Sp. zn. sukls203275/2014

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1.    NÁZEV PŘÍPRAVKU

Lamotrigin Aurobindo 25 mg tablety Lamotrigin Aurobindo 50 mg tablety Lamotrigin Aurobindo 100 mg tablety

2.    KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Lamotrigin Aurobindo 25 mg tablety Jedna tableta obsahuje lamotriginum 25 mg.

Pomocné látky se známým účinkem: laktosa 19 mg

Lamotrigin Aurobindo 50 mg tablety Jedna tableta obsahuje lamotriginum 50 mg.

Pomocné látky se známým účinkem: laktosa 38 mg

Lamotrigin Aurobindo 100 mg tablety Jedna tableta obsahuje lamotriginum 100 mg.

Pomocné látky se známým účinkem: laktosa 76 mg, hlinitý lak oranžové žluti 0,2 mg Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.    LÉKOVÁ FORMA

Tablety.

Lamotrigin Aurobindo 25 mg tablety:

Bílé až téměř bílé, nepotahované tablety ve tvaru štítu s vyrytým "D" a "93" na jedné straně a půlicí rýhou na druhé straně.

Tablety lze dělit na dvě stejné dávky.

Lamotrigin Aurobindo 50 mg tablety:
Bílé až téměř bílé, nepotahované tablety ve tvaru čtverce se zaoblenými rohy s vyrytým "D"
na vypouklé straně a "97" na ploché straně.

Lamotrigin Aurobindo 100 mg tablety:

Broskvové, žíhané nepotahované tablety ve tvaru štítu s vyrytým "D" a "94" na jedné straně a půlicí rýhou na druhé straně.

Tablety lze dělit na dvě stejné dávky

4.    KLINICKÉ ÚDAJE

4.1    Terapeutické indikace

Epilepsie

Dospělí a dospívající od 13 let

-    Přídatná léčba nebo monoterapie parciálních a generalizovaných záchvatů, včetně tonicko-klonických záchvatů.

-    Záchvaty spojené s Lennox-Gastautovým syndromem. Přípravek Lamotrigin Aurobindo se podává jako přídatná léčba, ale u Lennox-Gastautova syndromu může být úvodním antiepileptickým lékem (AED).

Děti a dospívající od 2 do 12 let

-    Přídatná léčba parciálních a generalizovaných záchvatů, včetně tonicko-klonických záchvatů a záchvatů spjatých s Lennox-Gastautovým syndromem.

-    Monoterapie u záchvatů typických absencí.

Bipolární afektivní porucha

Dospělí od 18 let

-    Prevence depresivních epizod u pacientů s bipolární afektivní poruchou typu I, kteří mají převážně depresivní epizody (viz bod 5.1).

Lamotrigin Aurobindo není indikován k akutní léčbě epizod mánie nebo deprese.

4.2 Dávkování a způsob podání

Lamotrigin Aurobindo 25 mg tablety

Tablety přípravku Lamotrigine se mají polykat celé. Pokud je nutné tabletu rozpůlit (v případě poloviční dávky nebo pro snadnější polykání), půlky tablet se mají také polykat celé a nemají se žvýkat nebo drtit. K půlení použijte dělič (půlič) tablet. Případně uchopte tabletu půlicí rýhou směrem nahoru, držte horní i spodní stranu tablety mezi palcem a ukazováčkem na obou stranách půlicí rýhy (viz obr. A) a tlakem směrem dolů a od půlicí rýhy rozpulte tabletu tak, aby se začala půlit na straně půlicí rýhy. Při půlení nedržte tabletu na koncích půlicí rýhy (viz obr. B), mohlo by dojít k rozdrobení.

Lamotrigin Aurobindo 50 mg tablety

Tablety přípravku Lamotrigine se mají polykat celé

Lamotrigin Aurobindo 100 mg tablety

Tablety přípravku Lamotrigine se mají polykat celé. Pokud je nutné tabletu rozpůlit (v případě poloviční dávky nebo pro snadnější polykání), půlky tablet se mají také polykat celé a nemají se žvýkat nebo drtit. K půlení použijte dělič (půlič) tablet. Případně uchopte tabletu půlicí rýhou směrem nahoru, držte horní i spodní stranu tablety mezi palcem a ukazováčkem na obou stranách půlicí rýhy (viz obr. A) a tlakem směrem dolů a od půlicí rýhy rozpulte tabletu tak, aby se začala půlit na straně půlicí rýhy. Při půlení nedržte tabletu na koncích půlicí rýhy (viz obr. B), mohlo by dojít k rozdrobení.

Jestliže se vypočtená dávka lamotriginu (např. k léčbě dětí s epilepsií, nebo pacientů s hepatální dysfunkcí) nerovná určitému počtu celých tablet, má se podávat dávka zaokrouhlená na nejbližší nižší počet celých tablet.

Pro dávky, které nelze realizovat pomocí tohoto léčivého přípravku, jsou k dispozici další síly tohoto přípravku, jiné lékové formy nebo jiné přípravky.

Znovuzahájení léčby

Při znovuzahájení léčby u pacientů, kteří z jakéhokoliv důvodu přestali užívat přípravek Lamotrigin Aurobindo, by měl předepisující lékař posoudit potřebu zvyšování dávky až po dávku udržovací, protože riziko závažné vyrážky je spojeno s vysokými úvodními dávkami a s překročením doporučeného postupného zvyšování dávek lamotriginu (viz bod 4.4). Čím delší je časový interval od poslední dávky, tím opatrněji by mělo probíhat zvyšování dávek k dávce udržovací. Pokud je interval od ukončení podávání lamotriginu delší než pět poločasů (viz bod 5.2), Lamotrigin Aurobindo by měl být zvyšován na udržovací dávku podle příslušného schématu.

Jestliže očekávaný přínos nepřeváží možné riziko, doporučuje se, aby Lamotrigin Aurobindo nebyl znovu podáván pacientům, kterým byla léčba ukončena z důvodu vyrážky spojené s léčbou lamotriginem.

Epilepsie

Doporučená stupňující se dávka a udržovací dávky pro dospělé a dospívající od 13 let (tabulka 1) a pro děti a dospívající od 2 do 12 let (tabulka 2) jsou uvedené níže. V důsledku rizika vzniku vyrážky by úvodní dávka a následné stupňování dávky nemělo být překročeno (viz bod 4.4).

Pokud byly souběžně podávané AED vysazeny, nebo jiné AED/léčivé přípravky přidány do léčebného režimu obsahujícího lamotrigin, měl by se zvážit možný účinek na farmakokinetiku lamotriginu (viz bod 4.5).

Tabulka 1: Dospělí a dospívající nad 13 let - doporučený léčebný režim u epilepsie

Léčebný režim	1. a 2. týden	3. a 4. týden	Obvyklá udržovací dávka
Monoterapie:	25 mg/den (jednou denně)	50 mg/den (jednou denně)	100 - 200 mg/den (jednou denně nebo rozděleně ve dvou dílčích dávkách) K dosažení udržovací dávky lze denní dávku postupně zvyšovat každý týden až každé dva týdny maximálně o 50 až 100 mg, dokud není dosaženo optimální odpovědi. Někteří pacienti vyžadují k dosažení požadované odpovědi denní dávku 500 mg

Přídavná terapie S valproátem (inhibitor lamotriginové glukuronidace - viz bod 4.5)
Tento dávkovači režim má být použít s valproátem bez ohledu na další současně podávanou léčbu	12,5 mg/den (podává se 25 mg obden)	25 mg/den (jednou denně)	100 - 200 mg/den (jednou denně nebo rozděleně ve dvou dílčích dávkách) K dosažení udržovací dávky lze denní dávku postupně zvyšovat každý týden až každé dva týdny maximálně o 25 až 50 mg, dokud není dosaženo optimální odpovědi.
Přídavná terapie BEZ valproátu a S induktory lamotriginové glukuronidace (viz bod 4.5)
Tento dávkovací režim má být použit bez valproátu, ale s: fenytoinem karbamazepinem fenobarbitalem primidonem rifampicinem lopinavirem/ritonavirem	50 mg/den (jednou denně)	100 mg/den (rozděleně ve dvou dílčích dávkách)	200 - 400 mg/den (rozděleně ve dvou dílčích dávkách) K dosažení udržovací dávky lze denní dávku postupně zvyšovat každý týden až každé dva týdny maximálně o 100 mg, dokud není dosaženo optimální odpovědi. Někteří pacienti vyžadují k dosažení požadované odpovědi denní dávku 700 mg
Přídavná terapie BEZ val	proátu a BEZ inc	uktorů lamotriginové glukuronidace (viz bod 4.5)
Tento dávkovací režim má být použit s jinými přípravky, které výrazně neinhibují, nebo neindukují lamotriginovou glukuronidaci	25 mg/den (jednou denně)	50 mg/den (jednou denně)	100 - 200 mg/den (jednou denně nebo rozděleně ve dvou dílčích dávkách) K dosažení udržovací dávky lze denní dávku postupně zvyšovat každý týden až každé dva týdny maximálně o 50 až 100 mg, dokud není dosaženo optimální odpovědi.
U pacientů užívajících léčivé přípravky, u kterých farmakokinetická interakce s lamotriginem v současnosti není známá (viz bod 4.5), se má léčebný režim lamotriginu užívat způsobem doporučeným pro kombinaci lamotriginu s valproátem.

