Komboglyze 2,5 Mg/1000 Mg

Sdružené informace o léčivém přípravku

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

PŘÍLOHA I

Komboglyze 2,5 mg/850 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tableta obsahuje 2,5 mg saxagliptinum (jako hydrochlorid) a 850 mg metformini hydrochloridum.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta (tableta).

Světle hnědé až hnědé bikonvexní kulaté potahované tablety označené modrým inkoustem „2.5/850“ na jedné straně a „4246“ na druhé straně.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek Komboglyze je indikován spolu s dietními a režimovými opatřeními ke kontrole glykémie u dospělých pacientů od 18 let s diabetem 2. typu, kteří nejsou adekvátně kompenzováni maximální tolerovanou dávkou samotného metforminu nebo u pacientů, kteří jsou již léčeni kombinací saxagliptin a metformin v jednotlivých tabletách.

Přípravek Komboglyze je též indikován v kombinaci s inzulinem (tj. trojkombinační léčba) spolu s dietními a režimovými opatřeními ke zlepšení kontroly glykémie u dospělých pacientů ve věku 18 let a starších s diabetem 2. typu, pokud samotný inzulin a metformin neposkytují adekvátní kontrolu glykémie.

Přípravek Komboglyze je též indikován v kombinaci se sulfonylmočovinou (tj. trojkombinační léčba) spolu s dietními a režimovými opatřeními ke zlepšení kontroly glykémie u dospělých pacientů ve věku 18 let a starších s diabetem 2. typu, pokud maximálně tolerovaná dávka metforminu a sulfonylmočoviny neposkytuje adekvátní kontrolu glykémie.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Pacienti, kteří nejsou adekvátně kompenzováni maximální tolerovanou dávkou metforminu v monoterapii

Pacientům, kteří nejsou adekvátně kompenzováni samotným metforminem, by měla být podávána dávka tohoto léčivého přípravku ekvivalentní celkové denní dávce saxagliptinu 5 mg, podávaná jako 2,5 mg dvakrát denně, a dávka metforminu, která je již podávána.

Pacienti, kteří jsou převáděni z jednotlivých tablet saxasliptinu a metforminu

Pacientům, kteří jsou převáděni z jednotlivých tablet se saxagliptinem a metforminem, by měla být

podávána dávka saxagliptinu a metforminu, kterou již dostávají.

Pacienti, kteří nejsou adekvátně kontrolováni dvojkombinační léčbou inzulinem a metforminem nebo pacienti kontrolovaní trojkombinační léčbou inzulinem a metforminem plus saxasliptinem v jednotlivých tabletách.

Dávka tohoto léčivého přípravku by měla poskytnout saxagliptin 2,5 mg dvakrát denně (celková denní dávka 5 mg) a dávku metforminu podobnou dávce již užívané. Pokud je tento léčivý přípravek užíván v kombinaci s inzulinem, může být potřebná dávka inzulinu nižší, aby se snížilo riziko hypoglykémie (viz bod 4.4).

Pacienti, kteří nejsou adekvátně kontrolováni dvojkombinační léčbou sulfonylmočovinou a metforminem nebo pacienti převádění z trojkombinační léčby saxasliptinem, metforminem a sulfonylmočovinou v jednotlivých tabletách.

Dávka tohoto léčivého přípravku by měla poskytnout saxagliptin 2,5 mg dvakrát denně (celková denní dávka 5 mg) a dávku metforminu podobnou dávce již užívané. Pokud je tento léčivý přípravek užíván v kombinaci se sulfonylmočovinou, může být potřebná dávka sulfonylmočoviny nižší, aby se snížilo riziko hypoglykémie (viz bod 4.4).

Zvláštní populace Porucha funkce ledvin

U pacientů s mírnou poruchou funkce ledvin není nutná úprava dávkování. Tento léčivý přípravek se nesmí podávat pacientům se střední a těžkou poruchou funkce ledvin (viz body 4.3, 4.4 a 5.2).

Porucha funkce jater

Tento léčivý přípravek se nesmí podávat pacientům s poruchou funkce jater (viz body 4.3 a 5.2).

Starší pacienti (> 65 let)

Tento léčivý přípravek se musí podávat opatrně u starších pacientů, neboť metformin a saxagliptin jsou vylučovány ledvinami. K prevenci laktátové acidózy spojené s podáváním metforminu zvláště u starších lidí (viz body 4.3, 4.4 a 5.2), je nutné monitorovat funkci ledvin.

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost tohoto léčivého přípravku u dětí a dospívajících od narození až do věku < 18 let nebyla stanovena. Nejsou dostupné údaje.

Způsob podání

Komboglyze se podává dvakrát denně v průběhu jídla, aby se omezily nežádoucí účinky metforminu na gastrointestinální trakt.

4.3 Kontraindikace

- Hypersenzitivita na léčivoué látky nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku uvedenou v bodě 6.1 nebo anamnéza hypersenzitivní reakce zahrnující anafylaktickou reakci, anafylaktický šok a angioedém na kterýkoliv inhibitor dipeptidyl peptidázy 4 (DPP4) (viz body 4.4 a 4.8);

- Diabetická ketoacidóza, diabetický předkomatózní stav;

- Středně těžká a těžká porucha funkce ledvin (clearance kreatininu < 60 ml/min) (viz bod 4.4);

- Akutní stavy, které mohou potenciálně zhoršit funkci ledvin jako je:

o dehydratace,

o závažná infekce,

o šokový stav,

- Akutní nebo chronické onemocnění, které může vyvolat tkáňovou hypoxii jako je:

o srdeční nebo respirační selhání,

o recentní infarkt myokardu,

o šokový stav;

- Porucha funkce jater (viz body 4.2 a 5.2);

- Aktuní intoxikace alkoholem, alkoholismus (viz bod 4.5);

- V průběhu kojení (viz bod 4.6).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Všeobecné

Komboglyze se nesmí podávat pacientům s diabetem 1. typu nebo k léčbě diabetické ketoacidózy.

Akutní pankreatitida

Použití inhibitorů DPP-4 je spojeno s rizikem vzniku akutní pankreatitidy. Pacienty je třeba informovat o charakteristických příznacích akutní pankreatitidy; vytrvalá silná bolest břicha. Je-li podezření na pankreatitidu, musí být tento léčivý přípravek vysazen a pokud je pankreatitida potvrzena, nesmí být tento léčivý přípravek znovu nasazen. Opatrnosti je třeba u pacientů s pankreatitidou v anamnéze.

V poregistračním období byly u saxagliptinu spontánně hlášeny případy akutní pankreatitidy. Laktátová acidóza

Laktátová acidóza je velmi vzácná, ale závažná (vysoká úmrtnost při absenci rychlé léčby) metabolická komplikace v důsledku kumulace metforminu, složkytohoto léčivého přípravku. Hlášené případy laktátové acidózy u pacientů léčených metforminem se objevily především u diabetických pacientů s významnou poruchou ledvin. Výskyt laktátové acidózy lze snížit a měl by být snížen též posouzením dalších predisponujích rizikových faktorů jako je špatně kontrolovaný diabetem, ketoacidóza, prodloužené hladovění, zvýšený příjem alkoholu, jaterní nedostatečnost a jakýkoliv stav spojený s hypoxií.

Diagnóza

Laktátová acidóza je charakterizována acidotickou dušností, bolestí břicha a hypotermií následovanou komatem. Laboratorně lze diagnostikovat snížené pH krve, plazmatické koncentrace laktátu nad 5 mmol/l a zvýšený aniontový gap a zvýšený poměr laktát/pyruvát. Pokud existuje podezření na metabolickou acidózu, je třeba léčbu přípravkem přerušit a pacienta ihned hospitalizovat (viz bod 4.9).

Funkce ledvin

Vzhledem k tomu, že metformin se vylučuje ledvinami, je třeba pravidelně sledovat sérové koncentrace kreatininu:

- u pacientů s normální funkcí ledvin alespoň jednou za rok.

- u pacientů s hladinou sérového kreatininu na úrovni horního limitu normy a vyšší a u starších pacientů alespoň dvakrát až čtyřikrát za rok.

Snížená funkce ledvin u starších pacientů je často asymptomatická. Zvláštní pozornost je třeba věnovat situacím, kdy může být funkce ledvin snížena, např. při zahajování antihypertenzní léčby či léčby diuretiky nebo při zahajování léčby nesteroidními antiflogistiky (NSAID).

Chirurgie

Vzhledem k tomu, že tento léčivý přípravek obsahuje metformin, je třeba vysadit léčbu 48 hodin před elektivním chirurgickým zákrokem za použití celkové, subarachnoidální nebo epidurální anestezie. Tento léčivý přípravek by neměl být obvykle nasazen dříve než 48 hodin po zákroku a pouze po ověření normální funkce ledvin.

Podání kontrastních látek s obsahem jodu

Intravaskulární podání kontrastních látek s obsahem jodu v radiologických studiích může vést k selhání ledvin, které bylo spojeno s laktátovou acidózou u pacientů léčených metforminem. Z tohoto důvodu se tento léčivý přípravek musí vysadit před nebo v době vyšetření a znovu nasadit 48 hodin po vyšetření a pouze po ověření normální funkce ledvin (viz bod 4.5).

Kožní poruchy

U opic byly v předklinických toxikologických studiích se saxagliptinem hlášeny ulcerózní a nekrotické kožní léze na končetinách (viz bod 5.3). Nebyl pozorován zvýšený výskyt kožních lézí v klinických studiích u lidí. V poregistračním období byla hlášena vyrážka ve třídě inhibitorů DPP-4. Vyrážka je uvedena v seznamu nežádoucích účinků pro saxagliptin (viz bod 4.8). Doporučuje se, vedle rutinní péče o diabetické pacienty, monitorovat kožní poruchy, např. tvorbu puchýřů, ulcerací a vyrážky.

Hvpersenzitivní reakce

Vzhledem k tomu, že tento léčivý přípravek obsahuje saxagliptin, nesmí se podávat pacientům, u kterých se dostavila závažná hypersenzitivní reakce po podání inhibitorů dipeptidyl peptidázy 4 (DPP4).

V poregistračním období byly spontánně a z klinických hodnocení hlášeny následující nežádoucí účinky saxagliptinu: závažné hypersenzitivní reakce zahrnující anafylaktickou reakci, anafylaktický šok a angioedém. Pokud existuje podezření na závažnou hypersenitivní reakci na saxagliptin, je nutné tento léčivý přípravek vysadit, vyhodnotit jiné potenciální příčiny pro tuto příhodu a zahájit alternativní léčbu diabetu (viz body 4.3 a 4.8).

Změna klinického stavu u pacientů s dříve kontrolovaným diabetem

Vzhledem k tomu, že tento léčivý přípravek obsahuje metformin, je třeba u pacientů s diabetem, kteří byli dříve dobře kontrolováni na Komboglyze a u kterých se vyvinou laboratorní abnormality nebo klinicky diagnostikovaná nemoc (zvláště v nejistých případech či špatně diagnostikovatelné nemoci), rychle diagnostikovat možnou ketoacidózu nebo laktátovou acidózu. Pokud je acidóza kteréhokoliv typu potvrzena, je třeba podávání tohoto léčivého přípravku ihned přerušit a zahájit jiná vhodná korektivní opatření.

Srdeční selhání

Ve studii SAVOR bylo u pacientů léčených saxagliptinem ve srovnání s placebem pozorováno malé zvýšení frekvence hospitalací v důsledku srdečního selhání, ačkoliv kauzální vztah nebyl potvrzen (viz bod 5.1). Pokud je tento léčivý přípravek podáván pacientům se známými rizikovými faktory pro hospitalizaci v důsledku srdečního selhání, jako je srdeční selhání v anamnéze nebo středně těžká až těžká porucha funkce ledvin, je třeba opatrnosti. Pacienti mají být poučeni ohledně charakteristických symptomů srdečního selhání i o tom, že musí ihned hlásit tyto symptomy.

Artralgie

V poregistračním období byla u inhibitorů DPP-4 hlášena bolest kloubů, která může být silná, (viz bod 4.8). Po vysazení léčivého přípravku se u pacientů dostavil ústup symptomů a u některých došlo k opětovnému výskytu symptomů po nasazení stejného nebo jiného inhibitoru DPP-4. Nástup symptomů po zahájení farmakoterapie může být rychlý nebo po delší době léčby. Pokud se u pacienta objeví silná bolest kloubů, pokračování léčby je třeba zhodnotit individuálně.

Pacienti s imunodefícitem

V klinickém programu se saxagliptinem nebyli zahrnuti pacienti s imunodeficitem, např. pacienti po transplantaci orgánů nebo pacienti s diagnostikovaným syndromem získané imunodeficience. Z tohoto důvodu nebyl u těchto pacientů stanoven profil účinnosti a bezpečnosti saxagliptinu.

Použití s účinnými induktory CYP3A4

Použití induktorů CYP3A4 např. karbamazepinu, dexamethasonu, fenobarbitalu, fenytoinu a rifampicinu může snižovat hypoglykemizující účinek saxagliptinu (viz bod 4.5).

Použití s léčivými přípravky známými, že vyvolávají hypoglykémii

Je známo, že inzulin a sulfonylmočoviny vyvolávají hypoglykémii. Z tohoto důvodu může být potřebná dávka inzulinu nebo sulfonylmočoviny nižší, aby se snížilo riziko hypoglykémie, pokud je podáván v kombinaci s Komboglyze.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Souběžné podávání opakovaných dávek saxagliptinu (2,5 mg dvakrát denně) a metforminu (1000 mg dvakrát denně) zásadně neovlivňuje farmakokinetiku saxagliptinu nebo metforminu u pacientů s diabetem.

Neexistují formální interakční studie s přípravkem Komboglyze. Následující ustanovení zohledňují informace dostupné pro jednotlivé léčivé látky.

Saxagliptin

Klinické údaje popsané níže předpokládají, že riziko klinicky významných interakcí se souběžně podávanými léčivy je nízké.

