Lanvis
sp.zn. sukls151522/2015
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU
Lanvis
40 mg, tablety
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Jedna tableta obsahuje thioguaninum 40 mg.
Pomocné látky se známým účinkem: 150 mg monohydrátu laktosy v jedné tabletě. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
3. LÉKOVÁ FORMA
Tableta.
Popis přípravku: bílé až téměř bílé, kulaté, bikonvexní tablety, na jedné straně s půlicí rýhou a vyrytím „T40“ nad půlicí rýhou, na druhé straně hladké. Půlicí rýha není určena k rozlomení tablety.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikace
Lanvis je indikován hlavně k terapii akutních leukemií, zvláště
- akutní myeloidní leukemie,
- akutní lymfoblastické leukemie.
4.2 Dávkování a způsob podání
Dávkování
Přesná velikost dávky a délka podávání závisejí na povaze a dávkování jiných cytotoxických léčiv podávaných souběžně s přípravkem Lanvis.
Po perorálním podání přípravku Lanvis je absorpce thioguaninu variabilní a plazmatické hladiny tohoto léčiva mohou být sníženy emezí nebo příjmem potravy.
V případě horší tolerance podání s jídlem má být přípravek užíván 1 až 1,5 hodiny před jídlem.
Lanvis může být používán v různých stadiích léčby v krátkodobých cyklech (indukce, konsolidace, intenzifikace). Vzhledem k riziku jaterní toxicity (viz bod 4.4) se však nedoporučuje pro udržovací léčbu nebo jinou dlouhodobou kontinuální léčbu.
Dospělí
U dospělých bývá obvyklé dávkování přípravku Lanvis mezi 60 a 200 mg/m2 tělesného povrchu denně.
Pediatrická populace
U dětí se používá podobné dávkování jako u dospělých, ale po odpovídající korekci podle jejich tělesného povrchu.
Starší pacienti
Specifická doporučení pro dávkování u pacientů ve vyšším věku neexistují (viz bod „Dávkování u pacientů s renální nebo hepatální dysfunkcí“).
Lanvis se u pacientů ve vyšším nebo pokročilém věku léčených pro akutní leukemii používá v různých režimech kombinované chemoterapie v ekvivalentních dávkách jako u mladších dospělých pacientů.
Dávkování u pacientů s renální nebo hepatální dysfunkcí U pacientů s hepatální nebo renální dysfunkcí je třeba zvážit snížení dávky.
Pacienti s deficitem TPMT
U pacientů s dědičnou nízkou nebo nulovou aktivitou thiopurin S-metyltransferázy (TPMT) hrozí při podávání běžných dávek thioguaninu zvýšené riziko závažné toxicity thioguaninu a tito pacienti obecně vyžadují výrazné snížení dávek. Optimální zahajovací dávka pro homozygotně deficientní pacienty nebyla stanovena (viz body 4.4 a 5.2).
Většina pacientů s heterozygotní deficiencí TPMT může tolerovat doporučené dávky thioguaninu, ale u některých pacientů může být nezbytné snížit dávky. Genotypové a fenotypové testy TPMT jsou dostupné (viz body 4.4 a 5.2).
Způsob podání
Perorální.
4.3 Kontraindikace
Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. Vzhledem k závažnosti indikací neexistují jiné absolutní kontraindikace.
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Lanvis je cytotoxické léčivo určené k použití pouze pod dozorem lékařů majících zkušenosti s podáváním takovýchto přípravků.
Imunizace živými vakcínami může u imunokomprimovaných pacientů potenciálně vyvolat infekci. Imunizace živými vakcínami se proto nedoporučuje. Ve všech případech by u pacientů v remisi neměly být podávány živé vakcíny do 3 měsíců po ukončení jejich chemoterapeutické léčby.
Hepatální nežádoucí účinky
Vzhledem k vysokému riziku jaterní toxicity spojené s poškozením cévního endotelu se nedoporučuje Lanvis používat k udržovací léčbě nebo jiné dlouhodobé kontinuální léčbě (viz body 4.2 a 4.8). Jaterní toxicita byla pozorována u velkého počtu dětí užívajících thioguanin jako součást udržovací léčby akutní lymfoblastické leukemie a při dalších onemocněních spojených s kontinuálním podáváním thioguaninu. Jaterní toxicita je častější u mužů a obvykle se projevuje klinickými příznaky jaterní venookluzivní choroby (hyperbilirubinémie, mírná hepatomegalie, zvýšení tělesné hmotnosti v důsledku retence tekutin a ascites) nebo příznaky portální hypertenze (splenomegalie, trombocytopenie, jícnové varixy).
