Sp. zn. sukls75672/2014 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Latanoprost/Timolol Warren 0,05 mg/ml + 5 mg/ml, oční kapky, roztok

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jeden ml obsahuje přibližně 34 kapek přípravku Latanoprost/Timolol Warren 0,05 mg/ml + 5 mg/ml, oční kapky, roztok. Jeden ml roztoku obsahuje latanoprostum 50 mikrogramů a timololi maleas 6,8 mg (odpovídá timololum 5 mg).

Jedna lahvička přípravku Latanoprost/Timolol Warren 0,05 mg/ml + 5 mg/ml, oční kapky, roztok obsahuje 2,5 ml roztoku.

Pomocná látka se známým účinkem: benzalkonium-chlorid.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Oční kapky, roztok

Čirý, bezbarvý roztok s hodnotou pH v rozmezí 6,0 ± 0,5 a osmolalitou 260 až 320 mosmol/kg.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1    Terapeutické indikace

Snížení nitroočního tlaku (NOT) u pacientů, kteří trpí glaukomem s otevřeným úhlem a oční hypertenzí s nedostatečnou odpovědí na léčbu lokálními betablokátory nebo analogy prostaglandinů.

4.2    Dávkování a způsob podání

Oční podání

Doporučená dávka _pro dospělé (včetně starších _pacientů)

Doporučuje se vkapávat jednu kapku do postiženého oka (očí) 1x denně. Při vynechání dávky je třeba pokračovat další plánovanou dávkou. Podaná dávka nemá překročit 1 kapku do postiženého oka (očí) denně.

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost přípravku u dětí a dospívajících nebyla stanovena.

Způsob _ podání

Kontaktní čočky je třeba před podáním očních kapek vyjmout, po 15 minutách je možné čočky opět vrátit do oka (viz sekce 4.4).

V případě, že se podává více lokálních očních přípravků, je nutné mezi podáním jednotlivých přípravků dodržet alespoň pětiminutový interval.

Systémovou absorpci lze snížit použitím nasolakrimální okluze nebo zavřením víček po aplikaci po dobu 2 minut. Toto opatření vede ke snížení systémových nežádoucích účinků a ke zvýšení lokálního účinku léčiva.

4.3    Kontraindikace

Přípravek Latanoprost/Timolol Warren je kontraindikován u pacientů s:

•    reaktivním onemocněním dýchacích cest včetně astma bronchiale i v anamnéze, závažným chronickým obstrukčním onemocněním plic,

•    sinusovou bradykardií, sick sinus syndromem, sinoatrialní blokádou, AV blokem II. nebo III. stupně nekontrolovaným kardiostimulátorem, klinicky zjevným srdečním selháním, kardiogenním šokem,

•    hypersenzitivitou na léčivé látky nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

4.4    Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Systémové účinky

Přípravek Latanoprost/Timolol Waren se jako jiné lokálně podávané oční přípravky vstřebává systémově. Vzhledem k beta-adrenergnímu účinku timololu se mohou vyskytnout stejné typy kardiovaskulárních, plicních a ostatních nežádoucích účinků jako u systémově podávaných betablokátorů.

Incidence systémových nežádoucích účinků po topickém podání do oka je nižší, než po systémovém podání. Opatření ke snížení systémové absorpce viz bod 4.2.

Srdeční poruchy:

U pacientů s kardiovaskulárním onemocněním (např. onemocnění koronárních tepen, Prinzmetalova angina a srdeční selhání) a hypotenzí se má kriticky posoudit nutnost léčby očními betablokátory a má být zvážena terapie jinou léčivou látkou. Pacienti s kardiovaskulárním onemocněním mají být sledováni, jestli se u nich neprojevují známky zhoršování těchto onemocnění a známky nežádoucích účinků. Pacientům se srdečním blokem prvního stupně se betablokátory vzhledem k negativnímu účinku na rychlost vedení vzruchu mají podávat vždy s opatrností.

Po podání timololu byly hlášeny srdeční poruchy a vzácně i úmrtí v souvislosti se srdečním selháním.

Cévní poruchy

Pacienti s těžkými poruchami/onemocnění periferního oběhu (např. těžká forma Raynaudovy nemoci či Raynaudova syndromu) mají být léčeni s opatrností.

