Sp.zn. sukls43265/2014

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1.    NÁZEV PŘÍPRAVKU

Langerin 500 mg Langerin 850 mg Langerin 1000 mg

metformini hydrochloridum potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Langerin 500 mg: Jedna potahovaná tableta obsahuje metformini hydrochloridum 500 mg (což odpovídá metforminum 390 mg).

Langerin 850 mg: Jedna potahovaná tableta obsahuje metformini hydrochloridum 850 mg (což odpovídá metforminum 662,9 mg).

Langerin 1000 mg: Jedna potahovaná tableta obsahuje metformini hydrochloridum 1000 mg (což odpovídá metforminum 780 mg).

Úplný seznam pomocných látek viz. bod 6.1.

3.    LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta.

Popis přípravku:

Langerin 500 mg: bílé, kulaté, bikonvexní potahované tablety o průměru 12 mm.

Langerin 850 mg: bílé, oválné potahované tablety s půlicí rýhou na jedné straně a rozměrech 18x9 mm. Půlící rýha má pouze usnadnit dělení tablety pro snazší polykání, nikoliv její rozdělení na stejné dávky.

Langerin 1000 mg: bílé, oválné potahované tablety s půlicí rýhou na obou stranách a rozměrech 22 x 11 mm. Tabletu lze rozdělit na dvě stejné dávky.

4.    KLINICKÉ ÚDAJE

4.1    Terapeutické indikace

Léčba diabetu mellitu 2. typu zvláště u pacientů s nadváhou tam, kde samotné dietní opatření a cvičení nestačí udržet přiměřenou glykemii.

•    Dospělí: Přípravek Langerin může být užíván v monoterapii nebo v kombinaci s ostatními perorálními antidiabetiky nebo s inzulinem.

• Děti od 10 let věku a dospívající: Přípravek Langerin může být užíván v monoterapii nebo v kombinaci s inzulinem.

Bylo prokázáno snížení diabetických komplikací u dospělých pacientů s nadváhou a diabetem 2. typu léčených metforminem jako první volbou po selhání dietních opatření (viz. bod 5.1).

4.2    Dávkování a způsob podání

Dospělí

Monoterapie a kombinace s jinými perorálními antidiabetiky:

•    Obvyklá úvodní dávka je 500 mg nebo 850 mg metformin-hydrochloridu 2x nebo 3x denně podávaná v průběhu jídla či po jídle.

•    Po 10 až 15 dnech by měla být dávka upravena podle stanovení koncentrace glukosy v krvi. Pomalé zvyšování dávky může zlepšit gastrointestinální snášenlivost.

•    Maximální doporučená dávka metformin-hydrochloridu je 3 g denně, užívaná ve 3 dílčích dávkách.

•    Pokud se zvažuje převedení z jiného perorálního antidiabetika, je třeba přerušit jeho užívání a zahájit léčbu metforminem v dávkách určených výše.

Kombinace s inzulinem:

Pro dosažení lepší kontroly glykemie mohou být metformin a inzulin používány v kombinaci. Obvyklá počáteční dávka metformin-hydrochloridu je 500 mg nebo 850 mg 2 nebo 3x denně, zatímco dávkování inzulinu se upraví podle stanovení koncentrace glukosy v krvi.

Starší pacienti: vzhledem k možnosti snížení renálních funkcí u starších pacientů by mělo být dávkování metforminu podle renálních funkcí upraveno. Je nutné provádět pravidelné hodnocení renálních funkcí (viz. bod 4.4).

Pediatrická populace:

Monoterapie a kombinace s inzulinem:

•    Langerin mohou užívat děti od 10 let věku a dospívající.

•    Obvyklá počáteční dávka je 500 mg nebo 850 mg metformin-hydrochloridu jednou denně podávána během jídla nebo po jídle.

•    Po 10 až 15 dnech by měla být dávka upravena podle stanovení koncentrace glukosy v krvi. Pomalé zvyšování dávky může zlepšit gastrointestinální snášenlivost. Maximální doporučovaná dávka metformin-hydrochloridu je 2 g denně, užívaná ve 2 nebo 3 dílčích dávkách.

4.3 Kontraindikace

-    Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

-    Diabetická ketoacidóza, diabetické prekóma.

-    Renální selhání nebo renální dysfunkce (clearance kreatininu <60 ml/min).