Histopatologické znaky spojené s touto toxicitou zahrnují hepatoportální sklerózu, nodulámí regenerativní hyperplazii, peliosis hepatis a periportální fibrózu.
U pacientů s příznaky jaterní toxicity je třeba léčbu přerušit; po ukončení léčby byl zaznamenán ústup příznaků jaterní toxicity.
Sledování
V průběhu léčby musí být pacienti pečlivě sledováni včetně sledování krevního obrazu a jednou týdně by měly být prováděny jaterní funkční testy. Časnými známkami jaterní toxicity jsou příznaky portální hypertenze jako trombocytopenie neúměrná neutropenii a splenomegalie. Ve spojení s jaterní toxicitou bylo taktéž zaznamenáno zvýšení jaterních enzymů, ke kterému však nemusí vždy dojít.
Hematologické nežádoucí účinky
Hlavním nežádoucím účinkem terapie přípravkem Lanvis je útlum kostní dřeně, který vede k leukopenii a trombocytopenii (viz Poruchy krve a lymfatického systému). Anémie se objevuje méně často. Pacienti musí být v průběhu terapie pečlivě sledováni.
Útlum kostní dřeně je reverzibilní, pokud se aplikace přípravku Lanvis přeruší dostatečně včas.
Při indukci remise u akutní myeloidní leukemie pacient často musí překonat období relativní aplazie kostní dřeně, a proto je nutné, aby bylo k dispozici vybavení pro podpůrnou terapii adekvátní tomuto stavu.
Pacienti podstupující myelosupresivní chemoterapii jsou náchylnější k různým infekcím.
Zejména v průběhu indukce remise, kdy dochází k rychlé lýze buněk, je třeba zabránit vzniku hyperurikemie a/nebo hyperurikosurie a riziku urátové nefropatie (viz bod 4.8).
Někteří jedinci s vrozeným deficitem enzymu thiopurinmethyltransferázy (TPMT) mohou být neobvykle citliví na myelosupresivní působení tioguaninu a náchylní k rychlému útlumu kostní dřeně po zahájení léčby přípravkem Lanvis. Tento stav může zhoršit současná aplikace léčiv s vlastnostmi inhibitorů TPMT, např. olsalazinu, mesalazinu či sulfasalazinu. Některé laboratoře nabízejí hodnocení TPMT deficitu, ačkoli tyto testy neidentifikují všechny pacienty s rizikem závažné toxicity. Proto je stále nutné pečlivé sledování krevního obrazu.
Sledování
Během indukce remise je nutné často kontrolovat diferenciální krevní obraz. Pacienti musí být během léčby pečlivě sledováni.
Pokles počtu leukocytů a trombocytů pokračuje i po zastavení aplikace přípravku Lanvis, a proto je nutné jeho aplikaci dočasně přerušit hned při prvním zjištění abnormálně velkého poklesu počtu leukocytů nebo trombocytů.
Leschův-Nyhanův syndrom
Jelikož konverze thioguaninu na jeho aktivní metabolit se uskutečňuje prostřednictvím enzymu hypoxanthin-guanin-fosforibosyltransferázy, pacienti s deficiencí tohoto enzymu, např. pacienti s Leschovým-Nyhanovým syndromem, mohou být vůči thioguaninu rezistentní. U dvou dětí s Leschovým-Nyhanovým syndromem byla prokázána rezistence na azathioprin, u něhož je jeden z aktivních metabolitů stejný jako u thioguaninu.
Expozice UV záření
Pacienti léčení thioguaninem jsou citlivější na sluneční záření. Expozice slunečnímu záření a UV záření má být omezena, a pacientům má být doporučeno nosit ochranné oblečení a používat opalovací krém s vysokým ochranným faktorem.
Přípravek obsahuje monohydrát laktózy. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, vrozeným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy by tento přípravek neměli užívat.
4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
U imunokomprimovaných pacientů se nedoporučuje očkování živými vakcínami (viz bod 4.4).
Při kombinaci busulfanu s thioguaninem došlo k rozvoji nodulární regenerační hyperplazie jater, portální hypertenze a ezofageálních varixů.
