Klimodien
sp.zn. sukls157615/2014
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU
KLIMODIEN
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Každá obalená tableta obsahuje: Estradioli valeras 2, 00 mg
Dienogestum 2, 00 mg
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
3. LÉKOVÁ FORMA
Obalené tablety světle růžové barvy, lesklé, čočkovitého tvaru.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikace
Hormonální substituční léčba (HRT) pro léčbu symptomů deficitu estrogenů u žen, které jsou nejméně 1 rok po menopauze a které mají dělohu.
Zkušenosti s léčbou žen starších 65 let jsou omezené.
4.2 Dávkování a způsob podání
Způsob podání Perorální porání.
Dávkování
Užívá se jedna obalená tableta denně. Jeden léčebný cyklus představuje 28 dní užívání.
Léčba je kontinuální, to znamená, že užívání z dalšího balení pokračuje ihned bez přestávky. Obalené tablety se polykají celé s trochou tekutiny.
Pacientky užívající HRT poprvé nebo pacientky, které přecházejí z kontinuálního kombinovaného přípravku, mohou zahájit užívání přípravku Klimodien kdykoliv.
Pacientky přecházející ze sekvenční kombinované HRT by měly zahájit léčbu následující den po ukončení předchozího léčebného režimu.
Tablety by se měly užívat každý den přibližně ve stejnou dobu.
Pokud pacientka zapomene tabletu užít v obvyklou dobu, měla by tak učinit co nejdříve. Pokud od zapomenutí uběhlo více než 24 hodin, není třeba užít tabletu navíc. Pokud je léčba přerušena na delší dobu, může se dostavit krvácení.
Pro zahájení i pokračování léčby postmenopauzálních symptomů by měla být použita co nejnižší dávka a trvání léčby by mělo být co nejkratší (viz také bod 4.4.).
4.3 Kontraindikace
• Prokázaný karcinom prsu v současné době nebo v minulosti nebo podezření na něj
• Prokázaný na estrogenech závislý maligní tumor, např. endometria, nebo podezření na něj
• Vaginální krvácení, jehož příčina není objasněna
• Neléčená endometriální hyperplázie
• Předchozí idiopatický nebo současný venózní tromboembolismus (hluboká žilní trombóza, pulmonální embolismus)
• Aktivní nebo v nedávné době prodělané arteriální tromboembolické onemocnění (např. angina pectoris, infarkt myokardu)
• Existující jaterní onemocnění nebo toto onemocnění v anamnéze, dokud nedojde k úpravě jaterních funkcí
• Porfyrie
• Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1
4.4 Zvláštní upozornění a zvláštní opatření pro použití
Pro léčbu postmenopauzálních symptomů by mělo být užívání HRT zahájeno u symptomů, které nepříznivě ovlivňují kvalitu života. Ve všech případech by mělo být pečlivě posouzeno riziko a prospěch léčby nejméně jedenkrát za rok a HRT by měla pokračovat pouze pokud prospěch převažuje nad rizikem.
Lékařské vyšetření/sledování
Před zahájením nebo opakovaným zahájením HRT je třeba sepsat kompletní osobní a rodinnou anamnézu. Je třeba provést celkové vyšetření (včetně pánevních orgánů a prsů) s ohledem na kontraindikace a upozornění. Tato vyšetření je třeba pravidelně opakovat. Frekvence a povaha vyšetření musí být upravena pro pacientky individuálně. Ženy musí být poučeny, jaké změny prsní žlázy by měly hlásit lékaři nebo zdravotní sestře. Vyšetření včetně mamografie by měla bát prováděna podle současně platných skríningových postupů, přizpůsobených klinickým potřebám jednotlivých pacientek.
