PŘÍLOHA I

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

Tento léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o bezpečnosti. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili jakákoli podezření na nežádoucí účinky. Podrobnosti o hlášení nežádoucích účinků viz bod 4.8.

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Kyprolis 10 mg prášek pro infuzní roztok Kyprolis 30 mg prášek pro infuzní roztok Kyprolis 60 mg prášek pro infuzní roztok

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Kyprolis 10 mg prášek pro infuzní roztok

Jedna injekční lahvička obsahuje carfilzomibum 10 mg.

Kyprolis 30 mg prášek pro infuzní roztok

Jedna injekční lahvička obsahuje carfilzomibum 30 mg.

Kyprolis 60 mg prášek pro infuzní roztok

Jedna injekční lahvička obsahuje carfilzomibum 60 mg.

Po rekonstituci 1 ml roztoku obsahuje 2 mg karfilzomibu.

Pomocná látka se známým účinkem

Jeden ml rekonstituovaného roztoku obsahuje 7 mg sodíku.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Prášek pro infuzní roztok.

Bílý až bělavý lyofilizovaný prášek.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1    Terapeutické indikace

Kyprolis v kombinaci s lenalidomidem a dexamethasonem nebo pouze s dexamethasonem je indikován k léčbě dospělých pacientů s mnohočetným myelomem, kteří již prodělali nejméně jednu předchozí léčbu (viz bod 5.1).

4.2    Dávkování a způsob podání

Léčba přípravkem Kyprolis má probíhat pod dohledem lékaře se zkušenostmi s léčbou rakoviny. Dávkování

Dávka se vypočítá na základě výchozí plochy povrchu těla pacienta (body surface area - BSA). Pacienti s BSA větší než 2,2 m² mají dostat dávku náležící pro BSA 2,2 m². Úprava dávky se nemusí provádět pro změny tělesné hmotnosti menší nebo rovné 20 %.

V    kombinaci s lenalidomidem a dexamethasonem se Kyprolis podává intravenózně jako 10 minutová infuze dva po sobě jdoucí dny, každý týden po dobu tří týdnů (1., 2., 8., 9., 15. a 16. den), po nichž následuje období bez léčby trvající 12 dní (17. až 28. den), jak je uvedeno v tabulce 1. Každé 28 denní období se považuje za jeden léčebný cyklus.

Kyprolis se podává v zahajovací dávce 20 mg/m² (maximální dávka je 44 mg) v prvním cyklu 1. a 2. den. V případě snášenlivosti se má dávka 8. den prvního cyklu zvýšit na dávku 27 mg/m² (maximální dávka je 60 mg). Od 13. cyklu se dávky přípravku Kyprolis v 8. a 9. dni vynechají.

Léčba může pokračovat až do progrese onemocnění nebo do vzniku neakceptovatelné toxicity.

Léčba přípravkem Kyprolis v kombinaci s lenalidomidem a dexamethasonem po dobu delší než 18 cyklů má být založena na individuálním vyhodnocení přínosů a rizik, protože údaje o snášenlivosti a toxicitě karfilzomibu pro léčbu delší než 18 cyklů jsou omezené (viz bod 5.1).

V    kombinaci s přípravkem Kyprolis se lenalidomid podává v dávce 25 mg perorálně v 1. - 21. dni a dexamethason v dávce 40 mg perorálně nebo intravenózně v 1., 8., 15., a 22. dni 28 denních cyklů. Snížení zahajovací dávky lenalidomidu se má zvážit podle doporučení v aktuálně platném Souhrnu údajů o přípravku pro lenalidomid, a to např. u pacientů s poruchou funkce ledvin na začátku léčby. Dexamethason se má podat 30 minut až 4 hodiny před podáním přípravku Kyprolis.

	1. cyklus
	1. týden			2. týden			3. týden			4. týden
	1.	2.	3.-7.	8.	9.	10.-14.	15.	16.	17.-21.	22.	23.-28.
	den	den	den	den	den	den	den	den	den	den	den
Kyprolis (mg/m2)	20	20	-	27	27	-	27	27	-	-	-
Dexamethason (mg)	40	-	-	40	-	-	40	-	-	40	-
Lenalidomid	25 mg denně									-	-
	2.-12. cyklus
	1. týden			2. týden			3. týden			4. týden
	1.	2.	3.-7.	8.	9.	10.-14.	15.	16.	17.-21.	22.	23.-28.
	den	den	den	den	den	den	den	den	den	den	den
Kyprolis (mg/m2)	27	27	-	27	27	-	27	27	-	-	-
Dexamethason (mg)	40	-	-	40	-	-	40	-	-	40	-
Lenalidomid	25 mg denně									-	-
	13. cyklus a další
	1. týden			2. týden			3. týden			4. týden
	1.	2.	3.-7.	8.	9.	10.-14.	15.	16.	17.-21.	22.	23.-28.
	den	den	den	den	den	den	den	den	den	den	den
Kyprolis (mg/m2)	27	27	-	-	-	-	27	27	-	-	-
Dexamethason (mg)	40	-	-	40	-	-	40	-	-	40	-
Lenalidomid	25 mg denně									-	-

Doba infuze je 10 minut a zůstává stejná během celého režimu

Kyprolis v kombinaci s dexamethasonem

V kombinaci s dexamethasonem se Kyprolis podává intravenózně jako 30minutová infuze dva po sobě jdoucí dny, každý týden po dobu tří týdnů (1., 2., 8., 9., 15. a 16. den), po nichž následuje období bez léčby trvající 12 dní (17. až 28. den), jak je uvedeno v tabulce 2. Každé 28denní období se považuje za jeden léčebný cyklus.

Kyprolis se podává v zahajovací dávce 20 mg/m² (maximální dávka je 44 mg) v prvním cyklu 1. a 2. den. V případě snášenlivosti se má dávka 8. den prvního cyklu zvýšit na 56 mg/m² (maximální dávka je 123 mg).

Léčba může pokračovat až do progrese onemocnění nebo do vzniku neakceptovatelné toxicity.

Když je Kyprolis podáván v kombinaci pouze s dexamethasonem, dexamethason se podává v dávce 20 mg perorálně nebo intravenózně v 1., 2., 8., 9., 15., 16., 22. a 23. dni 28denních cyklů. Dexamethason má být podán 30 minut až 4 hodiny před podáním přípravku Kyprolis.

	Cyklus 1
	1. týden				2. týden					3. týden			4. týden
									10-			17-			24-
	1.	2.		3-7.	8.		9.		14.	15.	16.	21.	22.	23.	28.
	den	den		den	den		den		den	den	den	den	den	den	den
Kyprolis (mg/m2)	20	20	-		56		56	-		56	56	-	-	-	-
Dexamethason (mg)	20	20	-		20		20	-		20	20	-	20	20	-
	Cyklus 2 a všechny následující cykly
	1. týden				2. týden					3. týden			4. týden
									10-			17-			24-
	1.	2.		3-7.	8.		9.		14.	15.	16.	21.	22.	23.	28.
	den	den		den	den		den		den	den	den	den	den	den	den
Kyprolis (mg/m2)	56	56	-		56		56	-		56	56	-	-	-	-
Dexamethason (mg)	20	20	-		20		20	-		20	20	-	20	20	-

Doba infuze je 30 minut a zůstává stejná během celého režimu

Souběžně podávané léčivé přípravky

U pacientů léčených přípravkem Kyprolis je třeba zvážit antivirovou profylaxi ke snížení rizika reaktivace herpes zoster. Většina pacientů zařazených do studií s přípravkem Kyprolis dostávala antivirovou profylaxi. Vzhledem k této skutečnosti není možné odhadnout skutečný výskyt infekce herpes zoster u pacientů léčených přípravkem Kyprolis.

U pacientů léčených přípravkem Kyprolis v kombinaci s dexamethasonem nebo s lenalidomidem a dexamethasonem se doporučuje tromboprofylaxe, která má být založena na vyhodnocení rizik a klinického stavu pacienta. Pro ostatní souběžně podávané léčivé přípravky, které by mohly být nutné, jako např. profylaxe antacidy, odkazujeme na platný Souhrn údajů o přípravku pro lenalidomid a dexamethason.

Monitorování hydratace, tekutin a minerálů

Před podáním dávky přípravku Kyprolis v 1. cyklu je nutná přiměřená hydratace, a to zejména u pacientů s vysokým rizikem syndromu rozpadu nádoru nebo s renální toxicitou. Všechny pacienty je třeba sledovat z hlediska známek objemového přetížení a potřeba příjmu tekutin se má upravit podle potřeb pacienta. Celkový objem tekutin se může upravit podle klinické indikace u pacientů se srdečním selháním na začátku léčby nebo u pacientů s rizikem srdečního selhání (viz bod 4.4).

Doporučená hydratace spočívá jak v perorálním příjmu tekutin (30 ml/kg/den během 48 hodin před 1. dnem prvního cyklu), tak i v intravenózním příjmu (250 - 500 ml intravenózně podaných tekutin před každou dávkou v 1. cyklu). Po podání přípravku Kyprolis se podle potřeby podá v 1. cyklu dalších 250 - 500 ml tekutin intravenózně. V dalších cyklech se má pokračovat v perorální a/anebo intravenózní hydrataci podle potřeby.

Během léčby přípravkem Kyprolis se mají monitorovat hladiny draslíku v séru měsíčně nebo častěji jak je klinicky indikováno a v závislosti na naměřených hodnotách draslíku před zahájením léčby, souběžně užívané léčbě (např. s léčivými přípravky, o nichž je známo, že zvyšují riziko hypokalemie) a přidružených komorbiditách.

Doporučené úpravy dávky

Dávkování se má upravovat podle toxicity přípravku Kyprolis. V tabulce 3 jsou uvedeny doporučené postupy a úpravy dávky. Snížení úrovní dávky jsou uvedena v tabulce 4.

Tab. 3 Úpravy dávky během léčby přípravkem Kyprolis

Hematologická toxicita	Doporučený postup
• Absolutní počet neutrofilů < 0,5 x 109/l (viz bod 4.4)	•    Ukončit podání dávky - Po úpravě na > 0,5 x 109/l pokračovat na stejné úrovni dávky •    Při dalších poklesech na hodnotu < 0,5 x 109/l dodržovat stejná doporučení jak je uvedeno výše a při opětném zahájení léčby přípravkem Kyprolis zvážit snížení dávky o 1 úroveňa
•    Febrilní neutropenie •    Absolutní počet neutrofilů < 0,5 x 109/l a teplota v ústech > 38,5 °C nebo 2x po sobě jdoucí naměřená teplota > 38,0 °C během 2 hodin	•    Ukončit podání dávky •    Jestliže se absolutní počet neutrofilů vrátí na výchozí úroveň a horečka ustoupí, obnovit léčbu na stejné úrovni dávky
• Počet trombocytů < 10 x 109/l nebo při prokázaném krvácení s trombocytopenií (viz bod 4.4)	•    Ukončit podání dávky - Po úpravě na hodnotu > 10 x 109/l a/anebo v případě kontroly krvácení pokračovat na stejné úrovni dávky •    Při dalších poklesech na hodnotu < 10 x 109/l dodržovat stejná doporučení jak je uvedeno výše a při opětném zahájení léčby přípravkem Kyprolis zvážit snížení dávky o 1 úroveňa
Nehematologická toxicita (renální)	Doporučený postup
•    Kreatinin v séru rovný nebo vyšší než dvojnásobek výchozí hodnoty na začátku léčby, nebo •    Clearance kreatininu < 15 ml/min (nebo pokles clearance kreatininu na < 50 % hodnoty před začátkem léčby), nebo nutnost dialýzy (viz bod 4.4)	•    Ukončit podání dávky a pokračovat v monitorování funkce ledvin (kreatinin v séru nebo clearance kreatininu) - Podávání přípravku Kyprolis se má obnovit po úpravěfunkce ledvin na hodnotu o 25 % nižší než před začátkem léčby; zvážit obnovení léčby dávkou sníženou o 1 úroveňa •    U dialyzovaných pacientů léčených přípravkem Kyprolis se má dávka podat až po skončení dialýzy
Jiná nehematologická toxicita	Doporučený postup
• Všechny nehematologické toxicity 3. nebo 4. stupně (viz bod 4.4)	•    Zastavit podávání léčivého přípravku do doby než se projevy toxicity neupraví nebo do doby než se vrátí na hodnoty před začátkem léčby •    Zvážit obnovení další plánované léčby dávkou sníženou o 1 úroveňa

Viz tabulka 4 pro snížení úrovní dávky

Tabulka 4 Snížení úrovní dávky pro Kyprolis

Režim	Dávka přípravku Kyprolis	První snížení dávky přípravku Kyprolis	Druhé snížení dávky přípravku Kyprolis	Třetí snížení dávky přípravku Kyprolis
Kyprolis, lenalidomid a dexamethason	27 mg/m2	20 mg/m2	15 mg/m2 a	—
Kyprolis a dexamethason	56 mg/m2	45 mg/m2	36 mg/m2	27 mg/m2 a

Poznámka: doba infuze přípravku Kyprolis se při snížení(ch) dávky nemění ^a Pokud symptomy neodezní, přerušte léčbu přípravkem Kyprolis

Speciální populace

Poškození ledvin

Pacienti se středně těžkým nebo těžkým poškozením ledvin byli vyloučeni z kombinovaných studií Kyprolis-lenalidomid. U pacientů s výchozím poškozením ledvin se má zvážit přiměřené snížení zahajovací dávky lenalidomidu podle doporučení uvedených v Souhrnu údajů o přípravku lenalidomidu.

