 19 % močí. Moč obsahovala většinou řadu metabolitů s minimálním vylučováním mateřské látky ledvinami.
Linearita/nelinearita
Farmakokinetika lurasidonu je dávkově proporcionální v rámci rozpětí celkové denní dávky od 18,5 mg do 148 mg (odpovídá 20 - 160 mg lurasidon-hydrochloridu). Rovnovážných koncentrací lurasidonu je dosaženo během 7 dnů od zahájení jeho podávání.
Farmakokinetika u zvláštních skupin pacientů:
Starší pacienti
U zdravých subjektů > 65 let byl shromážděn jen omezený rozsah údajů. Ze získaných dat vyplývá, že bylo dosaženo podobné expozice v porovnání se subjekty < 65 let. Nicméně zvýšení expozice u starších pacientů lze očekávat u pacientů s poruchou funkce ledvin nebo jater.
Porucha funkce jater
Sérové koncentrace lurasidonu se zvyšují u zdravých subjektů s poškozením funkce jater třídy A, B a C dle Childovy-Pughovy klasifikace s 1,5-, 1,7-, resp. 3násobně zvýšenou expozicí.
Porucha funkce ledvin
Sérové koncentrace lurasidonu se zvyšují u zdravých subjektů s lehkým, středně těžkým a těžkým poškozením funkce ledvin s 1,5-, 1,9-, resp. 2násobně zvýšenou expozicí. Pacienti s ESRD (CrCl < 15 ml/min) nebyli zkoumáni.
Pohlaví
Farmakokinetika lurasidonu při farmakokinetické analýze populace u pacientů se schizofrenií nevykazovala žádné klinicky relevantní rozdíly mezi pohlavími.
Rasa
Farmakokinetika lurasidonu při farmakokinetické analýze populace u pacientů se schizofrenií nevykazovala žádné klinicky relevantní rozdíly. Bylo zjištěno, že pacienti Asiaté měli 1,5násobně zvýšenou expozici vůči působení lurasidonu ve srovnání s pacienty bělochy.
Kouření
Na základě studií in vitro využívajících lidských jaterních enzymů není lurasidon substrátem pro CYP1A2, kouření by proto nemělo mít vliv na farmakokinetiku lurasidonu.
Pediatrická populace
Farmakokinetické vlastnosti lurasidonu u pediatrických pacientů byly studovány u 49 dětí ve věku 6-12 let a u 56 dospívajících ve věku 13-17 let. Lurasidon byl podáván ve formě lurasidon-hydrochloridu v denní dávce 20, 40, 80 a 120 mg (6-17 let) nebo 160 mg (pouze 10-17 let) po dobu 7dní. Nebyla zaznamenána zřejmá souvislost mezi dosaženou koncentrací v plazmě a věkem nebo tělesnou hmotností. Farmakokinetika lurasidonu u pediatrických pacientů ve věku 6-17 let byla obecně srovnatelná s farmakokinetikou pozorovanou u dospělých.
5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po opakovaném podávání, genotoxicity a hodnocení kancerogenního potenciálu neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka. Hlavní zjištění studií toxicity s opakovanými dávkami lurasidonu byly centrálně zprostředkované endokrinní změny, které byly výsledkem zvýšení prolaktinu v séru u potkanů, psů a opic. Vysoké hladiny sérového prolaktinu v dlouhodobých studiích s opakovanými dávkami u samic potkanů byly spojeny s účinky na kosti, adrenální žlázy a reprodukční tkáně. V dlouhodobé studii s
opakovanými dávkami prováděné na psech byly vysoké sérové hladiny prolaktinu spojovány s účinky na reprodukční tkáně samců a samic.
U potkanů neměl lurasidon žádný účinek na samčí a samičí reprodukci při perorálních dávkách lurasidon hydrochloridu 150, resp. 0,1 mg/kg/den nebo na časný embryonální vývoj při perorální dávce lurasidon-hydrochloridu 15 mg/kg/den.
Studie fertility u samic potkanů zjistila prodloužený estrální cyklus a opožděnou kopulaci při dávce lurasidon-hydrochloridu >1,5 mg/kg/den, zatímco kopulační a fertilitní indexy a počet žlutých tělísek, implantací a živých plodů poklesly při dávce lurasidon-hydrochloridu 150 mg/kg/den. Tyto účinky byly způsobeny hyperprolaktinémií po léčbě lurasidonem, která ovlivnila estrální cyklus a kopulační chování, dále udržení žlutého tělíska u samic potkanů, což vše vedlo k poklesu implantace a počtu živých plodů. Tyto účinky spojené s prolaktinem se pro lidskou reprodukci nepovažují za relevantní.
