Sp.zn. sukls220798/2015

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

LANBICA 150 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje 150 mg léčivé látky bicalutamidum.

Pomocné látky se známým účinkem:

Jedna tableta obsahuje 181,32 mg monohydrátu laktosy.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta.

Bílá, kulatá, bikonvexní, potahovaná tableta s vyraženým BCM 150 na jedné straně.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1    Terapeutické indikace

Přípravek Lanbica 150 mg je indikován buď samostatně nebo jako adjuvantní léčba k radikální prostatektomii nebo radioterapii u pacientů s lokálně pokročilým karcinomem prostaty s vysokým rizikem progrese nemoci (viz bod 5.1).

Přípravek Lanbica 150 mg je rovněž indikován k léčbě pacientů s lokálně pokročilým, nemetastazujícím karcinomem prostaty, u kterých se chirurgická kastrace nebo jiný lékařský zásah nepovažují za vhodné nebo přijatelné.

4.2    Dávkování a způsob podání

Dávkování

Dospělí muži, včetně těch starších: Obvyklá dávka je jedna 150mg tableta perorálně jednou denně. Přípravek Lanbica 150 mg má být užíván minimálně 2 roky nebo do progrese onemocnění.

Speciální populace

Porucha funkce ledvin

U pacientů s poruchou funkce ledvin není nutná žádná úprava dávky.

Porucha funkce jater

U pacientů s mírnou poruchou funkce jater není nutná žádná úprava dávkování. U pacientů se středně těžkou až těžkou poruchou funkce jater může dojít ke zvýšené kumulaci přípravku (viz bod. 4.4.).

Pediatrická populace

Bikalutamid není indikován k léčbě dětí a dospívajících (viz bod 4.3).

Způsob podání

Tablety se polykají celé a zapíjejí se tekutinou.

4.3    Kontraindikace

Bikalutamid je kontraindikován u žen a dětí (viz bod 4.6).

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Společné podávání terfenadinu, astemizolu nebo cisapridu s přípravkem Lanbica je kontraindikováno (viz bod 4.5).

4.4    Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Zahájení léčby má probíhat pod dohledem specializovaného lékaře.

Bikalutamid je výrazně metabolizován v játrech. Údaje naznačují, že u osob se závažnou poruchou jaterních funkcí může být eliminace zpomalená, což může vést ke zvýšené kumulaci bikalutamidu. Proto by bikalutamid měl být pacientům se středně těžkou až těžkou poruchou funkce jater podáván s opatrností.

Vzhledem k možnosti jaterních změn je třeba provádět opakovaná vyšetření jaterních testů. Očekává se, že většina změn se objeví v průběhu prvních 6 měsíců léčby bikalutamidem.

Závažná porucha funkce jater a selhání jater byla při užívání bikalutamidu pozorována zřídka a byly hlášeny fatální případy (viz bod 4.8). Léčba bikalutamidem má být ukončena, pokud jsou změny jaterních funkcí závažné.

U pacientů, kteří mají objektivní progresi choroby spolu se zvýšením PSA, je nutno zvážit ukončení léčby bikalutamidem.

Je prokázáno, že bikalutamid inhibuje cytochrom P450 (CYP 3A4), proto pokud je podáván společně s léky, které jsou metabolizovány zvláště CYP 3A4, je třeba pacientům věnovat zvláštní pozornost (viz bod 4.3 a 4.5).

Ve vzácných případech byly u pacientů užívajících bikalutamid v dávce 150 mg hlášeny fotosenzitivní reakce. Pacienty je nutno poučit, aby se během léčby bikalutamidem v dávce 150 mg vyhýbali silnému přímému slunečnímu světlu nebo UV záření, přičemž lze zvážit používání opalovacích krémů. Tam, kde fotosenzitivní reakce přetrvává déle a/nebo je závažná, je nutno zahájit příslušnou symptomatickou léčbu.

Pacienti se vzácnými hereditárními problémy, jako jsou galaktosová intolerance, deficience laktázy nebo glukoso-galaktosová malabsorpce, by neměli tento lék užívat.

Androgen-deprivační léčba může prodlužovat QT interval.

Před zahájením léčby bikalutamidem má lékař zvážit poměr přínosů a rizik, včetně rizika Torsade de pointes, u pacientů s rizikovými faktory pro prodloužení QT intervalu v anamnéze a u pacientů souběžně užívajících léčivé přípravky, které mohou prodlužovat QT interval (viz bod 4.5).

4.5    Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

In vitro studie prokázaly, že R-enantiomer bikalutamidu je inhibitor CYP 3A4 s menším inhibičním účinkem na aktivitu CYP 2C9, 2C19 a 2D6.

