SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

PŘÍLOHA I

Kivexa 600 mg/300 mg potahované tablety

2.    KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje abacavirum 600 mg (jako abacaviri sulfas) a lamivudinum 300 mg. Pomocná látka se známým účinkem: oranžová žluť (E110) 1,7 mg v jedné tabletě.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.    LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta (tableta).

Oranžové, potahované tablety, upravené do tvaru tobolek, s vyrytým označením GS FC2 na jedné straně.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1    Terapeutické indikace

Kivexa je indikovaná v kombinaci s jinými antiretrovirotiky k terapii infekce vyvolané virem lidské imunodeficience (HIV) u dospělých, dospívajících a dětí s tělesnou hmotností alespoň 25 kg (viz body 4.4 a 5.1).

U všech pacientů infikovaných HIV, bez ohledu na rasovou příslušnost, se před zahájením léčby abakavirem má provést screeningové vyšetření na přítomnost alely HLA-B*5701 (viz bod 4.4). Abakavir se nemá podávat pacientům, kteří jsou nositeli alely HLA-B*5701.

4.2    Dávkování a způsob podání

Terapii má zahajovat lékař, který má zkušenosti s léčbou HIV infekce.

Dávkování:

Dospělí, dospívající a děti s tělesnou hmotností alespoň 25 kg:

Doporučené dávkování přípravku Kivexa je jedna tableta denně.

Děti s tělesnou hmotností nižší než 25 kg:

Kivexa nemá být podávána dětem s tělesnou hmotností nižší než 25 kg, vzhledem k tomu, že jde o tabletu s fixní dávkou, kterou nelze snížit.

Kivexa je tabletou s fixní dávkou a nemá být předepsána pacientům, kteří vyžadují úpravu dávkování. Je-li indikováno přerušení terapie jednou z léčivých látek nebo je-li zapotřebí snížit dávku, jsou k dispozici samostatné přípravky obsahující abakavir nebo lamivudin. Lékař se pak má řídit podle jednotlivých souhrnů údajů o těchto přípravcích.

Zvláštní skupiny _pacientů Starší pacienti

V    současnosti nejsou k dispozici farmakokinetické údaje o pacientech starších než 65 let. Doporučuje se, aby pacientům této věkové skupiny byla věnována zvláštní péče s ohledem na věk vázané změny, jako je pokles funkce ledvin a alterace hematologických parametrů.

Porucha funkce ledvin

Podávání přípravku Kivexa pacientům s clearance kreatininu < 50 ml/min se nedoporučuje, protože nelze provést náležitou úpravu dávky (viz bod 5.2).

Porucha funkce jater

Abakavir je primárně metabolizován játry. O podávání pacientům se středně závažnou nebo závažnou poruchou funkce jater nejsou dostupné žádné klinické údaje, proto se u těchto pacientů nedoporučuje abakavir podávat, s výjimkou stavů, kde je jeho podání považováno za nezbytné. U pacientů s mírnou poruchou funkce jater jater (Child-Pugh skóre 5-6) je nutné pečlivé sledování včetně monitorování plazmatické hladiny abakaviru, je-li proveditelné (viz body 4.4 a 5.2).

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost přípravku Kivexa u dětí s tělesnou hmotností nižší než 25 kg nebyly dosud stanoveny.

Dosud dostupné údaje jsou uvedeny v bodech 4.8, 5.1 a 5.2, ale pro dávkování nelze učinit žádné doporučení.

Způsob podání

Perorální podání

Přípravek Kivexa lze užívat jak nalačno, tak s jídlem.

4.3    Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivé látky nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. Viz body

4.4    a 4.8.

4.4    Zvláštní upozornění a opatření pro použití

V    tomto bodu jsou zahrnuta zvláštní upozornění a bezpečnostní opatření týkající se abakaviru

a lamivudinu. K přípravku Kivexa se nevztahují jiná doplňková bezpečnostní opatření ani zvláštní upozornění.

Přestože se prokázalo, že efektivní virová suprese antiretrovirovou léčbou významně snižuje riziko sexuálního přenosu, nelze vyloučit reziduální riziko. Je nutno dodržet opatření k zabránění přenosu v souladu s národními doporučeními.

-    Kombinovaná nukleosidová léčba trojkombinací: Když byl abakavir s lamivudinem kombinován s tenofovir-disoproxyl-fumarátem v dávkovacím režimu jednou denně, byl hlášen vysoký výskyt virologického selhání a vznik rezistence v časném stadiu.

-    Riziko virologického selhání při léčbě přípravkem Kivexa by mohlo být vyšší než v případě, kdy jsou při léčbě použity jiné terapeutické možnosti (viz bod 5.1).

Porucha funkce jater

U pacientů s významnou poruchou funkce jater nebyly bezpečnost a účinnost přípravku Kivexa zkoumány. Kivexa se nedoporučuje u pacientů se středně závažnou nebo závažnou poruchou funkce jater (viz body 4.2 a 5.2).

Pacienti s již dříve existující poruchou funkce jater, včetně chronické aktivní hepatitidy, mají v průběhu kombinované antiretrovirové léčby zvýšenou frekvenci výskytu poruch jaterních funkcí, a mají proto být pravidelně sledováni podle standardních požadavků. Je-li u těchto pacientů prokázáno zhoršování jaterního onemocnění, musí být zváženo přerušení nebo ukončení léčby.

Pacienti současně infikovaní chronickou hepatitidou B nebo C

Pacienti s chronickou hepatitidou B nebo C léčení kombinovanými antiretrovirotiky mají zvýšené riziko výskytu těžkých a potenciálně smrtících jaterních nežádoucích účinků. V případě současné antivirové léčby hepatitidy B nebo C prostudujte rovněž příslušné souhrny údajů o přípravcích.

Je-li lamivudin použit současně k léčbě infekce HIV a virem hepatitidy B (HBV), lze další informace týkající se použití lamivudinu k léčbě hepatitidy B najít v „souhrnu údajů o přípravku“ pro přípravky obsahující lamivudin, které jsou určeny k léčbě HBV.

Zastaví-li se podávání přípravku Kivexa pacientům současně nakaženým HBV, doporučuje se pak pravidelné vyšetření laboratorních indikátorů funkce jater a markerů replikace HBV, jelikož ukončení podávání lamivudinu může vyvolat akutní exacerbaci hepatitidy (viz souhrn údajů o přípravku pro přípravky obsahující lamivudin, které jsou určeny k léčbě HBV).

Mitochondriální dysfunkce po expozici in utero

Nukleosidová a nukleotidová analoga mohou různým způsobem ovlivnit mitochondriální funkci, což je nejvýraznější u stavudinu, didanosinu a zidovudiunu. Existují zprávy o mitochondriální dysfunkci u HIV negativních dětí, které byly vystaveny in utero a/nebo postnatálně působení analog nukleosidů; ty se hlavně týkaly léčby s režimy zahrnujícími zidovudin.Nejdůležitějšími hlášenými nežádoucími účinky jsou hematologické poruchy (anemie, neutropenie) a metabolické poruchy (hyperlaktatemie, hyperlipazemie). Tyto účinky byly často přechodné. Vzácně byly hlášeny i některé neurologické poruchy s pozdním nástupem (hypertonie, křeče, neobvyklé chování). V současné době není známo, zda jsou neurologické poruchy přechodné nebo stálé. Tato zjištění mají být zvážena u každého dítěte, které bylo in utero vystaveno působení analogů nukleosidů nebo nukleotidů a které má závažné klinické nálezy neznámé etiologie, zvláště neurologické. Tyto nálezy nemají vliv na současná národní doporučení užívat antiretrovirovou léčbu u těhotných žen, aby se zamezilo vertikálnímu přenosu HIV.

Syndrom imunitní reaktivace

Při zavedení kombinované antiretrovirové léčby (CART) se u pacientů s infekcí HIV a závažnou imunitní nedostatečností může vyskytnout zánětlivá reakce na asymptomatické nebo reziduální oportunní patogeny, která může způsobit klinicky závažné stavy nebo zhoršení příznaků onemocnění. Takové reakce byly nejčastěji pozorovány během několika prvních týdnů či měsíců od zahájení CART. Jednalo se například o cytomegalovirovou retinitidu, generalizované a/nebo lokální mykobakteriální infekce a pneumonii způsobenou Pneumocystis carinii. Jakékoli příznaky zánětu by měly být vyhodnoceny a v případě potřeby zahájena léčba. V souvislosti s imunitní reaktivací byly hlášeny také autoimunitní poruchy (jako je Gravesova choroba); hlášená doba do jejich výskytu je však více variabilní, tyto případy se mohou objevit až po mnoha měsících od zahájení léčby.

Osteonekróza

Ačkoli je etiologie považována za multifaktoriální (zahrnující používání kortikosteroidů, konzumaci alkoholu, těžkou imunosupresi a vyšší index tělesné hmotnosti), byly případy osteonekrózy hlášeny především u pacientů s pokročilým onemocněním HIV a/nebo při dlouhodobé expozici CART. Pacienti mají být poučeni, aby vyhledali lékařskou pomoc, pokud zaznamenají bolesti kloubů, ztuhlost kloubů nebo pokud mají pohybové potíže.

Oportunní infekce

Pacienty je nutné upozornit na to, že užívání přípravku Kivexa ani žádného jiného antiretrovirového léčiva nevyléčí infekci HIV úplně a že se u nich přesto mohou vyvinout oportunní infekce a jiné komplikace infekce HIV. Pacienti proto musí zůstat pod pečlivým klinickým dohledem lékařů majících zkušenosti s léčením těchto nemocí spojených s infekcí HIV.

Infarkt myokardu

Observační studie prokázaly spojitost mezi infarktem myokardu a užíváním abakaviru. Tyto studie byly prováděny hlavně u pacientů, kteří již byli dříve léčeni antiretrovirotiky. Data z klinických studií ukázala omezené počty výskytu infarktu myokardu a nemohla vyloučit malé zvýšení rizika. V souhrnu vykazují dostupné údaje z pozorovaných kohort a randomizovaných studií některé nesrovnalosti, takže nemohou potvrdit ani vyloučit příčinnou souvislost mezi léčbou abakavirem a rizikem vzniku infarktu myokardu. Doposud není určen biologický mechanismus, který by vysvětlil potenciální zvýšení rizika. Při předepisování přípravku Kivexa by měla být učiněna opatření s cílem pokusit se minimalizovat všechny modifikovatelné rizikové faktory (např. kouření, hypertenze a hyperlipidemie).

Lékové interakce

Přípravek Kivexa nemá být užíván s žádnými jinými přípravky obsahujícími lamivudin, ani s přípravky obsahujícími emtricitabin.

Kombinace lamivudinu s kladribinem se nedoporučuje (viz bod 4.5).

Pomocné látky

Kivexa obsahuje azobarvivo oranžovou žluť, které může způsobovat alergické reakce.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Protože Kivexa obsahuje abakavir a lamivudin, může se při aplikaci přípravku Kivexa vyskytnout kterákoli z interakcí identifikovaných pro samotný abakavir nebo lamivudin. Klinické studie neprokázaly klinicky signifikantní interakce mezi abakavirem a lamivudinem.

Abakavir je metabolizován enzymy UDP-glukuronyltransferázy (UGT) a alkoholdehydrogenázou, současné podávání s induktory nebo inhibitory enzymů UGT nebo s látkami odbourávanými alkoholdehydrogenázou proto může ovlivnit expozici abakaviru. Lamivudin je vylučován renálně. Aktivní renální sekrece lamivudinu do moči je zprostředkována organickými kationtovými přenašeči (OKP), současné podávání lamivudinu s inhibitory OKP proto může zvýšit expozici lamivudinu.

Abakavir a lamivudin nejsou významně metabolizovány enzymy cytochromu P₄₅₀ (jako CYP3A4, CYP2C9 nebo CYP2D6), ani neinhibují ani neindukují tento enzymový systém. Proto je potenciál k lékovým interakcím s antiretrovirovými inhibitory proteáz a s jinými léčivy metabolizovanými hlavními enzymy cytochromu P₄₅₀ malý.

Kivexa se nesmí užívat s jinými léčivými přípravky obsahujcími lamivudin (viz bod 4.4).

Následující seznam by neměl být považován za vyčerpávající výčet, ale za zástupce jednotlivých studovaných skupin.

Léčiva podle terapeutické oblasti	Interakce Střední geometrická změna (%) (možný mechanismus)	Doporučení týkající se současného podávání
ANTIRETROVIROVÉ LÉČIVÉ PŘÍPRAVKY
Didanosin/abakavir	Interakce nebyly studovány.	Úprava dávky není nutná.
Didanosin/lamivudin	Interakce nebyly studovány.
Zidovudin/abakavir	Interakce nebyly studovány.
Zidovudin/lamivudin Zidovudin 300 mg jednotlivá dávka Lamivudin 150 mg jednotlivá dávka	Lamivudin: AUC o Zidovudin: AUC o
Emtricitabin/lamivudin	Interakce nebyly studovány.	Vzhledem k podobnostem se Kivexa nemá podávat současně s jinými analogy cytidinu, jako je emtricitabin.
ANTIINFEKTIVA
T rimethoprim/sulfamethoxazol (kotrimoxazol)/abakavir	Interakce nebyly studovány.	Úprava dávky přípravku Kivexa není nutná. V případě současného podávání s kotrimoxazolem musí být pacienti klinicky sledováni. Vysoké dávky trimethoprimu/sulfamethoxazolu k léčbě pneumonie způsobené Pneumocystis jiroveci (PCP) a toxoplazmózy nebyly studovány a nemají být používány.
Trimethoprim/sulfamethoxazol (kotrimoxazol)/lamivudin (160 mg/800 mg jednou denně 5 dní/300 mg jednotlivá dávka)	Lamivudin: AUC Ť 40 % Trimethoprim: AUC o Sulfamethoxazol: AUC o (inhibice organických kationtových přenašečů)
ANTITUBERKULOTIKA
Rifampicin/abakavir	Interakce nebyly studovány. Je možné mírné snížení koncentrací abakaviru v plazmě způsobené indukcí UGT.	Nejsou k dispozici dostatečné údaje pro doporučení úpravy dávky.
Rifampicin/lamivudin	Interakce nebyly studovány.
ANTIKONVULZIVA
Fenobarbital/abakavir	Interakce nebyly studovány. Je možné mírné snížení koncentrací abakaviru v plazmě způsobené indukcí UGT.	Nejsou k dispozici dostatečné údaje pro doporučení úpravy dávky.
Fenobarbital/lamivudin	Interakce nebyly studovány.
Fenytoin/abakavir	Interakce nebyly studovány. Je možné mírné snížení koncentrací abakaviru v plazmě způsobené indukcí UGT.	Nejsou k dispozici dostatečné údaje pro doporučení úpravy dávky. Je zapotřebí monitorovat koncentrace fenytoinu.
Fenytoin/lamivudin	Interakce nebyly studovány.
ANTIHISTAMINIKA (ANTAGONISTÉ H HISTAMINOVÉHO RECEPTORU)
Ranitidin/abakavir	Interakce nebyly studovány.	Úprava dávky není nutná.

