sp.zn. sukls172056/2016

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1.    NÁZEV PŘÍPRAVKU

Klabax 250 mg Klabax 500 mg potahované tablety

2.    KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Klabax 250 mg: jedna tableta obsahuje clarithromycinum 250 mg. Klabax 500 mg :jedna tableta obsahuje clarithromycinum 500 mg. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Klabax 250 mg

světležluté, bikonvexní, oválné potahované tablety, na jedné straně s reliéfem C1.

Klabax 500 mg

světležluté, bikonvexní oválné potahované tablety na jedné straně s reliéfem C a 2 na jedné straně půlící rýhy a vroubkované v průběhu půlící rýhy na druhé straně.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Klabax je indikován u dospělých a dětí ve věku 12 let a starších.Klabax - je určen pro léčbu následujících infekcí, pokud jsou způsobené citlivými organismy:

Infekce dolních cest dýchacích: akutní a chronická bronchitida a pneumonie.

Infekce horních cest dýchacích: sinusitida a faryngitida

Infekce kůže a měkkých tkání mírného až středního stupně.

Klabax je vhodný pro úvodní léčbu komunitních respirační infekcí a bylo prokázáno, že je účinný in vitro proti běžným a atypickým respiračním patogenům, jak je uvedeno v bodu 5.1.

Pro eradikaci H. pylori u pacientů s duodenálními vředy ve vhodné kombinaci s antibakteriálními terapeutickými režimy a v přítomnosti suprese kyseliny způsobené omeprazolem nebo lansoprazolem (viz bod 4.2)

Je třeba vzít v úvahu oficiální pokyny týkající se vhodného použití antibakteriálních léků.

4.2 Dávkování a způsob podání

Přípravek Klabax může být podáván bez ohledu na jídlo, protože potrava neovlivňuje rozsah

1/20

biologické dostupnosti.

Pacienti s infekcemi dýchacích cest nebo kůže a měkkých tkání:

Dospělí a dospívající: Obvyklá dávka je 250 mg dvakrát denně po dobu 7 dnů, i když může být zvýšená na 500 mg dvakrát denně až po dobu 14 dnů u závažných infekcí.

Starší lidé: stejně jako dospělí.

Pediatrická populace:

Klabax není vhodný pro použití u dětí mladších než 12 let s hmotností nižší než 30 kg.

Pacienti s poruchou funkce ledvin:

U pacientů s poruchou funkce ledvin s clearance kreatininu menší než 30 ml/minutu se má dávka klarithromycinu snížit na polovinu, tzn. 250 mg jednou denně nebo 250 mg dvakrát denně u závažnějších infekcí. Léčba u těchto pacientů nemá trvat déle než 14 dnů.

Pacienti s poruchou funkce jater:

Je třeba opatrnosti při podávání tohoto antibiotika pacientům s poruchou jaterních funkcí.

4.3 Kontraindikace

Klabax je kontraindikován u pacientů se známou hypersenzitivitou na, makrolidová antibiotika nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. Souběžné podávání klarithromycinu a jakéhokoliv z následujících léků je kontraindikováno: astemizol, cisaprid, pimozid a terfenadin, protože to může způsobit prodloužení QT intervalu a srdeční arytmie včetně komorové tachykardie, komorové fibrilace a torsade de pointes (viz bod 4.5).

Souběžné podávání s tikagrelorem nebo ranolazinem je kontraindikováno.

Souběžné podávání klarithromycinu a ergotaminových derivátů (ergotamin a dihydroergotamin) je kontraindikováno, protože to může způsobit ergotaminovou toxicitu (viz bod 4.5).

Klarithromycin se nemá podávat pacientům s anamnézou prodloužení QT intervalu nebo komorovou srdeční arytmií, včetně torsades de pointes (viz body 4.4 a 4.5).

Klarithromycin se nemá užívat současně s inhibitory HMG-CoA reduktázy (statiny), které jsou rozsáhle metabolizovány CYP3A4 (lovastatin nebo simvastatin), vzhledem ke zvýšenému riziku myopatie, včetně rhabdomyolýzy (viz body 4.4. a 4.5.).

Klarithromycin se nemá podávat pacientům s hypokalemií (riziko prodloužení QT intervalu).

Klabax se nemá užívat u pacientů, kteří trpí těžkým jaterním selháním v kombinaci s poruchou ledvin.

Stejně jako ostatní silné inhibitory CYP3A4 se klarithromycin nesmí užívat u pacientů užívajících kolchidin.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Lékař nemá předepisovat klarithromycin těhotným ženám bez důkladného zvážení přínosu proti rizikům, zejména během prvních tří měsíců těhotenství (viz bod 4.6).

U pacientů s těžkou insuficiencí ledvin se doporučuje opatrnost (viz bod 4.2).

2/20

Klarithromycin je vylučován zejména játry. Proto je třeba opatrnosti při podávání tohoto antibiotika pacientům s poruchou jaterních funkcí. Také je třeba opatrnosti při podávání klarithromycinu pacientům se střední až těžkou poruchou ledvin.

Byly hlášeny případy fatálního jaterního selhání (viz bod 4.8). Někteří pacienti trpěli preexistujícím jaterním onemocněním nebo mohli užívat jiné hepatotoxické léčivé přípravky. Pacienty je třeba informovat o tom, že mají přerušit léčbu a kontaktovat svého lékaře, pokud dojde k vzniku příznaků jaterního onemocnění, jako je anorexie, žloutenka, tmavá moč, pruritus nebo citlivost břicha.

Pseudomembranózní kolitida byla hlášena při použití téměř všech antibakteriálních léků, zahrnujících makrolidy, a může být různého rozsahu od lehké formy až po formu život ohrožující. Průjem spojený s Clostridium difficile (CDAD) byl hlášen při použití téměř všech antibakteriálních látek včetně klarithromycinu a může být různé závažnosti od mírného průj mu po fatální kolitidu. Léčba antibakteriálními přípravky mění běžnou flóru tlustého střeva, což může vést k přemnožení C. difficile. CDAD se musí zvažovat u všech pacientů, kteří se k lékaři dostaví s průjmem po podávání antibiotik. Je nutné pečlivě vést lékařské záznamy o antimikrobiální léčbě, protože komplikace spojené s CDAD se mohou projevit i více než dva měsíce po terapii. Proto musí být zváženo přerušení léčby klarithromycinem bez ohledu na indikaci. Musí být provedeno mikrobiální testování a zahájena odpovídající léčba. Léčivé přípravky inhibující peristaltiku nesmí být podávány

Po uvedení na trh se vyskytly zprávy kolchicinové toxicity při souběžném užití klarithromycinu a kolchicinu, zejména u starších osob, z nichž některé se vyskytly u pacientů s nedostatečností ledvin. U některých takových pacientů byla hlášena i úmrtí (viz bod 4.5). Současné podávání klarithromycinu a kolchidinu je kontraindikováno (viz bod 4.3).

Je třeba opatrnosti s ohledem na souběžné podávání klarithromycinu a triazolobenzodiazepinů, jako je triazolam a midazolam (viz bod 4.5).