Ačkoli klinické studie používající antipyrin jako marker aktivity cytochromu P450 (CYP) neprokázaly žádný průkaz možných lékových interakcí s bikalutamidem, průměrná expozice midazolamu (AUC)

byla po společném podávání s bikalutamidem po dobu 28 dnů zvýšena na 80 %. U léků s úzkým terapeutickým indexem může být i takové zvýšení významné. Proto je společné podávání s terfenadinem, astemizolem a cisapridem kontraindikováno (viz bod 4.3) a společnému podávání bikalutamidu s přípravky, jako jsou cyklosporin a blokátory kalciových kanálů, má být věnována zvláštní pozornost. U těchto léků může být nutné snížení dávky, zvláště pokud dochází k zesílení účinku nebo k nežádoucím účinkům. U cyklosporinu je po zahájení nebo přerušení léčby bikalutamidem doporučeno pečlivé monitorování plazmatických koncentrací a klinického stavu.

Pokud je bikalutamid předepisován s dalšími léky, které inhibují oxidaci bicalutamidu, jako je např. cimetidin a ketokonazol, je třeba tomu věnovat zvláštní pozornost. Teoreticky by toto mohlo vést ke zvýšení plazmatických koncentrací bikalutamidu a zvýraznění nežádoucích účinků.

Studie in vitro prokázaly, že bikalutamid může vytěsňovat kumarinové antikoagulans warfarin z jeho vazebného místa. Pokud je nutné zahájit léčbu bikalutamidem u pacientů, kteří již užívají kumarinová antikoagulancia, je třeba pečlivě monitorovat protrombinový čas.

Kvůli souvislosti androgen-deprivační léčby a prodloužení QT intervalu má být pečlivě zvážena souběžná léčba bikalutamidem s léčivými přípravky, o kterých je známo, že prodlužují QT interval, a léčba přípravky, které mohou vyvolat Torsade de pointes, jako antiarytmika třídy I A (např. chinidin, disopyramid), třídy III (např. amiodaron, sotalol, dofetilid, ibutilid), metadon, moxifloxacin, antipsychotika a další (viz bod 4.4.).

Pediatrická populace

Interakční studie byly prováděny pouze u dospělých.

4.6    Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Bikalutamid je u žen kontraindikován a nesmí být podáván těhotným ženám.

Kojení

Bikalutamid je kontraindikován během kojení.

Fertilita

Během studií na zvířatech bylo pozorováno reverzibilní zhoršení mužské plodnosti (viz bod 5.3). U mužů by se mělo počítat s obdobím snížené plodnosti nebo neplodnosti.

4.7    Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Je nepravděpodobné, že by bikalutamid ovlivňoval schopnost řídit a obsluhovat stroje. Je však třeba zmínit, že občas může vyvolávat ospalost. Pacientům, kterých se to týká, má být věnována zvláštní pozornost.

4.8    Nežádoucí účinky

V tomto bodě jsou nežádoucí účinky definovány následovně: Velmi časté (>1/10); časté (>1/100 až <1/10); méně časté (>1/1000 až <1/100); vzácné (>1/10000 až <1/1000); velmi vzácné (<1/10000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Tabulka 1: Frekvence nežádoucích účinků

Třídy orgánových systémů	Frekvence	Příhoda
Poruchy krve a	v Časté	Anémie
lymfatického systému
Poruchy imunitního	Méně časté	Hypersenzitivita, angioedém a
systému		kopřivka

Šrobárova 48,

100 41 Praha 10

Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Nebyl hlášen žádný případ předávkování. Neexistuje specifické antidotum; léčba má být symptomatická. Dialýza pravděpodobně nebude účinná, protože bikalutamid je významně vázán na plazmatické proteiny a není vylučován v nezměněné formě močí. Jsou indikována obecná podpůrná opatření, včetně častého monitorování vitálních známek.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antiandrogeny, ATC kód: L02B B03 Mechanismus účinku

Bikalutamid je nesteroidní antiandrogen; prostý jiné endokrinní aktivity. Váže se na „divoký“ nebo normální androgenní receptor bez aktivace genové exprese a tím inhibuje androgenní stimul. Důsledkem této inhibice je regrese nádoru prostaty. Klinicky může u podsouboru pacientů vést vysazení bikalutamidu k „syndromu z vysazení antiandrogenů“.