Stavy vyžadující zvláštní dohled
Trpí-li pacientka některým ze stavů zmiňovaných dále nebo se u ní objevily v minulosti, případně se zhoršily během těhotenství nebo předchozí hormonální léčby, měla by být pečlivě sledována. Mělo by se počítat s tím, že tyto stavy se mohou vrátit nebo se zhoršit během léčby přípravkem Klimodien, obzvláště:
- Leiomyom, (děložní fibroidy) nebo endometrióza
- Rizikové faktory pro tromboembolické onemocnění nebo toto onemocnění v anamnéze (viz níže)
- Rizikové faktory pro estrogen dependentní tumory, např. první stupeň dědičnosti pro rakovinu prsu
- Hypertenze
- Jaterní poruchy (např. adenom)
- Diabetes mellitus s vaskulárním poškozením nebo bez něj
- Cholelithiáza
- Migréna nebo (závažné) bolesti hlavy
- Systémový lupus erythematodes
- Endometriální hyperplázie v anamnéze (viz níže)
- Epilepsie
- Astma
- Otoskleróza
Důvody pro okamžité vysazení léčby
Léčba musí být přerušena, pokud se objeví kontraindikace a v následujících situacích:
- Žloutenka nebo zhoršení jaterních funkcí
- Významný vzestup krevního tlaku
- Nový výskyt bolestí hlavy migrenózního typu
- Těhotenství
Endometriální hyperplázie
• Riziko endometriální hyperplázie a karcinomu je zvýšeno, jestliže se dlouhodobě podávají samotné estrogeny (viz bod 4.8). Přidání progestagenu ženám, které mají dělohu po dobu nejméně 12 dní v cyklu, toto riziko výrazně snižuje.
• Krvácení z průniku a špinění se může objevit během prvních měsíců léčby. Pokud se krvácení z průniku nebo špinění objeví až za určitou dobu trvání léčby, nebo pokud pokračuje i po přerušení léčby, měla by být vyšetřena příčina, což může zahrnovat i endometriální biopsii k vyloučení endometriální malignity.
Karcinom prsu
• Randomizovaná, placebem kontrolovaná klinická studie Women‘s Health Initiative (WHI) a epidemiologické studie, včetně Million Women Study (MWS), uvádějí zvýšené riziko rakoviny prsu pro ženy užívající jako HRT estrogeny, estrogen-progestagenové kombinace nebo tibolon po dobu několika let (viz bod 4.8) Pro všechny typy HRT je zvýšené riziko zjevné za několik let užívání a zvyšuje se s délkou užívání, ale během několika let (většinou pěti) po ukončení léčby se vrací k normálním hodnotám.
• Ve studii MWS bylo relativní riziko rakoviny prsu u kombinací s konjugovanými koňskými estrogeny (CCE) nebo s estradiolem vyšší, jestliže byl přidán progestagen, sekvenčně nebo kontinuálně, bez ohledu na typ progestagenu. Nebyl prokázán rozdíl v riziku mezi různými cestami podání.
• Ve studii WHI byly kontinuální kombinované přípravky obsahující konjugované koňské estrogeny a medroxyprogesteron acetát (CEE + MPA) spojeny s výskytem karcinomů prsu, které byly mírně větších velikostí a s častějším výskytem metastáz v místních lymfatických uzlinách v porovnání s placebem.
• HRT, zvláště estrogen - progestagen kombinovaná léčba zvyšuje denzitu prsní tkáně při mamografickém zobrazení, což může v některých případech nepříznivě ovlivnit radiologickou detekci rakoviny prsu.
Venózní tromboembolismus (VTE)
• Hormonální substituční léčba je spojena se zvýšením relativního rizika rozvoje venózního tromboembolismu (VTE), to je hluboká venózní trombóza nebo plicní embolie. Jedna randomizovaná placebem kontrolovaná studie a epidemiologické studie nalezly pro uživatelky 2 až 3krát zvýšené riziko ve srovnání s ženami bez léčby. Pro ženy bez HRT je odhadnuto, že množství případů VTE během pětiletého období je okolo 3 případů na 1000 žen ve věku 50 - 59 let a 8 případů na 1000 žen ve věku 60 - 69 let. Odhaduje se, že pro zdravé ženy, které užívají HRT 5 let, je množství případů, které se vyskytnou navíc během pěti let, mezi 2 až 6 (přesnější odhad - 4) na 1000 žen ve věku 50 - 59 let a mezi 5 až 15 případy (přesněji - 9) na 1000 žen ve věku 60 - 69 let. Výskyt těchto příhod je pravděpodobnější během prvního roku užívání HRT než později.