U pacientů s mírným, středně těžkým nebo těžkým poškozením ledvin na začátku léčby nebo u pacientů v chronickém dialyzačním programu není nutná počáteční úprava dávky přípravku Kyprolis. Protože clearance přípravku Kyprolis při dialýze nebyla studována, léčivý přípravek se má podávat po skončení dialýzy (viz bod 5.2). V klinických studiích fáze 3 byl výskyt nežádoucích účinků akutního renálního selhání vyšší u pacientů s nižší výchozí hodnotou clearance kreatininu než u pacientů s vyššími výchozími hodnotami clerance kreatininu.

Funkce ledvin se má monitorovat alespoň měsíčně anebo v souladu se schválenými doporučeními pro klinickou praxi, zejména u pacientů s nižšími výchozími hodnotami clerance kreatininu.

Poškození jater

Pacienti s poškozením jater nebyli systematicky hodnoceni (viz bod 5.2). Jaterní enzymy a bilirubin se během léčby karfilzomibem mají monitorovat na začátku léčby a měsíčně bez ohledu na hodnoty na začátku léčby.

Starší pacienti

Celkově byl výskyt určitých nežádoucích příhod (včetně srdečního selhání) u subjektů v klinických studiích vyšší u pacientů ve věku > 75 let v porovnání s pacienty ve věku < 75 let (viz bod 4.4).

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost přípravku Kyprolis u pediatrických pacientů nebyla stanovena. Nejsou dostupné žádné údaje.

Způsob podání

Kyprolis se má podávat intravenózní infuzí. Dávka 20/27 mg/m² se podává po dobu 10 minut. Dávka 20/56 mg/m² se musí podávat po dobu 30 minut.

Kyprolis se nesmí podat jako bolus.

Linka pro intravenózní podávání se má bezprostředně před a po podání přípravku Kyprolis propláchnout injekcí fyziologického roztoku nebo 5 % injekčním roztokem glukózy.

Kyprolis se nesmí míchat nebo podávat jako infuze s jinými léčivými přípravky.

Návod k rekonstituci tohoto léčivého přípravku před jeho podáním je uveden v bodě 6.6.

4.3 Kontraindikace

•    Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

•    Kojící ženy (viz bod 4.6).

Protože se přípravek Kyprolis podává v kombinaci s jinými léčivými přípravky, odkazujeme na jejich Souhrn údajů o přípravku pro další kontraindikace.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Protože se přípravek Kyprolis podává v kombinaci s jinými léčivými přípravky, je nutné si přečíst souhrn údajů o přípravku těchto léčivých přípravků před zahájením léčby s přípravkem Kyprolis. Jelikož může být lenalidomid použit v kombinaci s přípravkem Kyprolis, je nutné při léčbě lenalidomidem věnovat mimořádnou pozornost provádění těhotenského testu a provádění preventivních opatření (viz bod 4.6).

Srdeční poruchy

Po podání přípravku Kyprolis se objevily nové případy nebo zhoršení stávajícího srdečního selhání (např. městnavé srdeční selhání, plicní edém, snížená ejekční frakce), ischemie myokardu a infarktu myokardu. Vyskytlo se úmrtí na srdeční zástavu v průběhu jednoho dne po podání přípravku Kyprolis a byly hlášeny smrtelné následky srdečního selhání a infarktu myokardu.

Zatímco před podáním léčivého přípravku v 1. cyklu je potřebná adekvátní hydratace, všichni pacienti mají být sledováni z hlediska známek objemového přetížení organismu, zejména pacienti s rizikem srdečního selhání. Celkový objem tekutin se může upravit podle klinické indikace u pacientů se srdečním selháním na začátku léčby nebo u pacientů s rizikem srdečního selhání (viz bod 4.2).

Ukončete léčbu přípravkem Kyprolis u srdečních příhod 3. nebo 4. stupně až do jejich úpravy a podle vyhodnocení poměru přínosů a rizik zvažte, zda znovu zahájit podávání přípravku Kyprolis v dávce snížené o 1 úroveň (viz bod 4.2).

Riziko srdečního selhání je vyšší u starších pacientů (> 75 let). Do klinických studií nebyli zařazeni pacienti se srdečním selháním třídy III a IV podle klasifikace New York Heart Association (NYHA), s nedávno prodělaným infarktem myokardu a s poruchami vedení srdečního vzruchu nekontrolovanými léčivými přípravky. Tito pacienti mohou mít vyšší riziko kardiálních komplikací. Pacienti s příznaky nebo projevy srdečního selhání třídy III nebo IV podle NYHA, anamnézou infarktu myokardu v nedávné minulosti (v posledních 4 měsících) a pacienti s nekontrolovanou anginou pectoris nebo arytmií by měli být před zahájením léčby přípravkem Kyprolis podrobně vyšetřeni. Toto vyšetření by mělo optimalizovat pacientův stav se zvláštní pozorností na krevní tlak a hydrataci. Poté by pacienti měli být léčeni s opatrností a zůstat pečlivě sledováni.

Změny EKG

V klinických studiích byly hlášeny případy prodloužení QT intervalu. Vliv přípravku Kyprolis na QT interval nelze vyloučit (viz bod 5.1).

Plicní toxicita

U pacientů léčených přípravkem Kyprolis se vyskytly případy syndromu akutní dechové tísně (ARDS), akutního respiračního selhání a akutní difuzní infiltrativní plicní nemoci, jako je pneumonitida a intersticiální plicní nemoc. Některé z těchto příhod byly smrtelné. Situaci vyhodnoťte a ukončete léčbu přípravkem Kyprolis až do vyléčení a na základě vyhodnocení poměru přínosů a rizik zvažte, zda opět zahájit léčbu přípravkem Kyprolis (viz bod 4.2).

Plicní hypertenze

U pacientů léčených přípravkem Kyprolis byly zaznamenány případy plicní hypertenze. Některé z těchto příhod byly smrtelné. Situaci řádně vyhodnoťte. Při výskytu plicní hypertenze ukončete léčbu přípravkem Kyprolis až do jejího vyléčení nebo návratu na výchozí úroveň a na základě vyhodnocení poměru přínosů a rizik zvažte, zda opět zahájit léčbu přípravkem Kyprolis (viz bod 4.2).

Dušnost

U pacientů léčených přípravkem Kyprolis byla často hlášena dušnost. Vyhodnoťte dušnost z důvodu vyloučení kardiopulmonální nemoci včetně srdečního selhání a plicních syndromů. Při dušnosti 3. a 4. stupně ukončete léčbu přípravkem Kyprolis až do její úpravy nebo návratu do výchozího stavu a na základě vyhodnocení poměru přínosů a rizik zvažte, zda opět zahájit léčbu přípravkem Kyprolis (viz bod 4.2 a 4.8).

Hypertenze

Při léčbě přípravkem Kyprolis byly pozorovány případy hypertenze, včetně hypertenzní krize a urgentních hypertenzních stavů. Některé z těchto příhod byly smrtelné. Všichni pacienti mají být standardně vyšetřeni na přítomnost hypertenze a podle potřeby léčeni. Nelze-li hypertenzi kontrolovat, dávka přípravku Kyprolis se má snížit. V případě hypertenzní krize ukončete léčbu přípravkem Kyprolis až do úpravy krize nebo do návratu do výchozího stavu a na základě vyhodnocení poměru přínosů a rizik zvažte, zda opět zahájit léčbu přípravkem Kyprolis (viz bod 4.2).

Akutní selhání ledvin

U pacientů léčených přípravkem Kyprolis byly hlášeny případy akutního selhání ledvin. Akutní selhání ledvin bylo hlášeno častěji u pacientů s pokročilým relabujícím a refrakterním mnohočetným myelomem, kteří byli léčeni přípravkem Kyprolis v monoterapii. V klinických studiích fáze 3 byl výskyt nežádoucích účinků akutního selhání ledvin vyšší u pacientů s nižšími výchozími hodnotami clearance kreatininu než u pacientů s vyššími výchozími hodnotami clearance kreatininu. Clearance kreatininu byla stabilní v čase u většiny pacientů. Funkce ledvin se má monitorovat alespoň měsíčně anebo v souladu se schválenými doporučeními pro klinickou praxi, zejména u pacientů s nižšími výchozími hodnotami clerance kreatininu. Snižte nebo ukončete dávku dle potřeby (viz bod 4.2).

Syndrom nádorového rozpadu

U pacientů léčených přípravkem Kyprolis byly popsány případy syndromu nádorového rozpadu (tumor lysis syndrome - TLS) včetně smrtelných. Pacienti s velkou zátěží nádorovým onemocněním mají být považováni za pacienty s vyšším rizikem TLS. Je nutné zajistit, aby pacienti byli dobře hydratovaní před podáním přípravku Kyprolis v 1. cyklu a podle potřeby i v dalších cyklech (viz bod 4.2). U pacientů s vysokým rizikem TLS se má zvážit léčba léčivými přípravky snižujícími hladinu kyseliny močové. Pacienti se během léčby mají sledovat z hlediska průkazu projevů TLS, včetně pravidelného vyšetření hladin minerálů v séru a projevy neprodleně léčit. Ukončete léčbu přípravkem Kyprolis až do ústupu TLS (viz bod 4.2).

Infí.izní reakce

U pacientů léčených přípravkem Kyprolis byly hlášeny případy infuzních reakcí, včetně život ohrožujících. Mohou se vyskytovat symptomy jako horečka, třesavka, artralgie, myalgie, návaly horka v obličeji, otok obličeje, zvracení, slabost, dušnost, hypotenze, synkopa, pocit tíhy na hrudi nebo angin. Tyto reakce se mohou objevit ihned po podání nebo až do 24 hodin po podání přípravku Kyprolis. Ke snížení výskytu a závažnosti reakcí se má před podáním přípravku Kyprolis aplikovat dexamethason (viz bod 4.2).

Krvácení a trombocytopenie

U pacientů léčených přípravkem Kyprolis byly hlášeny případy krvácení (např. gastrointestinální, pulmonální a intrakraniální krvácení), často v souvislosti s trombocytopenií. Některé z těchto případů byly fatální (viz bod 4.8).

Kyprolis způsobuje trombocytopenii s pozorovaným vrcholem poklesu počtu destiček 8. nebo 15. den každého 28denního cyklu s návratem do výchozích hodnot trombocytů před zahájením dalšího cyklu (viz bod 4.8). Během léčby přípravkem Kyprolis je třeba často monitorovat počet trombocytů. Snižte nebo ukončete dávku podle potřeby (viz bod 4.2).

Žilní trombóza

U pacientů léčených přípravkem Kyprolis byly hlášeny případy žilních tromboembolických příhod včetně hluboké žilní trombózy a plicní embolie s fatálními následky.

Pacienti se známými rizikovými faktory pro tromboembolickou nemoc - včetně předchozí trombózy -mají být pečlivě sledováni. Je třeba přijmout opatření ve snaze minimalizovat všechny ovlivnitelné rizikové faktory (např. kouření, hypertenze a hyperlipidemie). Je třeba opatrnosti při souběžném podávání jiných látek, které mohou zvyšovat riziko trombózy (např. erytropoezu stimulujících látek či hormonální substituční terapie). Pacientům a lékařům se doporučuje sledovat možné známky a příznaky tromboembolie. Pacienti mají být poučeni, aby vyhledali lékařskou pomoc, pokud se u nich objeví příznaky jako je dušnost, bolest na hrudi, hemoptýza, otok nebo bolest paží nebo nohou.

Na základě individuálního posouzení rizika a přínosu se má zvážit tromboprofylaxe.