Tabulka 2: Děti a dospívající ve věku od 2 do 12 let - doporučený léčebný režim u epilepsie (vyjádřený jako celkové denní dávky v mg/kg tělesné hmotnosti/den)

Léčebný režim	1. a 2. týden	3. a 4. týden	Obvyklá udržovací dávka
Monoterapie u záchvatů v podobě absencí	0,3 mg/kg/den (jednou denně nebo rozděleně ve dvou dílčích dávkách)	0,6 mg/kg/den (jednou denně nebo rozděleně ve dvou dílčích dávkách)	1 - 10 mg/kg/den, ačkoliv někteří pacienti vyžadují vyšší dávky (až 15 mg/kg/den) k dosažení požadované odpovědi (jednou denně nebo rozděleně do dvou dílčích dávek) K dosažení udržovací dávky mohou být dávky zvýšené maximálně o 0,6 mg/kg/den každý týden až každé dva týdny, dokud není dosaženo optimální odpovědi.
Přídavná terapie S valproátem (inhibitor lamotriginové glukuronidace - viz bod 4.5)

Tento dávkovací režim má být použit s valproátem bez ohledu na další současně podávanou léčbu	0,15 mg/kg/den* (jednou denně)	0,3 mg/kg/den (jednou denně)	1 - 5 mg/kg/den (jednou denně nebo rozděleně do dvou dílčích dávek) K dosažení udržovací dávky mohou být dávky zvýšené maximálně o 0,3 mg/kg každý týden až každé dva týdny, dokud není dosaženo optimální odpovědi, s maximální udržovací dávkou do 200 mg/den.
Přídavná terapie BEZ valproátu a S induktory lamotriginové glukuronidace (viz bod 4.5)
Tento dávkovací režim má být použit bez valproátu, ale s: fenytoinem karbamazepinem fenobarbitalem primidonem rifampicinem lopinavirem/ritonavirem	0,6 mg/kg/den (rozděleně ve dvou dílčích dávkách)	1,2 mg/kg/den (rozděleně ve dvou dílčích dávkách)	5 - 15 mg/kg/den (jednou denně nebo rozděleně do dvou dílčích dávek) K dosažení udržovací dávky mohou být dávky zvýšené maximálně o 1,2 mg/kg každý týden až každé dva týdny, dokud není dosaženo optimální odpovědi, s maximální udržovací dávkou do 400 mg/den.
Přídavná terapie BEZ valproátu a BEZ induktorů lamotriginové glukuronidace (viz bod 4.5)
Tento dávkovací režim má být použit s jinými léčivými přípravky, které výrazně neinhibují, nebo neindukují lamotriginovou glukuronidaci	0,3 mg/kg/den (jednou denně nebo rozděleně ve dvou dílčích dávkách)	0,6 mg/kg/den (jednou denně nebo rozděleně ve dvou dílčích dávkách)	1 - 10 mg/kg/den (jednou denně nebo rozděleně do dvou dílčích dávek) K dosažení udržovací dávky mohou být dávky zvýšené maximálně o 0,6 mg/kg každý týden až každé dva týdny, dokud není dosaženo optimální odpovědi, s maximální udržovací dávkou do 200 mg/den.
U pacientů užívajících léčivé přípravky, u kterých farmakokinetická interakce s lamotriginem v současnosti není známá (viz bod 4.5), se má léčebný režim lamotriginu užívat způsobem doporučeným pro kombinaci lamotriginu s valproátem
* POZNÁMKA: Doporučené dávkovací schéma pro děti nemusí být dosažitelné s dostupnými silami tohoto přípravku.

Aby se u dětí zajistily přesné terapeutické dávky, je nutné průběžně sledovat tělesnou hmotnost a při její změně revidovat dávkování. Je pravděpodobné, že pacienti ve věku dvou až šesti let budou potřebovat udržovací dávky na horní hranici doporučeného dávkového rozmezí.

Je-li při přídavné léčbě dosaženo kontroly epilepsie, současné užívání antiepileptik může být ukončeno, a pacienti mohou pokračovat v monoterapii přípravkem Lamotrigin Aurobindo.

Děti ve věku do 2 let Údaje o účinnosti a bezpečnosti podávání lamotriginu jako přídatné léčby parciálních záchvatů dětem ve věku od 1 měsíce do 2 let jsou omezené (viz bod 4.4). Nejsou žádná data o podávání u dětí do 1 měsíce. Lamotrigin Aurobindo se tedy nedoporučuje podávat dětem do 2 let. Pokud je přesto na základě klinické potřeby rozhodnuto přípravek podat, viz body 4.4, 5.1 a 5.2.

Bipolární afektivní porucha

Doporučené zvyšování dávek a udržovací dávky u dospělých pacientů od 18 let jsou uvedeny níže v tabulkách. Přechodný režim zahrnuje zvyšování dávek lamotriginu k udržovací stabilizující dávce za více než šest týdnů (viz tabulka 3), po které jiné psychotropní léčivé přípravky a/nebo antiepileptika mohou být vysazeny, je-li to z klinického hlediska indikováno (viz tabulka 4). Úprava dávky následující po přidání dalších psychotropních přípravků a/nebo antiepileptik je rovněž uvedena níže (viz tabulka 5). Vzhledem k riziku výskytu vyrážky by úvodní dávka a následné zvyšování dávky nemělo být překročeno (viz bod 4.4).

Tabulka 3: dospělí od 18 let - doporučené zvyšování dávek až po udržovací celkovou denní stabilizující dávku u léčených pro bipolární afektivní poruchu

Léčebný režim	1. a 2. týden	3. a 4. týden	5. týden	Stabilizující dávka (6. týden)*
Monoterapie s lamotriginem, NEBO přídatnou terapií BEZ valproátu a BEZ induktorů lamotriginové glukuronidace (viz bod 4.5):
Tento dávkovací režim má být použit s jinými přípravky, které výrazně neinhibují, nebo neindukují lamotriginovou glukuronidaci	25 mg/den (jednou denně)	50 mg/den (jednou denně nebo rozděleně ve dvou dílčích dávkách)	100 mg/den (jednou denně, nebo rozděleně ve dvou dílčích dávkách)	200 mg/den - obvykle cílová dávka pro optimální odpověď (jednou denně, nebo rozděleně ve dvou dílčích dávkách) Dávky v rozmezí 100 až 400 mg/den užité v klinickcýh studiích)
Přídavná terapie S valproátem (inhibitor lamotriginové glukuronidace - viz bod 4.5):
Tento dávkovací režim má být použit s valproátem bez ohledu na další současně podávanou léčbu	12,5 mg/den (podává se 25 mg obden)	25 mg/den (jednou denně)	50 mg/den (jednou denně, nebo rozděleně ve dvou dílčích dávkách)	100 mg/den - obvykle cílová dávka pro optimální odpověď (jednou denně, nebo rozděleně ve dvou dílčích dávkách) Maximální denní dávka 200 mg může být podána v závislosti na klinické odpovědi
Přídavná terapie BEZ valproátu a S induktory lamotriginové glukuronidace - viz bod 4.5):
Tento dávkovací režim má být použít bez valproátu, ale s: fenytoinem karbamazepinem fenobarbitalem primidonem rifampicinem lopinavirem/ritonavirem	50 mg/den (jednou denně)	100 mg/den (rozděleně ve dvou dílčích dávkách)	200 mg/den (rozděleně ve dvou dílčích dávkách)	V 6. týdnu 300 mg/den a je-li potřeba, dávka se zvýší v 7. týdnu na obvyklou cílovou dávku 400 mg/den k dosažení optimální odpovědi (rozdělené ve dvou dílčích dávkách)
U pacientů užívajících léčivé přípravky, u kterých farmakokinetická interakce s lamotriginem v současnosti není známa (viz bod 4.5), se má zvyšovat dávkování lamotriginu způsobem doporučeným pro kombinaci lamotriginu s valproátem.

*Cílová stabilizační dávka závisí na klinické odpovědi.

Tabulka 4: dospělí od 18 let - udržovací stabilizující celková denní dávka u bipolární afektivní poruchy po vysazení souběžné léčby

Jakmile je dosažena cílová udržovací stabilizující denní dávka, ostatní přípravky mohou být vysazeny, jak je ukázano níže.

Léčebný režim	Současná	1. týden	2. týden	3. týden a dále*
	stabilizující dávka	(začátek
	lamotriginu (před	vysazování
	vysazením)	léčby)

Vysazování léčby valproátem (inhibitor lamotriginové glukuronidace - viz bod 4.5), závisející na původní dávce lamotriginu:_

Když je valproát vysazen, zdvojnásobí se stabilizující dávka, nepřekračuje se zvýšení o více než 100 mg/týden	100 mg/den	200 mg/den	Udržovací dávka (200 mg/den) (rozděleně ve dvou dílčích dávkách)
	200 mg/den	300 mg/den	400 mg/den	Udržovací dávka (400 mg/den)
Vysazování induktorů lamotriginové glukuronidace (viz bod 4.5), závisející na původní dávce lamotriginu:
Tento dávkovací režim má být použít při vysazení následujících látek: fenytoinu karbamazepinu fenobarbitalu primidonu rifampicinu lopinaviru/ ritonaviru	400 mg/den	400 mg/den	300 mg/den	200 mg/den
	300 mg/den	300 mg/den	225 mg/den	150 mg/den
	200 mg/den	200 mg/den	150 mg/den	100 mg/den
Vysazování přípravků, které významně NEinhibují ani NEindukují lamotriginovou glukuronidaci (viz bod 4.5):
Tento dávkovací režim má být použit při vysazení přípravků, které výrazně neinhibují, ani neindukují lamotriginovou glukuronidaci	Udržovat cílovou dávku dosaženou při eskalaci dávky (dávka 200 mg/den rozdělená ve dvou dílčích dávkách) (dávkovací rozmezí 100 až 400 mg/den)
U pacientů užívajících léčivé přípravky, u kterých farmakokinetická interakce s lamotriginem v současnosti není známá (viz bod 4.5), se má léčebný režim dávkování lamotriginu řídit způsobem doporučeným pro kombinaci lamotriginu s valproátem
* Je-li třeba, může být dávka zvýšena až na 400 mg/den

Tabulka 5: dospělí od 18 let - nastavení denní dávky lamotriginu po přidání jiných léčivých přípravků u léčených _pro bipolární afektivní _poruchu:

S nastavením denní dávky lamotriginu při přidání jiných léčivých přípravků nejsou klinické zkušenosti. Nicméně, na základě interakčních studií s jinými léčivými přípravky, byla vytvořena následující doporučení:_