Během souběžného podávání jiných myelotoxických látek nebo radiační terapie existuje zvýšené riziko myelosuprese.
Při souběžném užívání alopurinolu k inhibici tvorby kyseliny močové není vyžadováno snížení dávek thioguaninu, které je nutné při podání s merkaptopurinem a azathioprinem.
In vitro bylo prokázáno, že kyselina 5-aminosalicylová (mesalazin) a její deriváty (např. olsalazin, sulfasalazin) inhibují enzym thiopurinmethyltransferázu (TPMT), a proto je při současné aplikaci přípravku Lanvis s takovýmito léčivy nutná zvláštní opatrnost (viz bod 4.4).
4.6 Fertilita, těhotenství a kojení
Teratogenita a vliv na fertilitu
Podobně jako ostatní cytotoxická léčiva je thioguanin potenciálně teratogenní.
Vyskytly se ojedinělé případy, kdy muži léčení kombinací cytotoxických léčiv zahrnující mimo jiné thioguanin zplodili děti, u kterých se vyskytly kongenitální abnormality.
V průběhu gravidity, zejména v prvním trimestru, je třeba se pokud možno vyhnout aplikaci tioguaninu. V každém jednotlivém případě je nutné zvážit poměr mezi potenciálním ohrožením plodu a očekávaným přínosem pro matku.
Jestliže je některý z partnerů léčen přípravkem Lanvis, má se jako u každé jiné cytotoxické terapie zajistit účinná kontracepce.
Kojení
Neexistují údaje, které by dokládaly přítomnost thioguaninu nebo jeho metabolitů v mateřském mléce. Doporučuje se, aby ženy užívající přípravek Lanvis nekojily.
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Při používání tohoto přípravku není známo negativní ovlivnění činnosti vyžadující zvýšenou pozornost, schopnost soustředění a koordinaci pohybů.
4.8 Nežádoucí účinky
Pro přípravek Lanvis není k dispozici současná klinická dokumentace, která by mohla být použita k určení četnosti nežádoucích účinků. Thioguanin se obvykle užívá jako součást kombinované chemoterapie a není proto možno jednoznačně určit, které nežádoucí účinky vznikají v důsledku samotné léčby thioguaninem.
Nežádoucí účinky jsou seřazeny dle četnosti na základě následující klasifikace:
Velmi časté >1/10 (>10%), časté >1/100 až <1/10 (>1 % až <10 %), méně časté >1/1000 až <1/100 (>0,1 % až <1 %), vzácné >1/10000 až <1/1000 (>0,01 % až <0,1 %), velmi vzácné <1/10000 (<0,01 %)
|
Třída orgánových systémů |
Frekvence |
Nežádoucí účinky |
|
Poruchy krve a lymfatického systému |
Velmi časté |
Útlum kostní dřeně (viz bod 4.4) |
|
Gastrointestinální poruchy |
Časté |
Stomatitida, gastrointestinální intolerance |
|
Vzácné |
Intestinální nekróza a perforace | |
|
Poruchy jater a žlučových cesta |
Velmi časté |
Venookluzivní choroba jater: hyperbilirubinémie, hepatomegalie, zvýšení tělesné hmotnosti z důvodu zadržení tekutiny a ascites. Portální hypertenze: splenomegalie, ezofageální varixy a trombocytopenie. Zvýšená hladina jaterních enzymů, zvýšená hladina alkalické fosfatázy v krvi a zvýšená hladina gama glutamyltransferázy, žloutenka, portální fibróza, nodulární regenerativní hyperplazie, peliosis hepatitis. |
|
Časté |
Venookluzivní choroba jater při krátkodobé cyklické terapii. | |
|
Vzácné |
Nekróza jater. | |
|
Poruchy metabolismu a výživy |
Časté |
Hyperurikémie (viz bod 4.4) |
|
Poruchy ledvin a močových cest |
Časté |
Hyperurikosurie a urátová nefropatie (viz bod 4.4). |
|
Poruchy kůže a podkožní tkáně |
Není známo |
Fotosenzitivita (viz bod 4.4) |
viz popis vybraných nežádoucích účinků
Popis vybraných nežádoucích účinků:
Poruchy jater a žlučových cest:
Jaterní toxicita spojená s poškozením vaskulárního endotelu se objevuje s velmi častou frekvencí, pokud je thioguanin užíván při udržovací léčbě nebo jiné dlouhodobé kontinuální terapii, která se nedoporučuje (viz body 4.2 a 4.4).