Jaterní toxicita

Byly hlášeny případy jaterního selhání, a to i smrtelné. Kyprolis může způsobit zvýšení hladin sérových transamináz (viz bod 4.8). Snižte nebo ukončete dávku dle potřeby (viz bod 4.2). Jaterní enzymy a bilirubin se během léčby karfilzomibem mají monitorovat při zahájení léčby, a poté v měsíčních intervalech bez ohledu na hodnoty na začátku léčby.

Trombotická mikroangiopatie

U pacientů léčených přípravkem Kyprolis byly hlášeny případy trombotické mikroangiopatie, včetně trombotické trombocytopenické purpury a hemolyticko-uremického syndromu (TTP - thrombotic thrombocytopenic purpura/HUS - haemolytic uraemic syndrome). Některé z těchto příhod byly smrtelné. Pacienty je třeba sledovat z hlediska výskytu příznaků a projevů TTP/HUS. Při podezření na tuto diagnózu ukončete léčbu přípravkem Kyprolis a vyšetřete pacienty z hlediska možného TTP/HUS. Jestliže se diagnóza TTP/HUS vyloučí, je možné opět zahájit léčbu přípravkem Kyprolis. Bezpečnost opětovného zahájení léčby přípravkem Kyprolis u pacientů s prodělaným TTP/HUS v minulosti není známa.

Syndrom posteriorní reverzibilní encefalopatie

U pacientů léčených přípravkem Kyprolis byly zaznamenány případy syndromu posteriorní reverzibilní encefalopatie (PRES). PRES, dříve nazývaný syndrom reverzibilní posteriorní leukoencefalopatie (RPLS), je vzácná neurologická porucha, která se může projevovat jako křeče, bolest hlavy, letargie, zmatenost, slepota, porucha vědomí a další zrakové a neurologické poruchy spolu s hypertenzí. Diagnóza tohoto syndromu je potvrzena neuroradiologickými zobrazovacími metodami. Při podezření na PRES se má Kyprolis vysadit. Bezpečnost opětovného zahájení léčby přípravkem Kyprolis u pacientů s prodělaným PRES v minulosti není známa.

Antikoncepce

Pacientky, které mohou otěhotnět (a/nebo jejich partneři) musí používat účinné antikoncepční metody během léčby a jeden měsíc po léčbě. Pacienti (muži) musí používat účinné antikoncepční metody během léčby a 3 měsíce po ukončení léčby, je-li jejich partnerka těhotná, nebo může otěhotnět a nepoužívá účinnou antikoncepci (viz bod 4.6). Karfilzomib může snižovat účinnost perorální antikoncepce (viz bod 4.5).

Obsah sodíku

Tento přípravek obsahuje 0,3 mmol (7 mg) sodíku. Nutno vzít v úvahu u pacientů na dietě s nízkým obsahem sodíku.

4.5    Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Karfilzomib se primárně metabolizuje hlavně činností peptidázy a epoxid hydrolázy, z čehož vyplývá, že je nepravděpodobné, aby byl farmakokinetický profil karfilzomibu ovlivněn souběžným podáním inhibitorů a induktorů cytochromu P450.

Studie in vitro v kulturách s lidskými hepatocyty naznačují, že karfilzomib neindukuje lidský CYP3A4. Klinická studie s použitím midazolamu jako sondy CYP3A provedená s karfilzomibem v dávce 27 mg/m² (2-10minutová infuze) prokázala, že farmakokinetika midazolamu nebyla ovlivněna současným podáním karfilzomibu, což naznačuje, že se nepředpokládá, že by karfilzomib inhiboval metabolizmus substrátů CYP3A4/5 a není induktorem CYP3A4 u lidí. Nebyla provedena žádná klinická studie s dávkou 56 mg/m². Avšak není známo, zda karfilzomib v terapeutických koncentracích je induktorem CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19 a 2B6. Opatrnosti je třeba při podávání karfilzomibu v kombinaci s léčivými přípravky, které jsou substráty těchto enzymů, jako jsou perorální antikoncepční přípravky. Je zapotřebí provést účinná opatření k zabránění těhotenství (viz bod 4.6 a odkazujeme rovněž na platný Souhrn údajů o přípravku pro lenalidomid). Jestliže pacientka užívá perorální antikoncepci, měla by používat alternativní účinnou antikoncepční metodu.

Karfilzomib neinhibuje in vitro CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 a 2D6, a proto se nepředpokládá, že by ovlivňoval expozici léčivých přípravků, které jsou substráty těchto enzymů jako výsledek inhibice.

Karfilzomib je substrátem P-glykoproteinu (P-gp), ale nikoliv substrátem BCRP. Jestliže je ale Kyprolis podán intravenózně a je extenzivně metabolizován, není pravděpodobné, že by farmakokinetický profil karfilzomibu byl ovlivněn inhibitory nebo induktory P-gp nebo BCRP.

In vitro, v koncentracích (3 pm) nižších, než které se předpokládají u terapeutických dávek, karfilzomib inhibuje odtokový transport digoxinu, který je substrátem P-gp, o 25 %. Při podávání karfilzomibu v kombinaci se substráty P-gp (např. digoxinem a kolchicinem) je nutná opatrnost.

In vitro karfilzomib inhibuje OATP1B1 s IC50 = 2,01 pm, zatímco není známo, zda karfilzomib může nebo nemůže inhibovat na systémové úrovni jiné přenašeče OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT2 a BSEP. Karfilzomib neinhibuje lidský UGT2B7, ale inhibuje lidský UGT1A1 s IC50 5,5 pm. Nicméně pokud vezmeme v úvahu rychlou eliminaci karfilzomibu, zejména rychlý pokles systémové koncentrace 5 minut po ukončení infuze, riziko klinicky relevantních interakcí se substráty OATP1B1 a UGT1A1 je pravděpodobně nízké.

4.6    Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy, které mohou otěhotnět/Antikoncepce u můžu a žen

Ženy, které mohou otěhotnět (a/nebo jejich partneři) musí používat účinné antikoncepční metody během léčby a jeden měsíc po léčbě.

Nelze vyloučit, že účinnost perorální antikoncepce může být během léčby karfilzomibem snížená (viz bod 4.5). Kromě toho vzhledem ke zvýšenému riziku žilních trombembolických příhod u karfilzomibu se ženy během léčby karfilzomibem musí vyvarovat užívání hormonálních antikoncepčních přípravků, které jsou spojeny s rizikem trombózy (viz bod 4.4 a 4.8). Pokud pacientka užívá v současné době perorální antikoncepci nebo hormonální antikoncepční metodu spojenou s rizikem trombózy, má se převést na jinou účinnou antikoncepční metodu.

Pacienti (muži) musí používat účinné antikoncepční metody během léčby a 3 měsíce po ukončení léčby, je-li jejich partnerka těhotná, nebo může otěhotnět a nepoužívá účinnou antikoncepci.

Těhotenství

Údaje o podávání karfilzomibu těhotným ženám nejsou k dispozici.

Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3).

Kyprolis na základě svého mechanismu účinku a nálezech na zvířatech může po podání těhotné ženě způsobit poškození plodu. Kyprolis se nemá používat v těhotenství, pokud možný přínos léčby nepřevýší možné riziko pro plod. Pokud se Kyprolis užívá v těhotenství nebo pokud žena během užívání tohoto léčivého přípravku otěhotní, pacientka má být informována o potenciálním riziku pro plod.

Lenalidomid je strukturálně příbuzný thalidomidu. Thalidomid je znám jako humánní teratogenní aktivní látka, která způsobuje závažné život ohrožující porodní defekty. Pokud se lenalidomid používá v těhotenství, předpokládá se jeho teratogenní účinek na člověka. Podmínky programu zabránění těhotenství pro lenalidomid musí dodržovat všechny pacientky, pokud není spolehlivý důkaz, že tato pacientka není ve fertilním věku. Pro podrobnosti odkazujeme na Souhrn informací o přípravku pro lenalidomid.

Kojení

Není známo, zda se karfilzomib nebo jeho metabolity vylučují do lidského mateřského mléka. Na základě jeho farmakologických vlastností nelze vyloučit riziko pro kojené dítě. Proto jako preventivní opatření je kojení kontraindikováno během léčby a nejméně 2 dny po léčbě přípravkem Kyprolis.

Fertilita

Nebyly provedeny žádné studie fertility u zvířat (viz bod 5.3).

4.7    Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Kyprolis má mírný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

V klinických studiích byla pozorována únava, závratě, mdloby, rozmazané vidění, somnolence a/nebo pokles krevního tlaku. Pacientům léčeným přípravkem Kyprolis se má doporučit, aby neřídili nebo neobsluhovali stroje v případě, že se u nich vyskytne některý z výše uvedených projevů.

4.8    Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu

K nejzávažnějším nežádoucím účinkům, které se mohou vyskytnout během léčby přípravkem Kyprolis patří: kardiální toxicita, plicní toxicity, plicní hypertenze, dušnost, hypertenze včetně hypertenzní krize, akutní selhání ledvin, syndrom rozpadu nádoru, infuzní reakce, trombocytopenie, jaterní toxicita, PRES a TTP/HUS. V klinických studiích s přípravkem Kyprolis se typicky vyskytly případy srdeční toxicity a dušnosti již v časné fázi léčby přípravkem Kyprolis (viz bod 4.4). Nej častější nežádoucí účinky (vyskytující se u > 20 % subjektů) byly: anémie, únava, průjem, trombocytopenie, nauzea, pyrexie, dušnost, infekce dýchacích cest, kašel a periferní otoky.

Po počátečních dávkách karfilzomibu 20 mg/m² byla dávka zvýšena na 27 mg/m² ve studii PX-171-009 a na 56 mg/m² ve studii 2011-003 (viz bod 5.1). Mezi-studijní srovnání nežádoucích účinků, které se vyskytly ve studii 2011-003 v rameni s přípravkem Kyprolis a dexamethasonem (Kd) oproti studii PX-171-009 v rameni s přípravkem Kyprolis, lenalidomidem a dexamethasonem (KRd), naznačuje, že možná souvislost s dávkou může existovat pro následující nežádoucí účinky: srdeční selhání (Kd 8,2 %, KRd 6,4 %), dušnost (Kd 30,9 %, KRd 22,7 %), hypertenze (Kd 25,9 %,

KRd 15,8 %) a plicní hypertenze (Kd 1,3 %, KRd 0,8 %).

Tabulkový seznam nežádoucích účinků

Nežádoucí účinky jsou uvedeny níže podle třídy orgánových systémů a kategorie frekvence (tabulka 5). Kategorie frekvence byly stanoveny podle přibližné frekvence výskytu hlášené pro každý nežádoucí účinek v datovém souboru seskupených klinických studií (n = 2044). V každé třídě orgánových systémů a kategorii frekvence jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Tab. 5 Tabulkový seznam nežádoucích účinků

Třída orgánových systémů podle MedDRA	Velmi časté (> 1/10)	Časté (> 1/100 až < 1/10)	Méně časté (> 1/1000 až < 1/100)	Vzácné (> 1/10000 až < 1/1000)
Infekce a infestace	Pneumonie Infekce dýchacího systému Nasopharyngitida	Sepse Chřipka Infekce močových cest Bronchitida Virová infekce Rinitida	Plicní infekce
Poruchy imunitního systému			Léková hypersenzitivita
Poruchy krve a lymfatického systému	Trombocytopenie Neutropenie Anemie Lymfopenie	Febrilní neutropenie Leukopenie	HUS	TTP Trombotická mikroangiopatie
Poruchy metabolismu a výživy	Hypokalemie Hyperglykemie Snížená chuť k jídlu	Dehydratace Hyperkalemie Hypomagnesemie Hyponatremie Hyperkalcemie Hypokalcemie Hypofosfatemie Hyperurikemie Hypoalbumine- mie	Syndrom rozpadu nádoru
Psychiatrické poruchy	Nespavost	Úzkost
Poruchy nervového systému	Závratě Periferní neuropatie Bolest hlavy	Parestezie Hypestezie	Intrakraniální krvácení Cévní mozková příhoda	PRES
Poruchy oka		Katarakta Rozmazané vidění
Srdeční poruchy		Srdeční selhání Fibrilace síní Tachykardie Palpitace	Srdeční zástava Infarkt myokardu Ischemie myokardu Snížení ejekční frakce Perikarditida Perikardiální výpotek

