sp.zn.sukls16254/2016

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

LAMISIL 125 mg LAMISIL 250 mg tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Léčivá látka: terbinafini hydrochloridum

125 mg tablety (s půlicí rýhou) pro použití u dětí:

Jedna tableta obsahuje terbinafinum 125 mg ve formě terbinafini hydrochloridum 140,62 mg. 250 mg tablety (s půlicí rýhou):

Jedna tableta obsahuje terbinafinum 250 mg ve formě terbinafini hydrochloridum 281,25 mg. Pomocné látky:

Lamisil 125 mg obsahuje monohydrát laktosy.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1

3. LÉKOVÁ FORMA

Tablety

Popis přípravku:

LAMISIL 125 mg: bílé až nažloutlé kulaté bikonvexní tablety, na jedné straně s půlicí rýhou a symbolem LP. Tablety lze dělit na dvě stejné dávky.

LAMISIL 250 mg: bílé až nažloutlé kulaté bikonvexní tablety, na jedné straně s půlící rýhou a na druhé straně s vyraženým označením LAMISIL 250. Tablety lze dělit na dvě stejné dávky.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1    Terapeutické indikace

•    Onychomykóza (mykotické onemocnění nehtů) způsobená dermatophytus fungi.

•    Tinea capitis.

•    Mykotické infekce kůže tinea corporis, tinea cruris a tinea pedis a kvasinkové kožní infekce způsobené rodem Candida (např. Candida albicans), kde se perorální léčba považuje za vhodnou vzhledem k místu, závažnosti a rozsahu infekce.

Poznámka: Na rozdíl od lokálně aplikovaného Lamisilu není perorálně podávaný Lamisil účinný upityriasis versicolor (také známo jako tinea versicolor).

4.2    Dávkování a způsob podání

Délka léčby se různí podle indikace a závažnosti infekce.

Děti

U dětí mladších než dva roky (obvykle < 12 kg) nejsou údaje dostupné.

Děti o tělesné hmotnosti < 20 kg Děti o tělesné hmotnosti 20 - 40 kg Děti o tělesné hmotnosti > 40 kg

Dospělí

Jednou denně 1 tableta 250 mg.

Kožní infekce

Doporučená délka léčby:

•    Tinea pedis (interdigitální, plantární/mokasínový typ): 2 - 6 týdnů.

•    Tinea corporis, tinea cruris: 2 - 4 týdny.

•    Kožní kandidóza: 2 - 4 týdny.

Úplný ústup všech příznaků infekce může nastat až za několik týdnů po skončení antimykotické léčby.

Infekce vlasů a kštice

Doporučená délka léčby:

•    Tinea capitis: 4 týdny.

Tinea capitis se vyskytuje především u dětí.

Onychomykóza

U většiny pacientů je trvání úspěšné léčby 6 - 12 týdnů.

Onychomykóza rukou

K léčbě onychomykózy na rukou je ve většině případů obvykle dostatečná doba 6 týdnů. Onychomykóza nohou

Ve většině případů je k léčbě onychomykózy na nohou dostatečná doba 12 týdnů.

U některých pacientů s pomalým růstem nehtů může být potřebná delší doba léčby. Optimální klinický účinek je patrný za několik měsíců po skončení antimykotické léčby. To souvisí s dobou potřebnou k dorůstání zdravé nehtové tkáně.

Další informace u zvláštní populace

Porucha funkce jater

Přípravek Lamisil tablety jsou kontraindikovány u pacientů s chronickým nebo aktivním onemocněním jater (viz body 4.3 Kontraindikace a 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití).

Porucha funkce ledvin

Použití přípravku Lamisil tablety nebylo u pacientů s poruchou funkce ledvin dostatečně studováno, a proto se jeho podávání u této populační skupiny nedoporučuje (viz bod 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití a 5.2 Farmakokinetické vlastnosti).

Starší pacienti

Nejsou důkazy pro to, že by starší jedinci vyžadovali odlišné dávkování nebo se u nich vyskytovaly jiné nežádoucí účinky než u mladých lidí. Pokud se lék předepisuje pacientům této věkové skupiny, je nutné myslet na možnost již existujícího předchozího poškození funkce jater nebo ledvin. (viz bod 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití).

Děti

U dětí starších než 2 roky byl přípravek Lamisil tablety dobře snášen.

4.3    Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku terbinafin nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku. Chronické nebo aktivní onemocnění jater.

