Kaletra (80 Mg+20 Mg)/Ml

Sdružené informace o léčivém přípravku

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

PŘÍLOHA I

Kaletra (80 mg + 20 mg)/ml perorální roztok

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jeden ml přípravku Kaletra perorální roztok obsahuje lopinavirum 80 mg spolu s ritonavirum 20 mg pro optimální farmakokinetiku.

Pomocné látky se známým účinkem:

Jeden ml roztoku obsahuje 356,3 mg ethanolu (42,4 % v/v), 168,8 mg tekutého hydrolyzovaného kukuřičného škrobu, 152,7 mg propylenglykolu (15,3 %) (viz bod 4.3), 10,2 mg hydrogenricinomakrogolu 2000 a 4,1 mg draselné soli acesulfamu (viz bod 4.4).

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Perorální roztok

Světle žlutě až zlatavě zbarvený roztok.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Kaletra je indikována v kombinaci s dalšími antiretrovirovými přípravky pro léčbu infekcí vyvolaných virem lidské imunodeficience (HIV-1) dospělých, dospívajících a dětí starších 2 let.

U pacientů, kteří už byli léčeni inhibitorem proteázy, by měla volba Kaletry vycházet ze znalosti individuální virové rezistence a z informací o předchozí terapii v pacientově anamnéze. (viz body 4.4 a 5.1).

4.2 Dávkování a způsob podání

Kaletra by měla být předepisována pouze lékaři se zkušeností s léčbou HIV infekce.

Dávkování

Dospělí a dospívající

Doporučená dávka přípravku Kaletra je 5 ml perorálního roztoku (400/100 mg) dvakrát denně současně s jídlem.

Děti (ve věku 2 let a starší)

Doporučená dávka přípravku Kaletra u dětí je 230/57,5 mg/m² dvakrát denně současně s jídlem až do maximální dávky 400/100 mg dvakrát denně. U některých dětí může být dávka 230/57,5 mg/m²nedostatečná, pokud se podává současně s nevirapinem nebo efavirenzem. U těchto pacientů se má zvážit zvýšení dávky Kaletry na 300/75 mg/m². Pokud je dána přednost dávkování na základě tělesné hmotnosti, dávka pro pacienty o tělesné hmotnosti 15 - 40 kg nebo větší je 10/2,5 mg/kg dvakrát denně, není-li Kaletra podávána spolu s nevirapinem nebo efavirenzem. Dávka se má podávat pomocí kalibrované stříkačky pro perorální dávkování.

Pro nejpřesnější dávkování u dětí na základě tělesného povrchu je doporučenou možností perorální roztok. Avšak pokud se u dítěte s tělesnou hmotností do 40 kg nebo s BSA (Body Surface Area, tělesný povrch) od 0,5 do 1,4 m², které je schopno polykat tablety, jeví přechod na pevnou perorální formu jako nezbytný, lze použít přípravek Kaletra tablety 100/25 mg. Dávku přípravku Kaletra pro dospělé (400/100 mg dvakrát denně) mohou užívat děti s tělesnou hmotností od 40 kg nebo vyšší, nebo s BSA vyšší než 1,4 m². Tablety přípravku Kaletra se užívají perorálně a musí být polykány vcelku, bez kousání, půlení nebo drcení. Viz také Souhrn údajů o přípravku Kaletra 100 mg/25 mg potahované tablety.

Následující tabulka obsahuje pokyny pro dávkování přípravku Kaletra perorální roztok založeném na tělesné hmotnosti a BSA.

Pokyny pro dávkování u dětí založené na tělesné hmotnosti
Tělesná hmotnost (kg)	Dávka perorálního roztoku dvakrát denně (dávka v mg/kg)
> 15 - 40 kg	10/2,5 mg/kg

*doporučení pro dávkování na základě tělesné hmotnosti je založeno na omezených údajích

Doporučené dávkování u dětí - dávka 230/57,5 mg/m²
Tělesný povrch* (m²)	Dávka dvakrát denně (dávka v mg)
0,25	0,7 ml (57,5/14,4 mg)
0,40	1,2 ml (96/24 mg)
0,50	1,4 ml (115/28,8 mg)
0,75	2,2 ml (172,5/43,1 mg)
0,80	2,3 ml (184/46 mg)
1,00	2,9 ml (230/57,5 mg)
1,25	3,6 ml (287,5/71,9 mg)
1,3	3,7 ml (299/74,8 mg)
1,4	4,0 ml (322/80,5 mg)
1,5	4,3 ml (345/86,3 mg)
1,75	5 ml (402,5/100,6 mg)

* Tělesný povrch lze vypočítat podle rovnice

Tělesný povrch (m²) = V(výška (cm) x tělesná hmotnost (kg)/3600)

Děti mladší 2 let

Bezpečnost a účinnost u přípravku Kaletra dětí ve věku do 2 let nebyla ještě stanovena. V současnosti dostupné údaje jsou popsány v bodě 5.2, ale na jejich základě nelze učinit žádná doporučení ohledně dávkování. Je třeba vzít v úvahu celková množství alkoholu a propylenglykolu, obsažené ve všech léčivých přípravcích, které jsou kojencům podávány, z důvodu zamezení toxických účinků, spojených s těmito pomocnými látkami.

Porucha funkce jater

U pacientů s infekcí HIV, kteří mají mírné až středně těžké jaterní poškození, byl pozorován vzestup expozice lopinaviru přibližně o 30%. Nepředpokládá se však, že by měl klinický význam (viz bod 5.2). Nejsou k dispozici údaje o pacientech s těžkým jaterním poškozením. Těmto pacientům se nesmí přípravek Kaletra podávat (viz bod 4.3).

Porucha funkce ledvin

Vzhledem k tomu, že renální clearance lopinaviru a ritonaviru je zanedbatelná, nelze u pacientů s poruchou funkce ledvin očekávat zvýšení plasmatických koncentrací. Jelikož jsou lopinavir a ritonavir ve vysoké míře vázány na proteiny, není pravděpodobné, že by mohly být ve větší míře odstraněny hemodialýzou nebo peritoneální dialýzou.

Způsob podání

Přípravek Kaletra se podává perorálně a vždy by měl být podán spolu s jídlem (viz bod 5.2).

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivé látky nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku.

Těžká jaterní insuficience.

Kaletra obsahuje lopinavir a ritonavir, což jsou inhibitory izoformy CYP3A cytochromu P450. Kaletra se nesmí podávat společně s léčivými přípravky, jejichž clearance je vysoce závislá na CYP3A a jejichž vysoké plazmatické koncentrace mají souvislost se vznikem závažných a/nebo život ohrožujících příhod. Jedná se o tyto léčivé přípravky:

Skupina léčivých přípravků	Léčivý přípravek ve skupině	Zdůvodnění
Zvýšení hladin současně užívané	io léčivéhopřípravku
Antagonisté alfa₁-adrenoreceptorů	Alfuzosin	Zvýšení koncentrací alfuzosinu může vést k závažné hypotenzi. Současné podávání spolu s alfuzosinem je kontraindikováno (viz bod 4.5).
Antiarytmika	Amiodaron	Zvýšení plasmatických koncentrací amiodaronu. Z tohoto důvodu je zvýšeno riziko arytmií či jiných závažných nežádoucích účinků.
Antibiotika	Kyselina fusidová	Zvýšení plasmatických koncentrací kyseliny fusidové. Současné podávání s kyselinou fusidovou je kontraindikováno v indikaci dermatologických infekcí (viz bod 4.5).
Antihistaminika	Astemizol, terfenadin	Zvýšení plasmatických koncentrací astemizolu a terfenadinu. Z tohoto důvodu stoupá riziko závažných arytmií u těchto přípravků.
Antipsychotika/neuroleptika	Pimozid Kvetiapin	Zvýšení plasmatických koncentrací pimozidu. Z tohoto důvodu stoupá riziko závažných hematologických abnormalit nebojiných závažných nežádoucích účinků tohoto přípravku. Zvýšené plazmatické koncentrace kvetiapinu, které mohou vést ke kómatu. Současné užití s kvetiapinem je kontraindikováno (viz bod 4.5).

Námelové alkaloidy	Dihydroergotamin, ergonovin, ergotamin, methylergotamin	Zvýšení plasmatických koncentrací námelových alkaloidů vedoucí k akutní námelové toxicitě, včetně vasospasmu a ischemie.
Léky k léčbě GI motility	Cisaprid	Zvýšení plasmatických koncentrací cisapridu. Z tohoto důvodu se zvyšuje riziko závažných arytmií u tohoto přípravku.
Inhibitory HMG Co-A	Lovastatin, simvastatin	Zvýšení plasmatických
reduktázy		koncentrací lovastatinu a simvastatinu, z tohoto důvodu je zvýšeno riziko myopatie včetně rhabdomyolýzy (viz bod 4.5).
Inhibitory fosfodiesterázy	Avanafil	Zvýšené plazmatické
(PDE5)		koncentrace avanafilu (viz body 4.4 a 4.5).
	Sildenafil	Užití sildenafilu je kontraindikováno pouze v případě, že je užit k léčbě arteriální plicní hypertenze. Dochází ke zvýšení plasmatických koncentrací sildenafilu. Z tohoto důvodu stoupá riziko možných nežádoucích účinků spojených s podáním sildenafilu (které zahnují hypotenzi a synkopu). Pro informace o současném podávání se sildenafilem u pacientů s erektilní dysfunkcí viz body 4.4 a 4.5.
	Vardenafil	Zvýšení plasmatických koncentrací vardenafilu (viz body 4.4 a 4.5).
Sedativa/hypnotika	Perorálně podaný midazolam,	Zvýšení plasmatických
	triazolam	koncentrací perorálně podaného midazolamu a triazolamu. Z tohodo důvodu vzrůstá riziko extrémní sedace a útlumu dýchání, spojené s těmito přípravky. Pro upozornění, týkající se parenterálně podaného midazolamu viz bod 4.5.
Léčivé přípravky snižující hladiny lopinaviru/ritonaviru
Rostlinné přípravky	Třezalka tečkovaná	U rostlinných přípravků obsahujících třezalku tečkovanou (hypericum perforatum) existuje riziko snížení plasmatických koncentrací lopinaviru a

ritonaviru, a tím i snížení jejich klinického účinku (viz bod 4.5).

Rostlinné přípravky obsahující třezalku tečkovanou (Hypericumperforatum) nesmějí být užívány s lopinavirem a ritonavirem vzhledem k nebezpečí snížení plazmatických koncentrací a snížení klinických účinků lopinaviru a ritonaviru (viz bod 4.5).