• Mezi obecně uznávané rizikové faktory pro VTE patří výskyt v osobní anamnéze nebo rodinné anamnéze, výrazná obezita (BMI > 30 kg/m2), a systémový lupus erythematodes (SLE). Není jednotný názor na možný vliv varikózních žil na vznik VTE.
• Pacientky s VTE v anamnéze nebo s trombofilickými stavy mají zvýšené riziko VTE. HRT může připívat k tomuto riziku. Významný výskyt tromboembolických stavů nebo opakovaných spontánních potratů v osobní nebo rodinné anamnéze, by měl být vyšetřen k vyloučení trombofilické predispozice. Pokud není provedeno podrobné vyšetření trombofilických faktorů nebo pokud není zahájena antikoagulační léčba, je třeba považovat HRT za kontraindikovanou. Ženy, které již užívají antikoagulační léčbu, vyžadují pečlivé posouzení poměru prospěch/riziko užívání HRT.
• Riziko VTE může být přechodně zvýšeno déletrvající imobilizací, velkým traumatem nebo velkým chirurgickým výkonem. Jako u všech pacientů po operaci, je třeba svědomitě věnovat pozornost profylaktickým opatřením k zabránění vzniku pooperační VTE. Očekává-li se déletrvající imobilizace po operaci, zvláště po břišních operacích a ortopedických operacích dolních končetin, je třeba předem zvážit přechodné vysazení HRT 4 až 6 týdnů před zákrokem. Léčba by měla být znovu zahájena až když je pacientka opět zcela mobilní.
• Pokud dojde k rozvoji VTE po úvodní léčbě, lék musí být vysazen. Pacientky musí být poučeny, že mají okamžitě kontaktovat lékaře, pokud zjistí možné příznaky tromboembolie (např. bolestivý otok dolní končetiny, náhlá bolest na hrudi, dušnost).
Onemocnění koronárních artérií (CAD)
• Randomizované kontrolované studie neposkytly důkaz o prospěchu kombinovaných konjugovaných estrogenů a medroxyprogesteron acetátu (MPA) na kardiovaskulární systém. Dvě rozsáhlé klinické studie (WHI a HERS - to je Heart and Estrogen/progestin Replacement Study) prokázaly možné zvýšení rizika kardiovaskulární morbidity během prvního roku užívání a žádný obecný prospěch. Pro jiné HRT přípravky existují pouze omezené údaje z randomizovaných kontrolovaných studií zkoumajících účinky na kardiovaskulární morbiditu nebo mortalitu. Proto není jisté, zda lze tyto nalezené údaje rozšířit i na ostatní HRT přípravky.
Mozková příhoda
• Jedna rozsáhlá randomizovaná studie (WHI studie) nalezla, jako vedlejší nález, zvýšené riziko ischemické mozkové příhody u zdravých žen během léčby kontinuálními kombinovanými konjugovanými estrogeny a MPA. Pro ženy neužívající HRT je odhadnuto, že počet případů mozkové příhody, které se objeví během pětiletého období, je okolo 3 případů na 1000 žen ve věku 50 - 59 let a 11 případů na 1000 žen ve věku 60 - 69 let. Odhaduje se, že pro ženy, které užívají konjugované estrogeny a MPA 5 let, je množství případů, které se vyskytnou navíc během pěti let, mezi 0 až 3 (přesnější odhad =1) na 1000 žen ve věku 50 - 59 let a mezi 1 až 9 případy (přesněji =4) na 1000 žen ve věku 60 - 69 let. Není známo, zda lze toto zvýšené riziko rozšířit i na ostatní HRT přípravky.
Karcinom ovarií
• V některých epidemiologických studiích je dlouhodobé (nejméně 5-10 let) užívání HRT přípravků obsahujících pouze estrogeny u žen po hysterektomii spojováno se zvýšeným rizikem karcinomu ovarií. Není jisté, zda dlouhodobé užívání kombinovaných HRT přípravků představuje odlišné riziko než užívání přípravků obsahujících pouze estrogeny.
Další okolnosti
• Estrogeny mohou zvyšovat retenci tekutin, proto musí být pacientky se srdeční poruchou nebo s poruchou funkce ledvin pečlivě sledovány. Pacientky s terminální insuficiencí ledvin musí být obzvláště sledovány, protože se očekává zvýšení hladiny cirkulujících léčivých látek obsažených v přípravku Klimodien.