4.4    Zvláštní upozornění a opatření pro použití Funkce jater

Přípravek Lamisil tablety jsou kontraindikovány u pacientů s chronickým nebo aktivním onemocněním jater. Před předepsáním přípravku Lamisil tablety mají být provedeny jaterní testy a musí být posouzeno již existující onemocnění jater. Hepatotoxicita se může vyskytnout i u pacientů bez předchozího onemocnění jater, proto je doporučována pravidelná kontrola funkčních jaterních testů (po 4-6 týdnech léčby). Léčba přípravkem Lamisil má být okamžitě přerušena při zvýšení funkčních jaterních testů. U pacientů léčených přípravkem Lamisil tablety byly hlášeny velmi vzácné případy jaterního selhání (některé s fatálním koncem nebo vyžadující transplantaci jater). Ve většině případů selhání jater měli pacienti závažné základní systémové onemocnění (viz bod 4.8 Nežádoucí účinky). Pacienti, kterým byl Lamisil předepsán, musí být upozorněni na nutnost okamžitě hlásit jakékoli nevysvětlitelné přetrvávající příznaky nauzey, nechutenství, únavy, zvracení, bolesti v pravém epigastriu, výskyt žloutenky, tmavé moče nebo světlé stolice. Pacienti s těmito projevy musí přestat terbinafin užívat a okamžitě musí být vyšetřeny jaterní funkce.

Dermatologické účinky

U pacientů užívajících Lamisil tablety byly velmi vzácně hlášeny případy závažných kožních reakcí (např. Stevens-Johnsonův syndrom, toxická epidermální nekrolýza). Jestliže se objeví zhoršující se vyrážka, musí být léčba tabletami Lamisilu ukončena.

Hematologické účinky

Velmi vzácně byly u pacientů léčených přípravkem Lamisil tablety hlášeny případy krevní dyskrasie (neutropenie, agranulocytóza, trombocytopenie, pancytopenie). Etiologie jakékoli krevní dyskrasie, která se vyskytne u pacientů léčených tabletami Lamisilu, musí být vyhodnocena a má se zvážit možná změna léčebného režimu, včetně ukončení léčby tabletami Lamisil.

Funkce ledvin

U pacientů se zhoršenou funkcí ledvin (clearance kreatininu menší než 50 ml/min. nebo hladina sérového kreatininu více než 300 mikromolů/l) nebylo použití přípravku Lamisil tablety dostatečně studováno, a proto se jeho podávání nedoporučuje (viz bod 5.2 Farmakokinetické vlastnosti).

U pacientů léčených přípravkem Lamisil byly hlášeny velmi vzácně případy onemocnění lupus erythematodes, proto má být používán s opatrností u pacientů s již existující psoriázou nebo lupus erythematodes.

Interakce s jinými léčivými přípravky

Studie in vitro a in vivo prokázaly, že terbinafin inhibuje metabolismus CYP2D6. Z tohoto důvodu pacienti užívající souběžně léčivé přípravky, které jsou metabolizovány CYP2D6, např. některé léčivé přípravky následujících lékových skupin - tricyklická antidepresiva (TCA), beta-blokátory, selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (SSRI), antiarytmika (zahrnující třídy 1A, 1B a 1C) a inhibitory monoaminooxidázy (MAO-I) typu B, musí být sledováni, zvláště pokud současně užívají léky s úzkým terapeutickým rozmezím (Viz 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce).

Ostatní

Lamisil 125 mg tablety obsahují laktózu (21 mg/tableta). Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, hereditární deficiencí laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy by Lamisil 125 mg tablety neměli užívat.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Vliv jiných léčivých přípravků na terbinafin

Plazmatická clearance terbinafinu může být akcelerována léčivými přípravky, které indukují metabolismus, a může být inhibována přípravky, které inhibují cytochrom P450. Tam kde jsou takovéto přípravky podávány souběžně, musí být dávkování Lamisil tablety patřičně upraveno.

Následující    léčivé    přípravky mohou zvyšovat    účinek    nebo plazmatickou    koncentraci

terbinafinu

Cimetidin snižuje clearance terbinafinu o 33 %.

Flukonazol zvyšuje C_max terbinafinu o 52 % a AUC o 69 % v důsledku inhibice enzymů CYP2C9 i CYP3A4. Podobné zvýšení expozice se může objevit při současném podávání jiných léků, které inhibují enzymy CYP2C9 i CYP3A4, jako například ketokonazol a amiodaron.

Následující    léčivé    přípravky mohou snižovat    účinek    nebo plazmatickou    koncentraci

terbinafinu

Rifampicin zvyšuje clearance terbinafinu o 100 %.