Respirační poruchy

U pacientů s astmatem byly v souvislosti s používáním některých očních betablokátorů hlášeny respirační nežádoucí účinky včetně úmrtí způsobeného bronchospasmem. U pacientů s lehkou nebo středně těžkou formou chronické obstrukční plicní nemoci (CHOPN) má být přípravek Latanoprost/Timolol Warren, používán s opatrností a pouze v případě, že potenciální přínos léčby převáží možná rizika.

Hypoglykemie/diabetes mellitus

Pacientům se sklonem ke spontánní hypoglykemií nebo pacientům s nestabilním diabetem mají být podávány oční betablokátory s opatrností, protože mohou maskovat známky a příznaky akutní hypoglykemie. Betablokátory mohou rovněž maskovat příznaky hypertyreózy.

Korneální poruchy

Oční betablokátory mohou vyvolat syndrom suchých očí. Pacienti s onemocněním rohovky mají být léčeni s opatrností.

Souběžné užívání jiných betablokátorů

Vliv na nitrooční tlak nebo známé účinky systémové blokády beta-adrenergních receptorů mohou být zesíleny v případě, že se timolol podá pacientům, kteří již užívají systémové betablokátory. Odpověď těchto pacientů na léčbu má být důkladně sledována. Použití dvou lokálních betablokátorů nebo dvou lokálních prostaglandinů se nedoporučuje (viz bod 4.5).

Anafylaktické reakce

Pacienti s atopií nebo závažnými anafylaktickými reakcemi na různé alergeny v anamnéze mohou být během používání betablokátorů reaktivnější na opakované vystavení působení těchto alergenů a nemusí odpovídat na běžné dávky adrenalinu používané při léčbě anafylaktických reakcí.

Oční účinky

Latanoprost může postupně měnit barvu léčeného oka zvýšením množství hnědého pigmentu v duhovce. Obdobně jako u očních kapek s latanoprostem byla zvýšená pigmentace duhovky pozorována u 16 - 20 % všech pacientů léčených kombinací latanoprostu/timololu po dobu až jednoho roku (vyhodnoceno z fotografií). Tento účinek byl pozorován především u pacientů se smíšenou barvou duhovky, tj. zeleno-hnědou, žluto-hnědou, hnědou nebo modro-šedohnědou, a je způsoben zvýšením obsahu melaninu v melanocytech stromatu duhovky.

V typických případech se hnědá pigmentace duhovky při okraji zornice koncentricky šíří do periferie postiženého oka a celá duhovka nebo některé její partie mohou zhnědnout. U pacientů s homogenně modrýma šedýma, zelenýma nebo hnědýma očima, byla během dvouleté léčby latanoprostem v klinických studiích pozorována změna pigmentace pouze vzácně.

Změna barvy duhovky nastává postupně a nemusí být zřetelná po dobu několika měsíců až let a nemusí být doprovázena žádnými příznaky nebo patologickými změnami. Po ukončení léčby nebyl pozorován další nárůst množství hnědého pigmentu v duhovce, výsledná barvy duhovky však může být trvalá.

Léčba neovlivnila pigmentové névy ani pigmentové shluky na duhovce. Nebyla pozorována akumulace pigmentu v oblasti trabekulární trámčiny ani v oblasti jiných struktur přední komory oka, ale pacienti mají být pravidelně sledováni a léčbu je možné podle klinické situace ukončit, jestliže dojde ke zvýšené pigmentaci duhovky.

Před začátkem léčby mají být pacienti informováni o možnosti změny barvy očí. Pokud se přípravek podává jen do jednoho oka, může vzniknout trvalá heterochromie.

S aplikací latanoprostu u zánětlivého, neovaskulárního nebo chronického glaukomu s uzavřeným úhlem, glaukomu s otevřeným úhlem u pseudofakických pacientů a u pigmentového glaukomu nejsou zkušenosti. Latanoprost neovlivňuje zornici, nebo jen nepatrně. S jeho podáváním u akutního záchvatu angulárního glaukomu s uzavřeným však nejsou zatím žádné zkušenosti. U těchto stavů se proto doporučuje používat přípravek Latanoprost/Timolol Warren s opatrností do té doby, než bude k dispozici více zkušeností.

Latanoprost je nutné používat s opatrností u pacientů s prodělanou herpetickou keratitidou a je nutné se vyvarovat jeho použití v případech aktivní herpes simplex keratitidy a u pacientů s prodělanou rekurentní herpetickou keratitidou související s podáváním analog prostaglandinu.