• Ženy s již dříve prokázanou hypertriglyceridémií by měly být během estrogenové nebo hormonální substituční léčby pečlivě sledovány, protože byly zaznamenány vzácné případy výrazného zvýšení plasmatických triglyceridů během léčby estrogeny, které vedly ke vzniku pankreatitidy.
• Estrogeny zvyšují globulin vážící thyroxin (thyroid binding globulin -TBG), to vede ke zvýšení množství hormonu štítné žlázy v cirkulaci, což lze měřit na proteiny vázaným jódem (PBI), stanovením T4 (sloupcovou analýzou nebo radioimunoanalýzou) nebo T3 (radioimunoanalýzou). Vychytávání T3 je sníženo, vzhledem ke zvýšenému TBG. Koncentrace volného T4 a T3 nejsou ovlivněny. Ostatní vazebné proteiny v séru mohou být zvýšené, např. kortikoidy vážící protein (CBG), pohlavní hormony vážící protein (SHBG), což vede ke zvýšené cirkulaci kortikosteroidů nebo pohlavních hormonů. Koncentrace volných hormonů nebo aktivních hormonů jsou nezměněny. Ostatní plasmatické proteiny mohou být zvýšené (angiotensinogen/renin, alfa-1-antitrypsin, ceruloplasmin).
• Neexistuje přesvědčivý důkaz o zlepšení kognitivní funkce. Ze studie WHI vyplynul určitý důkaz o zvýšeném riziku pravděpodobné demence u žen, které začínají užívat kontinuální kombinované koňské estrogeny (CEE) a MPA až po 65 roku věku. Není známo, zda lze nálezy aplikovat také na mladší postmenopauzální ženy nebo na jiné HRT přípravky.
Přípravek Klimodien obsahuje laktózu a sacharózu. U pacientek se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktosy, nedostatkem laktásy nebo glukoso-galaktosovou malabsorpcí, které jsou na bezlaktosové dietě, musí být toto množství bráno v úvahu.
4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Metabolismus estrogenů může být zvýšen současným užíváním látek, které indukují tvorbu léky-metabolizujících enzymů, zvláště enzymů cytochromu P450 jako např. některá antikonvulzíva (např. fenobarbital, fenytoin, karbamazepin) a antimikrobiální přípravky (např. rifampicin, rifabutin, nevirapin, efavirenz).
Ritonavir a nelfinavir, ačkoliv jsou známy jako silné inhibitory, užívají-li se současně se steroidními hormony, vykazují indukční vlastnosti. Rostlinné přípravky obsahující třezalku tečkovanou (Hypericum perforatum) mohou indukovat metabolismus estrogenů.
Klinicky může zvýšený metabolismus estrogenů a progestagenů vést ke sníženému účinku a ke změnám v obvyklém způsobu krvácení.
4.6 Fertilita, těhotenství a kojení
Klimodien není indikován během těhotenství.
Pokud by došlo k otěhotnění během léčby přípravkem Klimodien, přípravek musí být okamžitě vysazen. Pro Klimodien nejsou k dispozici údaje o exponovaných těhotenstvích. Studie na zvířatech neprokázaly reprodukční toxicitu (viz 5.3). Výsledky epidemiologických studií týkajících se neúmyslné expozice plodu kombinacím estrogenů s progestageny neprokázaly teratogenní ani fetotoxický účinek.
Kojení
Klimodien není indikován během kojení.
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Klimodien nemá žádný vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje.
4.8 Nežádoucí účinky
Závažné nežádoucí účinky spojené s užíváním hormonální substituční léčby jsou uvedeny také v bodě 4.4 Zvláštní upozornění a zvláštní opatření pro použití.