Jednorázová dávka lurasidon-hydrochloridu 10 mg/kg březím potkaním samicím vedla k fetální expozici. Ve studii s březími samicemi potkanů zaměřené na určení dávky způsobovala dávka lurasidon-hydrochloridu 150 mg/kg/den retardaci růstu plodu bez známek teratogenity. Lurasidon nebyl teratogenní u potkanů nebo králíků při expozici podobné nebo nižší než je maximální doporučená dávka pro člověka (148 mg lurasidonu, odpovídá 160 mg lurasidon-hydrochloridu).
Lurasidon byl vylučován do mateřského mléka potkanů během laktace.
Lurasidon nebyl genotoxický v baterii testů. Ve studiích kancerogenity prováděných na myších a potkanech byly pozorovány tumory prsní žlázy a/nebo hypofýzy a s největší pravděpodobností jsou způsobeny zvýšenými hladinami prolaktinu v krvi. Tyto nálezy jsou časté u hlodavců léčených antipsychotickými léčivými přípravky s blokační aktivitou dopaminu D2 a považují se za specifické pro hlodavce.
6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1 Seznam pomocných látek
Jádro
Mannitol (E 421)
Předbobtnalý škrob,
Sodná sůl kroskarmelózy (E468)
Hypromelóza 2910 (E 464)
Magnesium-stearát (E 470b)
Potahová vrstva tablety Hypromelóza 2910 (E 464)
Oxid titaničitý (E 171)
Makrogol 8000 Karnaubský vosk (E 903)
6.2 Inkompatibility
Neuplatňuje se.
6.3 Doba použitelnosti
5 let
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.
6.5 Druh obalu a obsah balení
Krabičky obsahují 14 x 1, 28 x 1, 30 x 1, 56 x 1, 60 x 1, 90 x 1 nebo 98 x 1 tabletu v perforovaných jednodávkových Al/Al blistrech.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.
7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Sunovion Pharmaceuticals Europe Ltd.
First Floor Southside
97-105 Victoria Street London SW1E 6QT Velká Británie
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)
EU/1/14/913/008-014
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 21. března 2014
10. DATUM REVIZE TEXTU
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.
Tento léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o bezpečnosti. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili jakákoli podezření na nežádoucí účinky. Podrobnosti o hlášení nežádoucích účinků viz bod 4.8.
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU
Latuda 74 mg potahované tablety
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Jedna potahovaná tableta obsahuje lurasidon hydrochloridum, což odpovídá lurasidonum 74,5 mg. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
3. LÉKOVÁ FORMA
Potahovaná tableta (tableta).
Latuda 74 mg potahované tablety: světle zelené, potahované oválné tablety o rozměrech 12 mm x 7 mm s vystupujícím „LD“
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikace
Přípravek Latuda je indikován k léčbě schizofrenie u dospělých ve věku 18 let a starších.
4.2 Dávkování a způsob podání
Dávkování
Doporučená počáteční dávka lurasidonu je 37 mg j ednou denně. Není zapotřebí žádná titrace úvodní dávky. Přípravek je účinný v rozsahu dávek 37 až 148 mg jednou denně. Zvýšení dávky musí být založeno na úsudku lékaře a klinickou odpověď je nutné sledovat. Maximální denní dávka nesmí překročit 148 mg.
Pacienti, kteří užívají vyšší dávky než 111 mg jednou denně a kteří přeruší léčbu na déle než 3 dny, by měli znovu zahájit léčbu na dávce 111 mg jednou denně a dávku postupně zvyšovat až na optimální úroveň. U všech ostatních dávek je možné u pacientů znovu zahájit léčbu na jejich předchozí dávce bez nutnosti postupného zvyšování.
Starší pacienti
Doporučené dávkování u starších pacientů s normální funkcí ledvin (clearance kreatininu > 80 ml/min) je stejné jako u pacientů s normální funkcí ledvin. Protože však u starších pacientů může být snížená funkce ledvin, může být potřeba úprava dávky podle stavu funkce jejich ledvin (viz „Porucha funkce ledvin“ níže).
Informace o podávání vyšších dávek lurasidonu starším pacientům jsou k dispozici jen v omezené míře. Informace o podávání dávky 148 mg přípravku Latuda starším pacientům nejsou k dispozici. Při podávání vyšších dávek přípravku Latuda pacientům ve věku 65 let a starším je třeba postupovat opatrně.
Porucha funkce ledvin
Žádná úprava dávky lurasidonu není nutná u pacientů s lehkou poruchou funkce ledvin.
U pacientů se středně těžkou (clearance kreatininu (CrCl) > 30 až < 50 ml/min) a těžkou (CrCl > 15 až
< 30 ml/min) poruchou funkce ledvin a terminálním stádiem ledvinového onemocnění (ESRD) (CrCl
< 15 ml/min) je doporučená počáteční dávka 18,5 mg a maximální dávka nemá překročit 74 mg jednou denně. Nepoužívejte přípravek Latuda u pacientů s ESRD, pokud očekávané přínosy nepřevýší možná rizika. Pokud se používá při ESRD, doporučuje se klinické sledování.