Přípravek Kaletra perorální roztok je kontraindikován u dětí mladších 2 let, těhotných žen, pacientů s hepatálním nebo renálním selháním a u pacientů léčených disulfiramem nebo metronidazolem vzhledem k možnému riziku toxicity pomocné látky propylenglykolu (viz bod 4.4).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Pacienti se současně probíhajícím jiným onemocněním Porucha funkce jater

Bezpečnost a účinnost přípravku Kaletra u pacientů s výraznými prvotními poruchami jater nebyla stanovena. Kaletra je kontraindikována u pacientů s těžkým postižením jater (viz bod 4.3). Pacienti s chronickou hepatitidou B a C, kteří jsou léčeni kombinovanou antiretrovirovou léčbou, mají zvýšené riziko závažných a potenciálně fatálních jaterních nežádoucích účinků. V případě souběžně probíhající antivirové léčby pro hepatitidu B nebo C odkazujeme na příslušné informace o přípravku týkající se daných léčivých přípravků.

Pacienti s preexistující poruchou funkce jater, jako je chronická aktivní hepatitis, mají při kombinované antiretrovirové terapii zvýšenou frekvenci poruch funkce jater a musí být proto sledováni podle standardní praxe. Pokud se u těchto pacientů objeví zhoršení onemocnění jater, musí se zvážit přerušení nebo ukončení léčby.

U jedinců infikovaných pouze virem HIV-1 a u jedinců léčených z důvodu postexpoziční profylaxe se do 7 dní po zahájení léčby lopinavirem/ritonavirem v kombinaci s jinými antiretrovirotiky objevily zvýšené hladiny aminotransferáz s nebo bez výšení hladin bilirubinu. V některých případech byla porucha funkce jater vážná.

Je třeba zajistit vhodné laboratorní vyšetření před zahájením léčby lopinavirem/ritonavirem a v průběhu celé léčby pacienty pečlivě monitorovat.

Porucha funkce ledvin

Protože renální clearance lopinaviru a ritonaviru je zanedbatelná, nelze očekávat zvýšené plazmatické koncentrace u pacientů s renálním postižením. Protože lopinavir a ritonavir se vysoce vážou na bílkoviny, je nepravděpodobné, že by byly tyto látky účinně odstraňovány hemodialýzou nebo peritoneální dialýzou.

Hemofilie

U pacientů s hemofilií A a B léčených inhibitory proteázy byly popsány případy zvýšeného krvácení včetně spontánních kožních hematomů a hemartróz. Některým pacientům byla podána další dávka faktoru VIII. U více než poloviny hlášených případů se pokračovalo v léčbě inhibitory proteázy, případně se léčba opět zahájila, pokud byla přerušena. Uvádí se kauzální vztah, i když mechanismus účinku není objasněn. Pacienti s hemofilií si proto mají být vědomi možnosti zvýšeného krvácení.

Pankreatitida

U pacientů léčených Kaletrou, včetně nemocných s hypertriglyceridemií, byly hlášeny případy pankreatitidy. Většina těchto pacientů měla v anamnéze pankreatitidu a/nebo současně užívali léčivé přípravky, které mají souvislost s pankreatitidou. Výrazné zvýšení triglyceridů je rizikový faktor rozvoje pankreatitidy. Pacienti v pokročilé fázi onemocnění HIV mohou mít riziko zvýšených hladin triglyceridů a pankreatitidy.

Na pankreatitidu je nutno pomýšlet, pokud klinické příznaky (nauzea, zvracení, bolesti břicha) nebo laboratorní nálezy (jako je zvýšená hladina lipázy nebo amylázy v séru) budí na toto onemocnění podezření. Pacienty s uvedenými příznaky je zapotřebí vyšetřit a v případě stanovení diagnózy pankreatitidy léčbu Kaletrou přerušit (viz bod 4.8).

Syndrom imunitní reaktiva

Při zahájení kombinované antiretrovirové terapie (combination antiretroviral therapy, CART) se u pacientů infikovaných HIV s těžkou imunodeficiencí může vyskytnout zánětlivá reakce na asymptomatické nebo reziduální oportunní patogeny, která může způsobit klinicky závažné stavy nebo zhoršení příznaků onemocnění. Takové reakce byly nejčastěji pozorovány během několika prvních týdnů či měsíců po zahájení CART. Jedná se například o cytomegalovirovou retinitidu, generalizované a/nebo fokální mykobakteriální infekce a pneumonii způsobenou Pneumocystis jiroveci. Jakékoli příznaky zánětu by měly být vyhodnoceny a v případě potřeby by měla být zahájena příslušná léčba.

V souvislosti s imunitní reaktivací byl také hlášen výskyt autoimunitních onemocnění (jako je Gravesova choroba); doba do jejich výskytu je však více variabilní, tyto poruchy se mohou objevit v průběhu mnoha měsíců od zahájení léčby.

Osteonekróza

Ačkoli je etiologie považována za multifaktoriální (zahrnující používání kortikosteroidů, konzumaci alkoholu, těžkou imunosupresi a vyšší index tělesné hmotnosti), byly případy osteonekrózy hlášeny především u pacientů s pokročilým onemocněním HIV a/nebo při dlouhodobé expozici kombinované antiretrovirové terapii (CART). Pacienti mají být poučeni, aby vyhledali lékařskou pomoc, pokud zaznamenají bolesti kloubů, ztuhlost kloubů nebo pokud mají pohybové potíže.

Prodloužení PR intervalu

Bylo prokázáno, že lopinavir/ritonavir způsobuje u některých zdravých dospělých subjektů mírné asymptomatické prodloužení PR intervalu. U pacientů s přítomným strukturálním onemocněním srdce a preexistujícími abnormalitami převodního systému nebo u pacientů, užívajících léky, o nichž se ví, že způsobují prodloužení PR intervalu (jako je verapamil nebo atazanavir), byly při užívání kombinace lopinavir/ritonavir hlášeny vzácné případy atroventrikulární blokády 2. nebo 3. stupně.

U těchto pacientů musí být přípravek Kaletra užíván s opatrností (viz bod 5.1).

Tělesná hmotnost a metabolické parametry

V průběhu antiretrovirové léčby se může vyskytnout zvýšení tělesné hmotnosti a hladin lipidů

a glukózy v krvi. Tyto změny mohou být částečně spojeny s kontrolou onemocnění a životním stylem. U lipidů existuje v některých případech důkaz účinku léčby, zatímco u přírůstku tělesné hmotnosti není významný průkaz spojení s touto léčbou. Při monitorování lipidů a glukózy v krvi je třeba sledovat zavedené pokyny pro léčbu HIV. Poruchy lipidů je třeba léčit podle klinické potřeby.

Lékové interakce

Kaletra obsahuje lopinavir a ritonavir, což jsou inhibitory izoformy CYP3A cytochromu P450.

Kaletra pravděpodobně zvyšuje plazmatické koncentrace léčivých přípravků, které jsou primárně metabolizovány CYP3A. Toto zvýšení plazmatické koncentrace přípravků současně podávaných s Kaletrou může zvýšit nebo prodloužit jejich terapeutické a nežádoucí účinky (viz body 4.3 a 4.5).

Silné inhibitory CYP3A4, jako jsou inhibitory proteáz, mohou zvýšit expozici bedachilinu, což může zvýšit riziko nežádoucích účinků spojených s bedachilinem. Je proto třeba se kombinaci bedachilinu s lopinavirem/ritonavirem vyhnout. Nicméně v případě, že přínos léčby převáží nad rizikem, je nutno dbát při společném podávání bedachilinu s lopinavirem/ritonavirem opatrnosti. Je doporučeno častější monitorování elektrokardiogramu a aminotransferáz (viz bod 4.4 a viz SPC bedachilinu).

Současné užívání delamanidu se silným inhibitorem CYP3A (jako lopinavir/ritonavir) může zvýšit expozici k metabolitu delamanidu, což bylo spojováno s prodloužením QTc intervalu. Proto v případě, že je společné podávání delamanidu s lopinavirem/ritonavirem považováno za nutné, je doporučeno během celého léčebného období velmi časté monitorování EKG (viz bod 4.5 a viz SPC pro delamanid).

Je třeba vyhnout se současnému podávání s kolchicinem, zejména u pacientů s renálním nebo hepatálním poškozením (viz bod 4.5).

Kombinace přípravku Kaletra s:

- tadalafilem, pokud je indikován k léčbě arteriální plicní hypertenze, se nedoporučuje (viz bod 4.5);

- kyselinou fusidovou osteoartikulárních infekcí se nedoporučuje (viz bod 4.5);

- salmeterolem se nedoporučuje (viz bod 4.5);

- rivaroxabanem se nedoporučuje (viz bod 4.5).

Kombinace přípravku Kaletra s atorvastatinem se nedoporučuje. Pokud je podání atorvastatinu považováno za zcela nezbytné, je vhodné podat nejnižší možnou dávku atorvastatinu a pečlivě sledovat bezpečnost přípravku. Pokud se Kaletra užívá současně s rosuvastatinem, je nutná rovněž opatrnost a zvážení snížení dávek. Pokud je indikována léčba inhibitorem HMG-CoA reduktázy, doporučuje se pravastatin nebo fluvastatin (viz bod 4.5).

PDE5 inhibitory

Obzvláštní pozornosti je zapotřebí, pokud je sildenafil nebo tadalafil předepsán k léčbě erektilní dysfunkce u pacientů užívajících přípravek Kaletra. Při souběžném podávání přípravku Kaletra s těmito léčivými přípravky lze očekávat podstatný vzestup jejich koncentrací, což může být spojeno s rozvojem nežádoucích účinků, jako je hypotenze, synkopa, zrakové změny a prolongovaná erekce (viz bod 4.5). Souběžné podávání avanafilu nebo vardenafilu s lopinavirem/ritonavirem je kontraindikováno (viz bod 4.3). Souběžné podávání sildenafilu, předepsaného k léčbě plicní arteriální hypertenze, spolu s přípravkem Kaletra je kontraindikováno (viz body 4.3).

Mimořádnou pozornost je třeba věnovat při léčbě Kaletrou a léčivými přípravky, o nichž je známo, že indukují prodloužení intervalu QT, jako jsou: chlorfenamin, chinidin, erythromycin, klarithromycin. Současné užívání těchto léků s Kaletrou může vést ke zvýšení jejich koncentrací a v důsledku toho k následnému zvýšení kardiálních nežádoucích účinků. V preklinických studiích byly hlášeny kardiální nežádoucí účinky při podávání Kaletry. Proto nemohou být v současné době potenciální kardiální účinky Kaletry vyloučeny (viz body 4.8 a 5.3).

