SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

PŘÍLOHA I

Kuvan 100 mg rozpustné tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna rozpustná tableta obsahuje sapropterini dihydrochloridum 100 mg (odpovídá sapropterinum 77 mg).

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Rozpustná tableta.

Téměř bílá až světle žlutá rozpustná tableta s označením „177“ na jedné straně.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1    Terapeutické indikace

Kuvan je indikován k léčbě hyperfenylalaninémie (HPA) u dospělých a pediatrických pacientů jakéhokoli věku s fenylketonurií (PKU), u kterých byla prokázána odpověď na tuto léčbu (viz bod 4.2).

Kuvan je také indikován k léčbě hyperfenylalaninémie (HPA) u dospělých a pediatrických pacientů všech věkových kategorií s deficitem tetrahydrobiopterinu (BH4), u kterých byla prokázána odpověď na tuto léčbu (viz bod 4.2).

4.2    Dávkování a způsob podání

Léčba přípravkem Kuvan musí být zahájena a podávána pod dohledem lékaře, který má zkušenosti s léčbou fenylketonurie a deficitu BH4.

Při užívání přípravku Kuvan je nutná dodržovat dietní opatření ohledně příjmu fenylalaninu v potravě a celkového příjmu bílkovin pro zajištění odpovídající kontroly hladin fenylalaninu v krvi a nutriční rovnováhy.

Protože HPA v důsledku buď PKU nebo deficitu BH4 je chronické onemocnění, je při průkazu odpovědi na léčbu přípravek Kuvan určen k dlouhodobému použití. Údaje o dlouhodobém užívání přípravku Kuvan jsou však omezené.

Dávkování

Kuvan je k dispozici jako 100 mg tablety. Denní dávka vypočtená podle tělesné hmotnosti by měla být zaokrouhlena na nejbližší násobek 100. Například vypočtená dávka 401 až 450 mg by měla být zaokrouhlena dolů na 400 mg, což odpovídá 4 tabletám. Vypočtená dávka 451 mg až 499 mg by měla být zaokrouhlena nahoru na 500 mg, což odpovídá 5 tabletám.

PKU

Úvodní dávka přípravku Kuvan u dospělých a dětí s PKU je 10 mg/kg tělesné hmotnosti v jedné denní dávce. Dávku upraví lékař obvykle v rozmezí od 5 do 20 mg/kg/den pro dosažení a udržení odpovídajících hladin fenylalaninu v krvi.

Deficit BH4

Úvodní dávka přípravku Kuvan u dospělých a pediatrických pacientů s deficitem BH4 je 2 až 5 mg/kg tělesné hmotnosti jednou denně. Dávky mohou být upraveny až do 20 mg/kg/den. Pro optimalizaci terapeutického účinku může být nutné rozdělit celkovou denní dávku na 2 až 3 dílčí dávky, které jsou podávány v průběhu dne.

Pediatrická populace

Dávkování u dospělých a dětí je stejné.

Starší pacienti

Bezpečnost a účinnost přípravku Kuvan u pacientů starších než 65 let nebyla stanovena. Při předepisování starším pacientům je nutná opatrnost.

Pacienti s poškozením ledvin nebo jater

Bezpečnost a účinnost přípravku Kuvan u pacientů s insuficiencí ledvin nebo jater nebyla hodnocena. Při předepisování těmto pacientům je nutná opatrnost.

Stanovení odpovědi na léčbu

Prvořadý význam má zahájení léčby přípravkem Kuvan co nejdříve je to možné pro zabránění výskytu ireverzibilních klinických projevů neurologických poruch u pediatrických pacientů a deficitu poznávacích schopností a psychiatrických poruch u dospělých v důsledku trvale zvýšených hladin fenylalaninu v krvi.

Odpověď na léčbu se stanoví podle snížení hladiny fenylalaninu v krvi po léčbě přípravkem Kuvan. Hladiny fenylalaninu v krvi by měly být kontrolovány před zahájením léčby a po 1 týdnu léčby přípravkem Kuvan v doporučené úvodní dávce. Pokud je pozorováno neuspokojivé snížení hladin fenylalaninu v krvi, pak může být dávka přípravku Kuvan zvýšena týdně na maximální dávku 20 mg/kg/den s pokračujícím týdenním monitorováním hladin fenylalaninu v krvi po dobu jednoho měsíce. Příjem fenylalaninu v potravě by měl být během této fáze udržován na konstantní úrovni.

Uspokojivá odpověď je definována jako >30 % snížení hladin fenylalaninu v krvi nebo dosažení terapeutických cílových hladin fenylalaninu v krvi definovaných individuálně pro každého pacienta ošetřujícím lékařem. Pacienti, kteří nedosáhnou této úrovně odpovědi během popsané jednoměsíční testovací fáze, by měli být považováni za nereagující na léčbu a neměli by být přípravkem Kuvan léčeni.

Jakmile je stanovena schopnost reagovat na léčbu přípravkem Kuvan, může být dávkování upraveno v rozmezí od 5 do 20 mg/kg/den podle odpovědi na léčbu.

Doporučuje se, aby byly hladiny fenylalaninu a tyrosinu v krvi vyšetřeny jeden nebo dva týdny po každé úpravě dávkování a aby byly poté často monitorovány podle pokynů ošetřujícího lékaře.

Pacienti léčení přípravkem Kuvan musí dále dodržovat dietu bez obsahu fenylalaninu a musí podstupovat pravidelné klinické hodnocení (jako je monitorování hladiny fenylalaninu a tyrosinu v krvi, příjem živin a psychomotorický vývoj).

Úprava dávkování

Léčba přípravkem Kuvan může snížit hladiny fenylalaninu v krvi pod požadovanou terapeutickou hladinu. Pro dosažení a udržení hladin fenylalaninu v krvi v požadovaném terapeutickém rozmezí může být nutná úprava dávky sapropterinu nebo úprava příjmu fenylalaninu v potravě.

Jeden až dva týdny po každé úpravě dávky by měly být zvláště u dětí vyšetřovány hladiny fenylalaninu a tyrosinu v krvi a poté by měly být často sledovány pod dohledem ošetřujícího lékaře.

Pokud je během léčby přípravkem Kuvan pozorována nedostatečná kontrola hladin fenylalaninu v krvi, mělo by být před zvážením úpravy dávkování přezkoumáno, zda pacient dodržuje předepsanou léčbu a dietu.