Třída orgánových systémů podle MedDRA	Velmi časté (> 1/10)	Časté (> 1/100 až < 1/10)	Méně časté (> 1/1000 až < 1/100)	Vzácné (> 1/10000 až < 1/1000)
Cévní poruchy	Hypertenze	Hluboká žilní trombóza Hypotenze Návaly	Hypertenzní krize Krvácení	Urgentní hypertenzní stavy
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy	Dušnost Kašel	Plicní embolie Plicní edém Epistaxe Bolest orofaryngu Dysfonie Sípot Plicní hypertenze	ARDS Akutní respirační selhání Pulmonální krvácení Intersticiální plicní nemoc Pneumonitida
Gastrointestinální poruchy	Zvracení Průjem Zácpa Bolest břicha Nauzea	Dyspepsie Bolest zubů	Gastrointestinální krvácení Gastrointestinální perforace
Poruchy jater a žlučových cest		Zvýšení hladiny alanin aminotransferázy Zvýšení hladiny aspartát aminotransferázy Zvýšení hladiny gama-glutamyl transferázy Hyperbilirubine- mie	Jaterní selhání Cholestáza
Poruchy kůže a podkožní tkáně		Vyrážka Svědění Erytém Hyperhidróza
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně	Bolest zad Artralgie Bolest končetiny Svalové spasmy	Bolest svalů a kostí Bolest svalů a kostí hrudníku Bolest kostí Myalgie Svalová slabost
Poruchy ledvin a močových cest	Zvýšená hladiny kreatininu v krvi	Akutní selhání ledvin Selhání ledvin Zhoršení funkce ledvin Snížení renální clearance kreatininu
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace	Infuzní reakce Pyrexie Periferní otoky Astenie Únava	Bolest na hrudi Bolest Reakce v místě podání infuze Zimnice	Multiorgánové selhání

Třída orgánových systémů podle MedDRA	Velmi časté (> 1/10)	Časté (> 1/100 až < 1/10)	Méně časté (> 1/1000 až < 1/100)	Vzácné (> 1/10000 až < 1/1000)
Vyšetření		Zvýšená hladina C-reaktivního proteinu Zvýšená hladina kyseliny močové v krvi

Popis vybraných nežádoucích účinků

Srdeční selhání, infarkt myokardu a ischemie myokardu

V klinických studiích s přípravkem Kyprolis bylo srdeční selhání hlášeno u přibližně 7 % subjektů (< 5 % subjektů mělo příhody stupně > 3), infarkt myokardu byl hlášen u přibližně 2 % subjektů (< 1,5 % subjektů mělo příhody stupně > 3) a ischemie myokardu byla hlášena u přibližně 1 % subjektů (< 1 % subjektů mělo příhody stupně > 3). Tyto příhody se typicky vyskytovaly v časné fázi léčby (méně než 5 cyklů). Pro klinické sledování a léčení srdečních poruch během léčby přípravkem Kyprolis odkazujeme na bod 4.4.

Dušnost

Dušnost byla hlášena u přibližně 30 % subjektů v klinických studiích s přípravkem Kyprolis. Většina nežádoucích účinků s dušností byla nezávažná (< 5 % subjektů mělo příhody stupně > 3), účinky odezněly, vzácně vyústily v ukončení léčby a objevily se v časné fázi léčby (méně než 3 cykly). Pro klinické sledování a léčení dušnosti během léčby přípravkem Kyprolis odkazujeme na bod 4.4.

Hypertenze, včetně hypertenzní krize

Po podání přípravku Kyprolis se vyskytly případy hypertenzní krize (urgentní hypertenzní stavy). Některé z těchto příhod byly smrtelné. V klinických studiích se hypertenze jako nežádoucí příhoda vyskytla přibližně u 20 % subjektů a přibližně 6 % subjektů mělo hypertenzní příhody stupně > 3, avšak hypertenzní krize se vyskytla u < 0,5 % subjektů. Výskyt hypertenze jako nežádoucí příhody byl obdobný u pacientů s anamnézou hypertenze nebo bez ní. Klinický postup u hypertenze během léčby přípravkem Kyprolis je uvedený v bodě 4.4.

Trombocytopenie

Trombocytopenie byla hlášena u přibližně 40 % subjektů v klinických studiích s přípravkem Kyprolis a přibližně 20 % subjektů mělo příhody stupně > 3. Kyprolis způsobuje trombocytopenii inhibicí přeměny megakaryocytů na krevní destičky, což má za následek klasickou cyklickou trombocytopenii s vrcholem poklesu počtu trombocytů 8. nebo 15. den každého 28denního cyklu a obvykle je spojena s návratem k výchozím hodnotám trombocytů před zahájením dalšího cyklu. Pro klinické sledování a léčení trombocytopenie během léčby přípravkem Kyprolis odkazujeme na bod 4.4.

Žilní tromboembolické příhody

Případy žilních trombembolických příhod, včetně hluboké žilní trombózy a plicní embolie s fatálními následky, byly hlášeny u pacientů, kteří dostávali Kyprolis (viz bod 4.4). Celkový výskyt žilních trombembolických příhod byl vyšší v ramenech s přípravkem Kyprolis u dvou studií fáze 3. Ve studii PX 171 009 byla incidence žilních trombembolických příhod 15,3 % v KRd rameni a 9,0 % v Rd rameni. Žilní tromboembolické příhody stupně > 3 byly hlášeny u 5,6 % pacientů v KRd rameni a u

3,9 % pacientů v rameni Rd. Ve studii 2011 003 byla incidence žilních trombembolických příhod 10,6 % v Kd rameni a 3,1 % v rameni s bortezomibem a dexamethasonem (Vd). Stupeň > 3 žilních tromboembolických příhod byl hlášen u 3,0 % pacientů v Kd rameni a u 1,5 % pacientů v rameni Vd.

Případy jatemího selhání včetně smrtelných případů byly hlášeny u méně než 1 % subjektů v klinických studiích s přípravkem Kyprolis. Pro klinické sledování jaterní toxicity během léčby přípravkem Kyprolis odkazujeme na bod 4.4.

Periferní neuropatie

V    randomizované otevřené multicentrické studii u pacientů dostávajících Kyprolis 20/56 mg/m² infuzí po dobu 30 minut v kombinaci s dexamethasonem (Kd, n = 464) vs. bortezomib a dexamethason (Vd, n = 465), byly případy periferní neuropatie stupně 2 a vyššího hlášeny u 6 % pacientů s relabujícím mnohočetným myelomem v Kd rameni ve srovnání s 32 % v rameni Vd.

Jiné speciální populace

Starší pacienti (> 75 let)

V    klinických studiích s přípravkem Kyprolis byl celkově výskyt určitých nežádoucích účinků (včetně srdečních arytmií, srdečního selhání (viz bod 4.4), dušnosti, leukopenie a trombocytopenie) vyšší u pacientů ve věku > 75 let v porovnání s pacienty mladšími než 75 let.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9    Předávkování

V    současné době není k dispozici dostatek informací k tomu, aby bylo možné vyvodit závěry o bezpečnosti vyšších dávek, než jsou dávky hodnocené v klinických studiích. Akutní nástup třesavky, hypotenze, renální insuficience, trombocytopenie a lymfopenie byly hlášeny po chybně podané dávce 200 mg přípravku Kyprolis.

Není známo žádné specifické antidotum, které by bylo možné použít při předávkování karfilzomibem.

V    případě předávkování mají být u pacienta konkrétně sledovány nežádoucí účinky přípravku Kyprolis uvedené v bodě 4.8.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatika, ATC kód: L01XX45 Mechanismus účinku

Karfilzomib je tetrapeptidický epoxyketonový inhibitor proteazomu, který se selektivně a ireverzibilně váže na N-terminální aktivní místa obsahující threonin na 20S proteazomu, což je proteolytická jádrová částice uvnitř 26S proteazomu, a vykazuje malou až žádnou aktivitu proti ostatním třídám proteáz. Karfilzomib prokázal antiproliferativní a proapoptotickou aktivitu v předklinických modelech u hematologických nádorů. U zvířat karfilzomib inhiboval aktivitu proteazomu v krvi a tkáni a oddálil růst nádoru u modelů s mnohočetným myelomem. V testech in vitro bylo zjištěno, že karfilzomib má minimální neurotoxicitu a minimální reakci na neproteazomální proteázy.

Farmakodvnamické účinky

Intravenózní podání karfilzomibu mělo za následek supresi chymotrypsinu podobné aktivity proteazomu (CT-L) při měření v krvi za 1 hodinu po první dávce. Dávky > 15 mg/m² trvale vyvolávaly (> 80 %) inhibici aktivity CT-L proteazomu. Podání karfilzomibu v dávce 20 mg/m² dále vedlo k inhibici podjednotek latentního membránového proteinu 2 (LMP2) imunoproteazomu v rozmezí 26 - 32 % a podjednotek podobných multikatalytickému endopeptidázovému komplexu 1 (MECL1) imunoproteazomu v rozmezí 41 - 49 %. Inhibice proteazomu se udržela po dobu > 48 hodin po první dávce karfilzomibu v každém týdnu podání. Kombinace s lenalidomidem a dexamethasonem neovlivnila inhibici proteazomu.

Při vyšší dávce 56 mg/m² byla zaznamenána nejen větší inhibice CT-L podjednotek (> 90 %) ve srovnání s dávkou 15 a 20 mg/m², ale také větší inhibice jiných podjednotek proteazomu (LMP7, MECL1 a LMP2). Bylo zaznamenáno přibližně 8%, 23% a 34% zvýšení inhibice LMP7, MECL1 a LMP2 podjednotek při dávce 56 mg/m² oproti dávce 15 a 20 mg/m². Podobné inhibice karfilzomibem bylo dosaženo u 2-10minutové infuze a 30minutové infuze při 2 hladinách dávky (20 a 36 mg/m²), které byly testovány.

Klinická účinnost a bezpečnost

Kyprolis v kombinaci s lenalidomidem a dexamethasonem v léčbě pacientů s relapsem mnohočetného myelomu - studie PX-171-009 (ASPIRE)

Bezpečnost a účinnost přípravku Kyprolis byla hodnocena v randomizované, otevřené, multicentrické studii u 792 pacientů s relapsem mnohočetného myelomu, v níž byla hodnocena kombinace přípravku Kyprolis s lenalidomidem a dexamethasonem oproti kombinaci lenalidomidu a dexamethasonu v randomizaci 1:1.

Tato studie hodnotila přípravek Kyprolis v počáteční dávce 20 mg/m², která byla zvýšena na 27 mg/m² v 8. dni 1. cyklu, podávané dvakrát týdně po dobu 3 ze 4 týdnů jako 10minutová infuze. Léčba přípravkem Kyprolis byla podávána maximálně 18 cyklů, pokud nebyla ukončena dříve kvůli progresi onemocnění nebo nepřijatelné toxicitě. Podávání lenalidomidu a dexamethasonu mohlo pokračovat až do progrese nebo nepřijatelné toxicity.

Pacienti nebyli do studie zařazeni, pokud měli: clearance kreatininu < 50 ml/min., městnavé srdeční selhání třídy III až IV podle klasifikace NYHA nebo infarkt myokardu v posledních 4 měsících, progresi nemoci během léčby režimem na bázi bortezomibu, nebo progresi v prvních 3 měsících od zahájení léčby lenalidomidem a dexamethasonem, nebo progresi kdykoliv během léčby lenalidomidem a dexamethasonem, pokud to u subjektu byla poslední linie léčby. Kritéria pro zařazení do studie umožňovala, aby do této studie byla zařazena malá podskupina pacientů s myelomem refrakterním na bortezomib (n = 118) nebo lenalidomid (n = 57). Zařazení pacienti byli považováni za refrakterní k léčbě, pokud splnili některé z těchto 3 kritérií: neodpovídali (< minimální odpověď) na žádný režim; progrese během některého režimu; nebo progrese během 60 dní po dokončení některého režimu. Tato studie nehodnotila poměr přínosu a rizika v širší refrakterní populaci.

Stav nemoci a další výchozí charakteristické vlastnosti byly v obou ramenech obdobné, včetně věku (64 let, rozptyl 31 - 91 let), pohlaví (56 % pacientů byli muži), stavu ECOG (48 % pacientů se stavem 1), vysoce rizikových genetických mutací sestávajících z genetických podtypů t(4;14), t(14;16) nebo delece 17p u > 60 % plazmatických buněk (13 %), genetických mutací s neznámým rizikem, které zahrnovaly subjekty s neshromážděnými nebo neanalyzovanými výsledky (47 %) a výchozího stadia nemoci III podle klasifikace ISS (20 %). Subjekty předtím dostaly 1 až 3 linie léčby (medián byl 2), včetně předchozí léčby bortezomibem (66 %), thalidomidem (44 %) a lenalidomidem (20 %).

Výsledky studie PX-171-009 jsou shrnuty v Tab. 6 a na obrázku 1 a 2.