Současné podávání přípravku Kaletra spolu s rifampicinem se nedoporučuje. V kombinaci s Kaletrou způsobuje rifampicin velkéhý pokles koncentrací lopinaviru, což může vést k významnému poklesu terapuetického účinku ritonaviru. Adekvátní expozice ritonavirem/lopinavirem může být dosaženo při užití vyšších dávek přípravku Kaletra, což je ovšem spojeno s vyšším rizikem hepatální a gastrointestinální toxicity. Z tohoto důvodu je třeba se součanému podávání vyhnout, pokud to není zcela jednoznačně nutné (viz bod 4.5).

Souběžné podávání přípravku Kaletra a flutikasonu nebo jiných glukokortikoidů, které jsou metabolizovány izoenzymem CYP3A4, jako je budesonid, se nedoporučuje, pokud možný přínos léčby nepřeváží riziko vzniku systémových nežádoucích účinků kortikosteroidů, včetně Cushingova syndromu a adrenální suprese (viz bod 4.5).

Jiné

Pacienti, kteří užívají perorální roztok, zejména ti s renálním postižením nebo se sníženou schopností metabolizovat propylenglykol (např. osoby asijského původu) mají být monitorováni z hlediska nežádoucích účinků, které mají potenciální souvislost s toxicitou propylenglykolu (např. křeče, stupor, tachykardie, hyperosmolarita, laktátová acidóza, nefrotoxicita, hemolýza) (viz bod 4.3).

Kaletra neléčí HIV infekci nebo AIDS. Přestože se prokázalo, že efektivní virová suprese antiretrovirovou léčbou významně snižuje riziko sexuálního přenosu, nelze vyloučit reziduální riziko. Je nutno dodržet opatření k zabránění přenosu v souladu s národními doporučeními. U osob užívajících přípravek Kaletra může dojít ke vzniku infekcí nebo dalších onemocnění souvisejících s HIV onemocněním nebo AIDS.

Kromě propylenglykolu, jak bylo popsáno výše, přípravek Kaletra perorální roztok obsahuje ethanol (42% v/v), který je potenciálně škodlivý u pacientů s jaterním onemocněním, alkoholismem, epilepsií, po poranění mozku nebo s onemocněním mozku a rovněž u těhotných žen a dětí. Může měnit nebo zvyšovat účinky jiných léků. Kaletra perorální roztok obsahuje až 0,8 g fruktózy v jedné dávce, pokud se užívá podle doporučeného dávkování. To může být nevhodné u pacientů s hereditární intolerancí fruktózy. Kaletra perorální roztok obsahuje až 0,3 g glycerolu v jedné dávce. Pouze po neúmyslném požití vysokých dávek může glycerol způsobit bolesti hlavy a gastrointestinální obtíže. Navíc hydrogenricinomacrogol 2000 a draslík, které obsahuje Kaletra perorální roztok, mohou způsobit po neúmyslném požití velkých dávek gastrointestinální potíže. Pozornost musí být věnována pacientům s dietou s nízkým obsahem draslíku.

Obzvláštní riziko toxicity v souvislosti s množstvím alkoholu a propylenglykolu obsažených v přípravku Kaletra perorální roztok

Zdravotničtí pracovníci si mají být vědomi toho, že přípravek Kaletra perorální roztok je vysoce koncentrovaný a obsahuje 42,2 % alkoholu (v/v) a 15,3 % propylenglykolu (w/v). Jeden ml přípravku Kaletra perorální roztok obsahuje 356,3 mg alkoholu a 152,7 mg propylenglykolu.

Obzvláštní pozornost je třeba věnovat přesnému výpočtu dávky přípravku Kaletra, pořadí předepisování léčivých přípravků, podávání informací a instrukcí k dávkování, aby se minimalizovalo riziko chyb v medikaci a předávkování. Toto je zejména důležité u kojenců a malých dětí.

Je třeba vzít v úvahu celková množství alkoholu a propylenglykolu, obsažených ve všech léčivých přípravcích, které jsou kojencům podávány, z důvodu zamezení toxických účinků, spojených s těmito pomocnými látkami. U kojenců je třeba pečlivě sledovat možné toxické účinky spojené s přípravkem Kaletra perorální roztok, které zahrnují hyperosmolaritu s nebo bez laktátové acidózy, renální toxicitu, depresi CNS (centrálního nervového systému) (včetně stuporu, kómatu a aponoe), záchvaty, hypotonii, srdeční arytmie a změny na EKG a hemolýzu. V postmarketingovém období byly hlášeny život ohrožující případy kardiální toxicity (včetně kompletního atrioventrikulárního bloku, bradykardie a kardiomyopatie), laktátové acidózy, akutního renálního selhání, deprese CNS a respiračních komplikací vedoucích až k úmrtí, a to zejména u nedonošených novorozenců, jimž byl přípravek Kaletra perorální roztok podáván (viz body 4.3 a 4.9).

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Kaletra obsahuje lopinavir a ritonavir, které in vitro inhibují izoformu CYP3A cytochromu P450. Současné podávání Kaletry a léků, které jsou metabolizovány hlavně cestou CYP3A, může vést ke zvýšeným plazmatickým koncentracím těchto léků, což by mohlo zvýšit nebo prodloužit jejich terapeutické a nežádoucí účinky. Kaletra neinhibuje cytochrom CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1, CYP2B6 nebo CYP1A2 v klinicky významných koncentracích (viz bod 4.3).

Bylo prokázáno, že Kaletra in vivo indukuje svůj vlastní metabolismus a zvyšuje biotransformaci některých léků metabolizovaných enzymy cytochromu P450 (včetně CYP2C9 a CYP2C19) a glukuronidací. To může vést ke snížení plazmatických koncentrací a potenciálnímu poklesu účinnosti současně podávaných léčivých přípravků.

Léčivé přípravky, které jsou kontraindikovány speciálně vzhledem k očekávané závažnosti interakce a kvůli možnosti vzniku závažných nežádoucích účinků jsou uvedeny v bodu 4.3.

Známé a teoreticky možné interakce s vybranými antiretrovirotiky a neantiretrovirovými léčivými přípravky jsou vypsány v tabulce níže.

Tabulka interakcí

Interakce mezi přípravkem Kaletra a souběžně podávanými léčivými přípravky j sou vypsány v tabulce níže (zvýšení je označeno symbolem „T“, snížení jako „4“, beze změn jako ,,^“, jednou denně „QD“, dvakrát denně „BID“ a třikrát denně jako „TID“).

Není-li uvedeno jinak, níže uvedené studie byly prováděny s doporučenou dávkou lopinaviru/ritonaviru (tedy 400/100 mg dvakrát denně).

Cl 1 vv V 1 r r Souběžně podavane léčivo podle terapeutických skupin	Vliv na hladiny léčiva Geometrický průměr změny (%) U AUC, Cmax, C_min Mechanismus interakce	Klinické doporučení ohledně souběžného podávání s přípravkem Kaletra
Antiretrovirová léčiva
Nukleosidové/Nukleotidové inhibitory reverzní transkriptázy (NRTIs)
Stavudin, lamivudin	Lopinavir: ^	Není nutná úprava dávky.
Abakavir, zidovudin	Abakavir, zidovudin: koncentrace mohou být sníženy v důsledku zvýšení glukuronizace přípravkem Kaletra.	Klinický význam snížených koncentrací abakaviru a zidovudinu není znám.
Tenofovir, 300 mg QD	Tenofovir: AUC: T 32% c _: '-^/max* Cmn: T 51% Lopinavir: ^	Není nutná úprava dávky. Vyšší koncentrace tenofoviru mohou znásobit nežádoucí účinky spojené s podáváním tenofoviru, včetně renálních poruch.
Nenukleosidové inhibitory reverzní transkriptázy (NNRTIs)
Efavirenz, 600 mg QD	Lopinavir: AUC: \| 20% Cmax: 4 13% Cmn: 4 42%	Dávkování přípravku Kaletra tablety by měly být zvýšeno na 500/125 mg dvakrát denně, je-li podáván současně s efavirenzem.
Efavirenz, 600 mg QD (Lopinavir/ritonavir 500/125 mg BID)	Lopinavir: ^ (vztaženo na dávky 400/100 mg BID užívané samostatně)
Nevirapin, 200 mg BID	Lopinavir: AUC: 4 27% Cmax: 4 19% Cmn: 4 51%	Dávkování přípravku Kaletra tablety by mělo být zvýšeno na 500/125 mg dvakrát denně, je-li podáván současně s nevirapinem.
Etravirin (Lopinavir/ritonavir tablety 400/100 mg BID)	Etravirin: AUC: 4 35% ^Cmin: 4 45% ^Cmax: 4 30%	Není nutná úprava dávkování.
	Lopinavir : AUC: ~ Cmin: 4 20% C _: max*

Rilpivirin (Lopinavir/ritonavir tobolky 400/100 mg BID)	Rilpivirin: AUC: T 52% Cmin: T 74% Cmax: T 29% Lopinavir: AUC: ~ Cmn: 4 11% ^Cmax: ^< ^ (inhibice enzymů CYP3A)	Současné užití Kaletry s rilpivirinem způsobuje zvýšení plazmatických koncentrací rilpivirinu, nicméně úprava dávkování není nutná.
Antagonisté HIV CCR5
Maravirok	Maravirok:	Dávkování maraviroku má být
	AUC: T 295%	sníženo na 150 mg dvakrát denně,
	Cmax: T 97%	pokud je užíván spolu s
	Z důvodu inhibice CYP3A	přípravkem Kaletra v dávce
	lopinavirem/ritonavirem	400/100 mg dvakrát denně.
Inhibitory integrázy
Raltegravir	Raltegravir: AUC: ~ c _: max C12: 4 30% Lopinavir: ^	Úprava dávkování není nutná.
Souběžné užívání s jinými inhibitory HIVproteázy (PI)
Podle současných doporučených léčebných postupů se duální terapie proteázovými inhibitory
obecně nedoporučuje.
Fosamprenavir/	Fosamprenavir:	Souběžné podávání zvýšených
ritonavir (700/100 mg	Koncentrace amprenaviru jsou	dávek fosamprenaviru (1400 mg
BID)	signifikantně sníženy.	BID) spolu s lopinavirem/ritonavirem
(Lopinavir/ritonavir		(533/133 mg BID) pacientům,
400/100 mg BID)		kteří již byli dříve proteázovými inhibitory léčeni, vedlo při tomto
nebo		kombinovaném režimu, ve srovnání se standardními dávkami
Fosamprenavir (1400		fosamprenaviru/ritonaviru, k
mg BID)		vyšší incidenci gastrointestinálních nežádoucích
(Lopinavir/ritonavir		účinků a ke zvýšení hladin
533/133 mg BID)		triglyceridů, aniž by zároveň byla zvýšena virologická účinnost. Souběžné užívání těchto léčivých přípravků se nedoporučuje.
Indinavir, 600 mg BID	Indinavir:	Vhodné dávky, s ohledem na
	AUC: ~	bezpečnost a účinnost, nebyly
	Cm,n: T 3.5-fold ^Cmax: ⁴ (vztaženo k dávce indinaviru 800 mg TID užívané samostatně) Lopinavir: ^ (vztaženo k historickému srovnání)	stanoveny.
Sachinavir	Sachinavir: ^	Není nutná úprava dávky.
1000 mg BID

