Sp. zn. sukls170954/2015

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Lamotrigin Mylan 25 mg Lamotrigin Mylan 50 mg Lamotrigin Mylan 100 mg tablety

2.    KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tableta obsahuje 25 mg lamotriginum.

Jedna tableta obsahuje 50 mg lamotriginum.

Jedna tableta obsahuje 100 mg lamotriginum.

Pomocné látky se známým účinkem:

Jedna 25 mg tableta obsahuje 25 mg laktosy.

Jedna 50 mg tableta obsahuje 50 mg laktosy.

Jedna 100 mg tableta obsahuje 100 mg laktosy.

Úplný seznam pomocných látek, viz bod 6.1.

3.    LÉKOVÁ FORMA Tableta

Lamotrigin 25 mg: žluté, kulaté, ploché tablety se zkosenými hranami, s označením „LG“ nad „25“ na jedné straně a „G“ na druhé straně.

Lamotrigin 50 mg: žluté, kulaté, ploché tablety se zkosenými hranami, s označením „LG“ nad „50“ na jedné straně a „G“ na druhé straně.

Lamotrigin 100 mg: žluté, kulaté, ploché tablety se zkosenými hranami, s označením „LG“ nad „100“ na jedné straně a „G“ na druhé straně.

4.    KLINICKÉ ÚDAJE

4.1. Terapeutické indikace

Epilepsie:

Dospělí a dospívající ve věku 13 let a více

•    Doplňková terapie nebo monoterapie parciálních záchvatů a generalizovaných záchvatů, včetně tonicko-klonických záchvatů

•    Záchvaty spojené s Lennox-Gastautovým syndromem. Lamotrigin se podává jako doplňková

•    terapie, ale může být u pacientů s Lennox-Gastautovým syndromem i antiepileptikem první volby.

Pediatrická populace ve věku 2 až 12 let

•    Doplňková terapie u parciálních záchvatů a generalizovaných záchvatů, včetně tonicko-klonických záchvatů a záchvatů spojených s Lennox-Gastautovým syndromem.

•    Monoterapie typických absencí

Bipolární porucha

Dospělí ve věku 18 let a více

•    Prevence depresivních epizod u pacientů s bipolární poruchou, u kterých převažují depresivní epizody (viz bod 5.1)

Lamotrigin není určen k akutní léčbě manických nebo depresivních epizod.

4.2. Dávkování a způsob podání

Dávkování

Pokud vypočtená dávka lamotriginu (například u dětí s epilepsií nebo pacientů s jaterním onemocněním) neodpovídá přesně celým tabletám, podává se nejbližší nižší dávka odpovídající celým tabletám.

Opětovné zahájení léčby:

Zvyšování udržovací dávky by mělo být pečlivě zváženo v případě opětovného zahájení terapie u pacientů, u kterých byla léčba lamotriginem z jakéhokoliv důvodu přerušena, protože s vysokou úvodní dávkou nebo překročením doporučeného zvyšování dávek lamotriginu (viz.bod 4.4) je spojováno riziko výskytu závažné kožní vyrážky. Čím delší je časový interval od poslední dávky, tím větší opatrnosti je třeba při stupňování dávky na dávku udržovací. Je-li interval od vysazení lamotriginu delší než pět poločasů (viz bod 5.2), lamotrigin by měl být zvyšován podle příslušných dávkovacích schémat.

Doporučuje se nezahajovat opětovně léčbu u pacientů, u kterých byla přerušena z důvodu vyrážky způsobené předchozí léčbou lamotriginem, pokud předpokládaný prospěch pro pacienta jasně nepřeváží možná rizika.

Epilepsie

Doporučené zvyšování dávky a výše udržovací dávky u dospělých a dospívajících ve věku 13 let a více (Tabulka 1) a u dětí a dospívající ve věku 2 až 12 let (Tabulka 2) jsou uvedeny níže. Vzhledem k riziku rozvoje vyrážky by se neměla překračovat doporučená úvodní dávka a následné intervaly jejího zvyšování (viz bod 4.4).

Při vysazení současné podávaných antiepileptik nebo při současném podání dalších antiepileptik/ léčebných přípravků je třeba zvážit možný vliv na farmakokinetiku lamotriginu (viz bod 4.5).

Léčba	Týdny 1+2	Týdny 3+4	Obvyklá udržovací dávka
Monoterapie	25 mg (jednou denně)	50 mg (jednou denně)	100 - 200 mg (jednou denně nebo ve dvou dílčích dávkách) K dosažení udržovací dávky lze denní dávku postupně zvyšovat každý týden až každé dva týdny o 50 - 100 mg až do dosažení optimální odpovědi. U některých pacientů může být k dosažení dostatečné odpovědi nutné podávat 500 mg denně
Přídavná léčba S valproátem (inhibitorem glukuronidace lamotriginu - viz bod 4.5)
Toto dávkovači schéma má být použito pro léčbu s valproátem bez ohledu na další souběžnou léčbu	12.5 mg (podává se 25 mg obden)	25 mg (jednou denně)	100 - 200 mg (jednou denně nebo ve dvou dílčích dávkách). K dosažení udržovací dávky lze denní dávku postupně zvyšovat každý týden až každé dva týdny o 25 - 50 mg až do dosažení optimální odpovědi.
Přídavná léčba BEZ valproátu a S induktory lamotriginové glukuronidace (viz bod 4.5)
Toto dávkovací schéma má být použito pro léčbu bez valproátu ale s: fenytoinem, karbamazepinem, fenobarbitalem, primidonem, rifampicinem, lopinavirem/ritonavir em	50 mg (jednou denně)	100 mg (ve dvou dílčích dávkách)	200 - 400 mg (ve dvou dílčích dávkách). K dosažení udržovací dávky lze denní dávku postupně zvyšovat každý týden až každé dva týdny o 100 mg až do dosažení optimální odpovědi. U některých pacientů může být k dosažení dostatečné odpovědi nutné podávat 700 mg denně
Přídavná léčba BEZ valproátu a BEZ induktorů lamotriginové glukuronidace (viz bod 4.5)

Toto dávkovači schéma má být použito pro léčbu jinými přípravky, které významně neovlivňují lamotriginovou glukuronidaci	25 mg (jednou denně)	50 mg (jednou denně)	100 - 200 mg/den (jednou denně nebo ve dvou dílčích dávkách). K dosažení udržovací dávky lze denní dávku postupně zvyšovat každý týden až každé dva týdny o 50 - 100 mg až do dosažení optimální odpovědi.
U pacientů užívajících přípravky s neznámou farmako 4.5) se doporučuje postupovat jako u léčby se současný			inetikou ve vztahu k lamotriginu (viz bod m podáváním valproátu.

Tabulka 2: Děti a dospívající ve věku od 2 do 12 let - doporučený postup léčby epilepsie (celková denní dávka v mg/kg tělesné hmotnosti na den):

Léčba	Týdny 1+2	Týdny 3+4	Obvyklá udržovací dávka
Monoterapie typických absencí	0,3 mg/kg/den (jednou denně nebo ve dvou rozdělených dávkách)	0,6 mg/kg/day (jednou denně nebo ve dvou rozdělených dávkách)	1 - 15 mg/kg/den (jednou denně nebo ve dvou rozdělených dávkách) K dosažení udržovací dávky lze denní dávku zvyšovat každý týden až každé dva týdny o maximálně 0,6 mg/kg/day až do dosažení optimální odpovědi. Maximální udržovací dávka je 200 mg/den.
Přídavná léčba S valproátem (inhibitorem glukuronidace lamotriginu - viz bod 4.5)
Toto dávkovací schéma má být použito pro léčbu s valproátem bez ohledu na další souběžnou léčbu	0,15 mg/kg/den* (jednou denně)	0,3 mg/kg/den (jednou denně)	1 - 5 mg/kg/den (jednou denně nebo ve dvou rozdělených dávkách) K dosažení udržovací dávky lze denní dávku zvyšovat každý týden až každé dva týdny o maximálně 0,3 mg/kg/day až do dosažení optimální odpovědi. Maximální dávka je 200 mg/den.
Přídavná léčba BEZ valproátu a S induktory lamotriginové glukuronidace (viz bod 4.5)

Toto dávkovací schéma má být použito pro léčbu bez valproátu ale s: fenytoinem, karbamazepinem, fenobarbitalem, primidonem, rifampicinem, lopinavirem/ritonavir em	0,6 mg/kg/den (ve dvou rozdělených dávkách)	1,2 mg/kg/den (ve dvou rozdělených dávkách)	5 - 15 mg/kg/den (jednou denně nebo ve dvou rozdělených dávkách) K dosažení udržovací dávky lze denní dávku zvyšovat každý týden až každé dva týdny o maximálně 1,2 mg/kg/day až do dosažení optimální odpovědi. Maximální dávka je 400 mg/den.
Přídavná léčba BEZ valproátu a BEZ induktorů lamotriginové glukuronidace (viz bod 4.5)
Toto dávkovací schéma	0,3	0,6	1 - 10 mg/kg/den
má být použito pro	mg/kg/den	mg/kg/den
léčbu jinými přípravky,	(jednou denně	(jednou	(jednou denně nebo ve dvou rozdělených
které významně	nebo ve dvou	denně nebo ve	dávkách)
neinhibují nebo	rozdělených	dvou
neindukují lamotriginovou glukuronidaci	dávkách)	rozdělených dávkách)	K dosažení udržovací dávky lze denní dávku zvyšovat každý týden až každé dva týdny o maximálně 0,6 mg/kg/day až do dosažení optimální odpovědi. Maximální dávka je 200 mg/den.
U pacientů užívajících přípravky s neznámou farmako			inetikou ve vztahu k lamotriginu (viz bod
4.5) se doporučuje postupovat jako u léčby se současným podáváním valproátu.

* Pokud je vypočtená denní dávka u pacientů užívajících valproát 1 mg a více, ale méně než 2 mg, pak lze podávat lamotrigin ve formě 2 mg dispergovatelných/žvýkacích tablet, pokud jsou na trhu k dispozici, a to obden po dobu prvních dvou týdnů. Pokud je vypočtená denní dávka u pacientů užívajících valproát menší než 1 mg, nemá být lamotrigin podáván.

