Sp. zn. sukls173995/2014 a k sp.zn. sukls126857/2014

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1.    NÁZEV PŘÍPRAVKU

Latimol 0,05mg/ml +5 mg/ml oční kapky, roztok

2.    KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jeden ml roztoku obsahuje latanoprostum 50 mikrogramů a timololi maleas 6,8 mg, což odpovídá timololum 5 mg.

Pomocná látka se známým účinkem: benzalkonium-chlorid 0,2 mg/ml Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.    LÉKOVÁ FORMA Oční kapky, roztok

Roztok je čirá bezbarvá tekutina.

Osmolalita: 270 - 330 mosm/kg pH: 5,5 - 6,5

4.    KLINICKÉ ÚDAJE

4.1    Terapeutické indikace

Snížení zvýšeného nitroočního tlaku (IOP) u pacientů, kteří trpí glaukomem s otevřeným úhlem a oční hypertenzí, a u kterých nejsou dostatečně účinné přípravky s místně aplikovanými beta-blokátory nebo analogy prostaglandinu.

4.2    Dávkování a způsob podání

Dávkování

Dospělí (včetně starších _pacientů):

Doporučenou léčbou je aplikace jedné oční kapky do postiženého oka (očí) jednou denně.

V případě vynechání jedné dávky má léčba pokračovat podáním další dávky dle původního rozpisu. Dávka nemá překročit jednu kapku do postiženého oka (očí) jednou denně.

Pediatrická populace:

Bezpečnost a účinnost přípravku u dětí a dospívajících nebyla stanovena.

Způsob _ podání:

Před aplikací očních kapek je nutné vyjmout kontaktní čočky. Ty se pak mohou do očí opět vrátit po uplynutí 15 minut (viz bod 4.4).

V případě užívání několika léčivých přípravků aplikovaných do oka (očí) je třeba dodržet mezi jejich podáním minimálně pětiminutový interval.

Systémovou absorpci lze snížit použitím nasolakrimální okluze nebo zavřením víček po aplikaci po dobu 2 minut. Toto opatření vede ke snížení systémových nežádoucích účinků a ke zvýšení místního účinku léčiva.

4.3    Kontraindikace

Přípravek Latimol je kontraindikován u pacientů s:

-    hypersenzitivitou na léčivou látku(y) tohoto přípravku nebo na jakoukoliv pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1;

-    reaktivním onemocněním dýchacích cest, včetně astma bronchiale nebo astma bronchiale v anamnéze či těžké formy chronické obstrukční plicní nemoci;

-    sinusovou bradykardií, sick sinus syndromem, sinoatriálním blokem, atrio-ventrikulární blokádou druhého nebo třetího stupně, která není kontrolována pacemakerem, zjevným srdečním selháním či kardiogenním šokem.

4.4    Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Systémové účinky:

Stejně jako ostatní lokálně aplikované látky používané v oftalmologii, i latanoprost/timolol je absorbován systémově. Vzhledem k adrenergnímu účinku timololu se mohou vyskytnout stejné typy kardiovaskulárních, plicních a ostatních nežádoucích účinků jako u systémových betablokátorů. Incidence systémových účinků v souvislosti s lokálním očním podáním je nižší než u systémového podání. Opatření ke snížení systémové absorpce viz bod 4.2.

Srdeční poruchy:

U pacientů s kardiovaskulárním onemocněním (např. koronárním onemocněním srdce,

Prinzmetalovou anginou a srdečním selháním) a s antihypertenzní terapií systémovými betablokátory má být kriticky posouzena nutnost léčby očními betablokátory a má být zvážena terapie jinou léčivou látkou.

U pacientů s kardiovaskulárním onemocněním by měly být sledovány projevy zhoršení onemocnění a výskyt nežádoucích účinků.

Kvůli nežádoucímu vlivu betablokátorů na převodní čas se pacientům s AV blokem 1. stupně mají podávat betablokátory vždy s opatrností.

Po podání timololu byly hlášeny srdeční reakce a vzácně smrt v souvislosti se srdečním selháním.

Cévní _ poruchy

Pacienti s těžkou periferní cirkulační poruchou/nemocí (např. těžká forma Raynaudovy nemoci anebo Raynaudova syndromu) mají být léčeni s opatrností.