T ipranavir/ritonavir (500/100 mg BID)	Lopinavir: AUC: \| 55% C™: 4 70% Cmax: 4 47%	Souběžné užívání těchto léčivých přípravků se nedoporučuje.
Antacida
Omeprazol (40 mg QD)	Omeprazol: ^	Není nutná úprava dávky.
	Lopinavir: ^
Ranitidin (150 mg jednorázová dávka)	Ranitidin: ^	Není nutná úprava dávky.
Antagonisté alfaj adrenoreceptorů
Alfuzosin	Alfuzosin: Předpokládá se nárůst koncentrací alfuzosinu z důvodu inhibice CYP3A lopinavirem/ritonavirem.	Současné podávání přípravku Kaletra a alfuzosinu je kontraindikováno (viz bod 4.3) , jelikož může dojít ke zvýšení toxicity navozené alfuzosinem, včetně hypotenze.
Analgetika
Fentanyl	Fentanyl: Zvýšené riziko nežádoucích účinků (útlum dýchání, sedace) z důvodu zvýšení plasmatických koncentrací v důsledku inhibice CYP3A4 přípravkem Kaletra).	Pokud je fentanyl podáván současně s přípravkem Kaletra, doporučuje se pečlivě sledovat nežádoucí účinky (zvláště útlum dýchání a též sedaci).

Antiarytmika
Digoxin	Digoxin: Plasmatické koncentrace mohou být zvýšeny v důsledku inhibice P-glykoproteinu přípravkem Kaletra. Zvýšené hladiny digoxinu mohou časem klesat s tím, jak se vyvíjí indukce Pgp.		V případě souběžného podávání přípravku Kaletra a digoxinu je zapotřebí opatrnosti a, je-li to možné, je vhodné monitorovat terapeutické hladiny digoxinu. Zvláštní opatrnosti je zapotřebí při předepisování přípravku Kaletra pacientům užívajícím digoxin, neboť zde lze díky akutnímu inhibičnímu efektu ritonaviru na Pgp očekávat signifikantní vzestup hladin digoxinu. Lze předpokládat, že zahájení léčby digoxinem u pacientů, kteří již přípravek Kaletra užívají, vede pravděpodobně k nižšímu vzestupu koncentrací digoxinu.
Bepridil, systémově podaný lidokain a chinidin	Bepridil, systémově podaný lidokain, chinidin: Koncentrace mohou být zvýšeny, pokud jsou užívány souběžně s přípravkem Kaletra.		Je zapotřebí opatrnosti a je-li to možné, doporučuje se i sledování terapeutických hladin léčiv.
Antibiotika
Klarithromycin	Klarithromycin: Mírný vzestup AUC klarithromycinu lze očekávat v důsledku inhibice CYP3A přípravkem Kaletra.	U pacientů s renálním postižením (CrCL <30 ml/min) je vhodné zvážit snížení dávek klarithromycinu (viz bod 4.4). Při současném podávání klarithromycinu a přípravku Kaletra

			pacientům s poruchou funkce ledvin a jater, je nutno postupovat s opatrností.
Antikancerogenní léčiva
Většina inhibitorů tyrosinkinázy, j ako j e dasatinib a nilotinib,vinkristin, vinblastin	Většina inhibitorů tyrosinkinázy jako je dasatinib a nilotinib, takévVinkristin a vinblastin: Riziko zvýšení výskytu nežádoucích účinků z důvodu vyšších sérových koncentrací v důsledku inhibice CYP3A4 přípravkem Kaletra.		Je zapotřebí pečlivě sledovat snášenlivost těchto antikancerogenních léčiv.
Antikoagulancia
Warfarin	Warfarin: Koncentrace mohou být ovlivněny, pokud je užíván souběžně s přípravkem Kaletra v důsledku indukce CYP2C9.	Doporučuje se monitorovat INR (international normalised ratio).
Rivaroxaban (ritonavir v dávce 600 mg dvakrát denně)	Rivaroxaban: AUC: T 153% Cmax: T 55% Z důvodu inhibice CYP3A lopinavirem/ritonavirem.	Současné užívání rivaroxabanu a přípravku Kaletra může zvýšit expozici rivaroxabanu, což může vést ke zvýšení rizika krvácení. Podávání rivaroxabanu se u pacientů, kteří současně užívají přípravek Kaletra, nedoporučuje (viz bod 4.4).
Antikonvulsiva
Fenytoin	Fenytoin: Koncentrace v ustáleném stavu byly mírně sníženy v důsledku indukce CYP2C9 a CYP2C19 přípravkem Kaletra. Lopinavir: Koncentrace j sou sníženy v důsledku indukce CYP3A fenytoinem.	Opatrnosti je zapotřebí při podávání fenytoinu spolu s přípravkem Kaletra. Je vhodné sledovat hladiny fenytoinu, je-li podáván spolu s lopinavirem/ritonavirem. Pokud je přípravek Kaletra podáván souběžně s fenytoinem, dávky přípravku Kaletra může být nutné zvýšit. Úprava dávkování nebyla hodnocena v klinické praxi.
Karbamazepin a fenobarbital	Karbamazepin: Sérové koncentrace mohou být zvýšeny v důsledku inhibice CYP3A přípravkem Kaletra. Lopinavir: Koncentrace mohou být sníženy v důsledku indukce CYP3A karbamazepinem a fenobarbitalem.	Opatrnosti je zapotřebí při podávání karbamazepinu či fenobarbitalu souběžně s přípravkem Kaletra. Je vhodné sledovat hladiny karbamazepinu a fenobarbitalu, pokud jsou podávány spolu s lopinavirem/ritonavirem. Pokud je přípravek Kaletra podáván souběžně s karbamazepinem či fenobarbitalem, může být nutné zvýšit dávky přípravku Kaletra. Úprava dávkování nebyla hodnocena v klinické praxi.

Lamotritgin a valproát	Lamotrigin: AUC: \| 50% Cmax: 4 46% Cmn: 4 56% Z důvodu indukce glukuronizace lamotriginu. Valproát: 4	U pacientů je třeba sledovat možný pokle účinku valproátu, pokud jsou přípravek Kaletra a kyselina valproovaá nebo valproát podávány současně. Pacienti, kteří začínají nebo končí s léčbou přípravkem Kaletra, pokud současně užívají udržovací dávku lamotriginu: Dávky lamotriginu může být potřeba zvýšit, pokud je k léčbě přidán přípravek Kaletra, nebo naopak snížit, pokud přípravek Kaletra vysazen. Z toho důvodu je třeba sledovat plasmatické hladiny lamotriginu, zejména před zahájením a v průběhu prvních 2 týdnů léčby přípravkem Kaletra, nebo naopak 2 týdny po jeho vysazení, aby bylo zřejmé, zda je úprava dávky lamotriginu potřebná. Pacienti, kteří v současné době přípravek Kaletra užívají a začínají s léčbou lamotriginem: Úprava dávkování nad rámec doporučovaného postupného stupňování dávek lamotriginu není nutná.
Antidepresiva a anxiolytika
Trazodon, jednorázová dávka (Ritonavir, 200 mg BID)	Trazodon: AUC: T 2,4krát Po souběžném podání trazodonu a ritonaviru byly pozorovány tyto nežádoucí účinky: nauzea, závratě, hypotenze a synkopa.		Není známo, zda kombinace lopinavir/ritonavir způsobuje podobné zvýšení expozice trazodonu. Tato kombinace by měla být podávána s opatrností, je také třeba zvážit snížení dávek trazodonu.
Antimykotika
Ketokonazol a itrakonazol	Ketokonazol, itrakonazol: Sérové koncentrace mohou být zvýšeny v důsledku inhibice CYP3A přípravkem Kaletra.		Vysoké dávky ketokonazolu a itrakonazolu (> 200 mg/day) se nedoporučují.
Vorikonazol	Vorikonazol: Koncentrace mohou být sníženy.		Je vhodné vyhnout se souběžnému podávání vorikonazolu a nízkých dávek ritonaviru (100 mg BID), jež obsahuje přípravek Kaletra, pokud vyhodnocení poměru přínos/riziko u pacienta podání vorikonazolu neodůvodní.
Léčiva k léčbě dny
Kolchicin, jednorázová dávka (Ritonavir 200 mg dvakrát denně)	Kolchicin: AUC: T 3krát Cmax: T 1,8krát Z důvoddu inhibice P-gp a/nebo CYP3A4 ritonavirem.		Současné podávání přípravku Kaletra spolu s kolchicinem se nedoporučuje z důvodu možného zvýšení neuromuskulární toxicity asociované s kolchicinem (včetně