Je třeba opatrnosti s ohledem na souběžné podávání klarithromycinu s dalšími ototoxickými léky, zejména aminoglykosidy. Monitorování vestibulární a sluchové funkce je třeba provádět během léčby a po ní.

Vzhledem k riziku prodloužení QT intervalu je třeba klarithromycin používat s opatrností u pacientů s onemocněním koronárních tepen, těžkou srdeční insuficiencí, hypomagnesemií, nekompenzovanou bradykardií (< 50 tepů za minutu) nebo pokud je podáván souběžně s dalšími léčivými přípravky s účinkem na prodloužení QT intervalu (viz bod 4.5). Klarithromycin se nesmí používat u pacientů s vrozeným nebo dokumentovaným získaným prodloužením QT intervalu nebo anamnézou komorové arytmie (viz bod 4.3).

Pneumonie: Z hlediska výskytu rezistence Streptococcus pneumoniae na makrolidy je důležité, že testování citlivosti bude provedeno při předepisování klarithromycinu z důvodu komunitní pneumonie. V případě nozokomiální pneumonie se má klarithromycin užívat v kombinaci s dalšími vhodnými antibiotiky.

Infekce kůže a měkkých tkání mírné až střední závažnosti: Tyto infekce jsou nejčastěji způsobovány Staphylococcus aureus a Streptococcus pyogenes, které mohou být oba rezistentní na makrolidy. Proto je důležité, aby bylo provedeno testování citlivosti. V případech, kde není možné použít beta-laktamová antibiotika (např. alergie), mohou být lékem volby jiná antibiotika, jako je klindamycin. V současnosti je u makrolidů zvažována pouze úloha u některých kožních a měkkotkáňových infekcí, jako jsou infekce způsobené Corynebacterium minutissimum, acne vulgaris a erysipel a v situacích, kdy není možné používat léčbu penicilinem.

V případě závažné akutní reakce z přecitlivělosti, jako je anafylaxe, Stevens-Johnsonův syndrom a toxická epidermální nekrolýza, je třeba léčbu klarithromycinem přerušit okamžitě a je třeba urgentně zahájit odpovídající léčbu.

Klarithromycin musí být podáván opatrně u pacientů, kteří již užívají induktory CYP3A4 (viz bod 4.5).

Inhibitory HMG-CoA reduktázy (statiny): Souběžné užití klarithromycinu s lovastatinem nebo simvastatinem je kontraindikováno (viz bod 4.3). Při předepisování klarithromycinu s jinými statiny je zapotřebí opatrnosti. U pacientů, kteří souběžně užívají klarithromycin a statiny byla hlášena rhabdomyolýza. Pacienty je třeba monitorovat s ohledem na příznaky myopatie. V situacích, kdy se použití klarithromycinu se statiny nelze vyhnout, doporučuje se předepsat nejnižší registrovanou dávku statinu. Je možné zvážit užití statinu, který není závislý na metabolismu CYP3A (např. fluvastatin)(viz bod4.5).

Perorální antidiabetika nebo inzulín: Souběžné užití klarithromycinu a perorálních hypoglykemik (jako je sulfonylurea) a/nebo inzulínu může způsobit významnou hypoglykemii. Je doporučeno pozorné monitorování glykemie (viz bod 4.5).

Perorální antikoagulancia: Existuje riziko závažného krvácení a významného zvýšení mezinárodního normalizovaného poměru (INR) a protrombinového času v případě, že je klarithromycin podáván současně s warfarinem (viz bod 4.5). INR a protrombinový čas je třeba často monitorovat po dobu, kdy pacienti dostávají klarithromycin a perorální antikoagulancia.

Použití jakékoliv antimikrobiální terapie, jako např. klarithromycin, pro léčbu infekce H. pylori, může selektovat organismy rezistentní na léky.

Prolongované nebo opakované použití klarithromycinu může vést k přerůstání necitlivých baktérií nebo hub. Pokud dojde k superinfekci, má být léčba klarithromycinem přerušena a zavedena vhodná léčba.

Také je třeba dávat pozor na možnost zkřížené rezistence mezi klarithromycinem a dalšími makrolidy, a také linkomycinem a klindamycinem.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Použití následujících léků je přísně kontraindikováno v důsledku možných závažných lékových interakcí:

Cisaprid, pimozid, astemizol a terfenadin

Zvýšené hladiny cisapridu byly hlášené u pacientů, kteří dostávali klarithromycin a cisaprid souběžně. To může způsobit prodloužení QT intervalu a srdeční arytmie včetně komorové tachykardie, komorové fibrilace a torsade de pointes. Podobné účinky byly pozorovány u pacientů, kteří užívali klarithromycin a pimozid souběžně (viz bod 4.3).

U makrolidů byly hlášeny změny metabolismu terfenadinu vedoucí ke zvýšeným hladinám terfenadinu, které bylo někdy spojováno se srdečními arytmiemi, jako je prodloužení QT intervalu, komorová tachykardie, komorová fibrilace a torsades de pointes (viz bod 4.3). V jedné studii u 14 zdravých dobrovolníků vedlo souběžné podávání klarithromycinu a terfenadinu k 2-3 násobnému zvýšení sérové hladiny kyselého metabolitu terfenadinu a k prodloužení QT intervalu, které nezpůsobovalo klinicky detekovatelný účinek. Podobné účinky byly pozorovány při souběžném podávání astemizolu a ostatních makrolidů.

4/20

Ergotamin/dihydroergotamin

Zprávy po uvedení na trh ukazují, že souběžné podávání klarithromycinu s ergotaminem nebo dihydroergotaminem bylo spojeno s akutní ergotaminovou toxicitou charakterizovanou vasospasmem a ischemií končetin a dalších tkání, včetně centrálního nervového systému. Souběžné podávání klarithromycinu a těchto léčivých přípravků je kontraindikováno (viz bod 4.3).

Inhibitory HMG-CoA reduktázy (statiny)

Souběžné užívání klarithromycinu s lovastatinem nebo simvastatinem je kontraindikováno (viz bod 4.3) protože tyto statiny jsou rozsáhle metabolizovány CYP3A4 a souběžná léčba s klarithromycinem zvyšuje jejich plazmatickou koncentraci, což zvyšuje riziko myopatie, včetně rhabdomyolýzy. U pacientů užívajících současně klarithromycin s těmito statiny byly hlášeny případy rhabdomyolýzy. Pokud je léčba klarithromycinem nezbytná, musí být terapie lovastatinem nebo simvastatinem po dobu léčby přerušena.

Při předepisování klarithromycinu se statiny je potřeba opatrnosti. V situacích, kdy se současnému použití klarithromycinu se statiny nelze vyhnout, doporučuje se předepsat nejnižší registrovanou dávku statinu. Je možné zvážit užití statinu, který není závislý na metabolismu CYP3A (např. fluvastatin). Pacienti musí být monitorováni na příznaky a symptomy myopatie.