Klinická účinnost a bezpečnost

Bikalutamid 150 mg byl studován jako přípravek k léčbě pacientů s lokalizovaným (T1-T2, N0 nebo NX, M0) nebo lokálně pokročilým (T3-T4, jakékoliv N, M0; T1-T2, N+, M0) nemetastatickým nádorem prostaty v kombinované analýze tří placebem kontrolovaných, dvojitě zaslepených studií, provedených celkem na 8113 pacientech, kdy byl bikalutamid podáván jako okamžitá hormonální léčba nebo jako adjuvantní léčba k radikální prostatektomii nebo radioterapii (především ozařování vnějším svazkem). Při další době sledování s mediánem 9,7 roku došlo u 36,6 % a 38,17 % všech pacientů léčených bikalutamidem a pacientů léčených placebem, v uvedeném pořadí, k objektivní progresi onemocnění.

Snížení rizika objektivní progrese onemocnění bylo pozorováno ve všech skupinách pacientů, nejpatrnější však bylo u pacientů s nejvyšším rizikem progrese onemocnění. Proto se mohou kliničtí lékaři rozhodnout, že optimální léčebná strategie pro pacienta s nízkým rizikem progrese onemocnění, především při adjuvantní léčbě po radikální prostatektomii, může spočívat v odložení hormonální terapie, dokud se neobjeví známky progrese choroby.

Při délce sledování s mediánem 9,7 roku nebyl pozorován rozdíl v celkovém přežití s mortalitou 31,4 % (HR = 1,01; 95% CI 0,94 až 1,09). Některé trendy však byly zjevné při výzkumné analýze podskupin.

Údaje vztahující se k přežití bez progrese a celková data vztahující se k přežití v čase založené na Kaplan-Meierových odhadech u pacientů s lokálně pokročilým onemocněním jsou souhrnně uvedeny v následujících tabulkách:

Tabulka 2: Podíl lokálně pokročilého onemocnění pacientů s progresí onemocnění v čase podle podskupin léčby

Analyzovaná populace	Léčebná skupina	Příhody (%) za 3 roky	Příhody (%) za 5 let	Příhody (%) za 7 let	Příhody (%) za 10 let
Vyčkávání pod dohledem (n=657)	bikalutamid 150 mg	19,7 %	36,3 %	52,1 %	73,2 %
	placebo	39,8 %	59,7 %	70,7 %	79,1 %

Radioterapie (n=305)	bikalutamid 150 mg	13,9 %	33,0 %	42,1 %	62,7 %
	placebo	30,7 %	49,4 %	58,6 %	72,2 %
Radikální prostatektomie (n=1719)	bikalutamid 150 mg	7,5 %	14,4 %	19,8 %	29,9 %
	placebo	11,7 %	19,4 %	23,2 %	30,9 %

Tabulka 3: Celková míra přežití u lokálně pokročilého onemocnění podle podskupin členěných dle léčby

Analyzovaná populace	Léčebná skupina	Příhody(%) za 3 roky	Příhody (%) za 5 let	Příhody (%) za 7 let	Příhody (%) za 10 let
Vyčkávání pod dohledem (n=657)	bikalutamid 150 mg	14,2 %	29,4 %	42,2 %	65,0 %
	placebo	17,0 %	36,4 %	53,7 %	67,5 %
Radioterapie (n=305)	bikalutamid 150 mg	8,2 %	20,9 %	30,0 %	48,5 %
	placebo	12,6 %	23,1 %	38,1 %	53,3 %
Radikální prostatektomie (n=1719)	bikalutamid 150 mg	4,6 %	10,0 %	14,6 %	22,4 %
	placebo	4,2 %	8,7 %	12,6 %	20,2 %

U pacientů s lokalizovaným onemocněním, jimž byl podáván pouze bikalutamid, nebyl signifikantní rozdíl v přežití bez progrese onemocnění. U pacientů s lokalizovanou chorobou, kteří byli léčeni bikalutamidem jako adjuvantní léčbou, nebyl po radioterapii (HR=0,98; 95% CI 0,80 až 1,20) nebo radikální prostatektomii (HR=1,03; 95% CI 0,85 až 1,25) zjištěn žádný významný rozdíl v celkovém přežití. U pacientů s lokalizovanou chorobou, kteří by jinak byli pod dohledem, byl patrný trend k nižší míře přežití ve srovnání s pacienty dostávajícími placebo (HR = 1,15; 95% CI 1,00 až 1,32). Vzhledem k tomu není profil pro užívání bikalutamidu u pacientů s lokalizovanou chorobou považován za příznivý.

V samostatném programu byla v kombinované analýze 2 studií se 480 do té doby neléčenými pacienty s nemetastazujícím (M0) karcinomem prostaty prokázána účinnost bikalutamidu při léčbě pacientů s lokálně pokročilým nemetastazujícím karcinomem prostaty, u kterých byla indikována okamžitá kastrace. Při 56% mortalitě a mediánu doby následného pozorování 6,3 roku nebyl mezi bikalutamidem a kastrací žádný významný rozdíl v přežití (poměr rizik = 1,05 [CI 0,81 až 1,36]); nicméně ekvivalence těchto dvou způsobů léčby nemohla být statisticky potvrzena.