		rhabdomyolýzy), obzvláště u pacientů s renálním nebo hepatálním poškozením (viz bod 4.4).
Antiinfektiva
Kyselina fusidová	Kyselina fusidová: Koncentace mohou být zvýšeny z důvodu inhibice CYP3A4 lopinavirem/ritonavirem.	Současné podávání přípravku Kaletra spolu s kyselinou fusidovou je kontraindikováno v dermatologických indikacích z důvodu zvýšeného rizika nežádoucích účinků asociovaných s kyselinou fusidovou, zejména rhabdomyolýzy (viz bod 4.3). Pokud je užita u osteoartikulárních infekcí, kdy je současné podávání nezbytné, pak se důrazně doporučuje důkladné klinické sledování výskytu neuromuskulárních nežádoucích účinků (viz bod 4.4).
Antimykobakteriální léčiva
Bedachilin (jednorázová dávka) (Lopinavir/ritonavir 400/100 mg BID, opakovaná dávka)	Bedachilin: AUC: T 22% c _: ^v-^/max* Může být pozorován výraznější účinek na plazmatické expozice bedachilinu při delším společném podávání s lopinavirem/ritonavirem. Je to pravděpodobně způsobeno inhibicí CYP3A4 lopinavirem/ritonavirem.	Vzhledem k riziku nežádoucích účinků souvisejících s bedachilinem je třeba se vyhnout kombinaci bedachilinu s lopinavirem/ritonavirem. Pokud přínos převáží nad rizikem, je nutno dbát při společném podávání bedachilinu s lopinavirem/ritonavirem opatrnosti. Je doporučeno častější monitorování elektrokardiogramu a aminotransferáz (viz bod 4.4 a viz SPC bedachilinu).
Delamanid (100 mg BID) (Lopinavir/ritonavir 400/100 mg BID)	Delamanid: AUC: T 22% DM-6705 (aktivní metabolit delamanidu): AUC: T 30% Může být pozorován výraznější účinek na expozici DM-6705 při delším společném podávání s lopinavirem/ritonavirem.	Pokud je společné podávání delamanidu s lopinavirem/ritonavirem považováno za nezbytné, je vzhledem k riziku prodloužení QTc intervalu spojenému s DM-6705 doporučeno během celého období léčby delamanidem velmi časté monitorování EKG (viz bod 4.4 a viz SPC pro delamanid).
Rifabutin, 150 mg QD	Rifabutin (mateřská látka a aktivní 25-O-desacetylový metabolit): AUC: T 5,7krát Cmax: T 3,5krát	Pokud je rifabutin podáván současně s přípravkem Kaletra, je doporučeno jej podávat v dávce 150 mg 3krát týdně v předem určených dnech (např. pondělí-středa-pátek). Doporučuje se se zvýšenou pozorností sledovat, zda nedochází k rozvoji nežádoucích účinků souvisejících s

		rifabutinem, včetně neutropenie a uveitidy, z důvodu očekávaného zvýšení expozice rifabutinu. U pacientů, kteří netolerují dávky 150 mg 3krát týdně, se doporučuje další snížení dávek rifabutinu na 150 mg dvakrát týdně v předem určených dnech. Je třeba vzít v úvahu, že dávka 150 mg dvakrát týdně nemusí zajistit optimální expozici rifabutinu, což s sebou nese riziko vzniku rezistence k rifamycinovým antibiotikům a riziko selhání léčby. U přípravku Kaletra není úprava dávek potřeba.
Rifampicin	Lopinavir: Může se dojít k výraznému snížení koncentrací lopinaviru v důsledku indukce CYP3A rifampicinem.	Souběžné podávání přípravku Kaletra s rifampicinem se nedoporučuje, neboť může dojít k výraznému poklesu koncentrací lopinaviru a tím i poklesu terapeutického účinku lopinaviru. Upravené dávkování přípravku Kaletra na 400 mg/400 mg (tedy Kaletra 400/100 mg + ritonavir 300 mg) dvakrát denně kompenzovalo indukční účinek rifampicinu na CYP 3A4. Takováto úprava dávkování však může být spojena se zvýšením ALT/AST a zvýšenou incidencí gastrointestinálních poruch. Z tohoto důvodu je potřeba se této kominaci vyhnout, pokud to není nezbytně nutné. Jestliže je však souběžné podávání těchto látek považováno za nezbytné, lze dávku přípravku Kaletra, zvýšenou na 400 mg/400 mg dvakrát denně, podávat pouze za pečlivého sledování bezpečnosti a terapeutického účinku léčiva. Dávky přípravku Kaletra mohou být titrovány směrem vzhůru teprve poté, co byla léčba rifampicinem zahájena (viz bod 4.4).
Antipsychotika
Kvetiapin	Kvůli inhibici CYP3A lopinavirem/ritonavirem j e očekáváno zvýšení koncentrací kvetiapinu.	Současné podání Kaletry a kvetiapinu je kontraindikováno, protože může zvýšit toxicitu spojenou s kvetiapinem.

Benzodiazepiny
Midazolam	Midazolam podaný perorálně: AUC: T 13krát Midazolam podaný parenterálně: AUC: T 4krát V důsledku inhibice CYP3A přípravkem Kaletra	Přípravek Kaletra nesmí být podáván současně s perorálně podaným midazolamem (viz bod 4.3), zatímco při současném podání přípravku Kaletra spolu s parenterálně podaným midazolamem je zapotřebí opatrnosti. Pokud je přípravek Kaletra podáván souběžně s parenterálně podaným midazolamem, je zapotřebí takto učinit na jednotce intenzívní péče (JIP) nebo podobném zařízení, které zajistí důkladné klinické monitorování a vhodnou lékařskou péči v případě útlumu dýchání a/nebo prodloužení sedace. Je vhodné zvážit úpravu dávek midazolamu, zvláště tehdy, je-li podána více než jednorázová dávka midazolamu.
Agonisté beta₂ adrenoreceptorů (dlouhodobě působící)
Salmeterol	Salmeterol: Předpokládá se zvýšení koncentrací z důvodu inhibice CYP3A lopinavirem/ritonavirem	Současné podání může vést ke zvýšení rizika kardiovaskulárních nežádoucích účinků asociovaných se salmeterolem, včetně prodloužení QT, palpitací a sinusové tachykardie. Z tohoto důvodu se současné podávání přípravku Kaletra spolu se salmeterolem nedoporučuje (viz bod 4.4).
Blokátory kalciových kanálů
Felodipin, nifedipin, a nikardipin	Felodipin, nifedipin, nikardipin: Koncentrace mohou být zvýšeny v důsledku inhibice CYP3A přípravkem Kaletra.	Doporučuje se klinické sledování terapeutického účinku a nežádoucích účinků, pokud jsou tato léčiva podávána souběžně s přípravkem Kaletra.
Kortikosteroidy
Dexamethason	Lopinavir: Koncentrace mohou být sníženy v důsledku indukce CYP3A dexamethasonem.	Doporučuje se klinické sledování antivirového účinku, pokud j sou tato léčiva podávána souběžně s připravkem Kaletra.
Flutikason- propionát, 50 pg intranazálně 4krát denně (100 mg ritonaviru BID)	Flutikason-propionát: Plasmatické koncentrace T Hladiny kortisolu j 86%	Větší účinky lze očekávat, pokud je flutikason-propionát inhalován. Systémové účinky kortikosteroidů, včetně Cushingova syndromu a adrenální suprese, byly hlášeny u pacientů léčených ritonavirem a inhalačním nebo intranasálně podaným flutikason-propionátem. Ty se rovněž mohou vyskytovat při léčbě jinými kortikosteroidy

		metabolizovanými cestou P450 3A, např. budesonidem. Z tohoto důvodu se souběžné podávání přípravku Kaletra a těchto glukokortikoidů nedoporučuje, pokud možný přínos léčby nepřeváží riziko vzniku systémových nežádoucích účinků léčby kortikosteroidy (viz bod 4.4). Je nutné zvážit snížení dávky glukokortikoidu a současně pečlivě sledovat místní a celkové účinky, nebo použít glukokortikoidy, které nejsou metabolizovány CYP3A4 (např. beklometason). Navíc je možné, že při vysazování glukokortikoidů bude nutné jejich dávku snižovat jen velmi pozvolna (po delší dobu než obvykle).
Inhibitory fosphodiesterázy (PDE5)
Avanafil (ritonavir 600 mg BID)	Avanafil: AUC je zvýšena 13krát kvůli inhibici CYP3A lopinavirem/ritonavirem.	Užití avanafilu s Kaletrou je kontraindikováno (viz bod 4.3).
Tadalafil	Tadalafil: AUC: T 2krát V důsledku inhibice CYP3A4 lopinavirem/ritonavirem.	Užití při léčbě arteriální plicní hypertenze: Současné podávání přípravku Kaletra se sildenafilem je kontaindikováno (viz bod 4.3). Současné podávání přípravku Kaletra s tadalafilem se nedoporučuje Užití při léčbě erektilní dysfunkce: Zvláštní opatrnosti, zejména zvýšené sledování možných nežádoucích účinků včetně hypotenze, synkopy, zrakových poruch a prolongované erekce, je zapotřebí při předepisování sildenafilu nebo tadalafilu pacientům, kteří užívají přípravek Kaletra (viz bod 4.4). Pokud jsou tato léčiva podávána souběžně s přípravkem Kaletra, nesmí dávky sildenafilu překročit 25 mg za 48 hodin a dávky tadalafilu 10 mg za 72 hodin.
Sildenafil	Sildenafil: AUC: T 11 krát V důsledku inhibice CYP3A4 lopinavirem/ritonavirem.
Vardenafil	Vardenafil: AUC: T 49krát V důsledku inhibice CYP3A přípravkem Kaletra.	Užití vardenafilu s přípravkem Kaletra je kontraindikováno (viz bod 4.3).

Inhibitory HCV proteázy
Boceprevir v dávce 800 mg třikrát denně	Boceprevir: AUC: \| 45% Cmax: 4 50% C_mm: 4 57% Lopinavir: AUC: 4 34% Cmax: 4 30% Cmn: 4 43%		Současné podávání přípravku Kaletra s boceprevirem se nedoporučuje.
Simeprevir 200 mg denně (ritonavir 100 mg BID)	Simeprevir: AUC: T 7,2krát Cmax: T 4,7krát C_mm: T 14,4krát		Současné podávání přípravku Kaletra a simepreviru se nedoporučuje.
Telaprevir v dávce 750 mg třikrát denně	Telaprevir: AUC: 4 54% Cmax: 4 53% C_mm: 4 52% Lopinavir: ^		Současné podávání přípravku Kaletra s telaprevirem se nedoporučuje.
Rostlinné přípravky
Třezalka tečkovaná (Hypericum perforatum)	Lopinavir: Koncentrace mohou být sníženy v důsledku indukce CYP3A rostlinným přípravkem obsahujícím třezalku tečkovanou.	Rostlinné přípravky s obsahem třezalky tečkované se nesmí podávat v kombinaci s lopinavirem a ritonavirem. Pokud již pacient třezalku tečkovanou užívá, musí její užívání ukončit a pokud je možné, je vhodné zkontrolovat virové hladiny. Hladiny lopinaviru a ritonaviru mohou po vysazení třezalky tečkované stoupat. Může být potřeba upravit dávky přípravku Kaletra. Indukční účinek může přetrvávat po dobu nejméně 2 týdnů po ukončení léčby třezalkou tečkovanou (viz bod 4.3). Z tohoto důvodu může být přípravek Kaletra bezpečně nasazen až po 2 týdnech od vysazení třezalky tečkované.
Imunosupresiva
Cyklosporin, sirolimus (rapamycin), a takrolimus	Cyklosporin, sirolimus (rapamycin), takrolimus: Koncentrace mohou být zvýšeny v důsledku inhibice CYP3A přípravkem Kaletra.		Doporučuje se častější monitorování terapeutických koncentrací, dokud se plasmatické hladiny těchto léčiv nestabilizují.
Přípravky snižující hladinu lipidů
Lovastatin a simvastatin	Lovastatin, simvastatin: Výrazný vzestup plasmatických koncentrací v důsledku inhibice CYP3A přípravkem Kaletra.		Protože zvýšené koncentrace inhibitorů HMG-CoA reduktázy mohou způsobovat myopatii, včetně rabdomyolýzy, kombinovat tyto léčivé přípravky s přípravkem Kaletra je kontraindikováno (viz bod 4.3).