K zajištění dodržení terapeutické dávky je nutné monitorovat hmotnost dítěte a je třeba odpovídajícím způsobem upravovat dávkování. Je pravděpodobné, že pacienti staří 2 až 6 let budou vyžadovat udržovací dávku na horním okraji doporučeného dávkovacího spektra.

Pokud je kontroly epilepsie dosaženo doplňkovou léčbou, je možné ostatní antiepileptika vysadit a pokračovat pouze v monoterapii lamotriginem.

Pediatrická _populace ve věku do 2 let:

O účinnosti a bezpečnosti podávání lamotriginu jako doplňkové léčby parciálních záchvatů u dětí ve věku 1 měsíc až 2 roky existuje pouze omezené množství informací (viz bod 4.4). Pro děti do jednoho měsíce věku nejsou dostupné žádné údaje. Podávání lamotriginu dětem do 2 let věku se tudíž nedoporučuje. Pokud by na základě klinické potřeby přesto padlo rozhodnutí léčbu zahájit, pročtěte body 4.4, 5.1 a 5.2.

Bipolární porucha

Doporučené schéma zvyšování dávky stejně jako doporučené udržovací dávky u dospělých nad 18 let věku jsou uvedeny v následujících tabulkách. Přechodové režimy spočívají v postupném zvyšování dávky lamotriginu až na dávku udržovací v rámci období šesti týdnů (Tabulka 3) po kterém lze léčbu ostatními psychotropními přípravky a/nebo antiepileptiky ukončit, pokud je to z klinického pohledu indikované (Tabulka 4). Změny dávkování po podání jiného psychotropního přípravku a/nebo antiepileptika jsou uvedeny v Tabulce 5. Vzhledem k riziku rozvoje vyrážky se nesmí překračovat doporučená úvodní dávka a doporučené schéma jejího zvyšování (viz bod 4.4).

Tabulka 3: Dospělí ve věku 18 let a vyšším - doporučené zvyšování dávky na stabilizační udržovací dávku u léčby bipolární _poruchy

Léčba	Týdny 1+2	Týdny 3+4	Týden 5	Cílová stabilizační dávka (Týden 6)*
Monoterapie lamotriginem NEBO přídavná léčba BEZ valproátu a BEZ induktorů lamotriginové glukuronidace (viz bod 4.5):
Toto dávkovací schéma má být použito pro léčbu	25 mg/den	50 mg/den	100 mg/den	200 mg/den -obvyklá cílová
jinými přípravky, které	(jednou denně)	(jednou denně	(jednou denně	dávka
významně		nebo ve dvou	nebo ve dvou	k dosažení
neinhibují nebo		rozdělených	rozdělených	optimální
neindukují lamotriginovou glukuronidaci		dávkách)	dávkách)	odpovědi (jednou denně nebo ve dvou rozdělených dávkách) Dávky v rozmezí 100 -400 mg/den užívané v rámci klinických hodnocení

Přídavná léčba S valproátem (inhibitorem glukuronidace lamotriginu - viz bod 4.5)
Toto dávkovací schéma má být použito pro léčbu s valproátem bez ohledu na další souběžnou léčbu	12,5 mg/den (podávaných jako 25 mg každý druhý den)	25 mg/den (jednou denně)	50 mg/den (jednou denně nebo ve dvou rozdělených dávkách)	100 mg/den -obvyklá cílová dávka k dosažení optimální odpovědi (jednou denně nebo ve dvou rozdělených dávkách) V závislosti na klinické odpovědi lze užít maximální dávku 200 mg/den
Přídavná léčba BEZ valproátu a S induktory lamotriginové glukuronidace (viz bod 4.5)
Toto dávkovací schéma má být použito pro léčbu bez valproátu ale s: fenytoinem, karbamazepinem, fenobarbitalem, primidonem, rifampicinem, lopinavirem/ritonavirem	50 mg/den (jednou denně)	100 mg/den (ve dvou rozdělených dávkách)	200 mg/den (ve dvou rozdělených dávkách)	300 mg/den -v 6. týdnu. Pokud je to nezbytné lze cílovou dávku zvýšit na 400 mg/den v týdnu 7, aby bylo dosaženo optimální klinické odpovědi. (ve dvou rozdělených dávkách)
U pacientů užívajících přípravky s neznámou f se doporučuje postupovat jako u léčby se souč		armakokinetikou ve vztahu k lamotriginu (viz bod 4.5) asným podáváním valproátu.

*Cílová stabilizační dávka se bude měnit v závislosti na klinické odpovědi

Tabulka 4: Dospělí ve věku 18 let a vyšším - stabilizační udržovací dávka _po ukončení léčby současně podávanými přípravky na léčbu bipolární poruchy

Jakmile bylo dosaženo cílové denní udržovací stabilizační dávky, je možné podle níže uvedeného schématu ukončit léčbu ostatními léčebnými přípravky.

Léčba	Současná stabilizační dávka lamotriginu před ukončením léčby	Týden 1 začátek ukončování léčby	Týden 2	Týden 3 a dále1
Ukončení léčby valproátem (inhibitor glukuronidace lamotriginu - viz bod 4.5) v závislosti na původní dávce lamotriginu
V případech kdy je léčba valproátem ukončována, je nutné zdvojnásobit stabilizační dávku s tím, že ale nesmí dojít ke zvýšení dávky o více než 100 mg/týden	100 mg/den	200 mg/den	Udržujte tuto dávku (200 mg/den) (ve dvou rozdělených dávkách)
	200 mg/den	300 mg/den	400 mg/den	Udržujte tuto dávku (400 mg/den)
Ukončení léčby induktory glukuronidace lamotriginu (viz bod 4.5) v závislosti na původní dávce lamotriginu
Toto dávkovací schéma je nutné aplikovat v případech ukončování léčby fenytoinem, karbamazepinem, fenobarbitalem, primidonem, rifampicinem, lopinavirem/ritonavirem	400 mg/den	400 mg/den	300 mg/den	200 mg/den
	300 mg/den	300 mg/den	225 mg/den	150 mg/den
	200 mg/den	200 mg/den	150 mg/den	100 mg/den
Ukončení léčby přípravky, které významně NEOVLIVŇUJÍ g indukce nebo inhibice (viz bod 4.5).			ukuronidaci lamotriginu ve smyslu
Toto dávkovací schéma je nutné aplikovat v případech ukončování léčby ostatními přípravky, které významně neovlivňují glukuronidaci lamotriginu ve smyslu indukce nebo inhibice	Udržujte cílové dávky dosažené během jejich postupného zvyšování (200 mg/den; ve dvou rozdělených dávkách) (dávkovací rozpětí 100 - 400 mg/den)
U pacientů užívajících přípravky s neznámou farmakokinetikou ve vztahu k lamotriginu (viz bod 4.5) se doporučuje zpočátku ponechat současnou dávku lamotriginu a následně ji upravit podle klinické odpovědi.

S úpravou dávky lamotriginu po přidání dalšího léčivého přípravku nejsou žádné klinické zkušenosti. Nicméně na základě studií interakcí s jinými léčivými přípravky, lze učinit následující doporučení:

Léčba	Současná stabilizační dávka lamotriginu před přidáním jiného přípravku.	Týden 1 (začátek doplňkové léčby)	Týden 2	Týden 3 a dále
Zahájení doplňkové léčby valproátem (inhibitor glukuronidace na původní dávce lamotriginu			amotriginu - viz bod 4.5), v závislosti
Toto dávkovací schéma je nutné aplikovat v případě přidání valproátu do léčby bez ohledu na léčbu jakýmikoliv dalšími přípravky	200 mg/den	100 mg/den	Pokračujte v podávání této dávky (100 mg/den)
	300 mg/den	150 mg/den	Pokračujte v podávání této dávky (150 mg/den)
	400 mg/den	200 mg/den	Pokračujte v podávání této dávky (200 mg/den)
Zahájení doplňkové léčby induktory glukuronidace lamotriginu u pacientů NEUŽÍVAJÍCÍCH valproát (viz bod 4.5) v závislosti na původní dávce lamotriginu
Toto dávkovací schéma je nutné aplikovat v případech, že jsou bez valproátu do léčby přidány následující přípravky: fenytoin, karbamazepin, fenobarbital, primidon, rifampicin, lopinavir/ritonavir	200 mg/den	200 mg/den	300 mg/den	400 mg/den
	150 mg/den	150 mg/den	225 mg/den	300 mg/den
	100 mg/den	100 mg/den	150 mg/den	200 mg/den
Zahájení doplňkové léčby přípravky, které významně NEOVLIVŇUJÍ glukuronidaci lamotriginu ve smyslu indukce nebo inhibice (viz bod 4.5)
Toto dávkovací schéma je nutné aplikovat v případech přídavku ostatních přípravků, které významně neovlivňují glukuronidaci lamotriginu ve smyslu indukce nebo inhibice	Udržujte cílové dávky dosažené během jejich postupného zvyšování (200 mg/den; dávkovací rozpětí 100 - 400 mg/den)
U pacientů užívajících přípravky s neznámou farmakokinetikou ve vztahu k lamotriginu (viz bod 4.5) se má postupovat jako u doporučené léčby se současným podáváním valproátu

Ukončení léčby lamotriginem u pacientů s bipolární poruchou

V klinických studiích nedošlo ve srovnání s placebem ke zvýšení incidence, závažnosti nebo typu nežádoucích účinků po náhlém ukončení podávání lamotriginu. Pacienti proto mohou léčbu

lamotriginem ukončit i bez postupného snižování dávkování.

Pediatrická populace do 18 let věku

Nedoporučuje se podávat lamotrigin dětem a dosívajícím do 18 let věku vzhledem k nedostatku údajů o bezpečnosti a účinnosti (viz bod 4.4).