Tab. 6 Souhrn analýzy účinnosti ve studii PX-171-009 u pacientů s relapsem mnohočetného myelomu

	Kombinační léčba KRd
	Rameno KRda	Rameno Rda
	(N = 396)	(N = 396)
Medián PFS v měsících (95 % CI)	26,3 (23,3; 30,5)	17,6 (15,0; 20,6)
HR (95 % CI); jednostranná hodnota pb	0,69 (0,57; 0,83); <	0,0001
Medián OS v měsících (95 % CI)	NE (NE, NE)	NE (32,1, NE)
HR (95 % CI); jednostranná hodnota pc	0,79 (0,63; 0,99); 0,0182
ORR n ( %)	345 (87,1)	264 (66,7)
sCR	56 (14,1)	17 (4,3)
CR	70 (17,7)	20 (5,1)
VGPR	151 (38,1)	123 (31,1)
PR	68 (17,2)	104 (26,3)
95 % CI ORR	83,4, 90,3	61,8, 71,3
jednostranná hodnota pc	< 0,0001

KRd = Kyprolis, lenalidomid a dexamethason; Rd = lenalidomid a dexamethason; PFS = přežití bez progrese nemoci; HR = poměr rizika; CI = interval spolehlivosti; OS = celkové přežití; ORR = celková míra odpovědi; NE = nehodnotitelné; sCR = striktní úplná odpověď; CR = úplná odpověď; VGPR = velmi dobrá částečná odpověď; PR = částečná odpověď; IMWG = Mezinárodní pracovní skupina zabývající se problematikou mnohočetného myelomu; EBMT = Evropská skupina pro transplantace krvetvorných buněk ^a Podle určení Nezávislé hodnotící komise pomocí standardních objektivních kritérií IMWG/EBMT pro odpověď

^b Statisticky významné

^c Průběžná analýza OS nesplnila protokolem určenou hranici předčasného ukončení studie z důvodu OS (p = 0,0051); proto z důvodu hierarchické povahy uspořádání studie jsou všechny následné hodnoty p uvedeny pouze pro deskriptivní účely

U pacientů v rameni s přípravkem Kyprolis, lenalidomidem a dexamethasonem (KRd) bylo prokázáno zlepšení přežití bez progrese nemoci (PFS) v porovnání s pacienty v rameni s lenalidomidem a dexamethasonem (Rd), (HR = 0,69 při jednostranné hodnotě p < 0,0001), což představuje 45 % zlepšení PFS nebo 31 % snížení rizika příhody stanoveného Nezávislou hodnotící komisí (IRC) na základě standardních objektivních kritérií pro odpověď na léčbu Mezinárodní pracovní skupiny zabývající se problematikou mnohočetného myelomu (IMWG)/Evropské skupiny pro transplantace krvetvorných buněk (EBMT).

Přínos pro PFS v KRd rameni byl také pozorován ve všech podskupinách, včetně pacientů ve věku > 75 let (n = 96), pacientů s vysoce rizikovými genetickými mutacemi (n = 100) nebo genetickými mutacemi o neznámém riziku (n = 375) a pacientů s výchozí clearance kreatininu 30 - < 50 ml/min (n = 56).

KRd = Kyprolis, lenalidomid a dexamethason; Rd = lenalidomid a dexamethason; PFS = přežití bez progrese nemoci; HR = poměr rizika; CI = interval spolehlivosti; IMWG = Mezinárodní pracovní skupina zabývající se problematikou mnohočetného myelomu

EBMT = Evropská skupina pro transplantace krvetvorných buněk

Poznámka: Výsledné parametry odpovědi a PD byly stanoveny pomocí standardních objektivních kritérií odpovědi na léčbu IMWG/EBMT. ^a Studie PX-171-009

Kaplan-Meierova frekvence přežití bez příhod pro OS za 24 měsíců byla 73,3 % (95 % CI: 68,6 % -77,5 %) v rameni KRd a 65,0 % (95 % CI: 59,9 % - 69,5 %) v rameni Rd.

KRd = Kyprolis, lenalidomid a dexamethason; Rd = lenalidomid a dexamethason; OS = celkové přežití;

NE = nehodnotitelné; HR = poměr rizika; CI = interval spolehlivosti

Poznámka: Průběžná analýza OS nesplnila protokolem určenou hranici předčasného ukončení studie z důvodu OS (p = 0,0051). ^a Studie PX-171-009

Pacienti léčeni KRd uváděli lepší celkový zdravotní stav s vyšším skóre celkového zdravotního stavu/kvality života (QoL) v porovnání s léčbou Rd po 18 cyklech léčby (jednostranná hodnota p = 0,0001 neupravená pro multiplicitu) měřený pomocí dotazníku EORTC QLQ-C30, což je nástroj validovaný u mnohočetného myelomu. Hodnoty p pro ORR a skóre celkového zdravotního stavu/kvality života (QoL) jsou popisné na základě předem určeného plánu úpravy pro multiplicitu.

Kyprolis v kombinaci s dexamethasonem k léčbě pacientů s relabujícím mnohočetným myelomem -studie 2011-003 (ENDEAVOR)

Bezpečnost a účinnost přípravku Kyprolis byla hodnocena v randomizované otevřené multicentrické studii fáze 3 s přípravkem Kyprolis a dexamethasonem (Kd) versus bortezomib s dexamethasonem (Vd). Celkem bylo zařazeno a randomizováno celkem 929 pacientů s relabujícím nebo refrakterním mnohočetným myelomem, kteří měli 1-3 předchozí linie léčby (464 v rameni Kd; 465 v rameni Vd).

Tato studie hodnotila Kyprolis v počáteční dávce 20 mg/m², která byla zvýšena na 56 mg/m² v 8. dni 1. cyklu, podávané dvakrát týdně po dobu 3 ze 4 týdnů jako 30minutová infuze až do progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity.

Pacienti randomizovaní do Vd ramena mohli dostávat bortezomib buď intravenózně (n = 180) nebo subkutánně (n = 357). Pacienti nebyli zařazeni do studie, pokud měli: clearance kreatininu < 15 ml/min, městnavé srdeční selhání NYHA III až IV, infarkt myokardu v posledních 4 měsících nebo ejekční frakci levé síně (LVEF) < 40 %. Do studie mohli být zařazeni pacienti s předchozí léčbou karfilzomibem (n = 3) nebo bortezomibem (n = 502), pokud měli alespoň parciální odpověď (PR) na předchozí léčbu inhibitorem proteazomu, léčba proteazomovým inhibitorem nebyla přerušena z důvodu toxicity a měli alespoň 6měsíční interval bez léčby od poslední dávky inhibitoru proteazomu.

Demografické a vstupní charakteristiky ve studii 2011-003 byly vyvážené mezi oběma rameny, zahrnovaly předchozí léčbu bortezomibem (54 %), předchozí léčbu lenalidomidem (38 %), pacienty refrakterní na lenalidomid (25 %), věk (65 let, rozmezí 30-89 let), pohlaví (51 % mužů), ECOG výkonnostní stav (45 % s výkonnostním stavem 1), vysoce rizikové genetické mutace - zahrnující genetické podtypy t(4;14), t(14;16) nebo deleci 17p ve > 60 % plasmatických buněk (23 %), neznámé riziko genetických mutací - zahrnující subjekty, u kterých nebyly výsledky shromažďovány nebo analyzovány (9 %) a vstupní onemocnění ISS stupně III (24 %).

Výsledky studie 2011-003 jsou shrnuty v tabulce 7.

Tabulka 7 Shrnutí analýzy účinnosti ve studii 2011-003 s relabujícím mnohočetným myelomem

	Kd rameno	Vd rameno
	(N = 464)	(N = 465)
PFS medián v měsících (95% CI)a	18,7 (15,6; NE)	9,4 (8,4; 10,4)
HR (95% CI); jednostranná hodnota pb	0,533 (0,44; 0;65); < 0,0001
ORR n (%)a, c	357 (76,9)	291 (62,6)
> CRd	58 (12,5)	29 (6,2)
> VGPRe	252 (54,3)	133 (28,6)
95% CI of ORR	72,8; 80,7	58,0; 67,0
jednostranná hodnota pb	< 0,0001

Kd = Kyprolis plus dexamethason; Vd = bortezomib plus dexamethason; CI = interval spolehlivosti; NE = nehodnotitelné; HR = poměr rizik; ORR = celková četnost odpovědí; CR = kompletní odpověď; VGPR = velmi dobrá parciální odpověď

^a    Tyto cílové parametry byly stanoveny Nezávislou hodnotící komisí

^b    Statisticky    signifikantní

^c    Celková odpověď byla definována jako dosažení nejlepší celkové odpovědi v podobě PR, VGPR, CR nebo sCR.

^d    Statisticky    signifikantní, jednostranná hodnota p = 0,0005

^e    Statisticky    signifikantní, jednostranná hodnota p = 0,0001

Studie ukázala významné zlepšení PFS u pacientů v Kd rameni oproti pacientům v rameni Vd (HR: 0,53, 95% CI: 0,44-0,65 [hodnota p = 0,0001]) (viz obrázek 3).

Podobné výsledky PFS byly pozorovány u pacientů, kteří měli předchozí léčbu bortezomibem (HR 0,56; 95% CI: 0,44-0,73) i u pacientů bez předchozí léčby bortezomibem (HR 0,48; 95% CI: 0,36-0,66).

Zlepšení PFS u Kd bylo pozorováno stejně ve všech podskupinách včetně pacientů > 75 let (n = 143), pacientů s vysokým rizikem genetických mutací (n = 210) a pacientů se vstupní clearance kreatininu 30 - < 50 ml/min (n = 128).

U pacientů s předchozí léčbou bortezomibem (54 %) byl medián PFS 15,6 měsíce v Kd rameni vs. 8,1 měsíce v rameni Vd (HR = 0,56; 95% CI = [0,44-0,73]); ORR 71,2 % versus 60,3 %.

U pacientů s předchozí léčbou lenalidomidem (38 %) byl medián PFS 12,9 měsíce v rameni Kd vs. 7,3 měsíce v rameni Vd (HR = 0,69; 95% CI = [0,52-0,92]), ORR 70,1 % versus 59,3 %. U pacientů refrakterních k lenalidomidu (25 %) byl medián PFS 8,6 měsíce v Kd rameni vs. 6,6 měsíce v rameni Vd (HR = 0,80; 95% CI = [0,57-1,11]), ORR 61,9 % versus 54,9 %.

Obr.3 Kaplan-Meierova křivka přežití bez progrese onemocnění dle IRC (intent-to-treat populace) ve studii 2011-003

0,4 0.0-i

Počet mesicú od randomizace

Počet subjektů v riziku

Kd 464 vd 465

Kd = Kyprolis plus dexamethason; Vd = bortezomib plus dexamethason; PFS = přežití bez progrese onemocnění; HR = poměr rizik; CI = interval spolehlivosti

Ke cut-off datu provedení interim analýzy 75 (16,2 %) subjektů v Kd rameni a 88 (18,9 %) subjektů v rameni Vd zemřelo, což představovalo 33 % z celkem 496 příhod potřebných pro provedení finální analýzy (HR = 0,786; 95% CI: 0,575-1,075) (viz obrázek 4).

Obr. 4 Kaplan-Meierova křivka interim analýzy celkového přežití s relabujícím mnohočetným myelomem ve studii 2011-003

Monoterapie přípravkem Kyprolis u pacientů s relabujícím a refrakterním mnohočetným myelomem

Další klinické zkušenosti byly získány při monoterapii přípravkem Kyprolis u pacientů s relabujícím a refrakterním mnohočetným myelomem. Studie PX-171-011 byla otevřená randomizovaná studie fáze 3 (N = 315; požadované byly > 3 předchozí terapie). Pacienti zařazení do studie PX 171-011 byli více předléčeni a s nižší funkcí orgánů a kostní dřeně v porovnání s pacienty zařazenými do studie PX 171-009. Ve studii PX 171-011 byla hodnocena monoterapie přípravkem Kyprolis v porovnání s kontrolním ramenem (kortikosteroidy a cyklofosfamid). Studie nesplnila svůj primární účinnostní cílový parametr, který měl prokázat superioritu monoterapie přípravkem Kyprolis oproti rameni s aktivní kontrolou z hlediska celkového přežití (HR = 0,975 [95 % CI: 0,760 - 1,249]). Studie PX 171-003 A1 byla studie fáze 2 s jedním ramenem (N =266; požadováno bylo vystavení > 2 předchozím léčbám), která splnila primární účinnostní cílový parametr IRC-hodnoceného ORR (22,9 %).