Přerušení léčby přípravkem Kuvan by mělo být provedeno pouze pod dohledem lékaře. Může být nutné častější monitorování, protože hladiny fenylalaninu v krvi se mohou zvýšit. Po udržení hladin fenylalaninu v krvi v požadovaném terapeutickém rozmezí může být nutná úprava diety.

Způsob podání

Tablety by měly být užívány v jedné denní dávce s jídlem pro zvýšení absorpce a ve stejnou denní dobu, přednostně ráno.

Pacienti by měli být upozorněni, aby nepolykali tobolku s vysoušedlem, která se nachází v lahvičce.

Předepsaný počet tablet by měl být vložen do sklenice nebo šálku s vodou, kde se mícháním rozpustí. Může trvat několik minut, než se tableta rozpustí. Pro urychlení rozpuštění tablet je možné je rozdrtit.

V    roztoku mohou být viditelné malé částice, které neovlivní účinnost přípravku. Roztok by se měl vypít během 15 až 20 minut.

Dospělí

Předepsaný počet tablet by měl být vložen do sklenice nebo šálku s vodou o objemu 120 až 240 ml, kde se mícháním rozpustí.

Pediatrická populace

Děti s tělesnou hmotností nad 20 kg

Předepsaný počet tablet by měl být vložen do sklenice nebo šálku s vodou o objemu 120 ml, kde se mícháním rozpustí.

Děti s tělesnou hmotností do 20 kg

Prostředky nutné pro podání dávky u dětí s tělesnou hmotností do 20 kg (tj. šálek na lék s odměrnými značkami ukazujícími 20, 40, 60, 80 ml; dávkovací stříkačky pro perorální podání o objemu 10 ml a 20 ml s odměrnými značkami po 1 ml) nejsou součástí balení přípravku Kuvan. Tyto prostředky jsou dodávány na specializovaná pediatrická pracoviště pro vrozené poruchy metabolismu, která je poskytnou pečovatelům pacientů.

V    závislosti na dávce (v mg/kg/den) by se měl příslušný počet tablet rozpustit v objemu vody uvedeném v tabulkách 1-4, přičemž objem roztoku, který má být podán, se vypočte podle předepsané denní dávky. Předepsaný počet tablet pro dávku 2, 5, 10 a 20 mg/kg/den by se měl vložit do šálku na lék (který má příslušné odměrné značky ukazující 20, 40, 60 a 80 ml) s množstvím vody, které je uvedeno v tabulkách 1-4, a míchat, dokud se tablety nerozpustí.

Pokud je třeba podat jako předepsanou denní dávku část roztoku, měl by se z šálku na lék do dávkovací stříkačky pro perorální podání nasát objem roztoku, který má být podán, a tento objem by se měl přenést do sklenice nebo šálku, z něhož bude lék podáván. Malým dětem, které neumí pít ze sklenice nebo šálku, může být podána odpovídající předepsaná denní dávka roztoku do úst pomocí dávkovací stříkačky pro perorální podání. Pro podání objemu <10 ml by se měla použít 10ml dávkovací stříkačka pro perorální podání, pro podání objemu >10 ml by se měla použít 20ml dávkovací stříkačka pro perorální podání.

Tabulka 1 uvádí informace o dávkování pro děti s tělesnou hmotností do 20 kg pro dávku 2 mg/kg/den, tabulka 2 informace o dávkování pro dávku 5 mg/kg/den, tabulka 3 informace o dávkování pro dávku 10 mg/kg den a tabulka 4 informace o dávkování pro dávku 20 mg/kg/den.

Tabulka 1: Dávkovači tabulka pro děti s tělesnou hmotností do 20 kg - 2 mg/kg den

Hmotnost (kg)	Celková dávka (mg/den)	Počet tablet, které je třeba rozpustit	Objem roztoku (ml)	Objem roztoku, který má být podán (ml) (zaokrouhleno)
2	4	1	80	3
3	6	1	80	5
4	8	1	80	6
5	10	1	80	8
6	12	1	80	10
7	14	1	80	11
8	16	1	80	13
9	18	1	80	14
10	20	1	80	16
11	22	1	80	18
12	24	1	80	19
13	26	1	80	21
14	28	1	80	22
15	30	1	80	24
16	32	1	80	26
17	34	1	80	27
18	36	1	80	29
19	38	1	80	30
20	40	1	80	32

Tabulka 2: Dávkovací tabulka pro děti s tělesnou hmotností do 20 kg - 5 mg/kg den

Hmotnost (kg)	Celková dávka (mg/den)	Počet tablet, které je třeba rozpustit	Objem roztoku (ml)	Objem roztoku, který má být podán (ml)
2	10	1	40	4
3	15	1	40	6
4	20	1	40	8
5	25	1	40	10
6	30	1	40	12
7	35	1	40	14
8	40	1	40	16
9	45	1	40	18
10	50	1	40	20
11	55	1	40	22
12	60	1	40	24
13	65	1	40	26
14	70	1	40	28
15	75	1	40	30
16	80	1	40	32
17	85	1	40	34
18	90	1	40	36
19	95	1	40	38
20	100	1	40	40

Tabulka 3: Dávkovači tabulka pro děti s tělesnou hmotností do 20 kg - 10 mg/kg den

Hmotnost (kg)	Celková dávka (mg/den)	Počet tablet, které je třeba rozpustit	Objem roztoku (ml)	Objem roztoku, který má být podán (ml)
2	20	1	20	4
3	30	1	20	6
4	40	1	20	8
5	50	1	20	10
6	60	1	20	12
7	70	1	20	14
8	80	1	20	16
9	90	1	20	18
10	100	1	20	20
11	110	2	40	22
12	120	2	40	24
13	130	2	40	26
14	140	2	40	28
15	150	2	40	30
16	160	2	40	32
17	170	2	40	34
18	180	2	40	36
19	190	2	40	38
20	200	2	40	40

Tabulka 4: Dávkovací tabulka pro děti s tělesnou hmotností do 20 kg - 20 mg/kg den

Hmotnost (kg)	Celková dávka (mg/den)	Počet tablet, které je třeba rozpustit	Objem roztoku (ml)	Objem roztoku, který má být podán (ml)
2	40	1	20	8
3	60	1	20	12
4	80	1	20	16
5	100	1	20	20
6	120	2	40	24
7	140	2	40	28
8	160	2	40	32
9	180	2	40	36
10	200	2	40	40
11	220	3	60	44
12	240	3	60	48
13	260	3	60	52
14	280	3	60	56
15	300	3	60	60
16	320	4	80	64
17	340	4	80	68
18	360	4	80	72
19	380	4	80	76
20	400	4	80	80

Po podání: Veškerý zbývající roztok by měl být zlikvidován, protože se nemá používat po více než 20 minutách.