Obecná doporučení pro podávání lamotriginu u zvláštních skupin pacientů

Ženy užívající hormonální antikoncepci

Užívání ethinylestradiolu/levonorgestrelu (30 pg/150 pg) v kombinaci, zvyšuje clearance lamotriginu přibližně 2x, což vede ke snížení hladin lamotriginu. Po titraci může být nutné užívat k udržení maximální terapeutické odpovědi vyšší dávky lamotriginu (až dvojnásobně). Během týdnu bez užívání antikoncepce bylo pozorováno dvojnásobné zvýšení hladin lamotriginu. Nelze vyloučit výskyt nežádoucích účinků závislých na dávce. Je tedy vhodné zvážit užívání antikoncepce, která nezahrnuje týden bez aktivní léčby, jako antikoncepce první volby (například kontinuální antikoncepce nebo nehormonálních metod, viz body 4.4. a 4.5.)

Zahájení podávání hormonální antikoncepce u pacientů již léčených udržovacími dávkami lamotriginu, kteří NEUŽÍVAJÍ induktory glukuronidace lamotriginu

Udržovací dávku lamotriginu bude třeba ve většině případů zvýšit až dvojnásobně (viz body 4.4. a 4.5.). Od okamžiku zahájení podávání hormonální antikoncepce se doporučuje zvýšit každý týden udržovací dávku lamotriginu o 50 až 100 mg/den podle individuální klinické odpovědi. Rychlost zvyšování dávky by neměla být vyšší, pokud klinická odpověď neospravedlňuje rychlejší zvyšování dávky. Je možné zvážit monitorování hladin lamotriginu před a po zahájení podávání hormonální antikoncepce, jako způsob ověření udržování základní koncentrace lamotriginu. Pokud je to nutné, je třeba dávku změnit. U žen užívajících antikoncepci, která zahrnuje týdenní fázi inaktivní léčby (týden s vysazením antikoncepce), by se mělo během třetího týdne aktivní hormonální léčby (tj 15. až 21. den cyklu podávání hormonální antikoncepce) zahájit monitorování hladin lamotriginu. Z toho důvodu je vhodné zvážit použití antikoncepce, která nezahrnuje týden bez aktivní léčby jako antikoncepce první volby (například kontinuální antikoncepce nebo nehormonálních metod, viz body 4.4. a 4.5.)

Ukončení podávání hormonální antikoncepce u pacientů již léčených udržovacími dávkami lamotriginu, kteří NEUŽÍVAJÍ induktory glukuronidace lamotriginu

Udržovací dávku lamotriginu bude třeba ve většině případů snížit až na 50% (viz body 4.4. a 4.5.). Doporučuje se snížit denní dávku lamotriginu každý týden o 50 až 100 mg (rychlost snížení by neměla přesáhnout 25% celkové denní dávky týdně) po dobu 3 týdnů, pokud si klinická odpověď nevyžaduje jinak. Je možné zvážit monitorování hladin lamotriginu před a po ukončení podávání hormonální antikoncepce, jako způsob ověření udržování základní koncentrace lamotriginu. U žen užívajících antikoncepci, která zahrnuje týdenní fázi inaktivní léčby (týden s vysazením antikoncepce), které si přejí podávání antikoncepce ukončit, by se mělo monitorování hladin lamotriginu zahájit během třetího týdne aktivní hormonální léčby (tj 15. až 21. den cyklu podávání hormonální antikoncepce). Po trvalém ukončení podávání hormonální antikoncepce by se vzorky pro hodnocení hladin lamotriginu neměly odebírat v prvním týdnu po ukončení podávání antikoncepce.

Zahájení léčby lamotriginem u pacientů již užívajících hormonální antikoncepci Zvyšování dávky by se mělo řídit normálním dávkovacím schématem uvedeným v tabulkách.

Zahájení a ukončení podávání hormonální antikoncepce u pacientů již léčených udržovacími dávkami lamotriginu, kteří UŽÍVAJÍ induktory glukuronidace lamotriginu Je možné, že nebude nutné upravovat doporučenou udržovací dávku.

Použití s atazanavirem/ritonavirem

Žádné úpravy doporučeného schématu zvyšování dávek lamotriginu by neměly být nutné, pokud se lamotrigin přidává k existující terapii atazanavirem/ritonavirem.

U pacientů, kteří již užívají udržovací dávky lamotriginu ale neužívají induktory glukuronidace může být nutné zvýšit dávku lamotriginu, pokud je přídána léčba atazanavirem/ritonavirem, nebo snížit, pokud je léčba atazanavirem/ritonavirem ukončena. Monitorování plazmatických hladin lamotriginu je třeba provádět před a po dobu 2 týdnů od zahájení nebo ukončení léčby atazanavirem/ritonavirem s cílem zjistit, zda je úprava dávkování lamotriginu nutná (viz bod 4.5).

Použití s lopinavirem/ritonavirem

Žádné úpravy doporučeného schématu zvyšování dávek lamotriginu by neměly být nutné, pokud se lamotrigin přidává k existující terapii lopinavirem/ritonavirem.

U pacientů, kteří již užívají udržovací dávky lamotriginu ale neužívají induktory glukuronidace může být nutné zvýšit dávku lamotriginu, pokud je přidána léčba lopinavirem/ritonavirem, nebo snížit, pokud je léčba lopinavirem/ritonavirem ukončena. Monitorování plazmatických hladin lamotriginu je třeba provádět před a po dobu 2 týdnů od zahájení nebo ukončení léčby lopinavirem/ritonavirem s cílem zjistit, zda je úprava dávkování lamotriginu nutná (viz bod 4.5).

Starší_pacienti (nad 65 let):

Těmto pacientům není zapotřebí upravovat doporučené dávkování. Farmakokinetika lamotriginu není v této věkové skupině významně odlišná od farmakokinetiky mladších dospělých (viz 5.2).

Porucha funkce ledvin:

Pacientům s nedostatečnou funkcí ledvin by měl být lamotrigin podáván s opatrností. U pacientů s konečným stupněm renálního selhání by mělo být úvodní dávkování lamotriginu stanoveno na základě průvodní medikace; u pacientů se závažným postižením ledvin mohou být účinné i snížené dávky (viz body 4.4 a 5.2).

Porucha _ funkce _ jater:

Obecně mají být úvodní, postupně zvyšované i udržovací dávky sníženy u pacientů se středně těžkou jaterní dysfunkcí (stupně B podle Child-Pughovy klasifikace) přibližně o 50 %, u pacientů s těžkou jaterní dysfunkcí (stupně C podle Child-Pughovy klasifikace) o 75 %. Zvyšované a udržovací dávky mají být upraveny podle klinické odpovědi na léčbu (viz bod 5.2).

Způsob podání Perorální podání

Tablety přípravku Lamotrigin se mají polykat celé a nemají se žvýkat nebo drtit.

4.3. Kontraindikace

Přecitlivělostí na léčivou látku nebo jakoukoli jinou složku přípravku.

4.4. Zvláštní upozornění a zvláštní opatření pro použití

Kožní vyrážka.

Byly hlášeny nežádoucí kožní reakce, jež se obvykle vyskytly v průběhu prvních osmi týdnů po zahájení terapie lamotriginem. Ve většině případů šlo o mírné a samovolně odeznívající exantémy, byly však hlášeny také závažné formy vyrážky vyžadující hospitalizaci a ukončení podávání lamotriginu.

Ty zahrnovaly potenciálně život ohrožující kožní reakce jako je Stevens-Johnsonův syndrom (SJS), toxická epidermální nekrolýza (TEN) a léková reakce s eosinofilií a systémovými příznaky (DRESS) (viz bod 4.8), také známý jako syndrom hypersenzitivity (HSS).

Pacienti mají být upozorněni na příznaky těchto závažných kožních reakcí a mají být důkladně sledováni s ohledem na možný výskyt kožních reakcí. Nejvyšší riziko rozvoje SJS nebo TEN je v prvních týdnech léčby.

Pokud se vyskytnou příznaky SJS nebo TEN (např. zhoršující se kožní vyrážka, často s puchýři nebo slizničními lézemi), léčba lamotriginem má být přerušena.

Nejlepší výsledky při zvládání SJS a TEN je možné dosáhnout včasným stanovením diagnózy a okamžitým vysazením suspektních léčivých přípravků. Časné přerušení léčby je spojeno s lepší prognózou.

Pokud dojde u pacienta k rozvoji SJS nebo TEN po užití lamotriginu, lamotrigin nesmí být u pacienta nikdy znovu nasazen.

U dospělých pacientů s epilepsií účastnících se studií, ve kterých byl podáván lamotriginu v dávkách odpovídajících současným doporučením, byla incidence závažných kožních reakcí přibližně 1 : 500. Přibližně polovina těchto případů byla hlášena jako Stevensův-Johnsonův syndrom (1:1000).

U pacientů s bipolární poruchou byl výskyt závažných kožních reakcí přibližně 1 : 1000.

Riziko závažných kožních reakcí je u dětí vyšší než u dospělých. Podle dostupných údajů z řady studií je incidence vyrážek u hospitalizovaných dětí s epilepsií mezi 1:300 a 1:100 případů.

Výskyt exantému u dětí může být zpočátku mylně interpretován jako exantém infekčního původu, a proto je zapotřebí, aby u dětí, u kterých se během prvních osmi týdnů terapie lamotriginem vyvinou kožní erupce s horečkou, lékaři pomýšleli na možnost nežádoucí reakce na léčivo.

Dále se zdá, že celkové riziko exantému silně souvisí:

•    s vysokými iniciálními dávkami lamotriginu a s překročením doporučené eskalace jeho dávkování (viz bod 4.2);

•    se současnou aplikací valproátu (viz bod 4.2).

Opatrnosti je dále potřeba při léčbě pacientů s anamnézou alergie nebo vyrážky v reakci na jiná antiepileptika, jelikož výskyt nezávažných kožních projevů po podání lamotriginu byl přibližně 3x vyšší u pacientů s touto anamnézou v porovnání s pacienty bez této předchozí anamnézy.