ÚČINKY DALŠÍCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ NA KLARITHROMYCIN

Léky, které jsou induktory CYP3A (např. rifampicin, fenytoin, karbamazepin, fenobarbital, třezalka) mohou indukovat metabolismus klarithromycinu. To může způsobit subterapeutické hladiny klarithromycinu vedoucí ke snížené účinnosti. Dále může být nezbytné monitorovat plazmatické hladiny induktoru CYP3A, který by mohl být zvýšený v důsledku inhibice CYP3A působením klarithromycinu (viz také relevantní produktová informace pro podaný inhibitor CYP3A4). Souběžné podávání rifabutinu a klarithromycinu vedlo ke zvýšení hladiny rifabutinu a snížení sérových hladin klarithromycinu spolu se zvýšeným rizikem uveitidy.

U následujících léků je známo nebo existuje podezření, že ovlivňují koncentrace cirkulujícího klarithromycinu. Může být nezbytné provést úpravu dávky klarithromycinu nebo zvážit alternativní léčbu.

Efavirenz, nevirapine, rifampicin, rifabutin a rifapentin

Silné induktory systému metabolismu cytochromu P450, jako je efavirenz, nevirapin,rifampicin, rifabutin a rifapentin mohou akcelerovat metabolismus klarithromycinu, a tím snižovat plazmatické hladiny klarithromycinu, zatímco zvyšují hladiny 14-(R)- klarithromycinu (14-OH- klarithromycin), metabolitu, který je také mikrobiologický aktivní. Vzhledem k tomu, že mikrobiologické aktivity klarithromycinu a 14-OH- klarithromycinu jsou odlišné pro různé bakterie, mohl by být potřebný terapeutický účinek narušen během souběžného podávání klarithromycinu a enzymových induktorů.

Etravirin

Expozice klarithromycinu byla snížena etravirinem, avšak koncentrace aktivního metabolitu 14-OH-klarithromycinu se zvýšila. Vzhledem k tomu, že 14-OH- klarithromycin má sníženou aktivitu vůči komplexu Mycobacterium avium (MAC), může být celková účinnost proti tomuto patogenu změněna; proto má být při léčbě MAC zvážena jiná možnost než klarithromycin.

Flukonazol

Souběžné podávání flukonazolu v dávce 200 mg denně a klarithromycinu 500 mg dvakrát denně u 21 zdravých dobrovolníků vedlo ke zvýšení průměrné minimální koncentrace ustáleného stavu klarithromycinu (C_mi_n) a plochy pod křivkou (AUC) 33% resp. 18%. Koncentrace ustáleného stavu účinného metabolitu 14-OH- klarithromycinu nebyly významně ovlivněné souběžným podáváním flukonazolu. Není nutná žádná úprava dávky klarithromycinu.

Ritonavir

Farmakokinetická studie ukázala, že souběžné podávání 200 mg ritonaviru každých osm hodin a 500 mg klarithromycinu každých 12 hodin vedlo k významné inhibici metabolismu klarithromycinu. C_max klarithromycinu se zvýšila o 31%, C_mi_n se zvýšila o 182% a AUC se zvýšila o 77% při souběžném podávání ritonaviru. Byla zaznamenána v zásadě kompletní inhibice tvorby 14-OH- klarithromycinu. Z důvodu širokého terapeutického okna klarithromycinu není nutné snižování dávky u pacientů s normální funkcí ledvin. Avšak u pacientů s postižením ledvin mábýt zvážena následující úprava dávky: U pacientů s CL_cr 30 až 60 ml/min má být dávka klarithromycinu snížena o 50%. U pacientů s CL_cr <30ml/min má být dávka klarithromycinu snížena o 75%. Dávky klarithromycinu větší než 1 g/den nemají být podávány spolu s ritonavirem.

Podobné úpravy dávky se mají zvážit u pacientů se sníženou funkcí ledvin, pokud je ritonavir používán k posílení farmakokinetického účinku s jinými inhibitory HIV proteázy, zahrnujícími atazanavir a sachinavir (viz bod níže, Obousměrné lékové interakce).

ÚČINKY KLARITHROMYCINU NA DALŠÍ LÉČIVÉ PŘÍPRAVKY Interakce založené na CY3A4

Souběžné podávání klarithromycinu, který je známým inhibitorem CYP3A a léku, který je primárně metabolizován pomocí CYP3A, může být spojeno se zvýšením lékových koncentrací, které by mohly zvýšit nebo prodloužit terapeutické a závažné účinky souběžně podávaného léku. Klarithromycin se má užívat s opatrností u pacientů, kteří jiné léčivé přípravky, o nichž je známo, že jsou substrátem CYP3A, zejména, pokud má substrát CYP3A úzké bezpečnostní rozmezí (např. karbamazepin) anebo je substrát rozsáhle metabolizován tímto enzymem.

Je možné zvážit úpravu dávky, a pokud je to možné, je třeba u pacientů léčených souběžně klarithromycinem důkladně monitorovat sérové koncentrace léků primárně metabolizovaných CYP3A.

U následujících léků nebo třídy léků je známo nebo existuje podezření, že jsou metabolizované stejným isoenzymem CYP3A: alprazolam, astemizol, karbamazepin, cilostazol, cisaprid, cyklosporin, disopyramid, námelové alkaloidy, lovastatin, methylprednisolon, midazolam, omeprazol, perorální antikoagulancia (například warfarin, viz bod 4.4), pimozid, chinidin, rifabutin, sildenafil, simvastatin, sirolimus, takrolimus, terfenadin, triazolam a vinblastin. Lékové interakce podobnými mechanismy prostřednictvím jiných isoenzymů v rámci systému cytochromu P450 zahrnují fenytoin, theofylin a valproát.

Antiarytmika

Po uvedení na trh byl hlášen výskyt torsades de pointes, které se objevují při souběžném použití klarithromycinu a chinidinu nebo disopyramidu. Během souběžného podávání klarithromycinu u těchto léků je třeba sledovat elektrokardiogram s ohledem na prodloužení QT intervalu. Sérové hladiny chinidinu a disopyramidu se mají monitorovat během léčby klarithromycinem.

Po uvedení na trh byl hlášen výskyt hypoglykemie, která se objevuje při současném použití klarithromycinu a disopyramidu. Proto se během současného podávání klarithromycinu a disopyramidu musí sledovat hladina krevního cukru.

Perorální antidiabetika nebo inzulín:

V případě určitých hypoglykemizujících léků, jako je nateglinid a repaglinid může být zapojena inhibice enzymu CYP3A4 působením klarithromycinemu a mohla by způsobit hypoglykemii při souběžném podávání. Je doporučeno pozorné monitorování

Omeprazol

Klarithromycin (500 mg každých 8 hodin) byl podáván v kombinaci s omeprazolem (40 mg denně) zdravým dospělým subjektům. Plazmatická koncentrace omeprazolu v ustáleném stavu byla zvýšená (C_max, AUC0_-24 a t1/2 zvýšené o 30%, 89%, resp. 34%) při současném podávání klarithromycinu. Průměrné 24 hodinové žaludeční pH bylo 5,2, pokud byl omeprazol podáván samostatně a 5,7, pokud byl omeprazol podáván souběžně s klarithromycinem.