Pro čištění by se měl píst vyjmout z válce dávkovači stříkačky pro perorální podání. Obě části dávkovači stříkačky pro perorální podání a šálek na lék by se měly opláchnout horkou vodou a nechat uschnout na vzduchu. Když je dávkovací stříkačka pro perorální podání suchá, měl by se píst zasunout zpět do válce. Dávkovací stříkačka pro perorální podání a šálek na lék by se měly uložit pro další použití.

4.3    Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

4.4    Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Dodržování diety

Pacienti léčení přípravkem Kuvan musí dále dodržovat dietu s omezením příjmu fenylalaninu a musí podstupovat pravidelné klinické hodnocení (jako je monitorování hladiny fenylalaninu a tyrosinu v krvi, příjem živin a psychomotorický vývoj).

Nízké hladiny fenylalaninu a tyrosinu v krvi

Trvalá nebo recidivující dysfunkce metabolické dráhy fenylalanin-tyrosin-dihydroxy-L-fenylalanin (DOPA) může vyvolat nedostatečnou syntézu bílkovin a neurotransmiterů. Prodloužená expozice nízkým hladinám fenylalaninu v krvi během dětství souvisela s poruchou vývoje nervové soustavy. Aktivní sledování příjmu fenylalaninu a celkového příjmu bílkovin jsou při užívání přípravku Kuvan je nutné pro zajištění odpovídající kontroly hladiny fenylalaninu a tyrosinu v krvi a rovnováhy příjmu živin.

Jiná onemocnění

Během současně probíhajícího jiného onemocnění je doporučená konzultace s lékařem, protože hladiny fenylalaninu se mohou zvýšit.

Křeče

Opatrnost by měla být věnována předepisování přípravku Kuvan pacientům, kteří jsou léčeni levodopou. Při současném podávání levodopy a sapropterinu pacientům s deficitem BH4 byly pozorovány případy křečí, exacerbace křečí, zvýšené dráždivosti a vznětlivosti (viz bod 4.5).

Ukončení léčby

Po ukončení léčby se může objevit rebound fenomén, definovaný zvýšením hladin fenylalaninu v krvi nad hladiny před léčbou.

Údaje o dlouhodobém podávání přípravku Kuvan jsou omezené.

Obsah sodíku

Tento přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tabletě, tj. v podstatě je „bez sodíku“.

4.5    Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Nebyly provedeny žádné studie interakcí.

Ačkoli současné podávání inhibitorů dihydrofolát reduktázy (např. Methotrexát, trimethoprim) nebylo hodnoceno, mohou takovéto přípravky vzájemně reagovat s metabolismem BH4. Při používání těchto léčivých přípravků s přípravkem Kuvan je doporučená opatrnost.

BH4 je kofaktorem syntetázy oxidu dusnatého. Opatrnost je doporučena během současného použití přípravku Kuvan se všemi léčivými přípravky, které vyvolávají vazodilataci, včetně lokálně aplikovaných produktů, ovlivněním metabolizmu nebo účinku oxidu dusnatého, včetně klasických donorů oxidu dusnatého (např. Glycerol trinitrát, isosorbid dinitrát, nitroprusid sodný, molsidomin), inhibitory fosfodiesterázy typu 5 (PDE-5) a minoxidil.

Opatrnost by měla být věnována předepisování přípravku Kuvan pacientům, kteří jsou léčeni levodopou. Při současném podávání levodopy a sapropterinu pacientům s deficitem BH4 byly pozorovány případy křečí, exacerbace křečí, zvýšené dráždivosti a vznětlivosti.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Údaje o podávání přípravku Kuvan těhotným ženám jsou omezené. Studie na zvířatech nenaznačují přímé nebo nepřímé škodlivé účinky, pokud se týče těhotenství, embryonálního/fetálního vývoje, porodu nebo postnatálního vývoje.

Údaje o maternálním a/nebo embryo-fetálním riziku souvisejícím s onemocněním, které jsou k dispozici ze studie Maternal Phenylketonuria Collaborative Study (Kolaborativní studie matek s fenylketonurií) pro středně velké množství těhotenství a živě narozených dětí (mezi 300 a 1000) ženám s fenylketonurií (PKU) prokázaly, že nekontrolované hladiny fenylalaninu nad 600 pmol/l byly spojeny s velmi vysokou incidencí neurologických, srdečních a růstových anomálií a s faciálním dysmorfismem.

Před a v průběhu těhotenství musí být proto přísně kontrolovány hladiny fenylalaninu v krvi matky. Pokud nejsou hladiny fenylalaninu v krvi matky před a v průběhu těhotenství přísně kontrolovány, mohlo by to mít nežádoucí účinky pro matku a plod. První volbou léčby u této skupiny pacientů je lékařem kontrolovaná restrikce příjmu fenylalaninu v potravě před a v průběhu těhotenství.

Použití přípravku Kuvan by mělo být zváženo, pouze pokud přísná dietní opatření nesnižují odpovídajícím způsobem hladiny fenylalaninu v krvi. Při předepisování těhotným ženám je nutná opatrnost.

Kojení

Není známo, zda se sapropterin nebo jeho metabolity vylučují do lidského mateřského mléka. Kuvan se během kojení nemá podávat.

Fertilita

V    preklinických studiích nebyly pozorovány žádné účinky sapropterinu na mužskou a ženskou plodnost.

4.7    Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Kuvan nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

4.8    Nežádoucí účinky Shrnutí bezpečnostního profilu

Nežádoucí reakce se vyskytly asi u 35 % z 579 pacientů ve věku 4 roky a starších, kteří byli léčeni sapropterin-dihydrochloridem (v dávce 5 až 20 mg/kg/den) v klinických studiích. Mezi nejčastěji hlášené nežádoucí účinky patří bolest hlavy a rinorhea.