Všechny pacienty (dospělé a děti), u kterých se vyvine exantém, je nutno bez průtahů vyšetřit a okamžitě u nich zastavit aplikaci lamotriginu, dokud není zcela jasné, že exantém nesouvisí s tímto léčivem. U pacientů u nichž byla léčba lamotriginem přerušena v důsledku kožních rekcí se nedoporučuje léčbu opětovně zahajovat s výjimkou případů, kdy možný přínos jasně převyšuje hrozící riziko. Pokud se u pacienta během podávání lamotriginu vyvinul SJS, TEN nebo DRESS, nesmí být u tohoto pacienta léčba lamotriginem nikdy v budoucnu znovu zahájena.

Byl hlášen také exantém jako součást syndromu přecitlivělosti charakterizovaného proměnlivým obrazem systémových příznaků zahrnujících horečku, lymfadenopatii, otok obličeje, abnormality krve a jater a aseptickou meningitidu (viz bod 4.8). Tento syndrom může nabýt nejrůznějších stupňů klinické závažnosti a vzácně může vést k diseminované intravaskulární koagulaci a multiorgánovému selhání. Je důležité upozornit na to, že časná manifestace přecitlivělosti (např. horečka, lymfadenopatie) může být přítomna i bez zjevného exantému. Pokud se takové příznaky objeví, měl by být pacient okamžitě vyšetřen a podávání lamotriginu by mělo být přerušeno, pokud nebude stanovena alternativní příčina.

Aseptická meningitida byla po vysazení léku ve většině případů reverzibilní, ale v řadě případů se po opakované expozici lamotriginu opakovala. Re-expozice vedla k rychlému návratu symptomů, které byly často mnohem závažnější. Lamotrigin nemá být znovu podáván u pacientů, kteří přerušili léčbu kvůli aseptické meningitidě spojené s předchozí léčbou lamotriginem.

Klinické zhoršení a riziko sebevraždy

U pacientů léčených antiepileptiky v několika indikacích byl hlášen výskyt sebevražedných představ a chování. Metaanalýza randomizovaných placebem kontrolovaných studií antiepileptik prokázala mírné zvýšení rizika sebevražedných představ a chování. Mechanismus tohoto rizika není známý a dostupná data nevylučují možnost zvýšeného rizika i u lamotriginu.

U pacientů je proto třeba sledovat výskyt sebevražedných představ a chování a případně zvážit odpovídající léčbu. Pacienti (nebo jejich opatrovníci) by měli být poučeni, aby vyhledali lékařskou pomoc v případě příznaků rozvoje sebevražedných představ nebo chování.

U pacientů s bipolární poruchou může dojít ke zhoršení projevů deprese a/nebo rozvoji suicidality bez ohledu na to zda jsou nebo nejsou léčeni přípravky na bipolární poruchu, včetně lamotriginu. Proto by měli být pacienti léčení lamotriginem pro bipolární poruchu pečlivě monitorováni pro případ zhoršení klinického stavu (včetně rozvoje nových symptomů) a výskytu sebevražedného chování, zejména na počátku léčby nebo v případě změny dávkování. Někteří pacienti, jako například pacienti s anamnézou výskytu sebevražedných představ nebo chování, mladí dospělí a pacienti s významnými projevy suicidálních představ před zahájením léčby mohou být vystaveni zvýšenému riziku sebevražedných myšlenek i pokusů o sebevraždu a měli by být během léčby pečlivě monitorováni.

U pacientů, u kterých dojde ke klinickému zhoršení (včetně rozvoje nových příznaků) a/nebo rozvoji sebevražedných představ nebo chování, je vhodné, zejména v případě závažných projevů, nebo při náhlém projevu či rozvoji příznaků které nebyly součástí prvotních projevů, zvážit změnu léčebného režimu, včetně případného přerušení podávání přípravku.

Vliv hormonální antikoncepce na účinnost lamotriginu

Užívání ethinylestradiolu/levonorgestrelu (30 gg/150 gg) v kombinaci, zvyšuje clearance lamotriginu přibližně 2x, což vede ke snížení hladin lamotriginu (viz bod 4.5). Pokles hladin lamotriginu byl spojen se ztrátou kontroly epileptických záchvatů. Po titraci může být u většiny pacientek nutné užívat k udržení maximální terapeutické odpovědi vyšší dávky lamotriginu (až dvojnásobně). Při ukončování léčby hormonálními kontraceptivy může dojít ke snížení clearance lamotriginu na polovinu. Vzestup hladiny lamotriginu může být spojen s rozvojem nežádoucích účinků závislých na dávce. Pacientky je proto s tímto ohledem třeba monitorovat.

Ženy, které ještě neužívají induktor glukuronidace lamotriginu a užívají hormonální antikoncepci ve schématu s jedním týdnem bez aktivní látky (například antikoncepci s týdenní pauzou), může dojít během tohoto týdne bez podávání antikoncepce k pozvolnému vzestupu hladin lamotriginu (viz bod 4.2). Změny v hladině lamotriginu mohou být tak výrazné, že mohou být spojeny s rozvojem nežádoucích účinků. Z toho důvodu je vhodné zvážit použití antikoncepce, která nezahrnuje týden bez aktivní léčby jako antikoncepce první volby (například kontinuální antikoncepce nebo nehormonálních metod).

Interakce mezi perorální hormonální antikoncepcí nebo hormonální substituční terapií a lamotriginem nebyly studovány, nicméně je možné, že podobně ovlivňují jeho farmakokinetické vlastnosti.

Vliv lamotriginu na účinnost hormonální antikoncepce

Studie interakcí na 16 zdravých dobrovolnicích prokázala, že pokud jsou lamotrigin a hormonální kontraceptiva (kombinace ethinylestradiolu/levonorgestrelu) podávána současně, dochází k mírnému vzestupu clearance levonorgestrelu a změnám v plazmatických hladinách FSH a LH (viz bod 4.5). Dopad těchto změn na ovulační aktivitu vaječníku není znám, nelze nicméně vyloučit možný vliv těchto změn na sníženou antikoncepční účinnost u některých pacientek užívajících hormonální antikoncepci v kombinaci s lamotriginem. Pacientky by proto měly neprodleně nahlásit jakékoliv změny v pravidelnosti své menstruace, například vznik nečekaného výrazného krvácení.

Dihydrofolát reduktáza

Lamotrigin je slabým inhibitorem dihydrofolátreduktázy, proto existuje možnost interference s metabolismem folátu během dlouhodobé léčby (viz bod 4.6). Nicméně během dlouhodobé aplikace po dobu až 1 roku lamotrigin u lidí nevyvolal významné změny koncentrace hemoglobinu, průměrného objemu erytrocytů (MCV) ani koncentrace folátů v séru ani v erytrocytech pokud jde o koncentrace folátů v erytrocytech nevyvolal lamotrigin ani během pětileté aplikace.

Selhání ledvin

Ve studiích s jednorázovými dávkami lamotriginu subjektům s terminálním renálním selháním nebyly zjištěny významně odlišné plasmatické koncentrace lamotriginu. U pacientů s renálním selháním je však nutné očekávat kumulaci glukuronidovaných metabolitů lamotriginu, a proto je při léčbě těchto nemocných potřebná zvláštní opatrnost.

Podávání s jinými přípravky obsahujícími lamotrigin

Přípravky obsahující lamotrigin by se neměly vzájemně kombinovat bez konzultace s lékařem.

Vývoj u dětí

Neexistují data o vlivu lamotriginu na růst, sexuální zrání a kognitivní, emocionální vývoj a vývoj chování u dětí.

Upozornění ve vztahu k epilepsii

Stejně jako u jiných antiepileptik může náhlé vysazení lamotriginu vést k návratu epileptických záchvatů. Pokud není nutné přípravek vysadit z důvodů bezpečnosti (například vyrážky), měla by se dávka lamotriginu snižovat postupně v období 2 týdnů.

V literatuře existují hlášení, že závažné konvulzivní křeče včetně epileptického stavu mohou vést k rabdomyolýze, multiorgánové dysfunkci a diseminované intravaskulární koagulaci, někdy s fatálními následky. Podobné případy byly zaznamenány i ve spojení s lamotriginem.

Může být pozorováno klinicky významné zhoršení výskytu křečí namísto zlepšení. U pacientů s více než jedním typem křečí je třeba zvážit přínos v léčbě jednoho typu křečí a možné zhoršení jiného typu křečí.

Lamotrigin může zhoršovat myoklonické záchvaty.

Data naznačují, že odpověď v kombinaci s jinými enzymovými induktory je nižší než v kombinaci s antiepileptiky neindukujícícmi enzymy. Důvod není jasný.

U dětí užívajících lamotrigin na léčbu typických absencí nemusí účinnost přetrvávat u všech pacientů. Upozornění ve vztahu k bipolární poruše

Pediatrická populace pod 18 let

U dětí a dospívajících s depresivní poruchou a jinými psychiatrickými poruchami je léčba antidepresivy spojená se zvýšeným rizikem sebevražedného myšlení a chování.

Pomocné látky

Tento léčivý přípravek obsahuje laktózu. Pacienti s dědičnými poruchami jako je intolerance galaktózy, vrozený deficit laktázy nebo glukózo-galaktózovou malabsorpcí nemají tento přípravek užívat.

4.5. Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Studie interakcí byly prováděny pouze u dospělých.

UDP-glukuronyltransferázy byly identifikovány jako enzymy odpovědné za metabolizmus lamotriginu. Není prokázáno, že by lamotrigin způsoboval klinicky významnou indukci nebo inhibici jaterních enzymů zprostředkovávajících oxidační biotransformaci léčiv a údaje svědčí o tom, že pravděpodobně nedochází k interakci mezi lamotriginem a aktivními látkami metabolizovanými enzymy cytochromu P450. Lamotrigin může indukovat svou vlastní metabolizaci, avšak tento efekt je mírný a není pravděpodobné, že by měl významné klinické důsledky.