Porucha funkce jater
Žádná úprava dávky lurasidonu není nutná u pacientů s lehkou poruchou funkce jater.
Úprava dávky se doporučuje u pacientů se středně těžkou (Childova-Pughova klasifikace, třída B) a těžkou poruchou funkce jater (Childova-Pughhova klasifikace, třída C). Doporučená počáteční dávka je 18,5 mg. Maximální denní dávka při středně těžké poruše funkce jater nemá překročit 74 mg a u pacientů s těžkou poruchou funkce jater nemá překročit 37 mg jednou denně.
Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost lurasidonuu dětí ve věku do 18 let nebyly dosud stanoveny. V současnosti dostupné údaje jsou uvedeny v bodě 5.2, ale nelze stanovit žádná doporučení k dávkování.
Úprava dávky ve vztahu k interakcím s jinými léčivými přípravky
Doporučuje se počáteční dávka 18,5 mg a maximální dávka lurasidonu nemá překročit 74 mg jednou denně při použití v kombinaci se středně silnými inhibitory CYP3A4. Úprava dávky lurasidonu může být nezbytná při použití v kombinaci se slabými a středně silnými induktory CYP3A4 (viz bod 4.5).
Při použití silných inhibitorů a induktorů CYP3A4 viz bod 4.3.
Přechod mezi antipsychotickými léčivými přípravky
Pokud je z lékařského hlediska vhodné převést pacienta na jiný antipsychotický přípravek, je zapotřebí dohled klinického odborníka vzhledem k odlišným farmakodynamickým a farmakokinetickým profilům jiných antipsychotických léčivých přípravků.
Způsob podání
Potahované tablety přípravku Latuda jsou určeny pro perorální podání, užívají se jednou denně s jídlem.
Pokud se užívají bez jídla, očekává se, že expozice působení lurasidonu bude významně nižší v porovnání s tím, když se bude užívat s jídlem (viz bod 5.2).
Tablety přípravku Latuda je třeba polykat v celku, aby se zamaskovala jejich hořká chuť. Tablety přípravku Latuda je třeba užívat každý den ve stejnou dobu, aby se dosáhla a udržela plánovaná hladina dávky.
4.3 Kontraindikace
- Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
- Souběžné podávání silných inhibitorů CYP3A4 (např. boceprevir, klarithromycin, kobicistat, indinavir, itrakonazol, ketokonazol, nefazodon, nelfinavir, posakonazol, ritonavir, sachinavir, telaprevir, telithromycin, vorikonazol) a silných induktorů CYP3A4 (např. karbamazepin, fenobarbital, fenytoin, rifampicin, třezalka tečkovaná (Hypericumperforatum)) (viz bod 4.5).
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Během léčby antipsychotiky může ke zlepšení klinického stavu pacienta dojít za několik dnů až několik týdnů. Pacienty je během tohoto období nutné pečlivě sledovat.
Sebevražedné jednání
Výskyt sebevražedného jednání je u psychotických onemocnění neodmyslitelný a v některých případech bylo hlášeno časně po zahájení antipsychotické terapie nebo přechodu na ní. Antipsychotickou terapii je zapotřebí doplnit pečlivým sledováním vysoce rizikových pacientů.
Parkinsonova choroba
Pokud jsou antipsychotické léčivé přípravky předepsány pacientům s Parkinsonovou chorobou, mohou vyvolat skryté příznaky parkinsonismu. Lékaři by proto při předepisování přípravku Latuda pacientům s Parkinsonovou chorobou měli zvážit rizika a očekávané přínosy léčby.
Extrapyramidové příznaky (EPS)
Léčivé přípravky s vlastnostmi antagonistů dopaminových receptorů byly spojovány s výskytem extrapyramidových nežádoucích účinků včetně ztuhlosti, třesu, výrazem ve tváři podobnými masce, dystoniemi, nadměrnou tvorbou slin, skleslým držením těla a abnormálním způsobem chůze. V placebem kontrolovaných klinických studiích u dospělých pacientů se schizofrenií došlo ke zvýšenému výskytu EPS po léčbě lurasidonem v porovnání s placebem.
Tardivní dyskineze
Léčivé přípravky s antagonistickým účinkem na dopaminové receptory jsou spojovány s rozvojem tardivní dyskineze charakterizované rytmickými mimovolními pohyby, především jazyka a/nebo obličeje. Jestliže se objeví známky a příznaky tardivní dyskineze, je třeba zvážit přerušení podávání všech antipsychotik, včetně lurasidonu.
Kardiovaskulární poruchy/prodloužení intervalu QT
Při předepisování lurasidonu u pacientů se známým kardiovaskulárním onemocněním nebo s prodlouženým intervalem QT, hypokalémií v rodinné anamnéze a při současném užívání s jinými léčivými přípravky, o nichž je známo, že mohou mít vliv ma prodloužení OT intervalu, je zapotřebí postupovat s opatrností.