V    další klinické studii mělo nežádoucí účinky přibližně 30 % z 27 dětí ve věku do 4 let, které byly léčeny sapropterin-dihydrochloridem (10 nebo 20 mg/kg/den). Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky byly „snížená hladina aminokyseliny“ (hypofenylalaninémie), zvracení a rýma.

Tabulkový přehled nežádoucích účinků

V    klinických studiích s přípravkem Kuvan byly identifikovány následující nežádoucí účinky.

Následující definice platí pro vyjadřování frekvence, jak je dále použito:

Velmi časté (>1/10), časté (>1/100 až <1/10), méně časté (> 1/1000 až <1/100), vzácné (>1/10 000 až <1/1000), velmi vzácné (<1/10 000), frekvence není známa (z dostupných údajů nelze určit)

V každé skupině rozdělené podle výskytu jsou nežádoucí účinky seřazeny sestupně podle závažnosti nežádoucího účinku.

Poruchy imunitního systému:

Frekvence není známa:    hypersenzitivní reakce (včetně závažných alergických reakcí) a vyrážky

Poruchy metabolizmu a výživy:

Časté:    hypofenylalaninémie

Poruchy nervového systému:

Velmi časté:    bolest hlavy

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy:

Velmi časté:    rinorhea

Časté:    faryngolaryngeální bolest,    nosní    kongesce, kašel

Gastrointestinální poruchy:

Časté:    průjem, zvracení, abdominální bolest

Pediatrická populace

Frekvence, typ a závažnost nežádoucích účinků u dětí byly v zásadě podobné jako u dospělých. Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Při dávkách přípravku Kuvan překračujících doporučenou maximální dávku 20 mg/kg/den byly hlášeny bolest hlavy a závratě. Léčba předávkování by měla být symptomatická.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Trávicí trakt a metabolizmus, j iná léčiva; trávicí trakt a metabolizmus, různá léčiva, ATC kód: A16AX07

Mechanismus účinku

Hyperfenylalaninémie (HPA) je diagnostikována jako abnormální zvýšení hladin fenylalaninu v krvi a je obvykle důsledkem autozomálně recesivních mutací genů kódujících enzym fenylalanin hydroxylázu (v případě fenylketonurie) nebo enzymy účastnící se biosyntézy 6R-tetrahydrobiopterinu (6R-BH4) nebo jeho regenerace (deficit BH4). Do deficitu BH4 patří skupina poruch, které vznikají v důsledku mutací nebo delecí genů kódujících jeden z pěti enzymů účastnících se biosyntézy nebo recyklace BH4. V obou případech nemůže být fenylalanin účinně transformován na aminokyselinu tyrosin, což vede k zvýšení hladin fenylalaninu v krvi.

Sapropterin je syntetická verze přirozeně se vyskytujícího 6R-BH4, který je kofaktorem hydroxyláz pro fenylalanin, tyrosin a tryptofan.

Podstatou podávání přípravku Kuvan u pacientů s PKU reagující na BH4 je zvýšení aktivity porušené fenylalanin hydroxylázy a tím zvýšení nebo obnova oxidativního metabolizmu fenylalaninu, který je dostatečný pro snížení nebo udržení hladin fenylalaninu v krvi, zabránění nebo snížení další akumulace fenylalaninu a zvýšení tolerance příjmu fenylalaninu v potravě. Důvod podávání přípravku Kuvan u pacientů s deficitem BH4 je substituce chybějících hladin BH4 a tím obnova aktivity fenylalanin hydroxylázy.

Klinická, účinnost.

Do fáze 3 klinického zkoušení u přípravku Kuvan byly zařazeny dvě randomizované, placebem kontrolované studie u pacientů s PKU. Výsledky těchto studií prokazují účinnost přípravku Kuvan u snížení hladin fenylalaninu v krvi a zvýšení tolerance fenylalaninu v potravě.

U 88 subjektů s nedostatečně kontrolovanou PKU, které měly zvýšené hladiny fenylalaninu při vstupním vyšetření, snížil přípravek Kuvan v dávce 10 mg/kg/den významně hladiny fenylalaninu v krvi ve srovnání s placebem. Výchozí hladiny fenylalaninu v krvi pro skupinu léčenou přípravkem Kuvan a placebovou skupinu byly podobné, s průměrnými (± SD) výchozími hladinami fenylalaninu v krvi 843 ± 300 mikromol/l a 888 ± 323 mikromol/l. Průměrné (± SD) snížení hladin fenylalaninu v krvi oproti výchozímu stavu na konci 6týdenní fáze studie bylo 236 ± 257 mikromol/l pro skupinu léčenou přípravkem Kuvan (n=41) ve srovnání se zvýšením o 2,9 ± 240 mikromol/l pro placebovou skupinu (n=47) (p<0,001). U pacientů s výchozími hladinami fenylalaninu v krvi > 600 mikromol/l mělo 41,9 % (13/31) z těch, kteří byli léčeni přípravkem Kuvan a 13,2 % (5/38) z těch, kteří dostávali placebo, hladiny fenylalaninu v krvi < 600 mikromol/l na konci 6týdenní fáze studie (p=0,012).

V samostatné 10týdenní, placebem kontrolované studii bylo 45 pacientů s PKU s hladinami fenylalaninu v krvi kontrolovanými pomocí stabilní diety s omezením fenylalaninu (hladina fenylalaninu < 480 mikromol/l při zařazení) randomizováno v poměru 3:1 do léčby přípravkem Kuvan v dávce 20 mg/kg/den (n=33) nebo placeba (n=12). Po 3 týdnech léčby přípravkem Kuvan v dávce 20 mg/kg/den byly hladiny fenylalaninu v krvi významně sníženy; průměrné (± SD) snížení hladin fenylalaninu v krvi bylo u této skupiny 149 ± 134 mikromol/l (p< 0,001). Po 3 týdnech pokračovaly subjekty ve skupině Kuvanu a placeba v dietě s omezením fenylalaninu a příjem fenylalaninu v potravě byl zvýšen nebo snížen pomocí standardizovaných fenylalaninových doplňků s cílem udržet hladiny fenylalaninu v krvi < 360 mikromol/l). Ve skupině užívající Kuvan byl významný rozdíl v toleranci fenylalaninu v potravě ve srovnání se skupinou placeba. Průměrné ± SD zvýšení tolerance fenylalaninu v potravě bylo 17,5 ± 13,3 mg/kg/den pro skupinu léčenou přípravkem Kuvan v dávce 20 mg/kg/den ve srovnání s 3,3 ± 5,3 mg/kg/den pro skupinu placeba (p=0,006). Pro skupinu užívající Kuvan byla průměrná (± SD) celková tolerance fenylalaninu v potravě 38,4 ± 21,6 mg/kg/den během léčby přípravkem Kuvan v dávce 20 mg/kg/den ve srovnání s 15,7 ± 7,2 mg/kg/den před léčbou.