Vzácné: centrilobulární hepatická nekróza byla hlášena v omezeném počtu případů, které zahrnovaly pacienty užívající kombinaci chemoterapie, perorální antikoncepce, vysokých dávek thioguaninu a alkoholu.
Výskyt příznaků a symptomů této jaterní toxicity byl hlášený po ukončení krátkodobé a dlouhodobé kontinuální léčby.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím: Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova 48 100 41 Praha 10
Webové stránky: www .sukl .cz/nahlasit-nezadouci-ucinek
4.9 Předávkování
Příznaky
Hlavním toxickým efektem thioguaninu je útlum krvetvorby; výraznější projevy hematologické toxicity jsou pravděpodobnější po chronickém předávkování než po akutní ingesci tablet přípravku Lanvis.
Terapie
Protože specifické antidotum není známo, je třeba pečlivě a často sledovat krevní obraz a v případě potřeby zahájit obecná podpůrná opatření společně s adekvátní krevní transfuzí. Další opatření by měla následovat dle klinické potřeby nebo doporučení národních center, pokud jsou dostupná.
5 FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: Cytostatika, antimetabolity, analogy purinu,
ATC kód: L01BB03
Mechanismus účinku
Thioguanin je sulfhydrylový analog guaninu a chová se jako purinový antimetabolit. Intracelulárně je aktivován na svůj nukleotid, kyselinu thioguanylovou.
Metabolity thioguaninu inhibují biosyntézu purinů de novo a interkonverze purinových nukleotidů. Thioguanin je také inkorporován do nukleových kyselin a tvrdí se, že jeho inkorporace do deoxyribonukleové kyseliny přispívá k cytotoxickým vlastnostem tohoto léčiva.
Farmakodynamické účinky
Mezi thioguaninem a merkaptopurinem obvykle existuje zkřížená rezistence, takže nelze očekávat, že by pacienti s tumorem rezistentní vůči jednomu z těchto léčiv reagovali na druhé z nich.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Absorpce
Thioguanin je in vivo rozsáhle metabolizován, a to dvěma hlavními cestami: methylací za vzniku 2-amino-6-methylthiopurinu a deaminací za vzniku 2-hydroxy-6-merkaptopurinu, který je pak dále oxidován na kyselinu 6-thiomočovou.
Ve studiích s radioaktivně značeným thioguaninem bylo zjištěno, že celková radioaktivita krve dosáhla svého maxima přibližně po 8 až 10 hodinách po perorálním podání a pak pomalu klesala. Pozdější studie, používající ke stanovení vysokoúčinnou kapalinovou chromatografii (HPLC), ukázaly, že thioguanin (= 6-thioguanin) je hlavním přítomným thiopurinem po dobu nejméně 8 hodin po nitrožilním podání. Po nitrožilním podání tioguaninu v dávce 1,0 až
1.2 g/m2 tělesného povrchu jsou dosažitelné maximální plazmatické koncentrace 61 až 118 nmol/ml.
Pokles plazmatických hladin má biexponenciální průběh s iniciálním poločasem 3 hodiny a terminálním poločasem 5 ,9 hodiny. Po perorálním podání 100 mg/m2 se maximální plazmatické hladiny (stanovované prostřednictvím HPLC) vyskytovaly za 2 až 4 hodiny a byly v rozmezí od 0,03 do 0,94 nmol/ml. Maximální hladiny (a také výskyt nebo intenzitu vomitu) snižoval souběžný příjem potravy.
Distribuce
O distribuci thioguaninu u lidí jsou v odborné literatuře dostupné jen omezené údaje.
Při kontinuálním podání dávky 20 mg/m2/h intravenózní infúzí dětem s akutní lymfoblastickou leukemií prochází thioguanin do cerebrospinálního moku (CSF) po dobu 24 hodin.