Lurasidon je nutné používat s opatrností u pacientů, kteří mají v anamnéze epileptické záchvaty nebo jiná onemocnění, jež potenciálně snižují práh vzniku záchvatů.
Maligní neuroleptický syndrom (NMS)
Při léčbě antipsychotiky, včetně lurasidonu, byl popsán neuroleptický maligní syndrom projevující se hypertermií, svalovou rigiditou, autonomní nestabilitou, poruchami vědomí a zvýšenými sérovými hladinami kreatinfosfokinázy. Dodatečné příznaky mohou zahrnovat myoglobinurii (rhabdomyolýzu) a akutní selhání ledvin. V tomto případě je nutné vysadit všechna antipsychotika, včetně lurasidonu.
Starší pacienti s demencí
Lurasidon nebyl zkoumán u starších pacientů trpících demencí.
Celková mortalita
V metaanalýze 17 kontrolovaných klinických studií měli starší pacienti, trpící demencí, léčení jinými atypickými antipsychotiky, včetně risperidonu, aripiprazolu, olanzapinu a kvetiapinu, zvýšené riziko mortality ve srovnání s placebem.
Cévní mozková příhoda
V randomizovaných, placebem kontrolovaných klinických studií u populace pacientů s demencí, léčené některými atypickým antipsychotiky, včetně risperidonu, aripiprazolu a olanzapinu, bylo zjištěno přibližně 3násobné zvýšení rizika cerebrovaskulárních nežádoucích účinků. Mechanismus tohoto zvýšeného rizika není znám. Zvýšené riziko nelze vyloučit ani u jiných antipsychotik nebo jiné populace pacientů. Lurasidon se musí používat s opatrností u starších pacientů s demencí, kteří mají rizikové faktory pro výskyt cévní mozkové příhody.
Žilní tromboembolismus
V souvislosti s užíváním antipsychotických léčivých přípravků byly hlášeny případy žilního tromboembolismu (VTE). Vzhledem k tomu, že u pacientů léčených antipsychotiky jsou často přítomny získané rizikové faktory pro VTE, měly by být před a během léčby lurasidonem tyto rizikové faktory rozpoznány a následně by měla být uplatněna preventivní opatření.
Hyperprolaktinémie
Lurasidon zvyšuje hladiny prolaktinu kvůli antagonismu vůči dopaminovým receptorům D2.
Zvýšení tělesné hmotnosti
Při užívání atypických antipsychotik byol pozorováno zvýšení tělesné hmotnosti. Doporučuje se klinické sledování tělesné hmotnosti.
Hyperglykémie
V klinických studiích s lurasidonem byly hlášeny vzácné případy nežádoucích účinků souvisejících s hladinou glukózy, např. zvýšení hladiny glukózy v krvi. U pacientů trpících diabetem a u pacientů s rizikovými faktory pro vznik diabetes mellitus se doporučuje vhodné klinické sledování.
Ortostatická hypotenze/synkopa
Lurasidon může způsobit ortostatickou hypotenzi, pravděpodobně kvůli svému antagonismu vůči a1-adrenergnímu receptoru. Sledování ortostatických vitálních zámek je nutné vzít v úvahu u pacientů, kteří jsou citliví na hypotenzi.
Porucha funkce ledvin
Úprava dávky se doporučuje u pacientů se středně těžkou a těžkou poruchou funkce ledvin a u pacientů s ESRD. Použití u pacientů s ESRD nebylo zkoumáno, a proto se lurasidon nemá používat u pacientů s ESRD, pokud očekávaný přínos nepřeváží nad možnými riziky. Při použití u pacientů s ESRD se doporučuje klinické sledování (viz body 4.2 a 5.2).
Porucha funkce jater
Úprava dávky se doporučuje u pacientů se středně těžkou a těžkou poruchou funkce jater (Childova-Pughova klasifikace, třída B a C) (viz body 4.2 a 5.2). U pacientů s těžkou poruchou funkce jater doporučujeme postupovat s opatrností.
Interakce s grapefruitovou šťávou
Během léčby lurasidonem je zapotřebí vyhnout se grapefruitové šťávě (viz bod 4.5).
4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Farmakodynamické interakce
Vzhledem k primárním účinkům lurasidonu na centrální nervovou soustavu je nutné jej používat s opatrností v kombinaci s dalšími léčivými přípravky ovlivňujícími centrální nervovou soustavu a alkoholem.
Při předepisování lurasidonu s léčivými přípravky, o nichž je známo, že prodlužují interval QT, např. antiarytmika třídy IA (např. chinidin, disopyramid) a antiarytmika třídy III (např. amiodaron, sotalol), některá antihistaminika, některá jiná antipsychotika a některá antimalarika (např. meflochin), je zapotřebí postupovat s opatrností.