Vliv terbinafinu na jiné léčivé přípravky

Na základě studií provedených in vitro a u zdravých dobrovolníků měl terbinafin zanedbatelný inhibující nebo zvyšující potenciál na clearance většiny léků, které jsou metabolizovány systémem cytochromu P450 (např. terfenadin, triazolam, tolbutamid nebo perorální kontraceptiva) s výjimkou těch, které jsou metabolizovány cytochromem CYP2D6 (viz níže).

Terbinafin neinterferuje s clearance antipyrinu nebo digoxinu.

Nebyl zaznamenán žádný vliv terbinafinu na farmakokinetiku flukonazolu. Dále nebyla zaznamenána žádná klinicky relevantní interakce mezi terbinafinem a potenciální souběžnou léčbou kotrimoxazolem (trimetoprim a sulfamethoxazol), zidovudinem nebo theofylinem.

Bylo zaznamenáno několik případů menstruačních poruch u pacientek, které užívaly Lamisil tablety a perorální kontraceptiva současně, avšak výskyt těchto poruch byl v rozmezí výskytu jako u pacientek, které užívaly kontraceptiva samotná.

Terbinafin může zvyšovat účinek nebo plazmatickou koncentraci následujících léčivých

přípravků

Kofein

Terbinafin snižuje clearance intravenózně aplikovaného kofeinu o 19 %.

Sloučeniny metabolizované přednostně CYP2D6.

Ve studiích in vitro a in vivo bylo zjištěno, že terbinafin inhibuje metabolismus CYP2D6. Tyto nálezy mohou mít klinický význam pro sloučeniny přednostně metabolizované CYP2D6, např. některé léčivé přípravky následujících lékových skupin - tricyklická antidepresiva (TCA), beta-blokátory, selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (SSRI), antiarytmika (zahrnující třídy 1A, 1B a 1C), inhibitory monoaminooxidázy (MAO-I) typu B, a to především, pokud mají úzké terapeutické rozmezí (Viz 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití).

Terbinafin snižuje clearance desipraminu o 82 %.

Ve studiích se zdravými dobrovolníky charakterizovanými jako extenzivní metabolizátoři dextromethorfanu (antitusikum a referenční substrát CYP2D6) zvyšoval terbinafin metabolický poměr dextromethorfanu/dextrorfanu v moči v průměru 16- až 97násobně. Tím může terbinafin změnit genotypově extenzivní metabolizátory CYP2D6 na fenotypově slabé metabolizátory.

Terbinafin může snižovat účinek nebo plazmatickou koncentraci následujících léčivých přípravků

Terbinafin snižuje clearance cyklosporinu o 15 %.

4.6 Těhotenství a kojení Těhotenství

Studie fetální toxicity a fertility u zvířat nesvědčí o nežádoucích účincích Lamisilu. Protože klinické zkušenosti u těhotných žen jsou velmi omezené, nesmí být přípravek Lamisil tablety podáván těhotným ženám, pokud zdravotní stav ženy nevyžaduje perorální léčbu přípravkem Lamisil tablety a potenciál přínosu nepřeváží potenciál jakýchkoliv rizik.

Kojení

Terbinafin se vylučuje do mateřského mléka, proto matky léčené tabletami Lamisil nesmí kojit. Fertilita

Studie fetální toxicity a fertility u zvířat nesvědčí o nežádoucích účincích Lamisilu.

4.7    Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Studie hodnotící účinky léčby přípravkem Lamisil tablety na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje nebyly provedeny. Pacienti, u kterých se objeví závratě jako nežádoucí účinek, nemají řídit motorová vozidla nebo obsluhovat stroje.

4.8    Nežádoucí účinky

Lamisil je obecně snášen dobře. Nežádoucí účinky jsou obvykle mírné až středně těžké a jsou přechodné. Následující nežádoucí účinky byly pozorovány v průběhu klinických studií nebo během zkušeností po uvedení přípravku na trh.

V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky (Tabulka 1) seřazeny podle klesající závažnosti. Velmi časté (>1/10); časté (>1/100, <1/10); méně časté (>1/1 000, <1/100); vzácné (>1/10 000, <1/1 000); velmi vzácné (<1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit), včetně jednotlivých hlášených případů.