Tabulka 6: Účinek jiných přípravků na glukuronidaci lamotriginu

Přípravek který významně inhibuje glukuronidaci lamotriginu	Přípravky který významně indukuje glukuronidaci lamotriginu	Přípravky který významně neinhibují ani neindukují glukuronidaci lamotriginu
Valproát	Fenytoin	Oxkarbazepin
	Karbamazepin	Felbamát
	Fenobarbital	Gabapentin
	Primidon	Levetiracetam
	Rifampicin	Pregabalin
	Lopinavir/ritonavir	Topiramát
	Ethinyloestradiol/ levonorgestrel v kombinaci*	Zonisamid
	Atazanavir/ritonavir*	Lithium
		Buproprion
		Olanzapin
		Aripiprazol

* Dávkovači doporučení viz bod 4.2

** Jiné druhy perorální antikoncepce a hormonální substituční léčby nebyly studovány, přestože mohou mít obdobný vliv na farmakokinetické parametry (viz body 4.2 a 4.4).

Interakce zahrnující antiepileptika

Valproát, který inhibuje glukuronidaci lamotriginu snižuje metabolismus lamotriginu a zvyšuje průměrný biologický poločas lamotriginu téměř dvojnásobně. U pacientů léčených současně valproátem je třeba zvolit odpovídající terapeutické schéma (viz bod 4.2).

Některá antiepileptika (jako je fenytoin, karbamazepin, fenobarbital a primidon), která indukují jaterní enzymy metabolizující léky indukují glukuronidaci lamotriginu a zvyšují jeho clearance. U pacientů léčených současně fenytoinem, karbamazepinem, fenobarbitalem nebo primidonem je třeba zvolit odpovídající terapeutické schéma (viz bod 4.2).

U pacientů užívajících karbamazepin existují hlášení o příhodách postihujících centrální nervový systém, jako jsou závratě, ataxie, diplopie, rozmazané vidění a nevolnost, ke kterým došlo po zahájení léčby lamotriginem. Tyto příznaky obvykle odezněly poté, co byla snížena dávka karbamazepinu.

K podobným příhodám docházelo i v rámci studie podávání oxkarbazepinu a lamotriginu zdravým dospělým dobrovolníkům. Vliv snížení dávky ale nebyl zkoumán.

V literatuře existují zprávy o snížení hladin lamotriginu v případě současného podávání s oxkarbazepinem. Nicméně v prospektivní studii u zdravých dospělých dobrovolníků, kteří užívali dávku lamotriginu 200 mg/den a oxkarbazepinu 1 200 mg/den bylo prokázáno, že oxkarbazepin neovlivňuje metabolismus lamotriginu a lamotrigin nemění metabolismus oxkarbazepinu. Proto by se u pacientů léčených současně oxkarbazepinem měla používat doplňková léčba bez valproátu a bez induktorů glukuronidace lamotriginu (viz bod 4.2).

Ve studii na zdravých dobrovolnících nemělo podávání felbamátu (1200 mg dvakrát denně) současně s lamotriginem (100 mg dvakrát denně po dobu 10 dnů) žádný zjevný klinicky relevantní vliv na farmakokinetiku lamotriginu.

Na základě retrospektivní analýzy plazmatických hladin u pacientů léčených lamotriginem jak bez tak se současnou terapií gabapentinem se zdá, že gabapentin nemění zjevnou clearance lamotriginu.

Možné interakce mezi levetiracetamem a lamotriginem byly posuzovány pomocí hodnocení koncentrací obou přípravků v séru v rámci placebem kontrolovaných klinických studií. Tato data indikují, že lamotrigin nemá vliv na farmakokinetiku levetiracetamu a že levetiracetam nemá vliv na farmakokinetiku lamotriginu.

Rovnovážné plazmatické koncentrace lamotriginu nebyly ovlivněny současným podáváním pregabalinu (200 mg 3x denně). Mezi pregabalinem a lamotriginem neexistují žádné farmakokinetické interakce.

Topiramát nevedl ke změně plazmatických koncentrací lamotriginu. Podávání lamotriginu vedlo k 15% vzestupu koncentrací topiramátu.

Ve studii s pacienty s epilepsií nemělo současné podávání zonisamidu (200 až 400 mg/den) a lamotriginu (150 až 500 mg/den) po dobu 35 dnů žádný významný vliv na farmakokinetiku lamotriginu.

Přestože byly hlášeny změny plazmatických koncentrací jiných antiepileptik, kontrolované klinické studie neprokázaly, že by lamotriginu ovlivňoval plazmatické koncentrace souběžně podávaných antiepileptik. Důkazy z in vitro studií naznačují, že lamotriginu nevytěsňuje ostatní antiepileptika z vazby na proteiny.

Interakce zahrnující jiné psychoaktivní látky

Farmakokinetika lithia po aplikaci 2g bezvodého lithium glukonátu podávaného 2x denně po dobu 6 dní 20 zdravým subjektům nebyla současným podáním lamotriginu 100 mg ovlivněna.

Opakované perorální podání bupropionu nemělo u 12 subjektů statisticky významný vliv na farmakokinetiku lamotriginu po podání jednorázové dávky a mělo pouze malý vliv na zvýšení AUC glukuronidovaného metabolitu lamotriginu.

Ve studii na zdravých dospělých dobrovolnících vedlo podání 15 mg olanzapinu k poklesu AUC a Cmax lamotriginu v průměru o 24% respektive o 20%. Předpokládá se, že tento rozsah vlivu obecně nebude klinicky relevantní. Lamotrigin 200 mg neovlivnil farmakokinetiku olanzapinu.

Opakované podání lamotriginu 400mg nemělo u 14 zdravých dospělých dobrovolníků klinicky významný vliv na farmakokinetiku risperidonu po podání jednorázové dávky 2 mg. Po současném podání 2 mg risperidonu s lamotriginem si 12 ze 14 dobrovolníků stěžovalo na spavost. Spavost byla hlášena pouze u 1 z 20 subjektů, kterým byl risperidone podáván samostatně a nevyskytla se při samostatném podání lamotriginu.

Ve studii 18 dospělých pacientů s bipolární poruchou typu I, léčených zavedeným režimem lamotriginu (100 až 400 mg/den), byly dávky aripiprazolu zvyšovány z 10 mg/den k cílové dávce 30 mg/den v průběhu 7 dnů a léčba byla dále podávána jednou denně po dobu dalších 7 dnů. Bylo pozorováno průměrné snížení C_max a AUC lamotrigine o přibližně 10 %. Nelze očekávat, že by změna tohoto rozsahu byla klinicky významná.

In vitro experimenty prokázaly, že tvorba primárního metabolitu lamotriginu, 2-N-glukuronidu, byla ovlivněna jen minimálně současnou inkubací s amitriptylinem, bupropionem, klonazepamem, haloperidolem nebo lorazepamem. Tyto experimenty také naznačují, že vliv klozapinu, fluoxetinu, phenelzinu, risperidonu, sertralinu nebo trazodonu na inhibici metabolismu lamotriginu je nepravděpodobný. Navíc studie metabolismu bufuralolu na lidských jaterních mikrosomech naznačují, že lamotrigin nesnižuje clearance léčivých látek, které jsou primárně eliminovány prostřednictvím CYP2D6.

Interakce zahrnující hormonální antikoncepci

Vliv hormonální antikoncepce na farmakokinetiku lamotriginu

Ve studii na 16 dobrovolnicích vedlo podávání 30 pg ethinyloestradiolu/150 pg levonorgestrelu v kombinovaném perorálním přípravku k přibližně dvojnásobnému zvýšení clearance lamotriginu, což způsobilo průměrné zvýšení AUC a Cmax o 52% respektive 39%. Plazmatické hladiny lamotriginu se zvyšovaly během týdne s inaktivní léčbou (včetně podávání antikoncepce bez aktivní látky). Koncentrace před podáním dávky na konci týdenního období bez aktivní antikoncepce byly v průměru dvojnásobně vyšší než při pokračující souběžné terapii (viz bod 4.4). Je pravděpodobné, že nebude třeba nijak upravovat postup zvyšování dávky lamotriginu čistě kvůli používání hormonální antikoncepce. Ve většině případů ale bude potřeba zvýšit nebo snížit udržovací dávku lamotriginu při zahájení nebo ukončení podávání hormonální antikoncepce (viz bod 4.2).

Vliv lamotriginu na_ farmakokinetiku hormonální antikoncepce

Ve studii na 16 dobrovolnicích neměl lamotrigin v rovnovážné dávce 300 mg žádný účinek na farmakokinetiku etinylestradiolové složky kombinované perorální hormonální antikoncepce. Bylo pozorováno mírné zvýšení orální clearance levonorgestrelové složky, což vedlo v průměru k 19% až 12% poklesu AUC a Cmax levonorgestrelu. Měření sérového FSH, LH a estradiolu během studie naznačilo určitý pokles suprese ovariální hormonální aktivity u některých žen, přestože měření sérového progesteronu ukázalo, že ani u jedné z 16 pacientek nebyl nalezen hormonální průkaz ovulace. Dopad mírného zvýšení clearance levonorgestrelu a změn v sérovém FSH a LH na ovariální aktivitu není známý (viz bod 4.4). Vliv dávek lamotriginu přesahujících 300 mg/den nebyl studován a ani studie s jinými hormonálními přípravky pro ženy nebyly prováděny.

Interakce s jinými léčivými přípravky

Ve studii s 10 zdravými dospělými muži zvýšil rifampicin clearance a zkrátil biologický poločas lamotriginu v důsledku indukce hepatálních enzymů odpovědných za glukuronidaci. U pacientů užívajících současně rifampicin by se mělo postupovat podle příslušného léčebného režimu (viz bod 4.2).

Ve studii se zdravými dobrovolníky snížil lopinavir/ritonavir plazmatické koncentrace lamotriginu přibližně na polovinu, pravděpodobně indukcí glukuronidace. U pacientů léčených současně i lopinavirem/ritonavirem by se mělo postupovat podle příslušného léčebného režimu (viz bod 4.2).