Elektrofyziologie srdce

Hodnocení možných vlivů karfilzomibu na srdeční funkci bylo provedeno analýzou trojího EKG u 154 pacientů s pokročilými malignitami, včetně monohočetného myelomu, pomocí centrálního zaslepeného odečítání. Vliv karfilzomibu na srdeční repolarizaci používající QT interval s korekcí dle Fridericii (QTcF interval) a analýza vztahu koncentrace-QTc neukázala žádný jasný projev jakéhokoliv účinku závislého na dávce. Horní hranice jednostranného 95 % intervalu spolehlivosti (CI) pro předpokládaný efekt na QTcF pro hodnoty Cmax byla < 4,8 ms. S korekcí dle Bazetta (QTcB interval) byla horní hranice jednostranného 95 % intervalu spolehlivosti (CI) pro předpokládaný efekt na QTcB pro hodnoty C max ^5, 9 ms.

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem Kyprolis u všech podskupin pediatrické populace s mnohočetným myelomem (informace o použití u dětí viz bod 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Maximální koncentrace Cmax po 2 - 10 minut trvající intravenózní infuzi dávky 27 mg/m² byla 4232 ng/ml a plocha pod křivkou plazmatických koncentrací AUC byla 379 ng.hod/ml. Po opakovaných dávkách přípravku Kyprolis 15 a 20 mg/m² byla systémová expozice (AUC) a poločas obdobné 1. a 15. nebo 16. den prvního cyklu, což naznačuje, že nedochází k systémové akumulaci karfilzomibu. Při dávkách mezi 20 a 56 mg/m² byl pozorován vzestup expozice závislý na dávce.

30minutová infuze vedla k obdobnému poločasu a AUC, ale k 2-3krát nižší Cmax v porovnání s 2-10minutovou infuzí stejné dávky. Po 30minutové infuzi dávky 56 mg/m² byla AUC (948 ng^h/ml) zhruba 2,5násobek oproti AUC pozorované u dávky 27 mg/m² a Cmax (2079 ng/ml) byla nižší ve srovnání s dávkou 27 mg/m² podané v 2-10minutové infuzi.

Distribuce

Průměrný distribuční objem v ustáleném stavu dávky karfilzomibu 20 mg/m² byl 28 l. Při testování in vitro byla vazba karfilzomibu na plazmatické bílkoviny člověka průměrně 97 % v rozmezí koncentrací 0,4 - 4 pmol.

Biotransformace

Karfilzomib se rychle a výrazně metabolizuje. Hlavními metabolity naměřenými v lidské plazmě a moči a vytvořenými in vitro lidskými hepatocyty, byly bílkovinné fragmenty a diol karfilzomibu, což ukazuje na to, že hlavními metabolickými cestami jsou štěpení peptidázy a hydrolýza epoxidu.

V celkovém metabolismu karfilzomibu hrají mechanismy zprostředkované cytochromem P450 pouze malou roli. Metabolity nemají žádnou známou biologickou aktivitu.

Eliminace

Po intravenózním podání dávek > 15 mg/m² byl karfilzomib rychle odstraněn ze systémového oběhu s poločasem < 1 hodina 1. den prvního cyklu. Systémová clearance se pohybovala mezi 151 -263 l/hod. a předčila průtok krve v játrech, což naznačuje, že karfilzomib se z větší části vylučuje extrahepatálně. Karfilzomib se eliminuje primárně metabolicky s následným vylučováním metabolitů močí.

Speciální populace pacientů

Analýzy populačních farmakokinetických dat naznačují, že není přítomný vliv věku, pohlaví nebo rasy na farmakokinetiku karfilzomibu.

U pacientů s poruchou funkce jater nebyly dokončené žádné farmakokinetické studie (viz bod 4.4).

Stav funkce ledvin neměl žádný vliv na clearance nebo expozici karfilzomibu po jednorázovém nebo opakovaném podání v dávkách až 20 mg/m² (viz bod 4.2).

5.3    Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Karfilzomib byl klastogenní v in vitro testu chromozomálních aberací na lymfocytech periferní krve. Karfilzomib nebyl mutagenní v (Amesově) in vitro testu bakteriální reverzní mutace a nebyl klastogenní v in vivo analýze mikrojader kostní dřeně myší.

U opic, kterým byl podán jednorázový bolus intravenózní dávky 3 mg/kg karfilzomibu (což odpovídá 36 mg/m² a je obdobné doporučené dávce u člověka 27 mg/m² na základě BSA), byla pozorována hypotenze, zvýšená srdeční frekvence a zvýšené hladiny troponinu-T v séru. Opakované intravenózní bolusy karfilzomibu v dávce > 2 mg/kg/dávka potkanům a v dávce 2 mg/kg/dávka opicím v podobném dávkovacím schématu jako při klinickém použití způsobily mortalitu vyvolanou toxicitou na kardiovaskulární systém (srdeční selhání, srdeční fibróza, hromadění perikardiální tekutiny, srdeční krvácení/degenerace), gastrointestinální systém (nekróza/krvácení), renální systém (glomerulonefropatie, tubulární nekróza, dysfunkce) a plicní systém (krvácení/zánět). Dávka 2 mg/kg/dávka u potkanů představuje přibližně polovinu doporučené dávky u člověka 27 mg/m² na základě BSA. Nejvyšší nezávažná toxická dávka 0,5 mg/kg u opic vedla k intersticiálnímu zánětu ledvin spolu s mírnou glomerulopatií a mírným srdečním zánětem. Tyto nálezy byly hlášeny v dávce 6 mg/m², což je dávka nižší než doporučená dávka u člověka 27 mg/m².

Studie fertility s karfilzomibem se neprováděly. Nebyly zaznamenány žádné účinky na reprodukční tkáně během 28 denních studií toxicity s podáním opakované dávky potkanům a opicím nebo ve studiích chronické toxicity trvajících 6 měsíců u potkanů a 9 měsíců u opic. Karfilzomib způsobil embryofetální toxicitu u březích samic králíků v dávkách, které byly nižší než u pacientů léčených doporučenou dávkou. Karfilzomib podávaný březím samicím potkanů v období organogeneze nebyl teratogenní v dávkách do 2 mg/kg/den, což je přibližně polovina doporučené dávky u člověka 27 mg/m² na základě BSA.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1    Seznam pomocných látek

Sodná sůl sulfobutoxybetadexu Bezvodá kyselina citrónová (E330)

Hydroxid sodný (na úpravu pH)

6.2    Inkompatibility

Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto nesmí být tento léčivý přípravek mísen s jinými léčivými přípravky.

Kyprolis prášek pro infuzní roztok se nesmí mísit s roztokem chloridu sodného pro injekci o koncentraci 9 mg/ml (0,9 %).

6.3    Doba použitelnosti

Injekční lahvička s práškem 3 roky.

Rekonstituovaný roztok

Chemická a fyzikální stabilita rekonstituovaných roztoků v injekční lahvičce, stříkačce nebo intravenózním vaku byla prokázána po dobu 24 hodin při teplotě 2 °C - 8 °C nebo po dobu 4 hodin při teplotě 25 °C. Doba mezi rekonstitucí a podáním nemá překročit 24 hodin.

Z mikrobiologického hlediska má být přípravek použit okamžitě. Není-li použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku po otevření před použitím jsou v odpovědnosti uživatele a doba nemá být delší než 24 hodin při 2 °C - 8 °C.

6.4    Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v chladničce (2 °C - 8 °C).

Chraňte před mrazem.

Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.

Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho rekonstituci jsou uvedeny v bodě 6.3.

6.5    Druh obalu a obsah balení Kyprolis 10 mg prášek pro infuzní roztok

Injekční lahvička o objemu 10 ml z čirého skla třídy I, uzavřená elastomerovou zátkou potaženou fluoropolymerem s hliníkovým závěrem a světlemodrým plastikovým odtrhovacím víčkem.

Kyprolis 30 mg prášek pro infuzní roztok

Injekční lahvička o objemu 30 ml z čirého skla třídy I, uzavřená elastomerovou zátkou potaženou fluoropolymerem s hliníkovým závěrem a oranžovým plastikovým odtrhovacím víčkem.

Kyprolis 60 mg prášek pro infuzní roztok

Injekční lahvička o objemu 50 ml z čirého skla třídy I, uzavřená elastomerovou zátkou potaženou fluoropolymerem s hliníkovým závěrem a fialovým plastikovým odtrhovacím víčkem.

Velikost balení: 1 injekční lahvička.

6.6    Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Rekonstituce a příprava pro intravenózní podání

Injekční lahvičky s přípravkem Kyprolis neobsahují žádné antimikrobiální přísady a jsou určené pouze

pro jedno použití. Musí se dodržovat řádná aseptická technika.

Rekonstituovaný roztok obsahuje karfilzomib v koncentraci 2 mg/ml. Před rekonstitucí si přečtěte

úplné pokyny pro přípravu.

1.    Injekční lahvičku vyjměte z chladničky těsně před použitím.

2.    Vypočtěte dávku (mg/m²) a potřebný počet injekčních lahviček přípravku Kyprolis pomocí výchozí BSA. Pacienti s plochou povrchu těla větší než 2,2 m² dostanou dávku náležící pro plochu povrchu těla 2,2 m². Úprava dávky se nemusí provádět pro změny tělesné hmotnosti < 20 %.

3.    Asepticky rekonstituujte každou injekční lahvičku pomalým injekčním přidáním 5 ml (pro 10mg injekční lahvičku), 15 ml (pro 30mg injekční lahvičku) nebo 29 ml (pro 60mg injekční lahvičku) sterilní vody pro injekci přes zátku a nasměrováním roztoku na VNITRNÍ STĚNU INJEKČNÍ LAHVIČKY, aby se minimalizovala tvorba pěny.

4.    Jemně a pomalu točte a/anebo obracejte injekční lahvičku po dobu asi 1 minuty, dokud nedojde k úplnému rozpuštění. INJEKČNÍ LAHVIČKOU NETREPEJTE. Jestliže se vytvoří pěna, nechte roztok ustálit v injekční lahvičce, dokud pěna nezmizí (přibližně 5 minut) a roztok je čirý.

5.    Před podáním zkontrolujte přípravek zrakem na případnou přítomnost částic nebo zbarvení. Rekonstituovaný přípravek má být čirý, bezbarvý až lehce nažloutlý roztok a nemá se podat, pokud je zjištěna jakákoliv změna barvy nebo přítomnost částic.

6.    Nepoužitou část přípravku v injekční lahvičce zlikvidujte.

7.    Kyprolis se může rovněž podat v intravenózním vaku.

8.    Při podání v intravenózním vaku vyjměte vypočítanou dávku z injekční lahvičky a rozpusťte ji do 50 nebo 100ml intravenózního vaku obsahujícího 5% roztok glukózy na injekci.

Likvidace

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Amgen Europe B.V.

Minervum 7061 NL-4817 ZK Breda Nizozemsko

8.    REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

EU/1/15/1060/002

EU/1/15/1060/003

EU/1/15/1060/001

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 19. listopadu 2015

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.

A.    VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

B.    PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

C.    DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

D.    PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

A. VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

Název a adresa výrobců odpovědných za propouštění šarží Amgen Europe B.V.

Minervum 7061 4817 ZK Breda Nizozemsko

Amgen Technology Ireland Pottery Road Dun Laoghaire Co Dublin Irsko

V příbalové informaci k léčivému přípravku musí být uveden název a adresa výrobce odpovědného za propouštění dané šarže.

B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis s omezením (viz příloha I: Souhrn údajů o přípravku, bod 4.2).

C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE • Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti

Požadavky pro předkládání pravidelně aktualizovaných zpráv o bezpečnosti pro tento léčivý přípravek jsou uvedeny v seznamu referenčních dat Unie (seznam EURD) stanoveném v čl.

107c odst. 7 směrnice 2001/83/ES a jakékoli následné změny jsou zveřejněny na evropském webovém portálu pro léčivé přípravky.

Držitel rozhodnutí o registraci předloží první pravidelně aktualizovanou zprávu o bezpečnosti pro tento léčivý přípravek do 6 měsíců od jeho registrace.

D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

•    Plán řízení rizik (RMP)

Držitel rozhodnutí o registraci uskuteční požadované činnosti a intervence v oblasti farmakovigilance podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2 registrace a ve veškerých schválených následných aktualizacích RMP.

Aktualizovaný RMP je třeba předložit:

•    na žádost Evropské agentury pro léčivé přípravky,

•    při každé změně systému řízení rizik, zejména v důsledku obdržení nových informací, které mohou vést k významným změnám poměru přínosů a rizik, nebo z důvodu dosažení význačného milníku (v rámci farmakovigilance nebo minimalizace rizik).

OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE

A. OZNAČENÍ NA OBALU

Nepoužitý léčivý přípravek zlikvidujte v souladu s místními požadavky.