-    Akutní stavy s rizikem poruchy renálních funkcí, jako jsou:

•    dehydratace,

•    závažná infekce,

•    šok,

-    Akutní nebo chronická onemocnění, která mohou vyvolat tkáňovou hypoxii, jako jsou:

•    srdeční nebo dechové selhání,

•    nedávný infarkt myokardu,

•    šok.

-    Jaterní nedostatečnost, akutní otrava alkoholem, alkoholismus

Laktátová acidóza

Renální funkce

Jelikož je metformin vylučován ledvinami, měla by být před zahájením léčby stanovena a pravidelně v průběhu léčby kontrolována clearance kreatininu (lze odhadnout z hladin kreatininu v séru použitím Cockcroft-Gaultova vzorce):

•    minimálně jednou za rok u pacientů s normální funkcí ledvin,

•    minimálně dva až čtyřikrát ročně u pacientů s clearance kreatininu při dolní hranici normálních hodnot a u starších pacientů.

Snížení funkce ledvin u starších pacientů je časté a asymptomatické. Zvláštní pozornost by měla být věnována stavům s možností zhoršení funkce ledvin, například při zahájení antihypertenzivní nebo diuretické léčby a při zahájení léčby pomocí nesteroidních antiflogistik (NSAID).

Podávání jódových kontrastních látek

Intravaskulární podání jódových kontrastních látek u radiologických vyšetření může vést k selhání ledvin. To může vyvolat kumulaci metforminu a laktátovou acidózu. Metformin musí být vysazen před nebo během vyšetření a neměl by být znovu nasazen do 48 hodin po ukončení vyšetření, a poté pouze po opětovném vyšetření renální funkce s ověřením jejich normální funkce (viz bod 4.5).

Chirurgický výkon

Užívání přípravku Langerin musí být přerušeno 48 hodin před plánovaným chirurgickým výkonem provedeným v celkové, spinální nebo epidurální anestézii. Léčba nemůže být znovu zahájena dříve než 48 hodin po výkonu nebo obnovení perorální výživy a pouze za předpokladu potvrzené normální renální funkce.

Pediatrická populace

Před zahájením léčby metforminem by měla být diagnóza diabetu mellitu 2. typu potvrzena.

V kontrolovaných klinických studiích trvajících jeden rok nebyl prokázán žádný účinek metforminu na růst a pubertu, avšak nejsou k dispozici dlouhodobější údaje týkající se těchto specifických období. Proto je tedy doporučováno pečlivé sledování účinku metforminu na tyto parametry u dětí léčených metforminem, zvláště u dětí v prepubertě.

Děti ve věku 10-12 let

Do kontrolovaných klinických studií provedených u dětí a dospívajících bylo zařazeno pouze 15 jedinců ve věku 10-12 let. Ačkoli se účinnost a bezpečnost metforminu u těchto dětí nelišila od účinnosti a bezpečnosti u starších dětí a dospívajících, je doporučována zvláštní opatrnost při předepisování metforminu dětem ve věku mezi 10-12 lety.

Další upozornění

Všichni pacienti by měli pokračovat v dietních opatřeních s pravidelným rozložením příjmu cukru v průběhu dne. Pacienti s nadváhou by měli pokračovat v dietě omezující příjem energie. Obvyklé laboratorní testy ke sledování diabetu by měly být pravidelně prováděny. Samotný metformin nevyvolává hypoglykemii, je však doporučována opatrnost při jeho používání v kombinaci s inzulinem nebo dalšími perorálními antibiabetiky (např. deriváty sulfonylmočoviny nebo meglitinidy).

4.5    Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Kombinace, které nejsou doporučené

Alkohol

Akutní intoxikace alkoholem je spojena se zvýšeným rizikem laktátové acidózy, zvláště v případě:

• hladovění nebo podvýživy, jaterní nedostatečnosti.

Vyhněte se konzumaci alkoholu a léčivých přípravků obsahujících alkohol.

Jódové kontrastní látky

Intravaskulární podání jódových kontrastních látek může vést k renálnímu selhání s následnou kumulací metforminu a zvýšeným rizikem laktátové acidózy.

Metformin musí být vysazen před nebo během vyšetření a neměl by být znovu nasazen do 48 hodin po ukončení vyšetření, a poté pouze po opětovném vyšetření renální funkce s ověřením jejich normální funkce (viz bod 4.4).