Léčebný režim	Současná stabilizující dávka lamotriginu (před nasazením přídavné léčby)	1. týden (začátek s přídavnou léčbou)	2. týden	3. týden a dále
Přidání valproátu (inhibitor lamotriginové glukuronidace - viz bod 4 lamotriginu:			.5), závisející na původní dávce
Tento dávkovací režim má být použít s valproátem bez ohledu	200 mg/den	100 mg/den	Udržovací dávkování (100 mg/den)
na další současně podávanou léčbu	300 mg/den	150 mg/den	Udržovací dávkování (150 mg/den)
	400 mg/den	200 mg/den	Udržovací dávkování (200 mg/den)
Přidání induktorů lamotriginové glukuronidace pacientům NEužívajícím valproát (viz bod 4.5), závisející na původní dávce lamotriginu:
Tento dávkovací režim má být použit při přidání následujících látek bez valproátu: fenytoinu	200 mg/den	200 mg/den	300 mg/den	400 mg/den
	150 mg/den	150 mg/den	225 mg/den	300 mg/den

karbamazepinu fenobarbitalu primidonu rifampicinu lopinaviru/ ritonaviru	100 mg/den	100 mg/den	150 mg/den	200 mg/den
Přidání léčivých přípravků BEZ signifikantní inhibice, nebo indukce lamotriginové glukuronidace (viz bod 4.5):
Tento dávkovací režim má být použit při přidání jiných léčivých přípravků bez signifikantní inhibice, nebo indukce lamotriginové glukuronidace	Udržovat cílovou dávku dosaženou při eskalaci dávky (200 mg/den; dávkovací rozmezí 100 - 400 mg/den)
U pacientů užívajících léčivé přípravky, u kterých farmakokinetická interakce s lamotriginem v současnosti není známá (viz bod 4.5), se má léčebný režim lamotriginu řídit způsobem doporučeným pro kombinaci s valproátem.

Ukončení podávání lamotriginu pacientům s bipolární afektivní poruchou Při náhlém vysazení lamotriginu se v klinických studiích v porovnání s placebem neprokázal zvýšený výskyt zhoršení nebo vzniku nežádoucích účinků. Proto pacienti mohou ukončit léčbu přípravkem Lamotrigin Aurobindo bez postupného snižování dávek.

Pediatrická _ populace

Vzhledem k nedostatečným údajům o bezpečnosti a účinnosti se nedoporučuje podávat přípravek Lamotrigin Aurobindo dětem do 18 let (viz bod 4.4).

Obecná doporučení pro dávkování přípravku Lamotrigin Aurobindo u zvláštních skupin pacientů

Ženy užívající hormonální antikoncepci

U kombinace ethinylestradiol/levonorgestrel (30 pg/150 pg) bylo prokázano přibližně dvojnásobné zvýšení clearance lamotriginu vedoucí ke sníženým hladinám lamotriginu. Po titraci může být potřeba vyšší udržovací dávka lamotriginu (až dvojnásobná) k docílení maximální terapeutické odpovědi. V průběhu týdne bez medikace („týden bez tablet“) bylo pozorováno dvojnásobné zvýšení hladiny lamotriginu. Není možné vyloučit výskyt nežádoucích účinků souvisejících s dávkou, proto by se mělo zvažovat užívání antikoncepce bez týdne bez medikace, jako léčbu první volby (např. kontinuální hormonální antikoncepce, nebo nehormonální metody antikoncepce; viz body 4.4 a 4.5).

Začátek léčby hormonálni antikoncepcí u pacientek, které již užívají udržovací dávky lamotriginu a NEužívají induktory lamotriginové glukuronidace

Ve většině případů je třeba udržovací dávku lamotriginu zvýšit až na dvojnásobek (viz body 4.4 a 4.5). Doporučuje se, aby se od doby zahájení podávání hormonální antikoncepce dávka lamotriginu zvýšila každý týden o 50 až 100 mg/den, podle individuální klinické odpovědi. Zvýšení dávky by nemělo překročit toto rozmezí, pokud klinická odpověď nepodpoří výraznější zvýšení. Měření plazmatických koncentrací lamotriginu před a po zahájení užívání hormonální antikoncepce mohou být brána jako potvrzení, že je původní koncentrace lamotriginu udržována. Je-li to nutné, dávka by měla být upravena. Ženám užívajícím hormonální antikoncepci, jejichž režim zahrnuje jeden týden bez léčby („týden bez tablet“), by monitorování plazmatické hladiny lamotriginu mělo být provedeno během 3. týdne aktivní léčby, tj. v 15. až 21. den cyklu antikoncepce. Proto by jako lék první volby měla být zvažována antikoncepce bez týdne bez medikace (např. kontinuální hormonální antikoncepce, nebo nehormonální metody antikoncepce; viz body 4.4 a 4.5)

Ukončení léčby hormonální antikoncepcí u pacientek, které již užívají udržovací dávky lamotriginu a NEužívají induktory lamotriginové glukuronidace

Ve většině případů je třeba udržovací dávku lamotriginu snížit až o 50 % (viz body 4.4 a 4.5).

Doporučuje se postupné snižování denní dávky lamotriginu o 50 - 100 mg každý týden (rychlostí nepřesahující 25 % celkové denní dávky týdně) během třítýdenního období, jestliže klinická odpověď nenaznačuje jinak. Měření plazmatických koncentrací lamotriginu před a po ukončení užívání hormonální antikoncepce může být bráno jako potvrzení udržení původní koncentrace lamotriginu. Ženám, které si přejí ukončit užívání hormonální antikoncepce zahrnující jeden týden bez léčby („týden bez tablet“), by mělo být provedeno monitorování plazmatické hladiny lamotriginu během 3. týdne aktivní léčby, tj. v 15. až 21. den cyklu antikoncepce. Vzorky pro posouzení hladin lamotriginu po trvalém ukončení užívání antikoncepčních tablet by neměly být odebírány v průběhu prvního týdne po ukončení antikoncepce.

Začátek léčby lamotriginem u pacientek, které již užívají hormonální antikoncepci Zvyšování dávky by mělo sledovat normální doporučené dávkování popsané v tabulkách.

Zahájení a ukončení léčby hormonální antikoncepcí u pacientek, které již užívají udržovací dávky lamotriginu a UŽÍVAJÍ induktory lamotriginové glukuronidace Přizpůsobení doporučené udržovací dávky lamotriginu nemusí být potřebné.

Starší _pacienti (nad 65 let)

Těmto pacientům není zapotřebí upravovat doporučené dávkování. Farmakokinetika lamotriginu není v této věkové skupině významně odlišná od farmakokinetiky mladších dospělých (viz bod 5.2).

Porucha funkce ledvin

Pacientům s renálním selháním je třeba podávat přípravek Lamotrigin Aurobindo se zvýšenou obezřetností. U pacientů s terminálním stádiem renálního selhání se úvodní dávky lamotriginu mají řídit průvodní medikací. Snížení udržovací dávky je zapotřebí u pacientů s významnou poruchou renálních funkcí (viz body 4.4 a 5.2).

Porucha funkce jater

Obecně mají být úvodní, postupně zvyšované i udržovací dávky sníženy u pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater (Child-Pughova třída B) přibližně o 50 %, u pacientů s těžkou poruchou funkce jater (Child-Pughova třída C) přibližně o 75 %. Zvyšované a udržovací dávky mají být upraveny podle klinické odezvy (viz bod 5.2).

4.3 Kontraindikace

Lamotrigin Aurobindo 25 mg a 50 mg tablety

Hypersenzitivita na lamotrigin nebo na kteroukoli pomocnou látku . uvedenou v bodě 6.1

Lamotrigin Aurobindo 100 mg tablety
Hypersenzitivita na lamotrigin, hlinitý lak oranžové žluti nebo na kteroukoli pomocnou látku
uvedenou v bodě 6.1

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Kožní vyrážka

Byly hlášeny život ohrožující kožní reakce Stevens-Johnsonova syndromu (SJS) a toxické epidermální nekrolýzy (TEN) po použití přípravku Lamotrigin Aurobindo.

Pacienti mají být upozorněni na příznaky těchto závažných kožních reakcí a mají být důkladně sledováni s ohledem na možný výskyt kožních reakcí. Nejvyšší riziko rozvoje SJS nebo TEN je v prvních týdnech léčby.

Pokud se vyskytnou příznaky SJS nebo TEN (např. zhoršující se kožní vyrážka, často s puchýři nebo slizničními lézemi), léčba přípravkem Lamotrigin Aurobindo má být přerušena.

Nejlepší výsledky při zvládání SJS a TEN, je možné dosáhnout včasným stanovením diagnózy a okamžitým vysazením suspektních léčivých přípravků. Časné přerušení léčby je spojeno s lepší prognózou.

Pokud dojde u pacienta k rozvoji SJS nebo TEN po užití přípravku Lamotrigin Aurobindo, Lamotrigin Aurobindo nesmí být u pacienta nikdy znovu nasazen.

Ve většině případů šlo o mírné a samovolně odeznívající exantémy, byly však hlášeny také závažné kožní reakce vyžadující hospitalizaci a ukončení podávání lamotriginu. Tyto reakce zahrnují potenciálně život ohrožující vyrážky, jako Stevens-Johnsonův syndrom a toxickou epidermální nekrolýzu (TEN) (viz bod 4.8).

Incidence závažných kožních reakcí při užívání doporučených dávek lamotriginu u dospělých s epilepsií ve studiích byla přibližně 1 : 500. Přibližně polovina z těchto případů byla hlášena jako Stevens-Johnsonův syndrom (1 z 1000 pacientů). V klinických studiích u pacientů s bipolární afektivní poruchou se výskyt závažných kožních reakcí pohyboval přibližně 1 :1000.

U dětí je riziko závažných kožních reakcí vyšší než u dospělých. Dostupná data z několika studií naznačují, že incidence kožních reakcí vyžadujících hospitalizaci je u dětí s epilepsií 1 : 300 až 1 : 100.

Výskyt exantému u dětí může být zpočátku mylně interpretován jako exantém infekčního původu, a proto je zapotřebí, aby u dětí, u kterých se během prvních osmi týdnů terapie vyvinou kožní erupce s horečkou, lékaři pomýšleli na možnost nežádoucí reakce na léčbu lamotriginem.