Během léčby latanoprostem byl hlášen makulární edém, včetně cystoidního makulárního edému. Tato hlášení se vyskytovala především u afakických pacientů, pseudofakických pacientů s natrženým zadním pouzdrem čočky nebo u pacientů se známými rizikovými faktory pro vznik makulárního edému. U těchto pacientů se má přípravek Latanoprost/Timolol Warren používat s opatrností.

Odchlípení cévnatky

Bylo hlášeno odchlípení cévnatky v souvislosti s podáváním vodných roztoků léků snižujících oční tlak (např. timolol, acetazolamid) po filtračních zákrocích.

Chirurgická anestezie

Oftalmologické přípravky blokující beta-adrenergní receptory mohou blokovat účinek systémových beta-agonistů (např. adrenalinu). Anesteziolog má být informován, pokud pacient dostává timolol.

Souběžná léčba

Může docházet k interakcím timololu s jinými léčivými přípravky (viz bod 4.5).

Nedoporučuje se používání dvou lokálně působících betablokátorů nebo dvou lokálních prostaglandinů.

Použití kontaktních čoček

Přípravek Latanoprost/Timolol Warren obsahuje jako pomocnou látku benzalkonium-chlorid, což je běžně používaná konzervační látka oftalmologických přípravků. V souvislosti s benzalkonium-chloridem byl hlášen výskyt keratitis punctata a/nebo toxické ulcerativní keratopatie, může též dojít k podráždění oka nebo změně barvy měkkých kontaktních čoček. U pacientů se syndromem suchého oka nebo u stavů ohrožujících rohovku, kdy se přípravek Latanoprost/Timolol Warren používá často nebo dlouho, je nutné pečlivé sledování. Kontaktní čočky mohou benzalkonium-chlorid vstřebávat a proto je nutné čočky před použitím přípravku Latanoprost/Timolol Warren vyjmout; po 15 minutách je možné je opět vrátit do oka (viz bod 4.2).

4.5    Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Žádné specifické studie lékových interakcí s kombinací latanoprostu/timololu nebyly provedeny.

Po souběžném očním podání dvou analog prostaglandinu bylo hlášeno paradoxní zvýšení nitroočního tlaku. Proto se podání dvou a více prostaglandinů, analog prostaglandinu nebo derivátů prostaglandinu nedoporučuje.

Existuje možnost vzniku aditivního účinku vedoucího k hypotenzi a/nebo výrazné bradykardii v případě současného podávání očních betablokátorů a perorálních blokátorů kalciových kanálů, guanethidinu., betablokátorů, antiarytmik (včetně amiodaronu), digitalisových glykosidů nebo parasympatomimetik.

Byla hlášena zesílená systémová blokáda beta-adrenergních receptorů (např. snížená tepová frekvence, deprese myokardu) během kombinované léčby s inhibitory CYP2D6 (např. chinidinem, fluoxetinem, paroxetinem) a timololem.

Účinek na nitrooční tlak nebo známé účinky na systémovou betablokádu mohou být zesíleny, je-li přípravek Latanoprost/Timolol Warren podáván pacientům, kteří již používají perorální beta-adrenergní blokátor. Používání dvou nebo vice lokálních beta-adrenergních blokátorů se nedoporučuje.

Hypertenzní reakce na náhlé vysazení klonidinu může být zesílena současným podáváním betablokátorů.

Betablokátory mohou zvýšit hypoglykemizující účinek antidiabetik. Betablokátory mohou maskovat příznaky hypoglykemie (viz bod 4.4).

Vzácně byly hlášeny případy mydriázy, když byly oční betablokátory používány spolu s adrenalinem (epinefrinem).

4.6    Fertilita, těhotenství a kojení Fertilita

Ve studiích na zvířatech nebyl zjištěn žádný vliv latanoprostu ani timololu na samčí či samičí fertilitu (viz bod 5.3).

Těhotenství

Latanoprost

Údaje o podávání latanoprostu těhotným ženám nejsou k dispozici. Pokusy na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz též bod 5.3). Potenciální riziko pro člověka není známo.

Timolol

Údaje o podávání timololu těhotným ženám nejsou k dispozici. Timolol nemá být podávána v těhotenství, pokud to není nezbytně nutné. Opatření ke snížení systémové absorpce, viz bod 4.2.