Pediatrická populace

Bezpečnost, účinnost a populační farmakokinetika přípravku Kuvan byly hodnoceny v multicentrické, otevřené, randomizované, kontrolované studii u dětí ve věku <4 let s potvrzenou diagnózou PKU.

56 pediatrických pacientů s PKU ve věku <4 let bylo randomizováno v poměru 1:1 buď pro léčbu přípravkem Kuvan v dávce 10 mg/kg/den spolu s dietou s omezením fenylalaninu (n=27), nebo pouze pro dietu s omezením fenylalaninu (n=29) během 26týdenního období studie.

Cílem bylo, aby si všichni pacienti udrželi hladiny fenylalaninu v krvi v rozmezí 120-360 pmol/l (definované jako >120 až <360 pmol/l) při monitorovaném dietním příjmu během 26týdenního období studie. Pokud se přibližně po 4 týdnech pacientova tolerance fenylalaninu nezvýšila o >20% oproti výchozímu stavu, byla dávka přípravku Kuvan zvýšena v jednom kroku na 20 mg/kg/den.

Výsledky této studie prokázaly, že denní dávky přípravku Kuvan 10 nebo 20 mg/kg/den spolu s dietou s omezením fenylalaninu vedly k statisticky významným zlepšením tolerance fenylalaninu v potravě v porovnání se samotnou dietou s omezením fenylalaninu při udržení hladin fenylalaninu v krvi v cílovém rozmezí (>120 až <360 pmol/l). Upravená průměrná tolerance fenylalaninu v potravě ve skupině užívající přípravek Kuvan spolu s dietou s omezením fenylalaninu byla 80,6 mg/kg/den a byla statisticky významně vyšší (p<0,001) než upravená průměrná tolerance fenylalaninu v potravě ve skupině se samotnou dietou s omezením fenylalaninu (50,1 mg/kg/den).

K dispozici je málo studií, které byly provedeny u pacientů do 4 let věku s deficitem BH4 s jiným složením stejné léčivé látky (sapropterin) nebo s neregistrovaným přípravkem obsahujícím BH4.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Po perorálním podání rozpuštěné tablety se sapropterin vstřebává a průměrná maximální koncentrace v krvi (Cmax) je dosažena za 3 až 4 hodiny po podání dávky nalačno. Rychlost a rozsah absorpce sapropterinu nejsou ovlivněny příjmem potravy. Absorpce sapropterin-dihydrochloridu je vyšší po příjmu potravy s vysokým obsahem tuku a kalorií ve srovnání se stavem nalačno, což vyvolá v průměru o 40-85 % vyšší maximální průměrné koncentrace v krvi 4 až 5 hodin po podání.

Absolutní biologická dostupnost nebo biologická dostupnost u člověka po perorálním podání není známa.

Distribuce

V neklinických studiích byl sapropterin na základě hodnocení hladin koncentrace celkového a redukovaného biopterinu primárně distribuován v ledvinách, nadledvinách a játrech. U potkanů byla zjištěna distribuce intravenózně podaného radioaktivně značeného sapropterinu v plodech. Vylučování celkového biopterinu do mateřského mléka bylo prokázáno u potkanů po intravenózním podání. Nebylo pozorováno žádné zvýšení celkových koncentrací biopterinu ani u plodů ani v mateřském mléce u potkanů po perorálním podání sapropterin-hydrochloridu v dávce 10 mg/kg.

Biotransformace

Sapropterin-dihydrochlorid se primárně metabolizuje v játrech na dihydrobiopterin a biopterin. Protože sapropterin-dihydrochlorid je syntetická verze přirozeně se vyskytujícího 6R-BH4, může být odůvodněně očekáváno, že podstupuje stejnou biotransformaci, včetně regenerace 6R-BH4.

Eliminace

U potkanů se sapropterin-dihydrochlorid po intravenózním podání vylučuje hlavně v moči. Po perorálním podání se vylučuje hlavně ve stolici, zatímco malá množství jsou vylučována močí.

Populační farmakokinetika.

Analýza populační farmakokinetiky sapropterinu zahrnující pacienty od narození do 49 let prokázala, že tělesná hmotnost je jedinou kovariátou významně ovlivňující clearanci nebo distribuční objem.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti (CNS, respirační, kardiovaskulární, genitourinární) a reprodukční toxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka.

U potkanů byl po chronickém perorálním podávání sapropterin-dihydrochloridu v dávkách stejných nebo mírně přesahujících maximální doporučenou dávku u člověka pozorován zvýšený výskyt změn mikroskopické morfologie renálních buněk (basofilie sběrných kanálků).

Bylo zjištěno, že sapropterin má slabé mutagenní účinky u bakteriálních buněk a v plicích a ovariálních buňkách čínského křečka byly detekovány zvýšené chromozomální aberace. Nebyly však pozorovány genotoxické účinky sapropterinu během in vitro testu u humánních lymfocytů a rovněž během in vivo mikronukleárních testů u myší.

V perorální studii karcinogenity u myší nebyla při denních dávkách až 250 mg/kg (12,5 až 50krát vyšší než j sou terapeutické dávky u člověka) pozorována žádná tumorigenní aktivita.

Zvracení bylo pozorováno jak ve studiích bezpečnostní farmakologie, tak ve studiích opakované toxicity. Předpokládá se, že zvracení souvisí s pH roztoku obsahujícího sapropterin.

Nebyl zjištěn žádný důkaz o teratogenních účincích u potkanů a králíků v dávkách asi 3 až 10krát vyšších než je maximální doporučená dávka u člověka vypočtená podle tělesného povrchu.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1    Seznam pomocných látek

Mannitol (E421)

Hydrogenfosforečnan vápenatý Krospovidon typu A Kyselina askorbová (E300)

Natrium-stearyl-fumarát Riboflavin (E101)

6.2    Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3    Doba použitelnosti

3 roky.