Sildenafil, tadalafil a vardenafil

Každý z těchto inhibitorů fosfodiesterázy je metabolizován, alespoň částečně, prostřednictvím CYP3A, a CYP3A může být inhibován současným podáváním klarithromycinu. Současné podávání klarithromycinu se sildenafilem, tadalafilem nebo vardenafilem by pravděpodobně způsobilo zvýšení expozice inhibitoru fosfodiesterázy. Redukce dávek sildenafilu, tadalafilu a vardenafilu má být zváženo, pokud jsou tyto léky podávány společně s klarithromycinem.

Theofylin, karbamazepin

Výsledky klinických studií ukazují, že došlo k středně závažnému, ale statisticky významnému (p< 0,05) zvýšení hladin cirkulujícího theofylinu nebo karbamazepinu, pokud byl kterýkoliv z těchto léků podáván současně s klarithromycinem. Může být nezbytné snížení dávky.

Tolterodin

Primární cesta metabolismu pro tolterodin je prostřednictvím 2D6 isoformy cytochromu P450 (CYP2D6). Nicméně u podskupiny populace postrádající CYP2D6 je identifikovaná metabolická cesta prostřednictvím CYP3A. V této populační podskupině způsobuje inhibice CYP3A významně vyšší sérové koncentrace tolterodinu. Snížení dávkování tolterodinu může být v populaci slabých metabolizátorů CYP2D6 nezbytné v přítomnosti inhibitorů CYP3A, jako je klarithromycin.

Triazolobenzodiazepiny (například alprazolam.midazolam.triazolam)

Pokud je midazolam podáván souběžně s klarithromycinem (500 mg dvakrát denně), byla AUC midazolamu zvýšena 2.7krát po intravenózním podání midazolamu a 7krát po perorálním podání. Souběžnému podání perorálního midazolamu a klarithromycinu je třeba se vyhýbat. Pokud je intravenózní midazolam podáván souběžně s klarithromycinem, musí být pacient důkladně sledován, aby bylo možné provést úpravu dávky. Stejná opatření se vztahují také na jiné benzodiazepiny, které jsou metabolizovány prostřednictvím CYP3A, zahrnujících triazolam a alprazolam. Pro benzodiazepiny, které nejsou při své eliminaci závislé na CYP3A (temazepam, nitrazepam, lorazepam) je klinicky významná interakce s klarithromycinem nepravděpodobná.

Vyskytly se zprávy po uvedení na trh, které udávaly lékové interakce a účinky na centrální nervový systém (CNS) (např. somnolence a zmatenost) při souběžné podání klarithromycinu a triazolamu. Doporučuje se monitorování pacienta s ohledem na zvýšený farmakologický vliv na CNS.

DALŠÍ LÉKOVÉ INTERAKCE Aminoglykosidy

Je třeba opatrnosti s ohledem na souběžné podávání klarithromycinu s dalšími ototoxickými léky, zejména aminoglykosidy. Viz bod 4.4.

Kolchicin

Kolchicin je substrát pro CYP3A a efluxní transportér P- glykoproteid (Pgp). Je známo, že klarithromycin a další makrolidy inhibují CYP3A a Pgp. Pokud se klarithromycin a kolchicin podávají společně, inhibice Pgp anebo CYP3A působením klarithromycinu mohou způsobit zvýšení expozice kolchicinu. Pacienti maj í být monitorováni s ohledem na klinické příznaky toxicity kolchicinu. (Viz bod 4.4).

Digoxin

Digoxin je považován za substrát pro efluxní transportér P-glykoprotein (Pgp). O klarithromycinu je známo, že Pgp inhibuje. Pokud se klarithromycin a digoxin podávají společně, inhibice Pgp působením klarithromycinu může způsobit zvýšení expozice digoxinu. Při sledování po uvedení na trh byly hlášené zvýšené sérové koncentrace digoxinu u pacientů, kteří dostávají klarithromycin a digoxin souběžně. Někteří pacienti vykazovali klinické příznaky shodné s toxicitou digoxinu, zahrnující potenciálně fatální arytmie. Koncentrace digoxinu v séru mají být důkladně monitorovány v době, kdy pacienti dostávají současně digoxin a klarithromycin.

Zidovudin

Souběžné perorální podávání klarithromycinuu a zidovudinu u dospělých pacientů s HIV může vést k poklesu ustáleného stavu koncentrací zidovudinu. Vzhledem k tomu, že se zdá, že klarithromycin interferuje s absorpcí souběžně podávaného perorálního zidovudinu, může být této interakci předcházeno rozložením dávek klarithromycinu a zidovudinu tak, aby byl možný 4-hodinový interval mezi jednotlivými dávkami. Nezdá se, že by se tato interakce vyskytovala u pediatrických pacientů infikovaných HIV, kteří užívají suspenzi klarithromycinu spolu se zidovudinem nebo dideoxyinosinem. Tato interakce je nepravděpodobná, pokud je klarithromycin podáván nitrožilní infuzí.

Fenytoin a valproát

Vyskytly se spontánní nebo publikované zprávy o interakcích inhibitorů CYP3A zahrnujících klarithromycin s léky, které jsou metabolizovány pravděpodobně CYP3A (například fenytoin a valproát). U těchto léků je doporučeno stanovení sérové koncentrace, pokud se podávají souběžně s klarithromycinem. Byly hlášeny zvýšené sérové hladiny.

OBOUSMĚRNÉ LÉKOVÉ INTERAKCE Atazanavir

Klarithromycin a atazanavir jsou substráty a inhibitory CYP3A a existují známky dvojstranné lékové interakce. Současné podávání klarithromycinu (500 mg dvakrát denně) s atazanavirem (400 mg jednou denně) způsobilo 2-násobné zvýšení expozice klarithromycinu a 70% pokles expozice 14-OH-klarithromycinuu s 28% zvýšením AUC atazanaviru. Z důvodu širokého terapeutického okna klarithromycinu, nemá být nutné snižování dávky u pacientů s normální funkcí ledvin. Pro pacienty

8/20

se střední renální funkcí (clearance kreatininu 30 až 60 ml/min) má být dávka Klabaxu snížena o 50%. U pacientů s clearance kreatininu <30ml/min má být dávka Klabaxu snížena o 75% pomocí vhodné lékové formy klarithromycinu. Dávky Klabaxu větší než 1 000 mg/den nemají být podávány spolu s inhibitory proteáz.

Blokátory kalciového kanálu

Opatrnosti je zapotřebí ohledně současného užívání klarithromycinu a blokátorů kalciového kanálumetabolizovaných CYP3A4 (např. verapamil, amlodipin, dilthiazem) kvůli riziku hypotenze. Plazmatické koncentrace klarithromycinu stejně jako blokátorů kalciového kanálu se mohou díky interakci zvyšovat. U pacientů užívajících současně klarithromycin a verapamil byly pozorovány hypotenze, bradyarythime a laktátová acidóza.