Kombinace vyžadující zvýšenou opatrnost

Léčivé přípravky s vnitřní hyperglykemickou aktivitou (např. glukokortikoidy (systémové a lokální) a sympatomimetika):

Může být potřeba provádět častější stanovování koncentrace glukosy v krvi, zejména na začátku léčby. V případě nutnosti upravte dávkování metforminu během léčby s příslušným léčivým přípravkem a při jeho vysazení.

Diuretika, zejména kličková diuretika

Mohou zvyšovat riziko laktátové acidózy vzhledem k jejich potenciálu snižovat funkci ledvin.

4.6    Fertilita, těhotenství a kojení Těhotenství

Nekontrolovaný diabetes během těhotenství (těhotenský nebo trvalý) je spojován se zvýšeným rizikem vrozených abnormalit a perinatální mortality.

Omezené množství údajů o použití metforminu u těhotných žen nenaznačuje zvýšené riziko vrozených abnormalit. Studie na zvířatech nenaznačují škodlivé účinky na těhotenství, embryonální nebo fetální vývoj, porod nebo postnatální vývoj (viz bod 5.3).

V    období, kdy pacientka plánuje otěhotnět a během těhotenství, se nedoporučuje, aby byl diabetes léčen metforminem, ale pro udržení normálních hladin glykemie (jak jen je možné) by měl být používán inzulin, aby bylo sníženo riziko malformací plodu.

Kojení

Metformin je u lidí vylučován do mateřského mléka. Žádné nežádoucí účinky nebyly pozorovány u kojených novorozenců/dětí. Protože jsou však k dispozici pouze omezené údaje, kojení se během léčby metforminem nedoporučuje. Rozhodnutí zda přerušit kojení by mělo být provedeno při zvážení přínosu kojení a možného rizika nežádoucích účinků na dítě.

Fertilita

Fertilita samců nebo samiček potkanů nebyla metforminem ovlivněna při podávaných dávkách dosahujících 600 mg/kg/den, což je přibližně trojnásobek maximální doporučené denní dávky u člověka založené na porovnání plochy povrchu těla.

4.7    Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Monoterapie metforminem nevyvolává hypoglykemii, a proto nemá žádný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

Pacienti by však měli být upozorněni na riziko hypoglykemie, pokud je metformin užíván v kombinaci s jinými antidiabetiky (např. deriváty sulfonylmočoviny, inzulin nebo meglitinidy).

4.8    Nežádoucí účinky

V    průběhu zahájení léčby jsou nejčastějšími nežádoucími účinky nauzea, zvracení, průjem, bolesti břicha a ztráta chuti k jídlu, které ve většině případů spontánně ustoupí. Aby se zabránilo těmto nežádoucím účinkům, doporučuje se užívat metformin ve dvou nebo třech denních dávkách a zvyšovat dávky pomalu.

Při léčbě metforminem se mohou vyskytnout následující nežádoucí účinky. Frekvence jsou definovány následovně: velmi časté > 1/10; časté > 1/100 až < 1/10; méně časté > 1/1 000 až < 1/100: vzácné > 1/10 000 až < 1/1 000: velmi vzácné < 1/10 000, není známo (z dostupných údajů nelze určit).

V    každé skupině četnosti jsou nežádoucí účinky uvedeny v pořadí klesající závažnosti.

Poruchy metabolismu a výživy:

Velmi vzácné: laktátová acidóza (viz bod 4.4.).

Snížená absorpce vitaminu B_J2 a pokles jeho plasmatických hladin při dlouhodobém užívání metforminu. Je doporučeno zvážit tuto etiologii u pacientů s megaloblastickou anémií.

Poruchy nervového systému:

Časté: poruchy chuti.

Gastrointestinální poruchy:

Velmi časté: gastrointestinální poruchy, jako jsou nauzea, zvracení, průjem, bolesti břicha a ztráta chuti k jídlu. Tyto nežádoucí účinky se nejčastěji objevují v průběhu zahájení léčby a ve většině případů spontánně ustoupí. Aby se zabránilo těmto obtížím, doporučuje se užívat metformin ve dvou nebo třech denních dávkách během jídla nebo po jídle. Pomalé zvyšování dávky může též zlepšit gastrointestinální snášenlivost..

Poruchy jater a žlučových cest:

Velmi vzácné: jednotlivé případy abnormalit jaterních funkčních testů nebo hepatitidy, které se upravují po vysazení metforminu.

Poruchy kůže a podkožní tkáně:

Velmi vzácné: kožní reakce, jako jsou erytém, svědění (pruritus), kopřivka.