6.4    Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 25 °C.

Uchovávejte v dobře uzavřené lahvičce, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.

6.5    Druh obalu a velikost balení

HDPE lahvička s dětským bezpečnostním uzávěrem. Lahvičky jsou uzavřeny pomocí hliníkového uzávěru. Každá lahvička obsahuje malou plastovou trubičku s vysoušedlem (silikagel).

1 lahvička obsahuje 30, 120 nebo 240 tablet.

1 lahvička v krabičce.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6    Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Likvidace

Žádné zvláštní požadavky.

Zacházení s přípravkem

Pacienti by měli být informováni, aby nepolykali kapsli s vysoušecím prostředkem, která se nachází v lahvičce.

Návod pro použití viz bod 4.2 Dávkování a způsob podání.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

BioMarin International Limited Shanbally, Ringaskiddy, Co. Cork Irsko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

EU/1/08/481/001

EU/1/08/481/002

EU/1/08/481/003

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 2. prosince 2008

Datum posledního prodloužení registrace: 2. prosince 2013

10. DATUM REVIZE TEXTU

Datum revize textu:{MM/RRRR}

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.

A.    VÝROBCE/VÝROBCI ODPOVĚDNÝ/ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

B.    PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

C.    DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

D.    PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

E.    ZVLÁŠTNÍ POVINNOST USKUTEČNIT POREGISTRAČNÍ OPATŘENÍ PRO PODMÍNĚNOU REGISTRACI PŘÍPRAVKU REGISTRACI PŘÍPRAVKU ZA VÝJIMEČNÝCH OKOLNOSTÍ

A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ/VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

Název a adresa výrobce odpovědného/výrobců odpovědných za propouštění šarží

BioMarin International Limited Shanbally, Ringaskiddy, Co. Cork Irsko

V příbalové informaci k léčivému přípravku musí být uveden název a adresa výrobce odpovědného za propouštění dané šarže.

B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis s omezením (viz příloha I: Souhrn údajů o přípravku, bod 4.2).

C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE • Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti

Držitel rozhodnutí o registraci předkládá pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti pro tento léčivý přípravek v souladu s požadavky uvedenými v seznamu referenčních dat Unie (seznam EURD) stanoveném v čl. 107c odst. 7 směrnice 2001/83/ES a zveřejněném na evropském webovém portálu pro léčivé přípravky.

D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

•    Plán řízení rizik (RMP)

Držitel rozhodnutí o registraci uskuteční požadované činnosti a intervence v oblasti farmakovigilance podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2 registrace a ve veškerých schválených následných aktualizacích RMP.

Aktualizovaný RMP je třeba předložit:

•    na žádost Evropské agentury pro léčivé přípravky,

•    při každé změně systému řízení rizik, zejména v důsledku obdržení nových informací, které mohou vést k významným změnám poměru přínosů a rizik, nebo z důvodu dosažení význačného milníku (v rámci farmakovigilance nebo minimalizace rizik).

Pokud se shodují data předložení aktualizované zprávy o bezpečnosti (PSUR) a aktualizovaného RMP, je možné je předložit současně.

E. ZVLÁŠTNÍ POVINNOST USKUTEČNIT POREGISTRAČNÍ OPATŘENÍ PRO PODMÍNĚNOU REGISTRACI PŘÍPRAVKU REGISTRACI PŘÍPRAVKU ZA VÝJIMEČNÝCH OKOLNOSTÍ

Neuplatňuje se.

OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE

A. OZNAČENÍ NA OBALU

B. PŘÍBALOVÁ INFORMACE

Příbalová informace: informace pro pacienta

Kuvan 100 mg rozpustná tableta

Sapropterini dihydrochloridum

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat, protože obsahuje pro Vás důležité údaje.

-    Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.

-    Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.

-    Tento přípravek byl předepsán Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí ublížit, a to i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vy.

-    Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Viz bod 4.

Co naleznete v této příbalové informaci

1.    Co je přípravek Kuvan a k čemu se používá

2.    Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Kuvan užívat

3.    Jak se přípravek Kuvan užívá

4.    Možné nežádoucí účinky

5.    Jak přípravek Kuvan uchovávat

6.    Obsah balení a další informace

1. Co je přípravek Kuvan a k čemu se používá

Kuvan obsahuje léčivou látku sapropterin, což je syntetická kopie přirozeně se vyskytující molekuly označované jako tetrahydrobiopterin (BH4). BH4 je nutný k tomu, aby tělo využívalo aminokyselinu označovanou jako fenylalanin pro tvorbu jiné aminokyseliny označované jako tyrosin.

Kuvan je indikovaný k léčbě hyperfenylalaninémie (HPA) nebo fenylketonurie (PKU) u dospělých a dětí jakéhokoli věku. HPA a PKU jsou důsledkem abnormálně vysokých hladin fenylalaninu v krvi, které mohou být škodlivé. Kuvan snižuje tyto hladiny u některých pacientů, kteří reagují na BH4 a může pomoci zvýšit množství fenylalaninu, který může být součástí potravy.

Tento přípravek se také používá k léčbě dědičného onemocnění označovaného jako deficit BH4 u dospělých a dětí všech věkových kategorií, při kterém tělo není schopno vytvářet dostatek BH4. Protože hladiny BH4 jsou velmi nízké, nemůže tělo využívat fenylalanin správně a jeho hladiny se zvyšují, což má nežádoucí účinky. Dodáním BH4, který nemůže tělo vytvářet, snižuje Kuvan škodlivý nadbytek fenylalaninu v krvi a zvyšuje snášenlivost potravy s obsahem fenylalaninu.

2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Kuvan používat Neužívejte přípravek Kuvan

Jestliže jste alergický/á na sapropterin nebo na kteroukoli další složku tohoto přípravku (uvedenou v bodě 6).

Upozornění a opatření

Před užitím přípravku Kuvan se poraďte se svým lékařem nebo lékárníkem, zejména pokud:

-    je Vám 65 let nebo více,

-    máte potíže s ledvinami nebo játry,

-    jste nemocný/á; konzultace s lékařem je doporučena během onemocnění, protože může dojít ke zvýšení hladin fenylalaninu,

-    jste náchylný/á ke křečím.

Jestliže jste léčen/a přípravkem Kuvan, Váš lékař bude vyšetřovat Vaši krev, aby ověřil, kolik fenylalaninu obsahuje a bude-li to nutné, může se rozhodnout upravit dávku přípravku nebo Vaši dietu.