Itrakonazol

Klarithromycin a intrakonazol jsou substráty a inhibitory CYP3A vedoucí k dvojstranné lékové interakci. Klarithromycin může zvyšovat plazmatické hladiny itrakonazolu, zatímco itrakonazol může zvyšovat plazmatické hladiny klarithromycinu. Pacienti užívající itrakonazol a klarithromycin současně by měli být důkladně monitorováni s ohledem na příznaky zvýšeného nebo prodlouženého farmakologického účinku.

Sachinavir

Klarithromycin a sachinavir jsou substráty a inhibitory CYP3A a existují známky dvojstranné lékové interakce. Souběžné podávání klarithromycinu (500 mg dvakrát denně) a sachinaviru (měkké tobolky, 1200 mg třikrát denně) u 12 zdravých dobrovolníků vedlo k ustálenému stavu AUC a hodnotám C_max sachinaviru, které byly o 177% a 187% vyšší než hodnoty, které byly zaznamenány u samotného sachinaviru. Hodnoty AUC a C_max byly asi o 40% vyšší než hodnoty samotného klarithromycinu. Při současném podávání dvou léků po omezenou dobu v hodnocených dávkách nebo lékových formách není nutná žádná úprava dávky. Pozorování z lékových interakčních studií využívajících lékovou formu měkké tobolky nemusí být reprezentativní pro účinky pozorované při užití tvrdých tobolek sachinaviru. Pozorování v lékových interakčních studiích provedených pomocí samotného sachinaviru nemusí být reprezentativní pro účinky pozorované v kombinované terapii sachinaviru a ritonaviru, proto v případě souběžného podávání této kombinované terapie s klarithromycinem je třeba zvážit potenciální účinky ritonaviru na klarithromycin (viz bod 4.5 Ritonavir).

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Bezpečnost klaritromycinu pro použití během těhotenství nebyla stanovena. Na základě různých výsledků získaných ze studií na myších, potkanech, králících a opicích, nepříznivé účinky na embryofetální vývoj nelze vyloučit. Proto se nedoporučuje použití během těhotenství bez důkladného zvážení přínosů vůči riziku.

Koj ení

Bezpečnost klarithromycinu pro použití během kojení nebyla stanovena. Klarithromycin vylučuje do mateřského mléka.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Nejsou k dispozici údaje o vlivu klarithromycinu na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

Možnost vzniku závratí, vertiga, zmatenosti a dezorientace, které se mohou u léku objevovat, je třeba vzít v úvahu předtím, než bude pacient řídit nebo obsluhovat stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

a.    Souhrn bezpečnostního profilu

Nejčastěji hlášené události u dospělých a dětí užívajících klarithromycin byly bolesti břicha, průjem, nauzea, zvracení, abnormální chuť (3%), Tyto nežádoucí reakce jsou obvykle mírné intenzity a jsou v souladu se známým bezpečnostním profilem makrolidových antibiotik (viz odstavec b v bodě 4.8).

Nedošlo k žádnému významnému rozdílu v incidenci těchto gastrointestinálních nežádoucích reakcí během klinických studií mezi populací pacientů s nebo bez preexistujících mykobakteriálních infekcí.

b.    Tabulkový souhrn nežádoucích účinků

Následující tabulka ukazuje nežádoucí reakce hlášené v klinických studiích a ze zkušeností po uvedení klarithromycinu ve formě tablet s okamžitým uvolňováním, granulí pro perorální suspenzi, prášku pro injekční roztok, tablet s prodlouženým uvolňováním na trh.

Reakce, u nichž byla zvažována alespoň minimální souvislost s klarithromycinem, jsou uvedeny dle systému orgánových tříd a frekvence pomocí následující konvence: velmi časté (>1/10), časté (> 1/100 až < 1/10), méně časté (>1/1 000 až < 1/100) a neznámé (nežádoucí účinky ze zkušeností po uvedení na trh. Nelze odhadovat z dostupných údajů.).

V každé frekvenční skupině jsou prezentovány nežádoucí reakce v pořadí snižující se závažnosti, kde bylo možné závažnost hodnotit.

Třída orgánových systémů	Velmi časté >1/10	Časté > 1/100 až < 1/10	Méně časté >1/1 000 až < 1/100	Neznámé (z dostupných údajů nelze určit)
Infekce a infestace			1 Celulitida , kandidóza, 2 gastroenteritida , 3 infekce , vaginální infekce	Pseudomembranózní kolitida, erysipel,
Poruchy krve a lymfatického systému			Leukopenie, neutropenie , 3 trombocytemie , 4 eosinofílie	Agranulocytóza, trombocytopenie
Poruchy imunitního 5 systému			Anafylaktoidní reakce , hypersenzitivita	Anafylaktická reakce, angioedém

Poruchy metabolismu a výživy			Anorexie, snížená chuť k jídlu
Psychiatrické poruchy		Nespavost	Úzkost, nervozita , 3 křik	Psychotické poruchy, zmatenost, depersonalizace, deprese, dezorientace, halucinace, abnormální sny
Poruchy nervového systému		Dysgeuzie, bolesti hlavy, porucha chuti	Ztráta vědomí , 1 dyskineze , závratě, 6 somnolence , tremor	Konvulze, ageuzie, parosmie, anosmie, parestézie
Poruchy ucha a labyrintu			Vertigo, porucha sluchu, tinitus	Hluchota
Srdeční poruchy			1 Srdeční zástava , 1 fibrilace síní , elektrokadiogram s 7 prodloužením QT , 1 extrasystoly , palpitace	7 Torsade de pointes , 7 komorová tachykardie
Cévní poruchy		1 Vazodilatace		8 Krvácení
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy			1 2 Astma , epistaxe , plicní embolie1

Třída orgánových systémů	Velmi časté >1/10	Časté > 1/100 až < 1/10	Méně časté >1/1 000 až < 1/100	Neznámé (z dostupných údajů nelze určit )
Gastrointestinální poruchy		9 Průjem , zvracení, dyspepsie, nauzea, bolest břicha	Ezofagitida , gastrooezofageální 2 reflux , gastritida, 2 proktalgie , stomatitida, glositida, distenze břicha4, zácpa, sucho v ústech, říhání, flatulence,	Akutní pankreatitida, změna barvy jazyka, změna barvy zubů