Metabolismus saxagliptinu je primárně zprostředkován cytochromem P450 3A4/5 (CYP3A4/5). Ve studiích in vitro saxagliptin a jeho hlavní metabolit neinhibuje CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 nebo 3A4 ani neindukuje CYP1A2, 2B6, 2C9 nebo 3A4. Ve studiích u zdravých dobrovolníků nebyla farmakokinetika saxagliptinu a jeho hlavního metabolitu významně ovlivněna metforminem, glibenklamidem, pioglitazonem, digoxinem, simvastatinem, omeprazolem, antacidy nebo famotidinem. Saxagliptin dále významně neovlivňuje farmakokinetiku metforminu, glibenklamidu, pioglitazonu, digoxinu, simvastatinu, účinných látek kombinovaných perorálních kontraceptiv (ethinylestradiol a norgestimát), diltiazemu nebo ketokonazolu.

Souběžné podávání saxagliptinu a středně silného inhibitoru CYP3A4/5 diltiazemu zvýšilo c_max a AUC saxagliptinu o 63 %, resp. 2,1krát a odpovídající hodnoty aktivního metabolitu byly sníženy o 44 %, resp. 34 %.

Souběžné podávání saxagliptinu a účinného inhibitoru CYP3A4/5 ketokonazolu zvýšilo c_max a AUC saxagliptinu o 62 %, resp. 2,5krát a odpovídající hodnoty aktivního metabolitu byly sníženy o 95 %, resp. 88 %.

Souběžné podávání saxagliptinu a účinného induktoru CYP3A4/5 rifampicinu snížilo c_max a AUC saxagliptinu o 53 %, resp. 76 %. Expozice aktivnímu metabolitu a inhibice plazmatické DPP4 nebyla v průběhu dávkového intervalu rifampicinem ovlivněna (viz bod 4.4).

Souběžné podávání saxagliptinu a CYP3A4/5 induktorů, jiných než rifampicin (např. karbamazepin, dexamethason, fenobarbital a fenytoin), nebylo studováno a může mít za následek snížené plazmatické koncentrace saxagliptinu a zvýšené koncentrace jeho hlavního metabolitu. Pokud je saxagliptin podáván souběžně s účinným induktorem CYP3A4, je třeba pečlivě vyhodnotit glykemickou kontrolu.

Vliv kouření, diety, rostlinných přípravků a alkoholu na farmakokinetiku saxagliptinu nebyl specificky studován.

Metformin

Kombinace, které se nedoporučují

Existuje zvýšené riziko laktátové acidózy při akutní intoxikaci alkoholem (zvláště v případě hladovění, malnutrice nebo poruchou jater) v důsledku přítomnosti metforminu jako léčivé látky Komboglyze (viz body 4.3 a 4.4). Pití alkoholu a užívání léčivých přípravků s alkoholem by mělo být vyloučeno.

Kationtové látky, které jsou eliminovány renální tubulární sekrecí (např. cimetidin), mohou interagovat s metforminem kompeticí o obecné renální tubulární transportní systémy. Studie provedená u sedmi zdravých dobrovolníků s cimetidinem, 400 mg dvakrát denně, vedla ke zvýšení systémové expozice metforminu (AUC) o 50 % a c_max o 81 %. Z tohoto důvodu se doporučuje pečlivé monitorování glykemické kontroly, úprava dávky v rámci doporučeného dávkování a změny léčby diabetu, pokud se souběžně podávají kationtové léčivé přípravky, které se eliminují renální tubulární sekrecí.

Intravaskulární podání kontrastních látek s obsahem jodu v radiologických studiích může vést k selhání ledvin s následnou kumulací metforminu a laktátovou acidózou. Z tohoto důvodu se Komboglyze musí vysadit před nebo v době vyšetření a nasadit až 48 hodin po provedení vyšetření a pouze za předpokladu, že funkce ledvin byla znovu posouzena a je normální (viz body 4.3 a 4.4).

Kombinace, které vyžadují opatrný přístup

Glukokortikoidy (podávané systémově i lokálně), beta-2-agonisté a diuretika mají vnitřní hyperglykemizující aktivitu. Pacienta je třeba informovat a je třeba provádět častější kontroly krevní glukózy, zvláště na počátku léčby s těmito léčivými látkami. Pokud je to nezbytné, je třeba dávku antidiabetika upravit v průběhu souběžné léčby a při přerušení léčby.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Podávání Komboglyze nebo saxaglitinu nebylo studováno u těhotných žen. Studie na zvířatech potvrdily reprodukční toxicitu po podávání vysokých dávek saxagliptinu samotného nebo v kombinaci s metforminem (viz bod 5.3). Potenciální riziko pro lidi není známé. Omezené údaje předpokládají, že použití metforminu u těhotných žen není spojeno se zvýšeným rizikem vrozených malformací. Studie na zvířatech s metforminem neukazují na škodlivý vliv metforminu na těhotenství, embryonální a fetální vývoj, březost nebo poporodní vývoj (viz bod 5.3). Tento léčivý přípravek se nesmí podávat v průběhu těhotenství. Pokud si pacientka přeje otěhotnět, nebo pokud dojde k otěhotnění, léčbu tímto léčivým přípravkem je nutné přerušit a pacientku převést co nejdříve na léčbu inzulinem.

Kojení

Studie na zvířatech prokázaly, že se saxagliptin a/nebo jeho metabolit a metformin vylučují do mateřského mléka. Není známo, zda se saxagliptin vylučuje do lidského mateřského mléka, ale metformin se vylučuje v malém množství do mateřského mléka u lidí. Tento léčivý přípravek se proto nesmí podávat kojícím ženám (viz bod 4.3).

Fertilita

Vliv saxagliptinu na plodnost u lidí nebyl studován. Vlivy na plodnost byly pozorovány u samců i samic laboratorních potkanů ve vysokých dávkách vyvolávajících zjevné příznaky toxicity (viz bod 5.3). U metforminu neprokázaly studie na zvířatech reprodukční toxicitu (viz bod 5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Saxagliptin nebo metformin mají zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Při řízení nebo obsluze strojů je třeba mít na paměti, že ve studiích se saxagliptinem byly hlášeny závratě. Pacienti by měli být dále upozorněni na riziko hypoglykémie, pokud je přípravek Komboglyze užíván v kombinaci s dalšími antidiabetiky známými tím, že vyvolávají hypoglykémii (např. inzulin, sulfonymočoviny).

4.8 Nežádoucí účinky

S Komboglyze tablety nebyly provedeny žádné terapeutické klinické studie, ale byla prokázána bioekvivalence přípravku Komboglyze se saxagliptinem a metforminem podávanými současně (viz bod 5.2).

Saxagliptin

Souhrn bezpečnostního _profilu

V šesti randomizovaných dvojitě zaslepených klinických studiích bezpečnosti a účinnosti bylo zařazeno celkem 4148 pacientů s diabetem 2. typu za účelem zhodnotit vliv saxagliptinu na kontrolu glykémie, včetně 3021 pacienta léčeného saxagliptinem. V randomizovaných kontrolovaných dvojitě zaslepených klinických studiích (včetně zkušeností z vývoje a poregistračního období) bylo saxagliptinem léčeno více než 17000 pacientů s diabetem 2. typu.

V celkové analýze u 1681 pacienta s diabetem 2. typu včetně 882 pacientů léčených saxagliptinem 5 mg randomizováných v pěti dvojitě zaslepených placebem kontrolovaných klinických studiích bezpečnosti a účinnosti za účelem zhodnocení účinků saxagliptinu na kontrolu glykémie byl souhrnný výskyt nežádoucích příhod u pacientů léčených saxagliptinem 5 mg podobný jako u placeba. Přerušení léčby v důsledku nežádoucích příhod bylo vyšší u pacientů, kterým byl podáván saxagliptin 5 mg ve srovnání s placebem (3,3 % vs 1,8 %).

Tabulkový přehled nežádoucích účinků

V Tabulce 1 jsou uvedeny nežádoucí účinky, které byly hlášeny u >5 % pacientů léčených saxagliptinem 5 mg a častěji než u pacientů, kterým bylo podáváno placebo, nebo hlášené > 2 % pacientů léčených saxagliptinem 5 mg a o > 1 % hlášené častěji ve srovnání s placebem.

Nežádoucí účinky jsou uvedeny podle tříd orgánových systémů a absolutní frekvence. Frekvence jsou definovány jako velmi časté (> 1/10), časté (> 1/100 až < 1/10), méně časté (> 1/1000 až < 1/100), vzácné (> 1/10 000 až < 1/1000) nebo velmi vzácné (< 1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Tabulka 1 Frekvence nežádoucích účinků podle tříd orgánových systémů

Třída orgánových systémů Nežádoucí účinek	Frekvence nežádoucích účinků podle léčebného režimu saxagliptin a metformin¹
Infekce a infestace
Infekce horních dýchacích cest	Časté
Infekce močových cest	Časté
Gastroenteritida	Časté
Sinusitida	Časté
Nazofaryngitida	Časté ²
Poruchy nervového systému
Bolest hlavy	Časté
Gastrointestinální poruchy
Zvracení	Časté

¹ Zahrnuje saxagliptin přidaný k metforminu a úvodní kombinaci s metforminem.

² Pouze úvodní kombinační léčba.

Poregistrační zkušenosti z klinických studií a spontánních hlášení

Tabulka 2 uvádí další nežádoucí účinky, které byly hlášeny u saxagliptinu v poregistračním období. Frekvence jsou odvozeny ze zkušeností v klinických studiích.

Tabulka 2 Frekvence dalších nežádoucích účinků podle tříd orgánových systémů

Výsledky studie SAVOR

Studie SAVOR zahrnula 8240 pacientů léčených saxagliptinem 5 mg nebo 2,5 mg jednou denně a 8173 pacientů, kterým bylo podáváno placebo. Celkový výskyt nežádoucích účinků u pacientů léčených saxagliptinem v této studii byl podobný jako u placeba (72,5 %, resp. 72,2 %).

Výskyt potvrzených případů pankreatitidy v populaci ITT byl 0,3 % u pacientů léčených saxagliptinem i u pacientů, kterým bylo podáváno placebo.

Výskyt hypersenzitivní reakce byl 1,1 % u pacientů léčených saxagliptinem i u pacientů, kterým bylo podáváno placebo.

Celkový výskyt hlášené hypoglykémie (zaznamenávané v pacientských denících) byl 17,1 % u subjektů léčených saxagliptinem a 14,8 % u pacientů, kterým bylo podáváno placebo. Podíl subjektů s hlášenými příhodami větší hypoglykémie v průběhu léčby (definované jako příhoda, která vyžadovala pomoc jiné osoby) byl vyšší ve skupině se saxagliptinem než v placebové skupině (2,1 %, resp. 1,6 %). Celkově zvýšené riziko hypoglykémie a větší hypoglykémie pozorované ve skupině se saxagliptinem bylo hlavně u subjektů léčených na počátku sledování sulfonylmočovinou a nikoliv u subjektů na inzulinu nebo metforminu v monoterapii na počátku sledování. Celkově zvýšené riziko hypoglykémie a větší hypoglykémie bylo pozorováno především u subjektů s výchozí hodnotou A1C<7%.

Snížený počet lymfocytů byl hlášen u 0,5 % pacientů léčených saxagliptinem a u 0,4 % pacientů, kterým bylo podáváno placebo.

Hospitalizace v důsledku srdečního selhání se vyskytovala ve vyšší míře ve skupině se saxagliptinem (3,5 %) ve srovnání s placebovou skupinou (2,8 %) s nominální statistickou významností ve prospěch placeba [HR= 1,27; 95% CI 1,07; 1,51); P = 0,007]. Viz též bod 5.1.

Popis vybraných nežádoucích účinků

Nežádoucí příhody, u kterých byla podle řešitele alespoň možná závislost na podávaném léčivu a hlášené navíc u alespoň 2 pacientů léčených saxagliptinem 5 mg ve srovnání s kontrolou, jsou uvedeny níže podle léčebného režimu.

Jako monoterapie: závratě (časté) a únava (časté).

Jako přídavná léčba k metforminu: dyspepsie (časté) a svalová bolest (časté).

Jako úvodní kombinační léčba s metforminem: gastritida (časté), bolest kloubů* (méně časté), bolest svalů (méně časté) a erektilní dysfunkce (méně časté).

Jako přídavná léčba k metforminu a sulfonylmočovině: závratě (časté), únava (časté) a plynatost (časté).

* Bolest kloubů byla hlášena též v průběhu poregistračního sledování (viz bod 4.4).

Hypoglykémie

Nežádoucí účinek hypoglykémie je založen na všech hlášeních hypoglykémie, souběžné měření glykémie nebylo požadováno. Výskyt hlášené hypoglykémie u saxagliptinu 5 mg oproti placebu, který byl podáván jako přídavná léčba k metforminu, byl 5,8 % vs 5 %. Výskyt hlášené hypoglykémie byl u pacientů dosud neléčených a nyní léčených saxagliptinem 5 mg plus metformin 3,4 % a u pacientů, kterým byl podáván samotný metformin, 4,0 %. Pokud byl používán jako přídavná léčba k inzulinu (v kombinaci s metforminem nebo bez metforminu), byl celkový výskyt hlášené hypoglykémie 18,4 % pro saxagliptin 5 mg a 19,9 % pro placebo.

Pokud byl přidán k metforminu plus sulfonylmočovina, byl celkový výskyt hlášení hypoglykémie

10,1 % u saxagliptinu 5 mg a 6,3 % u placeba.

Vyšetření

Ve všech klinických studiích byl výskyt nežádoucích příhod při vyšetření podobný u pacientů léčených saxagliptinem 5 mg ve srovnání s pacienty, kterým bylo podáváno placebo. Byl pozorován malý absolutní pokles počtu lymfocytů. Bazální průměrný absolutní počet lymfocytů přibližně 2 200 buněk/pl poklesl průměrně o přibližně 100 buněk/pl ve srovnání s placebem v celkové placebem kontrolované analýze. Průměrný absolutní počet lymfocytů byl stabilní při každodenním podávání po dobu až 102 týdnů. Snížení počtu lymfocytů nebylo spojeno s klinicky relevantními nežádoucími účinky. Klinický význam tohoto poklesu počtu lymfocytů ve srovnání s placebem není znám.