Atorvastatin	Atorvastatin: AUC: T 5,9krát Cmax: T 4,7krát V důsledku inhibice CYP3A přípravkem Kaletra.	Kombinovat přípravek Kaletra s atorvastatinem se nedoporučuje. Pokud se podávání atorvastatinu jeví jako zcela nezbytné, mají být podávány nejnižší možné dávky atorvastatinu a pečlivě sledována bezpečnost léčby (viz bod 4.4).
Rosuvastatin, 20 mg QD	Rosuvastatin: AUC: T 2krát Cmax: T 5krát Ačkoliv je rosuvastatin přes CYP3A4 metabolizován ve velmi malé míře, bylo pozorováno zvýšení jeho plasmatických koncentrací. Mechanismus této interakce může pramenit z inhibice transportních proteinů.	Je zapotřebí opatrnosti a zvážit snížení dávek, pokud je přípravek Kaletra užíván současně s rosuvastatinem (viz bod 4.4).
Fluvastatin nebo pravastatin	Fluvastatin, pravastatin: Neočekávají se klinicky významné interakce. Pravastatin není metabolizován CYP450. Fluvastatin je částečně metabolizován CYP2C9.	Pokud je léčba HMG-CoA reduktázovými inhibitory indikována, doporučuje se fluvastatin nebo pravastatin.
Opioidy
Buprenorfin, 16 mg QD	Buprenorfin: ^	Není nutná úprava dávky.
Methadon	Methadon: j	Doporučuje se sledování plasmatických koncentrací methadonu.
Perorální kontraceptiva
Ethinylestradiol	Ethinylestradiol: j	V případě souběžného podávání přípravku Kaletra spolu s kontraceptivy s obsahem ethinylestradiolu (bez ohledu na lékovou formu kontracepce, např. perorální nebo náplast), musí být použity další, doplňkové, antikoncepční metody.
Přípravky k odvykání kouření
Bupropion	Buproprion a jeho aktivní metabolit, hydroxybupropion: AUC a Cmax j ~50% Tento účinek může být způsoben indukcí metabolismu bupropionu.	Pokud je současné podávání lopinaviru/ritonaviru spolu s bupropionem považováno za nevyhnutelné, je zapotřebí takto učinit pouze za klinického sledování účinku bupropionu a nepřekračovat doporučené dávkování, a to i přes pozorovanou indukci.
Vazodilatátory
Bosentan	Lopinavir/ritonavir: Plasmatické koncentrace lopinaviru/ritonaviru mohou být sníženy v důsledku indukce CYP3A4 bosentanem.	Při současném podávání přípravku Kaletra spolu s bosentanem. Pokud je přípravek Kaletra podáván současně s bosentanem,

		je třeba sledovat účinek anti-HIV
	Bosentan:	terapie a pacienty je třeba úzce
	AUC: T 5krát	sledovat pro možnou toxicitu
	Cmax: T 6krát	bosentanu, obzvláště v průběhu
	Při zahájení léčby Cmin: T u	prvního týdne současného
	bosentanu přibližně 48krát. Důvodem je inhibice CYP3A4 lopinavirem/ritonavirem.	podávání.

Jiné léčivé přípravky_

Na základě známých metabolických profilů se neočekávají klinicky signifikantní interakce mezi přípravkem Kaletra a dapsonem, trimethoprim/sulfamethoxazolem, azithromycinem nebo flukonazolem.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Dle obecných směrnic musí lékař v případě, že se rozhodne užít antiretrovirotikum k léčbě infekce HIV u těhotných žen a snížit tak riziko vertikálního přenosu HIV na novorozence, vzít v úvahu údaje ze studií na zvířatech i z klinické zkušenosti u těhotných žen, aby mohl vyhodnotit jeho bezpečnost pro plod.

Lopinavir/ritonavir byl hodnocen u více než 3000 žen během těhotenství, včetně více než 1000 žen během prvního trimestru.

Dle zkušeností z období po uvedení přípravku na trh, vycházejích z Registru těhotných žen léčených antiretrovirotiky (Antiretroviral Pregnancy Registry), který byl založen v lednu 1989 a zahrnuje více než sledovaných 1000 žen, jimž byl podáván přípravek Kaletra v průběhu prvního trimestru, nebylo hlášeno zvýšení rizika vrozených vad v důsledku expozice přípravku. Prevalence vrozených vad po expozici lopinaviru v kterémkoliv trimestru je srovnatelná s prevalencí pozorovanou v obecné populaci. U vrozených vad nebyl pozorován žádný faktor, který by naznačoval společnou etiologii. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Vzhledem k výše uvedeným údajům není riziko malformací u člověka pravděpodobné. Pokud je to klinicky nutné, může být lopinavir během těhotenství použit.

Kojení

Ve studiích na potkanech bylo zjištěno, že se lopinavir vylučuje do mléka. Není známo, zda se přípravek vylučuje do lidského mateřského mléka. Dle obecných směrnic se doporučuje, aby matky infikované virem HIV za žádných okolností nekojily své děti, aby nedošlo k přenosu HIV infekce.

Fertilita

Studie na zvířatech neprokázaly vliv na fertilitu. Údaje o vlivu lopinaviru/ritonaviru na fertilitu u člověka nejsou k dispozici.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Studie hodnotící účinky na schopnost řídit a používat stroje nebyly provedeny. Pacienty je třeba informovat o tom, že v průběhu léčby přípravkem Kaletra byly hlášeny případy nevolnosti (viz bod 4.8).

Kaletra perorální roztok obsahuje přibližně 42% v/v ethanolu.

4.8 Nežádoucí účinky

a. Souhrn údajů o profilu bezpečnosti

Bezpečnost Kaletry byla zkoušena u více než 2600 pacientů v klinických studiích fáze II-IV, z nichž více než 700 užívalo dávku 800/200 mg (6 tobolek nebo 4 tablety) jednou denně. Kromě nukleosidových inhibitorů reverzní transkriptázy (NRTIs) byl v některých studiích spolu s přípravkem Kaletra také podáván efavirenz nebo nevirapin.

Nejčastějšími nežádoucími účinky souvisejícími s léčbou přípravkem Kaletra v průběhu klinických studií byly průjem, nausea, zvracení, hypertriglyceridémie a hypercholesterolémie. Průjem, nausea a zvracení se mohou objevit na začátku léčby, zatímco hypetriglyceridémie a hypercholesterolémie se mohou objevit později. Z důvodu výskytu nežádoucích účinků souvisejících s léčbou 7 % subjektů ve studiích fáze II-IV předčasně ze studie vystoupilo.

Je důležité upozornit, že byly hlášeny případy pankreatitidy u pacientů užívajících Kaletru, a to včetně pacientů, u kterých došlo k rozvoji hypertriglyceridemie. Dále byly při užívání Kaletry hlášeny vzácné případy prodloužení intervalu PR (viz bod 4.4).

b. Tabulka, obsahující výčet nežádoucích účinků

Nežádoucí účinky z klinických studií a postmarketingového sledování u dospělých a pediatrických pacientů:

Byly hlášeny následující příhody, jež byly zhodnoceny jako nežádoucí účinky. V jednotlivých skupinách frekvencí jsou uvedeny všechny hlášené účinky středně závažné až závažné intenzity, bez ohledu na individuální hodnocení kauzality. Nežádoucí účinky jsou uvedeny podle tříd orgánových systémů. V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti: velmi časté (> 1/10), časté (> 1/100 až < 1/10, méně časté (> 1/1000 až < 1/100) a není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Nežádoucí účinky, u nichž je u frekvence uvedeno “Není známo” byly hlášeny po uvedení přípravku na trh.

Nežádoucí účinky v klinických studiích a po uvedení přípravku na trh u dospělých pacientů
Třídy orgánových systémů	Frekvence	Nežádoucí účinek
Infekce a infestace	Velmi časté	Infekce horních cest dýchacích
	Časté	Infekce dolních cest dýchacích, kožní infekce včetně zánětu podkožní tkáně (flegmona -cellulitis), folikulitidy a furunklu
Poruchy krve a lymfatického systému	Časté	Anémie, leukopenie, neutropenie, lymfadenopatie
Poruchy imunitního systému	Časté	Hypersenzitivita včetně vyrážky a angioedému
	Méně časté	Syndrom imunitní reaktivace

Endokrinní poruchy	Méně časté	Hypogonadismus
Poruchy metabolismu a výživy	Časté	Poruchy glykémie včetně diabetes mellitus, hypertriglyceridémie, hypercholesterolémie, snížení hmotnosti, snížení chuti k jídlu
	Méně časté	Zvýšení hmotnosti, zvýšení chuti k jídlu
Psychiatrické poruchy	Časté	Úzkost
	Méně časté	Abnormální sny, snížení libida
Poruchy nervového systému	Časté	Bolesti hlavy (včetně migrény), neuropatie (včetně periferní neuropatie), závratě, nespavost
	Méně časté	Cévní mozková příhoda, křeče, dysgeusie, ageusie, tremor
Poruchy oka	Méně časté	Poruchy vizu
Poruchy ucha a labyrintu	Méně časté	Tinitus, vertigo
Srdeční poruchy	Méně časté	Aterosklerotické komplikace jako je infarkt myokardu, atrioventrikulární blok, insuficience trikuspidální chlopně
Cévní poruchy	Časté	Hypertenze
	Méně časté	Hluboká žilní trombóza
Gastrointestinální poruchy	Velmi časté	Průjem, nauzea
	Časté	Pankreatitida¹, zvracení, gastroesofageální refluxní choroba, gastroenteritida a kolitida, bolesti břicha (v epi a hypogastriu), distenze břicha, dyspepsie, hemoroidy, flatulence
	Méně časté	Gastrointestinální krvácení včetně gastrointestinálního vředu, duodenitida, gastritida a krvácení z rekta, stomatitida a afty v ústech, inkontinence stolice, zácpa, sucho v ústech
Poruchy jater a žlučových cest	Časté	Hepatitida zahrnující zvýšení AST, ALT a GGT
	Méně časté	Steatóza jater, hepatomegalie, cholangoitida, hyperbilirubinémie
	Není známo	Žloutenka

Poruchy kůže a podkožní tkáně	Časté	Vyrážka včetně makulopapulózní vyrážky, dermatitida/rash včetně ekzému a seborhoické dermatitidy, noční pocení, pruritus
	Méně časté	Alopecie, kapilaritida, vaskulitida
	Není známo	Stevens-Johnsonův syndrom, erythema multiforme
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně	Časté	Myalgie, muskuloskeletární bolesti včetně artralgie a bolesti v zádech, svalové poruchy jako slabost a spasmy
	Méně časté	Rabdomyolýza, osteonekróza
Poruchy ledvin a močových cest	Méně časté	Snížení clearance kreatininu, nefritida, hematurie
Poruchy reprodukčního systému a prsu	Časté	Erektilní dysfunkce, poruchy menstruace -amenorea, menoragie
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace	Časté	Únava včetně astenie

'Viz bod 4.4, Pankreatitida a Zvýšení hladin lipidů

c. Popis vybraných nežádoucích účinků

U pacientů užívajících ritonavir a inhalační nebo intranazálně podávaný flutikason-propionát byl hlášen výskyt Cushingova syndromu; tento účinek se může také objevit u jiných kortikosteroidů metabolizovaných cestou P450 3A, např. budenosidu (viz bod 4.4 a 4.5).