Poruchy jater a žlučových cest		Abnormální jaterní testy	4 4 Cholestáza , hepatitida zvýšení alanin-aminotransferázy, zvýšení aspartát-aminotransferázy, zvýšení gamma- 4 glutamyltransferázy	10 Jaterní selhání , hepatocelulární žloutenka
Poruchy kůže a podkožní tkáně		Vyrážka, hyperhidróza	1 Bulózní dermatitida , pruritus, urtikarie, makulopapulární 3 vyrážka	Stevens-Johnsonův 5 syndrom , toxická 5 epidermální nekrolýza , poléková vyrážka s eosinofílií a systémovými příznaky (DRESS), akné
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně			3 Svalové spasmy , muskuloskeletální 12 ztuhlost , myalgie	2,11 Rhabdomyolýza , myopatie
Poruchy ledvin a močových cest			Zvýšení krevního 1 kreatininu , zvýšení 1 dusíku močoviny	Renální selhání, instersticiální nefritida
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace	Flebitida v místě 1 injekce	Bolesti v místě 1 injekce , zánět v 1 místě injekce	4 3 Malátnost , pyrexie , astenie, bolesti na 4 4 4 hrudi ,zimnice , únava
Vyšetření			Abnormální poměr i albuminu a globulinu , zvýšení krevní alkalické 4 fosfatázy , Zvýšení krevní 4 laktátdehydrogenázy	8 Zvýšení INR , prodloužení 8 protrombinového času , abnormální barva moči

1

Nežádoucí lékové reakce s hlášené pouze pro prášek pro injekční roztok

2

Nežádoucí lékové reakce hlášené pouze pro tablety s prodlouženým uvolňováním

3

Nežádoucí lékové reakce udávané pouze pro granule pro perorální suspenzi

2

Nežádoucí lékové reakce hlášené pouze pro tablety se středním uvolňováním

5,7, 9, 10,

Viz bod a)

6, 8, 11

Viz bod c)

c. Popis vybraných nežádoucích reakcí

V některých zprávách o rhabdomyolýze byl klarithromycin podáván souběžně se statiny, fíbráty, kolchicinem nebo alopurinolem (viz body 4.3 a 4.4).

Vyskytly se zprávy po uvedení na trh, které udávaly lékové interakce a účinky na centrální nervový systém (CNS) (např. somnolence a zmatenost) při souběžném použití klarithromycinu a triazolamu. Doporučuje se monitorování pacienta s ohledem na zvýšený farmakologický vliv na CNS (viz bod 4.5).

Vyskytly se vzácné zprávy o výskytu klarithromycinu ve formě tablet s prodlouženým uvolňováním ve stolici, z nichž mnoho se vyskytlo u pacientů s anatomickými (např. ileostomie nebo kolostomie) nebo funkčními gastrointestinálními poruchami se zkráceným časem průchodu GIT. V mnoha zprávách se zbytky tablet objevily v obsahu průjmovité stolice. Doporučuje se, aby pacienti, kteří zpozorují zbytky tablet ve stolici a žádné zlepšení jejich stavu, byli převedeni na jiné antibiotikum.

Zvláštní populace: Nežádoucí reakce u imunokompromitovaných pacientů (viz bod e)

d. Pediatrické populace

Klinické studie se prováděly s použitím klarithromycinu pediatrické suspenze u dětí ve věku od 6 měsíců do 12 let. Proto by měly být děti mladší 12 let léčeny klarithromycinem ve formě pediatrické suspenze (granule pro perorální suspenzi). Neexistují dostatečné údaje o dávkovacím režimu při použití injekční formulace klarithromycinu u pacientů mladších 18 let.

Očekává se, že frekvence, typ a závažnost nežádoucích reakcí jsou u u dětí stejné jako u dospělých.

e. Další zvláštní populace

Imunokompromitovaní pacienti

U pacientů s AIDS a jiných imunokompromitovaných pacientů léčených vyššími dávkami klarithromycinu po delší časové období z důvodu mykobakteriálních infekcí je často obtížné odlišit nežádoucí účinky, které jsou možná spojené s podáváním klarithromycinu kvůli základním příznakům HIV onemocnění nebo souběžnými chorobami.

U dospělých pacientů byly nej častěji hlášené následující nežádoucí účinky pacienty léčenými celkovými denními dávkami 1000 mg a 2000 mg klarithromycinu: nauzea, zvracení, porucha chuti, bolesti břicha, průjem, vyrážka, flatulence, bolesti hlavy, zácpa, poruchy sluchu, zvýšení aspartátaminotransferázy (AST a alaninaminotransferázy) v séru (ALT). Další události s nízkou frekvencí zahrnovaly dyspnoe, nespavost a sucho v ústech. Incidence byly srovnatelné u pacientů léčených dávkou 1000 mg a 2000 mg, ale byly obecně asi 3 až 4 krát častější u pacientů, kteří dostávali celkové denní dávky 4000 mg klarithromycinu.

U těchto imunokompromitovaných pacientů bylo provedeno hodnocení laboratorních hodnot analýzou výsledků, které byly mimo rozsah abnormálních hodnot (tzn. extrémně vysoké nebo nízké limity) pro specifický test. Na základě těchto kritérií mělo asi 2% až 3% těchto pacientů, kteří dostávali 1000 mg nebo 2000 mg klarithromycinu denně závažné abnormální zvýšení hladin ALT a AST a abnormálně nízké počty leukocytů a trombocytů. Nižší procento pacientů u těchto dvou skupin dávek mělo také zvýšené hladiny dusíku močoviny v krvi (BUN). Mírně zvýšené incidence abnormálních hodnot byly zaznamenány u pacientů, kteří dostávali 4000 mg denně ve všech parametrech kromě leukocytů.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv

Šrobárova 48 100 41 Praha 10

Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Zprávy naznačují, že po užití velkého množství klarithromycinu je možné očekávat gastrointestinální příznaky. Pacient s anamnézou bipolární poruchy požil 8 gramů klarithromycinu a vyvinula se porucha stavu psychiky, paranoidní chování, hypokalemie a hypoxemie.

Nežádoucí reakce doprovázející předávkování mají být léčené rychlou eliminací nevstřebatného léku a zavedením podpůrných opatření. Jako u ostatních makrolidů, ani zde se neočekává, že budou sérové hladiny klarithromycinu významně ovlivněny hemodialýzou nebo peritoneální dialýzou.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antibakteriální léčivy pro systémovou aplikaci, makrolidy ATC kód: J01FA09 Obecné vlastnosti

Mechanismus účinku: Klarithromycin je semisyntetický derivát erythromycinu A.

Uplatňuje svůj antibakteriální účinek vazbou na 50S podjednotku ribozómu citlivé baktérie a supresí syntézy proteinů.

Mikrobiologie: Klarithromycin má excelentní in vitro účinky proti standardním kmenům bakterií a klinickým izolátům. Je vysoce potentní proti široké škále aerobních a anaerobních grampozitivních a gramnegativních organismů. Minimální inhibiční koncentrace (MIC) klarithromycinu jsou obecně o jeden log2 ředění potentnější než MIC erythromycinu.

Údaje in vitro také ukazují, že klarithromycin má také vynikající účinnost proti Legionella pneumophila a Mycoplasma pneumoniae. Je baktericidní vůči Helicobacter pylori. Tento účinek klarithromycinu je vyšší při neutrálním pH než v kyselém pH. Údaje in vitro a in vivo ukazují, že toto antibiotikum má účinek proti klinicky významným mykobakteriálním kmenům.

Bakteriální spektrum klarithromycinu in vitro je následující. Níže je uvedena tabulka MIC mezních hodnot.