Metformin

Údaje z klinických studií a_poregistrační údaje

Tabulka 3 uvádí nežádoucí účinky podle tříd orgánových systémů a podle frekvence. Frekvence jsou odvozeny od informací dostupných v Souhrnu údajů o přípravku pro metformin v Evropské unii.

Tabulka 3 Frekvence nežádoucích účinků pro metformin identifikované v klinických studiích a poregistrační údaje

Třída orgánových systémů Nežádoucí účinek	Frekvence
Poruchy metabolismu a výživy
Laktátová acidóza	Velmi vzácné
Nedostatek vitaminu B12¹	Velmi vzácné
Poruchy nervového systému
Kovová chuť	Časté
Gastrointestinální poruchy
Gastrointestinální příznaky²	Velmi časté
Poruchy jater a žlučových cest
Poruchy funkce jater, zánět jater	Velmi vzácné
Poruchy kůže a podkožní tkáně

Kopřivka, erytém, svědění Velmi vzácné

¹ Dlouhodobá léčba metforminem je spojena s poklesem absorpce vitaminu B12, která má velmi vzácně za následek klinicky významnný nedostatek vitaminu B12 (např. megaloblastickou anemii).

² Gastrointestinální příznaky jako nauzea, zvracení, průjem, bolest břicha a ztráta chuti k jídlu se objevují častěji při zahájení léčby a ve většině případů spontánně vymizí.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Nejsou k dispozici údaje o předávkování přípravkem Komboglyze.

Saxagliptin

Saxagliptin je dobře tolerován bez klinicky významného vlivu na QTc interval nebo srdeční akci v perorálních dávkách až 400 mg denně po dobu 2 týdnů (80násobek doporučené dávky). V případě předávkování je třeba podle klinického stavu pacienta zahájit vhodnou podpůrnou léčbu. Saxagliptin a jeho hlavní metabolit lze odstranit hemodialýzou (23 % dávky v průběhu 4 hodin).

Metformin

Značné předávkování metforminem nebo souběžná rizika mohou vést k laktátové acidóze. Laktátová acidóza je urgentní lékařskou záležitostí a musí se léčit v nemocnici. Nejúčinnější metodou k odstranění laktátu a metforminu je hemodialýza.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Léčiva k léčbě diabetů, kombinace perorálních léčiv snižujících krevní glukózu, ATC kód: A10BD10

Mechanismus účinku a farmakodynamické účinky

Komboglyze kombinuje dvě antihyperglykemicky účinné léčivé látky s komplementárním mechanismem účinku ke zlepšení glykemické kontroly u pacientů s diabetem 2. typu: saxagliptin, inhibitor dipeptidylpeptidázy 4 (DPP-4), a metformin-hydrochlorid, látka ze skupiny biguanidů.

Saxagliptin

Saxagliptin je vysoce účinný (Ki: 1,3 nM) selektivní reverzibilní kompetitivní inhibitor DPP-4. Podání saxagliptinu u pacientů s diabetem 2. typu vede k inhibici enzymové aktivity DPP-4 po dobu 24 hodin. Po perorálním podání glukózy vede inhibice DPP-4 k 2 až 3násobnému zvýšení hladin cirkulujících aktivních inkretinových hormonů včetně peptidu 1 podobnému glukagonu (GLP-1) a na glukózezávislém inzulinotropním polypeptidu (GIP), snížení koncentrací glukagonu a zvýšení odpovědi na glukózezávislých beta buněk, které mají za následek vyšší koncentrace inzulinu a C-peptidu. Vzestup sekrece inzulinu z beta buněk pankreatu a snížení sekrece glukagonu z alfa buněk pankreatu je spojen se snížením koncentrace glukózy nalačno a snížení kolísání koncentrace glukózy po perorálním podání glukózy nebo jídla. Saxagliptin zlepšuje kontrolu glykémie snížením koncentrací glukózy nalačno i po jídle u pacientů s diabetem 2. typu.

Metformin

Metformin je biguanid s antihyperglykemickými účinky, snižuje jak bazální, tak postprandiální plazmatickou hladinu glukózy. Metformin nestimuluje sekreci inzulinu, a tak nedochází k hypoglykémii.

Metformin může působit třemi mechanismy:

- snížením tvorby glukózy v játrech inhibicí glukoneogeneze a glykogenolýzy;

- ve svalech zlepšením periferního příjmu glukózy a utilizací glukózy mírným zvýšením citlivosti na inzulin;

- oddálením absorpce glukózy v tenkém střevě.

Metformin stimuluje intracelulární syntézu glykogenu aktivací glykogensyntetázy. Metformin zvyšuje transportní kapacitu specifických typů membránových transportérů pro glukózu (GLUT-1 a GLUT-4).

Metformin má příznivý vliv na lipidový metabolismus u lidí nezávisle na svém účinku na glykémii. To bylo prokázáno v terapeutických dávkách v kontrolovaných střednědobých nebo dlouhodobých klinických studiích: metformin snižuje hladiny celkového cholesterolu, LDLc a triglyceridů.

Klinická účinnost a bezpečnost

V randomizovaných kontrolovaných dvojitě zaslepených klinických studiích (zahrnujících vývojové a poregistrační zkušenosti) bylo léčeno saxagliptinem více než 17000 pacientů s diabetem 2. typu.

Saxagliptin v kombinaci s metforminem pro kontrolu glykémie

Souběžné podávání saxagliptinu a metforminu bylo studováno u pacientů s diabetem 2. typu s nedostatečnou kontrolou glykémie na samotném metforminu a u dosud neléčených pacientů neadekvátně kontrolovaných dietou a režimovými opatřeními. Léčba saxagliptinem 5 mg jednou denně v kombinaci s metforminem vedla ke klinicky relevantnímu a statisticky významnému zlepšení hemoglobinu A1c (HbAlc), plazmatické koncentrace glukózy nalačno (FPG) a postprandiální hladiny glukózy (PPG) ve srovnání s placebem (úvodní nebo přídavná léčba). Snížení A1c bylo pozorováno ve všech podskupinách včetně pohlaví, věku, rasy a bazální hodnoty BMI. Snížení tělesné hmotnosti v léčebných skupinách, kterým byl podáván saxagliptin v kombinaci s metforminem, bylo podobné snížení ve skupině léčené samotným metforminem. Saxagliptin a metformin nebyl spojen s významnými změnami sérových lipidů nalačno od bazálních hodnot ve srovnání se samotným metforminem.

Přidání saxagliptinu k léčbě metforminem

Ve 24týdenní placebem kontrolované studii byl u pacientů s neadekvátní kontrolou glykémie (HbA1c 7-10 %) na samotném metforminu přidán saxagliptin za účelem zhodnocení účinnosti a bezpečnosti. Podání saxagliptinu (n= 186) vedlo k významnému zlepšení HbA1c, FPG a PPOG ve srovnání s placebem (n=175). Zlepšení hodnot HbA1c, PPG a FPG po léčbě saxagliptinem 5 mg plus metformin bylo trvalé po dobu až 102 týdnů. Změna HbA1c pro saxagliptin 5 mg plus metformin (n = 31) ve srovnání s placebem plus metformin (n = 15) byla 102. týden -0,8 %.

Přidání saxagliptinu dvakrát denně k léčbě metforminem

Ve 12týdenní placebem kontrolované studii byl u pacientů s neadekvátní kontrolou glykémie (HbA1c 7-10%) na samotném metforminu podáván saxagliptin 2,5 mg dvakrát denně v kombinaci s metforminem za účelem zhodnocení účinnosti a bezpečnosti. Po 12 týdnech došlo ve skupině se saxagliptinem (n = 74) k většímu průměrnému snížení výchozí hodnoty HbA1c než ve skupině (n = 86), které bylo podáváno placebo (-0,6 % vs -0,2 %, rozdíl -0,34 % pro průměrnou výchozí hodnotu HbA1c 7,9 % ve skupině se saxagliptinem a 8,0 % ve skupině s placebem), větší snížení FPG (-13,73 mg/dl vs -4,22 mg/dl, ale bez statistické významnosti (p = 0,12; 95% CI [-21,68; 2,66].

Přídavná léčba saxagliptinem k metforminu ve srovnání s přídavnou léčbou sitagliptinem k metforminu

V 52týdenní studii byla hodnocena účinnost a bezpečnost saxagliptinu 5 mg v kombinaci s metforminem (428 pacientů) ve srovnání se sulfonylmočovinou (glipizid, 5 mg titrovaný podle potřeby až na 20 mg, průměrná dávka 15 mg) v kombinaci s metforminem (430 pacientů) u 858 pacientů s neadekvátní kontrolou glykémie (HbA1c 6,5 %-10 %) na samotném metforminu. Průměrná dávka metforminu v každé léčebné skupině byla přibližně 1900 mg. Po 52 týdnech došlo ve skupině se saxagliptinem i glipizidem k podobnému průměrnému snížení výchozí hodnoty HbA1c v analýze podle protokolu (-0,7 % vs -0,8 %, průměrná výchozí hodnota HbA1c v obou skupinách byla 7,5 %). Analýza ITT ukázala konzistentní výsledky. Snížení FPG bylo mírně nižší ve skupině se saxagliptinem a v této skupině bylo i více přerušení léčby (3,5 % vs 1,2 %) v důsledku neúčinnosti na základě kritéria FPG v průběhu prvních 24 týdnů léčby. Ve skupině se saxagliptinem byl významně nižší podíl pacientů s hypoglykémií, 3% (19 příhod u 13 jedinců) vs 36,3% (750 příhod u 156 pacientů) ve skupině s glipizidem. U pacientů ve skupině se saxagliptinem byl pozorován významný pokles tělesné hmotnosti ve srovnání s výchozí tělesnou hmotností a ve srovnání s nárůstem tělesné hmotnosti u pacientů léčených glipizidem (-1,1 vs +1,1 kg).

Přídavná léčba saxagliptinem k metforminu ve srovnání s přídavnou léčbou sitagliptinem k metforminu

V 18týdenní studii byla hodnocena účinnost a bezpečnost saxagliptinu 5 mg v kombinaci s metforminem (403 pacientů) ve srovnání se sitagliptinem 100 mg v kombinaci s metforminem (398 pacientů) u 801 pacienta s neadekvátní kontrolou glykémie na samotném metforminu. Po 18 týdnech nebyl saxagliptin horší než sitagliptin v průměrné hodnotě snížení výchozí hodnoty HbA1c při analýze podle protokolu i celkové analýze. Snížení hodnoty HbA1c pro saxagliptin, resp. sitagliptin v primární analýze podle protokolu bylo -0,5 % (průměr a medián), resp. -0,6 % (průměr a medián). V konfirmační celkové analýze byla průměrná snížení pro saxagliptin, resp. sitagliptin - 0,4 %, resp. -0,6 % s průměrným snížením o -0,5 % v obou skupinách.

Saxagliptin v kombinaci s metforminem jako úvodní léčba

Ve 24týdenní studii byla hodnocena účinnost a bezpečnost saxagliptinu 5 mg v kombinaci s metforminem jako úvodní kombinační léčba u dosud neléčených pacientů s neadekvátní kontrolou glykémie (HbA1c 8-12 %). Úvodní kombinační léčba saxagliptinem 5 mg plus metformin (n = 306) vedla k významnému zlepšení HbA1c, FPG a PPG ve srovnání se samotným saxagliptinem (n = 317) nebo metforminem (n = 313) jako úvodní léčbou. Snížení hodnot HbA1c ve srovnání s výchozí hodnotou bylo pozorováno ve všech hodnocených skupinách definovaných výchozí hodnotou HbA1c s větším snížením pozorovaným u pacientů s výchozí hodnotou HbA1c >10% (viz Tabulka 4). Zlepšení HbA1c, PPG a FPG bylo ve skupině s úvodní léčbou saxagliptinem 5 mg plus metformin

trvalé po dobu až 76 týdnů. Změna HbAlc pro saxagliptin 5 mg plus metformin (n = 177) ve srovnání s metforminem plus placebo (n = 147) v 76. týdnu byla -0,5 %.

Přídavná léčba saxagliptinem v kombinaci s inzulínem (s metforminem nebo bez metforminu)

Ve 24týdenní randomizované dvojitě zaslepené placebem kontrolované klinické studii hodnotící účinnost a bezpečnost saxagliptinu v kombinaci se stabilní dávkou inzulínu (výchozí průměr:

54,2 jednotek) u pacientů s neadekvátní kontrolou glykémie (HbAlc > 7,5 % a <11 %) na samotném inzulinu (n = 141) nebo na inzulinu v kombinaci se stabilní dávkou metforminu (n = 314) bylo celkem randomizováno 455 pacientů s diabetem 2. typu. Podávání saxagliptinu 5 mg jako přídavné léčby k inzulinu s metforminem nebo bez metforminmu vedlo po 24 týdnech k významnému zlepšení HbA1c a PPG ve srovnání s placebem a inzulinem s metforminem nebo bez metforminu. Ve srovnání s placebem došlo u pacientů užívajících saxagliptin 5 mg přidaný k inzulinu bez ohledu na to, zda pacient užíval metformin, k podobnému snížení HbA1c (-0,4 % pro obě podskupiny). Zlepšení hodnoty HbA1c ve srovnání s výchozí hodnotou bylo ve skupině se saxagliptinem přidaným k inzulinu zachováno v 52. týdnuve srovnání s placebem přidaným k inzulinu s metforminem nebo bez metforminu. V 52. týdnu byla změna HbA1c ve skupině léčené saxagliptinem (n = 244) ve srovnání s placebem (n = 124) -0,4 %.

Přídavná léčba saxagliptinem ke kombinační léčbě metformin a sulfonylmočovina Ve 24týdenní randomizované dvojitě zaslepené placebem kontrolované klinické studii hodnotící účinnost a bezpečnost saxagliptinu (5 mg jednou denně) v kombinaci s metforminem a sulfonylmočovinou (SU) bylo sledováno celkem 257 pacientů s diabetem 2. typu a neadekvátní kontrolou glykémie (HbA1c >7% a <10%). Podávání saxagliptinu (n = 127) vedlo kvýznamnému zlepšení HbA1c a PPG ve srovnání s placebem (n = 128). V týdnu 24 byla změna HbA1c pro saxagliptin ve srovnání s placebem -0,7 %.