Farmakokinetické interakce
Souběžné podávání lurasidonu a grapefruitové šťávy nebylo hodnoceno. Grapefruitová šťáva inhibuje CYP3A4 a může zvyšovat sérovou koncentraci lurasidonu. Během léčby lurasidonem je zapotřebí vyhnout se grapefruitové šťávě.
Jiné léčivé přípravky, které mohou nepříznivě ovlivňovat lurasidon
Jak lurasidon, tak jeho aktivní metabolit ID-14283 přispívají k farmakodynamickému účinku na dopaminergní a serotonergní receptory. Lurasidon a jeho aktivní metabolit ID-14283 se primárně metabolizují prostřednictvím CYP3A4.
Inhibitory CYP3A4
Souběžné podávání silných inhibitorů CYP3A4 (např. boceprevir, klarithromycin, kobicistat, indinavir, itrakonazol, ketokonazol, nefazodon, nelfinavir, posakonazol, ritonavir, sachinavir, telaprevir, telithromycin, vorikonazol) je u lurasidonu kontraindikováno (viz bod 4.3).
Souběžné podávání lurasidonu se silným inhibitorem CYP3A4 ketokonazolem vedlo k 9-, resp. 6násobnému zvýšení expozice působení lurasidonu, resp. jeho aktivního metabolitu ID-14283.
Souběžné podávání lurasidonu s léčivými přípravky, které středně silně inhibují CYP3A4 (např. diltiazem, erythromycin, flukonazol, verapamil) může zvýšit expozici působení lurasidonu. Odhaduje se, že použití středně silných inhibitorů CYP3A4 vede k 2- až 5násobnému zvýšení expozice působení substrátů CYP3A4.
Souběžné podávání lurasidonu s diltiazemem (ve formě s prodlouženým uvolňováním), středně silným inhibitorem CYP3A4, vedlo k 2,2-, resp. 2,4násobnému zvýšení expozice působení lurasidonu, resp. ID-14283 (viz bod 4.2). Použití diltiazemu ve formě s okamžitým uvolňováním může vést k dalšímu zvýšení expozice působení lurasidonu.
Induktory CYP3A4
Souběžné podávání lurasidonu a silnými induktory CYP3A4 (např. karbamazepin, fenobarbital, fenytoin, rifampicin, třezalka tečkovaná (Hypericum perforatum)) je kontraindikováno (viz bod 4.3).
Souběžné podávání lurasidonu se silným induktorem CYP3A4 rifampicinem vedlo k 6násobnému snížení expozice působení lurasidonu.
Očekává se, že souběžné podávání lurasidonu se slabými (např. armodafinil, amprenavir, aprepitant, prednison, rufinamid) nebo středně silnými (např. bosentan, efavirenz, etravirin, modafinil, nafcilin) induktory CYP3A4 by vedlo k <2násobnému snížení expozice působení lurasidonu během souběžného podávání a až po 2 týdny po vysazení slabých nebo středně silných induktorů CYP3A4.
Pokud je lurasidon podáván souběžně se slabými nebo středně silnými induktory CYP3A4, je třeba pečlivě monitorovat účinnost lurasidonu a v případě potřeby přistoupit k úpravě dávkování.
Transportéry
Lurasidon je in vitro substrátem P-gp a BCRP a jeho význam in vivo je nejasný. Souběžné podávání lurasidonu s inhibitory P-gp a BCRP může zvýšit expozici působení lurasidonu.
Potenciál lurasidonu k ovlivňování dalších léčivých přípravků
Souběžné podávání lurasidonu s midazolamem, citlivým substrátem CYP3AE, vedlo k <1,5-násobnému zvýšení expozice působení midazolamu. Sledování se doporučuje v případě, když se souběžně podává lurasidon a substráty CYP3A4, o nichž je známo, že mají úzký terapeutický index (např. astemizol, terfenadin, cisaprid, pimozid, chinidin, bepridil nebo ergotové alkaloidy [ergotamin, dihydroergotamin]).
Souběžné podávání lurasidonu s digoxinem (substrát P-gp) nezvyšuje expozici působení digoxinu a pouze slabě zvyšovalo hodnotu Cmax (1,3krát), a proto se má za to, že lurasidon lze souběžně podávat s digoxinem. Lurasidon je in vitro inhibitor efluxních transportérů P-gp a nelze vyloučit klinický význam inhibice intestinálního P-gp. Souběžné podání substrátu P-gp dabigatran-etexilátu může vést k zvýšeným koncentracím dabigatranu v plazmě.
Lurasidon je in vitro inhibitor efluxních transportérů BCRP a nelze vyloučit klinický význam inhibice intestinálního BCRP. Souběžné podání substrátů BCRP může vést k zvýšeným koncentracím těchto substrátů v plazmě.