Musíte pokračovat ve své dietní léčbě podle doporučení svého lékaře. Svou dietu neměňte bez porady se svým lékařem. I když užíváte přípravek Kuvan, mohou se u Vás objevit závažné neurologické problémy, pokud není hladina fenylalaninu v krvi odpovídajícím způsobem kontrolována. Váš lékař by měl během Vaší léčby přípravkem Kuvan pokračovat v častém sledování hladiny fenylalaninu v krvi, aby zajistil, že nebude příliš vysoká nebo příliš nízká.

Další léčivé přípravky a přípravek Kuvan

Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době užíval/a nebo které možná budete užívat. Zejména informujte Vašeho lékaře, pokud užíváte:

-    levodopu (používaná pro léčbu Parkinsonovy choroby),

-    přípravky k léčbě rakoviny (např. metotrexát),

-    přípravky k léčbě bakteriální infekce (např. trimethoprim),

-    přípravky, které vyvolávají rozšíření cév (jako je glycerol trinitrát (GTN), isosorbid dinitrát (ISDN), nitroprusid sodný (SNP), molsidomin, minoxidil).

Těhotenství a kojení

Pokud jste těhotná nebo kojíte, domníváte se, že můžete být těhotná, nebo plánujete otěhotnět, poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem dříve, než začnete tento přípravek užívat.

Pokud jste těhotná, lékař Vám řekne, jak kontrolovat odpovídajícím způsobem hladiny fenylalaninu. Kdyby tyto hladiny nebyly důsledně kontrolovány před a během těhotenství, mohlo by to ohrozit Vás i plod. Váš lékař bude sledovat omezení příjmu fenylalaninu před a během těhotenství.

Pokud přísná dieta nesníží odpovídajícím způsobem hladiny fenylalaninu v krvi, Váš lékař zváží, zda musíte nadále tento přípravek užívat.

Tento přípravek byste neměla užívat, pokud kojíte.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů

Neočekává se, že by přípravek Kuvan tuto schopnost ovlivnil.

Důležité informace o některých složkách přípravku Kuvan

Tento přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tabletě, tj. v podstatě je „bez sodíku“.

3. Jak se přípravek Kuvan užívá

Vždy užívejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře. Pokud si nejste jistý(á), poraďte se se svým lékařem.

PKU

Doporučená úvodní dávka přípravku Kuvan u dospělých a dětí s PKU je 10 mg na každý kilogram tělesné hmotnosti. Užívejte rozpustné tablety v jedné denní dávce s jídlem pro zvýšení vstřebávání, ve stejnou denní dobu, přednostně ráno. Dávku může lékař upravit, obvykle mezi 5 a 20 mg na každý kilogram tělesné hmotnosti a den, v závislosti na Vašem stavu.

Deficit BH4

Doporučená úvodní dávka přípravku Kuvan u dospělých a dětí s deficitem BH4 je 2 až 5 mg na každý kilogram tělesné hmotnosti. Užívejte rozpustné tablety v jedné denní dávce s jídlem pro zvýšení vstřebávání, ve stejnou denní dobu, přednostně ráno. Dávku může lékař upravit až na 20 mg na každý kilogram tělesné hmotnosti a den, v závislosti na Vašem stavu. Pro optimalizaci terapeutického účinku může být nutné rozdělit celkovou denní dávku na 2 až 3 dílčí dávky, které jsou podávány v průběhu dne.

Níže uvedená tabulka uvádí příklad výpočtu vhodné dávky

Tělesná hmotnost (kg)	Počet tablet (dávka přípravku Kuvan 10 mg/kg)	Počet tablet (dávka přípravku Kuvan 20 mg/kg)
10	1	2
20	2	4
30	3	6
40	4	8
50	5	10

Způsob podání Použití u všech pacientů

Vložte předepsaný počet tablet do sklenice nebo šálku s vodou přesně tak, jak je popsáno níže, a míchejte, až se rozpustí.

Může trvat několik minut, než se tablety rozpustí. Pro urychlení rozpuštění lze tablety rozdrtit.

V roztoku mohou být viditelné malé částice, které nemají vliv na účinnost přípravku. Rozpuštěný přípravek Kuvan vypijte spolu s jídlem každý den ve stejnou denní dobu, přednostně ráno, během 15 až 20 minut od jeho přípravy.

Nepolykejte tobolku s vysoušedlem, která se nachází v lahvičce.

Použití u dospělých

Vložte tablety do sklenice nebo šálku (120 až 240 ml) s vodou a míchejte, dokud se tablety nerozpustí.

Použití u dětí s tělesnou hmotností nad 20 kg

Předepsaný počet tablet vložte do sklenice nebo šálku (až 120 ml) s vodou a míchejte, dokud se tablety nerozpustí.

Použití u dětí s tělesnou hmotností do 20 kg

Dávka přípravku Kuvan vychází z tělesné hmotnosti. Bude se měnit s tím, jak Vaše dítě roste. Váš lékař Vás bude informovat o:

•    počtu tablet přípravku Kuvan potřebných pro jednu dávku,

•    množství vody potřebném pro rozmíchání jedné dávky přípravku Kuvan,

•    množství roztoku, které musíte podat svému dítěti jako předepsanou dávku.

Vaše dítě by mělo vypít rozpuštěný přípravek Kuvan spolu s jídlem každý den ve stejnou dobu, přednostně ráno. Podejte svému dítěti předepsané množství roztoku během 15 až 20 minut po rozpuštění. Pokud není možné, abyste podal (a) svému dítěti dávku během 15 až 20 minut po rozpuštění tablet, vylijte nepoužitý léčivý přípravek do odpadu. Bude nutné připravit nový roztok, protože nepoužitý roztok nemá být použit po více než 20 minutách.

Materiál nutný pro přípravu a podání dávky přípravku Kuvan Vašemu dítěti

•    Počet tablet přípravku Kuvan potřebný pro jednu dávku

•    Šálek na lék s odměrnými značkami 20, 40, 60 a 80 ml

•    Sklenice nebo šálek

•    Malá lžička nebo čistá pomůcka na rozmíchání

•    Dávkovací stříkačka pro perorální podání (s odměrnými značkami po 1 ml) (10ml stříkačka pro podání objemu <10 ml nebo 20ml stříkačka pro podání objemu >10 ml)

Požádejte svého lékaře o šálek na lék pro rozpuštění tablet a o dávkovací stříkačku pro perorální podání o objemu 10 ml nebo 20 ml, pokud tyto potřeby nemáte.