Tabulka 4 Hlavní výsledky účinnosti v placebem kontrolovaných studiích s kombinací saxagliptin a metformin

	Průměrná	Průměrná změna¹	Průměrná změna
	výchozí HbA1c (%)	od výchozí HbA1c (%)	HbA1c (%) korigovaná na placebo (95% CI)
Studie přidání/úvodní kombinační léčba s metforminem
24týdenní Saxa 5 mg denně přidaný k metforminu; Studie CV181014 (n= 186)	8,1	-0,7	2 -0,8 (-1,0; -0,6)
Saxa 5 mg denně úvodní kombinační léčba s metforminem; Studie CV181039³
Celková populace (n = 306) Ve skupině s výchozí HbA1c > 10% (n= 107)	9,4 10,8	-2,5 -3,3	-0,5 (-0,7; -0,4)⁴-0,6 (-0,9; -0,3)⁵
12týdenní Saxa 2,5 mg dvakrát denně přidaný k metforminu; Studie CV181080 (n = 74)	7,9	-0,6	6 -0,3 (-0,6; -0,1)
Studie přidání/kombinace s dalšími léčbami
Přidání k inzulinu (+/- metformin) Saxa 5 mg denně, studie CV181057:
celková populace (n = 300)	8,7	-0,7	-0,4 (-0,6; -0,2)²
24týdenní Saxa 5 mg denně přidaná k metforminu plus sulfonylmočovina; studie D1680L00006 (n = 257)	8,4	-0,7	-0,7 (-0,9; -0,5)²

i iuiiuumi^u v am puvivim.

, Upravená průměrná změna od výchozí hodnoty upravená na výchozí hodnotu (ANCOVA). Jp<0,0001 ve srovnání s placebem.

³ Metformin byl titrován směrem nahoru z 500 na 2000 mg denně podle tolerance.

' ™ ^ ' metformin a samotný

srovnání

Metformin by______________________________________________ _________ _

⁴ Průměrná změna HbA1c je rozdíl mezi skupinami saxagliptin 5 mg metformin (p < 0,0001).

Třída orgánových systémů Nežádoucí účinek Gastrointestinální poruchy	Frekvence nežádoucích účinků¹
Nauzea	Časté
Pankreatitida	Méně časté
Zácpa	Není známo
Poruchy imunitního systému
Hypersenzitivní reakce² (viz body 4.3 a 4.4)	Méně časté
Anafylaktické reakce zahrnující anafylaktický šok	Vzácné
(viz body 4.3 a 4.4)
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Angioedém (viz body 4.3 a 4.4)	Vzácné
Dermatitida	Méně časté
Svědění	Méně časté
Rash²	Časté
Kopřivka	Méně časté

⁵ Průměrná změna HbAlc je rozdíl mezi skupinami saxagliptin 5 mg + metformin a samotný metformin.

⁶ hodnota p = 0,0063 (významný rozdíl mezi srovnávanými skupinami při a = 0,05).

Vliv saxagliptinu na cévní výsledky sledované ve studii u pacientů s diabetem -trombolýzou po infarktu myokardu (SAVOR); „Saxagliptin Assessment of Vascular Outcomes Recorded in Patients with DiabetesMellitus-Thrombolysis inMyocardialInfarction (SAVOR) Study“

Studie SAVOR je kardiovaskulární studie výsledků/dopadů provedená u 16492 pacientů s HbA1c > 6,5 % a < 12 % (12959 s potvrzeným kardiovaskulárním onemocněním; 3533 pouze s mnohočetnými rizikovými faktory), kteří byli randomizováni do větve se saxagliptinem (n = 8280) nebo větve s placebem (n = 8212) přidanými k regionálním standardům péče týkající se HbA1c a kardiovaskulárních rizikových faktorů. Studijní populace zahrnovala subjekty > 65 let (n = 8561) a > 75 let (n = 2330) s normální nebo mírně sníženou funkcí ledvin (n = 13916), středně těžkou (n = 2240) nebo těžkou poruchou funkce ledvin (n = 336).

Primárním cílovým parametrem bezpečnosti (noninferiorita) a účinnosti (superiorita) byl složený cílový parametr sestávající z doby do prvního výskytu kterékoli z následujících závažných kardiovaskulárních nežádoucích příhod (MACE): kardiovaskulární smrt, nefatální infarkt myokardu nebo nefatální ischemická cévní mozková příhoda.

Studie splnila primární cílový parametr bezpečnosti při střední době sledování až 2 roky a tím prokázala, že saxagliptin nezvyšuje kardiovaskulární riziko u pacientů s diabetem 2. typu ve srovnání s placebem, pokud je podáván souběžně se základní léčbou.

Nebyl pozorován prospěch pro MACE pro nebo snížení úmrtí ze všech příčin.

Tabulka 5: Primární a sekundární klinické cílové parametry podle léčebných skupin ve studii SAVOR*

	Saxagliptin (N = 8280)		Placebo (N = 8212)
Cílový parametr	Subjekty s příhodami n (%)	Míra příhod na 100 pacientoroků	Subjekty s příhodami n (%)	Míra příhod na 100 pacientoroků	Poměr rizik (95% CI)¹'
Primární složený cílový parametr: MACE	613 (7,4)	3,76	609 (7,4)	3,77	1,00 (0,89; 1,12)^ #
Sekundární složený cílový parametr: MACE plus	1059 (12,8)	6,72	1034 (12,6)	6,60	1,02 (0,94; 1,11)¹
Úmrtí ze všech příčin	420 (5,1)	2,50	378 (4,6)	2,26	1,11 (0,96; 1,27)¹

* Populace “Intent-to-treat”.

¹ Poměr rizik upravený na kategorii výchozí funkce ledvin a výchozí kategorii kardiovaskulárního rizika.

* Hodnota p < 0,001 pro noninferioritu (na podkladě HR < 1,3) ve srovnání s placebem.

§ Hodnota p = 0,99 pro superioritu (na podkladě HR < 1,0) ve srovnání s placebem.

* Příhody se vyskytovaly rovnoměrně v průběhu času a míra výskytu příhod pro přípravek Onglyza a placebo se v průběhu času zásadně nelišila.

¹ Významnost nebyla testována.

Jedna komponenta sekundárního složeného cílového parametru, hospitalizace v důsledku srdečního selhání, se vyskytovala ve vyšší míře ve větvi se saxagliptinem (3,5 %) ve srovnání s větví s placebem (2,8 %) s nominální statistickou významností ve prospěch placeba [HR = 1,27; (95% CI 1,07; 1,51); p = 0,007]. Klinicky relevantní faktory, které určují relativně vyšší riziko spojené s léčbou saxagliptinem nebyly definitivně identifikovány. Subjekty s vyšším rizikem pro hospitalizaci v důsledku srdečního selhání, bez ohledu na přidruženou léčbu, je možné identifikovat podle známých rizikových faktorů pro srdeční selhání jako je výchozí anamnéza srdečního selhání nebo porucha funkce ledvin. Subjekty ve větvi se saxagliptinem s anamnézou srdečního selhání nebo poruchou funkce ledvin na počátku léčby neměly zvýšené relativní riziko ve srovnání s placebem s ohledem na primární nebo sekundární složený cílový parametr nebo úmrtí ze všech příčin.

Další komponenta složeného sekundárního cílového parametru, úmrtí ze všech příčin, se vyskytovala s frekvencí 5,1 % ve skupině se saxagliptinem, resp. 4,6 % ve skupině s placebem (viz Tabulka 5). Úmrtí z kardiovaskulárních příčin byla rozložena rovnoměrně ve všech léčebných skupinách. Úmrtí z jiných než kardiovaskulárních příčin byla numericky nerovnoměrně rozložená, více příhod se vyskytovalo ve skupině se saxagliptinem (1,8 %) než s placebem (1,4 %) [HR = 1,27; (95 % CI 1,00, 1,62); p = 0,051].

A1C byl v explorativní analýze nižší pro saxagliptin ve srovnání s placebem.

Metformin

Prospektivní randomizovaná studie (UKPDS) stanovila dlouhodobý prospěch z intenzivní kontroly krevní glukózy u pacientů s diabetem 2. typu. Analýza výsledků u pacientů s nadváhou léčených metforminem po selhání samotné diety ukázala:

- významné snížení absolutního rizika komplikací závislých na diabetu ve skupině s metforminem (29,8 příhod/1000 pacientů léčených 1 rok) ve srovnání se samotnou dietou (43,3 příhod/1000 pacientů léčených 1 rok), p = 0,0023 a ve srovnání se spojenými skupinami monoterapie sulfonylmočovinou a inzulinem (40,1 příhod/1000 pacientů léčených 1 rok), p = 0,0034;

- významné snížení absolutního rizika úmrtí z jakékoliv příčiny závislé na diabetu: metformin 7,5 příhod/1000 pacientů léčených 1 rok, samotná dieta 12,7 příhod/1000 pacientů léčených 1 rok, p = 0,017;

- významné snížení absolutního rizika celkové mortality: metformin 13,5 příhod/1000 pacientů léčených 1 rok vs samotná dieta 20,6 příhod/1000 pacientů léčených 1 rok, (p = 0,011) a ve srovnání se spojenými skupinami monoterapie sulfonylmočovinou a inzulinem (18,9 příhod/1000 pacientů léčených 1 rok), p = 0,021;

- významné snížení absolutního rizika infarktu myokardu: metformin 11 příhod/1000 pacientů léčených 1 rok, samotná dieta 18 příhod/1000 pacientů léčených 1 rok, (p = 0,01).

Starší populace

Bezpečnost a účinnost v subpopulacích nad 65 let a nad 75 let ve studii SAVOR byla konzistentní s celkovou studijní populací.

GENERATION byla 52týdenní studie na kontrolu glykémie u 720 starších pacientů, průměrný věk byl 72,6 let; 433 subjektů (60,1 %) bylo < 75 let a 287 subjektů (39,9 %) bylo > 75 let. Primárním cílovým parametrem byl podíl pacientů, kteří dosáhnou HbA1c < 7 % bez potvrzené nebo závažné hypoglykémie. Zdá se, že podíl subjektů odpovídajících na léčbu se nelišil: primárního cílového parametru bylo dosaženo u saxagliptinu v 37,9 % a v 38,2 % u glimepiridu. Nižší podíl pacientů ve skupině se saxagliptinem (44,7 %) ve srovnání se skupinou s glimepiridem (54,7 %) dosáhl cílovou hodnotu pro HbA1c < 7 %. Nižší podíl pacientů ve skupině se saxagliptinem (1,1 %) ve srovnání s glimepiridem (15,3 %) zaznamenal potvrzenou nebo závažnou hypoglykémickou příhodu.

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem Komboglyze u všech podskupin pediatrické populace u diabetu 2. typu (viz bod 4.2 o použití u pediatrické populace).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Výsledky bioekvivalenčních studií u zdravých dobrovolníků prokázaly, že přípravek Komboglyze tablety je bioekvivalentní jako souběžné podávání odpovídajích dávek saxagliptinu a metformin-hydrochloridu v jednotlivých tabletách.

Následující ustanovení zohledňují farmakokinetické vlastnosti jednotlivých léčivých látek přípravku Komboglyze.

Saxagliptin

Farmakokinetika saxagliptinu a hlavního metabolitu saxagliptinu je podobná u zdravých dobrovolníků a pacientů s diabetem 2. typu.

Absorpce

Saxagliptin je po perorálním podání na lačno rychle absorbován. Maximální sérové koncentrace (c_max) saxagliptinu a jeho hlavního metabolitu jsou dosaženy za 2 resp. 4 hodiny (t_max) po podání. Hodnoty c_max a AUC pro saxagliptin a hlavní metabolit se proporcionálně zvyšují s dávkou saxagliptinu a tato závislost byla pozorována v dávkách až 400 mg. Po podání jednotlivé perorální dávky saxagliptinu 5 mg zdravým dobrovolníkům byla průměrná hodnota AUC v plazmě 78 ng.h/ml, resp. 214 ng.h/ml pro saxagliptin, resp. hlavní metabolit. Odpovídající sérové koncentrace pro c_max byly 24 ng/ml, resp. 47 ng/ml. Intraindividuální koeficienty variability pro cm_ax a AUC saxagliptinu byly menší než 12 %.

Inhibice aktivity DPP-4 v plazmě po dobu nejméně 24 hodin po perorálním podání saxagliptinu je dána vysokou účinností, vysokou afinitou a prodlouženou vazbou na aktivní místo.

Interakce s potravou

U zdravých dobrovolníků má potrava relativně malý vliv na farmakokinetiku saxagliptinu. Podání spolu s jídlem (jídlo s vysokým obsahem tuků) nemělo vliv na c_max saxagliptinu a hodnota AUC se zvýšila o 27 % ve srovnání s podáním na lačno. Doba k dosažení maximální koncentrace c_max (tmax) se prodloužila o asi 0,5 hodiny při podání s jídlem ve srovnání s podáním na lačno. Tyto změny nebyly považovány za klinicky významné.

Distribuce

Vazba saxagliptinu a jeho hlavního metabolitu v lidském séru na proteiny v podmínkách in vitro je zanedbatelná. Nepředpokládá se, že změny koncentrací proteinů krve při různých onemocněních, např. porucha funkce ledvin nebo jater, ovlivňují chování saxagliptinu v organizmu.

Biotransformace

Biotransformace saxagliptinu je primárně zprostředkována cytochromem P450 3A4/5 (CYP3A4/5). Hlavní metabolit saxagliptinu je též selektivní reverzibilní kompetitivní inhibitor DPP-4, s poloviční účinností ve srovnání se saxagliptinem.