U pacientů s astmatem byly v souvislosti s používáním některých očních betablokátorů hlášeny respirační nežádoucí účinky včetně úmrtí při bronchospasmu.

U pacientů s mírnou nebo středně těžkou formou chronické obstrukční plicní nemoci (CHOPN) má být Latimol používán s opatrností a pouze v případě, že potenciální prospěšnost léčby převyšuje její možná rizika.

Hypoglykémie/diabetes

Pacientům se spontánní hypoglykemií nebo pacientům s labilním diabetem mají být podávány oční betablokátory s opatrností, protože mohou maskovat příznaky a známky akutní hypoglykémie. Betablokátory mohou rovněž maskovat příznaky hyperthyroidismu.

Korneální _ poruchy

Oční betablokátory mohou vyvolat suchost očí. Pacienti s korneálním onemocněním mají být léčeni s opatrností.

Další betablokátory

Vliv na nitrooční tlak nebo známé účinky na systémovou beta-blokádu mohou být zesíleny v případě, že se timolol podá pacientům, kteří již užívají systémové betablokátory. Klinická odpověď u těchto pacientů má být důkladně podrobně sledována. Používání 2 topických betablokátorů současně se nedoporučuje (viz bod 4.5).

Anafylaktické reakce:

Pacienti s atopií v anamnéze nebo těžkou formou anafylaktické reakce na různé alergeny v anamnéze, kterým byly podány betablokátory, mohou být zvýšeně reaktivní při opakovaném vystavení působení těchto alergenů a nemusí odpovídat na obvyklou léčbu anafylaktické reakce adrenalinem.

Odchlípení chorioidey

Bylo hlášeno odchlípení chorioidey po filtračním zákroku při současném podání léků potlačujících tvorbu komorové tekutiny (např. timolol a acetazolamid).

Chirurgická anestezie

Oční betablokátory mohou blokovat systémový účinek beta agonistů (např. adrenalinu). Anesteziolog má být informován, že pacient používá timolol.

Oční účinky

Latanoprost může postupně měnit zbarvení očí tím, že v oční duhovce zvyšuje množství hnědého pigmentu. Podobně jako u latanoprostu očních kapek byla tato zkušenost u 16 - 20 % všech pacientů léčených kombinací látek latanoprost/timolol po dobu až jednoho roku (doloženo fotografiemi). Tento účinek byl evidentní především u pacientů se smíšeným zabarvením oční duhovky, tzn. zelenohnědým, žlutohnědým nebo modro či šedě-hnědým, a byl zapříčiněn zvýšeným obsahem melaninu v melanocytech stromatu oční duhovky. U postižených očí se hnědá pigmentace okolo zornice typicky šíří soustředně směrem k periferii, dohněda se však může zabarvovat celá duhovka nebo jen její části. U pacientů s homogenně modrýma, šedýma, zelenýma nebo hnědýma očima se tato změna v průběhu dvou let léčby v rámci klinických hodnocení s latanoprostem vyskytovala pouze vzácně.

Změna barvy duhovky probíhá pomalu a nemusí být postřehnutelná řádově měsíce nebo roky, a také není spojována s žádným symptomem či patologickými změnami.

Po ukončení léčby již k dalšímu zvyšování množství hnědého pigmentu nedochází, avšak výsledná změna barvy může být trvalého charakteru.

Daná léčba nemá žádný vliv ani na pigmentové névy duhovky, ani na pigmentové shluky na duhovce.

Nebyla pozorována žádná akumulace pigmentu v oblasti trabekulární trámčiny ani v oblasti jiných struktur přední komory oka, avšak pacienti by se měli pravidelně sledovat a dle klinické situace je možno léčbu při zvýšení pigmentace duhovky přerušit. Před zahájením léčby je nutno pacienty o potenciální změně zbarvení oka (očí) informovat. Léčba pouze jednoho oka může vést k trvalé heterochromii.

Neexistují žádné doložené zkušenosti s použitím latanoprostu u zánětlivého, neovaskulárního, chronického glaukomu s uzavřeným úhlem nebo vrozeného glaukomu, glaukomu s otevřeným úhlem u pseudofakických pacientů a u pigmentového glaukomu.