Ranitidin/lamivudin	Interakce nebyly studovány. Klinicky významné interakce jsou nepravděpodobné. Ranitidin je pouze částečně vylučován prostřednictvím systému renálních organických kationtových přenašečů.
Cimetidin/ abakavir	Interakce nebyly studovány.	Úprava dávky není nutná.
Cimetidin/lamivudin	Interakce nebyly studovány. Klinicky významné interakce jsou nepravděpodobné. Cimetidin je pouze částečně vylučován prostřednictvím systému renálních organických kationtových přenašečů.
CYTOTOXICKÁ LÉČIVA
Kladribin/lamivudin	Interakce nebyly studovány. Lamivudin in vitro inhibuje intracelulární fosforylaci kladribinu, což vede k potenciálnímu riziku ztráty účinnosti kladribinu v případě léčby kombinací těchto látek. Také některá klinická zjištění ukazují na možnou interakci mezi lamivudinem a kladribinem.	Z tohoto důvodu se současné podávání lamivudinu a kladribinu nedoporučuje (viz bod 4.4).
OPIOIDY
Methadon/ abakavir (40 až 90 mg jednou denně 14 dní/600 mg jednotlivá dávka, poté 600 mg dvakrát denně 14 dní)	Abakavir: AUC o Cmax ^ 35 % Methadon: CL/F t 22 %	Úprava dávky přípravku Kivexa není zapotřebí. U většiny pacientů není potřeba úpravy dávky pravděpodobná, v některých případech však může být zapotřebí nová titrace methadonu.
Methadon/lamivudin	Interakce nebyly studovány.
RETINOIDY
Deriváty retinolu (např. isotretinoin)/abakavir	Interakce nebyly studovány. Jsou možné interakce dané běžnou eliminací prostřednictvím alkoholdehydrogenázy.	Nejsou k dispozici dostatečné údaje pro doporučení úpravy dávky.
Deriváty retinolu (např. isotretinoin)/lamivudin Nej sou studie lékových interakcí	Interakce nebyly studovány.
RŮZNÉ
Ethanol/abakavir (0,7 g/kg jednotlivá dávka/600 mg jednotlivá dávka)	Abakavir: AUC t 41 % Ethanol: AUC o (inhibice alkoholdehydrogenázy)	Úprava dávky není nutná.

Zkratky: t = zvýšení; l = snížení; -o- = žádná významná změna; AUC = plocha pod křivkou grafu koncentrace versus čas, C_max = maximální zaznamenaná koncentrace; CL/F = zdánlivá perorální clearance

Pediatrická populace

Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Obecným pravidlem je, že při rozhodování o podání antiretrovirových přípravků k léčbě infekce virem HIV u těhotných žen a následnému omezení rizika vertikálního přenosu na novorozence mají být zváženy údaje získané ze studií na zvířatech, stejně jako klinické zkušenosti u těhotných žen.

0    použití přípravku Kivexa v těhotenství nejsou k dispozici žádné údaje.

Studie s abakavirem u zvířat ukázaly na toxicitu pro vyvíjející se embryo a plod u potkanů, nikoli však u králíků. Studie s lamivudinem u zvířat ukázaly na zvýšená úmrtí v raném embryonálním stadiu u králíků, nikoli však u potkanů (viz bod 5.3).

Léčivé látky obsažené v přípravku Kivexa mohou inhibovat replikaci buněčné DNA a na zvířecích modelech byla prokázána kancerogenita abakaviru (viz bod 5.3). Klinický význam těchto zjištění není znám. U člověka byl prokázán placentární přestup abakaviru a lamivudinu.

Více než 800 výsledků z expozice v průběhu prvního trimestru a více než 1 000 výsledků z expozice v průběhu druhého a třetího trimestru u těhotných žen nenaznačují malformativní vliv abakaviru na plod/novorozence. Více než 1 000 výsledků z expozice v průběhu prvního trimestru a více než

1    000 výsledků z expozice v průběhu druhého a třetího trimestru u těhotných žen nenaznačují malformativní vliv lamivudinu na plod/novorozence. O užití přípravku Kivexa v těhotenství nejsou dostupné údaje, na základě těchto údajů však není riziko malformací u člověka pravděpodobné.

U pacientek infikovaných hepatitidou a zároveň léčených přípravkem obsahujícím lamivudin, jako je Kivexa, které v průběhu léčby otěhotní, musí být věnována pozornost možnosti opětovného propuknutí hepatitidy po vysazení lamivudinu.

Mitochondriální dysfunkce

Bylo prokázáno jak in vitro, tak in vivo, že nukleosidové a nukleotidové analogy způsobují poškození mitochondrií různého stupně. Existují údaje o mitochondriální dysfunkci u HIV negativních dětí, které byly vystaveny in utero a/nebo postnatálně působení analogů nukleosidů (viz bod 4.4).

Kojení

Abakavir a jeho metabolity jsou vylučovány do mléka potkaních samic. Abakavir se vylučuje také do mateřského mléka.

Na základě výsledků od více než 200 párů matka/dítě léčených na HIV jsou koncentrace lamivudinu v séru u kojených dětí matek léčených na HIV infekci velmi nízké (< 4 % maternálních koncentrací v séru) a progresivně se snižují až na nedetekovatelné hladiny, když kojené děti dosáhnou 24 týdnů věku. O bezpečnosti podání abakaviru a lamivudinu kojencům mladším než tři měsíce nejsou dostupné žádné údaje.

Doporučuje se, aby ženy infikované HIV své děti vůbec nekojily, aby se zabránilo přenosu HIV. Fertilita

Studie se zvířaty prokázaly, že ani abakavir ani lamivudin nemají vliv na fertilitu (viz bod 5.3).

4.7    Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Studie hodnotící účinky na schopnost řídit a používat stroje nebyly provedeny. Při posuzování pacientovy způsobilosti k řízení vozidel nebo k obsluze strojů je třeba mít na zřeteli klinický stav pacienta a profil nežádoucích účinků přípravku Kivexa.

4.8    Nežádoucí účinky

Souhrnný bezpečnostní profil

Hlášené nežádoucí reakce přípravku Kivexa byly shodné se známými bezpečnostními profily abakaviru a lamivudinu podávaných separátně. U mnohých těchto nežádoucích reakcí není jasné, zda souvisejí s dotyčnou léčivou látkou nebo s jinými léčivy používanými k léčbě onemocnění HIV nebo zda jsou způsobeny vlastním chorobným procesem.

Mnoho nežádoucích účinků uvedených v tabulce níže se vyskytuje často u pacientů s hypersenzitivitou k abakaviru (nauzea, zvracení, průjem, horečka, letargie, vyrážka). Proto je u pacientů s těmito příznaky nutno podrobně hodnotit přítomnost hypersenzitivní reakce (viz bod 4.4). Velmi vzácně byly hlášeny případy erythema multiforme, Stevens-Johnsonova syndromu nebo toxické epidermální nekrolýzy, při kterých nemohla být vyloučena hypersenzitivita k abakaviru. V těchto případech je nutno podávání přípravků obsahujících abakavir trvale ukončit.

Nežádoucí účinky v tabulce

Nežádoucí reakce, které jsou považovány za přinejmenším pravděpodobně související s abakavirem nebo lamivudinem, jsou uvedeny níže podle orgánových systémů, orgánových tříd a frekvence výskytu. Četnost je definována jako velmi časté (> 1/10), časté (> 1/100 až < 1/10), méně časté (> 1/1 000 až < 1/100), vzácné (> 1/10 000 až < 1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000).

Orgánový systém	Abakavir	Lamivudin
Poruchy krve a lymfatického systému		Méně časté: neutropenie a anemie (obě někdy těžké), trombocytopenie. Velmi vzácné: samostatná aplazie erytrocytů.
Poruchy imunitního systému	Časté: hypersenzitivita.
Poruchy metabolismu a výživy	Časté: nechutenství. Velmi vzácné: laktátová acidóza.	Velmi vzácné: laktátová acidóza.
Poruchy nervového systému	Časté: bolest hlavy.	Časté: bolest hlavy, nespavost. Velmi vzácné: byly hlášené případy periferní neuropatie (nebo parestézie).
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy		Časté: kašel, nosní symptomy.
Gastrointestinální poruchy	Časté: nauzea, zvracení, průjem. Vzácné: byl hlášen výskyt pankreatitidy, avšak přímá souvislost s léčbou abakavirem je nepravděpodobná.	Časté: nauzea, zvracení, abdominální bolest nebo křeče, průjem. Vzácné: zvýšení hladin amyláz v séru. Byl hlášen výskyt pankreatitidy.
Poruchy jater a žlučových cest		Méně časté: přechodné zvýšení jaterních enzymů (AST, ALT). Vzácné: hepatitida.
Poruchy kůže a podkožní tkáně	Časté: kopřivka (bez	Časté: kopřivka, alopecie.

Popis vybraných nežádoucích účinků

Hypersenzitivita na abakavir

Známky a příznaky této HSR jsou uvedeny níže. Byly zjištěny buď v klinických studiích nebo po uvedení na trh. Příznaky hlášené u alespoň 10 % pacientů s hypersenzitivní reakcí jsou uvedeny tučně.

Téměř u všech pacientů s vývojem hypersenzitivní reakce se objeví horečka a/nebo vyrážka (obvykle makulopapulární nebo urtikariální) jako součást syndromu, vyskytly se však i reakce bez vyrážky nebo horečky. Další klíčové příznaky zahrnují gastrointestinální, respirační nebo celkové příznaky, jako je letargie a malátnost.

Vyrážka (obvykle makulopapulární nebo urtikariální)

Nauzea, zvracení, průjem, bolest břicha, ulcerace v ústech

Dyspnoe, kašel, bolest v krku, syndrom respirační tísně (šoková plíce) u dospělých, respirační selhání

Horečka, letargie, malátnost, otoky, lymfadenopatie, hypotenze, konjunktivitida, anafylaxe

Bolest hlavy, parestezie

Lymfopenie

Zvýšené hodnoty funkčních jaterních testů, hepatitida, selhání jater

Myalgie, vzácně myolýza, artralgie, zvýšení kreatinfosfokinázy Zvýšení kreatininu, selhání ledvin

Příznaky spojené s touto HSR se zhoršují s pokračující léčbou a mohou být život ohrožující, ve vzácných případech byly i fatální.

Nové zahájení podávání abakaviru po HSR na abakavir vede k okamžitému návratu příznaků během hodin. Tato rekurence HSR je obvykle mnohem závažnější než původní výskyt a může zahrnovat život ohrožující hypotenzi a úmrtí. Podobné reakce se občas vyskytly i po novém zahájení podávání abakaviru u pacientů, kteří měli před ukončením podávání abakaviru pouze jeden z klíčových příznaků hypersenzitivity (viz výše); při velmi vzácných příležitostech byly pozorovány u pacientů, kteří obnovili léčbu bez jakýchkoli předchozích příznaků (tj. pacientů dosud považovaných za tolerující abakavir).

Metabolické parametry

Během antiretrovirové léčby mohou stoupat tělesná hmotnost a hladiny lipidů a glukózy v krvi (viz bod 4.4).

Syndrom imunitní reaktivace

U pacientů infikovaných HIV se závažnou imunitní deficiencí v době zahájení kombinované antiretrovirové léčby se mohou objevit zánětlivé reakce až asymptomatické nebo reziduální oportunní infekce. V souvislosti s imunitní reaktivací byly hlášeny také autoimunitní poruchy (jako je Gravesova choroba); hlášená doba do jejich výskytu je však více variabilní, mohou se objevit až po mnoha měsících od zahájení léčby (viz bod 4.4).

Osteonekróza

Byly hlášeny případy osteonekrózy, zejména u pacientů s celkově známými riziky, s pokročilým onemocněním HIV nebo dlouhodobou expozicí CART. Jejich frekvence není známa (viz bod 4.4).

Pediatrická populace

Databáze bezpečnostních údajů podporujících dávkování jednou denně u pediatrických pacientů pochází ze studie ARROW (COL105677), v níž 669 pediatrických pacientů infikovaných HIV-1 (ve věku od 12 měsíců do < 17 let) dostávalo abakavir a lamivudin buď jednou nebo dvakrát denně (viz bod 5.1). Z této populace 104 dětských pacientů infikovaných HIV-1 s tělesnou hmotností alespoň 25 kg dostávalo abakavir a lamivudin jako přípravek Kivexa jednou denně. U dětských pacientů dostávajících dávku jednou nebo dvakrát denně nebyly identifikovány žádné další bezpečnostní signály ve srovnání s dospělými.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Po akutním předávkování abakavirem nebo lamivudinem nebyly identifikovány žádné jiné specifické příznaky nebo známky, než které jsou uvedeny mezi nežádoucími účinky.