Eliminace

Průměrný plazmatický terminální poločas (t_J/2) pro saxagliptin a hlavní metabolit saxagliptinu je 2,5; resp. 3,1 hodiny a průměrná hodnota t_J/2 inhibice plazmatické DPP-4 je 26,9 hodiny. Saxagliptin je vylučován ledvinami a játry. Po podání jednotlivé dávky 50 mg ¹⁴C-saxagliptinu bylo v moči detekováno 24 %, resp. 36 %, resp. 75 % dávky jako saxagliptin, resp. hlavní metabolit, resp. celková radioaktivita. Průměrná renální clearance saxagliptinu (asi 230 ml/min) byla vyšší než průměrná odhadovaná glomerulární filtrační rychlost (asi 120 ml/min), což předpokládá částečnou aktivní renální sekreci. Hodnoty renální clearance pro hlavní metabolit byly srovnatelné s hodnotou glomerulární filtrační rychlosti. Celkem 22 % radioaktivity bylo nalezeno ve stolici, což reprezentuje podíl saxagliptinu, který se vylučuje do žluči a/nebo nevstřebané léčivo z gastrointestinálního traktu.

Linearita

Hodnoty c_max a AUC saxagliptinu a jeho hlavního metabolitu se proporcionálně zvyšují s dávkou saxagliptinu. Po opakovaném podání jednou denně v jakékoliv dávce nebyla pozorována kumulace saxagliptinu a jeho hlavního metabolitu. Nebyla pozorována závislost clearance saxagliptinu a jeho hlavního metabolitu na dávce a na čase po 14denním podávání saxagliptinu jednou denně v dávkovém rozmezí 2,5 mg až 400 mg.

Zvláštní populace pacientů

Porucha funkce ledvin

Byla provedena jednodávková otevřená studie hodnotící farmakokinetiku saxagliptinu v dávce 10 mg u jedinců s různým stupněm chronické poruchy funkce ledvin ve srovnání s jedinci s normální funkcí ledvin. U pacientů s lehkou (> 50 až < 80 ml/min.), středně těžkou (> 30 až < 50 ml/min.), resp. těžkou poruchou funkce ledvin (10- 30 ml/min.) byla expozice saxagliptinu 1,2; 1,4; resp. 2,1krát vyšší a expozice BMS-510849 byla 1,7; 2,9; resp. 4,5krát vyšší než expozice pozorovaná u jedinců s normální funkcí ledvin (> 80 ml/min).

Porucha funkce jater

U pacientů s lehkou (Child-Pugh Class A), středně těžkou (Child-Pugh Class B) nebo těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh Class C) byla expozice saxagliptinu 1,1; 1,4; resp. 1,8krát vyšší a expozice BMS-510849 byla o 22 %, 7 %, resp. 33 % nižší než u zdravých jedinců.

Starší pacienti (> 65 let)

Starší pacienti (65-80 let) měli asi o 60 % vyšší hodnotu AUC pro saxagliptin než mladší pacienti (18-40 let). Tento rozdíl se nepovažuje za klinicky relevantní, a proto se nedoporučuje upravovat dávku tohoto léčivého přípravku pouze na základě věku.

Metformin

Absorpce

Po perorálním podání metforminu je t_max dosaženo v průběhu 2,5 hodiny. Absolutní biologická dostupnost z 500 mg tablet s metforminem je u zdravých jedinců 50-60 %. Po perorálním podání tvoří neabsorbovaná frakce ve stolici 20-30 % dávky.

Po perorálním podání je absorpce metforminu saturovatelná a neúplná. Předpokládá se, že farmakokinetika absorpce metforminu je nelineární. Při obvyklých dávkách metforminu a obvyklých dávkových schématech je dosaženo ustálených plazmatických koncentrací v průběhu 24-48 hodin a jsou obvykle nižší než 1 pg/ml. V kontrolovaných klinických studiích nepřesáhly maximální plazmatické koncentrace (c_max) 4 pg/ml ani při maximálních dávkách.

Interakce s potravou

Potrava snižuje rozsah a mírně oddaluje absorpci metforminu. Po podání dávky 850 mg byla maximální plazmatická koncentrace nižší o 40 %, AUC menší o 25 % a čas do dosažení maximální plazmatické koncentrace prodloužen o 35 minut. Klinická relevance těchto zjištění není známa.

Distribuce v organismu

Vazba na bílkoviny plazmy je zanedbatelná. Metformin se rozděluje do erytrocytů. Maximální koncentrace v krvi je nižší než maximální koncentrace v plazmě a je dosahována v přibližně stejnou dobu. Červené krvinky velmi pravděpodobně představují sekundární distribuční prostor. Průměrná hodnota V_d kolísá v rozmezí 63-276 l.

Biotransformace

Metformin se vylučuje v nezměněné formě do moči. U lidí nebyly identifikovány žádné metabolity.

Eliminace z organismu

Renální clearance metforminu je > 400 ml/min, což svědčí o eliminaci glomerulární filtrací a tubulární sekrecí. Po podání perorální dávky je zdánlivý terminální poločas eliminace přibližně 6,5 hodiny. Pokud je přítomna porucha funkce ledvin, renální clearance se snižuje úměrně clearance kreatininu, prodlužuje se eliminační poločas a dochází ke zvýšení plazmatických koncentrací metforminu.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Souběžné podávání saxagliptinu a metforminu

S kombinací saxagliptin a metformin byla provedena 3měsíční studie na psech a embryofetální vývojové studie u laboratorních potkanů a králíků.

Souběžné podávání saxagliptinu a metforminu březím laboratorním potkanům a králíkům v průběhu organogeneze nemělo u obou druhů po podání dávek, které vedly k systémové expozici (AUC) až 100násobně, resp. 10násobně převyšující u laboratorních potkanů maximální doporučené dávkování u lidí (RHD; 5 mg saxaglitinu a 2000 mg metforminu) a 249násobně, resp. 1,1násobně převyšující u králíků RHD, embryoletální ani teratogenní účinky. U laboratorních potkanů byla pozorována mírná vývojová toxicita omezená na zvýšený výskyt opožděné osifikace („zvlněná žebra“); mateřská toxicita byla omezena na ztrátu tělesné hmotnosti o 5-6 % v průběhu gestačních dnů 13 až 18 a s tím spojený snížený příjem potravy. U králíků bylo souběžné podávání obou látek spojeno se zhoršenou tolerancí u mnoha samic, což mělo za následek úmrtí, skomírání nebo potrat. U přežívajících samic s hodnotitelnými mláďaty byla mateřská toxicita omezena na marginální snížení tělesné hmotnosti v průběhu gestačních dnů 21 až 29 a doprovodnou vývojovou toxicitu u mláďat omezenou na snížení tělesné hmotnosti o 7 % a nízký výskyt opožděné osifikace jazylky plodů.

S kombinací saxagliptin a metformin byla provedena 3měsíční studie u psů. U této kombinace nebyla pozorována žádná toxicita při expozicích (AUC) 68krát, resp. 1,5krát převyšující RHD pro saxagliptin, resp. metformin.

Nebyly provedeny žádné studie kancerogenity, mutagenity nebo vlivu na plodnost na zvířatech s kombinací léčivých látek obsažených v přípravku Komboglyze. Následující údaje byly získány ve studiích se samotným saxagliptinem nebo metforminem.

Saxagliptin

U opic rodu cynomolgus vyvolal saxagliptin v dávkách > 3 mg/kg/den reverzibilní kožní léze (strupovitost, ulcerace a nekrózy) na periferních částech těla (ocas, prsty, šourek, a/nebo nos). Hladina, při které se nevytvoří žádná léze (NOEL), je lkrát, resp. 2krát vyšší než je expozice saxagliptinu, resp. hlavnímu metabolitu u lidí při doporučené dávce (RHD) 5 mg/den.

Klinická relevance kožních lézí není známa, ovšem v klinickém hodnocení se saxagliptinem nebyl pozorován klinický korelát ke kožním lézím pozorovaným u opic.

U všech druhů zvířat byl hlášen výskyt imunologicky podmíněné minimální, neprogredující lymfoidní hyperplazie sleziny, lymfatických uzlin a kostní dřeně při expozici 7krát převyšující RHD.

Saxagliptin vykazoval gastrointestinální toxicitu u psů, včetně krvavé/mukoidní stolice a enteropatie ve vyšších dávkách při NOEL 4krát, resp. 2krát vyšší než je expozice saxagliptinu, resp. hlavnímu metabolitu u lidí při RHD.

Saxagliptin nebyl genotoxický v žádném běžném testování na genotoxicitu in vitro a in vivo. Nebyl pozorován kancerogenní potenciál ve 2letém testování na kancerogenitu u myší a laboratorních potkanů.

Byl pozorován vliv saxagliptinu na plodnost u samců a samic laboratorních potkanů při vysokém dávkování vyvolávajícím zjevné známky toxicity. Saxagliptin nebyl teratogenní u laboratorních potkanů a u králíků v žádné studované dávce. Ve vysokých dávkách způsobuje saxagliptin u laboratorních potkanů malé a reverzibilní zpoždění osifikace fetální pánve a snížení hmotnosti plodu (v přítomnosti mateřské toxicity) při NOEL 303krát, resp. 30krát vyšší než je expozice saxagliptinu, resp. hlavnímu metabolitu u lidí při RHD. U králíků byl tento účinek limitován na menší změny skeletu pozorované pouze v dávkách toxických pro matku (NOEL 158krát, resp. 224krát vyšší než je expozice saxagliptinu, resp. hlavnímu metabolitu u lidí při RHD). Ve studii zaměřené na prenatální a postnatální vývoj u laboratorních potkanů způsoboval saxagliptin snížení hmotnosti mláďat v dávkách toxických pro matku, při NOEL 488krát, resp. 45krát vyšších než je expozice saxagliptinu, resp. hlavnímu metabolitu u lidí při RHD. Vliv na tělesnou hmotnost mláďat byl pozorován až do 92. dne resp. 120. dne od narození u samic, resp. u samců.

Metformin

Neklinické údaje pro metformin získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po opakovaném podávání, genotoxicity, hodnocení kancerogenního potenciálu a reprodukční a vývojové toxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety Povidon K30 Magnesium-stearát

Potahová vrstva Polyvinylalkohol Makrogol 3350 Oxid titaničitý (E171)

Mastek (E553b)

Červený oxid železitý (E172)

Žlutý oxid železitý (E172)

Inkoust k potisku Šelak

Hlinitý lak indigokarmínu (E132)

6.2 Inkompatibility Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

3 roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 25°C.

6.5 Druh obalu a velikost balení

Alu/Alu blistr.

Velikosti balení 14, 28, 56 a 60 potahovaných tablet v neperforovaných blistrech.

Vícenásobná balení obsahující 112 (2 balení po 56) a 196 (7 balení po 28) potahovaných tablet v neperforovaných blistrech.

Velikost balení 60x1 potahovaných tablet v perforovaných jednodávkových blistrech.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

AstraZeneca AB SE-151 85 Sodertalje Švédsko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

EU/1/11/731/001

EU/1/11/731/002

EU/1/11/731/003

EU/1/11/731/004

EU/1/11/731/005

EU/1/11/731/006

EU/1/11/731/013

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 24. listopadu 2011 Datum posledního prodloužení registrace:

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky na adrese http://www.ema.europa.eu.

NÁZEV PŘÍPRAVKU

Komboglyze 2,5 mg/1000 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tableta obsahuje 2,5 mg saxagliptinum (jako hydrochlorid) a 1000 mg metformini hydrochloridum.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta (tableta).

Bledě žluté až světle žluté bikonvexní oválné potahované tablety označené modrým inkoustem „2.5/1000“ na jedné straně a „4247“ na druhé straně.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Pacienti, kteří nejsou adekvátněkompenzováni maximální tolerovanou dávkou metforminu v monoterapii

Pacienti, kteří jsou převáděni z jednotlivých tablet saxasliptinu a metforminu

Pacientům, kteří jsou převáděni z jednotlivých tablet se saxagliptinem a metforminem, by měla být

podávána dávka saxagliptinu a metforminu, kterou již dostávají.

Dávka přípravku tohoto léčivého přípravku by měla poskytnout saxagliptin 2,5 mg dvakrát denně (celková denní dávka 5 mg) a dávku metforminu podobnou dávce již užívané. Pokud je tento léčivý přípravek užíván v kombinaci s inzulinem, může být potřebná dávka inzulinu nižší, aby se snížilo riziko hypoglykémie (viz bod 4.4).

Dávka tohoto léčivého přípravku by měla poskytnout saxagliptin 2,5 mg dvakrát denně (celková denní dávka 5 mg) a dávku metforminu podobnou dávce již užívané. Pokud je tento léčivý přípravek užíván v kombinaci se sulfonylmočovinou, může být potřebná dávka sulfonylmočoviny nižší, aby se snížilo riziko hypoglykémie (viz bod 4.4).

Zvláštní populace Porucha funkce ledvin

U pacientů s mírnou poruchou ledvin není nutná úprava dávkování. Tento léčivý přípravek se nesmí podávat pacientům se středně těžkou a těžkou poruchou funkce ledvin (viz body 4.3, 4.4 a 5.2).

Porucha funkce jater

Tento léčivý přípravek se nesmí podávat pacientům s poruchou funkce jater (viz body 4.3 a 5.2).

Starší pacienti (> 65 let)

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost tohoto léčivého přípravku u dětí a dospívajících od narození až do věku < 18 let nebyla stanovena. Nejsou dostupné údaje.

Způsob podání

Tento léčivý přípravek se podává dvakrát denně v průběhu jídla, aby se omezily nežádoucí účinky metforminu na gastrointestinální trakt.

4.3 Kontraindikace

- Hypersenzitivita na léčivou(é) látku(y) nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku uvedenou v bodě 6.1 nebo anamnéza hypersenzitivní reakce zahrnující anafylaktickou reakci, anafylaktický šok a angioedém na kterýkoliv inhibitor dipeptidyl peptidázy 4 (DPP4) (viz body 4.4 a 4.8);

- Diabetická ketoacidóza, diabetický předkomatózní stav;

- Středně těžká a těžká porucha funkce ledvin (clearance kreatininu < 60 ml/min) (viz bod 4.4);

- Akutní stavy, které mohou potenciálně zhoršit funkci ledvin jako je:

o dehydratace,

o závažná infekce,

o šokový stav,

- Akutní nebo chronické onemocnění, které může vyvolat tkáňovou hypoxii jako je:

o srdeční nebo respirační selhání,

o recentní infarkt myokardu,

o šokový stav;

- Porucha funkce jater (viz body 4.2 a 5.2);

- Aktuní intoxikace alkoholem, alkoholismus (viz bod 4.5);

- V průběhu kojení (viz bod 4.6).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Všeobecné

Komboglyze se nesmí podávat pacientům s diabetem 1. typu nebo k léčbě diabetické ketoacidózy. Komboglyze není náhradou inzulínu u pacientů závislých na inzulínu.