Biotransformace
Thioguanin je in vivo extenzivně metabolizován. Čtyři různé enzymy zodpovědné za metabolismus thioguanu jsou: hypoxantin (guanin) fosforibosyl transferáza (H(G)PRT), která transformuje thioguanin na thioguanosin monofosfát (6-TGMP), který je dále metabolizován proteinkinázami na aktivní formy- thioguanine nukleotidy (6-TGN); TPMT, který transformuje thioguanin na 6-metylthioguanin (6-MTG, neaktivní metabolit) stejně jako 6-TGMP na 6-methyl-TGMP (neaktivní metabolit) a xanthin oxidáza (XDH nebo XO) a aldehydoxidáza (AO), která také mění thioguanin na neaktivní metabolity. Thioguanin je primárně deaminován guanin deaminázou (GDA) při tvorbě 6-thioxanthinu (6-TX) a ten se stává substrátem pro XDH katalyzovaný tvorbou kyseliny 6-thiouric (6-TUA).
Eliminace
O eliminaci thioguaninu (6-TG) jsou k dispozici omezené údaje. Po intravenózním podání 35S-6-TG je 70 - 75 % podané dávky vyloučeno během 24 hodin. Jednu hodinu po injekčním podání jednomu pacientovi bylo 20 % radioaktivity vyloučeno do moči jako 6-thioguanin (6-TG) (70 %), 6-thioxanthin (6-TX) (13 %), kyselina 6-thiomočová (6-TUA) (11 %), 4 % jako sulfát (síran) a po 1 % jako 6-methylthioguanin a 6-methotrexát (6-MTG, resp. 6-MTX). Po 13 hodinách po podání se tyto poměry změnily na 2 % 6-TG, 5% 6-TX, 24% 6-TUA, 18 % sulfát (síran), 34 % 6-MTG a 10% 6-MTX.
U jednoho pacienta, kterému bylo podáno 121 mg 35S-6-TG perorálně byly jako hlavní složky nalezeny kojugované sulfáty (sírany) a 6-MTG; byla pozorována pouze malá množství 6-TG a 6-TUA (< 0,3% každého). U dětí byly po intravenózním podání dávek 10 resp. 20 mg/m2/h popsány průměrné hodnoty clearance v rovnovážném stavu 987 a 608 ml/min/ m2, což naznačuje, že kinetika 6-TG může být kapacitně omezena. Později to bylo potvrzeno u tří dospělých, kde průměrná clearance po jedné perorální dávce 40 mg thioguaninu ve formě tablety byla 588 (SD, 413; rozsah 296 - 880) ml/min/ m2.
Žádná studie neuváděla hodnoty clearance pro nukleotidy s navázaným thioguaninem (6-TGN) po podání 6-TG. Po intravenózním podání u pacientů se zánětlivým onemocněním střeva byl medián přežití červených krvinek s 6-TGN (ť/2) 111,8 hodin (rozsah 51,7 - 164,3), což bylo obdobné mediánu přežití červených krvinek s 6-TGN po perorálním podání t/ : 107,6 hodin (rozsah 47,3 - 140,8).
5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Mutagenita a kancerogenita
Vzhledem ke svému účinku na DNA je thioguanin potenciálně mutagenní a kancerogenní.
FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.
6.1 Seznam pomocných látek
monohydrát laktosy bramborový škrob arabská klovatina kyselina stearová 50% magnesium-stearát
6.2 Inkompatibility
Neuplatňuje se.
6.3 Doba použitelnosti
5 let.
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
.Uchovávejte při teplotě do 25°C v dobře uzavřené lahvičce a zároveň v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem a vlhkostí.
6.5 Druh obalu a obsah balení
Kulatá lahvička z hnědého skla s polyesterovou výplní, zapečetěná odtrhávací folií (papír/PE), bílý dětský bezpečnostní uzávěr (HDPE/PP), krabička
Velikost balení: 25 tablet.
6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním
Bezpečná manipulace s tabletami přípravku Lanvis
Při manipulaci s tabletami přípravku Lanvis je nutné dodržovat směrnice pro zacházení s cytotoxickými léčivy podle platných místních doporučení a/nebo právních předpisů či regulačních požadavků místních oprávněných autorit. Je-li třeba tabletu rozpůlit, musí se při tom dbát, aby nedošlo ke kontaminaci rukou ani k vdechnutí léčiva.
Likvidace
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky pro cytostatické látky.
7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Aspen Pharma Trading Limited 3016 Lake Drive,
Citywest Business Campus,
Dublin 24, Irsko
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A) 44/022/75-S/C
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/ PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 7. 7. 1975
Datum posledního prodloužení registrace: 1. 4. 2015
10. DATUM REVIZE TEXTU
20.4.2016
9/9