Latanoprost nemá žádný nebo má jen malý vliv na zřítelnici, neexistují však žádné doložené zkušenosti s jeho použitím u akutních záchvatů glaukomu s uzavřeným úhlem. Proto se doporučuje používat kombinaci latanoprost/timolol u těchto stavů jen s opatrností, dokud nebude k dispozici více zkušeností.

Latanoprost má být podáván s opatrností u pacientů s anamnézou herpetické keratitidy, a nesmí být použit v případech keratitidy s aktivním herpes simplex a u pacientů s anamnézou opakované herpetické keratitidy, zvláště ve spojitosti s analogy prostaglandinu.

Během léčby latanoprostem se vyskytoval makulární edém, včetně cystoidního makulárního edému. Vyskytoval se hlavně u afakických pacientů, u pseudofakických pacientů s natrženým zadním pouzdrem čočky nebo u pacientů se známými rizikovými faktory pro makulární edém. Přípravek Latimol se má u takových pacientů používat s opatrností.

Souběžná léčba:

Timolol může interagovat s jinými léky (viz bod 4.5).

Použití dvou lokálně působících betablokátorů nebo dvou lokálně působících prostaglandinů se nedoporučuje.

Použití kontaktních čoček:

Přípravek Latimol obsahuje benzalkonium-chlorid, který se běžně používá jako konzervační látka u oftalmologických přípravků. U benzalkonium- chloridu bylo hlášeno, že vyvolává tečkovitou keratopatii a/nebo toxickou ulcerózní keratopatii, může způsobit podráždění očí a je známo, že zabarvuje měkké kontaktní čočky. Při častém nebo dlouhodobějším používání přípravku Latimol u pacientů trpících syndromem suchých očí nebo v případě ohrožení rohovky se vyžaduje pečlivé monitorování. Kontaktní čočky mohou benzalkonium-chlorid absorbovat, a proto je nutné, aby je pacient před aplikací přípravku Latimol z očí vyňal. Znovu je pak možné vložit je nazpět po uplynutí 15 minut (viz bod 4.2).

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Žádné specifické klinické studie zaměřené na interakce s léčivou látkou nebyly provedeny. Po souběžném očním podání dvou analogů prostaglandinu bylo hlášeno paradoxní zvýšení nitroočního tlaku. Proto se použití dvou a více prostaglandinů, analogů prostaglandinu nebo derivátů prostaglandinu nedoporučuje.

U pacientů léčených již perorálním beta-adrenergním blokátorem může podávání přípravku Latimol umocňovat jak účinky na nitrooční tlak, tak účinky na systémovou beta-blokádu, a použití dvou či více místních beta-adrenergních blokátorů se proto nedoporučuje.

Příležitostně byly hlášeny případy mydriázy, když byly oční betablokátory používány spolu s adrenalinem (epinefrinem).

Existuje možnost vzniku aditivního účinku vedoucího k hypotenzi a/nebo k výrazné bradykardii v případě současného podávání očních betablokátorů a perorálních blokátorů kalciových kanálů, betablokátorů, antiarytmik (včetně amiodaronu), digitalisových glykosidů, parasympatomimetik, guanethidinu. Při užívání beta-blokátorů se může umocnit hypertenzní reakce na náhlé vysazení klonidinu.

Beta-blokátory mohou zvyšovat hypoglykemický účinek antidiabetik. Beta blokátory mohou maskovat příznaky a symptomy hypoglykémie (viz bod 4.4).

Byla hlášena zesílená systémová beta blokáda (tj. snížená tepová frekvence, deprese) při současné léčbě CYP2D6 inhibitory (tj. chinidin, fluoxetin, paroxetin) a timololem.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Latanoprost:

O používání latanoprostu u těhotných žen nejsou k dispozici žádné informace. Sledování u zvířat prokázala reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Potenciální riziko pro člověka není známo.

Timolol:

Nejsou k dispozici dostatečné údaje o podávání timololu těhotným ženám. Timolol nemá být podáván v těhotenství, pokud to není nezbytně nutné. Opatření ke snížení systémové absorpce viz bod 4.2.

Epidemiologické studie s perorálně podávanými betablokátory neprokázaly malformativní účinky, ale bylo pozorováno riziko zpomalení intrauterinního růstu v případě perorálního podání betablokátorů. Navíc byly symptomy systémové blokády (tj. bradykardie, hypotenze, respirační tíseň, hypoglykémie) pozorovány u novorozenců, když byly betablokátory podávány matce až do doby porodu. Pokud je timolol podáván matce až do doby porodu, novorozenci mají být první den po narození pečlivě monitorováni.