Ve studiích na zdravých dospělých dobrovolnících vedlo podávání atazanaviru/ritonaviru (300 mg/100 mg) po dobu 9 dnů ke snížení AUC a Cmax lamotriginu (jednorázová dávka 100 mg) v průměru o 32% respektive 6%. U pacientů užívajících současně atazanavir/ritonavir by se mělo postupovat podle příslušného léčebného režimu (viz bod 4.2).

Údaje z hodnocení in vitro ukazují, že lamotrigin, ale ne jeho metabolit N(2)-glukuronid, inhibuje OCT2 v potenciálně klinicky významných koncentracích. Tato data ukazují, že lamotrigin je účinnější in vitro inhibitor OCT2 než cimetidin, s IC₅₀ hodnotami 53,8 pM respektive 186 pM. Současné podávání lamotriginu s léčivými přípravky vylučovanými ledvinami, které jsou substráty OCT2 (např. metformin, gabapentin a vareniklin) může vést ke zvýšení plazmatických hladin těchto léků.

Klinický význam tohoto jevu není jasně definován, pacientům léčeným současně těmito léčivými přípravky má být věnována patřičná pozornost.

4.6. Fertilita, těhotenství a kojení

Všeobecné riziko vztahující se k antiepileptikům:

Ženám ve fertilním věku je vhodné podat odborné informace. U žen, které plánují otěhotnět je vhodné nutnost léčby antiepileptiky přehodnotit. Vzhledem k možnému výskytu křečí, které mohou mít závažné důsledky pro ženu i nenarozené dítě, je třeba se vyhnout náhlému přerušení antiepileptické léčby.

Monoterapie má být upřednostněna kdykoli je to možné, protože léčba více antiepileptiky může být spojena s vyšším rizikem vrozených malformací než monoterapie, v závislosti na použitých antiepilepticích.

Riziko související s lamotriginem

Těhotenství

Velké množství dat u těhotných žen užívajících lamotrigin v monoterapii během prvního trimestru těhotenství (více než 8700) nenaznačuje podstatné zvýšení rizika závažných vrozených malformací, včetně rozštěpů patra. Studie na zvířatech prokázaly vývojovou toxicitu (viz bod 5.3).

Pokud je léčba lamotriginem během těhotenství považována za nezbytnou, doporučuje se používat nejnižší možné terapeutické dávky.

Lamotrigin má mírný inhibiční vliv na reduktázu kyseliny dihydrofolové a mohl by tedy vést ke zvýšení rizika embryofetálního poškození prostřednictvím snížení hladin kyseliny listové (viz bod 4.4). Je možné zvážit podávání kyseliny listové v případě, že žena plánuje otěhotnět a dále v časných fázích těhotenství.

Fyziologické změny během těhotenství mohou ovlivnit hladinu lamotriginu a/nebo jeho terapeutický účinek. Jsou známy případy snížené hladiny lamotriginu během těhotenství spojené s možným rizikem ztráty kontroly nad průběhem epilepsie. Po narození může dojít k rychlému zvýšení hladin lamotriginu, s čímž může být spojené riziko rozvoje na dávce závislých nežádoucích účinků. Plasmatické hladiny lamotriginu by měly být monitorovány před a během těhotenství a krátce po narození. Pokud je to nutné, je třeba upravit dávku lamotriginu, aby byla udržena konstantní sérová hladina lamotriginu jako před těhotenstvím, případně je třeba dávku upravit podle klinické odpovědi. Po porodu je třeba monitorovat rozvoj na dávce závislých nežádoucích účinků.

Kojení

Data naznačují, že lamotrigin přestupuje do mateřského mléka s vysokou variabilitou koncentrací, což vede k nárůstu koncentrací lamotriginu u kojenců až na hladiny odpovídající přibližně 50% koncentrací u matky. Proto mohou u některých kojenců dosáhnout koncentrace lamotriginu hodnot, při kterých je hrozí rozvoj farmakologických účinků lamotriginu. V omezené skupině kojenců exponovaných lamotriginu nebyly žádné nežádoucí účinky zaznamenány.

U kojenců je třeba zvážit potencionální přínosy kojení v poměru k možnému riziku rozvoje nežádoucích účinků. Pokud se žena během léčby lamotriginem rozhodne kojit, je třeba u kojence monitorovat rozvoj nežádoucích účinků.

Fertilita

Podávání lamotriginu neovlivnilo fertilitu ve studiích u zvířat (viz bod 5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Vzhledem k tomu, že odpověď na všechna antiepileptika je individuálně variabilní, pacienti užívající lamotrigin k léčbě epilepsie by se měli poradit o specificích řízení během léčby epilepsie se svým lékařem.

Nebyly prováděny žádné studie o vlivu na schopnost řídit a obsluhovat stroje. Dvě studie na dobrovolnících prokázaly, že vliv lamotriginu na jemnou vizuálně motorickou koordinaci, pohyby očí, kývání těla a subjektivně pociťované sedativní účinky se nelišil od vlivu placeba. V klinických studiích s lamotriginem byly hlášeny nežádoucí účinky neurologického charakteru, jako závrať a diplopie. Proto by se pacienti měli ujistit o tom jak na léčbu lamotriginem reagují před tím, než budou řídit nebo obsluhovat stroje.

4.8. Nežádoucí účinky

Nežádoucí účinky v rámci léčby epilepsie a bipolární poruchy vychází z dostupných údajů získaných během kontrolovaných klinických studií a dalšího klinického sledování a jsou uvedeny v tabulce níže. Kategorie četnosti výskytu jsou odvozeny z kontrolovaných klinických studií (epilepsie v monoterapii (označeny f) a bipolární poruchy (označeny §). Kde se liší četnost výskytu mezi údaji z klinických studií epilepsie a bipolární poruchy, je uveden nejkonzervativnější údaj o četnost výskytu. Tam, kde nejsou k dispozici žádné údaje kontrolované z klinických studií, byly údaje o četnost výskytu získány z dalších klinických pozorování.

Nežádoucí účinky byly seřazeny podle následující klasifikace:

Velmi časté (>1/10); časté (>1/100 až <1/10); méně časté (>1/1 000 až <1/100); vzácné (>1/10000 až <1000); velmi vzácné (<1/10000), není známo (z dostupných údajů nelze určit). V rámci každé skupiny četnosti jsou nežádoucí účinky seřazeny podle snižující se závažnosti.

Třída orgánových systémů	Četnost	Nežádoucí účinek
Poruchy krve a lymfatického systému	Velmi vzácné	hematologické abnormality1 včetně neutropenie, leukopenie, anémie, trombocytopenie, pancytopenie, aplastické anémie, agranulocytózy

	Není známo	Lymfadenopatie1
Poruchy imunitního systému	Velmi vzácné	syndrom přecitlivělosti2 (včetně příznaků jako horečka, lymfadenopatie, otok obličeje, abnormality krve a jater, diseminovaná intravaskulární koagulace a multiorgánové selhání)
Psychiatrické poruchy	Časté	agresivita, podrážděnost
	Velmi vzácné	zmatenost, halucinace, tiky
	Není známo	Noční můry
Poruchy nervového systému	Velmi časté	bolest hlavy §
	Časté	spavost15, závratě1'2, třes1, nespavost1, podrážděnost 2
	Méně časté	ataxie1
	Vzácné	nystagmus1, aseptická meningitida (viz bod 4.4)
	Velmi vzácné	nestabilita, poruchy pohybu, zhoršení Parkinsonovy choroby3, extrapyramidové projevy, choreoatetóza1, vzestup frekvence výskytu záchvatů
Poruchy oka	Méně časté	diplopie1, rozmazané vidění1
	Vzácné	zánět spojivek
Gastrointestinální poruchy	Časté	nauzea3, zvracení4, průjem1, sucho v ústech2
Poruchy jater a žlučových cest	Velmi vzácné	selhání jater, jaterní dysfunkce4, vzestup hodnot jaterních testů
Poruchy kůže a podkožní tkáně	Velmi časté	kožní vyrážka515
	Vzácné	Stevens-Johnsonův syndrom2
	Velmi vzácné	toxická epidermální nekrolýza, léková reakce s eosinofilií a systémovými příznaky
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně	Časté	arthralgie2
	Velmi vzácné	lupusu podobné reakce
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace	Časté	únava1, bolest2, bolest zad2

Popis vybraných nežádoucích účinků

'Hematologické abnormality a lymfadenopatie mohou, ale nemusí být spojeny se syndromem přecitlivělosti (viz Poruchy imunitního systému²)

²Byl hlášen také exantém jako součást syndromu přecitlivělosti charakterizovaného proměnlivým obrazem systémových příznaků zahrnujících horečku, lymfadenopatii, otok obličeje a abnormality krve a jater. Tento syndrom může nabýt nejrůznějších stupňů klinické závažnosti a vzácně může vést k diseminované intravaskulární koagulaci a multiorgánovému selhání. Je důležité upozornit na to, že časná manifestace přecitlivělosti (např. horečka, lymfadenopatie) může být přítomna i bez zjevného exantému. Pokud se takové příznaky objeví, má být pacient okamžitě vyšetřen a podávání lamotriginu by mělo být přerušeno, pokud nebude stanovena alternativní příčina.

⁴Jatemí dysfunkce obvykle vzniká v rámci reakce z přecitlivělosti, ale byly hlášeny i ojedinělé případy bez zjevných projevů přecitlivělosti.

⁵ V klinických studiích u dospělých se vyskytly exantémy až u 8-12 % pacientů užívajících lamotrigin a u 5-6 % pacientů užívajících placebo. Exantém vyžadoval vysazení lamotriginu ve 2% případů. Vyrážka (obvykle makulopapulární) se obvykle objeví během 8 týdnů po zahájení léčby a upraví se spolu s přerušením léčby lamotriginem (viz bod 4.4).