Nejčastěji hlášené nežádoucí účinky z klinických studií, ve kterých 1834 žen užívalo Klimodien nejméně 6 cyklů, byly: krvácení z průniku (24 %) a napětí/bolest v prsou (13%).
|
Orgánový systém |
Časté nežádoucí |
Méně časté nežádoucí |
Vzácné nežádoucí |
|
účinky |
účinky |
účinky | |
|
> 1/100, < 1/10 |
> 1/1000, < 1/100 |
> 1/10000, < 1/1000 |
|
Nervový systém |
Bolest hlavy, migréna, závrať/únava, úzkost, depresivní nálady |
Deprese, poruchy vidění | |
|
Kardiovaskulární systém |
Hypertenze/zhoršení hypertenze |
Tromboflebitida, venózní trombóza, bolestivost žil, bolest nohou |
Palpitace |
|
Gastrointestinální systém |
Nevolnost, bolest břicha, průjem, zvýšení gamma GT |
Zácpa, nadýmání, gastritida |
Dyspepsie, změny hodnot jaterních enzymů |
|
Kůže a adnexa |
Nadměrné pocení, exantém, ekzém, akneformní dermatitida, vypadávání vlasů | ||
|
Reprodukční systém a prsa |
Zesílení endometria, vulvovaginitida |
Změny vaginální sekrece, fibrocystické onemocnění prsou |
Zvětšení děložních myomů, mykotické infekce |
|
Tělo jako celek |
Reakce přecitlivělosti | ||
|
Různé |
Změny tělesné hmotnosti, soor |
Edémy nohou, změny krevních lipidů, zvýšení hladiny cukru v krvi, změny libida, svalové křeče, anémie |
Zvýšení chuti k jídlu |
Rakovina prsu
Nálezy velkého množství epidemiologických studií a jedné randomizované placebem kontrolované klinické studie Women‘s Health Initiative (WHI) ukazují, že celkové riziko rakoviny prsu u současných nebo nedávných uživatelek se zvyšuje s délkou HRT.
Pro HRT obsahující pouze estrogen, se odhaduje relativní riziko (RR) z reanalýz původních dat 51 epidemiologických studií (ve kterých bylo procento HRT obsahujících pouze estrogen > 80%) na 1,35 (95%CI 1,21-1,49) a z epidemiologické studie Million Women Study (MWS) je odhad podobný - 1,30 (95%CI 1,21-1,40).
Pro estrogen + progestagen kombinované přípravky HRT uváděly některé epidemiologické studie vyšší celkové riziko rakoviny prsu než pro přípravky obsahující pouze estrogen.
Studie MWS uvedla, ve srovnání s ženami, které nikdy neužívaly HRT, že estrogen -progestagen kombinovaná HRT je spojena s vyšším rizikem rakoviny prsu (RR=2,0, 95%CI 1,88-2,12) než užívání estrogenů samotných (RR=1,30, 95%CI 1,21-1,40) nebo užívání tibolonu (RR=1,45, 95%CI 1,25-1,68).
WHI studie uvedla odhadované riziko 1,24 (95%CI 1,01-1,54) po 5,6 letech užívání estrogen-progestagen kombinované HRT (CEE+MPA) pro všechny uživatelky ve srovnání s placebem.
Absolutní rizika vypočítaná z MWS a WHI studií jsou uvedena níže:
MWS studie, na základě známé průměrné incidence rakoviny prsu ve vyspělých zemích, uvedla, že:
> Pro ženy, které neužívají HRT, se očekává, že asi u 32 na každých 1000 z nich bude ve věku mezi 50 a 64 lety diagnostikována rakovina prsu.
> Pro 1000 současných nebo nedávných uživatelek HRT bude množství případů navíc v uvedeném období:
Pro uživatelky pouze estrogenové substituční léčby
• Mezi 0 a 3 (nejlepší odhad=1,5) pro 5 leté užívání
• Mezi 3 a 7 (nejlepší odhad=5) pro 10 leté užívání
Pro uživatelky estrogen-progestagenové kombinované HRT
• Mezi 5 a 7 (nejlepší odhad=6) pro 5 leté užívání
• Mezi 18 a 20 (nejlepší odhad=19) pro 10 leté užívání
WHI studie odhadla, že po 5,6 letech sledování žen ve věku 50 až 79 let, by se mohlo vyskytnout dalších 8 případů navíc na 10000 žen/1rok způsobených estrogen-progestagen kombinovanou HRT (CEE+MPA).