Akutní pankreatitida

V poregistračním období byly u saxagliptinu spontánně hlášeny případy akutní pankreatitidy. Laktátová acidóza

Laktátová acidóza je velmi vzácná, ale závažná (vysoká úmrtnost při absenci rychlé léčby) metabolická komplikace v důsledku kumulace metforminu, složky tohoto léčivého přípravku. Hlášené případy laktátové acidózy u pacientů léčených metforminem se objevily především u diabetických pacientů s významnou poruchou funkce ledvin. Výskyt laktátové acidózy lze snížit a měl by být snížen též posouzením dalších predisponujích rizikových faktorů jako je špatně kontrolovaný diabetes, ketoacidóza, prodloužené hladovění, zvýšený příjem alkoholu, jaterní nedostatečnost a jakýkoliv stav spojený s hypoxií.

Diagnóza

Funkce ledvin

Vzhledem k tomu, že metformin se vylučuje ledvinami, je třeba pravidelně sledovat sérové koncentrace kreatininu:

- u pacientů s normální funkcí ledvin alespoň jednou za rok.

- u pacientů s hladinou sérového kreatininu na úrovni horního limitu normy a vyšší a u starších pacientů alespoň dvakrát až čtyřikrát za rok.

Chirurgie

Podání kontrastních látek s obsahem jodu

Kožní poruchy

Ulcerózní a nekrotické kožní léze na končetinách byly hlášeny u opic v předklinických toxikologických studiích se saxagliptinem (viz bod 5.3). Nebyl pozorován zvýšený výskyt kožních lézí v klinických studiích u lidí. V poregistračním období byla hlášena vyrážka ve třídě inhibitorů DPP-4. Vyrážka je uvedena v seznamu nežádoucích účinků pro saxagliptin (viz bod 4.8). Doporučuje se, vedle rutinní péče o diabetické pacienty, monitorovat kožní poruchy, např. tvorbu puchýřů, ulcerací a vyrážky.

Hypersenzitivní reakce

Změna klinického stavu u pacientů s dříve kontrolovaným diabetes mellitus typu 2 Vzhledem k tomu, že tento léčivý přípravek obsahuje metformin, je třeba u pacientů s diabetem 2. typu, kteří byli dříve dobře kontrolováni na Komboglyze a u kterých se vyvinou laboratorní abnormality nebo klinicky diagnostikovaná nemoc (zvláště v nejistých případech či špatně diagnostikovatelné nemoci), rychle diagnostikovat možnou ketoacidózu nebo laktátovou acidózu. Pokud je acidóza kteréhokoliv typu potvrzena, je třeba podávání přípravku Komboglyze ihned přerušit a zahájit jiná vhodná korektivní opatření.

Srdeční selhání

Artralgie

Pacienti s imunodeficitem

Použití s účinnými induktory CYP3A4

Použití induktorů CYP3A4 např. karbamazepinu, dexamethasonu, fenobarbitalu, fenytoinu a rifampicinu může snižovat hypoglykemizující účinek saxagliptinu (viz bod 4.5).

Použití s léčivými přípravky známými, že vyvolávají hypoglykémii

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Souběžné podání opakovaných dávek saxagliptinu (2,5 mg dvakrát denně) a metforminu (1000 mg dvakrát denně) zásadně neovlivňuje farmakokinetiku saxagliptinu nebo metforminu u pacientů s diabetem 2. typu.

Neexistujíformální interakční studie s přípravkem Komboglyze. Následující ustanovení zohledňují informace dostupné pro jednotlivé léčivé látky.

Saxagliptin

Klinické údaje popsané níže předpokládají, že riziko klinicky významných interakcí se souběžně podávanými léčivy je nízké.

Metabolismus saxagliptinu je primárně zporostředkován cytochromem P450 3A4/5 (CYP3A4/5). Ve studiích in vitro saxagliptin a jeho hlavní metabolit neinhibuje CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 nebo 3A4 ani neindukuje CYP1A2, 2B6, 2C9 nebo 3A4. Ve studiích u zdravých dobrovolníků nebyla farmakokinetika saxagliptinu a jeho hlavního metabolitu významně ovlivněna metforminem, glibenklamidem, pioglitazonem, digoxinem, simvastatinem, omeprazolem, antacidy nebo famotidinem. Saxagliptin dále významně neovlivňuje farmakokinetiku metforminu, glibenklamidu, pioglitazonu, digoxinu, simvastatinu, účinných látek kombinovaných perorálních kontraceptiv (ethinylestradiol a norgestimát), diltiazemu nebo ketokonazolu.

Vliv kouření, diety, rostlinných přípravků a alkoholu na farmakokinetiku saxagliptinu nebyl specificky studován.

Metformin

Kombinace, které se nedoporučují

Existuje zvýšené riziko laktátové acidózy při akutní intoxikaci alkoholem (zvláště v případě hladovění, malnutrice nebo poruchou funkce jater) v důsledku přítomnosti metforminu jako léčivé látky přípravku Komboglyze (viz body 4.3 a 4.4). Pití alkoholu a užívání léčivých přípravků s alkoholem by mělo být vyloučeno.

Kationtové látky, které jsou eliminovány renální tubulární sekrecí (např. cimetidin) mohou interagovat s metforminem kompeticí o obecné renální tubulární transportní systémy. Studie provedená u sedmi zdravých dobrovolníků s cimetidinem, 400 mg dvakrát denně, vedla ke zvýšení systémové expozice metforminu (AUC) o 50 % a c_max o 81 %. Z tohoto důvodu se doporučuje pečlivé monitorování glykemické kontroly, úprava dávky v rámci doporučeného dávkování a změny léčby diabetu, pokud se souběžně podávají kationtové léčivé přípravky, které se eliminují renální tubulární sekrecí.

Intravaskulární podání kontrastních látek s obsahem jodu v radiologických studiích může vést k selhání ledvin s následnou kumulací metforminu a laktátovou acidózou. Z tohoto důvodu se přípravek Komboglyze musí vysadit před nebo v době vyšetření a nasadit až 48 hodin po provedení vyšetření a pouze za předpokladu, že funkce ledvin byla znovu posouzena a je normální (viz body 4.3 a 4.4).

Kombinace, které vyžadují opatrný přístup

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Podávání přípravku Komboglyze nebo saxaglitinu nebylo studováno u těhotných žen. Studie na zvířatech potvrdily reprodukční toxicitu po podávání vysokých dávek saxagliptinu samotného nebo v kombinaci s metforminem (viz bod 5.3). Potenciální riziko pro lidi není známé. Omezené údaje předpokládakjí, že použití metforminu u těhotných žen není spojeno se zvýšeným rizikem vrozených malformací. Studie na zvířatech s metforminem neukazují na škodlivý vliv metforminu na těhotenství, embryonální a fetální vývoj, březost nebo poporodní vývoj (viz bod 5.3). Tento léčivý přípravek se nesmí podávat v průběhu těhotenství. Pokud si pacientka přeje otěhotnět, nebo pokud dojde k otěhotnění, léčbu tímto léčivým přípravkem je nutné přerušit a pacientku převést co nejdříve na léčbu inzulinem.

Kojení

Fertilita

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Saxagliptin nebo metformin má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Při řízení nebo obsluze strojů je třeba mít na paměti, že ve studiích se saxagliptinem byly hlášeny závratě. Pacienti by měli být dále upozorněni na riziko hypoglykémie, pokud je přípravek Komboglyze užíván v kombinaci s dalšími antidiabetiky známými tím, že vyvolávají hypoglykémii (např. inzulin, sulfonylmočoviny).

4.8 Nežádoucí účinky

S přípravkem Komboglyze tablety nebyly provedeny žádné terapeutické klinické studie, ale byla prokázána bioekvivalence přípravku Komboglyze se saxagliptinem a metforminem podávanými současně (viz bod 5.2).

Saxagliptin

Souhrn bezpečnostního _profilu

V šesti randomizovaných dvojitě zaslepených klinických studiích bezpečnosti a účinnosti bylo zařazeno celkem 4148 pacientů s diabetem 2. typu za účelem zhodnotit vliv saxagliptinu na kontrolu glykémie, včetně 3021 pacienta léčeného syxagliptinem. V randomizovaných kontrolovaných dvojitě zaslepených klinických studiích (včetně zkušeností z vývoje a poregistračního období) bylo saxagliptinem léčeno více než 17000 pacientů s diabetem 2. typu.

V celkové analýze u 1681 pacienta s diabetem 2. typu včetně 882 pacientů léčených saxagliptinem 5 mg randomizováných v pěti dvojitě zaslepených placebem kontrolovaných klinických studiích bezpečnosti a účinnosti za účelem zhodnocení účinků saxagliptinu na kontrolu glykémie, byl souhrnný výskyt nežádoucích příhod u pacientů léčených saxagliptinem 5 mg podobný jako u placeba. Přerušení léčby v důsledku nežádoucích příhod bylo vyšší u pacientů, kterým byl podáván saxagliptin 5 mg ve srovnání s placebem (3,3 % vs 1,8 %).

Tabulkový přehled nežádoucích účinků

Tabulka 1 Frekvence nežádoucích účinků podle tříd orgánových systémů

Třída orgánových systémů Nežádoucí účinek	Frekvence nežádoucích účinků podle léčebného režimu saxagliptin a metformin¹
Infekce a infestace
Infekce horních dýchacích cest	Časté
Infekce močových cest	Časté
Gastroenteritida	Časté
Sinusitida	Časté
Nazofaryngitida	Časté²
Poruchy nervového systému
Bolest hlavy	Časté
Gastrointestinální poruchy
Zvracení	Časté

'Zahrnuje saxagliptin přidaný k metforminu a úvodní kombinaci s metforminem. ²Pouze úvodní kombinační léčba.

Poregistrační zkušenosti z klinických studií a spontánních hlášení

Tabulka 2 uvádí další nežádoucí účinky, které byly hlášeny u saxagliptinu v poregistračním období. Frekvence jsou odvozeny ze zkušeností v klinických studiích.

Tabulka 2 Frekvence dalších nežádoucích účinků podle tříd orgánových systémů

Třída orgánových systémů Nežádoucí účinek Gastrointestinální poruchy	Frekvence nežádoucích účinků¹
Nauzea	Časté
Pankreatitida	Méně časté
Zácpa	Není známo
Poruchy imunitního systému
Hypersenzitivní reakce² (viz body 4.3 a 4.4)	Méně časté
Anafylaktické reakce zahrnující anafylaktický šok	Vzácné
(viz body 4.3 a 4.4)
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Angioedém (viz body 4.3 a 4.4)	Vzácné
Dermatitida	Méně časté
Svědění	Méně časté
Rash²	Časté
Kopřivka	Méně časté

¹ Odhady frekvencí jsou odvozeny od celkové analýzy klinických studií se saxagliptinem v monoterapii, přidání k metforminu a počáteční kombinační léčby s metforminem, přidání k sulfonylmočovině a přidání k thiazolidindionu.

² Tyto nežádoucí účinky byly též identifikovány v předregistračních klinických studiích, avšak nebyla splněna kritéria pro zařazení do Tabulky č.1.

Výsledky studie SAVOR

Výskyt potvrzených případů pankreatitidy v populaci ITT byl 0,3 % u pacientů léčených saxagliptinem i u pacientů, kterým bylo podáváno placebo.

Výskyt hypersenzitivní reakce byl 1,1 % u pacientů léčených saxagliptinem i u pacientů, kterým bylo podáváno placebo.

Snížený počet lymfocytů byl hlášen u 0,5 % pacientů léčených saxagliptinem a u 0,4 % pacientů, kterým bylo podáváno placebo.

Popis vybraných nežádoucích účinků

Nežádoucí příhody, u kterých byla podle řešitele alespoň možná závislost na podávaném léčivu a hlášené u alespoň 2 pacientů navíc léčených saxagliptinem 5 mg ve srovnání s kontrolou, jsou uvedeny níže podle léčebného režimu.

Jako monoterapie: závratě (časté) a únava (časté).

Jako přídavná léčba k metforminu: dyspepsie (časté) a svalová bolest (časté).

Jako úvodní kombinační léčba s metforminem: gastritida (časté), bolest kloubů* (méně časté), bolest svalů (méně časté) a erektilní dysfunkce (méně časté).

Jako přídavná léčba k metforminu a sulfonylmočovině: závratě (časté), únava (časté) a plynatost (časté).

* Bolest kloubů byla hlášena též v průběhu poregistračního sledování (viz bod 4.4).

Hypoglykémie

Pokud byl přidán k metforminu plus sulfonylmočovina, byl celkový výskyt hlášení hypoglykémie

10,1 % u saxagliptinu 5 mg a 6,3 % u placeba.

Vyšetření

Ve všech klinických studiích byl výskyt laboratorních nežádoucích příhod podobný u pacientů léčených saxagliptinem 5 mg ve srovnání s pacienty, kterým bylo podáváno placebo. Byl pozorován malý absolutní pokles počtu lymfocytů. Bazální průměrný absolutní počet lymfocytů přibližně 2 200 buněk/^l poklesl průměrně o přibližně 100 buněk/^l ve srovnání s placebem v celkové placebem kontrolované analýze. Průměrný absolutní počet lymfocytů byl stabilní při denním dávkování po dobu až 102 týdnů. Snížení počtu lymfocytů nebylo spojeno s klinicky relevantními nežádoucími účinky. Klinický význam tohoto poklesu počtu lymfocytů ve srovnání s placebem není znám.