Byly hlášeny závažné a potenciálně život ohrožující kožní vyrážky včetně Stevens-Johnsonova syndromu (SJS) a toxické epidermální nekrolýzy (TEN, Lyellův syndrom). I když se většina postižených po vysazení léčiva z těchto syndromů uzdravila, u některých pacientů zůstalo ireverzibilní zjizvení a vyskytly se vzácné případy úmrtí v souvislosti s touto komplikací (viz bod 4.4).

Dále se zdá, že celkové riziko exantému silně souvisí:

•    s vysokými iniciálními dávkami lamotriginu a s překročením doporučené eskalace jeho dávkování (viz bod 4.2)

•    se současným použitím valproátu (viz bod 4.2)

Exantém byl dále hlášen jako součást syndromu z přecitlivělosti, který je spojený s proměnlivým schématem celkových projevů (viz Poruchy imunitního systému**²).

U pacientů dlouhodobě léčených lamotriginem byly hlášeny případy snížené kostní denzity, osteopenie, osteoporózy a zlomenin. Mechanismus, kterým lamotrigin ovlivňuje kostní metabolismus, nebyl rozpoznán.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova 48 100 41 Praha 10

Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9. Předávkování

Příznaky a projevy:

Byly hlášeny případy požití dávek 10x až 20x přesahující maximální terapeutické dávky, včetně smrtelných případů. Předávkování vedlo k projevům zahrnujícím nystagmus, ataxii, poruchy vědomí, epileptické záchvaty typu grand mal a kóma. U pacientů bylo při předávkování také pozorováno rozšíření QRS (zpoždění intraventrikulární vodivosti). Prodloužení QRS na více než 100 ms může být spojeno se závažnější toxicitou.

Léčba:

V případě předávkování má být pacient hospitalizován a má mu být poskytována náležitá podpůrná léčba. Léčba zaměřená na snížení absorpce (aktivní uhlí) by měla být provedena v indikovaných případech. Další léčba se má odvíjet od klinického stavu pacienta. Nejsou zkušenosti s hemodialýzou jako léčbou v případě předávkování. U šesti dobrovolníků s renálním selháním, kteří byli dialyzováni po dobu 4 hodin, bylo z celkového množství lamotriginu odstraněno z těla 20 % (viz bod 5.2).

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1. Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: jiná antiepileptika ATC kód: N03AX09

Mechanismus účinku

Výsledky farmakologických studií svědčí o tom, že lamotrigin je frekvenčně závislým („use-dependent”) blokátorem napěťově řízených sodíkových kanálů. Blokuje rychle opakované výboje akčních potenciálů na neuronech ve tkáňové kultuře a inhibuje patologické uvolňování glutamátu (neurotransmiter, která hraje klíčovou úlohu ve vzniku epileptických záchvatů). Tyto účinky s největší pravděpodobností přispívají k protizáchvatovému účinku lamotriginu.

Naproti tomu mechanismu, kterým lamotriginu terapeuticky působí u bipolární poruchy nebyl stanoven. Interakce s napěťově řízenými sodíkovými kanály je s velkou pravděpodobností důležitá.

Farmakodynamické účinky

Ve studiích uspořádaných ke zhodnocení účinků léčiv na centrální nervový systém se výsledky získané po aplikaci dávek 240 mg lamotriginu podaných zdravým dobrovolníkům nelišily od výsledků po aplikaci placeba, zatímco jak fenytoin v dávce 1000 mg, tak diazepam v dávce 10 mg, významně narušily jemnou vizuálně motorickou koordinaci a pohyby očí, zvětšily kývání těla a navodily subjektivní sedativní příznaky.

V jiné studii jednotlivé perorální dávky 600 mg karbamazepinu významně narušily jemnou vizuálně motorickou koordinaci a pohyby očí, zvětšily kývání těla a zrychlily srdeční frekvenci, zatímco výsledky získané po aplikaci lamotriginu v dávkách 150 mg a 300 mg se nelišily od výsledků po aplikaci placeba.

Klinická účinnost a bezpečnost u dětí od 1 do 24 měsíců

Účinnost a bezpečnost doplňkové léčby u parciálních záchvatů u dětí od 1 do 24 měsíců byla hodnocena v malé dvojitě slepé placebem kontrolované studie odejmutí léčby. Léčba byla zahájena u 177 subjektů. Titrace dávky byla podobná té u dětí mezi 2 a 12 lety věku. Lamotrigin 2 mg je nejnižší dostupná síla přípravku, proto se v některých případech přistoupilo během fáze titrace ke standardnímu dávkovacímu schématu (například podáváním 2 mg tablet každý druhý den v případech, kdy byla spočtená dávka nižší než 2 mg). Sérové hladiny byly měřeny na konci 2 týdne titrace a dávka byla následně snížena nebo zvýšena v závislosti na tom, zda koncentrace přesahovala 0.41 pg/ml, což je v této fázi očekávaná koncentrace u dospělých. U některých pacientů bylo nutné dávku na konci 2 týdne snížit až o 90%. 38 subjektů s odpovědí na léčbu (>40% pokles výskytu záchvatů) bylo randomizováno buď do skupiny léčené dále lamotriginem nebo do skupiny užívající dále placebo. Podíl subjektů u kterých léčba selhala byl 84% (16/19) ve skupině užívající dále placebo a 58% (11/19) skupině užívající dále lamotrigin. Rozdíl nebyl statisticky významný: 26.3%, CI95% -2.6% <> 50.2%, p=0.07.

Celkem 256 subjektů ve věku od 1 do 24 měsíců bylo vystaveno dávce lamotriginu mezi 1 a 15 mg/kg/den po dobu až 72 týdnů. Bezpečnostní profil u dětí mezi 1 měsícem a 2 roky věku byl podobný tomu u starších dětí s výjimkou toho, že výrazné zhoršení záchvatů (>50%) bylo hlášeno častěji u dětí pod 2 roky věku (26%) než u starších dětí (14%).

Klinická účinnost a bezpečnost u Lennox-Gestautova syndromu

Pro monoterapii záchvatů v souvislosti s Lennox-Gestautovým syndromem nejsou k dispozici žádné údaje.

Klinická účinnost v prevenci poruch nálady u pacientů s bipolární poruchou

Účinnost lamotriginu v prevenci poruch nálady u pacientů s bipolární poruchou typu I byla studována v rámci dvou klinických studií.

Studie SCAB2003 byla multicentrická, dvojitě slepá, dvojitě matoucí, placebem a lithiem kontrolovaná randomizovaná studie fixních dávek v dlouhodobé prevenci relapsu a opětovného výskytu deprese a/nebo mánie u pacientů s bipolární poruchou typu I, kteří aktuálně trpí nebo v nedávné minulosti trpěli výraznou depresivní poruchou. Po stabilizaci stavu lamotriginem nebo přídavnou léčbou byli pacienti náhodně zařazeni do jedné z 5 terapeutických skupin: lamotrigin (50, 200, 400 mg/den), lithium (sérové hladiny 0.8 až 1.1 mmol/l) nebo placebo po dobu maximálně 76 týdnů (18 měsíců). Primárním sledovaný parametrem byl „Čas do nutnosti intervence z důvodu epizody poruchy nálady“, kdy intervence zahrnovaly dodatečnou farmakoterapii nebo elektrokonvulzivní léčbu. Studie SCAB2006 měla podobný protokol jako SCAB2003, ale lišila se tím, že hodnotila proměnné dávky lamotriginu (100 až 400 mg/den) a zahrnovala pacienty s bipolární poruchou typu I, kteří aktuálně trpí nebo v nedávné minulosti trpěli manickou epizodou. Výsledky jsou shrnuty v tabulce 7.

Tabulka 7: Souhrn výsledků studií účinnosti lamotriginu v prevenci poruch nálady u pacientů s bipolární poruchou typu I

Podíl pacientů bez epizody v 76 týdnu
	Study SCAB2003 bipolární porucha typu I			Study SCAB2006 bipolární porucha typu I
Vstupní kritéria	Významná depresivní epizoda			Významná manická epizoda
	Lamotrigin	Lithium	Placebo	Lamotrigin	Lithium	Placebo
Bez intervence	0.22	0.21	0.12	0.17	0.24	0.04
p-hodnota Log rank testu	0.004	0.006		0.023	0.006
Bez deprese	0.51	0.46	0.41	0.82	0.71	0.40

p- hodnota Log rank testu	0.047	0.209		0.015	0.167
Bez mánie	0.70	0.86	0.67	0.53	0.64	0.37
p- hodnota Log rank testu	0.339	0.026		0.280	0.006

V podpůrných analýzách času do první depresivní epizody a času do první manické/hypomanické epizody či do smíšené epizody vykazovali pacienti léčení lamotriginem výrazně delší dobu do první depresivní epizody v porovnání s pacienty léčenými placebem. Terapeutický rozdíl ve vztahu k době do výskytu manické, hypomanické či smíšené poruchy nebyl statisticky významně rozdílný.

Účinnost lamotriginu v kombinaci se stabilizátory nálady nebyla vhodným způsobem studována.

Studie vlivu lamotriginu na srdeční vodivost

Studie na zdravých dospělých dobrovolnících hodnotila vliv opakovaného podávání lamotriginu (až 400 mg/den) na převodní schopnost srdce, která byla hodnocena 12-ti svodovým EKG. Ve srovnání s placebem nebyl pozorován žádný klinicky významný vliv lamotriginu na QT interval.

5.2. Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Lamotrigin se rychle a beze zbytku vstřebává ze střeva a nepodléhá významné metabolizaci při prvním průchodu játry. Maximálních plazmatických koncentrací dosahuje asi 2,5 h po perorálním podání. Po požití potravy se doba nutná k dosažení maximálních koncentrací poněkud prodlouží, avšak rozsah vstřebávání není ovlivněn. Existuje značné interindividuální kolísání v hodnotách stálých maximálních koncentrací, na druhé straně se však individuální koncentrace mění zřídka.

Distribuce

Na plazmatické bílkoviny se váže přibližně 55 % lamotriginu. Je velmi nepravděpodobné, že by uvolnění z vazby na plazmatické bílkoviny mohlo navodit toxické projevy. Distribuční objem představuje 0,92 až 1,22 l/kg.