Dojde-li k předávkování, je nutné pacienta sledovat se zaměřením na známky toxicity (viz bod 4.8) a v případě potřeby aplikovat standardní podpůrnou léčbu. Jelikož lamivudin je dialyzovatelný, mohla by se v terapii předávkování použít kontinuální hemodialýza, i když to nebylo studováno. Není známo, zda lze abakavir odstranit peritoneální dialýzou nebo hemodialýzou.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antivirotika pro systémovou aplikaci, antivirotika k léčbě infekce HIV, kombinace, AtC kód: J05AR02.

Mechanismus účinku: Abakavir a lamivudin jsou nukleosidové inhibitory reverzní transkriptázy (NRTI) a jsou silně účinnými selektivními inhibitory replikace HIV-1 a HIV-2 (LAV2 a EHO). Oba, jak abakavir, tak lamivudin, jsou postupně metabolizovány intracelulárními kinázami na odpovídající 5-trifosfát (TP). Lamivudin-TP a karbovir-TP (aktivní trifosfátová forma abakaviru) jsou substráty a kompetitivními inhibitory HIV-reverzní transkriptázy (RT). Hlavní protivirová účinnost těchto léčiv ovšem spočívá v inkorporaci jejich monofosfátové formy do řetězce virové DNA, což vede k ukončení tohoto řetězce. Trifosfátové formy abakaviru a lamivudinu vykazují významně nižší afinitu k DNA-polymerázám hostitelských buněk.

In vitro nebyl pozorován antagonistický účinek lamivudinu a jiných antiretrovirotik (testované látky: didanosin, nevirapin a zidovudin). Antivirový účinek abakaviru v buněčné kultuře nebyl antagonizován kombinací s nukleosidovými inhibitory reverzní transkriptázy (NRTI) didanosinem, emtricitabinem, stavudinem, tenofovirem nebo zidovudinem, s nenukleosidovým inhibitorem reverzní transkriptázy (NNRTI) nevirapinem, nebo s inhibitorem proteázy (PI) amprenavirem.

Antivirové působení in vitro

Bylo prokázáno, že abakavir i lamivudin inhibují replikaci laboratorních kmenů a klinických izolátů HIV v mnoha typech buněk, včetně transformovaných T-buněčných linií, linií odvozených od monocytů/makrofágů a primárních kultur aktivovaných lymfocytů z periferní krve a monocytů/makrofágů. Koncentrace léčiva nutná k ovlivnění virové replikace z 50 % (EC₅₀) nebo 50% inhibiční koncentrace (IC₅₀) se liší podle viru a typu hostitelské buňky.

Průměrné hodnoty EC₅₀ abakaviru byly pro laboratorní kmeny HIV-1IIIB a HIV-1HXB2 v rozmezí 1,4 až 5,8 pM. Střední nebo průměrné hodnoty EC₅₀ lamivudinu byly pro laboratorní kmeny HIV-1 v rozmezí 0,007 až 2,3 pM. Pro laboratorní kmeny HIV-2 (LAV2 a EHO) byly průměrné hodnoty EC₅₀ abakaviru v rozmezí 1,57 až 7,5 pM a průměrné hodnoty EC₅₀ lamivudinu v rozmezí 0,16 až 0,51 pM.

Hodnoty EC₅₀ abakaviru byly pro subtypy HIV-1 skupiny M (A-G) v rozmezí 0,002 až 1,179 pM, pro subtypy skupiny O v rozmezí 0,022 až 1,21 pM a pro izoláty HIV-2 v rozmezí 0,024 až 0,49 pM.

V mononukleárních buňkách v periferní krvi byly hodnoty EC₅₀ lamivudinu pro HIV-1 subtypy (A-G) v rozmezí 0,001 až 0,170 pM, pro subtypy skupiny O byly tyto hodnoty v rozmezí 0,030 až 0,160 pM a pro izoláty HIV-2 v rozmezí 0,002 až 0,120 pM.

Vzorky HIV-1 odebrané před zahájením léčby u dosud neléčených pacientů bez substituce aminokyselin související s rezistencí byly hodnoceny s využitím multicyklického testu Virco Antivirogram™ (n = 92 z COL40263) nebo s využitím jednocyklového testu Monogram Biosciences PhenoSense™ (n = 138 z ESS30009). Pomocí těchto testů byly stanoveny střední hodnoty EC₅₀ abakaviru 0,912 pM (rozmezí 0,493 až 5,017 pM) a 1,26 pM (rozmezí 0,72 až 1,91 pM) a střední hodnoty EC₅₀ lamivudinu 0,429 pM (rozmezí 0,200 až 2,007 pM) a 2,38 pM (1,37 až 3,68 pM).

Fenotypové analýzy citlivosti klinických izolátů získaných od pacientů dosud neléčených antiretrovirotiky se subtypy viru HIV-1 skupiny M, non-B subtypu provedené ve třech studiích ukázaly, že všechny viry byly plně citlivé jak na abakavir tak na lamivudin; jedna studie byla provedena se 104 izoláty zahrnujícími subtypy A a A1 (n = 26), C (n = 1), D (n = 66) a cirkulující rekombinantní formy (CRF) AD (n = 9), CD (n = 1) a komplexní rekombinant jednotlivých subtypů, cpx (n = 1), druhá studie byla provedena s 18 izoláty zahrnujícími subtyp G (n = 14) a CRF AG (n = 4) z Nigerie a třetí studie byla provedená se 6 izoláty (n = 4 CRF AG, n = 1 A a n = 1 nestanoveno) z Abidžanu (Pobřeží slonoviny).

Izoláty HIV-1 (CRF01 AE, n = 12; CRF02 AG, n = 12 a subtyp C nebo CRF AC, n = 13) získané od 37 neléčených pacientů z Afriky a Asie byly citlivé na abakavir (při IC₅₀ je změna 2,5násobně menší) a na lamivudin (při IC₅₀ je změna 3,0násobně menší), s výjimkou dvou izolátů CRF02 AG, u kterých byla změna 2,9 a 3,4násobně menší pro abakavir. Izoláty skupiny O od pacientů dosud neléčených antiretrovirotiky testované na účinnost lamivudinu byly vysoce citlivé.

Kombinace abakaviru a lamivudinu prokázala v buněčné kultuře antivirovou účinnost proti izolátům non-B subtypu a proti izolátům HIV-2 stejnou antivirovou účinnost jako proti izolátům subtypu B.

Rezistence

Rezistence in vivo

Izoláty HIV-1 rezistentní na abakavir byly vybrány in vitro z divokého kmene HIV-1 (HXB2) a jsou spojeny se specifickými změnami genotypu v oblasti RT kodonu (kodony M184V, K65R, L74V a Y115). Mutace M184V byla selektována jako první a vedla ke dvojnásobnému zvýšení IC₅₀. Postupné pasážování při vzrůstající koncentraci léčiva vedlo k selekci dvojitých RT mutantů 65R/184V a 74V/184V nebo trojitých RT mutantů 74V/115Y/184V. Dvě mutace vedly k 7 až 8násobné změně citlivosti na abakavir a kombinace tří mutací vedly k více než 8násobné změně citlivosti. Pasážování klinických izolátů RTMC rezistentních na zidovudin vedlo rovněž k selekci mutace 184V.

Při rezistenci HIV-1 k lamivudinu dochází ke změně aminokyseliny M184I, nebo mnohem častěji M184V, v blízkosti aktivního místa virové RT. Pasážování HIV-1 (HXB2) při vzrůstající koncentraci 3TC vedlo ke značnému (> 100 až > 500násobnému) nárůstu virů rezistentních na lamivudin a velmi rychle byla selektována mutace RT M184I nebo V. IC₅₀ pro divoký typ HXB2 je 0,24 až 0,6 pM, zatímco IC₅₀ pro HXB2 s mutací M184V je > 100 až 500 pM.

Antivirová léčba podle genotypové/fenotypové rezistence

In vivo rezistence (léčba pacientů dosud neléčených antiretrovirotiky)

M184V nebo M184I varianty vznikají u pacientů infikovaných HIV-1 léčených antiretrovirotiky v režimu obsahujícím lamivudin.

Izoláty od většiny pacientů s virologickým selháním v režimu obsahujícím abakavir v pivotních klinických studiích prokázaly buď to, že ke změnám výchozích hodnot v souvislosti s NRTI nedošlo (45 %), nebo došlo pouze k selekci M184V nebo M184I (45 %). Celková selekční četnost výskytu M184V nebo M184I byla vysoká (54 %) a méně častá byla selekční četnost L74V (5 %), K65R (1 %) a Y115F (1 %) (viz tabulka níže). Zahrnutí zidovudinu do režimu snížilo četnosti selekce L74V a K65R v přítomnosti abakaviru (se zidovudinem: 0/40; bez zidovudinu: 15/192, 8 %).

Léčba	Abakavir + Combivir1	Abakavir + lamivudin + NNRTI	Abakavir + lamivudin + PI (nebo PI/ritonavir)	Celkově
Počet jednotlivců	282	1 094	909	2 285
Počet virologických selhání	43	90	158	306
Počet genotypů dostávajících léčbu	40 (100%)	51 (100 %)2	141 (100 %)	232 (100 %)
K65R	0	1 (2 %)	2 (1 %)	3 (1 %)
L74V	0	9 (18 %)	3 (2 %)	12 (5 %)
Y115F	0	2 (4 %)	0	2 (1 %)
M184V/I	34 (85 %)	22(43 %)	70 (50 %)	126 (54 %)
TAM3	3 (8 %)	2 (4 %)	4 (3 %)	9 (4 %)

1.    Combivir je fixní kombinací lamivudinu a zidovudinu

2. Zahrnuta 3 nevirologická selhání a 4 nepotvrzená virologická selhání

3.    Počet jednotlivců s > 1 mutací thymidinového analogu (TAM)

TAM mohou být selektovány, když jsou thymidinové analogy spojovány s abakavirem. V jedné metaanalýze ze šesti klinických studií se TAM neobjevily v režimu obsahujícím abakavir bez zidovudinu (0/127), ale objevily se v režimu obsahujícím abakavir a thymidinový analog zidovudin (22/86, 26 %).

Rezistence in vivo (léčba pacientů již léčených antiretrovirotiky)

M184V nebo M184I varianty se vyskytují u pacientů infikovaných HIV-1 léčených antiretrovirotiky v režimu obsahujícím lamivudin a tyto varianty vedou k vysokému stupni rezistence k lamivudinu. Na základě údajů získaných ze studií in vitro lze předpokládat, že další podávání lamivudinu v rámci antiretrovirového režimu přesto, že došlo ke vzniku M184V, by mohlo vést k reziduální antiretrovirové aktivitě (pravděpodobně v důsledku zhoršené virové odolnosti). Klinický význam těchto nálezů nebyl stanoven. Dostupná klinická data jsou opravdu velmi omezená a na jejich základě nelze učinit žádné spolehlivé závěry. V každém případě by měla být dána přednost zahájení léčby NRTI s plnou citlivostí před udržovací léčbou lamivudinem. Proto by pokračování v léčbě lamivudinem navzdory vzniku mutace M184V mělo být zvažováno pouze v případě, kdy není dostupný žádný jiný účinný NRTI přípravek.

Klinicky signifikantní snížení citlivosti na abakavir bylo prokázáno u klinických izolátů od pacientů s nekontrolovanou virovou replikací, kteří byli předtím léčeni jinými nukleosidovými inhibitory a jsou na ně rezistentní. Metaanalýza pěti klinických studií, kde ABC byl přidán pro intenzivnější léčbu u 166 jednotlivců, 123 (74 %) mělo M184V/I, 50 (30 %) mělo T215Y/F, 45 (27 %) mělo M41L, 30 (18 %) mělo K70R a 25 (15 %) mělo D67N. K65R se nevyskytl a L74V a Y115F byly méně časté (< 3 %). Logistické regresní modelování předpovědní hodnoty pro genotyp (modifikováno pro výchozí plazmatické hladiny HIV-1RNA [vRNA], počet buněk CD4+, počet a trvání dřívějších antiretrovirových terapií) prokázalo, že výskyt 3 nebo více mutací souvisejících s rezistencí k NRTI , souvisel se snížením odpovědi ve 4. týdnu (p = 0,015) nebo 4 nebo více mutacemi v mediánu 24. týdne (p < 0,012). Navíc, 69. inzerční komplex nebo Q151M mutace obvykle nalezené v kombinaci s A62V, V75I, F77L a F116Y zapříčiňují vysoký stupeň rezistence vůči abakaviru.

Výchozí mutace reverzní transkriptázy	4. týden (n = 166)
	n	medián změn vRNA (logio c/ml)	procenta s < 400 kopiemi/ml vRNA
žádné	15	-0,96	40 %
samotné M184V	75	-0,74	64 %
kterákoliv mutace NRTI	82	-0,72	65 %
kterékoliv dvě mutace související s NRTI	22	-0,82	32 %
kterékoliv tři mutace související s NRTI	19	-0,30	5 %
kterékoliv čtyři nebo více mutací souvisejících s NRTI	28	-0,07	11 %

Fenotypová rezistence a zkřížená rezistence

Podmínkou fenotypové rezistence vůči abakaviru je výskyt M184V spolu s alespoň jednou mutací selektovanou abakavirem nebo M184V s mnohočetnými TAM. Fenotypová zkřížená rezistence vůči jiným NRTI pouze s mutací M184V nebo pouze s mutací M184I je omezená. Zidovudin, didanosin, stavudin a tenofovir si proti takovým variantám HIV-1 zachovávají své antiretrovirové účinky. Přítomnost M184V s K65R vede ke zkřížené rezistenci mezi abakavirem, tenofovirem, didanosinem a lamivudinem, a M184V s L74V vede ke zkřížené rezistenci mezi abakavirem, didanosinem a lamivudinem. Přítomnost M184V s Y115F vede ke zkřížené rezistenci mezi abakavirem a lamivudinem. Snadno dostupné algoritmy interpretace genotypové rezistence na léčivo a komerčně dostupné testy citlivosti vedly ke stanovení klinických kriterií pro sníženou účinnost pro abakavir a lamivudin jako samostatná léčiva, pomocí nichž je možné předpovědět citlivost, částečnou citlivost nebo rezistenci. Tato předpověď je založena buďto na přímém měření citlivosti nebo na výpočtu rezistence fenotypu HIV-1 na základě virového genotypu. Aby bylo podávání abakaviru a lamivudinu účelné, je vhodné se řídit v současnosti doporučenými algoritmy rezistence.