Vložte předepsaný počet tablet do šálku na lék. Nalijte do šálku na lék potřebné množství vody podle

pokynů lékaře (příklad: lékař Vám řekl, abyste použil(a) 20 ml vody pro rozpuštění jedné tablety přípravku Kuvan). Zkontrolujte, že množství tekutiny odpovídá množství, které Vám sdělil Váš lékař. Míchejte tablety malou lžičkou nebo čistou pomůckou na míchání, dokud se nerozpustí.

Pokud Vám lékař řekl, abyste podal(a) pouze část roztoku, vložte hrot dávkovací stříkačky pro perorální podání do šálku na lék. Pomalým tahem za píst nasajte množství, které Vám sdělil Váš lékař. Pomalým stlačováním pístu přeneste všechen roztok v dávkovací stříkačce pro perorální podání do sklenice nebo šálku pro podávání (příklad: jestliže Vám lékař řekl, abyste rozpustil(a) dvě tablety přípravku Kuvan ve 40 ml vody a podal(a) 30 ml svému dítěti, tak pomocí 20 ml dávkovací stříkačky pro perorální podání nasajete ve dvou krocích do 30 ml (např. 20 ml + 10 ml) roztoku přípravku Kuvan a přenesete toto množství roztoku do sklenice nebo šálku pro podání). Použijte 10 ml dávkovací stříkačku pro perorální podání pro podání objemu <10 ml nebo 20 ml dávkovací stříkačku pro perorální podání pro podání objemu >10 ml.

Pokud je Vaše dítě příliš malé, takže nedokáže pít ze sklenice nebo šálku, můžete podat rozpuštěný přípravek Kuvan pomocí dávkovací stříkačky pro perorální podání. Nasajte předepsaný objem roztoku připraveného v šálku na lék a vložte hrot dávkovací stříkačky pro perorální podání do úst dítěte. Namiřte hrot dávkovací stříkačky pro perorální podání směrem ke tváři. Pomalu a krátce opakovaně stlačujte píst, dokud není z dávkovací stříkačky pro perorální podání podán veškerý roztok.

Veškerý zbývající roztok zlikvidujte. Vyjměte píst z válce dávkovací stříkačky pro perorální podání. Opláchněte obě části dávkovací stříkačky pro perorální podání a šálek na lék horkou vodou a nechte je uschnout na vzduchu. Když je dávkovací stříkačka pro perorální podání suchá, zasuňte píst zpět do válce. Uložte dávkovací stříkačku pro perorální podání a šálek na lék pro další použití.

Jestliže jste užil(a) více přípravku Kuvan, než jste měl(a).

Pokud užijete více přípravku Kuvan než je předepsáno, mohou se u Vás objevit nežádoucí účinky, které mohu zahrnovat bolest hlavy a závratě. Pokud užijete více přípravku Kuvan, než je předepsáno, ihned kontaktujte svého lékaře nebo lékárníka.

Jestliže jste zapomněl(a) užít přípravek Kuvan

Nezdvojujte následující dávku, abyste nahradil(a) vynechanou dávku. Vezměte si další dávku v obvyklém čase.

Jestliže jste přestal(a) užívat přípravek Kuvan

Neukončujte užívání přípravku Kuvan bez předchozí porady se svým lékařem, protože hladiny fenylalaninu ve Vaší krvi se mohou zvyšovat.

Máte-li jakékoli další otázky, týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.

4. Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky, může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého.

Bylo hlášeno několik případů alergických reakcí (jako je kožní vyrážka a závažné reakce). Jejich frekvence není známa (četnost z dostupných údajů nelze určit).

Pokud máte zarudlá svědící vystouplá místa na kůži (kopřivka), vodnatou rýmu, rychlý nebo nepravidelný tep, oteklý jazyk a hrdlo, kýcháte, sípavě dýcháte, máte závažné dechové potíže nebo závratě, může se jednat o závažnou alergickou reakci na lék. Jestliže u sebe tyto příznaky zaznamenáte, okamžitě vyhledejte svého lékaře.

Velmi časté (mohou postihnout více než 1 pacienta z 10)

Bolest hlavy a rýma.

Časté (mohou postihnout až 1 z 10 pacientů)

Bolest v krku, nosní kongesce nebo ucpání nosu, kašel, průjem, zvracení, bolest žaludku a příliš nízké hladiny fenylalaninu v krvi (viz bod 2. Upozornění a opatření).

Hlášení nežádoucích účinků

Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi nebo zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního

systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete

přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.

5. Jak přípravek Kuvan uchovávat

Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.

Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na lahvičce a krabičce za „Použitelné do:“. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.

Uchovávejte při teplotě do 25 °C.

Uchovávejte lahvičku pevně uzavřenou, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.

Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí.

6. Obsah balení a další informace Co přípravek Kuvan obsahuje

-    Léčivou látkou je sapropterin-dihydrochlorid. Jedna tableta obsahuje 100 mg sapropterini dihydrochloridum (odpovídá 77 mg sapropterinum).

-    Pomocnými látkami j sou mannitol (E421), hydrogenfosforečnan vápenatý, krospovidon typ A, kyselina askorbová (E300), natrium-stearyl-fumarát a riboflavin (E101).

Jak přípravek Kuvan vypadá a co obsahuje toto balení

Kuvan 100 mg rozpustné tablety jsou téměř bílé až světle žluté a mají na jedné straně označení „177“.

Je k dispozici v lahvičkách s dětským bezpečnostním uzávěrem o obsahu 30, 120 nebo

240 rozpustných tablet. Každá lahvička obsahuje malou plastovou trubičku s vysoušedlem (silikagel).

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

Držitel rozhodnutí o registraci

BioMarin International Limited Shanbally, Ringaskiddy, Co. Cork Irsko

Výrobce

BioMarin International Limited Shanbally, Ringaskiddy, Co. Cork Irsko

Tato příbalová informace byla naposledy revidována {MM.RRRR}

Další zdroje informací

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky: http://www.ema.europa.eu. Na těchto stránkách naleznete též odkazy na další webové stránky, týkající se vzácných onemocnění a jejich léčby.

26