Souběžné podávání lurasidonu s lithiem indikovalo, že lithium má klinicky zanedbatelné účinky na farmakokinetiku lurasidonu, a proto se při souběžném podávání s lithiem žádná úprava dávky lurasidonu nepožaduje. Lurasidon nemá vliv na koncentrace lithia.
Klinická studie interakce léčiva zkoumající účinek souběžného podávání lurasidonu u pacientek užívajících perorálně kombinovaná kontraceptiva, včetně norgestimatu a ethinylestradiolu, zjistila, že lurasidon nemá klinicky ani statisticky významné účinky na farmakokinetiku kontraceptiv nebo vazbu hladiny globulinu a pohlavních hormonů (SHBG). Proto lze lurasidon souběžně podávat s perorálními kontraceptivy.
4.6 Fertilita, těhotenství a kojení
Údaje o podávání lurasidonu těhotným ženám jsou omezené (méně než 300 ukončených těhotenství) nebo nejsou k dispozici. Studie na zvířatech jsou nedostatečné z hlediska posouzení účinků na průběh těhotenství, embryonální/fetální vývoj, porod a postnatální vývoj (viz bod 5.3). Potenciální riziko pro člověka není známé. Lurasidon nemá být během těhotenství užíván, pokud to není nezbytně nutné.
U novorozenců, kteří byli během třetího trimestru vystaveni vlivu antipsychotik (včetně lurasidonu), existuje riziko nežádoucích účinků včetně extrapyramidových příznaků a/nebo příznaků z vysazení. Tyto příznaky se mohou lišit v délce trvání i v závažnosti. Byly hlášeny případy agitovanosti, hypertonie, hypotonie, tremoru, somnolence, respirační tísně nebo poruchy příjmu stravy. Proto by novorozenci měli být pečlivě monitorováni.
Kojení
Lurasidon byl vylučován do mléka potkanů během laktace (viz bod 5.3). Není známo, zda se lurasidon nebo jeho metabolity vylučují do lidského mateřského mléka. U kojících žen, které užívají přípravek Latuda, je třeba zvážit, zda potenciální přínos léčby ospravedlňuje potenciální riziko pro dítě.
Fertilita
Studie na zvířatech prokázaly řadu účinků na fertilitu, hlavně v souvislosti se zvýšením prolaktinu, což se nepovažuje za významné pro lidskou reprodukci (viz bod 5.3).
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Lurasidon má malý vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje. Při obsluze nebezpečných strojů, včetně motorových vozidel, je nutné, aby pacienti postupovali opatrně, dokud nebudou mít přiměřenou jistotu, že je lurasidon nepříznivě neovlivňuje (viz bod 4.8).
4.8 Nežádoucí účinky
Souhrn bezpečnostního profilu
Bezpečnost lurasidonu byla hodnocena v dávkách v rozmezí 18,5 - 148 mg v klinických studiích u pacientů se schizofrenií léčených až 52 týdnů a při sledování po uvedení přípravku na trh. Nejčastějšími nežádoucími účinky léku (ADR) (> 10 %) byly akatizie a somnolence, které souvisely s dávkou až do výše 111 mg denně.
Nežádoucí účinky léku (ADR) založené na shromážděných údajích jsou uvedeny níže v tabulce podle tříd orgánových systémů a pomocí schválené terminologie. Výskyt nežádoucích účinků hlášených v klinických hodnoceních je uveden v tabulce podle kategorie frekvence výskytu. Používají se následující termíny a frekvence: velmi časté (>1/10); časté (>1/100 až < 1/10); méně časté (>1/1000 až < 1/100); vzácné (>1/10 000 až < 1/1000); velmi vzácné (< 1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.