Metformin

Údaje z klinických studií a poregistrační údaje

Tabulka 3 Frekvence nežádoucích účinků pro metformin identifikované v klinických studiích a poregistrační údaje

Třída orgánových systémů Nežádoucí účinek	Frekvence
Poruchy metabolismu a výživy
Laktátová acidóza	Velmi vzácné
Nedostatek vitaminu B12¹	Velmi vzácné
Poruchy nervového systému
Kovová chuť	Časté
Gastrointestinální poruchy
Gastrointestinální příznaky²	Velmi časté
Poruchy jater a žlučových cest
Poruchy funkce jater, zánět jater	Velmi vzácné
Poruchy kůže a podkožní tkáně

Kopřivka, erytém, svědění Velmi vzácné

¹ Dlouhodobá léčba metforminem je spojena s poklesem absorpce vitaminu B12, která má velmi vzácně za následek klinicky významnný nedostatek vitaminu B12 (např. megaloblastickou anemii).

²Gastrointestinální příznaky jako nauzea, zvracení, průjem, bolest břicha a ztráta chuti k jídlu se objevují častěji při zahájení léčby a ve většině případů spontánně vymizí.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

4.9 Předávkování

Nejsou k dispozici údaje o předávkování přípravkem Komboglyze.

Saxagliptin

Saxagliptin je dobře tolerovaný bez klinicky významného vlivu na QTc interval nebo srdeční akci v perorálních dávkách až 400 mg denně po dobu 2 týdnů (80násobek doporučené dávky). V případě předávkování je třeba podle klinického stavu pacienta zahájit vhodnou podpůrnou léčbu. Saxagliptin a jeho hlavní metabolit lze odstranit hemodialýzou (23 % dávky v průběhu 4 hodin).

Metformin

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Léčiva k léčbě diabetes, kombinace perorálních léčiv snižujících krevní glukózu, ATC kód: A10BD10

Mechanismus účinku a farmakodynamické účinky

Saxagliptin

Saxagliptin je vysoce účinný (Ki: 1,3 nM) selektivní reverzibilní kompetitivní inhibitor DPP-4. Podání saxagliptinu u pacientů s diabetem 2. typu vede k inhibici enzymové aktivity DPP-4 po dobu 24 hodin. Po perorálním podání glukózy vede inhibice DPP-4 k 2 až 3násobnému zvýšení hladin cirkulujících aktivních inkretinových hormonů včetně peptidu 1 podobného glukagonu (GLP-1) a na glukózezávislém inzulinotropním polypeptidu (GIP), snížení koncentrací glukagonu a zvýšení odpovědi na glukózezávislých beta buněk, které mají za následek vyšší koncentrace inzulinu a C-peptidu. Vzestup sekrece inzulinu z beta buněk pankreatu a snížení sekrece glukagonu z alfa buněk pankreatu je spojen se snížením koncentrací glukózy nalačno a snížení kolísání glukózy po perorálním podání glukózy nebo jídla. Saxagliptin zlepšuje kontrolu glykémie snížením koncentrací glukózy nalačno i po jídle u pacientů s diabetem 2. typu.

Metformin

Metformin může působit třemi mechanismy:

- snížením tvorby glukózy v játrech inhibicí glukoneogeneze a glykogenolýzy;

- ve svalech zlepšením periferního příjmu glukózy a utilizací glukózy mírným zvýšením citlivosti na inzulin;

- oddálením absorpce glukózy v tenkém střevě.

Klinická účinnost a bezpečnost

Saxagliptin v kombinaci s metforminem _pro kontrolu glykémie

Souběžné podávání saxagliptinu a metforminu bylo studováno u pacientů s diabetem 2. typu s nedostatečnou kontrolou glykémie na samotném metforminu a u dosud neléčených pacientů neadekvátně kontrolovaných dietou a režimovými opatřeními. Léčba saxagliptinem 5 mg jednou denně v kombinaci s metforminem vedla ke klinicky relevantnímu a statisticky významnému zlepšení hemoglobinu A1c (HbA1c), plazmatické koncentrace glukózy nalačno (FPG) a postprandiální hladiny glukózy (PPG) ve srovnání s placebem (úvodní nebo přídavná léčba). Snížení A1c bylo pozorováno ve všech podskupinách včetně pohlaví, věku, rasy a bazální hodnoty BMI. Snížení tělesné hmotnosti v léčebných skupinách, kterým byl podáván saxagliptin v kombinaci s metforminem, bylo podobné snížení ve skupině léčené samotným metforminem. Saxagliptin a metformin nebyl spojen s významnými změnami sérových lipidů nalačno od bazálních hodnot ve srovnání se samotným metforminem.

Přidání saxagliptinu k léčbě metforminem

Přidání saxagliptinu dvakrát denně k léčbě metforminem

Ve 12týdenní placebem kontrolované studii byl u pacientů s neadekvátní kontrolou glykémie (HbA1c 7-10%) na samotném metforminu podáván saxagliptin 2,5 mg dvakrát denně v kombinaci s metforminem za účelem zhodnocení účinnosti a bezpečnosti. Po 12 týdnech došlo ve skupině se saxagliptinem (n = 74) k většímu průměrnému snížení HbA1c z výchozí hodnoty než ve skupině (n = 86), které bylo podáváno placebo (-0,6 % vs -0,2 %, rozdíl -0,34 % pro průměrnou výchozí hodnotu HbA1c 7,9 % ve skupině se saxagliptinem a 8,0 % ve skupině s placebem), větší snížení FPG (-13,73 mg/dl vs -4,22 mg/dl, ale bez statistické významnosti (p = 0,12; 95% CI [-21,68; 2,66].

Přídavná léčba saxagliptinem k metforminu ve srovnání s přídavnou léčbou sulfonylmočovinou k metforminu

Přídavná léčba saxagliptinem k metforminu ve srovnání s přídavnou léčbou sitagliptinem k metforminu

V 18týdenní studii byla hodnocena účinnost a bezpečnost saxagliptinu 5 mg v kombinaci s metforminem (403 pacientů) ve srovnání se sitagliptinem 100 mg v kombinaci s metforminem (398 pacientů) u 801 pacienta s neadekvátní kontrolou glykémie na samotném metforminu. Po 18 týdnech nebyl saxagliptin horší než sitagliptin v průměrné hodnotě snížení výchozí hodnoty HbA1c při analýze podle protokolu i celkové analýze. Snížení hodnoty HbA1c pro saxagliptin, resp. sitagliptin v primární analýze podle protokolu bylo -0,5 % (průměr a medián), resp. -0,6 % (průměr a medián). V konfirmační celkové analýze byla průměrná snížení pro saxagliptin, resp. sitagliptin -0,4 %, resp. -0,6 % s průměrným snížením o -0,5 % v obou skupinách.

Saxagliptin v kombinaci s metforminem jako úvodní léčba

nebo metforminem (n = 313) jako úvodní léčbou. Snížení hodnot HbAlc ve srovnání s výchozí hodnotou bylo pozorováno ve všech hodnocených skupinách definovaných výchozí hodnotou HbAlc s větším snížením pozorovaným u pacientů s výchozí hodnotou HbAlc >10% (viz Tabulka 4). Zlepšení HbAlc, PPG a FPG bylo ve skupině s úvodní léčbou saxagliptinem 5 mg plus metformin trvalé po dobu až 76 týdnů. Změna HbAlc pro saxagliptin 5 mg plus metformin (n = 177) ve srovnání s metforminem plus placebo (n = 147) v 76. týdnu byla -0,5 %.

Přídavná léčba saxagliptinem v kombinaci s inzulínem (s metforminem nebo bez metforminu)

Ve 24týdenní randomizované dvojitě zaslepené placebem kontrolované klinické studii hodnotící účinnost a bezpečnost saxagliptinu v kombinaci se stabilní dávkou inzulinu (výchozí průměr:

54,2 jednotek) u pacientů s neadekvátní kontrolou glykémie (HbAlc > 7,5 % a <11 %) na samotném inzulinu (n = 141) nebo na inzulinu v kombinaci se stabilní dávkou metforminu (n = 314) bylo celkem randomizováno 455 pacientů s diabetem 2. typu. Podávání saxagliptinu 5 mg jako přídavné léčby k inzulinu s metforminem nebo bez metforminmu vedlo po 24 týdnech k významnému zlepšení HbAlc a PPG ve srovnání s placebem a inzulinem s metforminem nebo bez metforminu. Ve srovnání s placebem došlo u pacientů užívajících saxagliptin 5 mg přidaný k inzulinu bez ohledu na to, zda pacient užíval metformin, k podobnému snížení HbAlc (-0,4 % pro obě podskupiny). Zlepšení hodnoty HbAlc ve srovnání s výchozí hodnotou bylo ve skupině se saxagliptinem přidaným k inzulinu zachováno v 52. týdnu ve srovnání s placebem přidaným k inzulinu s metforminem nebo bez metforminu. V 52. týdnu byla změna HbAlc ve skupině léčené saxagliptinem (n = 244) ve srovnání s placebem (n = 124) -0,4 %.

Přídavná léčba saxagliptinem ke kombinační léčbě metformin a sulfonylmočovina Ve 24týdenní randomizované dvojitě zaslepené placebem kontrolované klinické studii hodnotící účinnost a bezpečnost saxagliptinu (5 mg jednou denně) v kombinaci s metforminem a sulfonylmočovinou (SU) bylo sledováno celkem 257 pacientů s diabetem 2. typu a neadekvátní kontrolou glykémie (HbAlc >7% a <10%). Podávání saxagliptinu (n = 127) vedlo kvýznamnému zlepšení HbAlc a PPG ve srovnání s placebem (n = 128). V týdnu 24 byla změna HbAlc pro saxagliptin ve srovnání s placebem -0,7 %.

Tabulka 4 Hlavní výsledky účinnosti v placebem kontrolovaných studiích s kombinací saxagliptin a metformin

	Průměrná	Průměrná změna¹	Průměrná změna
	výchozí HbA1c (%)	od výchozí HbA1c (%)	HbA1c (%) korigovaná na placebo (95% CI)
Studie přidání/úvodní kombinační léčba s metforminem
24týdenní Saxa 5 mg denně přidaný k metforminu; Studie CV181014 (n= 186)	8,1	-0,7	2 -0,8 (-1,0; -0,6)
Saxa 5 mg denně úvodní kombinační léčba s metforminem; Studie CV181039³
Celková populace (n = 306) Ve skupině s výchozí HbAlc	9,4 10,8	-2,5 -3,3	-0,5 (-0,7; -0,4)⁴-0,6 (-0,9; -0,3)⁵

> 10% (n= 107)

12týdenní Saxa 2,5 mg dvakrát denně přidaný k metforminu; Studie CV181080 (n = 74)	7,9	-0,6	6 -0,3 (-0,6; -0,1)
STUDIE PŘIDÁNÍ/KOMBINACE S DALŠÍMI LÉČBAMIStudie přidání/kombinace			s dalšími léčbami
Přidání k inzulinu (+/- metformin) Saxa 5 mg denně, studie CV181057: celková populace (n = 300)	8,7	-0,7	-0,4 (-0,6; -0,2)²
24týdenní Saxa 5 mg denně přidaná k metforminu plus sulfonylmočovina; studie D1680L00006 (n = 257)	8,4	-0,7	-0,7 (-0,9; -0,5)²

n = Randomizovaní pacienti.

¹ Upravená průměrná změna od výchozí hodnoty upravená na výchozí hodnotu (ANCOVA).

² p < 0,0001 ve srovnání s placebem.

³ Metformin byl titrován z 500 na 2000 mg denně podle tolerance.

⁴ Průměrná změna HbA1c je rozdíl mezi skupinami saxagliptin 5 mg + metformin a samotný metformin (p < 0,0001).

⁵ Průměrná změna HbA1c je rozdíl mezi skupinami saxagliptin 5 mg + metformin a samotný metformin.

⁶ hodnota p = 0,0063 (významný rozdíl mezi srovnávanými skupinami a = 0,05).

Studie SAVOR je kardiovaskulární studie výsledků/dopadů provedená u 16492 pacientů s HbAlc > 6,5 % a < 12 % (12959 s potvrzeným kardiovaskulárním onemocněním; 3533 pouze s mnohočetnými rizikovými faktory), kteří byli randomizováni do větve se saxagliptinem (n = 8280) nebo větve s placebem (n = 8212) přidanými k regionálním stendardům péče týkající se HbA1c a kardiovaskulární rizikových faktorů. Studijní populace zahrnovala subjekty > 65 let (n = 8561) a > 75 let (n = 2330) s normální nebo mírně sníženou funkcí ledvin (n = 13916), středně sníženou funkcí ledvin (n = 2240) nebo těžkou poruchou funkce ledvin (n = 336).

Primárním cílovým parametrem bezpečnosti (noninferiorita) a účinnosti (superiorita) byl složený cílový parametr čas do výskytu kterékoli z následujících závažných kardiovaskulárních nežádoucích příhod (MACE): kardiovaskulární smrt, nefatální infarkt myokardu nebo nefatální ischemická cévní mozková příhoda.

Nebyl pozorován prospěch pro MACE nebo pro snížení úmrtí ze všech příčin.

Tabulka 5: Primární a sekundární klinické cílové parametry podle léčebných skupin ve studii SAVOR*

	Saxagliptin (N = 8280)		Placebo (N = 8212)
Cílový parametr	Subjekty s příhodami n (%)	Míra příhod na 100 pacientoroků	Subjekty s příhodami n (%)	Míra příhod na 100 pacientoroků	Poměr rizik (95% CI)¹'
Primární složený cílový parametr: MACE	613 (7,4)	3,76	609 (7,4)	3,77	1,00 (0,89; 1,12)^ #
Sekundární složený cílový parametr: MACE plus	1059 (12,8)	6,72	1034 (12,6)	6,60	1,02 (0,94; 1,11)¹
Úmrtí ze všech příčin	420 (5,1)	2,50	378 (4,6)	2,26	1,11 (0,96; 1,27)¹

* Populace “Intent-to-treat”.

t Poměr rizik upravený na kategorii výchozí funkce ledvin a výchozí kategorii kardiovaskulárního rizika.

* Hodnota p < 0,001 pro noninferioritu (na podkladě HR < 1,3) ve srovnání s placebem.

§ Hodnota p = 0,99 pro superioritu (na podkladě HR < 1,0) ve srovnání s placebem.