Dále se zdá, že celkové riziko exantému silně souvisí:

-    s vysokými iniciálními dávkami lamotriginu a s překročením doporučené eskalace jeho dávkování (viz bod 4.2);

-    se současnou aplikací valproátu (viz bod 4.2).

Rovněž se doporučuje opatrnost u pacientů s anamnézou alergie nebo kožní vyrážky po jiných antiepilepticích, jelikož četnost nezávažných kožních vyrážek při léčbě lamotriginem byla přibližně trojnásobná u těchto pacientů než u pacientů bez této anamnézy.

Všechny pacienty (dospělé i děti), u kterých se vyvine exantém, je nutno bez průtahů vyšetřit a okamžitě u nich zastavit aplikaci přípravku Lamotrigin Aurobindo, pokud není zcela jasné, že exantém nesouvisí s tímto léčivem. Doporučuje se, aby přípravek Lamotrigin Aurobindo nebyl opět podán pacientům, kterým bylo ukončeno podávání lamotriginu z důvodu výskytu vyrážky vzniklé při léčbě lamotriginem, pokud případný přínos jasně nepřesahuje možné riziko.

Byl hlášen také exantém jako součást syndromu přecitlivělosti charakterizovaného proměnlivým obrazem systémových příznaků zahrnujících horečku, lymfadenopatii, otok obličeje a abnormality krve a jater (viz bod 4.8). Tento syndrom může nabýt nejrůznějších stupňů klinické závažnosti a vzácně může vést k diseminované intravaskulární koagulaci a multiorgánovému selhání. Je důležité upozornit na to, že časná manifestace přecitlivělosti (např. horečka, lymfadenopatie) může být přítomna i bez zjevného exantému. Vzniknou-li tyto příznaky a symptomy, má být pacient okamžitě vyšetřen, a jestliže nelze prokázat jinou jejich příčinu, má se zastavit podávání přípravku Lamotrigin Aurobindo.

Klinické zhoršení a riziko sebevraždy

Během léčby antiepileptiky v některých indikacích byl u některých pacientů hlášen výskyt sebevražedných představ a chování. Metaanalýza randomizovaných placebem kontrolovaných klinických studií antiepileptik ukázala na mírně zvýšené riziko sebevražedných představ a chování. Mechanismus vzniku není znám a dostupná data nevylučují možnost zvýšeného rizika u lamotriginu.

Proto by měli být pacienti pečlivě sledováni se zaměřením na výskyt sebevražedných představ a chování a měla by být zvážena vhodná léčba. Pacienti (a osoby, které o pacienty pečují) by měli být upozornění na to, že v případě sebevražedných myšlenek nebo chování mají vyhledat lékařskou pomoc.

U pacientů s bipolární afektivní poruchou může dojít ke zhoršování příznaků deprese a/nebo k náhlému vzniku suicidality bez ohledu na to, zda užívají nebo neužívají přípravky k léčbě bipolární afektivní poruchy, včetně přípravku Lamotrigin Aurobindo. Proto by pacienti užívající přípravek Lamotrigin Aurobindo k léčbě bipolární afektivní poruchy měli být pečlivě sledování se zaměřením na klinické zhoršení (včetně vzniku nových příznaků) a suicidalitu, hlavně na začátku léčby, nebo v době změny dávky. Někteří pacienti, zvláště s anamnézou sebevražedného chování nebo myšlenek, mladí dospělí a pacienti, u kterých se před začátkem léčby význačnou měrou vyskytují sebevražedné představy, jsou vystaveni většímu riziku sebevražedných myšlenek, nebo sebevražedných pokusů, a proto by měli být během léčby pečlivě sledováni.

U pacientů, u kterých dochází ke klinickému zhoršení (včetně vzniku nových příznaků) a/nebo náhlému vzniku sebevražedných představ/chování zvláště, když jsou tyto příznaky závažné, vznikly náhle, nebo nebyly pozorovány jako pacientovy úvodní příznaky, je třeba zvážit změnu léčebného režimu včetně možnosti ukončení podávání přípravku.

Hormonální antikoncepce

Vliv hormonální antikoncepce na účinnost lamotriginu

U kombinace ethinylestradiol/levonorgestrel (30 pg/150 pg) bylo prokázano zvýšení clearance lamotriginu přibližně dvojnásobně vedoucí ke sníženým hladinám lamotriginu (viz bod 4.5). Snížení hladin lamotriginu bylo spojeno se ztrátou kontroly záchvatů. Po titraci může být potřeba vyšší udržovací dávka lamotriginu (až dvojnásobná) k docílení maximální terapeutické odpovědi. Při ukončení hormonální antikoncepce může být clearance lamotriginu poloviční. Zvýšení koncentrace lamotriginu může být spojeno s nežádoucími příhodami závislými na dávce. Pacienti by měli být sledováni s ohledem na tuto skutečnost.

U žen, které ještě neužívají induktor lamotriginové glukuronidace, a které užívají hormonální antikoncepci zahrnující týden bez medikace („týden bez tablet“), dojde k postupnému přechodnému zvýšení hladin lamotriginu v průběhu tohoto týdne (viz bod 4.2). Rozdíly hladin lamotriginu v tomto pořadí mohou být spojeny s nežádoucími účinky. Proto by mělo být zváženo podávání hormonální antikoncepce bez týdne bez medikace jako léčba první volby (např. kontinuální hormonální antikoncepce, nebo nehormonální metody).

Interakce mezi jinými druhy perorální antikoncepce, nebo léčbou HRT a lamotriginem nebyly sledovány, ale mohou podobně ovlivnit farmakokinetické parametry lamotriginu.

Vliv lamotriginu na účinnost hormonální antikoncepce

V interakční klinické studii na 16 zdravých dobrovolnicích bylo prokázáno, že při kombinaci lamotriginu a hormonální antikoncepce (kombinace ethinylestradiol/levonorgestrel) došlo k mírnému zvýšení clearance levonorgestrelu a změně plazmatické hladiny FSH a LH (viz bod 4.5). Dopad těchto změn na ovariální ovulační aktivitu není znám. Avšak není možné vyloučit, že tyto změny mohou vést ke snížení účinnosti antikoncepce u některých pacientek užívajících hormonální preparáty s lamotriginem. Pacientky by proto měly být poučeny, aby okamžitě hlásily změny menstruačního cyklu, jako je menstruační krvácení mimo obvyklé období.

Dihydrofolátreduktáza

Lamotrigin je slabým inhibitorem dihydrofolátreduktázy, takže při dlouhodobé terapii existuje možnost interference s metabolismem folátů (viz bod 4.6). Během sledované jednoroční aplikace však lamotrigin u lidí nevyvolal významné změny koncentrace hemoglobinu, průměrného objemu erytrocytů (MCV) ani koncentrace folátů v séru ani v erytrocytech; významné změny koncentrace folátů v erytrocytech lamotrigin nevyvolal ani během pětileté aplikace.

Renální selhání

Ve studiích s jednorázovými dávkami lamotriginu subjektům s terminálním renálním selháním nebyly zjištěny významně odlišné plazmatické koncentrace lamotriginu. U pacientů s renálním selháním je však nutné očekávat kumulaci glukuronidovaných metabolitů lamotriginu, a proto je při léčbě těchto nemocných potřeba zvláštní opatrnosti.

Pacienti užívající jiné přípravky obsahující lamotrigin

Bez doporučení lékaře nelze podávat přípravek Lamotrigin Aurobindo pacientům léčeným jinými přípravky obsahujícími lamotrigin.

Pomocné látky přípravku Lamotrigin Aurobindo tablety:

Tablety přípravku Lamotrigin Aurobindo obsahují monohydrát laktosy. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktosy, vrozeným deficitem laktázy nebo malabsorpcí glukosy a galaktosy by tento léčivý přípravek neměli užívat.

Přípravek Lamotrigin Aurobindo 100 mg tablety obsahuje hlinitý lak oranžové žluti, který může způsobovat alergické reakce.

Vývoj u dětí

Nejsou dostupná data zkoumající vliv lamotriginu na růst, sexuální dospívání a kognitivní a emocionální vývoj a na vývoj týkající se chování u dětí.

Upozornění týkající se epilepsie

Tak jako je tomu u ostatních antiepileptik, náhlé ukončení aplikace lamotriginu může znovu vyprovokovat (rebound) epileptické záchvaty. Pokud nejsou urgentní bezpečnostní důvody (např. exantém) k náhlému vysazení tohoto léčiva, má se lamotrigin vysazovat postupným snižováním dávky v průběhu dvou týdnů.

Existují literární údaje o tom, že těžké konvulzivní záchvaty včetně status epilepticus, mohou vést k rabdomyolýze, multiorgánové dysfunkci a diseminované intravaskulární koagulaci, někdy s fatálním zakončením. Podobné případy se vyskytly v souvislosti s léčbou lamotriginem.

Může být pozorováno klinicky významné zhoršení četnosti záchvatů místo zlepšení.

U pacientů s více než jedním typem záchvatů by měl být zvážen přínos kontroly jednoho typu záchvatu oproti pozorovanému zhoršení u jiného typu záchvatů.

Lamotrigin může zhoršit myoklonické záchvaty.

Dosavadní data poukazují na to, že klinické odpovědi na kombinaci s induktory enzymů jsou menší, než na kombinaci bez enzymů indukujícího antiepileptika. Příčina je neznámá.

U dětí užívajících lamotrigin k léčbě typických absencí nemusí být účinnost setrvalá u všech pacientů.

Upozornění týkající se bipolární afektivní poruchy

Pediatrická_populaceU dětí a dospívajících s depresivní poruchou a jinými psychiatrickými poruchami je léčba antidepresivy spojená se zvýšeným rizikem výskytu sebevražedného myšlení a chování.

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.

Bylo prokázáno, že enzym UDP-glukuronyl transferáza se podílí na metabolizmu lamotriginu. Není prokázáno, že by lamotrigin způsoboval klinicky významnou indukci nebo inhibici jaterních enzymů zprostředkovávajících oxidační biotransformaci léčiv, a interakce mezi lamotriginem a léčivými přípravky metabolizovanými cestou cytochromu P450 jsou rovněž nepravděpodobné. Lamotrigin může indukovat svou vlastní metabolizaci, avšak tento efekt je mírný a není pravděpodobné, že by měl významné klinické důsledky.