11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Amgen Europe B.V. Minervum 7061, NL-4817 ZK Breda, Nizozemsko

12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/15/1060/003

13. ČÍSLO ŠARŽE

Lot

15. NÁVOD K POUŽITÍ

16. INFORMACE V BRAILLOVE PÍSMU

Nevyžaduje se - odůvodnění přijato.

Nepoužitý léčivý přípravek zlikvidujte v souladu s místními požadavky.

11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Amgen Europe B.V. Minervum 7061, NL-4817 ZK Breda, Nizozemsko

12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/15/1060/001

13. ČÍSLO ŠARŽE

Lot

15. NÁVOD K POUŽITÍ

16. INFORMACE V BRAILLOVE PÍSMU

Nevyžaduje se - odůvodnění přijato.

B. PŘÍBALOVÁ INFORMACE

Příbalová informace: informace pro pacienta

Kyprolis 10 mg prášek pro infuzní roztok Kyprolis 30 mg prášek pro infuzní roztok Kyprolis 60 mg prášek pro infuzní roztok

carfilzomibum

Tento přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o bezpečnosti. Můžete přispět tím, že nahlásíte jakékoli nežádoucí účinky, které se u Vás vyskytnou. Jak hlásit nežádoucí účinky je popsáno v závěru bodu 4.

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek používat, protože obsahuje pro Vás důležité údaje.

-    Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.

-    Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo zdravotní sestry.

-    Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Viz bod 4.

Co naleznete v této příbalové informaci

1.    Co je Kyprolis a k čemu se používá

2.    Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete Kyprolis používat

3.    Jak se Kyprolis používá

4.    Možné nežádoucí účinky

5    Jak Kyprolis uchovávat

6.    Obsah balení a další informace

1. Co je Kyprolis a k čemu se používá

Kyprolis je léčivý přípravek obsahující léčivou látku karfilzomib.

Karfilzomib blokuje proteazom. Proteazom je systém v buňkách, který štěpí bílkoviny, když jsou poškozeny nebo už nejsou déle potřeba. Zabráněním odbourávání bílkovin v nádorových buňkách, které s větší pravděpodobností obsahují více abnormálních bílkovin, způsobí Kyprolis smrt nádorových buněk.

Kyprolis se používá k léčbě dospělých pacientů s mnohočetným myelomem, kteří v minulosti měli nejméně jednu léčbu tohoto onemocnění. Mnohočetný myelom je nádorové onemocnění plazmatických buněk (typ bílých krvinek).

Kyprolis budete dostávat společně s lenalidomidem a dexamethasonem, nebo pouze s dexamethasonem. Lenalidomid a dexamethason jsou další léky používané k léčbě mnohočetného myelomu.

2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete Kyprolis používat

Lékař Vás vyšetří a probere s Vámi Vaše prodělané choroby. Během léčby budete pečlivě sledováni. Před zahájením a během léčby přípravkem Kyprolis Vám budou prováděny vyšetření krve ke zjištění, zda máte dostatečný počet krvinek a zda Vaše játra a ledviny fungují normálně. Lékař a zdravotní sestra dohlédnou, zda dostáváte dostatek tekutin.

Musíte si přečíst příbalovou informaci všech léků, které dostanete v kombinaci s přípravkem Kyprolis, abyste porozuměli informacím týkajícím se těchto léků.

Nepoužívejte Kyprolis, jestliže jste alergický(á) na karfilzomib nebo na kteroukoli další složku tohoto přípravku (uvedenou v bodě 6).

Upozornění a opatření

Před použitím přípravku Kyprolis se poraďte se svým lékařem nebo zdravotní sestrou, máte-li některé z potíží uvedených níže. Může být nutné provést další vyšetření za účelem kontroly, zda Vaše srdce, ledviny a játra fungují správně.

•    Potíže se srdcem, včetně bolestí na hrudi (angina pectoris) v minulosti, srdeční infarkt, nepravidelný tep, nebo pokud jste někdy užívali léky na srdce

•    Potíže s plícemi, včetně zadýchávání se v klidu nebo při nějaké činnosti v minulosti (dušnost)

•    Potíže s ledvinami, včetně selhání ledvin, nebo pokud jste někdy byli léčeni umělou ledvinou (dialýza)

•    Potíže s játry, včetně prodělaného zánětu jater (hepatitidy), ztučnění jater nebo pokud vám bylo řečeno, že Vaše játra řádně nefungují

•    Neobvyklé krvácení, včetně snadné tvorby modřin, krvácení z poranění, jako např. po říznutí, které nepřestává krvácet déle než je obvyklé; nebo vnitřní krvácení, projevující se jako vykašlávání krve, zvracení krve, tmavá dehtová stolice, nebo jasně červená krev ve stolici; nebo krvácení do mozku vedoucí k náhlé necitlivosti nebo ochrnutí jedné strany obličeje, nohou nebo rukou, náhlé silné bolesti hlavy nebo poruchy vidění nebo obtíže při mluvení nebo polykání. To může ukazovat na nízký počet krevních destiček (buňky, které napomáhají srážení krve)

•    Výskyt krevních sraženin v žilách v minulosti

•    Bolest nebo otok nohou nebo rukou (což může být příznakem krevních sraženin v hlubokých žilách dolních končetin nebo paží), bolest na hrudi nebo dušnost (což může být příznakem krevních sraženin v plicích)

•    Jiné významné onemocnění, pro které jste byli hospitalizováni nebo dostali jakékoliv léky. Zdravotní stavy, u kterých si musíte dávat pozor

Během léčby přípravkem Kyprolis si musíte dávat pozor na některé projevy, aby se snížilo riziko případných potíží. Kyprolis může některé zdravotní stavy zhoršit nebo způsobit závažné nežádoucí účinky, které mohou být i smrtelné, jako jsou srdeční potíže, plicní potíže, potíže s ledvinami, syndrom rozpadu nádoru (život ohrožující stav, který nastane, když se nádorové buňky rozpadnou a jejich obsah se uvolní do krevního řečiště), reakce na infuzi s přípravkem Kyprolis, neobvyklá tvorba modřin nebo krvácení (včetně vnitřního krvácení), krevní sraženiny v žilách, potíže s játry, některé poruchy krve nebo neurologická porucha nazývaná PRES. Viz „Zdravotní stavy, u kterých si musíte dávat pozor“ v bodě 4.

Další léčivé přípravky a Kyprolis

Informujte svého lékaře o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době užíval(a) nebo které možná budete užívat. To platí i pro volně prodejné léky, jako jsou vitamíny nebo rostlinné přípravky.

Informujte svého lékaře nebo zdravotní sestru, pokud užíváte léky na zabránění otěhotnění, jako jsou antikoncepční pilulky užívané ústy nebo jiné antikoncepční přípravky, protože jejich používání spolu s přípravkem Kyprolis nemusí být vhodné.

Těhotenství a kojení

Pro ženy užívající Kyprolis

Nepoužívejte Kyprolis, pokud jste těhotná, domníváte se, že byste mohla být těhotná nebo plánujete otěhotnět. Léčba přípravkem Kyprolis nebyla zkoumána u těhotných žen. Během léčby přípravkem Kyprolis a 30 dní po skončení léčby musíte používat vhodnou antikoncepci k zajištění, abyste neotěhotněla. Poraďte se se svým lékařem nebo zdravotní sestrou o vhodných metodách antikoncepce.

Jestliže během léčby přípravkem Kyprolis otěhotníte, oznamte to ihned svému lékaři nebo zdravotní sestře.

Nepoužívejte Kyprolis, pokud kojíte. Není známo, zda se Kyprolis u žen vylučuje do lidského mateřského mléka.

Předpokládá se, že lenalidomid může poškozovat nenarozené dítě. Protože se Kyprolis podává v kombinaci s lenalidomidem, musíte dodržovat program prevence otěhotnění (viz příbalovou informaci pro lenalidomid ohledně informací o prevenci otěhotnění a proberte to se svým lékařem, lékárníkem nebo zdravotní sestrou).

Pro muže užívající Kyprolis

Během léčby přípravkem Kyprolis a 90 dní po jejím skončení musíte používat kondom i v případě, že Vaše partnerka je těhotná.

Jestliže Vaše partnerka otěhotní během Vaší léčby přípravkem Kyprolis nebo během 90 dní po skončení této léčby, oznamte to neprodleně Vašemu lékaři nebo zdravotní sestře.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů

Během léčby přípravkem Kyprolis můžete pociťovat únavu, závratě, mdloby a/nebo pokles krevního tlaku. Tyto potíže mohou mít vliv na Vaši schopnost řídit dopravní prostředky nebo obsluhovat stroje. Pokud se u Vás tyto projevy vyskytují, neřiďte dopravní prostředky ani neobsluhujte stroje.

Kyprolis obsahuje sodík

Tento přípravek obsahuje 0,3 mmol sodíku (což představuje 7 mg sodíku) v 1 ml rekonstitutovaného roztoku. Nutno vzít v úvahu u pacientů na dietě s nízkým obsahem sodíku.

3. Jak se Kyprolis používá

Kyprolis Vám bude podávat lékař nebo zdravotní sestra. Dávka se vypočítá podle Vaší výšky a váhy (plocha tělesného povrchu). Váš lékař nebo zdravotní sestra stanoví dávku přípravku Kyprolis, kterou dostanete.

Kyprolis se bude podávat ve formě infuze do žíly. Infuze může trvat až 30 minut. Kyprolis je podáván dva dny po sobě každý týden po dobu 3 týdnů a poté bude následovat jeden týden bez léčby.

Každé 28 denní období představuje jeden léčebný cyklus. To znamená, že Kyprolis budete dostávat 1., 2., 8., 9., 15. a 16. den každého 28 denního cyklu. Od 13. cyklu se nebudou podávat dávky v 8. a 9. dnu každého cyklu, pokud jste léčen(a) přípravkem Kyprolis v kombinaci s lenalidomidem a dexamethasonem.

Většina pacientů bude dostávat tuto léčbu, dokud se jejich onemocnění nezlepší nebo se nestabilizuje. Léčba přípravkem Kyprolis však může být také ukončena při výskytu nežádoucích účinků, které se nedají zvládnout.

Spolu s přípravkem Kyprolis budete rovněž dostávat lenalidomid a dexamethason, nebo pouze dexamethason. Můžete dostat i jiné léky.

Jestliže jste použil(a) více přípravku Kyprolis, než jste měl(a)

Jelikož tento lék Vám bude podávat lékař nebo zdravotní sestra, není pravděpodobné, že byste ho dostali více. Pokud ale dostanete více přípravku Kyprolis, lékař Vás bude sledovat z hlediska výskytu nežádoucích účinků.

Máte-li jakékoli další otázky týkající se používání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo zdravotní sestry.

4. Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí

vyskytnout u každého.

Zdravotní stavy, u kterých si musíte dávat pozor

Některé nežádoucí účinky mohou být závažné. Pokud zaznamenáte některý z následujících

příznaků, informujte ihned svého lékaře:

•    Bolesti na hrudi, zadýchávání nebo otoky nohou, což mohou být projevy srdečního onemocnění

•    Obtížné dýchání, včetně zadýchávání se v klidu nebo při nějaké činnosti, nebo kašel (dušnost), rychlé dýchání, pocit jako byste neměli dostatek vzduchu, sípot nebo kašel, které mohou být příznaky plicní toxicity

•    Velmi vysoký krevní tlak, silná bolest na hrudi, silná bolest hlavy, zmatenost, rozmazané vidění, pocit na zvracení a zvracení, nebo výrazná úzkost, což mohou být příznaky stavu, který se nazývá hypertenzní krize

•    Zadýchávání se při běžných činnostech nebo v klidu, nepravidelný srdeční tep, rychlý tep, únava, závratě a mdloby, což mohou být příznaky stavu, který se nazývá plicní hypertenze

•    Otoky kotníků, nohou nebo rukou, nechutenství, snížený objem moče nebo abnormální výsledky vyšetření krve, což mohou být projevy poruch funkce ledvin nebo selhání ledvin

•    Nežádoucí účinek, který se nazývá syndrom rozpadu nádoru, který může být způsobený rychlým štěpením nádorových buněk a může způsobit nepravidelný srdeční rytmus, selhání ledvin, nebo abnormální výsledky při vyšetření krve

•    Horečka, zimnice nebo třesavka, bolest kloubů, bolest svalů, zrudnutí tváře nebo otoky, slabost, dušnost, nízký krevní tlak, mdloby, pocit tíhy na prsou nebo bolest na hrudi se mohou vyskytnout jako reakce na infuzi

•    Neobvyklá tvorba modřin nebo krvácení, jako např. po říznutí, které nepřestává krvácet déle než je obvyklé; nebo vnitřní krvácení, projevující se jako vykašlávání krve, zvracení krve, tmavá dehtová stolice, nebo jasně červená krev ve stolici; nebo krvácení do mozku vedoucí k náhlé necitlivosti nebo ochrnutí jedné strany obličeje, nohou nebo rukou, náhlé silné bolesti hlavy nebo poruchy vidění nebo obtíže při mluvení nebo polykání

•    Bolest nebo otok nohou nebo rukou (což může být příznakem krevních sraženin v hlubokých žilách dolních končetin nebo paží), bolest na hrudi nebo dušnost (což může být příznakem krevních sraženin v plicích)

•    Žluté zbarvení kůže a očí (žloutenka), bolest břicha nebo otoky, pocit na zvracení či zvracení, což mohou být příznaky poruch funkce jater včetně selhání jater

•    Krvácení, tvorba modřin, slabost, zmatenost, horečka, nevolnost, zvracení a průjem, a náhlé selhání ledvin, což mohou být příznaky krevních poruch, které se nazývají trombotická mikroangiopatie

•    Bolesti hlavy, zmatenost, záchvaty (křeče), ztráta zraku a vysoký krevní tlak (hypertenze), což mohou být projevy neurologické poruchy, která se nazývá syndrom posteriorní reverzibilní encefalopatie (PRES).