* Příhody se vyskytovaly rovnoměrně v průběhu času a míra výskytu příhod pro přípravek Onglyza a placebo se v průběhu času zásadně nelišila.

¹ Významnost nebyla testována.

P = 0,007]. Klinicky relevantní faktory, které určují relativně vyšší riziko spojené s léčbou saxagliptinem nebyly definitivně identifikovány. Subjekty s vyšším rizikem pro hospitalizaci v důsledku srdečního selhání, bez ohledu na přidruženou léčbu, je možné identifikovat podle známých rizikových faktorů pro srdeční selhání jako je výchozí anamnéza srdečního selhání nebo porucha funkce ledvin. Subjekty ve větvi se saxagliptinem s anamnézou srdečního selhání nebo poruchou funkce ledvin na počátku léčby neměly zvýšené relativní riziko ve srovnání s placebem s ohledem na primární nebo sekundární složený cílový parametr nebo úmrtí ze všech příčin.

A1C byl v explorativní analýze nižší pro saxagliptin ve srovnání s placebem.

Metformin

- významné snížení absolutního rizika komplikací závislých na diabetu ve skupině s metforminem (29,8 příhod/1000 pacientů léčených 1 rok) ve srovnání se samotnou dietou (43,3 příhod/1000 pacientů léčených 1 rok), p = 0,0023 a ve srovnání se spojenými skupinami monoterapie sulfonyureou a inzulinem (40,1 příhod/1000 pacientů léčených 1 rok), p = 0,0034;

- významné snížení absolutního rizika celkové mortality: metformin 13,5 příhod/1000 pacientů léčených 1 rok vs samotná dieta 20,6 příhod/1000 pacientů léčených 1 rok, (p = 0,011) a ve srovnání se spojenými skupinami monoterapie sulfonyureou a inzulinem (18,9 příhod/1000 pacientů léčených 1 rok), p = 0,021;

- významné snížení absolutního rizika infarktu myokardu: metformin 11 příhod/1000 pacientů léčených 1 rok, samotná dieta 18 příhod/1000 pacientů léčených 1 rok, (p = 0,01).

Starší populace

Bezpečnost a účinnost v subpopulacích nad 65 let a nad 75 let studie SAVOR byla konzistentní s celkovou studijní populací.

Pediatrická populace

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Výsledky bioekvivalenčních studií u zdravých dobrovolníků prokázaly, že přípravek Komboglyze tablety je bioekvivalentní souběžnému podávání odpovídajích dávek saxagliptinu a metformin-hydrochloridu jako jednotlivé tablety.

Následující ustanovení zohledňují farmakokinetické vlastnosti jednotlivých léčivých látek přípravku Komboglyze.

Saxagliptin

Farmakokinetika saxagliptinu a hlavního metabolitu saxagliptinu je podobná u zdravých dobrovolníků a pacientů s diabetem 2. typu.

Absorpce

Inhibice aktivity DPP-4 v plazmě po dobu nejméně 24 hodin po perorálním podání saxagliptinu je dána vysokou účinností, vysokou afinitou a prodlouženou vazbou na aktivní místo.

Interakce s potravou

U zdravých dobrovolníků má potrava relativně malý vliv na farmakokinetiku saxagliptinu. Podání spolu s jídlem (jídlo s vysokým obsahem tuků) nemělo vliv na c_max saxagliptinu a hodnota AUC se zvýšila o 27 % ve srovnání s podáním na lačno. Doba k dosažení maximální koncentrace c_max(t_max) se prodloužila o asi 0,5 hodiny při podání s jídlem ve srovnání s podáním na lačno. Tyto změny nebyly považovány za klinicky významné.

Distribuce v organismu

Vazba saxagliptinu a jeho hlavního metabolitu v lidském séru na proteiny v podmínkách in vitro je zanedbatelná. Nepředpokládá se, že změny koncentrací proteinů krve při různých onemocněních, např. poruchy funkce ledvin nebo jater, ovlivňují chování saxagliptinu v organizmu.

Biotransformace

Biotransformace saxagliptinu je primárně zprostředkována cytochromem P450 3A4/5 (CYP3A4/5). Hlavní metabolit saxagliptinu je též selektivní, reverzibilní, kompetitivní inhibitor DPP-4, s poloviční účinností ve srovnání se saxagliptinem.

Eliminace z organismu

Průměrný plazmatický terminální poločas (t_J/2) pro saxagliptin a hlavní metabolit saxagliptinu je 2,5; resp. 3,1 hodiny a průměrná t_J/2 hodnota inhibice plazmatické DPP-4 je 26,9 hodiny. Saxagliptin je vylučován ledvinami a játry. Po podání jednotlivé dávky 50 mg ¹⁴C-saxagliptinu bylo v moči detekováno 24 %, resp. 36 %, resp. 75 % dávky jako saxagliptin, hlavní metabolit a celková radioaktivita. Průměrná renální clearance saxagliptinu (asi 230 ml/min) byla vyšší než průměrná odhadovaná glomerulární filtrační rychlost (asi 120 ml/min), což předpokládá částečnou aktivní renální sekreci. Hodnoty renální clearance pro hlavní metabolit byly srovnatelné s hodnotou glomerulární filtrační rychlosti. Celkem 22 % radioaktivity bylo nalezeno ve stolici, což reprezentuje podíl saxagliptinu, který se vylučuje do žluči a/nebo nevstřebané léčivo z gastrointestinálního traktu.

Linearita

Zvláštní populace pacientů

Porucha funkce ledvin

Byla provedena jednodávková otevřená studie hodnotící farmakokinetiku saxagliptinu v dávce 10 mg u jedinců s různým stupněm chronické poruchy funkceledvin ve srovnání s jedinci s normální funkcí ledvin. U pacientů s lehkou (> 50 až < 80 ml/min.), středně těžkou (> 30 až < 50 ml/min.), resp. těžkou poruchou funkce ledvin (10- 30 ml/min.) byla expozice saxagliptinu 1,2; 1,4; resp. 2,1krát vyšší a expozice BMS-510849 byla 1,7; 2,9; resp. 4,5krát vyšší než expozice pozorovaná u jedinců s normální funkcí ledvin (> 80 ml/min).

Porucha funkce jater

U pacientů s mírným (Child-Pugh Class A), středně závažným (Child-Pugh Class B) nebo závažným (Child-Pugh Class C) byla expozice saxagliptinu 1,1; 1,4; resp. 1,8krát vyšší a expozice BMS-510849 byla o 22 %, 7 %, resp. 33 % nižší než u zdravých jedinců.

Starší pacienti (> 65 let)

Metformin

Absorpce

Interakce s potravou

Distribuce

Biotransformace

Metformin se vylučuje v nezměněné formě do moči. U lidí nebyly identifikovány žádné metabolity.

Eliminace

Renální clearance metforminu je > 400 ml/min, což svědčí o eliminaci glomerulární filtrací a tubulární sekrecí. Po podání perorální dávky je zdánlivý terminální poločas eliminace přibližně 6,5 hodiny. Pokud je poškozena funkce ledvin, renální clearance se snižuje úměrně clearance kreatininu, prodlužuje se eliminační poločas a dochází ke zvýšení plazmatických koncentrací metforminu.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Souběžné podávání saxagliptinu a metforminu

S kombinací saxagliptin a metformin byla provedena 3měsíční studie na psech a embryofetální vývojové studie u laboratorních potkanů a králíků.

Souběžné podávání saxagliptinu a metforminu březím laboratorním potkanům a králíkům v průběhu organogeneze nemělo u obou druhů po podání dávek, které vedly k systémové expozici (AUC) až 100násobně, resp. 10násobně převyšující u laboratorních potkanů maximální doporučené dávkování u lidí (RHD; 5 mg saxaglitinu a 2000 mg metforminu) a 249násobně, resp. 1,1násobně převyšující u králíků RHD, embryoletální ani teratogenní účinky. U laboratorních potkanů byla pozorována mírná vývojová toxicita omezená na zvýšený výskyt opožděné osifikace („zvlněná žebra“); mateřská toxicita byla omezena na ztrátu tělesné hmotnosti o 5-6 % v průběhu gestačních dnů 13 až 18 a s tím spojený snížený příjem potravy. U králíků bylo souběžné podávání obou látek spojeno se zhoršenou tolerancí u mnoha samic, což mělo za následek úmrtí, skomírání nebo potrat. U přežívajích samic s hodnotitelnými mláďaty byla mateřská toxicita omezena na marginální snížení tělesné hmotnosti v průběhu gestačních dnů 21 až 29 a doprovodnou vývojovou toxicitu u mláďat omezenou na snížení tělesné hmotnosti o 7 % a nízký výskyt opožděné osifikace jazylky plodů.

Saxagliptin

Klinická relevance kožních lézí není známa, ovšem v klinickém hodnocení se saxagliptinem nebyl pozorován klinický korelát ke kožním lézím pozorovaným u opic.

U všech druhů zvířat byl hlášen výskyt imunologicky podmíněné minimální neprogredující lymfoidní hyperplazie sleziny, lymfatických uzlin a kostní dřeně při expozici 7krát převyšující RHD.

Byl pozorován vliv saxagliptinu na plodnost u samců a samic laboratorních potkanů při vysokém dávkování vyvolávajícím zjevné známky toxicity. Saxagliptin nebyl teratogenní v žádné studované dávce u laboratorních potkanů a u králíků. Ve vysokých dávkách způsobuje saxagliptin u laboratorních potkanů malé a reverzibilní zpoždění osifikace fetální pánve a snížení hmotnosti plodu (v přítomnosti mateřské toxicity) při NOEL 303krát, resp. 30krát vyšší než je expozice saxagliptinu, resp. hlavnímu metabolitu u lidí při RHD. U králíků byl tento účinek limitován na menší změny skeletu pozorované pouze v dávkách toxických pro matku (NOEL 158krát, resp. 224krát vyšší než je expozice saxagliptinu, resp. hlavnímu metabolitu u lidí při RHD). Ve studii zaměřené na prenatální a postnatální vývoj u laboratorních potkanů způsoboval saxagliptin snížení hmotnosti mláďat v dávkách toxických pro matku, při NOEL 488krát, resp. 45krát vyšších než je expozice saxagliptinu, resp. hlavnímu metabolitu u lidí při RHD. Vliv na tělesnou hmotnost mláďat byl pozorován až do 92. dne resp. 120. dne od narození u samic, resp. u samců.

Metformin

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety Povidon K30 Magnesium-stearát

Potahová vrstva Polyvinylalkohol Makrogol 3350 Oxid titaničitý (E171)

Mastek (E553b)

Žlutý oxid železitý (E172)

Inkoust k potisku Šelak

Hlinitý lak indigokarmínu (E132)

6.2 Inkompatibility Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

3 roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 25°C.

6.5 Druh obalu a velikost balení

Alu/Alu blistr.

Velikosti balení 14, 28, 56 a 60 potahovaných tablet v neperforovaných blistrech.

Vícenásobná balení obsahující 112 (2 balení po 56) a 196 (7 balení po 28) potahovaných tablet v neperforovaných blistrech.

Velikost balení 60x1 potahovaných tablet v perforovaných jednodávkových blistrech.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

AstraZeneca AB SE-151 85 Sodertalje Švédsko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

EU/1/11/731/007

EU/1/11/731/008

EU/1/11/731/009

EU/1/11/731/010

EU/1/11/731/011

EU/1/11/731/012

EU/1/11/731/014

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 24. listopadu 2011 Datum posledního prodloužení registrace:

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky na adrese http://www.ema.europa.eu.

PŘÍLOHA II

A. VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

A. VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

Název a adresa výrobců odpovědných za propouštění šarží

AstraZeneca GmbH Tinsdaler Weg 183 22880 Wedel Německo

AstraZeneca UK Limited

Silk Road Business Park

Macclesfield

Cheshire

SK10 2NA

Velká Británie

Bristol-Myers Squibb S.r.l.

Contrada Fontana del Ceraso IT-03012 Anangi (FR)

Itálie

V příbalové informaci k léčivému přípravku musí být uveden název a adresa výrobce odpovědného za propouštění dané šarže.

B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE • Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti

Požadavky pro předkládání pravidelně aktualizovaných zpráv o bezpečnosti pro tento léčivý přípravek jsou uvedeny v seznamu referenčních dat Unie (seznam EURD) stanoveném v čl. 107c odst. 7 směrnice 2001/83/ES a jakékoli následné změny jsou zveřejněny na evropském webovém portálu pro léčivé přípravky.

D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

• Plán řízení rizik (RMP)

Držitel rozhodnutí o registraci uskuteční požadované činnosti a intervence v oblasti farmakovigilance podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2 registrace a ve veškerých schválených následných aktualizacích RMP.

Aktualizovaný RMP je třeba předložit:

• na žádost Evropské agentury pro léčivé přípravky,

• při každé změně systému řízení rizik, zejména v důsledku obdržení nových informací, které mohou vést k významným změnám poměru přínosů a rizik, nebo z důvodu dosažení význačného milníku (v rámci farmakovigilance nebo minimalizace rizik).

PŘÍLOHA III

OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE

A. OZNAČENÍ NA OBALU

1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Komboglyze 2,5 mg/850 mg potahované tablety saxagliptinum/metformini hydrochloridum

2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna tableta obsahuje 2,5 mg saxagliptinum (jako hydrochlorid) a 850 mg metformini hydrochloridum.

3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

14 potahovaných tablet 28 potahovaných tablet 56 potahovaných tablet 60 potahovaných tablet

Vícenásobné balení: 112 (2 balení po 56) potahovaných tablet Vícenásobné balení: 196 (7 balení po 28) potahovaných tablet 60x1 potahovaných tablet

5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.

Perorální podání.

6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ

8. POUŽITELNOST

Použitelné do:

9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Uchovávejte při teplotě do 25°C.

10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ

AstraZeneca AB SE-151 85 Sodertálje Švédsko

12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/11/731/001

EU/1/11/731/002

EU/1/11/731/003

EU/1/11/731/004

EU/1/11/731/005

EU/1/11/731/006

EU/1/11/731/013.

28 potahovaných tablet

56 potahovaných tablet

60 potahovaných tablet

112 (2 balení po 56) potahovaných tablet

196