Tabulka 6: působení jiných přípravků na glukuronidaci lamotriginu

Léčivé přípravky, které signifikantně inhibují glukuronidaci lamotriginu	Léčivé přípravky, které signifikantně indukují glukuronidaci lamotriginu	Léčivé přípravky, které nemají signifikantní inhibiční ani indukční účinek na glukuronidaci lamotriginu
Valproát	fenytoin	oxkarbazepin
	karbamazepin	felbamát
	fenobarbital	gabapentin
	primidon	levetiracetam
	rifampicin	pregabalin
	lopinavir/ritonavir	topiramát
	kombinace ethinylestradiol/	zonisamid
	levonorgestrel*	lithium bupropion olanzapin

* Ostatní perorální kontraceptiva a HRT léčba nebyla studována, i když mohou mít podobný vliv na farmakokinetiku lamotriginu (viz body 4.2 a 4.4).

Interakce zahrnující antiepileptika

Valproát, jenž inhibuje glukuronidaci lamotriginu, zpomaluje metabolismus lamotriginu a přibližně na dvojnásobek prodlužuje průměrný poločas lamotriginu. U pacientů užívajících souběžnou léčbu s valproátem je třeba užít vhodný léčebný režim (viz bod 4.2).

Některá antiepileptika (jako je fenytoin, karbamazepin, fenobarbital a primidon) s vlastnostmi induktorů hepatálních enzymů biotransformujících léčiva indukují glukuronidaci lamotriginu a urychlují metabolizaci lamotriginu. U pacientů souběžně užívajících léčbu s fenytoinem, karbamazepinem, fenobarbitalem nebo primidonem je třeba užít vhodný léčebný režim (viz bod 4.2).

U pacientů užívajících karbamazepin byly po přídavném zavedení lamotriginové terapie hlášeny nežádoucí účinky ze strany centrálního nervového systému zahrnující závrať, ataxii, diplopii, rozmazané vidění a nauzeu. Takovéto účinky obvykle ustoupí po snížení dávky karbamazepinu. Podobné účinky byly pozorovány během studií s lamotriginem a oxkarbazepinem u zdravých dospělých dobrovolniků, ale snížené dávkování nebylo zkoumáno.

Z literárních údajů vyplývá, že při užívání lamotriginu v kombinaci s oxkarbazepinem dochází ke snížení hladiny lamotriginu. V prospektivní studii na zdravých dospělých dobrovolnících užívajících dávky 200 mg lamotriginu a 1200 mg oxkarbazepinu se však prokázalo, že oxkarbazepin neovliňuje metabolizmus lamotriginu a lamotrigin neovlivňuje metabolizmus oxkarbazepinu. Proto u pacientů užívajících souběžnou léčbu s oxkarbazepinem by měl být použit léčebný režim pro lamotrigin v podpůrné léčbě bez valproátu a bez induktorů lamotriginové glukuronidace (viz bod 4.2).

Ve studii na zdravých dobrovolnících se současné podávání felbamátu (1200 mg dvakrát denně) s lamotriginem (100 mg dvakrát denně po dobu 10 dnů) neprojevilo klinicky významným účinkem na farmakokinetiku lamotriginu.

Na základě retrospektivních analýz plazmatických hladin u pacientů, kteří užívali lamotrigin s gabapentinem nebo bez něj, gabapentin nevedl ke zjevné změně clearance lamotriginu.

V průběhu placebem kontrolovaných klinických studií byly posouzeny potenciální lékové interakce mezi levetiracetamem a lamotriginem pomocí sledování plazmatických koncentrací obou látek. Tato data ukazují, že lamotrigin neovlivňuje farmakokinetiku levetiracetamu a levetiracetam neovlivňuje farmakokinetiku lamotriginu.

Průměrné plazmatické koncentrace lamotriginu v ustáleném stavu nebyly ovlivněny souběžným podáváním pregabalinu (200 mg třikrát denně). Mezi lamotriginem a pregabalinem nedochází k farmakokinetickým interakcím.

Topiramát nezměnil plazmatickou koncentraci lamotriginu. Podání lamotriginu vedlo k 15% zvýšení koncentrace topiramátu.

Ve studii u pacientů s epilepsií při soubežném podávání zonisamidu (200 až 400 mg/den) s lamotriginem (150 až 500 mg/den) po dobu 35 dnů, nebyl pozorován signifikantní účinek na farmakokinetiku lamotriginu.

I když byly hlášeny změny plazmatických koncentrací jiných antiepileptik, v kontrolovaných studiích nebylo zjištěno, že by lamotrigin ovlivňoval plazmatické koncentrace souběžně aplikovaných antiepileptik. Výsledky studií in vitro ukazují, že lamotrigin nevytěsňuje jiná antiepileptika z jejich vazby na plazmatické proteiny.

Interakce zahrnující jiné psychoaktivní přípravky

Farmakokinetika lithia podávaného 20 zdravým dobrovolníkům ve formě 2 g bezvodého glukonátu lithia dvakrát denně po dobu šesti dnů nebyla ovlivněna souběžným podáním lamotriginu v dávce 100 mg/den.

Opakované podání perorální dávky bupropionu nemělo statisticky významný vliv na farmakokinetiku jedné dávky lamotriginu u 12 dobrovolníků a vedlo pouze k mírnému vzestupu hodnot AUC glukuronidovaného metabolitu lamotriginu.

Ve studii na zdravých dospělých dobrovolnících se prokázalo, že 15 mg olanzapinu snižuje AUC lamotriginu průměrně o 24 % a C_max o 20 %. Obecně se nepředpokládá, že by takový vliv byl klinicky relevantní. Lamotrigin v dávce 200 mg neovlivňuje farmakokinetiku olanzapinu.

Opakované podání perorální dávky lamotriginu 400 mg denně nemělo klinicky signifikantní vliv na farmakokinetiku jedné dávky 2 mg risperidonu u 14 zdravých dospělých dobrovolniků. Při souběžném podání 2 mg risperidonu s lamotriginem, 12 ze 14 dobrovolníků hlásilo ospalost, ve srovnání s 1 z 20, kdy byl risperidon podán samostatně a žádný, kdy byl lamotrigin podán samostatně.

In vitro studie ukázaly, že vznik primárního metabolitu lamotriginu, 2-N-glukuronidu, je minimálně inhibován amitriptylinem, bupropionem, klonazepamem, haloperidolem nebo lorazepamem. Výsledky těchto provedených studií rovněž prokazují, že metabolismus lamotriginu není pravděpodobně inhibován klozapinem, fluoxetinem, fenelzinem, risperidonem, sertralinem nebo trazodonem. Navíc, studie bufuralolového metabolizmu s použitím lidských jaterních mikrosomů prokazují, že lamotrigin nevede k redukci clearance léčivých přípravků metabolizovaných převážně pomocí CYP2D6.

Interakce zahrnující hormonální antikoncepci

Účinek hormonální antikoncepce na farmakokinetiku lamotriginu

Ve studii na 16 dobrovolnicích, kterým byla podávána kombinace perorálních kontraceptiv 30 gg ethinylestradiolu/150 gg levonorgestrelu v jedné tabletě, došlo k přibližně dvojnásobnému zvýšení clearance perorálně podávaného lamotriginu, které se projevilo průměrně 52% poklesem AUC a 39% poklesem C_max lamotriginu. Koncentrace sérového lamotriginu se postupně zvyšovaly v průběhu týdne bez účinné medikace (“týden bez tablet”), přičemž byly koncentrace na konci týdne bez účinné medikace před podáním další dávky přibližně dvojnásobně vyšší než při současném podávání lamotriginu a perorálních kontraceptiv (viz bod 4.4). Nemělo by být zapotřebí upravovat doporučení pro eskalaci dávek lamotriginu pouze na základě užívání hormonální antikoncepce, ale udržovací dávku lamotriginu bude třeba zvýšit, nebo snížit ve většině případů na začátku, nebo při ukončení podávání hormonální antikoncepce (viz bod 4.2).

Účinek lamotriginu na farmakokinetiku hormonálních kontraceptiv

Ve studii na 16 dobrovolnicích neměla dávka 300 mg lamotriginu při ustáleném stavu žádný účinek na farmakokinetiku ethinylestradiolové složky kombinovaných perorálních kontraceptiv. Byl však pozorován mírný vzestup perorální clearance levonorgestrelu vedoucí ke snížení AUC levonorgestrelu v průměru o 19 % a C_max levonorgestrelu o 12 %. Plazmatické hodnoty FSH, LH a estradiolu během studie ukazovaly u některých žen na částečnou ztrátu suprese ovariální hormonální aktivity, ačkoliv sérové hodnoty progesteronu ukazovaly, že nebyl přítomen hormonální důkaz ovulace u žádné z 16 dobrovolnic. Dopad mírného zvýšení clearance levonorgestrelu a změny FSH a LH v séru na ovariální ovulační aktivitu není znám (viz bod 4.4). Účinky dávek lamotriginu jiných než 300 mg/den nebyly studovány a studie s jinými ženskými hormonálními přípravky nebyly prováděny.

Interakce zahrnující jiné léčivé přípravky

Ve studii na 10 mužských dobrovolnících zvyšoval rifampicin clearance lamotriginu a snižoval poločas lamotriginu vzhledem k indukci jaterních enzymů odpovědných za glukuronidaci. U pacientů, kterým je současně podáván rifampicin, by měl být použit vhodný léčebný režim (viz bod 4.2).

Ve studii na zdravých dobrovolnících snížily lopinavir/ritonavir přibližně na polovinu plazmatické koncentrace lamotriginu pravděpodobně indukcí glukuronidace. U pacientů, kterým je současně podávána léčba s lopinavirem/ritonavirem, by měl být použit vhodný léčebný režim (viz bod 4.2).