Při podávání inhibitorů proteázy, zejména v kombinaci s nukleosidovými inhibitory reverzní transkriptázy, bylo hlášeno zvýšení kreatinfosfokinázy (CPK), myalgie, myozitida a vzácně rabdomyolýza.

Metabolické parametry

Během antiretrovirové léčby mohou stoupat tělesná hmotnost a hladiny lipidů a glukózy v krvi (viz bod 4.4).

Při zahájení kombinované antiretrovirové terapie (CART) se u pacientů infikovaných HIV s těžkou imunodeficiencí může vyskytnout zánětlivá reakce na asymptomatické nebo reziduální oportunní infekce. Byla hlášena také autoimunitní onemocnění (jako je Gravesova choroba); avšak doba do jejich nástupu je více variabilní, mohou se vyskytnout v průběhu mnoha měsíců od zahájení léčby (viz bod 4.4).

Byly hlášeny případy osteonekrózy, a to především u pacientů s obecně známými rizikovými faktory, s pokročilým onemocněním HIV nebo při dlouhodobém podávání kombinované antiretrovirové terapii (CART). Jejich frekvence není známa (viz bod 4.4).

d. Pediatričtí pacienti

U dětí ve věku 2 let a starších je bezpečnostní profil přípravku podobný jako u dospělých (viz tabulka v oddílu b).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Dosud jsou jen omezené zkušenosti s akutním předávkováním Kaletrou.

Bylo hlášeno předávkování přípravkem Kaletra perorální roztok (i s fatálním zakončením). Následující nežádoucí účinky bly hlášeny v souvislosti s neúmyslným předávkováním u nedonošených novorozenců: kompletní atrioventrikulární blok, kardiomyopatie, laktátová acidóza a akutní renální selhání.

Nežádoucí klinické příznaky u psů byly slinění, zvracení a průjem/abnormální stolice. Příznaky intoxikace, které byly pozorovány u myší, potkanů nebo psů, byly snížená aktivita, ataxie, tělesná sešlost, dehydratace a tremor.

Na léčbu předávkování Kaletrou neexistuje specifické antidotum. Léčba předávkování Kaletrou spočívá v obecných podpůrných opatřeních včetně monitorování vitálních známek a observace klinického stavu pacienta. Je-li to indikováno, odstraníme nevstřebanou léčivou látku vyvoláním zvracení nebo výplachem žaludku. K odstranění nevstřebané léčivé látky lze též použít aktivního uhlí. Vzhledem k tomu, že se Kaletra silně váže na bílkoviny, je nepravděpodobné, že by dialýza významně prospěla při odstraňování léčivé látky.

Hemodialýzou je však v případě předávkování přípravkem Kaletra perorální roztok možno odstranit jak alkohol, tak i propylenglykol.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antivirotika pro systémové užití, antivirotika k léčbě infekce HIV, kombinace, ATC kód: J05AR10

Mechanismus účinku

Antivirový účinek přípravku Kaletra je dán lopinavirem. Lopinavir je inhibitor HIV-1 a HIV-2 proteáz. Inhibice HIV proteázy brání štěpení gag-pol polyproteinu, které vede k tvorbě nezralého, neinfekčního viru.

Projevy na elektrokardiogramu

QTcF interval byl hodnocen v randomizované, placebem a léčivou látkou (moxifloxacin v dávce 400 mg denně) kontrolované zkřížené studii u 39 zdravých dospělých jedinců; přičemž bylo ve Dni 3 provedeno 10 měření v rozmezí 12 hodin. Maximální průměrné odchylky QTcF intervalu (při 95% horní hranici spolehlivosti) byly u pacientů užívajících placebo 3,6 v porovnání s 6,3 u pacientů, užívajících dávku LPV/r 400/100 mg dvakrát denně a 13,1 u placeba v porovnání s 15,8 u pacientů, užívajících supraterapeutické dávky LPV/r 800/200 mg dvakrát denně. Indukované prodloužení QRS intervalu z 6 ms na 9,5 ms spolu s vysokými dávkami lopinaviru/ritonaviru (800/200 mg dvakrát denně) přispívá k prodloužení QT. Tyto dva dávkovací režimy vedly ve Dni 3 k expozicím, jež byly přibližně 1,5 a 3krát vyšší než ty, jež byly v ustáleném stavu pozorovány při doporučeném dávkování LPV/r jednou nebo dvakrát denně. U žádného ze subjektů nedošlo ke zvýšení QTcF o > 60 ms oproti výchozímu stavu nebo k překročení QTcF intervalu nad potenciální klinicky významnou hranici 500 ms.

Mírné prodloužení PR intervalu bylo také pozorováno u subjektů užívajících lopinavir/ritonavir ve stejné studii ve Dni 3. Maximální PR interval dosahoval 286 ms, současně nebyla pozorována žádná srdeční blokáda druhého nebo třetího stupně (viz bod 4.4).

Antivirová aktivita in vitro

Antivirová aktivita lopinaviru in vitro proti laboratorním i klinickým kmenům HIV byla hodnocena u akutně infikovaných linií lymfoblastů a lymfocytů periferní krve. Bez přítomnosti lidského séra byla průměrná IC₅₀ lopinaviru proti pěti různým laboratorním kmenům HIV-1 19 nM. Průměrná IC₅₀lopinaviru proti HIV-1_IIIB v buňkách MT4 byla 17 nM při absenci, respektive 102 nM při přítomnosti 50% lidského séra. Při absenci lidského séra byla průměrná IC₅₀ lopinaviru 6,5 nM oproti řadě klinických izolátů HIV-1.

Rezistence

In vitro selekce rezistentních kmenů

In vitro byly selektovány izoláty HIV-1 se sníženou citlivostí na lopinavir. HIV-1 byl pasážován in vitro s lopinavirem samotným a s lopinavirem spolu s ritonavirem v koncentracích představujících šíři plazmatických koncentrací, které byly pozorovány během léčby Kaletrou. Genotypická a fenotypická analýza virů selektovaných při těchto pasážích naznačuje, že přítomnost ritonaviru v těchto koncentracích neovlivňuje měřitelně selekci virů rezistentních na lopinavir. Celkově charakterizace in vitro fenotypické zkřížené rezistence mezi lopinavirem a ostatními inhibitory proteázy naznačuje, že snížená citlivost na lopinavir korelovala úzce se sníženou citlivostí na ritonavir a indinavir, avšak nekorelovala úzce se sníženou citlivostí na amprenavir, sachinavir a nelfinavir.

Analýza rezistence u ARV-naivních pacientů

V klinických studiích s omezeným počtem analyzovaných izolátů nebyl rozvoj rezistence k lopinaviru pozorován u dříve neléčených pacientů, kteří při vstupu do studie nevykazovali významnou rezistenci vůči proteázovým inhibitorům. Další informace naleznete v níže uvedeném detailním popisu klinických studií.

Analýza rezistence u pacientů se zkušeností s léčbou PI

Selekce rezistentních kmenů na lopinavir byla u pacientů, u nichž selhala předchozí terapie proteázovým inhibitorem, popsána díky rozboru longitudinálních izolátů, získaných od 19 subjektů se zkušeností s léčbou proteázovým inhibitorem ve 2 studiích fáze II a jedné studie fáze III, u kterých došlo buď k inkompletní virologické supresi nebo k opětovnému pomnožení viru po předchozí odpovědi na přípravek Kaletra, a kteří vykazovali narůstající in vitro rezistenci mezi stavem výchozím a stavem po opětovném pomnožení viru (definována jako vznik nových mutací nebo 2-násobná změna ve fenotypické citlivosti k lopinaviru). Vzrůstající rezistence byla nejčastější u subjektů, u kterých výchozí izoláty vykazovaly závažné mutace asociované s proteázovým inhibitorem, avšak jejich citlivost na lopinavir ve výchozím stavu byla méně než 40násobně snížená. Mutace V82A, I54V a M46I se objevovaly nejčastěji. Byly také pozorovány mutace L33F, I50V a V32I v kombinaci s I47V/A. Na těchto 19 izolátech lze vidět 4,3-násobný vzestup IC₅₀ ve srovnání s výchozími izoláty (z 6,2- na 43-krát ve srovnání s divokým typem viru).

Genotypické koreláty snížené fenotypické citlivosti na lopinavir u virů selektovaných jinými inhibitory proteázy byla hodnocena antivirová aktivita lopinaviru in vitro proti 112 klinickým izolátům získaných od pacientů, u kterých selhala léčba jedním nebo více inhibitory proteázy. V rámci tohoto panelu byly zjištěny následující mutace HIV proteázy, které měly vztah ke snížené citlivosti na lopinavir in vitro: L10F/I/R/V, K20M/R, L24I, M46I/L, F53L, I54L/T/V, L63P, A71I/L/T/V, V82A/F/T, 184V a L90M. Střední EC₅₀ lopinaviru proti izolátům s mutacemi v počtu 0 - 3, 4 - 5, 6 - 7 a 8 - 10 u výše uvedených poloh aminokyselin byl 0,8; 2,7; 13,5 a 44,0x vyšší než EC₅₀ proti divokému typu HIV. Všech 16 virů, které vykazovaly více než 20-násobnou změnu citlivosti, obsahovalo mutace na polohách aminokyselin 10, 54, 63 plus 82 a/nebo 84. Navíc obsahovaly medián 3 mutací aminokyselin v polohách 20, 24, 46, 53, 71 a 90. Mimo mutací popsaných výše byly u izolátů, získaných po opětovném pomnožení viru, vykazujících sníženou citlivost na lopinavir, pozorovány také mutace V32I a I47A, a to u pacientů se zkušeností s léčbou proteázovým inhibitorem, kteří byli léčeni přípravkem Kaletra a u pacientů léčených přípravkem Kaletra, u kterých došlo k reboundu ( opětovnému pomnožení viru), vykazujících sníženou citlivost na lopinavir, pozorovány také mutace I47A a L76V.