Epidemiologické studie s perorálně podávanými betablokátory neprokázaly malformační účinky, ale bylo pozorováno riziko zpomalení intrauterinního růstu v případě perorálního podání betablokátorů. Kromě toho byly u novorozenců pozorovány známky a příznaky betablokády (např. bradykardie, hypotenze, respirační tíseň a hypoglykemie), pokud byly betablokátory podávány až do porodu. Pokud je přípravek podáván matce až do porodu, novorozenec má být první dny po narození pečlivě monitorován.

Z těchto důvodů se přípravek Latanoprost/Timolol Warren nemá během těhotenství používat (viz bod 5.3).

Kojení

Betablokátory se vylučují do mateřského mléka. Avšak, při terapeutických dávkách timololu v očních kapkách je nepravděpodobné, že by množství přítomné v mateřském mléce bylo dostatečné na vyvolání klinických příznaků u novorozence. Opatření ke snížení systémové absorpce, viz bod 4.2.

Latanoprost a jeho metabolity mohou přecházet do mateřského mléka. Kojící ženy proto nemají přípravek Latanoprost/Timolol Warren používat.

4.7    Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Podávání očních kapek může přechodně vyvolat rozmazané vidění. Dokud tyto účinky neodezní, pacient nemá řídit ani obsluhovat stroje.

4.8    Nežádoucí účinky

Stejně jako ostatní lokálně aplikované látky používané v oftalmologii, je i timolol absorbován do systémového oběhu. To může působit podobné nežádoucí účinky, jako byly zaznamenány u systémových betablokátorů. Incidence systémových nežádoucích účinků v souvislosti s lokálním očním podáním je nižší než u systémového podání.

Mezi očekávané nežádoucí účinky patří účinky pozorované u celé třídy očních betablokátorů.

Většina nežádoucích účinků se u latanoprostu vztahuje k oku.

Na základě údajů z prodloužených fází pivotních klinických studií s přípravkem obsahující latanoprost a timolol se u 16-20 % všech pacientů objevuje zvýšená pigmentace duhovky, která může být trvalá. V otevřené pětileté bezpečnostní studii s latanoprostem se projevila u 33 % pacientů pigmentace duhovky (viz bod 4.4). Jiné oční nežádoucí účinky jsou obvykle přechodné a objevují se po aplikaci dávky.

U timololu je většina závažných nežádoucích účinků systémového charakteru, včetně bradykardie, arytmie, městnavého srdečního selhání, bronchospasmu a alergických reakcí.

Níže jsou uvedeny nežádoucí účinky související s léčbou, které byly pozorovány v klinických studiích s latanoprostem a timololem.

Nežádoucí účinky jsou seřazeny podle četnosti následovně: velmi časté: (> 1/10), časté: (> 1/100 až < 1/10), méně časté: (> 1/1 000 až < 1/100) a vzácné: (> 1/10 000 až < 1/1 000) a velmi vzácné (<1/10 000).

Poruchy nervového systému

Méně časté: bolest hlavy Poruchy oka

Velmi časté: zvýšená pigmentace duhovky

Časté: podráždění oka (včetně bodání, pálení, svědění), bolest oka

Méně časté: oční hyperemie, konjunktivitida, rozmazané vidění, zvýšené slzení, blefaritida, poruchy rohovky

Poruchy kůže a podkožní tkáně:

Méně časté: kožní vynáška, pruritus

Další nežádoucí účinky, které byly hlášené jako specifické pro jednotlivé složky latanoprost a timolol buď v klinických studiích, ze spontánních hlášení nebo z dostupné z literatury:

Latanoprost:

Infekce a infestace Herpetická keratitida

Poruchy nervového systému Závrať

Poruchy oka

Změny řas a chloupků (prodloužení, zesílení, pigmentace, nárůst jejich počtu), tečkovité epiteliální eroze, periorbitální edém, iritida/uveitida, makulární edém (u pacientů s afakií, s pseudofakií s natrženým zadním pouzdrem čočky, nebo u pacientů se známými rizikovými faktory pro makulární edém), syndrom suchého oko, keratitida, korneální edém a eroze, změny směru růstu očních řas, které mohou někdy dráždit oko, cysta duhovky, fotofobie, periorbitální změny a změny víčka, které mají za následek prohloubení záhybu očního víčka.