Zkřížená rezistence mezi abakavirem nebo lamivudinem a antiretrovirotiky jiných tříd, jako např. PI nebo NNRTI, je nepravděpodobná.

Klinické zkušenosti s podáváním kombinace abakaviru a lamivudinu jednou denně jsou založeny zejména na čtyřech studiích u dosud neléčených pacientů, CNA30021, EPZ104057 (studie HEAT), ACTG5202 a CNA109586 (studie ASSERT) a dvou studiích u již léčených pacientů, CAL30001 a ESS30008.

Klinické studie u pacientů dosud neléčených

Kombinace abakaviru a lamivudinu v jednodenním dávkovacím režimu podávaném 48 týdnů je podpořena v multicentrické, dvojitě zaslepené, kontrolované studii (CNA30021) s 770 HIV infikovanými dosud neléčenými dospělými pacienty. Byli to primárně asymptomatičtí HIV infikovaní pacienti (CDC stupně A). Pacienti byli randomizováni k podání buď abakaviru (ABC) 600 mg jednou denně nebo 300 mg dvakrát denně v kombinaci s lamivudinem 300 mg jednou denně a 600 mg efavirenzu jednou denně. Výsledky jsou shrnuty podle podskupin v následující tabulce.

Účinnost léčby v 48. týdnu ve studii CNA30021 podle výchozích kategorií HIV-1 a CD4 (ITTe TLOVR ART dosud neléčení pacienti)

	ABC 1x denně + 3TC + EFV (n = 384)	ABC 2x denně + 3TC + EFV (n = 386)
Populace ITT-E analýza TLOVR	Poměr HIV-1 RNA < 50 kopií/ml
Všichni pacienti	253/384 (66 %)	261/386 (68 %)
Výchozí kategorie RNA < 100 000 kopií/ml	141/217 (65 %)	145/217 (67 %)
Výchozí kategorie RNA > = 100 000 kopií/ml	112/167 (67 %)	116/169 (69 %)
Výchozí kategorie CD4 < 50	3/6 (50 %)	4/6 (67 %)
Výchozí kategorie CD4 50 - 100	21/40 (53 %)	23/37 (62 %)
Výchozí kategorie CD4 101 - 200	57/85 (67 %)	43/67 (64 %)
Výchozí kategorie CD4 201 - 350	101/143 (71 %)	114/170 (67 %)
Výchozí kategorie CD4 > 350	71/109 (65 %)	76/105 (72 %)
> 1 log snížení HIV RNA nebo < 50 kopií/ml Všichni pacienti	372/384 (97 %)	373/386 (97 %)

Stejný klinický úspěch (stupeň předpokládané léčebné odlišnosti: -1,7; 95% Cl 8,4; 4,9) byl pozorován u obou režimů. Z těchto výsledků může být udělán závěr s 95% spolehlivostí, že skutečný rozdíl není větší než 8,4 % ve prospěch dávkování dvakrát denně. Tento možný rozdíl je dostatečně malý, aby vedl k celkovému závěru, že abakavir v dávkovacím režimu jednou denně není horší než abakavir v dávkovacím režimu dvakrát denně.

U obou skupin, a to s dávkovacím režimem jednou a dvakrát denně, byl podobně nízký (10% a 8%) celkový výskyt virologického selhání (virová nálož > 50 kopií/ml). U malého vzorku pro genotypovou analýzu byl přítomen trend vyššího výskytu mutací spojených s nukleosidovými inhibitory reverzní transkriptázy u dávkovacího režimu jednou denně oproti dávkovacímu režimu abakaviru dvakrát denně. Vzhledem k limitovaným údajům této studie nelze dojít k jednoznačnému závěru.

Údaje získané na základě některých srovnávacích klinických studií s přípravkem Kivexa, tj. HEAT, ACTG5202 a ASSERT, jsou rozporné:

Studie EPZ104057 (studie HEAT) byla randomizovaná, dvojitě slepá, placebem kontrolovaná multicentrická studie, která trvala 96 týdnů. Primárním cílem studie bylo zhodnotit relativní účinnost kombinace abakavir/lamivudin (ABC/3TC, 600 mg/300 mg) a kombinace tenofovir/emtricitabin (TDF/ETC, 300 mg/200 mg), přičemž obě byly podávány jednou denně v kombinaci s lopinavirem/ritonavirem (LPV/r, 800 mg/200 mg) u doposud neléčených dospělých pacientů infikovaných HIV. Prvotní analýza účinnosti byla provedena ve 48. týdnu studie s pokračováním do 96. týdne klinické studie a zjistila se srovnatelná účinnost obou léčebných režimů. Výsledky jsou shrnuty níže v tabulce.

Virologická odpověď odvozená od plazmatické hladiny HIV-1 RNA < 50 kopií/ml, ITT populace

se zahrnutím změny M=F

Virologická odpověď	ABC/3TC + LPV/r (N = 343)		TDF/FTC + LPV/r (N = 345)
	Týden 48	Týden 96	Týden 48	Týden 96
Celková odpověď na léčbu (stratifikováno dle výchozí hladiny HIV-1 RNA)	231/343 (68 %)	205/343 (60 %)	232/345 (67 %)	200/345 (58 %)
Odpověď na léčbu při výchozí hladině HIV-1 RNA < 100 000 kopií/ml	134/188 (71 %)	118/188 (63 %)	141/205 (69 %)	119/205 (58 %)
Odpověď na léčbu při výchozí hladině HIV-1 RNA > 100 000 kopií/ml	97/155 (63 %)	87/155 (56 %)	91/140 (65 %)	81/140 (58 %)

U obou léčebných režimů byla pozorována podobná virologická odpověď (bodový odhad rozdílu mezi jednotlivými léčebnými režimy v týdnu 48: 0,39 %, 95% IS: -6,63;7,40).

Studie ACTG 5202 byla multicentrická srovnávací randomizovaná dvojitě slepá, kdy byla pacientům podávána kombinace emtricitabin/tenofovir nebo abakavir/lamivudin s otevřeným podáváním efavirenzu nebo kombinace atazanavir/ritonavir u doposud neléčených pacientů infikovaných HIV-1. Pacienti byli rozděleni na základě screeningového vyšetření plazmatické hladiny HIV-1 RNA do skupiny s hladinou HIV-1 RNA v plazmě < 100 000 nebo do skupiny s hladinou > 100 000 kopií/ml.

Interim analýza studie ACTG5202 odhalila, že při podávání kombinace léčiv abakavir/lamivudin bylo u pacientů, u kterých byly při screeningovém vyšetření zjištěny hodnoty plazmatické HIV-1 RNA

>    100 000 kopií/ml, riziko virologického selhání statisticky signifikantně větší než při podávání kombinace léčiv tenofovir/emtricitabin (odhadovaný poměr rizik činil 2,33; 95% interval spolehlivosti: 1,46; 3,72, p = 0,0003). Virologické selhání bylo definováno jako virová nálož

>    1 000 kopií/ml v 16. týdnu nebo po 16. týdnu a před 24. týdnem, či jako hladina HIV-1 RNA

>    200 kopií/ml ve 24. týdnu studie nebo po 24 týdnech trvání studie. Komise pro monitorování bezpečnosti doporučila, aby z důvodu výše zmíněných rozdílů v účinnosti byla u všech subjektů s vysokou virovou náloží zvážena změna léčebného režimu. Subjekty klinických studií s nízkou virovou náloží nebyly odslepeny a pokračovaly v klinické studii.

Analýza údajů získaných u pacientů (subjektů klinických studií), u kterých byla virová nálož nízká, neprokázala mezi skupinami pacientů užívajícími výše uvedená různá analoga nukleosidů (nucleoside backbones) rozdíly v četnostech pacientů bez virologického selhání v 96. týdnu studie. Výsledky jsou uvedeny níže:

-    88,3 % pacientů s režimem abakavir/lamivudin oproti 90,3 % pacientů s režimem tenofovir/emtricitabin při podávání kombinace atazanavir/ritonavir jako třetího léčiva, rozdíly v léčbě -2,0 % (95% IS -7,5 %; 3,4 %),

-    87,4 % pacientů s režimem abakavir/lamivudin oproti 89,2 % pacientů s režimem tenofovir/emtricitabin při podávání efavirenzu jako třetího léčiva, rozdíly v léčbě -1,8 % (95% IS -7,5 %; 3,9 %).

Studie CNA109586 s názvem ASSERT, která byla multicentrická otevřená randomizovaná a srovnávala kombinace léčiv abakavir/lamivudin (600 mg/300 mg) a tenofovir/emtricitabin (300 mg/200 mg) při podávání jednou denně s efavirenzem v dávce 600 mg, byla provedena u dospělých pacientů infikovaných HIV-1, kteří nebyli doposud léčeni inhibitory reverzní transkriptázy a u kterých nebyla alela HLA-B*5701 detekována. Výsledky jsou shrnuty v tabulce níže.

Virologická odpověď ve 48. týdnu u ITT populace při počtu HIV-1 RNA < 50 kopií/ml, parametry TLOVR (Time to loss of virological response = čas do ztráty virologické odpovědi)

	ABC/3TC + EFV (N = 192)	TDF/FTC + EFV (N = 193)
Celková odpověď	114/192	137/193
	(59 %)	(71 %)
Odpověď při výchozí	61/95	62/83
HIV-1 RNA < 100 000 kopií/ml	(64 %)	(75 %)
Odpověď při výchozí	53/97	75/110
HIV-1 RNA > 100 000 kopií/ml	(55 %)	(68 %)

Ve 48. týdnu této klinické studie byla pozorována nižší míra virologické odpovědi u kombinace léčiv abakavir/lamivudin při srovnání s kombinací léčiv tenofovir/emtricitabin (bodový odhad pro rozdíly v léčbě: 11,6 %, 95% IS: 2,2; 21,1).

Klinické studie u pacientů dříve již léčených

Údaje ze dvou studií, CAL30001 a ESS30008, prokázaly, že u již dříve léčených pacientů má přípravek Kivexa při podávání jednou denně srovnatelnou virologickou účinnost s kombinací 300 mg abakaviru podávaného dvakrát denně spolu s 300 mg lamivudinu podávaného jednou denně nebo 150 mg lamivudinu dvakrát denně.

Ve studii CAL30001 bylo 182 pacientů dříve již léčených a s virologickým selháním randomizováno k podání buď přípravku Kivexa nebo 300 mg abakaviru dvakrát denně spolu s 300 mg lamivudinu jednou denně, v obou případech v kombinaci s tenofovirem a inhibitory proteázy nebo nenukleosidovými inhibitory reverzní transkriptázy, po dobu 48 týdnů. Bylo pozorováno srovnatelné snížení HIV-1 RNA měřené jako průměrná plocha pod křivkou minus výchozí hodnota, což naznačuje, že výsledky skupiny léčené přípravkem Kivexa nebyly horší než výsledky skupiny léčené kombinací abakaviru s lamivudinem podávanou dvakrát denně (AAUCMB, -1,65 log10 kopií/ml versus -1,83 log₁₀ kopií/ml, 95% CI -0,13; 0,38). Proporce s HIV-1 RNA < 50 kopií/ml (56 % versus 47 %) a < 400 kopií/ml (65 % versus 63 %) ve 48. týdnu byly též podobné v obou skupinách. Jelikož ve studii byli zahrnuti pouze pacienti se střední zkušeností s předchozí léčbou a s nevyvážeností virové nálože spolu s přerušením léčby mezi větvemi studie, měly by být výsledky interpretovány s opatrností.

Ve studii ESS30008 bylo 260 pacientů s virologickou supresí dosaženou v režimu obsahujícím 300 mg abakaviru a 150 mg lamivudinu, oba podávené dvakrát denně, a inhibitory proteázy nebo nenukleosidové inhibitory reverzní transkriptázy randomizováno k pokračování v tomto režimu nebo ke změně režimu na přípravek Kivexa spolu s inhibitory proteázy nebo nenukleosidovými inhibitory reverzní transkriptázy po 48 týdnů. Výsledky po 48 týdnech ukázaly, že skupina léčená přípravkem

Kivexa byla spojena s podobným virologickým výsledkem (noninferiority) ve srovnání se skupinou s abakavirem a lamivudinem podle proporce subjektů s HIV-1 RNA < 50 kopií/ml (90 % a 85 %, 95% CI -2,7; 13,5).