Z těchto důvodů nesmí být Latimol podáván během těhotenství (viz bod 5.3).

Kojení

Betablokátory se vylučují do mateřského mléka. Avšak při terapeutických dávkách timololu v očních kapkách je nepravděpodobné, že by bylo v mateřském mléce přítomno takové množství léčivé látky, aby vyvolalo klinické projevy systémové beta- blokády u kojence. Opatření ke snížení systémové absorpce viz bod 4.2.

Latanoprost a jeho metabolity mohou přecházet do mateřského mléka.

Přípravek Latimol proto kojící ženy nesmí používat.

Fertilita Viz bod 5.3.

4.7    Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Podávání očních kapek může přechodně vyvolat rozmazané vidění. Proto by pacienti měli řídit motorová vozidla nebo obsluhovat stroje až po odeznění tohoto nežádoucího účinku.

4.8    Nežádoucí účinky

V    případě latanoprostu se většina nežádoucích účinků týká očí. Informace z rozšířené fáze prvotních klinických studií s kombinací látek latanoprost/timolol dokládají, že u 16 - 20 % pacientů došlo

k větší pigmentaci duhovky, která může být trvalá. V otevřené pětileté studii sledující bezpečnost latanoprostu se pigmentace duhovky vyskytla u 33 % pacientů (viz bod 4.4). Ostatní oční nežádoucí účinky jsou obecně přechodného charakteru a vyskytují se při podávání látky.

V    případě timololu je většina závažných nežádoucích účinků v podstatě systémového charakteru a zahrnují bradykardii, arytmii, městnavé srdeční selhání, bronchospazmus a alergické reakce.

Stejně jako ostatní lokálně aplikované látky používané v oftalmologii, i timolol je absorbován do systémového oběhu. Proto může působit podobné nežádoucí účinky, jaké byly zaznamenány u systémových betablokátorů. Incidence systémových nežádoucích účinků v souvislosti s lokálním očním podáním je nižší než u systémového podání. Mezi očekávané nežádoucí účinky patří nežádoucí účinky pozorované u celé třídy očních betablokátorů.

Nežádoucí účinky pozorované v souvislosti s léčbou v průběhu klinických hodnocení s latanoprostem a timololem jsou vyjmenovány níže.

Nežádoucí účinky jsou podle frekvence rozděleny následovně:

Velmi časté (> 1/10)	Časté (> 1/100 až < 1/10)	Méně časté (> 1/1000 až < 1/100)	Není známo (z dostupných údajů nelze určit)
Infekce a infestace
			Latanoprost1 : Herpetická keratitida
Poruchy imunitního systému
			Timolol2) : Systémové alergické reakce, mezi něž patří angioedém, kopřivka, lokalizovaná a generalizovaná vyrážka, pruritus, anafylaktická reakce
Poruchy metabolismu a výživy
			Timolol22 : Hypoglykémie
Psychiatrické poruchy
			Timolol2>: Nespavost, deprese, noční můry, ztráta paměti