Tabulka 1

Poruchy krve a lymfatického systému
Velmi vzácné	Neutropenie, agranulocytóza, trombocytopenie, pancytopenie.
Není známo	Anémie.
Poruchy imunitního systému
Velmi vzácné	Anafylaktoidní reakce (včetně angioedému), kožní a systémový lupus erythematodes.
Není známo	Anafylaktická reakce, reakce podobná sérové nemoci.
Poruchy metabolismu a výživy
Velmi časté	Snížená chuť k jídlu.
Psychiatrické poruchy
Není známo	Úzkost a příznaky deprese, sekundární k poruchám chuti.
Poruchy nervového systému
Časté	Bolesti hlavy.
Méně časté	Částečná nebo úplná ztráta chuti, která se obvykle obnoví během několika týdnů po vysazení léku. Byly popsány ojedinělé případy prodlouženého trvání změny chuti. Snížení příjmu potravy s významným snížením tělesné hmotnosti bylo pozorováno u velmi malého počtu závažných případů.
Není známo	Anosmie, včetně trvalé anosmie, hyposmie.
Velmi vzácné	Závratě, parestezie, hypestezie
Poruchy ucha a labyrintu
Není známo	Nedoslýchavost, poškození sluchu, tinitus.
Cévní poruchy
Není známo	Vaskulitida.
Poruchy jater a žlučových cest
Vzácné	Hepatobiliární porucha (primárně cholestatické povahy) včetně velmi vzácných případů závažného jaterního selhání (některé s fatálním koncem nebo vyžadující transplantaci jater). Ve většině případů jaterního selhání měli pacienti závažné základní onemocnění a příčinná souvislost s podáváním přípravku Lamisil tablety byla nejistá. Jaterní selhání, zvýšení jaterních enzymů.
Není známo	Hepatitida, žloutenka, cholestáza.
Gastrointestinální poruchy
Velmi časté	Abdominální distenze, dyspepsie, nauzea, bolesti břicha, průjem).

Není známo	Pankreatitida.
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Velmi časté	Nezávažné formy kožních reakcí (vyrážka, kopřivka).
Velmi vzácné	Závažné kožní reakce (např. erythema multiforme, Stevens-Johnsonův syndrom, toxická epidermální nekrolýza), akutní generalizovaná exantematózní pustulóza. Psoriaziformní vyrážka nebo exacerbace psoriázy. Vypadávání vlasů, i když příčinná souvislost nebyla prokázána.
Není známo	Reakce fotosenzitivity (např. fotodermatóza, fotosenzitivní alergická reakce a polymorfní světelná erupce).
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Velmi časté	Artralgie, myalgie,
Není známo	Rhabdomyolýza.
Celkové poruchy a reakce v místě apli	cace
Velmi vzácné	Únava
Není známo	Onemocnění podobné chřipce, pyrexie.
Vyšetření
Není známo	Zvýšená hladina kreatinfosfokinázy v krvi, snížení tělesné hmotnosti v důsledku snížené chuti k jídlu.

4.9 Předávkování

Bylo hlášeno několik případů předávkování (až do 5 g) s následnými bolestmi hlavy, nauzeou, bolestí v epigastriu a závratěmi. Doporučená léčba předávkování spočívá v odstranění léku pomocí aktivního uhlí a symptomatické podpůrné léčby.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: perorální antimykotikum, (ATC: D01B A02)

Terbinafin je alylamin se širokým spektrem proti houbovým patogenům kůže, vlasů a nehtů včetně dermatofytů, jako je Trichophyton (např. T. rubrum, T. mentagrophytes, T. verrucosum, T. tonsurans, T. violaceum), Microsporum (např. M. canis), Epidermophyton floccosum, kvasinky rodu Candida (např. C. albicans) a Malassezia (Pityrosporum). V nízkých koncentracích má terbinafin fungicidní účinky proti dermatofytům, plísním a některým dimorfním houbám (Microsporum canis, Epidermophyton floccosum). Proti kvasinkám působí terbinafin fungicidně či fungistaticky, v závislosti na druhu.

Terbinafin ruší v houbách specifickým způsobem biosyntézu sterolů v časném stupni. To vede k nedostatku ergosterolu a k hromadění skvalenu v buňkách s jejich následným zánikem. Terbinafin působí dále tím, že inhibuje skvalenovou epoxidázu v buněčné membráně hub. Tento enzym - skvalenová epoxidáza - nesouvisí se systémem cytochromu P 450. Je-li podán perorálně, terbinafin se hromadí v kůži, nehtech a vlasech v koncentracích spojovaných s fungicidní aktivitou.

5.2    Farmakokinetické vlastnosti

Po perorálním podání je terbinafin dobře absorbován (> 70 %). Absolutní biologická dostupnost terbinafinu z tablet Lamisilu je po „first-pass“ metabolismu přibližně 50 %. Za 1,5 hodiny po jednorázovém perorálním podání 250 mg terbinafinu je dosaženo plazmatické koncentrace 1,3 mikrogramu/ml. V rovnovážném stavu, ve srovnání s jednorázovým podáním, byla vrcholová koncentrace terbinafinu v průměru o 25 % vyšší a AUC v plazmě se zvýšila 2,3x. Ze zvýšené AUC v plazmě byl vypočten efektivní poločas 30 hodin. Biologická dostupnost je mírně ovlivněna příjmem potravy (zvýšení AUC o méně než 20 %), ale ne v takové míře, aby vyžadovala úpravy dávkování.