OBVYKLE CITLIVÉ BAKTERIE    NECITLIVÉ BAKTERIE

Streptococcus agalactiae    Enterobacteriacae

Streptococcus pyogenes    Pseudomonas sp.

Streptococcus viridans Streptococcus pneumoniae Haemophilus influenzae Haemophilus parainfluenzae Neisseria gonorrhoeae Listeria monocytogenes Legionella pneumophila Pasteurella multocida Mycoplasma pneumoniae

Helicobacter (Campylobacter) pylori Campylobacter jejuni Chlamydia pneumoniae (TWAR) Chlamydia trachomatis Moraxella (Branhamella) catarrhalis Bordetella pertussis Borrelia burgdorferi Staphylococcus aureus Clostridium perfringens Peptococcus niger Propionibacterium acnes Bacterioides melaninogenicus Mycobacterium avium Mycobacterium leprae Mycobacterium kansaii Mycobacterium chelonae

Mycobacterium fortuitum Mycobacterium intracellulare

Hlavní metabolit klarithromycinu u člověka a jiných primátů je mikrobiologicky účinný metabolit 14-OH-klarithromycin. Tento metabolit je stejně účinný nebo 1-2-krát méně účinný, než mateřská sloučenina pro většinu organismů, s výjimkou H. influenzae, proti kterému je dvakrát účinnější. Mateřská sloučenina a 14-OH-metabolit vykazují buď aditivní nebo synergistický účinek na H. influenzae. U morčat s legionelovou infekcí byla intraperitoneální dávka 1,6 mg/kg/den klarithromycinu efektivnější než 50 mg/kg/den erythromycinu.

Testy citlivosti: Kvantitativní metody, které vyžadují hodnocení průměru zóny, poskytují nejpřesnější odhad citlivosti bakterie na antimikrobiální látky. Jeden doporučený postup využívá disk impregnovaný 15 pg klarithromycinu pro testování citlivosti (Kirby- Bauerův difuzní test). Interpretace koreluj í průměry inhibičních zón tohoto diskového testu s hodnotou MIC pro klarithromycin. MIC je stanoveny pomocí bujónové nebo agarové diluční metody. Doporučené testovací medium pro testování citlivosti u Haemophilus influenzae dle National Committee of Clinical Laboratory Standards (NCCLS) je Haemophilus Test Medium (H.T.M.).

Korelace průměrů zóny diskové inhibice s MIC je uvedena na následující tabulce:

Interpretační standardy klarithromycinu

	Průměr inhibiční zóny (mm)			MIC (mcg/ml)
Organismy	S	I	R	S	I	R
Všechny organismy	>18	14-17	<13	<1	2-4	>8
(s výjimkou Haemophilus a
Staphylococci)
Staphylokoky	>20		<19	< 0,5		>1

Haemophilus influenzae při testování na HTM*	>13	11-12	<10	<8	16	>32
* HTM = hemofilové testovací medium	S = citlivý I = intermediární			R = rezistentní

Při těchto postupech ukazuje zpráva z laboratoře „citlivý“, že infekční agens bude pravděpodobně reagovat na terapii. Zpráva „rezistentní“ ukazuje, že infekční organismus asi nebude reagovat na terapii. Zpráva „intermediární citlivost“ ukazuje, že terapeutický účinek léku může být nejednoznačný nebo že by byl organismus citlivý, pokud by se použily vyšší dávky (dále označováno jako střední citlivost).

Mezní hodnoty

Následující mezní hodnoty pro klarithromycin, oddělující citlivé organismy od rezistentních organismů, byly stanoveny Evropskou komisí pro testování antimikrobiální citlivosti (EUCAST).

Mezní hodnoty (MIC, pg/ml)

Mikroorganismus	Citlivý (^)	Rezistentní (>)
Streptococcus spp.	0,25 pg/ml	0,5 pg/ml
Staphylococcus spp.	1 pg/ml	2 pg/ml
Haemophilus spp.	1 pg/ml	32 pg/ml
Moraxella catarrhalis	0,25 pg/ml	0,5 pg/ml

Klarithromycin se používá pro eradikaci H. pylori; minimální inhibiční koncentrace (MIC) 0,25 pg/ml, která byla stanovena jako mezní bod citlivosti institutem Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti Absorpce:

Klarithromycin je rychle a dobře vstřebáván z gastrointestinálního traktu - primárně v jejunu - ale podléhá rozsáhlému metabolismu prvního průchodu po perorálním podání. Absolutní biologická dostupnost 250 mg tablet klarithromycinu je asi 50%. Potrava mírně zpomaluje absorpci, ale neovlivňuje rozsah biologické dostupnosti. Proto tablety klarithromycinu mohou být podány bez ohledu na potravu. Vzhledem k chemické struktuře (6-O-methylerythromycin) je klarithromycin celkem rezistentní na degradaci kyselinou v žaludku. Vrcholové plazmatické hladiny 1 - 2 pg/ml klarithromycinu byly pozorovány u dospělých po perorálním podání 250 mg dvakrát denně. Po podání 500 mg klarithromycinu dvakrát denně byla vrcholová plazmatická hladina 2,8 pg/ml.

Po podání 250 mg klarithromycinu dvakrát denně dosahuje mikrobiologicky účinný 14- hydroxy

metabolit vrcholové plazmatické koncentrace 0,6 pg/ml. Ustálený stav je dosažen během 2 dnů od podání.

Distribuce:

Klarithromycin penetruje dobře do různých kompartmentů s odhadovaným distribučním objemem 200 - 400 l. Klarithromycin poskytuje koncentrace v některých tkáních, které jsou několikrát vyšší, než cirkulující hladiny léku. Zvýšené hladiny klarithromycinu byly nalezeny v tkáni tonzil i plic. Klarithromycin také penetruje sliznici žaludku.

Klarithromycin je v terapeutických hladinách asi z 80% vázán na proteiny plazmy.

Biotransformace a eliminace:

Klarithromycin je rychle a rozsáhle metabolizován v játrech. Metabolismus zahrnuje zejména N-dealkylaci, oxidaci a stereospecifickou hydroxylaci na pozici C14.

Farmakokinetika klarithromycinu je nelineární v důsledku saturace jaterního metabolismu ve vyšších dávkách. Poločas eliminace se zvyšuje z 2 - 4 hodin po podání 250 mg klarithromycinu dvakrát denně na 5 hodin po podání 500 mg klarithromycinu dvakrát denně. Biologický poločas účinného 14-hydroxy metabolitu je mezi 5 - 6 hodinami po podání 250 mg klarithromycinu dvakrát denně.

Po perorálním podání radioaktivního klarithromycinu byla zjištěna 70-80% radioaktivita ve stolici. Asi 20 - 30% klarithromycinu se nachází jako nezměněná aktivní látka v moči. Tato část se zvyšuje, pokud se dávka zvyšuje. Renální insuficience zvyšuje hladiny klarithromycinu v plazmě, pokud není dávka snížena.