Velmi časté nežádoucí účinky (mohou se vyskytnout u více než 1 z 10 osob)

•    Infuzní reakce

•    Těžká plicní infekce (pneumonie)

•    Infekce dýchacího systému (infekce dýchacích cest)

•    Rýma nebo ucpaný nos

•    Nízký počet krevních destiček, které mohou způsobit snadnou tvorbu modřin nebo krvácení (trombocytopenie)

•    Nízký počet bílých krvinek, který může snížit Vaši schopnost bránit se infekcím a může se projevovat horečkou

•    Nízký počet červených krvinek (anémie), který může způsobovat únavu a mdloby

•    Změny při vyšetření krve (snížené hladiny draslíku, zvýšené hladiny cukru a/nebo kreatininu v krvi)

•    Nechutenství

•    Nespavost (insomnie)

•    Bolest hlavy

•    Pocit necitlivosti, mravenčení, nebo snížené vnímání v rukou a/nebo nohou

•    Závratě

•    Vysoký krevní tlak (hypertenze)

•    Zadýchávání

•    Kašel

•    Průjem

•    Pocit na zvracení

•    Zácpa

•    Zvracení

•    Bolest žaludku

•    Bolest zad

•    Bolest kloubů

•    Bolest končetin, rukou nebo nohou

•    Křeče ve svalech

•    Horečka

•    Otoky rukou, nohou nebo kotníků

•    Pocit slabosti

•    Únava

Časté nežádoucí účinky (mohou se vyskytnout až u 1 z 10 osob)

•    Srdeční selhání a srdeční potíže jako rychlý, silný nebo nepravidelný tep

•    Poruchy funkce ledvin, včetně selhání ledvin

•    Tvorba krevních sraženin v žilách (hluboká žilní trombóza)

•    Pocit velkého horka

•    Krevní sraženina v plicích

•    Voda na plicích

•    Sípot

•    Těžké infekce, včetně infekce krve (sepse)

•    Poruchy funkce jater, včetně zvýšení hladin jaterních enzymů v krvi

•    Příznaky podobné chřipce

•    Infekce močových cest (infekce ústrojí, které odvádí moč)

•    Kašel, který může zahrnovat tíhu na hrudi nebo bolest, překrvení nosní sliznice (bronchitida)

•    Bolest v krku

•    Zánět nosohltanu

•    Rýma nebo kýchání

•    Virová infekce

•    Změny při vyšetření krve (snížená hladina sodíku, hořčíku, bílkovin, vápníku nebo fosforu

v krvi, zvýšená hladina vápníku, kyseliny močové, draslíku, bilirubinu nebo C-reaktivního proteinu)

•    Dehydratace

•    Úzkost

•    Rozmazané vidění

•    Šedý zákal (katarakta)

•    Nízký krevní tlak (hypotenze)

•    Krvácení z nosu

•    Změny hlasu nebo chrapot

•    Špatné trávení

•    Bolest zubů

•    Vyrážka

•    Bolest kostí, bolest svalů, bolest na hrudi

•    Svalová slabost

•    Bolestivé svaly

•    Svědění kůže

•    Zarudnutí kůže

•    Zvýšené pocení

•    Bolest

•    Zimnice

•    Bolest, otok, podráždění nebo nepříjemný pocit v místě injekce do žíly

Méně časté nežádoucí účinky (mohou se se vyskytnout až u 1 ze 100 osob)

•    Alergická reakce na Kyprolis

•    Selhání více orgánů

•    Srdeční infarkt

•    Snížený přítok krve do srdce

•    Krvácení do mozku

•    Mozková mrtvice

•    Otok osrdečníku (perikarditida), příznaky zahrnují bolest za hrudní kostí, šířící se někdy až ke krku a ramenům, někdy s horečkou

•    Hromadění tekutiny v osrdečníku (perikardiální výpotek), příznaky zahrnují bolest nebo tlak na hrudi a dušnost

•    Blokáda toku žluče z jater (cholestáza), která může způsobit svědění kůže, žluté zbarvení kůže, velmi tmavou moč a velmi světlou stolici

•    Perforace (proděravění) zažívacího systému

•    Plicní infekce

Hlášení nežádoucích účinků

Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi nebo zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci.

Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.

5. Jak Kyprolis uchovávat

Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí. Kyprolis se bude uchovávat v lékárně.

Nepoužívejte Kyprolis po uplynutí doby použitelnosti uvedené na injekční lahvičce a na krabičce. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.

Uchovávejte v chladničce (2 °C - 8 °C).

Chraňte před mrazem.

Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.

Rekonstituovaný přípravek má být čirý, bezbarvý až lehce nažloutlý a nemá se podat, pokud je zjištěna jakákoliv změna barvy nebo přítomnost částic.

Kyprolis je určen pouze pro jednorázové použití. Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

6. Obsah balení a další informace Co Kyprolis obsahuje

-    Léčivou látkou je carfilzomibum. Jedna injekční lahvička obsahuje carfilzomibum 10 mg,

30 mg nebo 60 mg. Po rekonstituci 1 ml roztoku obsahuje 2 mg karfilzomibu.

-    Dalšími složkami jsou sodná sůl sulfobutoxybetadexu, bezvodá kyselina citronová (E330) a hydroxid sodný (viz bod 2 „Kyprolis obsahuje sodík.“).

Jak Kyprolis vypadá a co obsahuje toto balení

Kyprolis se dodává ve skleněné injekční lahvičce jako bílý až bělavý prášek pro infuzní roztok, který se rekonstituuje (rozpustí) před použitím. Rekonstituovaný roztok je čirý, bezbarvý nebo lehce nažloutlý.

Každé balení obsahuje 1 injekční lahvičku.

Držitel rozhodnutí o registraci a výrobce

Amgen Europe B.V.

Minervum 7061,

NL-4817 ZK Breda,

Nizozemsko

Držitel rozhodnutí o registraci:

Amgen Europe B.V.

Minervum 7061 NL-4817 ZK Breda Nizozemsko

Výrobce:

Amgen Technology Ireland (ADL)

Pottery Road Dun Laoghaire Co Dublin Irsko

Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci. Belgie/Belgique/Belgien    Lietuva

s.a. Amgen n.v.    Amgen Switzerland AG Vilniaus filialas

Tel/Tél: +32 (0)2 7752711    Tel: +370 5 219 7474

BtnrapHH AMg^eH Etnrapua EOOfl Ten.: +359 (0)2 424 7440	Luxembourg/Luxemburg s.a. Amgen Belgique/Belgien Tel/Tél: +32 (0)2 7752711
Česká republika Amgen s.r.o. Tel: +420 221 773 500	Magyarország Amgen Kft. Tel.: +36 1 35 44 700
Danmark Amgen, filial af Amgen AB, Sverige Tlf: +45 39617500	Malta Amgen B.V. The Netherlands Tel: +31 (0)76 5732500
Deutschland AMGEN GmbH Tel.: +49 89 1490960	Nederland Amgen B.V. Tel: +31 (0)76 5732500
Eesti Amgen Switzerland AG Vilniaus filialas Tel: +372 586 09553	Norge Amgen AB Tel: +47 23308000
EXláSa Amgen ETAág OappaKernixá E.n.E. Tr(k:. +30 210 3447000	Osterreich Amgen GmbH Tel: +43 (0)1 50 217
Espaňa Amgen S.A. Tel: +34 93 600 18 60	Polska Amgen Biotechnologia Sp. z o.o. Tel.: +48 22 581 3000
France Amgen S.A.S. Tél: +33 (0)9 69 363 363	Portugal Amgen Biofarmaceutica, Lda. Tel: +351 21 4220550
Hrvatska Amgen d.o.o. Tel: +385 (0)1 562 57 20	Románia Amgen Románia SRL Tel: +4021 527 3000
Ireland Amgen Limited United Kingdom Tel: +44 (0)1223 420305	Slovenija AMGEN zdravila d.o.o. Tel: +386 (0)1 585 1767
Ísland Vistor hf. Sími: +354 535 7000	Slovenská republika Amgen Slovakia s.r.o. Tel: +421 33 321 13 22
Italia Amgen S.r.l. Tel: +39 02 6241121	Suomi/Finland Amgen AB, sivuliike Suomessa/Amgen AB, filial i Finland Puh/Tel: +358 (0)9 54900500
Kúnpoq C.A.Papaellinas Ltd Tr(k.: +357 22741 741	Sverige Amgen AB Tel: +46 (0)8 6951100

Latvija

Amgen Switzerland AG Rlgas filiale Tel: +371 257 25888

Tato příbalová informace byla naposledy revidována Další zdroje informací

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.

Na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky je tato příbalová informace k dispozici ve všech úředních jazycích EU/EHP.

Následující informace jsou určeny pouze pro zdravotnické pracovníky:

Návod na rekonstituci a přípravu přípravku Kyprolis prášek pro infuzní roztok pro intravenózní podání

Injekční lahvičky s přípravkem Kyprolis neobsahují žádné antimikrobiální přísady a jsou určené pouze pro jedno použití. Musí se dodržovat řádná aseptická technika.

Rekonstituovaný roztok obsahuje karfilzomib v koncentraci 2 mg/ml. Před rekonstitucí si přečtěte úplné pokyny pro přípravu.

1.    Injekční lahvičku vyjměte z chladničky těsně před použitím.

2.    Vypočtěte dávku (mg/m²) a potřebný počet injekčních lahviček s přípravkem Kyprolis pomocí výchozí plochy povrchu těla (BSA) pacienta. Pacienti s plochou povrchu těla větší než 2,2 m² dostanou dávku náležící pro plochu povrchu těla 2,2 m². Úprava dávky se nemusí provádět pro změny tělesné hmotnosti < 20 %.

3.    Asepticky rekonstituujte každou injekční lahvičku pomalým injekčním přidáním 5 ml (pro 10mg injekční lahvičku), 15 ml (pro 30mg injekční lahvičku) nebo 29 ml (pro 60mg injekční lahvičku) sterilní vody pro injekci přes zátku a nasměrováním roztoku na VNITRNÍ STĚNU INJEKČNÍ LAHVIČKY, aby se minimalizovala tvorba pěny.

4.    Jemně a pomalu točte a/anebo obracejte injekční lahvičku po dobu asi 1 minuty, dokud nedojde k úplnému rozpuštění. INJEKČNÍ LAHVIČKOU NETREPEJTE. Jestliže se vytvoří pěna, nechte roztok ustálit v injekční lahvičce, dokud pěna nezmizí (přibližně 5 minut) a roztok je čirý.

5.    Před podáním zkontrolujte přípravek zrakem na případnou přítomnost částic nebo zbarvení. Rekonstituovaný přípravek má být čirý, bezbarvý až lehce nažloutlý a nemá se podat, pokud je zjištěna jakákoliv změna barvy nebo přítomnost částic.

6.    Nepoužitou část přípravku v injekční lahvičce zlikvidujte.

7.    Kyprolis se může rovněž podat v intravenózním vaku.

8.    Při podání v intravenózním vaku vyjměte vypočítanou dávku z injekční lahvičky a rozpusťte ji do 50 nebo 100ml intravenózního vaku obsahujícího 5% roztok glukózy na injekci.

Z mikrobiologického hlediska má být přípravek použit okamžitě. Není-li použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku po otevření před použitím jsou v odpovědnosti uživatele a doba nemá být delší než 24 hodin při 2 °C - 8 °C.

Likvidace

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

53