Podle výpočtů z údajů získaných ve studii se odhaduje:
> Na 1000 žen v placebo skupině
• asi 16 případů invazivní rakoviny prsu by mělo být diagnostikováno během 5 let
> Na 1000 žen užívající kombinovanou HRT (CEE+MPA) by mohl být počet případů navíc
• mezi 0 a 9 případy (nejlepší odhad= 4) pro 5 let užívání
Množství případů rakoviny prsu diagnostikovaných navíc je pro všechny uživatelky HRT obecně podobné, bez závislosti na věku, ve kterém se HRT začíná užívat (mezi 45 a 65 lety), viz bod 4.4.
Rakovina endometria
U žen s intaktní dělohou riziko endometriální hyperplazie a rakoviny endometria vzrůstá s délkou užívání estrogenů samotných. Podle údajů z epidemiologických studií, je nejlepší odhad rizika pro ženy, které neužívají HRT, okolo 5 případů na každých 1000 žen ve věku 50 až 65 let. V závislosti na délce užívání estrogenů a na jejich dávce, riziko rakoviny endometria mezi uživatelkami neoponovaných estrogenů je 2krát až 12krát větší než pro neuživatelky. Přidání progestagenu k estrogenové léčbě výrazně snižuje toto zvýšené riziko.
Další nežádoucí účinky uváděné v souvislosti s estrogen/progestagenovou léčbou:
• Estrogen dependentní benigní a maligní neoplasmata, např. rakovina endometria
• Venózní tromboembolismus, např. hluboká žilní trombóza dolních končetin nebo v oblasti pánve a plicní embolie, je častější u uživatelek HRT než u žen, které HRT neužívají. Další informace viz body 4.3 a 4.4.
• Infarkt myokardu a mozková příhoda (viz také bod 4.4)
• Onemocnění žlučníku.
• Poruchy kůže a podkoží: chloasma, erythema multiforme, erythema nodosum, purpura
Možnost demence (viz 4.4)
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv Srobárova 48 100 41 Praha 10
Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek
4.9 Předávkování
Studie akutní toxicity ukazují, že dojde-li omylem k požití dávky několikanásobně vyšší, než je dávka terapeutická, není třeba se obávat rizika akutní toxicity. Předávkování může vyvolat nevolnost, zvracení a u některých žen může dojít ke krvácení z vysazení. Specifické anti dotum neexistuje.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Framakoterapeutická skupina: hormony, ATC kód: GO3F A
Estradiol valerát: aktivní složka, syntetický 17B-estradiol je chemicky i biologicky identický s endogenním lidským estradiolem. Nahrazuje úbytek tvorby estrogenů u menopauzálních žen a zmírňuje menopauzální symptomy.
Dienogest: je derivát nortestosteronu, který má in vitro afinitu k progestinovým receptorům 10 - 30 krát nižší ve srovnání s jinými syntetickými progestageny. Údaje in vivo u zvířat demonstrovaly silnou progestagenní aktivitu. Dienogest nemá in vivo významnou androgenní, mineralokortikoidní a glukokortikoidní aktivitu.
Protože estrogeny podporují růst endometria, podávání samotných estrogenů zvyšuje riziko endometriální hyperlázie a karcinomu. Přidání progestagenu ženám, které mají dělohu, snižuje, ale neodstraňuje estrogeny navozené riziko endometriální hyperplázie.
Informace z klinických studií:
• Zmírnění symptomů z deficitu estrogenů a krvácení
• Zmírnění menopauzálních symptomů bylo dosaženo během několika prvních týdnů léčby
• Amenorea byla pozorována u 83-86% žen během 10-12 měsíců léčby. Krvácení z průniku a/nebo špinění se objevilo u 28-33% žen během prvních 3 měsíců léčby a u 14-17% během 10-12 měsíců léčby.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Estradiol valerát
Po orálním podání je estradiol valerát kompletně absorbován. Štěpení na estradiol a valerovou kyselinu probíhá během absorbce ve střevní mukóze a během prvního průchodu játry. Současně vzniká přirozený estradiol a jeho metabolity estron a estriol. Valerová kyselina podléhá velmi rychlému metabolismu. Po orálním podání asi 3-6 % dávky je přímo biologicky dostupné jako estradiol.