Skóre genotypové senzitivity (GSS) nebylo držitelem rozhodnutí o registraci pro kombinaci abakavir/lamivudin stanoveno. Poměr již dříve léčených pacientů ve studii CAL30001 s HIV-RNA < 50 kopií/ml ve 48. týdnu stanovený podle skóre genotypové senzitivity při optimalizované základní terapii (OBT) je uveden v tabulce. Bylo provedeno rovněž hodnocení vlivu významných mutací definovaných IAS-USA spojených s rezistencí na abakavir nebo lamivudin a rezistencí na více nenukleosidových inhibitorů reverzní transkriptázy a počtu mutací ve výchozím stavu na léčebnou odpověď. Hodnoty skóre genotypové senzitivity získané z reportů Monogram přiřazené citlivým virům byly 1-4 v závislosti na počtu léků použitých při léčebném režimu a virům se sníženou citlivostí byla přiřazena hodnota 0. Hodnoty skóre genotypové senzitivity ve výchozím stavu nebyly získány u všech pacientů. Poměr pacientů s hodnotami skóre genotypové senzitivity < 2 nebo > 2 byl v obou skupinách CAL30001 s abakavirem dávkovaným jednou denně nebo dvakrát denně podobný a ve 48. týdnu bylo dosaženo úspěšného snížení < 50 kopií/ml.

Poměr pacientů v CAL30001 s < 50 kopiemi/ml ve 48. týdnu podle skóre genotypové senzitivity při optimalizované základní terapii a počet mutací ve výchozím stavu

	ABC/3TC FDC 1x denně (n = 94) Počet mutací ve výchozím stavu1				ABC 2x denně + 3TC 1x denně (n = 88)
GSS při optimalizované základní terapii	Všichni pacienti	0 - 1	2 - 5	6+	Všichni pacienti
< 2	10/24 (42 %)	3/24 (13 %)	7/24 (29 %)	0	12/26 (46 %)
> 2	29/56 (52 %)	21/56 (38 %)	8/56 (14 %)	0	27/56 (48 %)
Není známo	8/14 (57 %)	6/14 (43 %)	2/14 (14 %)	0	2/6 (33 %)
Všichni pacienti	47/94 (50 %)	30/94 (32 %)	17/94 (18 %)	0	41/88 (47 %)

¹ Významné mutace definované IAS-USA spojené s rezistencí na abakavir nebo lamivudin a rezistencí na více nenukleosidových inhibitorů reverzní transkriptázy

Údaje o genotypech pro studie CNA109586 (ASSERT) a CNA30021 u dosud neléčených pacientů byly získány pouze u části pacientů v rámci screeningu ve výchozím stavu, stejně jako u pacientů splňujících kritéria virologického selhání. Částečné údaje získané u části pacientů ze studie CNA30021 jsou uvedeny v tabulce níže, jejich interpretace však musí být provedena s opatrností. Hodnoty skóre genotypové citlivosti byly přiřazeny každému pacientovi s použitím algoritmu genotypové lékové rezistence ANRS 2009 HIV-1. Každému léčivu, u kterého je předpokládána citlivost, byla přiřazena hodnota 1 a léčivům, u kterých algoritmus ANRS předpovídá rezistenci, byla přiřazena hodnota 0.

Poměr pacientů ve studii CNA30021 s < 50 kopiemi/ml ve 48. týdnu podle skóre genotypové senzitivity při optimalizované základní terapii a počet mutací ve výchozím stavu

	ABC 1x denně + 3TC 1x denně + EFV 1x denně (N = 384) Počet mutací ve výchozím stavu1				ABC 2x denně + 3TC 1x denně + EFV 1x denně (N = 386)
Skóre genotypové citlivosti při optimalizované základní terapii	Všichni pacienti	0 - 1	2 - 5	6+	Všichni pacienti
< 2	2/6 (33 %)	2/6 (33 %)	0	0	3/6 (50 %)
> 2	58/119 (49 %)	57/119 (48 %)	1/119 (< 1 %)	0	57/114 (50 %)
Všichni pacienti	60/125 (48 %)	59/125 (47 %)	1/125 (< 1 %)	0	60/120 (50 %)

Významné mutace definované IAS-USA spojené s rezistencí na abakavir nebo lamivudin

Pediatrická populace

Srovnání režimů zahrnujících dávkování abakaviru a lamivudinu jednou denně oproti dávkování dvakrát denně bylo provedeno v rámci randomizované multicentrické kontrolované studie pediatrických pacientů infikovaných HIV. 1 206 pediatrických pacientů ve věku 3 měsíce až 17 let zahrnutých do studie ARROW (COL105677) dostávalo dávky podle doporučených léčebných postupů Světové zdravotnické organizace (Antiretrovirová léčba infekce HIV u kojenců a dětí, 2006) na základě jejich rozmezí tělesné hmotnosti.

Po 36 týdnech režimu zahrnujícího abakavir a lamivudin dvakrát denně bylo 669 vhodných jedinců randomizováno buď na pokračování v dávkování dvakrát denně nebo na přechod na dávkování abakaviru a lamivudinu jednou denně po dobu alespoň dalších 96 týdnů. V rámci této populace 104 pacientů s tělesnou hmotností alespoň 25 kg dostávalo 600 mg abakaviru a 300 mg lamivudinu jako přípravek Kivexa jednou denně s mediánem trvání expozice 596 dnů.

V rámci 669 jedinců randomizovaných v této studii (ve věku od 12 měsíců do < 17 let) bylo prokázáno, že skupina s dávkováním abakaviru/lamivudinu jednou denně byla noninferiorní ke skupině s dávkováním dvakrát denně podle předem specifikovaného noninferioritního cíle -12 % pro primární výstup < 80 kopií/ml ve 48. týdnu i v 96. týdnu (sekundární výstup) a pro další testované limity (< 200 kopií/ml, < 400 kopií/ml, < 1 000 kopií/ml), které všechny dosáhly tohoto noninferioritního cíle. Analýzy podskupin testující heterogenitu dávkování jednou denně proti dvakrát denně neprokázaly při randomizaci významný vliv pohlaví, věku nebo virové nálože. Závěry podporují noninferioritu bez ohledu na metodu analýzy.

U 104 pacientů, kteří dostávali přípravek Kivexa, včetně těch, kteří měli tělesnou hmotnost mezi 40 kg a 25 kg, byla virová suprese podobná.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Tablety s fixní kombinací abakaviru/lamivudinu (fixní kombinace - FDC) jsou bioekvivalentní s lamivudinem a abakavirem podávanými jednotlivě. Toto bylo prokázáno v jednodávkové třícestné zkřížené bioekvivalenční studii s FDC (nalačno) ve srovnání s 2x 300mg tabletami s abakavirem spolu s 2x 150mg tabletami lamivudinu (nalačno) a ve srovnání s FDC podávanou s vysoce tučným jídlem zdravým dobrovolníkům (n = 30). Ve stavu nalačno nebyly prokázány rozdíly v rozsahu absorpce, měřeno plochou pod křivkou závislosti plazmatické koncentrace a času (AUC) a maximální plazmatickou koncentrací (Cmax) každé látky. Rovněž nebyl prokázán klinicky signifikantní vliv jídla při podání FDC nalačno nebo po jídle. Tyto výsledky ukazují, že FDC může být podávaná s jídlem nebo bez jídla. Farmakokinetické vlastnosti lamivudinu a abakaviru jsou popsány níže.

Abakavir a lamivudin jsou po perorálním podání rychle a dobře absorbovány ze zažívacího traktu. Absolutní biologická dostupnost perorálně podaného abakaviru a lamivudinu u dospělých je kolem 83 % a 80-85 %. Průměrná doba dosažení maximálních sérových koncentrací (t_max) abakaviru je kolem 1,5 hodiny a kolem 1 hodiny u lamivudinu. Po jednorázovém podání dávky 600 mg abakaviru činí průměrná (CV) C_max 4,26 pg/ml (28 %) a průměrná (CV) AuC_ot 11,95 pg.h/ml (21 %).

Po opakovaném perorálním podávání 300 mg lamivudinu jednou denně po dobu sedmi dní je průměrná (CV) C_max v ustáleném stavu 2,04 pg/ml (26 %) a průměrná (CV) AUC₂₄ je 8,87 pg.h/ml (21 %).

Distribuce

Ve studiích s nitrožilním podáním abakaviru a lamivudinu byly zjištěny průměrné hodnoty zdánlivého distribučního objemu 0,8 l/kg a 1,3 l/kg. Studie vazby na plazmatické proteiny in vitro svědčí o tom, že abakavir se váže na lidské plazmatické proteiny v terapeutických koncentracích jen malou až střední měrou (~ 49 %). Lamivudin jeví v celém rozmezí terapeutických dávek lineární farmakokinetiku a vyznačuje se omezenou vazbou na hlavní plazmatický protein (< 36 %) in vitro. To nasvědčuje malé pravděpodobnosti lékových interakcí mechanismem vytěsňování z vazby na plazmatické proteiny.

Získané údaje prokazují, že abakavir a lamivudin pronikají do centrálního nervového systému (CNS) a dostávají se do mozkomíšního moku (MMM). Studie s abakavirem prokazují, že poměr MMM k plazmatické AUC leží mezi 30 a 44 %. Pozorované hodnoty maximálních koncentrací po aplikaci 600 mg abakaviru dvakrát denně jsou devětkrát vyšší než IC₅₀ abakaviru 0,08 pg/ml neboli 0,26 pM. Průměrné poměry koncentrací v MMM/v séru 2-4 hodiny po perorálním podání byly u lamivudinu přibližně 12 %. Skutečný rozsah penetrace lamivudinu do CNS a jeho vztah ke klinické účinnosti však nejsou známy.

Biotransformace

Abakavir je primárně metabolizován játry, přičemž v nezměněné formě se renálně vyloučí méně než 2 % podané dávky. Hlavními biotransformačními cestami jsou metabolizace alkoholdehydrogenázou (za vzniku kyseliny 5-karboxylové) a glukuronidace (za vzniku 5-glukuronidu). Ve formě metabolitů vzniklých těmito pochody se vylučuje močí kolem 66 % podané dávky.

Metabolismus je podružnou cestou vylučování lamivudinu. Lamivudin je z krevní plazmy odstraňován převážně renální exkrecí v metabolicky nezměněné formě. Pravděpodobnost metabolických lékových interakcí s lamivudinem je vzhledem k malému rozsahu jeho hepatální biotransformace (5 až 10 %) a vzhledem k jeho nevelké vazbě na plazmatické proteiny nízká.

Eliminace

Průměrný poločas eliminace abakaviru je přibližně 1,5 hodiny. Po opakovaných perorálních dávkách 300 mg abakaviru dvakrát denně nedochází k významné kumulaci abakaviru. Abakavir je eliminován hepatální metabolizací a následující primárně renální exkrecí metabolitů. Močí se ve formě metabolitů a intaktního abakaviru vyloučí kolem 83 % podané dávky. Zbytek se vyloučí stolicí.

Pozorovaný poločas eliminace lamivudinu je 5 až 7 hodin. Průměrná systémová clearance lamivudinu je přibližně 0,32 l/h/kg, přičemž za hlavní podíl (> 70 %) lamivudinu odstraněného z plazmy je zodpovědná renální clearance cestou transportního systému pro organické kationty. Studie u pacientů s renální dysfunkcí prokázaly, že porucha funkce ledvin ovlivňuje eliminaci lamivudinu. Podávání přípravku Kivexa pacientům s clearance kreatininu < 50 ml/min se nedoporučuje, protože nelze provést náležitou úpravu dávky (viz bod 4.2).

Intracelulární farmakokinetika.

V jedné studii užívalo 20 HIV infikovaných pacientů 300 mg abakaviru dvakrát denně. Před 24hodinovým odběrovým obdobím však užili pouze jednu 300mg dávku. Průměrný geometrický intracelulární terminální poločas karbovir-TP v ustáleném stavu byl 20,6 hodiny ve srovnání s průměrným geometrickým plazmatickým poločasem abakaviru v této studii, který byl 2,6 hodiny. Ve zkřížené studii u 27 pacientů infikovaných HIV byly hladiny intracelulárního karboviru-TP vyšší při podávání 600 mg abakaviru jednou denně (AUC₂4,_ss +32 %, C_max24,_ss +99 % a C_trough +18 %) ve srovnání se 300 mg podávanými dvakrát denně. U pacientů, kteří užívají lamivudin v dávce 300 mg jednou denně, byl intracelulární terminální poločas lamivudinu-TP prodloužen na 16-19 hodin ve srovnání s plazmatickým poločasem lamivudinu od 5-7 hodin. Ve zkřížené studii u 60 zdravých dobrovolníků byly farmakokinetické parametry intracelulárního lamivudinu-TP podobné (AUC₂₄,_ss a C_max24,_ss) nebo nižší (C_trough - 24 %) u režimu 300 mg lamivudinu jednou denně ve srovnání s režimem 150 mg lamivudinu dvakrát denně. Lze shrnout, že tyto údaje podporují podávání 300 mg lamivudinu a 600 mg abakaviru jednou denně v léčbě HIV infikovaných pacientů. Navíc byly účinnost a bezpečnost této kombinace podávané jednou denně prokázány v pivotní klinické studii (CNA30021-viz klinické zkušenosti).

Zvláštní skupiny pacientů

Porucha funkce jater

Farmakokinetická data byla získaná pro abakavir a lamivudin jednotlivě.

Abakavir je primárně metabolizován játry. Byly provedeny studie farmakokinetiky abakaviru u pacientů s mírnou poruchou funkce jater (Child-Pugh skóre 5-6) po podání jednorázové dávky 600 mg; medián (rozpětí) hodnoty AUC bylo 24,1 (10,4 až 54,8) ^g.h/ml. Výsledky ukázaly, že AUC abakaviru byla průměrně (90% CI) zvýšená 1,89krát [1,32; 2,70] a eliminační poločas 1,58krát [1,22; 2,04]. U pacientů se středně závažnou poruchou funkce jater není možné doporučit vhodné snížení dávky pro značné rozdíly v expozici abakavirem.

Údaje získané u pacientů se středně závažnou až závažnou poruchou funkce jater ukazují, že farmakokinetika lamivudinu není signifikantně ovlivněna poruchou funkce jater.

Na základě údajů získaných pro abakavir se Kivexa nedoporučuje u pacientů se středně závažnou nebo závažnou poruchou funkce jater.