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Riziko spojené s antiepileptiky obecně

Ženám ve fertilním věku by měl podání doporučit specialista. V případě, že žena plánuje otěhotnět, je třeba přehodnotit potřebu antiepileptické léčby. Je třeba se vyhnout náhlému přerušení antiepileptické léčby, vzhledem k možnému výskytu záchvatů, které mohou mít závažné důsledky pro ženu a plod.

Riziko výskytu vrozených malformací se zvyšuje 2 až 3násobně u potomků matek užívajících v těhotenství antiepileptickou léčbu ve srovnání s rizikem výskytu malformací u normální populace, které činí přibližně 3 %. Mezi nejčastěji hlášené malformace patří rozštěpy rtu, kardiovaskulární malformace a defekty neurální trubice.

Kombinovaná antiepileptická léčba je spojována s vyšším rizikem výskytu vrozených malformací, než je tomu u monoterapie, a proto má být monoterapie použita, kdykoliv je to možné.

Riziko spojené s užíváním lamotriginu

Těhotenství

Epidemiologické studie zahrnující přibližně 2000 žen užívajících lamotrigin v monoterapii během těhotenství nemohou vyloučit zvýšené riziko výskytu vrozených malformací. Jeden registr těhotných prokázal zvýšení incidence rozštěpových vad obličeje. Jiné databáze tyto údaje nepotvrdily. Studie na zvířatech prokázaly vývojovou toxicitu (viz bod 5.3).

Je-li léčba lamotriginem v období těhotenství považována za nezbytnou, doporučuje se podat nejnižší možnou terapeutickou dávku.

Lamotrigin je slabým inhibitorem dihydrofolátreduktázy, a proto teoreticky může vést ke zvýšení rizika poškození plodu cestou snížení hladiny kyseliny listové (viz bod 4.4). Při plánování těhotenství a v časném období těhotenství by mělo být zváženo podávání kyseliny listové.

Fyziologické změny během těhotenství mohou ovlivnit hladiny lamotriginu a/nebo jeho léčebné působení. V průběhu těhotenství bylo pozorováno snížení hladiny lamotriginu s možným rizikem ztráty kontroly epileptických záchvatů. Po porodu se hladiny lamotriginu mohou rychle zvýšit s rizikem výskytu nežádoucích účinků spojených s dávkou. Proto by sérové hladiny lamotriginu měly být sledovány před, v průběhu a po období těhotenství, taktéž v krátkém období po porodu. Pokud je to nutné, dávka má být přizpůsobena tak, aby udržela sérové koncentrace lamotriginu na stejné úrovni jako před otěhotněním, nebo přizpůsobena klinické odpovědi. Navíc by po porodu měly být sledovány nežádoucí účinky spojené s dávkou.

Kojení

Data naznačují, že lamotrigin přestupuje do mateřského mléka. U některých dětí kojených matkami užívajícími lamotrigin, dosáhly koncentrace lamotriginu v krevním séru úrovní, při kterých se mohou vyskytnout farmakologické účinky.

Je třeba zvážit možné přínosy kojení oproti možnému riziku nežádoucích účinků, jež by se mohly vyskytnout u kojence. Pokud se žena rozhodne kojit během léčby lamotriginem, je třeba kojence sledovat pro možný výskyt nežádoucích účinků.

Fertilita

Pokusy na zvířatech neodhalily zhoršení fertility působením lamotriginu (viz bod 5.3).

4.7    Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Jelikož odezva na jakoukoli antiepileptickou farmakoterapii bývá individuálně variabilní, pacienti mají specifické záležitosti týkající se řízení vozidel a epilepsie konzultovat se svým lékařem.

Studie hodnotící účinky na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje nebyly provedeny. Dvě studie na dobrovolnících prokázaly, že vliv lamotriginu na jemnou vizuálně motorickou koordinaci, pohyby očí, kývání těla a subjektivně pociťované sedativní účinky se nelišil od vlivu placeba. V klinických studiích s lamotriginem byly hlášeny nežádoucí účinky neurologického charakteru, jako závrať a diplopie, proto by před řízením motorového vozidla nebo obsluhou strojů pacienti měli zjistit svou individuální vnímavost na léčbu lamotriginem.

4.8    Nežádoucí účinky

Projevy nežádoucích účinků byly rozděleny mezi epilepsii a bipolární afektivní poruchu podle současných dostupných dat. Ovšem rizika v obou indikacích by měla být hodnocena, posuzujeme-li celkový bezpečnostní profil lamotriginu.

Pro přehlednost byla použita následující klasifikace nežádoucích účinků:

velmi časté (> 1/10)

časté (> 1/100 až < 1/10)

méně časté (> 1/1 000 až < 1/100)

vzácné (> 1/10.000 až < 1/1 000)

velmi vzácné (< 1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).

V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Epilesie:

Poruchy krve a lymfatického systému

Velmi vzácné:    abnormální hematologické nálezy zahrnující neutropenii, leukopenii,

anémii, trombocytopenii, pancytopenii, aplastickou anémii, agranulocytózu.

Není známo:    lymfadenopatie

Abnormální hematologické nálezy a lymfadenopatie mohou, ale nemusí být spojeny se syndromem přecitlivělosti (viz Poruchy imunitního systému**).

Poruchy imunitního systému

Velmi vzácné:    syndrom přecitlivělosti** (včetně symptomů jako horečka,

lymfadenopatie, otok obličeje, abnormální hematologické a jaterní nálezy, diseminovaná intravaskulární koagulace (DIC), multiorgánové selhání).

** Exantém byl hlášen také jako součást syndromu přecitlivělosti, charakterizovaného proměnlivým obrazem systémových příznaků zahrnujících horečku, lymfadenopatii, otok obličeje a abnormální hematologické a jaterní nálezy. Tento syndrom může nabýt nejrůznějších stupňů klinické závažnosti a vzácně může vést k diseminované intravaskulární koagulaci a multiorgánovému selhání. Je důležité upozornit na to, že časná manifestace přecitlivělosti (např. horečka, lymfadenopatie) může být přítomna i bez zjevného exantému. Obj eví-li se takovéto příznaky, má být pacient okamžitě vyšetřen, a jestliže nelze prokázat jejich jinou příčinu, má se zastavit aplikace lamotriginu.

Psychiatrické poruchy

Časté:    agresivita, podrážděnost

Velmi vzácné:    zmatenost, halucinace, tiky

Poruchy nervového systému Klinické studie při monoterapii:

Velmi časté:    bolest hlavy

Časté:    ospalost, závratě, třes, insomnie

Méně časté:    ataxie

Vzácné:    nystagmus

Jiné klinické zkušenosti:

Velmi časté:    ospalost, ataxie, závratě, bolest hlavy

Časté:    nystagmus, třes, insomnie

Velmi vzácné:    agitovanost, porucha rovnováhy, porucha hybnosti, zhoršování

Parkinsonovy choroby, extrapyramidové příznaky, choreoatetóza, vzestup četnosti záchvatů křečí Není známo:    aseptická meningitida

Existují údaje o tom, že lamotrigin může zhoršit parkinsonské symptomy u pacientů s již dříve existující Parkinsonovou chorobou, a ojedinělá hlášení extrapyramidových účinků a choreoatetózy u pacientů s touto diagnózou.

Poruchy oka:

Klinické studie při monoterapii:

Méně časté:    diplopie, rozmazané vidění

Jiné klinické zkušenosti:

Velmi časté:    diplopie, rozmazané vidění

Vzácné:    konjunktivitida

Gastrointestinálni _ poruchy:

Klinické studie s monoterapií:

Časté:    nauzea, zvracení, průjem.

Jiné klinické zkušenosti:

Velmi časté:    nauzea, zvracení

Časté:    průjem

Poruchy jater a žlučových cest:

Velmi vzácné:    jaterní selhání, jaterní dysfunkce, zvýšené hodnoty jaterních testů.

Jaterní dysfunkci lze obvykle očekávat společně s reakcí přecitlivělosti, ale byl hlášen výskyt izolovaných případů bez zjevných příznaků přecitlivělosti.

Poruchy kůže a _podkožní tkáně:

Velmi časté:    kožní exantémy

Vzácné:    Byly hlášeny závažné kožní nežádoucí účinky: Stevens-Johnsonův

syndrom (SJS) (viz bod 4.4).

Velmi vzácné:    Byly hlášeny závažné kožní nežádoucí účinky: toxická epidermální

nekrolýza (TEN) (viz bod 4.4).

Ve dvojitě zaslepených klinických studiích lamotriginu v přídavné farmakoterapii se vyskytly exantémy až u 10 % pacientů užívajících lamotrigin a u 5 % pacientů užívajících placebo.

U 2 % pacientů vedly exantémy k ukončení léčby lamotriginem. Exantém, většinou makulo-papulózního vzhledu, se obvykle objevuje do osmi týdnů od zahájení léčby a vymizí po vysazení lamotriginu (viz bod 4.4).

Byly hlášeny závažné potenciálně život ohrožující kožní reakce zahrnující Stevens-Johnsonův syndrom a toxickou epidermální nekrolýzu (Lyellův syndrom). I když se většina postižených po vysazení lamotriginu z těchto syndromů zotavila, u některých pacientů zůstalo ireverzibilní zjizvení a vyskytly se vzácné případy úmrtí v souvislosti s touto komplikací (viz bod 4.4).

Zdá se, že celkové riziko exantému úzce souvisí:

-    s vysokými úvodními dávkami lamotriginu a s překročením doporučeného zvyšování jeho dávkování (viz bod 4.2);

-    se současnou aplikací valproátu (viz bod 4.2).

Exantém byl hlášen také jako součást syndromu přecitlivělosti charakterizovaného proměnlivým obrazem systémových příznaků (viz Poruchy imunitního systému **).

Poruchy svalové a kosterní soustavy a _pojivové tkáně:

Velmi vzácné:    lupoidní reakce

Celkové _poruchy a reakce v místě aplikace:

Časté:    pocit únavy

Bipolární afektivní porucha:

Níže uvedené nežádoucí účinky by se měly zvažovat spolu s výskytem nežádoucích účinků při léčbě epilepsie, hodnotíme-li celkový bezpečnostní profil léčby lamotriginem.