Terbinafin se silně váže na plazmatické proteiny (99 %). Proniká rychle škárou a koncentruje se v lipofilním stratum corneum. Terbinafin se vylučuje také mazem; dosahuje se proto vysokých koncentrací ve vlasových váčcích, ve vlasech i v kůži bohaté mazem. Je dokázáno, že v prvních několika týdnech po zahájení léčby vstupuje terbinafin do nehtové ploténky.

Terbinafin je metabolizován rychle a extenzivně nejméně sedmi CYP izoenzymy. Na metabolismu se nejvíce podílejí CYP2C9, CYP1A2, CYP3A4, CYP2C8 a CYP2C19. Biologická přeměna končí metabolity bez antimykotické aktivity, jež jsou vylučovány převážně močí. Nebyly pozorovány žádné klinicky relevantní na věku závislé změny plazmatické koncentrace terbinafinu v rovnovážném stavu.

Farmakokinetické studie po jednorázovém podání terbinafinu pacientům s poškozením ledvin (clearance kreatininu < 50 ml/min) nebo s již existujícím onemocněním jater ukázaly, že clearance přípravku Lamisil tablety může být snížena o 50 %.

5.3    Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

V    dlouhodobých až jednoročních studiích provedených na potkanech a psech nebyly pozorovány toxické účinky po perorální dávce 100 mg/kg/den. Při vyšších perorálních dávkách byla játra a pravděpodobně také ledviny identifikovány jako cílové orgány.

Ve dvouleté studii karcinogenity na myších nebyly nalezeny žádné neoplastické nebo jiné známky poškození po dávkách 130 mg/kg/den samcům a 156 mg/kg/den samicím. U dvouleté studie karcinogenity provedené na potkanech byl pozorován zvýšený výskyt nádorů jater u samců po nejvyšší dávce 69 mg/kg/den. Změny, které byly spojovány s proliferací peroxizomů, byly druhově specifické, protože nebyly pozorovány při studiu karcinogenity u myší a ani v jiných studiích u myší, psů a opic.

V    průběhu studia vysokých dávek u opic byly pozorovány refrakterní změny retiny (netoxický účinek byl až do dávky 50 mg/kg/den). Tyto změny byly připisovány přítomnosti metabolitu terbinafinu v oční tkáni a vymizely po vysazení léku. Histologické změny nebyly pozorovány.

V    osmi týdenní studii mladých potkanů, kterým byla podávána perorální netoxická dávka (NTEL), cca 100 mg/kg/den, bylo nalezeno pouze lehké zvýšení hmotnosti jater. U dospívajících psů byly při dávkách > 100 mg/kg/den (hodnota AUC byla u samců přibližně 13x a u samic přibližně 6x vyšší než u dětí) u jednotlivých zvířat pozorovány příznaky poruch centrálního nervového systému (CNS) včetně jednotlivých epizod křečí. Podobné nálezy byly pozorovány také při vysoké systémové expozici terbinafinu po intravenózním podání dospělým potkanům a opicím.

Standardní škálou in vitro a in vivo testů genotoxicity nebyl prokázán mutagenní nebo klastogenní potenciál.

Ve studiích na potkanech a králících nebyly prokázány žádné nežádoucí účinky na fertilitu ani jiné reprodukční parametry.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1    Seznam pomocných látek

LAMISIL 125 mg: magnesium-stearát, hypromelosa, mikrokrystalická celulosa, sodná sůl karboxymethylškrobu, monohydrát laktosy.

LAMISIL 250 mg: magnesium-stearát, koloidní bezvodý oxid křemičitý, hypromelosa, mikrokrystalická celulosa, sodná sůl karboxymethylškrobu.

6.2    Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3    Doba použitelnosti

LAMISIL 125 mg:    3 roky

LAMISIL 250 mg:    3 roky

6.4    Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 30 °C v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.

6.5    Druh obalu a obsah balení

PVC, Al blistr, krabička.

14 x 125 mg

14 x 250 mg, 28 x 250 mg.

6.6    Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Žádné zvláštní požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Novartis s.r.o., Praha, Česká republika

8.    REGISTRAČNÍ ČÍSLA

LAMISIL 125 mg: 26/418/91-A/C LAMISIL 250 mg: 26/418/91-B/C

9.    DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 31. prosince 1991

Datum posledního prodloužení registrace: 5. června 2013

10. DATUM REVIZE TEXTU

21.9.2016

11/11