Poruchy nervového systému
		Bolest hlavy	Latanoprost1): Závratě Timolol22: Synkopa, cerebrovaskulární příhoda, mozková ischemie, zesílení známek a příznaků myasthenia gravis, závratě, parestezie, bolest hlavy
Poruchy oka
Zvýšená pigmentace duhovky	Podráždění oka (včetně štípání, pálení a svědění), bolest oka	Hyperemie oka, zánět spojivek, rozmazané vidění, zvýšená lakrimace, blefaritida, poruchy rohovky	Latanoprost11: Změny řas a ochlupení (prodloužení, zesílení, pigmentace a počet), tečkovité epiteliální eroze, periorbitální edém, iritida / uveitida, makulární edém*, suché oči, keratitida, rohovkový edém a eroze, změny směru růstu očních řas vedoucí někdy k podráždění oka, tvorbě cysty na duhovce. Timolol2: Známky a příznaky podráždění oka (např. pálení, štípání, svědění, slzení, zarudnutí), blefaritida, keratitida, rozmazané vidění a odchlípení cévnatky po filtrační operaci (viz bod 4.4), snížená citlivost rohovky, suché oči, rohovková eroze, ptóza, diplopie
Poruchy ucha a labyrintu
			Timolol22 : Tinnitus
Srdeční poruchy
			Latanoprost11 : Zhoršení anginy u pacientů s již dříve přítomným onemocněním, palpitace Timolol22 : Bradykardie, bolest na hrudi, palpitace, edém, arytmie, městnavé srdeční selhání, atrioventrikulární blok, srdeční zástava, srdeční selhání
Cévní poruchy
			Timolol21: Hypotenze, Raynaudův fenomén, studené ruce a nohy
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
			Latanoprost11 : Astma, zhoršení astmatu, dyspnoe Timolol22 : Bronchospasmus (převážně u pacientů s již dříve přítomným bronchospastickým onemocněním), dyspnoe, kašel
Gastrointestinální poruchy
			Timolol22 : Dysgeuzie, nevolnost, dyspepsie, průjem, sucho v ústech, bolest břicha, zvracení
Poruchy kůže a podkožní tkáně
		Kožní vyrážka, pruritus	Latanoprost12 : Ztmavnutí kůže očního víčka Timolol22: Alopecie, psoriáziformní vyrážka nebo exacerbace psoriázy, kožní vyrážka
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
			Latanoprost12 : Bolest kloubů, bolest svalů Timolol22 : Myalgie
Poruchy reprodukčního systému a prsu
			Timolol22: Sexuální dysfunkce, snížené libido
Celkové poruc	iy a reakce v místě aplikace
			Latanoprost12 : Bolest na hrudi Timolol22: Astenie / únava
u Byly hlášeny další nežádoucí příhody, které jsou specifické pro použití latanoprostu, buď v rámci klinických hodnocení, na základě spontánních hlášení nebo v dostupné literatuře.

U pacientů s výrazně porušenou rohovkou byly v souvislosti s použitím očních kapek obsahujících fosfáty, velmi vzácně hlášeny případy kalcifikace rohovky.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova 48 100 41 Praha 10

Webové stránky: http: //www .sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek 4.9 Předávkování

O předávkování přípravkem Latimol u člověka nejsou k dispozici žádné informace.

Symptomy systémového předávkování timololem: bradykardie, hypotenze, bronchospazmus a srdeční zástava. Při těchto symptomech je léčba symptomatická a podpůrná. Studie ukázaly, že timolol nelze odstranit dialýzou.

Při předávkování latanoprostem nejsou kromě podráždění očí a překrvení spojivek známy žádné jiné oční nebo systémové nežádoucí účinky.

Při náhodném požití latanoprostu mohou být užitečné následující informace:

Léčba: V případě potřeby výplach žaludku

Symptomatická léčba: Latanoprost se extenzivně metabolizuje při prvním průchodu játry. Intravenózní infuze 3 pg/kg zdravým dobrovolníkům nevyvolala žádné symptomy, ale dávka 5,5-10 pg/kg způsobila nevolnost, bolest břicha, závrať, únavu, návaly horkosti a pocení. Tyto příhody byly mírné až středně závažné a odeznívaly bez jakékoliv léčby, a to do 4 hodin po ukončení infuze.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: oftalmologika, beta-blokátory - timolol, kombinace ATC kód: S01E D51

Mechanizmus účinku:

Přípravek Latimol obsahuje dvě léčivé látky: latanoprost a timolol-maleinát. Uvedené dvě látky snižují pomocí různých mechanizmů účinku zvýšený nitrooční tlak (IOP) a jejich kombinovaný účinek pak vede - ve srovnání s podáním jednotlivých látek samostatně - k aditivnímu snížení IOP.

Léčivá látka latanoprost, analog prostaglandinu F_2aifa, je selektivní agonista prostanoidních FP receptorů, který snižuje nitrooční tlak zvýšením odtoku komorové vody z oka. Hlavní mechanizmus účinku látky je založen na zvýšení odtoku komorové vody uveosklerální cestou; kromě toho bylo u člověka zjištěno i určité zvýšení snadnosti odtoku (snížením odtokové rezistence trámčiny). Latanoprost nevykazuje žádný výrazný vliv na produkci komorové vody, neovlivňuje ani hematookulární bariéru nebo nitrooční krevní oběh. Chronické podávání latanoprostu opicím po extrakapsulární extrakci čočky nemělo žádný vliv na retinální cévy, jak bylo patrné z vyšetření fluorescenční angiografií. Při krátkodobé léčbě pseudofakických pacientů nevyvolával latanoprost únik fluoresceinu do zadního segmentu očí.