Metabolismus

Bylo prokázáno, že enzym UDP-glukuronyl transferáza je odpovědný za metabolizmu lamotriginu.

Lamotrigin indukuje svůj vlastní metabolismus v mírném rozsahu závislém na dávce. Neexistuje však důkaz o tom, že by lamotrigin ovlivňoval farmakokinetiku ostatních antiepileptik, a údaje svědčí o tom, že pravděpodobně nedochází k interakci mezi lamotriginem a přípravky metabolizovanými enzymy cytochromu P450.

Eliminace

Zjevná plazmatická clearance u zdravých subjektů je 30 ml/min. Clearance lamotriginu je hlavně metabolická s následným vylučováním glukuronidovaných metabolitů do moče. Méně než 10 % lamotriginu se vylučuje močí beze změny. Pouze asi 2% lamotriginu nebo metabolitů se vylučuje stolicí. Clearance a poločas rozpadu nezávisejí na dávce. Zjevný poločas eliminace u zdravého subjektu je přibližně 33 hodin (rozmezí 14 až 103 hodin). Ve studii subjektů s Gilbertovým syndromem se průměrná clearance snížila v porovnání s normálními koncentracemi o 32 %, avšak hodnoty byly v rozmezí pozorovaném u běžné populace.

Poločas eliminace lamotriginu je do značné míry ovlivňován průvodní medikací. Průměrný poločas se při souběžném podávání lamotriginu a léčiv stimulujících enzymy, jakými jsou karbamazepin a fenytoin, snižuje přibližně na 14 hodin a při podávání lamotriginu pouze s valproátem se zvyšuje v průměru na 70 hodin (viz bod 4.2).

Linearita

Farmakokinetika lamotriginu je lineární do dávky 450 mg. Vyšší jednotlivé dávky nebyly testovány. Zvláštní skupiny pacientů

Pediatrická populace

Clearance lamotriginu přepočtena na tělesnou hmotnost je vyšší u dětí než u dospělých. Nejvyšší hodnoty clearance je dosaženo u dětí mladších než 5 let. Biologický poločas lamotriginu je obecně kratší u dětí než u dospělých s průměrnou hodnotou přibližně 7 hodin, pokud se lamotrigin podává spolu s léčivy stimulujícími jaterní enzymy, jakými jsou karbamazepin a fenytoin, a zvyšuje se na průměrné hodnoty 45 až 50 hodin při současném podávání valproátu sodného (viz bod 4.2).

Kojenci mezi 2 a 26 měsíci

U 143 pediatrických pacientů ve věku 2 až 26 měsíců a váhou 3 až 16 kg, byla clearance nižší než u starších dětí stejné hmotnosti léčených podobnou perorální dávkou na kg tělesné hmotnosti jako děti nad 2 roky věku. Odhadovaný průměrný poločas činil 23 hodin u kojenců do 26 měsíců léčených enzymovými induktory, 136 hodin při současném podávání s valproátem a 38 hodin u subjektů neléčených současně induktory/inhibitory. Interindividuální variabilita perorální clearance byla ve skupině pediatrických pacientů ve věku 2 až 26 měsíců vysoká (47%). Predikované plazmatické koncentrace u pacientů ve věku 2 až 26 měsíců byly obecně ve stejném rozmezí jako u starších dětí, přestože u některých dětí s tělesnou hmotností pod 10 kg dojde pravděpodobně k vzestupu Cmax.

Starší _ pacienti

Populační farmakokinetická analýza u mladých a starších subjektů s epilepsií zařazených do stejné studie naznačila, že clearance lamotriginu se nezměnila v klinicky významném rozsahu. Po jednotlivých dávkách klesla zjevná clearance o 12 % z 35 ml/min ve věkové skupině 20 let na 31 ml/min ve věkové skupině 70 let. Pokles po 48 týdenní léčbě byl 10 %, z 41 na 37 ml/min ve skupině mladších i starších pacientů. Dále byla farmakokinetika lamotriginu studována u 12 zdravých starších dobrovolníků po podání 150 mg v jedné dávce. Průměrná clearance u starších subjektů (0.39 ml/min/kg) byla v rozmezí průměrných hodnot clearance zjištěných v 9 studiích s dospělými subjekty v mladším věku po podání jednotlivé dávky ve výši 30 až 450 mg.

Postižení ledvin

12 dobrovolníkům s chronickým renálním selháním a dalším 6 na hemodialýze bylo podáno 100 mg lamotriginu v jedné dávce. Průměrná clearance byla 0.42 ml/min/kg (chronické renální selhání), 0.33 ml/min/kg (mezi hemodialýzami), a 1.57 ml/min/kg (během hemodialýzy), v porovnání s 0.58 ml/min/kg u zdravých dobrovolníků. Průměrný plazmatický poločas byl 42.9 hodin (chronické renální selhání), 57.4 hodin (mezi hemodialýzami), a 13 hodin (během hemodialýzy), v porovnání s 26.2 hodinami u zdravých dobrovolníků. V průměru bylo z organizmu během 4-hodinové dialýzy odstraněno přibližně 20% lamotriginu (rozmezí 5.6 až 35.1%). U této skupiny pacientů je nutné stanovit počáteční dávku lamotriginu podle toho jaké užívá pacient další léčivé přípravky. U pacientů s významným renálním postižením mohou být efektivní i nižší udržovací dávky lamotriginu (viz body 4.2 a 4.4).

Postižení j jater

Byly provedeny farmakokinetické studie s jednorázovou dávkou na 24 pacientech s různým stupněm jaterního poškození a na 12 zdravých dobrovolnících sloužících jako kontrolní skupina. Střední hodnota clearence lamotriginu byla 0,31; 0,24 a 0,10 ml/min/kg ve skupinách A, B nebo C stupně (podle Childovy-Pughovy klasifikace) jaterního poškození ve srovnání s 0,34 ml/min/kg ve skupině zdravých dobrovolníků. Obecně by u pacientů se středně těžkým až těžkým jaterním postižením v úvodní fázi měly být použity nižší úvodní, eskalační a udržovací dávky (viz bod 4.2).

5.3. Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Na základě studií farmakologické bezpečnosti neukazují neklinické údaje žádné zvláštní riziko ve smyslu opakované toxicity, genotoxicity, karcinogenního potenciálu pro člověka.

V reprodukčních a vývojových studiích na hlodavcích a králících nebyly pozorovány žádné jiné teratogenní vlivy než snížena hmotnost plodu a zpožděná osifikace skeletu při hladinách expozice nižších nebo podobných očekávané klinické expozici. Vzhledem k tomu že vyšší hladiny expozice nemohly být u zvířat testovány vzhledem k vysoké toxicitě pro samici, nebyl teratogenní potenciál lamotriginu při hladinách vyšších než běžná klinická expozice popsán.

U krys byla po podání lamotriginu v pozdní gestaci s během časného postnatálního období zvýšená fetální a postnatální mortalita. Tyto vlivy byly pozorovány při hladinách vyšších než očekávaná klinická expozice.

U juvenilních krys byl při hladinách expozice které byly dvojnásobné proti očekávané terapeutické expozici u dospělých lidí byl pozorován vliv na test v Bielově bludišti, mírné zpoždění balanoprepuciální separace a průchodnosti vagíny a snížený přírůstek postnatální hmotnosti u F1 jedinců.

Pokusy na zvířatech neprokázaly poruchy fertility způsobené lamotriginem. Lamotrigin snižoval fetální hladiny kyseliny listové u krys. Nedostatek kyseliny listové se považuje za příčinu zvýšeného rizika rozvoje vrozených vad u zvířat i lidí.

Lamotrigin způsoboval na dávce závislou inhibici hERG kanálového proudu v lidských embryonálních buňkách ledvin. IC50 bylo přibližně 9x zvýšené oproti maximální volné terapeutické koncentraci. Lamotrigin nezpůsoboval prodloužení QT intervalu u zvířat při expozicích až přibližně dvojnásobných proti maximální volné terapeutické koncentraci. V klinické studii neměl lamotrigin klinicky významný vliv na QT interval u zdravých dospělých dobrovolníků (viz bod 5.1).

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1. Seznam pomocných látek

Laktosa, bezvodá Mikrokrystalická celulosa Povidon

Sodná sůl karboxymethylškrobu Žlutý oxid železitý (E172)

Magnesium-stearát

6.2.    Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3.    Doba použitelnosti

3 roky

6.4.    Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5.    Druh obalu a velikost balení

Lamotrigin tablety jsou dostupné v PVC/Al blistru nebo HDPP kontejnerech s PE víčkem: Lamotrigin Mylan 25 mg: Velikosti balení: 14, 21, 28, 30, 42, 46, 56, 60, 90, 100 tablet Lamotrigin Mylan 50 mg, Lamotrigin Mylan 100 mg: Velikosti balení: 14, 21, 28, 30, 46, 56, 60, 90, 100 tablet

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6.    Návod k použití přípravku a zacházení s ním

Žádné zvláštní pokyny.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Generics [UK] Ltd., Station Close, Potters Bar, Hertfordshire, EN6 1TL, Velká Británie

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

Lamotrigin Mylan 25 mg: 21/206/06-C Lamotrigin Mylan 50 mg: 21/207/06-C Lamotrigin Mylan 100 mg: 21/208/06-C

9.    DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

21.6.2006/13.5.2011

10.    DATUM REVIZE TEXTU

11.1.2016

28/28

1

Dávku lze podle potřeby zvýšit až na 400mg/den

Tabulka 5: Dospělí ve věku 18 let a vyšším - úprava dávkování lamotriginu po přidání jiného přípravku na léčbu bipolární _poruchy

2

základního onemocnění.

3

Tyto nežádoucí účinky byly hlášeny během klinického používání. Existují údaje o tom, že lamotrigin může zhoršit parkinsonské symptomy u pacientů s již existující Parkinsonovou chorobou a jsou

4

ojedinělé údaje o extrapyramidových účincích a choreoatetóze u pacientů bez projevů tohoto