Celková plazmatická clearance byla odhadnuta na asi 700 ml/min, s renální clearance asi 170 ml/min.

Zvláštní populace:

Porucha ledvin:

Snížení výsledků při renální insuficienci vedlo ke zvýšené plazmatické hladině klarithromycinem a hladinám aktivního metabolitu v plazmě.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti Akutní, subchronická a chronická toxicita:

Studie byly provedeny u myší, potkanů, psů anebo opic s klarithromycinem podaným perorálně. Trvání podávání bylo od jedné perorální dávky po opakované denní podávání po dobu 6 následujících měsíců.

U akutních studií u myší a potkanů zemřel jeden potkan, ale žádná myš po podání jedné 5 g/kg tělesné hmotnosti. Střední letální dávka byla proto větší než 5 g/kg, nejvyšší přípustná dávka pro podání.

Žádné nežádoucí účinky nebyly přisouzeny klarithromycinem u primátů exponovaných 100 mg/kg/den po dobu 14 následujících dnů nebo 35 mg/kg/den po dobu 1 měsíce. Podobně nebyly zaznamenány žádné nežádoucí účinky u potkanů exponovaných 75 mg/kg/den po dobu 1 měsíce až 35 kg/den po dobu 3 měsíců nebo 8 mg/kg/den po dobu 6 měsíců. Psi byli citlivější na klarithromycin a tolerovali 50 mg/kg/den po dobu 14 dnů. 10 mg/kg/den v 1 a 3 měsících a 4 mg/kg/den po dobu 6 měsíců bez nežádoucích účinků.

Hlavní klinické příznaky v toxických dávkách u těchto studií popisovaly výše uvedené zvracení,

slabost, sníženou spotřebu jídla a nárůst hmotnosti, salivaci, dehydrataci a hyperaktivitu. Dvě z deseti opic dostávaly 400 mg/kg/den a zemřely 8. den léčby. Žlutě zbarvená stolice odcházela při několika samostatných příležitostech u některých přežívajících opic po podání dávky 400 mg/kg/den po dobu 28 dnů.

Primární cílový orgán při toxických dávkách u všech druhů byly játra. Rozvoj hepatotoxicity u všech druhů byl detekovatelný časným zvýšením sérových koncentrací alkalické fosfatázy, alanin- a aspartátaminotransferázy, gamaglutamyltransferázy anebo laktátdehydrogenázy. Přerušení podávání léku vedlo obecně k návratu nebo k normálním koncentracím těchto specifických parametrů.

Další tkáně postižené méně často v různých studiích zahrnovaly žaludek, thymus a další lymfoidní tkáně a ledviny. Pouze u psů se objevila konjunktivální injekce a slzení po téměř terapeutických dávkách. Při masivní dávce 400 mg/kg/den se u některých psů a opic vyvinuly korneální opacity anebo otok.

Fertilita, reprodukce a teratogenita: Studie fertility a reprodukce prokázaly, že denní dávky 150160 mg/kg/den podávané samcům a samicím potkanů by nezpůsobily žádné nežádoucí účinky na cyklus říje, fertilitu, porod a počet a životaschopnost mláďat. Dvě studie teratogenity u potkanů Wistar (p.o.) a Sprague-Dawley (p.o. a i.v.), jedna studie na Novém Zélandě na bílých králících a jedna studie na opicích Cynomolgus neprokázaly žádné teratogenní účinky klarithromycinem. Pouze v jedné dodatečné studii u potkanů Sprague- Dawley v obdobných dávkách a prakticky podobných podmínkách způsobily velmi nízké, statisticky nevýznamné incidence (asi 6%) kardiovaskulárních anomálií. Tyto anomálie byly asi v důsledku spontánní exprese genetických změn v kolonii.

Dvě studie u myší také ukázaly variabilní incidenci rozštěpů patra (3-30%) po dávkách 70 krát horní hranice obvyklých denních klinických dávek u člověka (500 mg dvakrát denně), ale nikoliv při 35 násobku maximální denní klinické dávky u člověka, což naznačovalo maternální a fetální toxicitu, ale nikoliv teratogenicitu.

Bylo prokázáno, že klarithromycin způsobuje embryonální ztráty u opic po podání v asi 10-násobku horní hranice obvyklé denní dávky u člověka (500 mg dvakrát denně) počínaje gestačním dnem 20. Tento účinek byl dán do souvislosti s mateřskou toxicitou léku při velmi vysokých dávkách. Další studie u gravidních opic v dávkách asi 2,5 až 5 krát maximální plánovaná denní dávka nepředstavovaly žádné zvláštní nebezpečí.

Dominantní letální test u myší, kterým bylo podáváno 1000 mg/kg/den (asi 70-krát maximální denní klinická dávka u člověka) byla jasně negativní na jakoukoliv mutagenní aktivitu a v segmentu I studie u potkanů léčenými maximálně 500 mg/kg/den (asi 35 krát maximální denní klinická dávka u člověka) po dobu 80 dnů se nevyskytly žádné známky funkční poruchy u samčí fertility v důsledku dlouhodobé expozice těmto velmi vysokým dávkám klarithromycinem.

Mutagenita: Studie hodnotící mutagenní potenciál klarithromycinem byly provedeny pomocí neaktivovaného a aktivovaného potkaního jaterního mikrozomálního testovacího systému (Amesův test). Výsledky těchto studií neukázaly žádné známky muteganního potenciálu v lékových koncentracích 25 p g/Petriho miska nebo méně. Při koncentraci 50 pg byl lék toxický pro všechny testované kmeny.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1    Seznam pomocných látek

Jádro tablety: mikrokrystalická celulóza povidon

sodná sůl kroskarmelózy čištěná voda

Potahová vrstva tablety:

Potahová soustava Opadry 2H52875 žlutá (hypromelóza, hyprolóza, propylenglykol, oxid titaničitý, vanilin, mastek, hlinitý lak chinolinové žluti) sodná sůl kroskarmelózy, magnesium-stearát, mastek, koloidní bezvodý oxid křemičitý, kyselina stearová,

6.2    Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3    Doba použitelnosti

3 roky

6.4    Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 25 °C v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.

6.5    Druh obalu a velikost balení

Klabax 250 mg:průhledný PVC/PVDC/Al blistr, krabička Klabax 500 mg: průhledný PVC/PVDC/Al blistr, krabička

Velikost balení: Balení 14 potahovaných tablet.

Ne všechny velikosti balení musí být dostupné na trhu.

6.6    Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Žádné zvláštní požadavky.

5. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Ranbaxy (UK) Ltd., 5th floor, Hyde Park, Hayes 3, 11 Millington Road, Hayes, UB3 4AZ, Velká Británie

6. REGISTRAČNÍ ČÍSLO

Klabax 250 mg: 15/221/03-C Klabax 500 mg: 15/222/03-C

7.    DATUM PRVNÍ REGISTRACE/DATUM PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

25. 6. 2003 / 28.12.2011

8.    DATUM REVIZE TEXTU

15.6.2016

20/20