Timolol je beta-1 a beta-2 (neselektivní) blokátor adrenergních receptorů, který nemá významnější skutečnou sympatomimetickou aktivitu, přímý myokardiálně depresivní nebo membrány stabilizující účinek. Timolol snižuje nitrooční tlak snížením tvorby tekutiny v ciliárním epitelu. Přesný mechanizmus jeho účinku není zcela jasný, avšak pravděpodobně se jedná o inhibici zvýšené syntézy cyklického AMP způsobenou endogenní beta-adrenergní stimulací. Nebylo zjištěno, že by timolol výrazněji ovlivňoval propustnost hematookulární bariéry pro plazmatické proteiny. U králíků neměl timolol po dlouhodobé léčbě účinek na regionální krevní průtok okem.

Farmakodynamické účinky:

Klinické účinky

Ve srovnání s podáváním samotného latanoprostu a timololu jednou denně vedlo podávání přípravku kombinace obou látek ve studiích za účelem stanovení dávky k signifikantně vyššímu poklesu průměrného každodenního IOP. Ve dvou kontrolovaných, dvojitě zaslepených, šestiměsíčních klinických studiích byl účinek na snižování IOP kombinovaného přípravku latanoprostu a timololu srovnáván s účinkem latanoprostu a timololu v rámci monoterapie u pacientů s IOP nejméně 25 mm Hg nebo vyšším. Po 2-4 týdnech na timololu (kdy průměrný pokles IOP od zahájení studie činil 5 mm Hg) byl po dalších 6 měsících léčby kombinovaným přípravkem s latanoprostem a timololem (dvakrát denně) pozorován další pokles průměrného IOP o 3,1 mm, 2,0 mm, respektive 0,6 mm Hg. Účinek kombinovaného přípravku latanoprostu a timololu na snížení IOP přetrvával i během šestiměsíční navazující otevřené studie.

Stávající údaje naznačují, že večerní podávání může být pro snižování IOP účinnější než podávání ranní. Avšak při úvahách, kterou z dávkovacích variant u daného pacienta zvolit, zda ranní či večerní, je dobré zohlednit jeho životní styl a pacientovu pravděpodobnou preferenci.

Je též třeba mít na paměti, že v případě nedostatečné účinnosti dané fixní kombinace může být vhodné použít samotný timolol nebo latanoprost jednou denně, které mohou být dle výsledků příslušných studií dostatečně účinné i samotné.

Účinek kombinovaného přípravku latanoprostu a timololu nastupuje do jedné hodiny a maximálního účinku je dosaženo do šesti až osmi hodin po podání. Odpovídající účinek z hlediska snížení IOP se pak při opakovaném podávání udržuje po dobu až 24 hodin po podání.

5.2 Farmakokin etické vlastnosti

Latanoprost:

Latanoprost je isopropyl ester, který je předstupněm léčivé látky a sám o sobě není účinný, biologickou účinnost však získává hydrolýzou esterázami v rohovce na kyselinu latanoprostu. Tento předstupeň léčivé látky je dobře resorbován rohovkou a veškerá látka, jež se dostává do nitrooční tekutiny, se hydrolyzuje během svého průchodu rohovkou. Studie u člověka svědčí o tom, že maximálních koncentrací v nitrooční tekutině, přibližně 15-30 ng/ml, je dosaženo za přibližně dvě hodiny po lokální aplikaci samotného latanoprostu. Po lokálním podání opicím se latanoprost distribuuje převážně do oblasti předního segmentu oka, do spojivek a očních víček.

Kyselina latanoprostová má plazmatickou clearance 0,40 l/h/kg a malý distribuční objem 0,16 l/kg, z čehož vyplývá krátký biologický poločas v plazmě, 17 minut. Po očním podání je systémová biologická dostupnost kyseliny latanoprostové 45 %. Kyselina latanoprostová se váže na bílkoviny v 87 %.