Pediatrická populace

V publikovaných a postmarketingových datech a v kontrolovaných klinických studiích u limitované pediatrické populace ve věku 10-16 let léčené po dobu 1 roku byl zaznamenaný výskyt nežádoucích účinků podobný, co se týká povahy a závažnosti, jako u dospělých pacientů.

4.9    Předávkování

Ani při dávkách až do 85 g metformin-hydrochloridu nebyla pozorována hypoglykemie; nicméně za těchto okolností se vyskytla laktátová acidóza. Výrazné předávkování metforminem nebo současný výskyt rizikových faktorů může vést k laktátové acidóze. Laktátová acidóza je naléhavý zdravotní stav vyžadující lékařskou péči a musí být léčen v nemocnici. Nejúčinnější metodou je odstranění laktátu a metforminu pomocí hemodialýzy.

5.    FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1    Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: léky snižující hladinu glukosy v krvi, biguanidy ATC kód: A10BA02.

Metformin je biguanid s antihyperglykemickými účinky snižující jak bazální, tak postprandiální hladinu glukosy v plazmě. Nestimuluje sekreci inzulinu a nevyvolává tudíž hypoglykemii.

Metformin může působit třemi mechanismy:

1.    snížením tvorby glukosy v játrech inhibicí glukoneogeneze a glykogenolýzy,

2.    ve svalu zvýšením citlivosti na inzulin, zlepšením vychytávání a utilizace periferní glukosy,

3.    zpomalením absorpce glukosy ze střeva.

Metformin stimuluje syntézu glykogenu v buňkách působením na glykogensyntházu. Metformin zvyšuje transportní kapacitu všech typů glukosových membránových přenašečů (GLUT) známých k dnešnímu dni.

V klinických studiích bylo užití metfominu spojeno buď se stabilní tělesnou hmotností, nebo s mírným poklesem tělesné hmotnosti.

U lidí má metformin příznivý vliv na lipidový metabolismus, a to nezávisle na účinku na glykemii. V kontrolovaných, střednědobých nebo dlouhodobých klinických studiích bylo prokázáno, že metformin v terapeutických dávkách snižuje hladiny celkového cholesterolu, LDL cholesterolu a triglyceridů.

Klinická účinnost:

Prospektivní randomizovaná studie (UKPDS) prokázala dlouhodobý přínos intenzivní kontroly hladiny glukosy v krvi u dospělých pacientů s diabetem typu 2.

Analýza výsledků u pacientů s nadváhou léčených metforminem po selhání samotné diety prokázala:

•    významné snížení absolutního rizika jakékoli komplikace související s diabetem ve skupině užívající metformin (29,8 příhod/1 000 pacientů za rok) oproti skupině léčené samotnou dietou (43,3 příhod/1 000 pacientů za rok), p=0,0023, a oproti kombinovaným skupinám léčeným deriváty sulfonylmočoviny a inzulinem v monoterapii (40,1 příhod/1 000 pacientů za rok), p=0,0034;

•    významné snížení absolutního rizika mortality související s diabetem: metformin 7,5 příhod/1 000 pacientů za rok, samotná dieta 12,7 příhod/1 000 pacientů za rok, p=0,017;

•    významné snížení absolutního rizika celkové mortality: metformin 13,5 příhod/1 000 pacientů za rok oproti skupině léčené samotnou dietou 20,6 příhod/1 000 pacientů za rok (p=0,011) a oproti kombinovaným skupinám léčeným deriváty sulfonylmočoviny a inzulinem

v monoterapii 18,9 příhod/1 000 pacientů za rok (p=0,021);

•    významné snížení absolutního rizika infarktu myokardu: metformin 11 příhod/1 000 pacientů za rok, samotná dieta 18 příhod/1 000 pacientů za rok (p=0,01).

Pro metformin užívaný ve druhé linii léčby v kombinaci s deriváty sulfonylmočoviny nebyl prospěch týkající se klinického výsledku prokázán.

U vybraných pacientů s diabetem typu 1 byla použita kombinace metforminu a inzulinu, ale klinický prospěch této kombinace nebyl formálně stanoven.

Pediatrická populace

Kontrolované klinické studie u omezené pediatrické populace ve věku 10-16 let léčené po dobu 1 roku prokázaly podobnou odpověď u kontroly glykemie, jaká se vyskytuje u dospělých pacientů.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Po podání perorální dávky metformin-hydrochloridu v tabletě je maximální plazmatické koncentrace (C_max) dosaženo přibližně za 2,5 hodiny (t_max). Absolutní biologická dostupnost 500 mg nebo 850 mg metformin-hydrochloridu v tabletách je u zdravých dobrovolníků přibližně 50-60%. Po perorálním podání činila neabsorbovaná část vyloučená stolicí 20-30 %.