Tabulka 1
|
Třída orgánových systémů |
Velmi časté |
Časté |
Méně časté |
Vzácné |
Frekvence není známa |
|
Infekce a infestace |
Nasofaryngitida | ||||
|
Poruchy krve a lymfatického systému |
Eosinofilie |
Leukopenie**** Neutropenie**** Anemie**** | |||
|
Poruchy imunitního systému |
Hypersenzitivita# | ||||
|
Poruchy metabolismu a výživy |
Zvýšená tělesná hmotnost |
Snížená chuť k jídlu Zvýšená hladina glukózy v krvi | |||
|
Psychiatrické poruchy |
Agitovanost Anxieta Neklid |
Noční můry Katatonie |
Sebevražedné jednání**** Panický záchvat**** Porucha spánku**** | ||
|
Poruchy nervového systému |
Akatizie Somnolence* |
Parkinsonismus** Závratě Dystonie5 Dyskineze |
Letargie Dysartrie Tardivní dyskineze |
Maligní neuroleptický syndrom (NMS) |
Konvulze**** |
|
Poruchy oka |
Rozmazané vidění | ||||
|
Poruchy ucha a labyrintu |
Vertigo**** | ||||
|
Srdeční poruchy |
Angina pectoris **** AV blokáda prvního stupně**** Bradykardie**** | ||||
|
Cévní poruchy |
Hypertenze Ortostatická Zvýšený krevní tlak |
|
Třída orgánových systémů |
Velmi časté |
Časté |
Méně časté |
Vzácné |
Frekvence není známa |
|
Gastrointestinální poruchy |
Nauzea Zvracení Dyspepsie Nadměrná sekrece slin Sucho v ústech Bolest v nadbřišku Žaludeční diskomfort |
Plynatost |
Dysfagie6 Gastritida6 | ||
|
Poruchy jater a žlučových cest |
Zvýšená alanin aminotransferáza | ||||
|
Poruchy kůže a podkožní tkáně |
Hyperhydróza |
Pruritus6 Angioedém6 Stevens-Johnsonův syndrom | |||
|
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně |
Muskuloskeletální ztuhlost Zvýšení kreatinfosfokinázy v krvi |
Ztuhlost kloubů Myalgie Bolest krku Bolesti v zádech |
Rhabdomyolýza | ||
|
Poruchy ledvin a močových cest |
Zvýšení kreatininu v séru |
Selhání ledvin6 | |||
|
Stavy spojené s těhotenstvím, šestinedělím a perinatálním obdobím |
Abstinenční příznaky u novorozenců (viz 4.6) | ||||
|
Poruchy reprodukčního systému a prsu |
Zvýšená hladina prolaktinu v krvi |
Zvětšení prsu6 Galaktorea6 Erektilní dysfunkce6 Amenorea6 Dysmenorea6 | |||
|
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace |
Únava |
Poruchy chůze |
Náhlá smrt způsobená skrytým kardiovaskulárním onemocněním pozorovaná během programu klinického sledování6 |
*Somnolence zahrnuje následující termíny pro nežádoucí účinky: hypersomnie, hypersomnolence, sedace a somnolence. **Parkinsonismus zahrnuje následující termíny pro nežádoucí účinky: bradykinézie, rigidita ozubeného kola, nadměrné slinění, extrapyramidová porucha, hypokineze, svalová ztuhlost, parkinsonismus, psychomotorická retardace a třes.
Po uvedení přípravku na trh byly v souvislosti s léčbou lurasidonem hlášeny klinicky závažné případy kožních a jiných hypersenzitivních reakcí včetně několika případů Stevens-Johnsonova syndromu.
Významné příhody podle třídy
Extrapyramidové příznaky (EPS): V krátkodobých, placebem kontrolovaných studiích byl výskyt hlášených příhod týkajících se EPS s výjimkou akatizie a neklidu 13,5 % u pacientů léčených lurasidonem oproti 5,8 % u pacientů léčených placebem. Výskyt akatizie u pacientů léčených lurasidonem byl 12,9 % oproti 3,0 % u pacientů léčených placebem.
Dystonie: Příznaky dystonie, protrahovaných abnormálních kontrakcí svalových skupin, se mohou objevovat u citlivých jedinců během prvních několika dnů léčby. Dystonické příznaky zahrnují: spasmy krčních svalů, někdy progredující do sevření hrdla, obtíže při polykání, dechové obtíže a/nebo protruze jazyka. Zatímco se tyto příznaky mohou vyskytovat při nízkých dávkách, objevují se častěji a s větší závažností, vyšší silou a při vyšších dávkách první generace antipsychotických léčivých přípravků. Zvýšené riziko akutní dystonie bylo pozorováno u mužů a mladších věkových skupin.
Žilní tromboembolismus: Případy žilního tromboembolismu, včetně případů plicní embolie a hluboké žilní trombózy, byly hlášeny v souvislosti s antipsychotiky. Frekvence není známá.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.
4.9 Předávkování
Opatření při předávkování
Pro lurasidon neexistuje žádné specifické antidotum, proto je zapotřebí poskytnout příslušné podpůrné prostředky a pokračovat v pečlivém lékařském dohledu a sledování, dokud se pacient nezotaví. Okamžitě je zapotřebí zahájit monitorování kardiovaskulárních funkcí, včetně nepřetržitého elektrokardiografického sledování, s ohledem na možné arytmie. Pokud je nasazena léčba antiarytmiky, disopyramid, prokainamid a chinidin, existuje teoretické nebezpečí vzniku účinku prodlouženého QT intervalu při podávání těchto přípravků pacientům s akutním předávkováním lurasidonem. Podobně by se mohly i sčítat alfa-blokující vlastnosti bretylia s vlastnostmi lurasidonu, což by mohlo vést k problematické hypotenzi.
Hypotenze a zhroucení krevního oběhu je třeba léčit odpovídajícími prostředky. Adrenalin a dopamin by se neměly používat, rovněž ne jiná sympatomimetika s aktivitou beta agonistů, protože beta stimulace může zhoršit hypotenzi ve stavu možné alfa blokády vyvolané lurasidonem. V případě závažných extrapyramidových příznaků je zapotřebí podávat anticholinergní léčivé přípravky.