Porucha funkce ledvin

Údaje o farmakokinetice byly získány pro abakavir a lamivudin samostatně. Abakavir je primárně metabolizován játry, přičemž ve formě nezměněného léčiva se močí vyloučí méně než 2 % podaného množství. Farmakokinetické údaje zjištěné u pacientů s terminálním selháním ledvin jsou podobné jako u pacientů s normální renální funkcí. Studie s lamivudinem prokázaly, že plazmatické koncentrace (AUC) jsou zvýšeny u pacientů s poruchou funkce ledvin vzhledem k poklesu clearance. Podávání přípravku Kivexa pacientům s clearance kreatininu < 50 ml/min se nedoporučuje, protože nelze provést náležitou úpravu dávky.

Starší pacienti

Farmakokinetika u pacientů starších než 65 let nebyla studována.

Pediatrická populace

Abakavir se po podání dětem z perorálních lékových forem rychle a dobře absorbuje. Pediatrické farmakokinetické studie prokázaly, že podávání jednou denně poskytuje jak u perorálního roztoku tak i tablet ekvivalentní AUC₂₄ k podávání dvakrát denně při podání téže denní dávky.

Absolutní biologická dostupnost lamivudinu (přibližně 58 až 66 %) byla u pediatrických pacientů mladších než 12 let nižší a více variabilní. Pediatrické farmakokinetické studie s tabletami však prokázaly, že podávání jednou denně poskytuje ekvivalentní AUC₂₄ k podávání dvakrát denně při podání téže denní dávky.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

S výjimkou negativního in vivo mikronukleárního testu na potkanech nejsou údaje o aplikaci kombinace abakaviru a lamivudinu u zvířat k dispozici.

Mutagenita a kancerogenita

Ani abakavir ani lamivudin nejsou mutagenní v testech na bakteriích, avšak podobně jako jiné nukleosidové analogy inhibují replikaci buněčné DNA in vitro v savčích testech, jako je test myšího lymfomu. Výsledky in vivo mikronukleárního testu s abakavirem a lamivudinem v kombinaci na potkanech byly negativní.

Lamivudin nevykázal genotoxickou aktivitu in vivo ani v dávkách, kterými bylo dosaženo plazmatických koncentrací až 40-50krát vyšších, než jsou klinické plazmatické hladiny. Výsledky ukazují, že abakavir ve vysokých testovaných koncentracích má jak in vitro, tak in vivo slabý potenciál k poškození chromozomů.

Kancerogenní potenciál kombinace abakaviru a lamivudinu nebyl testován. Perorálně podávaný lamivudin v dlouhodobých studiích na kancerogenitu u potkanů a u myší nevykázal kancerogenní potenciál. Studie na kancerogenitu perorálně podávaného abakaviru u myší a potkanů ukázaly zvýšený výskyt maligních a nonmaligních tumorů. Vyskytly se maligní nádory na předkožce glans penis samečků a u samiček v oblasti klitoris, u potkaních samečků ve štítné žláze a u samiček v játrech, močovém měchýři, lymfatických uzlinách a v podkoží.

Většina z těchto nádorů se vyskytla při podávání nejvyšších dávek abakaviru, 330 mg/kg/den myším a 600 mg/kg/den potkanům. Výjimkou byl nádor předkožky, který se vyskytl u myší při dávce 110 mg/kg. Systémová expozice beznádorovou hladinou u myší a potkanů byla ekvivalentní trojnásobku a sedminásobku expozice u lidí v průběhu léčby. Zatímco klinický význam těchto zjištění není známý, tato data naznačují, že možný klinický přínos převažuje nad rizikem kancerogenity u lidí.

Toxicita opakovaného podávání

U abakaviru bylo v toxikologických studiích prokázáno, že zvyšuje hmotnost jater u potkanů a opic. Klinický význam tohoto nálezu není znám. V klinických studiích nebyly zjištěny známky toho, že by abakavir byl hepatotoxický. U člověka nebyla pozorována autoindukce metabolismu abakaviru ani indukce metabolismu jiných v játrech biotransformovaných léčiv.

Na myších a potkaních srdcích byla pozorována mírná myokardiální degenerace po podávání přípravku abakavir po dobu dvou let. Systémová expozice byla srovnatelná se sedminásobkem až dvacetičtyřnásobkem předpokládané systémové expozice u lidí. Klinická závažnost tohoto nálezu není stanovena.

Reprodukční toxikologie

Ve studiích reprodukční toxicity se prokázal průnik lamivudinu a abakaviru placentou.

Lamivudin ve studiích na zvířatech nebyl teratogenní, ale u králíků se při relativně nízkých systémových expozicích, srovnatelných se systémovými expozičními úrovněmi dosahovanými u lidí, projevil vzestup časné embryonální letality. U potkanů nebyl podobný efekt pozorován ani při velmi vysoké systémové expozici.

U abakaviru byla zjištěna jeho embryonální a fetální toxicita u potkanů, nikoli však u králíků.

Příslušné nálezy zahrnovaly sníženou fetální tělesnou hmotnost, fetální edém a vzestup

odchylek/malformací skeletu, časných intrauterinních úmrtí a mrtvě narozených. Na základě této embryofetální toxicity nelze učinit závěr o teratogenním potenciálu abakaviru.

Studie fertility u potkanů prokázala, že abakavir a lamivudin nemají vliv na samčí ani samičí fertilitu.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1    Seznam pomocných látek

Jádro tablety magnesium-stearát mikrokrystalická celulosa sodná sůl karboxymethylškrobu

Potahová vrstva tablety

Potahová vrstva Opadry YS-1-13065-A obsahující:

hypromelosu

oxid titaničitý

makrogol 400

polysorbát 80

oranžovou žluť (E110)

6.2    Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3    Doba použitelnosti

3 roky

6.4    Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 30 °C.

6.5    Druh obalu a obsah balení

30 tablet v neprůhledných bílých (PVC/PVDC-Al/papír) blistrech zabezpečených proti otevření dětmi. Vícedávkové balení obsahující 90 (3 balení po 30 tabletách) tablet v neprůhledných bílých (PVC/PVDC-Al/papír) blistrech zabezpečených proti otevření dětmi.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6    Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Žádné zvláštní požadavky na likvidaci.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

ViiV Healthcare UK Limited

980 Great West Road

Brentford

Middlesex

TW8 9GS

Velká Británie

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

EU/1/04/298/002

EU/1/04/298/003

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 17. prosince 2004

Datum posledního prodloužení registrace: 17. listopadu 2014

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky na adrese http://www.ema.europa.eu

A.    VÝROBCE ODPOVĚDNÝ / VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

B.    PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

C.    DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

D.    PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Název a adresa výrobce odpovědného / výrobců odpovědných za propouštění šarží

Glaxo Wellcome S.A.

Avenida de Extremadura 3 09400 Aranda de Duero Burgos Španělsko

B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis s omezením (viz Příloha I: Souhrn údajů o přípravku, bod 4.2).

C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE • Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti

Držitel rozhodnutí o registraci předkládá pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti pro tento léčivý přípravek v souladu s požadavky uvedenými v seznamu referenčních dat Unie (seznam EURD) stanoveném v čl. 107c odst. 7 směrnice 2001/83/ES a zveřejněném na evropském webovém portálu pro léčivé přípravky.

D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

•    Plán řízení rizik (RMP)

Držitel rozhodnutí o registraci uskuteční požadované činnosti a intervence v oblasti farmakovigilance podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2 registrace a ve veškerých schválených následných aktualizacích RMP.

Aktualizovaný RMP je třeba předložit:

•    na žádost Evropské agentury pro léčivé přípravky,

•    při každé změně systému řízení rizik, zejména v důsledku obdržení nových informací, které mohou vést k významným změnám poměru přínosů a rizik, nebo z důvodu dosažení význačného milníku (v rámci farmakovigilance nebo minimalizace rizik).

Pokud se shodují data předložení aktualizované zprávy o bezpečnosti (PSUR) a aktualizovaného RMP, je možné je předložit současně.

•    Další opatření k minimalizaci rizik

EU RMP pro přípravky obsahující abakavir (ABC) (Ziagen, Kivexa a Trizivir) zahrnuje následující plán minimalizace rizik vztahující se k hypersenzitivním reakcím (HSR) na abakavir, které jsou důležitým identifikovaným rizikem:

Bezpečnostní riziko	Hypersenzitivita na ABC (včetně rizika snížené klinické pozornosti věnované hypersenzitivitě na abakavir (ABC HSR) po provedení screeningu na přítomnost HLA-B*5701).
Rutinní činnosti ke snížení rizika	V EU SPC jsou uvedeny podrobné informace a pokyny týkající se ABC HSR.

Bezpečnostní riziko	Hypersenzitivita na ABC (včetně rizika snížené klinické pozornosti věnované hypersenzitivitě na abakavir (ABC HSR) po provedení screeningu na přítomnost HLA-B*5701).
Další činnosti ke snížení rizika	Cíle a zdůvodnění: Zvýšení porozumění a povědomí o ABC HSR.
	Navrhované činnosti: Poskytnutí aktualizovaných edukačních materiálů o ABC HSR zdravotnickým pracovníkům v zemích, kde má držitel rozhodnutí o registraci registrované přípravky obsahující abakavir.
	Kritéria potvrzující úspěšnost činnosti ke snížení rizik: Implementace edukačního programu bude monitorována držitelem rozhodnutí o registraci prostřednictvím auditů.
	Navrhovaná frekvence aktualizací: Materiály budou vyhodnoceny každoročně.

Edukační program k ABC HSR existuje od první registrace léčivého přípravku ZIAGEN obsahujícího abakavir jako jedinou léčivou látku (USA listopad 1998, EU červenec 1999).

Klíčové prvky obsažené v edukačních materiálech ke zvýšení porozumění a povědomí o ABC HSR a rozšíření informací již obsažených v aktuálním schváleném EU SPC:

1.    Diagnóza hypersenzitivní reakce na abakavir

Hlavními příznaky spojenými s ABC HSR jsou horečka (~ 80 %), vyrážka (~ 70 %), gastrointestinální symptomy (> 50 %), jako je nauzea, bolest břicha, zvracení a průjem, celková malátnost, únava a bolest hlavy (~ 50 %), a další symptomy (~ 30 %), jako jsou respirační, mukosální a muskuloskeletální symptomy.

Na základě výše uvedeného je pacientům doporučeno, aby neprodleně vyhledali lékaře, aby bylo možné určit, jestli mají ukončit užívání abakaviru, pokud:

•    se u nich vyskytne kožní vyrážka NEBO

•    se u nich vyskytne 1 nebo více symptomů z alespoň 2 následujících skupin:

-    horečka;

-    dušnost, bolest v krku nebo kašel;

-    nauzea nebo zvracení nebo průjem nebo bolest břicha;

-    extrémní únava nebo bolest nebo celkový pocit nemoci.

2.    Farmakogenetické testování

Alela HLA-B*5701 je jediným identifikovaným farmakogenetickým markerem konzistentně spojeným s klinickou diagnózou ABC HSR. Avšak někteří pacienti se suspektní hypersenzitivní reakcí na abakavir nemusí být nositeli alely HLA-B*5701.

Před zahájením léčby abakavirem mají lékaři provést screening HLA-B*5701. Stav HLA-B*5701 je před zahájením léčby nutno vždy dokumentovat a vysvětlit pacientovi. Klinická diagnóza suspektní hypersenzitivity na ABC zůstává základem pro klinické rozhodování. HLA-B*5701 screening rizika hypersenzitivity na ABC nemá u osob užívajících abakavir nikdy nahradit patřičnou klinickou pozornost a péči o pacienta. Pokud nemůže být hypersenzitivita na abakavir vyloučena na klinickém základě, má být léčba ABC trvale ukončena a nemá se znovu zahájit bez ohledu na výsledky HLA-B*5701 screeningu. Screening se doporučuje také před novým zahájením léčby abakavirem u pacientů s neznámým stavem HLA-B*5701, kteří dříve abakavir snášeli.

3.    Léčba hypersenzitivní reakce na ABC

Bez ohledu na stav HLA-B*5701 musejí pacienti, u nichž je diagnostikována hypersenzitivní reakce, okamžitě ukončit léčbu abakavirem. Symptomy se mohou objevit kdykoli během léčby ABC, ale obvykle se vyskytnou během prvních 6 týdnů léčby. Odložené ukončení léčby abakavirem po nástupu hypersenzitivity může vést k okamžitým a život ohrožujícím reakcím. Po ukončení podávání abakaviru je nutno symptomy reakce léčit podle místních standardních postupů. Opětovné zahájení léčby může vést k rychlejší a závažnější reakci, která může být fatální. Z tohoto důvodu je opětovné zahájení léčby kontraindikováno.

4. Případové studie hypersenzitivity

Edukační materiály obsahují 3 modelové případové studie ukazující různé klinické scénáře a léčebné postupy.

OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE

TEXT VÝSTRAŽNÉ PRŮKAZKY PŘÍPRAVKU KIVEXA

1. STRANA

Jelikož přípravek Kivexa obsahuje abakavir, může se u některých pacientů vyvinout hypersenzitivní reakce (závažná alergická reakce), která při pokračujícím užívání přípravku Kivexa může ohrozit život.

NEPRODLENĚ ZAVOLEJTE SVÉMU LÉKAŘI a zeptejte se ho, zda máte přestat užívat přípravek Kivexa, pokud by se u Vás:

1)    objevila kožní vyrážka NEBO

2)    objevil jeden nebo více příznaků z alespoň DVOU následujících skupin:

-    horečka,

-    dušnost (dechové obtíže), bolest v    krku nebo    kašel,

-    pocit na zvracení nebo zvracení nebo průjem nebo bolest v břiše,

-    silná únava nebo bolestivost nebo    celkový pocit nemoci.