Při podání 2 mg estradiol valerátu je dosaženo vysokých koncentrací v plasmě za 30-60 minut. Vrcholu sérové koncentrace je dosaženo za 2-10 hodin, s poměrem estron-estradiol 4:1. Plasmatický poločas cirkulujícího estradiolu je asi 90 minut. Jeho metabolity jsou vylučovány především močí, jen asi 10% je vylučováno stolicí.
Po opakovaném podání přípravku Klimodien jedenkrát denně je průměrná koncentrace v rovnovážném stavu kolem 61 pg/ml. Cmax je 105 pg/ml a hladina sedla křivky je 51 pg/ml.
Dienogest
Dienogest je rychle a téměř úplně absorbován, s absolutní biologickou dostupností vyšší než 90 %.
Maximální sérové koncentrace jsou dosaženy asi za 1-2 hodiny po orálním podání.
Po opakované dávce přípravku Klimodien jedenkrát denně je průměrná koncentrace dienogestu v rovnovážném stavu kolem 26 ng/ml. Cmax je 66 ng/ml a hladina sedla křivky je 11 ng/ml.
Dienogest je přibližně z 90% vázán na plasmatické proteiny. Neváže se na specifické transportní proteiny jako sex binding globulin (SHBG) nebo na kortikoid binding globulin (CBG).
Plasmatický poločas dienogestu je mezi 6,5 a 12 hodinami. Po 3 léčebných cyklech se tak Dienogest velmi mírně kumuluje (akumulační faktor založený na AUC (0-24hodin)=1,3). Absolutní klírens dienogestu po orálním podávání přípravku Klimodien u postmenopauzálních žen je okolo 3,2 l/hod.
Přibližně 86% podané dávky je vyloučeno během 6 dní po požití a přibližně 60% dávky během 24 hodin.
Farmakokinetika dienogestu je úměrná dávce v dávkovacím rozmezí 1 - 8 mg. Po opakované dávce 1 krát denně je dosaženo rovnovážného stavu dienogestu po třetím podání s průměrnou koncentrací okolo 26 ng/ml. Farmakokinetika dienogestu po opakovaném podání Klimodienu může být odvozena od farmakokinetiky jedné dávky.
Dienogest je metabolizován převážně hydroxylací a konjugací s tvorbou endokrinologicky převážně inaktivních metabolitů. Tyto metabolity jsou velmi rychle odstraňovány z plasmy, takže v lidské plasmě kromě nezměněného dienogestu nejsou pozorovány žádné významné metabolity.
Farmakokinetické údaje u pacientek s poškozením ledvin nebo jater nejsou k dispozici.
5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Estradiol: toxikologický profil estradiolu je dobře znám. Všechny údaje s klinickou relevancí pro předepisujícího již byly zmíněny v jiných částech SPC.
Dienogest: předklinické údaje založené na konvenčních studiích farmakologické bezpečnosti, jednorázové toxicity, toxicity po opakovaném podání, genotoxicity, reprodukční toxicity a karcinogenního potenciálu neodhalily žádné specifické riziko pro člověka. Předklinické údaje neodhalily žádné specifické nebezpečí pro člověka vedle těch, která byla zahrnuta do jiných částí SPC.
6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1 Seznam pomocných látek
Monohydrát laktózy Kukuřičný škrob Předbobtnalý kukuřičný škrob Povidon
Magnesium-stearát
Sacharóza Tekutá glukóza Uhličitan vápenatý Povidon 25 Makrogol 35000 Karnaubský vosk Oxid titaničitý Červený oxid železitý
6.2 Inkompatibility
Žádné inkompatibility nejsou známy.
6.3 Doba použitelnosti
3 roky
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Žádné zvláštní podmínky uchovávání.
6.5 Druh obalu a obsah balení
PVC/Al blistr, kartonové pouzdro, krabička
Velikost balení
1 x 28 obalených tablet 3 x 28 obalených tablet
6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku
Nejsou nutná žádná zvláštní opatření.
7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Bayer Pharma AG D-13342 Berlín Německo
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO
56/204/01-C
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
13. 6. 2001/ 15. 11. 2006
10. DATUM REVIZE TEXTU
21.11.2014
12/12