V oku nedochází prakticky k žádnému metabolismu kyseliny latanoprostové. Látka se metabolizuje především v játrech. U hlavních metabolitů, kterými jsou 1,2-dinor- a 1,2,3,4-tetranor-metabolity, nebyla ve studiích na zvířatech zjištěna žádná nebo jen velmi malá biologická aktivita. Tyto metabolity se vylučují převážně močí.

Timolol:

Maximální koncentrace timololu v nitrooční tekutině se dosáhne přibližně do 1 hodiny po lokálním podání. Část dávky se absorbuje systémově a maximální plazmatické koncentrace 1 ng/ml se dosahuje do 10-20 minut po místním podání jedné kapky do každého oka jednou denně (300 mikrogramů/den). Biologický poločas timololu v plazmě je přibližně 6 hodin. Timolol se rozsáhle metabolizuje v játrech. Metabolity se vylučují do moče spolu s určitým množstvím nezměněného timololu.

Latimol:

Mezi latanoprostem a timololem sice nebyly zjištěny žádné farmakokinetické interakce, avšak ve srovnání s monoterapií byl po podání kombinovaného přípravku latanoprostu a timololu zjištěn za 1-4 hodiny po podání přibližně dvojnásobný nárůst koncentrace kyseliny latanoprostové v nitrooční tekutině.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Bezpečnostní profil jednotlivých komponent, oční i systémový, je dobře znám. Nezjistily se nežádoucí oční a systémové účinky u králíků léčených lokálně fixní kombinací nebo současným podáváním latanoprostu a timololu v očním roztoku. Farmakologické studie bezpečnosti, studie genotoxicity a karcinogenity prováděné s každou ze složek neprokázaly žádné zvláštní riziko pro člověka. Latanoprost neovlivňoval hojení ran na rohovce oka králíků, zatímco timolol inhiboval tento proces u oka králíků a opic, pokud byl podán častěji než jednou denně.

U latanoprostu nebyl zjištěn účinek na samčí a samičí fertilitu u potkanů, ani teratogenní potenciál u potkanů a králíků. Po intravenózních dávkách až do 250 mikrogramů /kg/den nebyla u potkanů pozorována embryotoxicita. Nicméně latanoprost vykazoval embryofetální toxicitu u králíků po intravenózní dávce 5 mikrogramů /kg/den (přibližně 100násobek klinické dávky) a vyšší, která byla charakterizována zvýšeným výskytem pozdní resorpce a potratů a sníženou hmotností plodu. Timolol nevykazoval účinky na samčí a samičí fertilitu u potkanů ani teratogenní potenciál u myší, potkanů a králíků.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1 Seznam pomocných látek

Chlorid sodný Benzalkonium- chlorid Dihydrát dihydrogenfosforečnanu sodného Dodekahydrát hydrogenfosforečnanu sodného Čištěná voda

Hydroxid sodný pro úpravu pH Kyselina chlorovodíková pro úpravu pH

6.2    Inkompatibility

Ve studiích in vitro bylo zjištěno, že jestliže jsou s kombinovaným přípravkem latanoprostu a timololu aplikovány oční kapky obsahující thiomersal, dochází k precipitaci. Při současném podávání takových léčivých přípravků s přípravkem Latimol mají být jednotlivé oční kapky aplikovány v odstupu nejméně pěti minut.

6.3    Doba použitelnosti

3 roky

Doba použitelnosti po prvním otevření: 28 dnů.

Uchovávejte při teplotě do 25 °C.

6.4    Zvláštní opatření pro uchovávání Uchovávejte v chladu (2 °C - 8 °C).

Podmínky uchovávání po prvním otevření léčivého přípravku - viz bod 6.3.

6.5    Druh obalu a obsah balení

Průhledné LDPE lahvičky s transparentním LDPE kapacím aplikátorem a bílým HDPE šroubovacím uzávěrem.

velikosti balení:

1 x 2,5 ml, 3 x 2,5 ml, 6 x 2,5 ml

Na trhu nemusejí být všechny velikosti balení.

6.6    Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Všechen nespotřebovaný přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7.    DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Teva Pharmaceuticals CR, s.r.o., Radlická 3185/1c, 150 00 Praha 5, Česká republika

8.    REGISTRAČNÍ ČÍSLO 64/133/12-C

9.    DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

22.2.2012

10.    DATUM REVIZE TEXTU

20.2.2015