Jestliže jste v minulosti přestal(a) užívat přípravek Kivexa z důvodu hypersenzitivní reakce, NESMÍTE přípravek Kivexa ani žádný jiný léčivý přípravek obsahující léčivou látku abakavir (např. Ziagen, Triumeq nebo Trizivir) už nikdy znovu užít, protože během několika hodin by u Vás mohlo dojít k poklesu krevního tlaku ohrožujícímu život, nebo k úmrtí.

(viz druhá strana)

2. STRANA

Domníváte-li se, že se u Vás rozvíjí hypersenzitivní reakce na přípravek Kivexa, vyhledejte neprodleně svého lékaře. Na následujícím řádku vyplňte jméno a telefon svého lékaře.

Lékař:........................................ Telefon:..................................

Není-li lékař k zastižení, musíte si neodkladně vyžádat radu jiného lékaře (např. na pohotovostním oddělení nejbližší nemocnice).

Pro všeobecné informace o přípravku Kivexa se spojte:

GlaxoSmithKline, s.r.o. Tel.: +420 222 001 111

B. PŘÍBALOVÁ INFORMACE

Příbalová informace: informace pro uživatele

Kivexa 600 mg/300 mg potahované tablety abacavirum/lamivudinum

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat,

protože obsahuje pro Vás důležité údaje.

-    Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.

-    Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.

-    Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí ublížit, a to i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vy.

-    Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Viz bod 4.

DŮLEŽITÉ - hypersenzitivní reakce

Kivexa obsahuje abakavir (což je léčivá látka obsažená také v léčivých přípravcích Trizivir, Triumeq a Ziagen). U některých pacientů, kteří užívají abakavir, se může vyvinout hypersenzitivní reakce (závažná alergická reakce), která může ohrozit život, pokud tito pacienti přípravky obsahující abakavir dále užívají.

Je nezbytné, abyste si přečetl(a) informace v odstavci „Hypersenzitivní reakce“ uvedené v bodě 4 této příbalové informace.

Součástí balení přípravku Kivexa je výstražná průkazka, která má Vám a lékařům připomínat možnost vzniku hypersenzitivity na abakavir. Vyjměte tuto průkazku z balení a mějte ji stále při sobě.

Co naleznete v této příbalové informaci

1.    Co je Kivexa a k čemu se používá

2.    Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Kivexa užívat

3.    Jak se Kivexa užívá

4.    Možné nežádoucí účinky

5.    Jak přípravek Kivexa uchovávat

6.    Obsah balení a další informace

1. Co je Kivexa a k čemu se používá

Přípravek Kivexa je určený k léčbě infekce virem HIV (virus lidské imunodeficience) u dospělých, dospívajících a dětí s tělesnou hmotností alespoň 25 kg.

Přípravek Kivexa obsahuje dvě léčivé látky, které se používají k léčbě infekce HIV: abakavir a lamivudin. Tyto látky patří do skupiny antiretrovirových léků, které se nazývají inhibitory reverzní transkriptázy ze skupiny nukleosidových analogů (NRTI).

Přípravek Kivexa nevyléčí infekci HIV úplně, sníží však množství viru v těle a udržuje ho na nízké úrovni. Rovněž zvyšuje počet buněk CD4 v krvi. Buňky CD4 jsou druhem bílých krvinek, které jsou důležité v boji proti infekci.

Ne všichni pacienti reagují na léčbu přípravkem Kivexa stejným způsobem. Lékař bude sledovat účinnost Vaší léčby.

2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Kivexa užívat Neužívejte přípravek Kivexa

•    Jestliže jste alergický(á) na abakavir (či na jiné léčivo s obsahem abakaviru jako jsou např. léčivé přípravky Trizivir, Triumeq nebo Ziagen), lamivudin nebo na kteroukoli další složku tohoto přípravku (uvedenou v bodě 6).

Přečtěte si pozorně všechny informace o hypersenzitivních reakcích uvedené v bodě 4 této příbalové informace.

Poraďte se se svým lékařem, pokud se domníváte, že se Vás to týká. V takovém případě přípravek Kivexa neužívejte.

Upozornění a opatření

U některých pacientů užívajících přípravek Kivexa nebo jiné kombinované léčivé přípravky určené pro léčbu infekce virem HIV existuje větší riziko vzniku závažných nežádoucích účinků. Musíte si být vědom(a) zvýšeného rizika, pokud:

•    Trpíte středně závažným nebo závažným onemocněním jater.

•    Trpíte onemocněním jater, nebo jste v minulosti prodělal (a) onemocnění jater včetně hepatitidy B nebo C (virový zánět jater typu B nebo C). Trpíte-li hepatitidou B, neměl(a) byste bez porady s lékařem přípravek Kivexa přestat užívat, neboť by Vám hrozilo určité nebezpečí opětného vzplanutí hepatitidy.

•    Pokud trpíte značnou nadváhou (zvláště, když jste žena).

•    Máte-li problémy s ledvinami.

Informujte svého lékaře, pokud se Vás týká některý z výše uvedených zdravotních problémů dříve, než začnete užívat přípravek Kivexa. Je možné, že budete muset v průběhu léčby přípravkem Kivexa častěji navštěvovat lékaře za účelem kontroly Vašeho zdravotního stavu a podstupovat vyšetření zahrnující krevní testy. Viz bod 4 této příbalové informace pro více informací.

Hypersenzitivní reakce na abakavir

I u pacientů, kteří nejsou nositeli genu HLA-B*5701, se může vyvinout hypersenzitivní reakce (závažná alergická reakce).

Přečtěte si pečlivě informace v odstavci o hypersenzitivní reakci v bodě 4 této příbalové informace.

Riziko srdečního infarktu

Nelze vyloučit, že podávání abakaviru může zvýšit riziko výskytu srdečního infarktu.

Informujte svého lékaře, jestliže máte potíže se srdcem, kouříte nebo trpíte onemocněním, které zvyšuje riziko srdečního onemocnění, jako je vysoký krevní tlak a diabetes (cukrovka). Užívání přípravku Kivexa nepřerušujte, pokud Vám to lékař nedoporučí.

Sledujte, zda se u Vás při léčbě přípravkem Kivexa neobjeví důležité příznaky

U některých pacientů užívajících léčiva proti infekci virem HIV dochází k rozvoji dalších onemocnění, která mohou být závažná. Je zapotřebí, abyste byl(a) informován(a), jakým důležitým známkám onemocnění a příznakům máte během léčby přípravkem Kivexa věnovat pozornost a sledovat, zda se u Vás neobjeví.

Přečtěte si informace v odstavci „Další možné nežádoucí účinky kombinované léčby infekce HIV“ v bodě 4 této příbalové informace.

Chraňte ostatní osoby před nákazou virem HIV

Infekce virem HIV se přenáší sexuálním kontaktem s někým, kdo je virem infikován nebo přenosem krve, ve které je přítomen virus HIV (např. při používání společných injekčních jehel). I když užíváte tento léčivý přípravek, stále můžete šířit HIV, ačkoli riziko je účinnou antiretrovirovou léčbou sníženo. Poraďte se s lékařem o opatřeních potřebných k zabránění přenosu infekce na další osoby.

Další léčivé přípravky a Kivexa

Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době užíval(a), včetně rostlinných přípravků a přípravků dostupných bez lékařského předpisu.

Nezapomeňte informovat svého lékaře či lékárníka, pokud během léčby přípravkem Kivexa začnete užívat nějaký další léčivý přípravek.

Spolu s přípravkem Kivexa se nemají podávat:

•    přípravky obsahující emtricitabin, které se používají k léčbě HIV infekce;

•    jiné přípravky obsahující lamivudin, které se používají k léčbě infekce virem HIV nebo hepatitidy B;

•    vysoké dávky trimethoprimu/sulfamethoxazolu, což je antibiotikum;

•    kladribin, užívaný k léčbě vlasatobuněčné leukemie.

Informujte svého lékaře, pokud je Vám kterékoliv z výše uvedených léčiv podáváno.

Některá léčiva mohou s přípravkem Kivexa vzájemně působit

Patří k nim:

•    Fenytoin pro léčbu epilepsie.

Informujte svého lékaře, pokud užíváte fenytoin. Lékař může v tomto případě potřebovat monitorovat Váš zdravotní stav během současné léčby přípravkem Kivexa.

•    Methadon používaný jako náhražka heroinu. Jelikož abakavir zvyšuje rychlost, kterou je methadon odstraňován z těla, pacienti užívající methadon budou sledováni pro možný výskyt abstinenčních příznaků. Dávku methadonu může být nutné upravit.

Informujte svého lékaře, pokud jste léčen(a) methadonem.

Těhotenství

Podávání přípravku Kivexa v těhotenství se nedoporučuje. Kivexa a podobné léčivé přípravky mohou způsobit nežádoucí účinky u doposud nenarozených dětí. Pokud jste v průběhu těhotenství užívala přípravek Kivexa, může lékař požadovat v zájmu sledování vývoje dítěte pravidelné krevní a jiné diagnostické testy. U dětí, jejichž matky užívaly v průběhu těhotenství NRTI, převažuje přínos z ochrany proti HIV nad rizikem nežádoucích účinků.

Kojení

Ženy infikované virem HIV nesmějí kojit, protože infekce HIV může být přenesena mateřským mlékem na dítě. Malé množství složek přípravku Kivexa může také přecházet do mateřského mléka. Pokud již kojíte nebo uvažujete o tom, že začnete kojit:

Poraďte se neprodleně se svým lékařem.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů

Kivexa může způsobovat nežádoucí účinky, které mohou ovlivnit Vaši schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

O své schopnosti řídit motorová vozidla a obsluhovat stroje během užívání přípravku Kivexa se poraďte se svým lékařem.

Důležité informace o některých složkách přípravku Kivexa

Kivexa obsahuje barvivo oranžovou žluť (E110), které může u některých lidí vyvolat alergické reakce.

3. Jak se Kivexa užívá

Vždy užívejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře. Pokud si nejste jistý(á), poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem.

Doporučená dávka přípravku Kivexa pro dospělé, dospívající a děti s tělesnou hmotností 25 kg nebo více je jedna tableta jednou denně.

Tablety přípravku Kivexa se polykají celé a zapíjejí se vodou. Tablety lze užívat spolu s jídlem nebo nalačno.

Zůstaňte v pravidelném kontaktu se svým lékařem

Přípravek Kivexa pomáhá upravit Váš zdravotní stav. Aby mohl zabránit ve zhoršování nemoci, je třeba ho užívat každý den. I tak se ale u Vás mohou rozvinout další infekce a onemocnění, která souvisejí s infekcí virem HIV.

Je důležité, abyste zůstal(a) v kontaktu se svým lékařem a abyste neukončoval(a) léčbu přípravkem Kivexa dříve, než se poradíte se svým lékařem.

Jestliže jste užil(a) více přípravku Kivexa, než jste měl(a)

Jestliže jste užil(a) větší množství přípravku Kivexa, informujte o tom svého lékaře nebo lékárníka, nebo se poraďte na pohotovostním oddělení nejbližší nemocnice.

Jestliže jste zapomněl(a) přípravek Kivexa užít

Zapomenete-li si vzít dávku léčiva, vezměte si ji hned, jakmile si vzpomenete. Potom pokračujte v užívání stejně jako předtím. Nezdvojnásobujte následující dávku, abyste nahradil(a) vynechanou dávku.

Je důležité, abyste přípravek Kivexa užíval(a) pravidelně, protože jeho nepravidelné užívání může zvýšit pravděpodobnost výskytu hypersenzitivních reakcí.

Jestliže jste přípravek Kivexa přestal(a) užívat

Pokud jste z jakéhokoli důvodu přestal(a) užívat přípravek Kivexa a zejména pokud jste tak učinil(a) v domnění, že máte nežádoucí účinky, nebo kvůli nějakému jinému onemocnění:

Poraďte se se svým lékařem předtím, než případně začnete přípravek Kivexa znovu užívat. Váš lékař posoudí, zda příznaky mohly souviset s hypersenzitivní reakcí. Pokud lékař usoudí, že nežádoucí účinky mohly s hypersenzitivní reakcí souviset, sdělí Vám, abyste již nikdy přípravek Kivexa ani jiný přípravek obsahující abakavir (tzn. např. léčiva s názvem Trizivir, Triumeq nebo Ziagen) neužíval(a). Je důležité dodržet toto doporučení lékaře.

Pokud lékař usoudí, že přípravek Kivexa můžete znovu začít užívat, může Vás požádat, abyste první dávky tohoto přípravku užil(a) v místech, kde pro Vás v případě potřeby bude snadno a rychle dostupná lékařská péče.

4. Možné nežádoucí účinky

Během léčby HIV může dojít ke zvýšení tělesné hmotnosti a zvýšení hladin lipidů (tuků) a glukózy v krvi. To je částečně spojeno se zlepšením zdravotního stavu a životním stylem a v případě lipidů v krvi někdy se samotnou léčbou HIV. Váš lékař bude provádět vyšetření, aby tyto změny zjistil.

Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého.

Při léčení infekce virem HIV nelze vždy říci, zda jsou vzniklé nežádoucí účinky způsobeny přípravkem Kivexa nebo jinými léčivými přípravky, které souběžně užíváte, nebo vlastním onemocněním HIV. Proto je velmi důležité, abyste informoval(a) svého lékaře o jakýchkoli změnách svého zdravotního stavu.

I u pacientů, kteří nemají gen HLA-B*5701, se může vyvinout hypersenzitivní reakce (závažná alergická reakce) popsaná v této příbalové informaci pod názvem „Hypersenzitivní reakce“. Je velmi důležité, abyste si informaci o této závažné reakci přečetl(a) a porozuměl(a) jí.

Stejně jako nežádoucí účinky přípravku Kivexa shrnuté níže, mohou se v průběhu kombinované léčby infekce virem HIV rozvinout i další zdravotní potíže.