Poruchy nervového systému:

Klinické studie u bipolární afektivní poruchy:

Velmi časté:    bolest hlavy

Časté:    agitovanost, somnolence, závratě

Gastrointestinální poruchy:

Poruchy kůže a podkožní tkáně:

Klinické studie u bipolámí afektivní poruchy:

Velmi časté:    kožní exantémy

Vzácné:    Byly hlášeny závažné kožní nežádoucí účinky: Stevens-Johnsonův

syndrom (SJS) (viz bod 4.4).

Velmi vzácné:    Byly hlášeny závažné kožní nežádoucí účinky: toxická epidermální

nekrolýza (TEN) (viz bod    4.4).

Klinické studie s lamotriginem u bipolámí afektivní poruchy (kontrolované i nekontrolované) prokázaly, že kožní exantémy se vyskytly u 12 % pacientů užívajících lamotrigin.

V kontrolovaných klinických studiích u pacientů s bipolámí afektivní poruchou se vyskytly kožní exantémy u 8 % pacientů užívajících lamotrigin a u 6 % užívajících placebo.

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně:

Klinické studie u bipolámí afektivní poruchy:

Časté:    artralgie

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace:

Klinické studie u bipolámí afektivní poruchy:

Časté:    bolest, bolest zad

U pacientů dlouhodobě léčených přípravkem Lamotrigin Aurobindo byly hlášeny případy snížené kostní denzity, osteopenie, osteoporózy a zlomenin. Mechanismus, kterým Lamotrigin Aurobindo ovlivňuje kostní metabolismus, nebyl rozpoznán.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova 48 100 41 Praha 10

Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Příznaky

Bylo popsáno akutní požití dávek odpovídajících deseti až dvacetinásobku maximální terapeutické dávky. Příznaky předávkování zahrnovaly nystagmus, ataxii, poruchy vědomí až kóma.

Terapie

Pacient, u něhož došlo k předávkování, má být hospitalizován a má mu být poskytována náležitá podpůrná terapie. Pokud je indikována, má být poskytnuta léčba s cílem snížení absorpce (aktivované živočišné uhlí, projímadla a gastrická laváž). Nejsou zkušenosti s hemodialýzou při léčbě předávkování. U šesti dobrovolníků se selháním ledvin bylo 20 % lamotriginu odstraněno z organismu v průběhu čtyřhodinové hemodialýzy (viz bod 5.2).

5.    FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1    Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Jiná antiepileptika.

ATC kód: N03AX09

Mechanismus účinku

Výsledky farmakodynamických studií svědčí o tom, že lamotrigin je frekvenčně a napěťově závislým („use- and voltage-dependent”) blokátorem napěťově řízených sodíkových kanálů. Způsobem závislým na frekvenci a napětí blokuje rychle opakované výboje akčních potenciálů na neuronech a inhibuje uvolňování glutamátu (neurotransmiter, který hraje klíčovou úlohu ve vzniku epileptických záchvatů). Tyto účinky pravděpodobně přispívají k antikonvulzivním vlastnostem lamotriginu.

Na rozdíl od toho, nebyl mechanismus, kterým je lamotrigin účinný v léčbě bipolární afektivní poruchy stanoven, ačkoliv je patrně důležitá interakce se sodíkovými kanály ovládanými napětím.

Farmakodynamické účinky

Ve studiích uspořádaných ke zhodnocení účinků léčivých přípravků na centrální nervový systém se výsledky získané po aplikaci dávek 240 mg lamotriginu podaných zdravým dobrovolníkům nelišily od výsledků po aplikaci placeba, zatímco jak fenytoin v dávce 1000 mg, tak diazepam v dávce 10 mg, významně narušily jemnou vizuálně motorickou koordinaci a pohyby očí, zvětšily kývání těla a navodily subjektivní sedativní příznaky.

V jiné studii jednotlivé perorální dávky 600 mg karbamazepinu významně narušily jemnou vizuálně motorickou koordinaci a pohyby očí, zvětšily kývání těla a zrychlily srdeční frekvenci, zatímco výsledky získané po aplikaci lamotriginu v dávkách 150 mg a 300 mg se nelišily od výsledků po aplikaci placeba.

Klinická účinnost a bezpečnost u dětí ve věku 1 až 24 měsíců

Účinnost a bezpečnost přídatné léčby u pacientů ve věku 1 až 24 měsíců s parciálními záchvaty byla sledována v malé dvojitě-zaslepené placebem kontrolované vyřazovací studii. Léčba byla zahájena u 177 jedinců s dávkovacím titračním schématem podobným jako u dětí ve věku 2 až 12 let.

Tablety se 2 mg lamotriginu (jiného přípravku) jsou nejnižší dostupnou silou, proto je standardní dávkovací schéma přizpůsobeno v některých případech během titrační fáze (např. podáváním 2 mg tablet obden, když vypočtená dávka byla menší než 2 mg). Plazmatické hladiny byly měřeny na konci 2. týdne titrace, a následující dávka byla buď snížena, nebo nebyla zvýšena, pokud koncentrace přesáhla 0,41 ^g/ml, tj. očekávanou koncentraci u dospělých ve stejném čase. Snížení dávky až o 90 % bylo nutné u některých pacientů na konci 2. týdne. Třicet osm respondentů (> 40 % snížení četnosti výskytu záchvatů) bylo randomizováno k léčbě placebem, nebo k pokračování léčby lamotriginem. Poměr jedinců, u kterých došlo k selhání léčby, byl 84 % (16/19 jedinců) ve větvi s placebem a 58 % (11/19 jedinců) v lamotriginové větvi. Rozdíl nebyl statisticky významný: 26,3 %, CI 95 % -2,6 % <> 50,2 %; p=0,07.

Všech 256 jedinců ve věku mezi 1 až 24 měsíci bylo vystaveno lamotriginu v dávkovém rozmezí 1 až 15 mg/kg/den po dobu až 72 týdnů. Bezpečnostní profil lamotriginu byl u dětí ve věku 1 měsíce až 2 let podobný profilu u starších dětí kromě toho, že bylo klinicky signifikantní zhoršení záchvatů (>= 50 %) hlášeno častěji u dětí do 2 let (26 %) ve srovnání se staršími dětmi (14 %).

Klinická účinnost a bezpečnost u Lennox-Gastautova syndromu

Nejsou dostupná data pro monoterapii záchvatů spojených s Lennox-Gastautovým

syndromem.

Klinická účinnost v prevenci výskytu epizod poruchy nálady u pacientů s bipolární afektivní poruchou

Účinnost lamotriginu v prevenci výskytu epizod poruchy nálady u pacientů s bipolární

Studie SCAB2003 byla multicentrickou, dvojitě zaslepenou, placebem a lithiem kontrolovanou, randomizovanou studií s fixní dávkou zaměřenou na dlouhodobou prevenci relapsů a rekurence výskytu depresí a/nebo výskytu manických projevů u pacientů s bipolární afektivní poruchou typu I, kterí trpěli nedávnou nebo právě probíhající depresivní fází. Po úvodní stabilizaci lamotriginem v monoterapií nebo přídatné léčbě byli pacienti náhodně přiřazeni do jedné z pěti terapeutických skupin: lamotrigin (50, 200, 400 mg/den), lithium (hladina v séru od 0,8 do 1,1 mmol/l) nebo placebo po dobu maximálně 76 týdnů (18 měsíců). Primárním sledovaným parametrem byla “doba do intervence pro poruchu nálady”(TIME), kde intervencí byla buď přídatná farmakoterapie, nebo elektrokonvulzivní léčba (ECT). Studie SCAB2006 měla podobnou strukturu jako studie SCAB2003, ale od studie SCAB2003 se lišila hodnocením flexibilní dávky lamotriginu (100 až 400 mg/den) a zahrnutím pacientů s bipolární afektivní poruchou typu I, u kterých se manická fáze vyskytla v nedávné době nebo probíhá v současné době. Výsledky jsou znázorněny v tabulce 7.

Tabulka 7: souhrn výsledků ze studií zkoumajících účinnost lamotriginu v prevenci výskytu fází

poruch nálady u _pacientů s bipolární afektivní _poruchou typu I

„Poměr“ pacientů bez příznaků v 76. týdnu
	Studie SCAB2003 Bipolar I			Studie SCAB2006 Bipolar I
Vstupní kritéria	De	presivní fáze			Manická fáze
	lamotrigin	lithium	placebo	lamotrigin	lithium	placebo
bez intervence	0,22	0,21	0,12	0,17	0,24	0,04
p-hodnota Log rank test	0,004	0,006	-	0,023	0,006	-
bez deprese	0,51	0,46	0,41	0,82	0,71	0,40
p-hodnota Log rank test	0,047	0,209	-	0,015	0,167	-
bez mánie	0,70	0,86	0,67	0,53	0,64	0,37
p-value Log rank test	0,339	0,026	-	0,280	0,006	-

Podpůrné analýzy doby do výskytu první depresivní fáze a doby do výskytu prvních příznaků manické/hypomanické nebo smíšené fáze prokázaly, že pacienti léčení lamotriginem mají výrazně delší dobu do výskytu první depresivní fáze, než pacienti s placebem, a rozdíly léčby z hlediska času do výskytu manické/hypomanické, nebo smíšené fáze nebyly statisticky významné.

Účinnost lamotriginu v kombinaci s přípravky stabilizujícími náladu nebyly odpovídajícím způsobem sledovány.

Studie vlivu lamotriginu na převodní systém srdeční

Studie na zdravých dospělých dobrovolnících hodnotila vliv opakovaných dávek lamotriginu (až 400 mg/den) na převodní systém srdeční pomocí 12svodového EKG. Nedošlo ke klinicky signifikantním účinkům lamotriginu na interval QT ve srovnání s placebem.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Lamotrigin se rychle a beze zbytku vstřebává ze střeva a nepodléhá významné metabolizaci při prvním průchodu játry. Maximálních plazmatických koncentrací dosahuje lamotrigin přibližně 2,5 hodiny po perorálním podání. Po požití potravy se doba nutná k dosažení

maximální koncentrace poněkud prodlouží, avšak rozsah vstřebávání není ovlivněn. Existuje značné interindividuální kolísání v hodnotách maximálních koncentrací v ustáleném stavu, na druhé straně se však individuální koncentrace mění zřídka.