Srdeční poruchy

Zhoršení anginy pectoris u pacientů s již přítomným onemocněním, palpitace

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Astma, exacerbace astmatu a dyspnoe

Poruchy kůže a podkožní tkáně Ztmavnutí kůže očních víček

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně Bolest kloubů, bolest svalů Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Bolest na hrudi

Timolol:

Poruchy imunitního systému

Systémové alergické reakce včetně angioedému, urtikarie a lokalizovaného i generalizovaného exantému, pruritu, anafylaktické reakce

Poruchy metabolismu a výživy Hypoglykemie

Psychiatrické poruchy

Deprese, nespavost, noční můry, ztráta paměti

Poruchy nervového systému

Závratě, parestezie, mozková ischemie, cerebrovaskulární příhoda, zvýšený výskyt známek a příznaků onemocnění myasthenia gravis, synkopa a bolest hlavy

Poruchy oka

Známky a příznaky podráždění očí (např. pálení, píchání, svědění, slzení, erytém), blefaritida, keratitida, rozmazané vidění a odchlípení cévnatky po filtračním zákroku (viz bod 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití), snížená citlivost rohovky, syndrom suchého oka, eroze rohovky, ptóza.

Poruchy ucha a labyrintu Tinitus

Srdeční poruchy

Bradykardie, bolest na hrudi, palpitace, edém, arytmie, městnavé srdeční selhání, atrioventrikulární blok, srdeční zástava, srdeční selhání

Cévní poruchy

Hypotenze, Raynaudův syndrom, syndrom chladných rukou a nohou

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy

Bronchospasmus (především u pacientů s preexistující bronchospastickým onemocněním), dyspnoe, kašel

Gastrointestinální poruchy

Dysgeuzie, nauzea, dyspepsie, průjem, sucho v ústech, bolest břicha, zvracení

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Alopecie, psoriáziformní vyrážka nebo exacerbace psoriázy, kožní vyrážka

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně Myalgie

Poruchy reprodukčního systému a prsu Sexuální dysfunkce, snížené libido

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Astenie/únava

U některých pacientů s výrazně porušenou rohovkou byly v souvislosti s použitím očních kapek obsahujících fosfáty velmi vzácně hlášeny případy kalcifikace rohovky.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova 48 100 41 Praha 10

Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Nejsou dostupné žádné údaje týkající se předávkování přípravkem obsahujícím kombinaci latanoprostu/timololu u lidí.

Projevy systémového předávkování timololem jsou: bradykardie, hypotenze, bronchospasmus a srdeční zástava. V případě, že se tyto příznaky projeví, musí být léčba symptomatická a podpůrná. Studie ukázaly, že timolol nelze odstranit dialýzou.

V případě předávkování latanoprostem se kromě iritace oka a konjunktivální hyperemie neobjevily žádné další oční nebo systémové nežádoucí projevy.

Pro případ náhodného požití latanoprostu mohou být užitečné tyto informace:

Léčba: Je nutný výplach žaludku.

Symptomatická léčba: Latanoprost se ve velké míře metabolizuje během prvního průchodu játry. Intravenózní podání zdravým dobrovolníkům v dávce 3 mikrogramy/kg nevyvolalo žádné projevy, ale dávka 5,5-10 mikrogramů/kg způsobila nauzeu, bolest břicha, závratě, únavu, návaly horka a pocení. Tyto příznaky byly lehké až středně těžké a ustoupily bez léčby do 4 hodin po ukončení infuze.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Oftalmologika - betablokátory - timolol, kombinace ATC kód: S01ED51

Mechanismus účinku

Latanoprost/Timolol Warren obsahuje dvě složky: latanoprost a timolol-maleinát. Obě látky snižují zvýšený nitrooční tlak (NOT) různými mechanizmy účinku a kombinovaný účinek vede k aditivnímu účinku na snížení NOT, než je tomu při podání těchto látek samostně.