Je důležité, abyste si přečetla(a) informace uvedené níže v tomto bodě příbalové informace s názvem „Další možné nežádoucí účinky kombinované léčby infekce HIV“.

Kivexa obsahuje abakavir (abakavir je léčivá látka obsažená rovněž v přípravcích Trizivir, Triumeq a Ziagen). Abakavir může způsobit závažnou alergickou reakci zvanou hypersenzitivní reakce.

Tyto hypersenzitivní reakce byly pozorovány častěji u osob užívajících léčivé přípravky obsahující abakavir.

Kdo je náchylnější k rozvoji těchto reakcí?

U kteréhokoli pacienta, který užívá přípravek Kivexa, se může rozvinout hypersenzitivní reakce na abakavir, která může být život ohrožující, pokud se v užívání přípravku Kivexa pokračuje.

Je pravděpodobnější, že se tato reakce vyvine, pokud máte gen HLA-B*5701 (avšak tato reakce se může objevit, i když tento gen nemáte). Před zahájením léčby přípravkem Kivexa byste měl (a) být na přítomnost tohoto genu testován(a). Pokud víte, že tento typ genu máte, informujte o tom svého lékaře dříve, než začnete přípravek Kivexa užívat.

Asi u 3 až 4 osob z každých 100 pacientů léčených abakavirem v klinické studii, kteří neměli gen HLA-B*5701, se hypersenzitivní reakce vyvinula.

Jaké jsou příznaky?

Nejčastějšími příznaky jsou:

•    horečka (vysoká teplota) a kožní vyrážka.

Dalšími častými příznaky jsou:

•    pocit na zvracení (nauzea), zvracení, průjem, bolesti břicha a silná únava.

Další příznaky zahrnují:

bolesti kloubů nebo svalů, otok hrdla, dušnost, bolest v krku, kašel, občas bolest hlavy, zánět spojivek (konjunktivitida), vředy v ústní dutině, nízký krevní tlak, brnění nebo necitlivost rukou nebo nohou.

Kdy se tyto reakce objeví?

Hypersenzitivní reakce se může vyskytnout kdykoli v průběhu léčby přípravkem Kivexa, obvykle se však objeví v prvních 6 týdnech užívání.

Neprodleně zavolejte svého lékaře:

1)    pokud se u Vás objevila kožní vyrážka, NEBO

2)    pokud se u Vás objevil jeden nebo více příznaků z alespoň DVOU následujících skupin:

-    horečka,

-    dušnost (dechové obtíže), bolest v krku nebo kašel,

-    nevolnost nebo zvracení, průjem nebo bolesti břicha,

-    silná únava nebo bolestivost nebo celkový pocit nemoci.

Lékař Vám může doporučit, abyste přestal(a) přípravek Kivexa užívat.

Jestliže jste přestal(a) užívat přípravek Kivexa

Jestliže jste přestal(a) užívat přípravek Kivexa z důvodu hypersenzitivní reakce, NESMÍTE přípravek Kivexa ani žádný jiný léčivý přípravek obsahující abakavir (např. Trizivir, Triumeq nebo Ziagen) UŽ NIKDY ZNoVu UžíT. Pokud to uděláte, během hodin by u Vás mohlo dojít k výraznému poklesu krevního tlaku, což by mohlo vést až k úmrtí.

Pokud jste v minulosti z jakéhokoli důvodu přestal(a) užívat přípravek Kivexa - zejména pokud jste tak učinil(a) v domnění, že máte nežádoucí účinky, nebo kvůli nějakému jinému onemocnění:

Poraďte se se svým lékařem dříve, než znovu začnete přípravek Kivexa užívat. Lékař zkontroluje, zda Vaše příznaky měly souvislost s hypersenzitivní reakcí. V případě, že lékař zjistí, že příznaky mohly souviset, budete poučen(a), že již nikdy znovu nesmíte přípravek Kivexa ani žádný jiný přípravek obsahující abakavir (např. Trizivir, Triumeq nebo Ziagen) užít. Je důležité tato doporučení dodržovat.

Občas se hypersenzitivní reakce vyvinuly i u osob, které znovu začaly užívat přípravky s obsahem abakaviru, ale před ukončením užívání měly pouze jeden příznak uvedený na Výstražné průkazce.

Velmi vzácně se u pacientů, kteří užívali léčivé přípravky obsahující abakavir v minulosti bez jakýchkoli příznaků hypersenzitivity, vyvinula hypersenzitivní reakce, když znovu začali užívat tyto přípravky.

Pokud lékař usoudí, že přípravek Kivexa můžete znovu začít užívat, může Vás požádat, abyste první dávky tohoto přípravku užil(a) v místě, kde bude v případě potřeby snadno a rychle dostupná lékařská péče.

Jste-li na přípravek Kivexa hypersenzitivní , vraťte všechny své nevyužívané tablety přípravku Kivexa do lékárny k likvidaci. Poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem.

Balení přípravku Kivexa obsahuje Výstražnou průkazku, která Vám i zdravotnickým pracovníkům připomene hypersenzitivitu. Odtrhněte tuto průkazku a mějte ji stále u sebe.

Časté nežádoucí účinky

Mohou se objevit až u 1 osoby z 10:

-    hypersenzitivní reakce;

-    bolest hlavy;

-    zvracení;

-    pocit na zvracení (nauzea);

-    průjem;

-    bolesti břicha;

-    nechutenství;

-    letargie, únava;

-    vysoká teplota (horečka);

-    celkový pocit nemoci;

-    poruchy spánku (insomnie);

-    bolesti svalů a dyskomfort;

-    bolesti kloubů;

-    kašel;

-    dráždění v nose nebo rýma;

-    kožní vyrážka;

-    ztráta vlasů.

Méně časté nežádoucí účinky

Mohou se objevit až u 1 osoby ze 100 a mohou se projevit ve výsledcích krevních testů:

-    nízký počet červených krvinek (anemie) nebo bílých krvinek (neutropenie);

-    zvýšení hladin j aterních enzymů;

-    pokles počtu krevních destiček, které se podílejí na srážení krve (trombocytopenie).

Vzácné nežádoucí účinky

Mohou se objevit až u 1 osoby z 1 000:

-    jaterní onemocnění jako žloutenka, zvětšení jater nebo ztukovatění jater, zánět jater (hepatitida);

-    zánět slinivky břišní (pankreatitida);

-    rozpad svalové tkáně.

Vzácné nežádoucí účinky, které se mohou projevit ve výsledcích krevních testů:

-    zvýšení hladiny enzymu s názvem amyláza.

Velmi vzácné nežádoucí účinky

Mohou se objevit až u 1 osoby z 10 000:

-    znecitlivění kůže, pocity mravenčení;

-    pocit slabosti v končetinách;

-    kožní vyrážka, která se může projevit výsevem puchýřů a vypadat jako malé terčíky (centrální tmavé skvrny j sou obklopené bledší plochou s tmavým prstencem kolem dokola - tento typ kožní vyrážky se odborně nazývá erythema multiforme);

-    rozsáhlá kožní vyrážka s puchýři a olupující se kůží, obzvláště v okolí úst, nosu, očí a pohlavních orgánů (tzv. Stevens-Johnsonův syndrom) a závažnější forma této kožní vyrážky, při které dochází k olupování kůže na více než 30 % tělesného povrchu (tzv. toxická epidermální nekrolýza);

-    laktátová acidóza (vzestup kyseliny mléčné v krvi).

Pokud se u Vás objeví některý z výše uvedených příznaků, vyhledejte okamžitě lékařskou pomoc.

Velmi vzácné nežádoucí účinky, které se mohou projevit ve výsledcích krevních testů:

•    porucha funkce kostní dřeně spočívající v neschopnosti produkovat nové červené krvinky (čistá aplazie červené krevní řady).

Pokud se u Vás objeví nežádoucí účinky

Pokud se kterýkoli z nežádoucích účinků vyskytne v závažné míře, nebo pokud si všimnete jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci, prosím, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi.

Další možné nežádoucí účinky kombinované léčby infekce HIV

Kombinovaná léčba, jako je např. přípravek Kivexa, může způsobovat další zdravotní potíže, které se mohou objevit v průběhu léčby infekce virem HIV.

Příznaky infekce a zánětu

Staré infekce mohou znovu vzplanout.

Osoby s pokročilou infekcí virem HIV (AIDS) mají slabý imunitní systém a mohou se u nich s větší pravděpodobností vyvinout závažné infekce (oportunní infekce). Takové infekce mohou být „skryté“ a před zahájením léčby neobjevené slabým imunitním systémem. Po zahájení léčby je imunitní systém posílen a může tyto infekce napadnout, což může vést k příznakům infekce nebo zánětu. Příznaky obvykle zahrnují horečku a něco z dále uvedeného:

•    bolest hlavy;

•    bolest žaludku;

•    dušnost.

Ve vzácných případech, jak imunitní systém posiluje, může také napadnout zdravou tělesnou tkáň (autoimunitní choroby). Příznaky autoimunitních chorob se mohou objevit mnoho měsíců poté, co jste začal(a) užívat léčivý přípravek k léčbě infekce HIV. Příznaky mohou zahrnovat:

•    palpitace (rychlý nebo nepravidelný tlukot srdce) nebo třes;

•    hyperaktivitu (nadměrný neklid a pohyblivost);

•    slabost začínající v rukou a nohou a postupující směrem k trupu.

Pokud se u Vás objeví jakýkoli příznak infekce a zánětu nebo objeví-li se jiné příznaky popsané

výše,

sdělte to okamžitě svému lékaři. Neužívejte další léky proti infekci dříve, než se poradíte se svým lékařem.

Mohou se u Vás objevit problémy s kostmi

U některých osob, které užívají kombinovanou léčbu infekce virem HIV, se může objevit onemocnění nazývané osteonekróza. Při tomto onemocnění části kostní tkáně odumírají z důvodu nedostatku cévního zásobení kostí. S větší pravděpodobností se toto onemocnění objeví u osob:

•    pokud užívají kombinovanou léčbu již po delší dobu;

•    pokud rovněž užívají protizánětlivé léky nazývané kortikosteroidy;

•    pokud konzumují alkohol;

•    pokud je jejich imunitní systém velmi slabý;

•    pokud mají nadváhu.

Příznaky osteonekrózy jsou:

•    ztuhlost kloubů;

•    bolesti (zvláště kyčlí, kolen a ramen);

•    obtíže s pohybem.

Pokud zaznamenáte jakýkoli z těchto příznaků, sdělte to svému lékaři.

Hlášení nežádoucích účinků

Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.

5. Jak přípravek Kivexa uchovávat

Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.

Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na krabičce. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.

Uchovávejte při teplotě do 30 °C.

Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí.

6. Obsah balení a další informace Co přípravek Kivexa obsahuje

-    Léčivými látkami jsou abacavirum 600 mg jako abacaviri sulfas a lamivudinum 300 mg.

-    Pomocnými látkami j sou mikrokrystalická celulosa, sodná sůl karboxymethylškrobu a magnesium-stearát v jádře tablety. Potahová vrstva Opadry YS-1-13065-A obsahuje hypromelosu, oxid titaničitý, makrogol 400, polysorbát 80 a oranžovou žluť (E110).

Jak přípravek Kivexa vypadá a co obsahuje toto balení

Tablety jsou oranžové, potahované, upravené do tvaru tobolek, s vyrytým označením GS FC2 na jedné straně. Dodávají se v baleních s blistry obsahujících 30 tablet a baleních s blistry obsahujících 90 (3x 30) tablet.

Držitel rozhodnutí o registraci

ViiV Healthcare UK Limited, 980 Great West Road, Brentford, Middlesex, TW8 9GS, Velká Británie.

Výrobce

Glaxo Wellcome S.A., Avenida de Extremadura 3, 09400 Aranda de Duero Burgos, Španělsko.

Vysvětlení cizojazyčných údajů uvedených na obalu přípravku Kivexa:

EXP = Použitelné do Lot = Číslo šarže

Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci:

Belgie/Belgique/Belgien ViiV Healthcare sprl/bvba Tél/Tel: + 32 (0) 10 85 65 00	Lietuva GlaxoSmithKline Lietuva UAB Tel: + 370 5 264 90 00 info.lt@gsk.com
Btarapna raaKcoCMHTKaaňH EOOfl Tea.: + 359 2 953 10 34	Luxembourg/Luxemburg ViiV Healthcare sprl/bvba Belgique/Belgien Tél/Tel: + 32 (0) 10 85 65 00
Česká republika GlaxoSmithKline s.r.o. Tel: + 420 222 001 111 cz.info@gsk.com	Magyarország GlaxoSmithKline Kft. Tel.: + 36 1 225 5300
Danmark GlaxoSmithKline Pharma A/S Tlf: + 45 36 35 91 00 dk-info@gsk.com	Malta GlaxoSmithKline Malta Tel: + 356 21 238131
Deutschland ViiV Healthcare GmbH Tel.: + 49 (0)89 203 0038-10 viiv.med.info@viivhealthcare.com	Nederland ViiV Healthcare BV Tel: + 31 (0)30 6986060 contact-nl@viivhealthcare.com
Eesti GlaxoSmithKline Eesti OU Tel: + 372 6676 900 estonia@ask.com	Norge GlaxoSmithKline AS Tlf: + 47 22 70 20 00 firmapost@gsk.no
EXlába GlaxoSmithKline A.E.B.E. TqA.: + 30 210 68 82 100	Osterreich GlaxoSmithKline Pharma GmbH Tel: + 43 (0)1 97075 0 at.info@gsk.com
Espaňa Laboratorios ViiV Healthcare, S.L. Tel: + 34 902 051 260 es-ci@viivhealthcare.com	Polska GSK Services Sp. z o.o. Tel.: + 48 (0)22 576 9000

Tato příbalová informace byla naposledy revidována

Podrobné informace o tomto přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky na adrese http://www.ema.europa.eu.

50