Distribuce

Na plazmatické bílkoviny se váže přibližně 55 % lamotriginu. Je velmi nepravděpodobné, že by uvolnění z vazby na plazmatické bílkoviny mohlo navodit toxické projevy.

Distribuční objem je 0,92 až 1,22 l/kg.

Biotransformace

UDP-glukuronyltransferázy byly identifikovány jako enzymy odpovědné za metabolismus lamotriginu.

Lamotrigin navozuje svůj vlastní metabolismus v mírném rozsahu závislém na dávce. Neexistuje však důkaz o tom, že by lamotrigin ovlivňoval farmakokinetiku ostatních antiepileptik, a údaje svědčí o tom, že pravděpodobně nedochází k interakcím mezi lamotriginem a přípravky metabolizovanými enzymy cytochromu P450.

Eliminace

Clearance za ustáleného stavu představuje u zdravých dospělých 30 ml/min. Clearance lamotriginu je hlavně metabolická s následným vylučováním glukuronidovaných metabolitů do moči. Méně než 10 % lamotriginu se vylučuje močí beze změny. Pouze asi 2 % metabolitů lamotriginu se vylučují stolicí. Clearance a poločas eliminace nezávisejí na dávce. Průměrný poločas eliminace u zdravého dospělého člověka je přibližně 33 hodin (v rozsahu 14 až 103 hodin). Ve studii jedinců s Gilbertovým syndromem se průměrná clearance snížila v porovnání s normálními koncentracemi o 32 %, avšak hodnoty byly v rozmezí pozorovaném u celkové populace.

Poločas eliminace lamotriginu je do značné míry ovlivňován souběžnou medikací. Průměrný poločas se při souběžném podávání lamotriginu a induktorů lamotriginové glukuronidace, jakými jsou karbamazepin a fenytoin, snižuje přibližně na 14 hodin a při podávání lamotriginu pouze s valproátem se zvyšuje v průměru na 70 hodin (viz bod 4.2).

Linearita

Farmakokinetika lamotriginu je lineární až do 450 mg, což byla nejvyšší testovaná dávka.

Zvláštní skupiny pacientů

Děti

Clearance lamotriginu přepočtena na tělesnou hmotnost je vyšší u dětí než u dospělých. Nejvyšší hodnoty clearance je dosaženo u dětí mladších než 5 let. Poločas lamotriginu je obecně kratší u dětí než u dospělých, s průměrnou hodnotou přibližně 7 hodin, pokud se lamotrigin podává spolu s léčivy indukujícími jaterní enzymy, jakými jsou karbamazepin a fenytoin. Při současném podávání pouze valproátu se u dětí poločas zvyšuje na 45 až 50 hodin (viz bod 4.2).

Kojenci ve věku 2 až 26 měsíců

U 143 pediatrických pacientů ve věku 2 až 26 měsíců, važících 3 až 16 kg, byla clearance snížená ve srovnání se staršími dětmi se stejnou tělesnou váhou užívajícími podobné perorální dávky, přepočtené na kg tělesné hmotnosti, jako děti nad 2 roky. Průměrný poločas eliminace byl odhadován na 23 hodin u kojenců do 26 měsíců léčených induktory enzymů, 136 hodin při souběžném podání s valproátem a 38 hodin u jedinců léčených bez induktorů/inhibitorů enzymů. Interindividuální variabilita perorální clearance byla vysoká u skupiny pediatrických pacientů ve věku 2 až 26 měsíců (47 %). Předpokládané sérové koncentrace u dětí od 2 do 26 měsíců byly obecně ve stejném rozsahu jako u starších dětí, ačkoliv je pravděpodobné, že vyšší hladiny Cmax budou pozorovány u některých dětí s tělesnou hmotností pod 10 kg.

Starší _ pacienti

Výsledky farmakokinetických analýz mladších a starších pacientů s epilepsií, zaznamenaných ve stejných studiích ukazují, že clearance lamotriginu se nezměnila v klinicky významném rozsahu. Po jednotlivých dávkách klesla předpokládaná clearance o 12 % z 35 ml /min ve věkové skupině 20 let na 31 ml /min ve věkové skupině 70 let. Pokles po 48týdenní léčbě byl 10%, z 41 na 37 ml/min ve skupině mladších i starších pacientů. Navíc, farmakokinetika lamotriginu byla zkoumána u 12 zdravých starších dobrovolníků po užití jednorázové dávky 150 mg lamotriginu. Průměrná clearance starších pacientů (0,39 ml/min/kg) se pohybuje v rozsahu průměrných hodnot clearance (od 0,31 do 0,65 ml/min/kg) získaných z proběhlých devíti klinických studií na mladších pacientech po podání jednorázové dávky 30 až 450 mg.

Porucha funkce ledvin

Dvanácti dobrovolníkům s chronickým renálním selháním a dalším šesti hemodialyzovaným pacientům byla podána jednotlivá dávka 100 mg lamotriginu. Průměrná clearance byla 0,42 ml/min/kg (u pacientů s chronickým renálním selháním), 0,33 ml/min/kg (v období mezi hemodialýzami) a 1,57 ml/min/kg (v průběhu hemodialýzy) ve srovnání se zdravými dobrovolníky, kde byla tato hodnota 0,58 ml/min/kg. Průměrný poločas eliminace byl

42,9 hodin (u pacientů s chronickým renálním selháním), 57,4 hodin (v období mezi hemodialýzami) a 13,0 hodin (v průběhu hemodialýzy) ve srovnání se zdravými dobrovolníky, kde byla tato hodnota 26,2 hodin. Z celkového množství lamotriginu v těle bylo v průměru 20 % (rozmezí = 5,6 až 35,1) eliminováno hemodialýzou v průběhu čtyř hodin. Úvodní dávka lamotriginu pro tyto pacienty by se měla řídit průvodní medikací. Udržovací dávka by měla být snížená u pacientů s významnou poruchou renálních funkcí (viz body 4.2 a 4.4).

Porucha funkce jater

Byly provedeny farmakokinetické studie s jednorázovou dávkou na 24 pacientech s různým stupněm poruchy funkce jater a na 12 zdravých dobrovolnících sloužících jako kontrolní skupina. Střední hodnota clearence lamotriginu byla 0,31; 0,24 nebo 0,10 ml/min/kg ve skupinách se stupněm jaterního poškození třídy A, B nebo C (Child-Pughova klasifikace) ve srovnání s 0,34 ml/min/kg ve skupině zdravých dobrovolníků. Úvodní vzestupné a udržovací dávky by obecně měly být snížené u pacientů se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce jater (viz bod 4.2).

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Předklinické údaje, získané na základě farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po opakovaném podání, genotoxicity a kancerogenního potenciálu, neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka

Studie reprodukční a vývojové toxicity u hlodavců a králíků neprokázaly teratogenní účinky, ale bylo pozorováno snížení hmotnosti plodu a opožděná osifikace skeletu při vystavení nižším nebo stejným dávkám očekávaným u klinické expozice. Vyšší expoziční hladiny nemohly být testovány na zvířatech vzhledem k maternální toxicitě, teratogenní potenciál lamotriginu nebyl u dávek přesahujících klinickou expozici stanoven.

Při podání lamotriginu v pozdějším období gestace a brzy po narození byla pozorována u potkanů zvýšená fetální a postnatální mortalita. Tyto účinky byly pozorovány při dávkách odpovídajících očekávané klinické expozici.

U mladých potkanů byl pozorován vliv na učení v Bielově testu bludiště, mírné zpoždění v oddělení žaludu od předkožky, na průchodnost vagíny a snížení postnatálního tělesného váhového přírůstku u F1 generace zvířat při expozici přibližně dvojnásobně vyšší než u terapeutických expozicí u dospělých lidí.

V experimentálních studiích na zvířatech nebylo pozorováno zhoršení fertility způsobené lamotriginem. Lamotrigin snížil u potkanů hladiny kyseliny listové u plodu. Nedostatek kyseliny listové je pravděpodobně spojen se zvýšeným rizikem výskytu vrozených malformací u zvířat i u lidí.

Lamotrigin způsobil inhibici závislou na dávce u koncového hERG kanálu u lidských zárodečných ledvinných buněk. IC50 bylo přibližně devětkrát vyšší než maximální terapeutická koncentrace. Lamotrigin nezpůsobil prodloužení intervalu QT u zvířat při vystavení přibližně dvojnásobku maximální terapeutické koncentrace. V klinické studii nebyl přítomen žádný klinicky významný účinek lamotriginu na interval QT u zdravých dospělých dobrovolníků (viz bod 5.1).

6.    FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1    Seznam pomocných látek

mikrokrystalická celulosa monohydrát laktosy

hlinitý lak oranžové žluti (E110) (pouze pro 100 mg) sodná sůl karboxymethylškrobu (typ A) magnesium-stearát povidon K30

6.2    Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3    Doba použitelnosti

4 roky

6.4    Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5    Druh obalu a velikost balení

Průhledné PVC/Al blistry:

Velikosti balení: 1, 7, 10, 14, 20, 21, 28, 30, 40, 42, 46, 50, 56, 60, 90, 98, 100, 200, 250, 500 tablet

HDPE lahvičky s PP víčkem a vatovou výplní:

Velikosti balení: 60, 90, 100, 250, 500, 1000 tablet

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6    Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Žádné zvláštní požadavky.

7.    DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Aurobindo Pharma Limited Ares, Odyssey Business Park West End Road South Ruislip HA4 6QD Velká Británie

8.    REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

Lamotrigin Aurobindo 25 mg tablety: 21/655/10-C Lamotrigin Aurobindo 50 mg tablety: 21/656/10-C Lamotrigin Aurobindo 100 mg tablety: 21/657/10-C

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 08.09.2010 10. DATUM REVIZE TEXTU 28.1.2015