Latanoprost, analog prostaglandinu F2a, je selektivní agonista prostanoidních FP receptorů, který snižuje nitrooční tlak zvýšením odtoku nitrooční tekutiny z oka. Hlavní mechanismus účinku látky je založen na zvýšení odtoku nitrooční tekutiny uveosklerální cestou. Zároveň bylo u člověka zjištěno i určité zvýšení snadnosti odtoku (snížení odtokové rezistence trámčiny). Latanoprost nemá významný vliv na produkci nitrooční tekutiny, hematookulární bariéru a na intraokulární krevní oběh. Dlouhodobá léčba latanoprostem u opic po extrakapsulární extrakci čočky neměla žádný vliv na retinální cévy, jak bylo patrné z vyšetření fluorescenční angiografií. Během krátkodobé léčby latanoprostem u pacientů s pseudofakií nedošlo k prosakování fluoresceinu v oblasti zadního segmentu oka.

Timolol je beta-1 a beta-2 (neselektivní) blokátor adrenergních receptorů, který nemá významnější vnitřní sympatomimetickou aktivitu, přímý myokardiálně depresivní nebo membrány stabilizujíci účinek. Timolol snižuje nitrooční tlak snížením tvorby tekutiny v ciliárním epitelu. Přesný mechanismus účinku není zcela stanoven, ale pravděpodobně se jedná o inhibici zvýšené syntézy cyklického AMP, způsobenou endogenní beta-adrenergní stimulací. Timolol výrazněji neovlivňuje propustnost hematookulární bariéry pro plazmatické proteiny. U králíků neměl timolol po dlouhodobé léčbě účinek na regionální krevní průtok okem.

Farmakodynamické účinky

Klinické účinky

Ve studiích ke stanovení dávky působily oční kapky s latanoprostem/timololem signifikantně vyšší pokles průměrného diurnálního NOT v porovnání s latanoprostem a timololem podanými v monoterapii 1x denně. Ve dvou dobře kontrolovaných, dvojitě zaslepených, šestiměsíčních klinických studiích byl účinek kombinace latanoprostu/timololu na snižování NOT porovnáván s účinkem latanoprostu a timololu v monoterapii u pacientů s NOT nejméně 25 mmHg nebo vyšším. Po 2-4 týdnech léčby timololem (průměrný pokles NOT od zahájení o 5 mmHg), byl po 6 měsících léčby kombinovaným přípravkem s obsahem latanoprostu a timololu (2x denně) pozorován další pokles průměrného diurnálního NOT o 3,1 mm, 2,0 mm a 0,6 mmHg. Účinek očních kapek s latanoprostem/timololem na snížení NOT přetrvával během šestiměsíční navazující prodloužené otevřené studie.

Existující údaje naznačují, že podávání večer může mít na snížení nitroočního tlaku větší vliv než podávání ráno. Při zvažování, zda doporučit ranní nebo večerní podávání, je třeba vzít v úvahu životní styl pacienta a podporu jeho/její dobré compliance. Je třeba mít na paměti, že studie naznačují, že i v případě nedostatečné účinnosti fixní kombinace může být stále účinné podávání samotného timololu dvakrát denně a latanoprostu jednou denně.

Účinek přípravku obsahujícího latanoprost/timolol nastupuje do 1 hodiny a maximální účinek se projeví během 6-8 hodin. Po opakovaném podání se ukázalo, že přiměřená redukce NOT přetrvávala až 24 hodin od podání.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Latanoprost

Latanoprost je sám o sobě neúčinné isopropylesterové proléčivo, které hydrolýzou esterázami v rohovce na kyselinu latanoprostovou získává biologickou účinnost. Toto proléčivo je dobře absorbováno rohovkou a veškerá látka, jež se dostává do nitrooční tekutiny, se hydrolyzuje během svého průchodu rohovkou. Studie u člověka svědčí pro to, že maximálních koncentrací v nitrooční tekutině, přibližně 15-30 ng/ml, je dosaženo za přibližně dvě hodiny po lokální aplikaci samotného latanoprostu. Po lokálním podání opicím se latanoprost distribuuje převážně do předního segmentu oka, do spojivek a očních víček.

Kyselina latanoprostová má plazmatickou clearance 0,40 l/h/kg a malý distribuční objem 0,16 l/kg, z čehož vyplývá krátký biologický poločas v plazmě 17 minut. Po lokálním očním podání je systémová biologická dostupnost kyseliny latanoprostové 45%. Kyselina latanoprostová se váže na bílkoviny v 87 %.

V oku nedochází prakticky k žádnému metabolismu kyseliny latanoprostové. Látka se metabolizuje především v játrech. Poločas léku v plazmě u člověka je 17 minut. U hlavních metabolitů, kterými jsou 1,2-dinor a 1,2,3,4-tetranor-metabolity, nebyla ve studiích na zvířatech zjištěna žádná nebo jen velmi malá biologická aktivita. Tyto metabolity se vylučují převážně močí.