V kombinované analýze 2 studií s 805 do té doby neléčenými pacienty s metastatickou (M1) chorobou při 43% mortalitě, bylo prokázáno, že léčba bikalutamidem v dávce 150 mg je méně účinná než kastrace, pokud jde o dobu přežití (poměr rizik = 1,30 [CI 1,04 až1,65]) s odhadovaným rozdílem 42 dnů (6 týdnů) při střední době přežití 2 roky.

Bikalutamid je racemát s antiandrogenním účinkem, který je přítomný téměř výhradně jako R-enantiomer.

Pediatrická populace

U dětských pacientů nebyly prováděny žádné studie (viz bod 4.3 a 4.6).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Bikalutamid je po perorálním podání velmi dobře absorbován. Není prokázáno, že by jídlo mělo klinicky významný účinek na jeho biologickou dostupnost.

Distribuce

Bikalutamid se silně váže na proteiny (racemát 96 % (R)-enantiomer >99 %) a rozsáhle se metabolizuje (oxidací a glukuronidací): jeho metabolity se eliminují ledvinami a žlučí v přibližně stejných podílech.

Biotransformace

(S)-enantiomer je relativně rychle odstraňován v porovnání s (R)-enantiomerem, jehož plazmatický poločas eliminace je asi 1 týden.

Při pravidelném podávání bikalutamidu jednou denně se (R)-enantiomer kumuluje asi desetinásobně v plazmě, v důsledku dlouhého eliminačního poločasu.

Při každodenním podávání bikalutamidu v dávce 150 mg se v rovnovážném stavu pozorují plasmatické koncentrace (R)-enantiomeru přibližně 22 mikrogramů/ml. V rovnovážném stavu přispívá hlavní aktivní (R)-enantiomer k celkovému počtu obíhajících enantiomerů 99 % .

Eliminace

V klinické studii střední hodnota koncentrace R-bikalutamidu ve spermatu mužů léčených bikalutamidem v dávce 150 mg byla 4,9 mikrogramu/ml. Množství bikalutamidu potenciálně dodaného během styku partnerce je nízké a rovná se přibližně 0,3 pg/kg. Tato hodnota je pod hodnotou potřebnou k navození změn u potomstva laboratorních zvířat.

Zvláštní populace

Farmakokinetika (R)-enantiomeru není ovlivněna věkem, poruchou funkce ledvin ani mírnou či středně těžkou poruchou funkce jater. Existují důkazy, že u subjektů s těžkou poruchou funkce jater se (R)-enantiomer z plasmy eliminuje pomaleji.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Bikalutamid je u zvířat silný antiandrogen a induktor oxidačních enzymů se smíšenou funkcí. Změny cílových orgánů u zvířat včetně indukce tumoru (Leydigových buněk, štítné žlázy, jater) mají vztah k těmto aktivitám. Indukce enzymů nebyla dosud u člověka pozorována a žádný z těchto nálezů nemá zřejmě vliv na léčbu pacientů s rakovinou prostaty. Atrofie semenotvorných tubulů je efekt předpokládaný u třídy antiandrogenů a byla pozorována u všech zkoumaných druhů. Úplná reverze testikulární atrofie byla pozorována 24 týdnů po 12 měsících opakované dávky ve studii toxicity u potkanů, ačkoli funkční zvrat byl evidentní v reprodukční studii sedm týdnů po ukončení 11 týdenního dávkovacího období. V úvahu má být u mužů bráno období subfertility nebo neplodnosti.

6.    FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1    Seznam pomocných látek

Jádro tablety Monohydrát laktosy Krospovidon Povidon K 29-32 Magnesium-stearát Natrium-lauryl-sulfát

Potah tablety Monohydrát laktosy Hypromelosa Makrogol 4000 Oxid titaničitý (E171).

6.2    Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3    Doba použitelnosti

5 let

6.4    Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5    Druh obalu a obsah balení PVC/PE/PVDC/Al blistr, krabička.

Velikost balení

5, 7, 10, 14, 20, 28, 30, 40, 50, 56, 80, 84, 90, 98, 100, 140, 200 nebo 280 potahovaných tablet. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6    Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Žádné zvláštní požadavky.

7.    DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Sandoz s.r.o., U Nákladového nádraží 3265/10, 130 00 Praha 3, Česká republika

8.    REGISTRAČNÍ ČÍSLO

44/518/07-C

9.    DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 15. 8. 2007

Datum posledního prodloužení registrace: 28.7.2011

10.    DATUM REVIZE TEXTU

6.9.2016

8