Je nutné zvážit výplach žaludku (po intubaci, je-li pacient v bezvědomí) a podání živočišného uhlí společně s laxativem.
Možná porucha vědomí, křeče nebo dystonické reakce hlavy a krku po předávkování může znamenat riziko aspirace.
FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: Psycholeptika, antipsychotika. ATC kód: N05AE05 Mechanismus účinku
Lurasidon je selektivní blokátor s dopaminovým a monoaminoergním účinkem. Lurasidon má silnou vazbu na dopaminergní D2- a serotonergní 5-HT2A a 5-HT7- receptory s vysokou vazební afinitou 0,994 nM, 0,47, resp. 0,495 nM. Je současně blokátorem a2c-adrenergních receptorů a a2a-adrenergních receptorů s vazební afinitou 10,8, resp. 40,7 nM. Lurasidon rovněž vykazuje částečný agonismus na receptoru 5HT-1A s vazební afinitou 6,38 nM. Lurasidon nevykazuje vazbu na histaminergní nebo muskarinové receptory.
Mechanismus účinku slabého aktivního metabolitu lurasidonu ID-14283 je podobný jako mechanismus lurasidonu.
Dávky lurasidonu v rozmezí od 9 do 74 mg (10-80 mg lurasidon-hydrochloridu) podávané zdravým dobrovolníkům vedly k snížení vazby llC-raclopridu, ligandu receptoru D2/D3, v striatum caudate, striatum putamen a ventrales striatum, jak bylo zjištěno pozitronovou emisní tomografií.
Tento jev byl závislý na dávce přípravku.
Farmakodynamické účinky
V hlavních klinických studiích účinnosti byl lurasidon podáván v dávkách v rozmezí 37 - 148 mg (odpovídá 40 - 160 mg lurasidon-hydrochloridu).
Klinická účinnost
Účinnost lurasidonu v léčbě schizofrenie byla prokázána v pěti multicentrických, placebem kontrolovaných, dvojitě zaslepených, 6týdenních studiích u pacientů, kteří splnili kritéria Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fourth Edition (DSM-IV), (Diagnostické a statistické příručky pro duševní poruchy, (čtvrté vydání, DSM-IV) pro schizofrenii. Dávky lurasidonu, které se měnily v průběhu pěti klinických hodnocení, se pohybovaly od 37 do 148 mg (odpovídá 40 - 160 mg lurasidon-hydrochloridum), podávané jednou denně. V krátkodobých hodnoceních byl definován primární cílový parametr účinnosti jako průměrná změna od výchozího stavu do 6. týdne celkového skóre na stupnici pozitivního a negativního syndromu (PANSS), což je validovaný soupis více položek skládající se z pěti faktorů pro hodnocení pozitivních příznaků, negativních příznaků, dezorganizovaných myšlenek, nekontrolovaného nepřátelství/vzrušení a úzkosti/deprese. Lurasidon prokázal superiorní účinnost v porovnání s placebem ve studiích fáze III (viz tabulka 2). Lurasidon prokázal významné oddělení od placeba již od 4. dne. Kromě toho byl lurasidon superiorní vůči placebu na stupnici předem definovaných sekundárních cílových parametrů Clinical Global Impression - Severity (CGI-S) (celkový klinický dojem - závažnost). Účinnost byla rovněž potvrzena v sekundární analýze odezvy na léčbu (definované jako pokles o > 30 % vůči výchozímu stavu celkového skóre PANSS).
Tabulka 2
Studie schizofrenie: Celkové skóre na stupnici pozitivního a negativního syndromu u schizofrenie (PANSS) - změna vůči výchozímu stavu do 6. týdne - MMRM pro studie D1050229, D1050231 a D1050233: Analýza množiny určené k léčbě (Intent-To-Treat)
|
Statistika studie |
Placebo |
Dávka lurasidonu (b) (c) |
Aktivní | |||
|
37 mg |
74 mg |
111 mg |
148 mg |
kontrola (a) | ||
|
Studie D1050229 |
N=124 |
N=121 |
N=118 |
N=123 |
-- |
-- |
|
Výchozí průměr (SD) |
96,8 (11,1) |
96,5 (11,6) |
96,0 (10,8) |
96,0 (9,7) |
-- |
-- |
|
LS průměrná změna (SE) |
-17,0 (1,8) |
-19,2 (1,7) |
-23,4 (1,8) |
-20,5 (1,8) |
-- |
-- |
|
Rozdíl léčby oproti placebu | ||||||
|
Odhad (SE) |
-- |
-2,1 (2,5) |
-6,4 (2,5) |
-3,5 (2,5) |
-- |
-- |
|
hodnota p |
-- |
0,591 |
0,034 |
0,391 |
-- |
-- |
|
Studie D1050231 |
N=114 |
N=118 |
--< | |||