Timolol

Maximální koncentrace timololu v nitrooční tekutině se dosáhne přibližně 1 hodinu po lokálním podání. Část dávky se absorbuje systémově a maximální plazmatické koncentrace 1 ng/ml se dosahuje 10-20 minut po lokálním podání jedné kapky do každého oka jedenou denně (300 mikrogramů/den). Biologický poločas timololu v plazmě je přibližně 6 hodin. Timolol se rozsáhle metabolizuje v játrech. Metabolity se vylučují do moče spolu s nezměněným timololem.

Latanoprost/timolol

Nebyly zjištěny farmakokinetické interakce mezi latanoprostem a timololem, i když byl pozorován přibližně dvojnásobný nárůst koncentrace kyseliny latanoprostové v nitrooční tekutině 1-4 hodiny po podání očních kapek s latanoprostem/timololem v porovnání s monoterapií.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Bezpečnostní profil jednotlivých látek po očním i systémovém podání je dobře znám. U králíků léčených lokálně fixní kombinací nebo současně podávaným latanoprostem a timololem v očním roztoku nebyly zjištěny nežádoucí oční a systémové účinky. Farmakologické studie, studie genotoxicity a karcinogenity zaměřené na bezpečnost prováděné s každou ze složek neprokázaly zvláštní riziko pro člověka. Latanoprost neovlivňoval hojení ran na rohovce oka králíků, zatímco timolol inhiboval tento proces u oka králíků a opic, pokud byl podán častěji než jednou denně.

U latanoprostu nebyl zjištěn účinek na samčí a samičí fertilitu u potkanů ani teratogenní potenciál u potkanů a králíků. Po intravenózních dávkách až do výše 250 mikrogramů/kg/den nebyla u potkanů pozorována embryotoxicita. Nicméně latanoprost vykazoval embryofetální toxicitu u králíků po intravenózní dávce 5 mikrogramů/kg/den (přibližně 100násobek klinické dávky) a vyšší, která byla charakterizována zvýšeným výskytem pozdní resorpce a potratů a sníženou hmotností plodu.

Timolol nevykazoval účinky na samčí a samičí fertilitu u potkanů ani teratogenní potenciál u myší, potkanů a králíků.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1    Seznam pomocných látek

Benzalkonium-chlorid

Monohydrát dihydrogenfosforečnanu sodného Hydrogenfosforečnan sodný Chlorid sodný

Roztok hydroxidu sodného (k úpravě pH)

Roztok koncentrované kyseliny chlorovodíkové (k úpravě pH)

Voda na injekci

6.2    Inkompatibility

V in vitro studiích bylo zjištěno, že dochází k precipitaci, jestliže jsou oční kapky obsahující thiomersal smíseny s očními kapkami obsahujícími latanoprost,.Při současném podávání takových léčivých přípravků s přípravkem Latanoprost/Timolol Warren 0,05 mg/ml + 5 mg/ml oční kapky, roztok mají být jednotlivé oční kapky aplikovány v odstupu nejméně pěti minut.

6.3    Doba použitelnosti

2 roky

Po prvním otevření lahvičky: 28 dní při teplotě do 25 °C.

6.4    Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v chladničce (2 °C - 8 °C).

Po otevření: Neuchovávejte při teplotě nad 25 °C.

Uchovávejte lahvičku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem. Podmínky uchovávání po prvním otevření viz bod 6.3.

6.5    Druh obalu a obsah balení

5ml ETO sterilizovaná lahvička z přírodního LDPE s průsvitným LDPE kapátkem a bílým HDPE uzávěrem garantujícím neporušenost obalu.

Jedna lahvička obsahuje 2,5 ml přípravku Latanoprost/Timolol Warren 0,05 mg/ml + 5 mg/ml oční kapky, roztok.

Přípravek je dostupný v baleních:

1x 2,5 ml 3x 2,5 ml 6x 2,5 ml

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

WARREN GENERICS s.r.o.

U Staré tvrze 285/21 196 00 Praha 9 Česká republika

8.    REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

64/268/16-C

9.    DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 22.6.2016

10.    DATUM REVIZE TEXTU

22.6.2016

11