Po perorálním podání je absorpce metforminu saturabilní a neúplná. Předpokládá se, že farmakokinetika absorpce metforminu je nelineární. V doporučených dávkách metforminu a při doporučeném dávkovacím schématu je dosaženo ustálených plazmatických koncentrací za 24-48 hodin a hodnoty jsou obvykle nižší než 1 pg/ml. V kontrolovaných klinických studiích nepřesahovala maximální plazmatická koncentrace metforminu (C_max) 5 pg/ml, a to ani při maximálních dávkách. Jídlo snižuje rozsah absorpce metforminu a mírně ji zpomaluje. Po perorálním podání dávky 850 mg v tabletě bylo pozorováno 40% snížení maximální plazmatické koncentrace, 25% snížení AUC (plocha pod křivkou) a prodloužení času nutného k dosažení maximální plazmatické koncentrace o 35 minut. Klinický význam těchto zjištění není znám.

Distribuce

Vazba na plazmatické bílkoviny je zanedbatelná. Část metforminu vstupuje do erytrocytů. Maximální hladina v krvi je nižší než maximální plazmatická hladina a obě se objevují přibližně ve stejnou dobu. Červené krvinky nejpravděpodobněji představují sekundární distribuční kompartment. Průměrný distribuční objem (Vd) se pohybuje v rozmezí 63-276 litrů.

Biotransformace

Metformin je vylučován v nezměněné formě močí. U člověka nebyly nalezeny žádné metabolity. Eliminace

Renální clearance metforminu je > 400 ml/min, z čehož lze usoudit, že metformin je vylučován glomerulární filtrací a tubulární sekrecí. Po perorálním podání dávky činí zdánlivý terminální eliminační poločas přibližně 6,5 hodiny.

Při poškozené funkci ledvin je renální clearance snížena úměrně clearance kreatininu. Eliminační poločas je proto prodloužen, což vede ke zvýšeným hladinám metforminu v plazmě.

Pediatrická populace

Studie s podáním jedné dávky: po podání jednotlivé dávky 500 mg metformin-hydrochloridu pediatrickým pacientům byl prokázán podobný farmakokinetický profil jako u zdravých dospělých. Studie s opakovanou dávkou: data jsou omezena pouze jednou studií. Po opakovaném podávání dávky 500 mg dvakrát denně po dobu 7 dní došlo u pediatrických pacientů ke snížení maximální plazmatické koncentrace (C_max) o 33 % a snížení systémového vystavení (AUC0-t) o 40 % ve srovnání s dospělými diabetiky, kteří užívali opakovanou dávku 500 mg dvakrát denně po dobu 14 dní. Jelikož je dávka titrována individuálně na základě kontroly glykemie, je klinický význam omezený.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje získané na základě konvenčních studií bezpečnosti, farmakologie, toxicity po opakovaném podávání, genotoxicity, hodnocení kancerogenního potenciálu a reprodukční toxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka.

6.    FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1    Seznam pomocných látek

Jádro tablety:

Sodná sůl karboxymethylškrobu (typ A)

Povidon K30 (E1201)

Koloidní bezvodý oxid křemičitý Kukuřičný škrob Magnesium-stearát (E572)

Potah tablety:

Makrogol 6 000

Potahová soustava Sepifilm 752 bílá obsahující:

Hypromelosa (E464)

Mikrokrystalická celulosa (E460)

Makrogol-2 000-stearát (E431)

Oxid titaničitý (E171)

6.2    Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3    Doba použitelnosti

5 let

6.4    Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5    Druh obalu a obsah    balení

Obal: PVC/PE/PVDC/Al blistr, krabička.

Velikost balení: 30, 60 a 90 potahovaných tablet.

Na trhu nemusí být k dispozici všechny velikosti balení.

6.6    Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Žádné zvláštní požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Zentiva, a. s., Einsteinova 24, 851 01 Bratislava, Slovenská republika

8.    REGISTRAČNÍ ČÍSLO

Langerin 500 mg: 18/023/12-C Langerin 850 mg: 18/024/12-C Langerin 1000 mg: 18/025/12-C

9.    DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

11.1.2012

10.    DATUM REVIZE TEXTU

1.3.2014

9/9