Závěry týkající se relevance určitých mutací nebo mutačních vzorců se mohou při získání dalších údajů dále měnit, pro analýzu výsledků rezistenčních testů se proto doporučuje seznámit se vždy se současnými interpretacemi.

Antivirová aktivita Kaletry u pacientů, u nichž selhala terapie inhibitory proteázy Klinická významnost snížené citlivosti na lopinavir in vitro byla studována hodnocením virologické odpovědi na léčbu Kaletrou, pokud jde o výchozí genotyp a fenotyp, u 56 pacientů, u nichž selhala předchozí léčba řadou inhibitorů proteázy. EC₅₀ lopinaviru proti 56 výchozím virovým izolátům byla 0,6-96x vyšší než EC₅₀ proti divokému typu HIV. Po 48 týdnech léčby Kaletrou, efavirenzem a nukleosidovými inhibitory reverzní transkriptázy, byla pozorována nálož plazmatické HIV RNA < 400 kopií/ml u 93% (25/27), 73% (11/15) a 25% (2/8) pacientů a to při snížené výchozí citlivosti na lopinavir < 10x, 10-40x a > 40x. U 91% (21/23), 71% (15/21) a 33% (2/6) pacientů byla pozorována virologická odpověď s mutacemi v počtu 0-5, 6-7 a 8-10 z výše uvedených mutací HIV proteázy, které měly vztah ke snížené citlivosti na lopinavir in vitro. Protože tito pacienti nebyli předtím vystaveni ani Kaletře ani efavirenzu, část této odpovědi může být přičtena antivirové účinnosti efavirenzu, a to zejména u pacientů, u kterých se vyskytuje virus vysoce rezistentní na lopinavir. Studie neobsahovala kontrolní větev pacientů, kteří neužívali Kaletru.

Zkřížená rezistence

Působení jiných proteázových inhibitorů vůči izolátům, díky němuž se u pacientů se zkušeností s léčbou proteázovými inhibitory po léčbě přípravkem Kaletra vyvinula vzrůstající rezistence na lopinavir: Přítomnost zkřížené rezistence na jiné proteázové inhibitory byla zkoumána u 18 izolátů, získaných po opětovném pomnožení viru, které vykazovaly vývin rezistence na lopinavir v průběhu 3 studií fáze II a jedné studie fáze III s přípravkem Kaletra u pacientů se zkušeností s léčbou proteázovým inhibitorem. Průměrné zvýšení IC₅₀ lopinaviru bylo u těchto 18 výchozích izolátů 6,9-násobné a u izolátů, získaných po opětovném pomnožení viru 63-násobné, v porovnání s divokým typem viru. Obecně lze říci, že izoláty, získané po opětovném pomnožení viru buď zůstávaly beze změn (byly-li zkříženě rezistentní ve výchozím stavu) nebo se u nich vyvinula významná zkřížená rezistence na indinavir, sachinavir a atazanavir. Byl zaznamenán mírný pokles v aktivitě amprenaviru s průměrným vzestupem IC₅₀ od 3,7-násobného vzestupu u výchozích izolátů do 8-násobného vzestupu u izolátů, získaných po pomnožení viru. Izoláty s nezměněnou citlivostí na tipranavir vykazovaly v průměru 1,9-násobné zvýšení IC₅₀ u výchozích izolátů a 1,8-násobné zvýšení IC₅₀u izolátů, získaných po opětovném pomnožení viru, ve srovnání s divokým typem viru. Pro další informace ohledně užívání tipranaviru, včetně genotypických známek odpovědi na léčbu na lopinavir rezistentní infekce HIV-1 odkazujeme na souhrn údajů o přípravku Aptivis.

Klinické výsledky

V kontrolovaných studiích s přípravkem Kaletra trvajících 48 až 360 týdnů byly sledovány účinky přípravku Kaletra (v kombinaci s dalšími antiretrovirotiky) na biologické markery (plazmatické hladiny HIV RNA a počet CD4+ T-buněk).

Užití u dospělých osob

Pacienti, kteří dosud nebyli léčeni antiretrovirotiky

Studie M98-863 byla randomizovaná, dvojitě zaslepená studie s 653 pacienty, dosud neléčenými antiretrovirotiky, ve které se hodnotila léčba Kaletrou (400/100 mg dvakrát denně) ve srovnání s kombinací nelfinaviru (750 mg třikrát denně) se stavudinem a lamivudinem. Střední výchozí počet CD4+ T-buněk byl 259 buněk/mm³ (rozmezí: 2 až 949 buněk/mm³) a střední výchozí plasmatická koncentrace HIV-1 RNA byla 4,9 log_J0 kopií/ml (rozmezí: 2,6 až 6,8 log_J0 kopií/ml).

Výsledky v týdnu 48: Studie M98-863
	Kaletra (N=326)	Nelfinavir (N=327)
HIV RNA < 400 kopií/ml*	75%	63%
HIV RNA < 50 kopií/ml*f	67%	52%
Střední zvýšení počtu CD4+ T-buněk (buňky/mm³) oproti výchozí hodnotě	207	195

* intent to treat analýza (analýza podle původního léčebného závěru), v níž se pacienti s chybějícími hodnotami považují za případy s virologickým selháním f p<0.001

Stotřináct pacientů léčených nelfinavirem a 74 pacientů léčených lopinavirem/ritonavirem mělo při léčbě od 24. do 96. týdne nálož HIV RNA vyšší než 400 kopií/ml. Z těchto pacientů byly u 96 pacientů léčených nelfinavirem a 51 pacientů léčených lopinavirem/ritonavirem získány izoláty, které bylo možno pomnožit pro testování rezistence. Rezistence vůči nelfinaviru, jež je definována přítomností D30N nebo L90M mutace proteázy, byla pozorována u 41 z 91 pacientů (43%). Rezistence vůči lopinaviru, jež je definována přítomností jakékoliv primární mutace nebo mutace aktivního místa proteázy (viz výše), byla pozorována u 0 z 51 pacientů (0%). Chybění rezistence vůči lopinaviru bylo potvrzeno fenotypovou analýzou.

Přetrvávající virologická odpověď na léčbu Kaletrou (v kombinaci s nukleosidovými/nukleotidovými inhibitory reverzní transkriptázy) byla rovněž pozorována v malé studii fáze II (M97-720) během 360 týdnů léčby. V této studii bylo původně léčeno 100 pacientů přípravkem Kaletra (včetně 51 pacientů, jež užívali dávku 400/100 mg dvakrát denně a 49 pacientů na dávce 200/100 mg dvakrát denně nebo 400/200 mg dvakrát denně). Všichni pacienti byli v období mezi 48. a 72. týdnem převedeni do otevřené fáze studie, kdy užívali přípravek Kaletra v dávce 400/100 mg dvakrát denně. Třicet devět pacientů (39%) studii ukončilo, včetně 16 (16%) pacientů, kteří ze studie vystoupili z důvodu nežádoucích účinků, přičemž v jednom z těhto případů došlo z úmrtí pacienta. Studii dokončilo 61 pacientů (35 pacientů dostávalo v průběhu studie doporučenou dávku 400/100 mg dvakrát denně).

Tabulka 2

Výsledky v týdnu 360: Studie M97-720
	Kaletra (N=100)
HIV RNA < 400 kopií/ml	61%
HIV RNA < 50 kopií/ml	59%
Průměrný vzestup počtu CD4+ T-buněk (buňky/mm³) oproti výchozí hodnotě	501

V průběhu 360 týdnů léčby byly genotypové analýzy virových izolátů úspěsně provedeny u 19 z 28 pacientů s potvrzenou náloží HIV RNA vyšší než 400 kopií/ml, přičemž nebyla odhalena žádná primární mutace nebo mutace aktivního místa proteázy (aminokyseliny na pozicích 8, 30, 32, 46, 47, 48, 50, 52, 84 a 90) nebo fenotypová rezistence vůči inhibitoru proteázy.

Pacienti, kteří již byli léčeni antiretrovirotiky

M97-765 byla randomizovaná, dvojitě zaslepená studie, která hodnotila Kaletru ve dvou dávkovacích hladinách (400/100 mg dvakrát denně a 400/200 mg dvakrát denně) spolu s nevirapinem (200 mg dvakrát denně) a dvěma nukleosidovými inhibitory reverzní transkriptázy u 70 pacientů, kteří již byli léčeni jedním inhibitorem proteázy, avšak dosud nebyli léčeni nenukleosidovými inhibitory reverzní transkriptázy. Střední výchozí počet CD₄ buněk byl 349 buněk/mm³ (rozptyl 72-807 buněk/mm³) a střední výchozí plazmatická HIV-1 RNA byla 4,0 log_J0 kopií/ml (rozptyl 2,9-5,8 log_J0 kopií/ml).

Výsledky v týdnu 24: Studie M97-765
	Kaletra 400/100 mg (N=36)
HIV RNA < 400 kopií/ml (ITT)*	75%
HIV RNA < 50 kopií/ml (ITT)*	58%
Střední zvýšení počtu CD4+ T-buněk (buňky/mm³) oproti výchozí hodnotě	174

*intent to treat analýza (analýza podle původního léčebného závěru), v níž se pacienti s chybějícími hodnotami považují za případy s virologickým selháním

M98-957 byla randomizovaná, otevřená studie, která hodnotila Kaletru ve dvou dávkovačích hladinách (400/100 mg dvakrát denně a 533/133 mg dvakrát denně) spolu s efavirenzem (600 mg jednou denně) a nukleosidovými inhibitory reverzní transkriptázy u 57 pacientů, kteří již byli léčeni více inhibitory proteázy, avšak dosud nebyli léčeni nenukleosidovými inhibitory reverzní transkriptázy. Mezi 24. a 48. týdnem byli pacienti randomizovaní pro dávku 400/100 mg převedeni na dávku 533/133 mg. Střední výchozí počet CD₄ buněk byl 220 buněk/mm³ (rozptyl 13-1030 buněk/mm³).

Tabulka 4

Výsledky v týdnu 48: Studie M98-957
	Kaletra (N=100)
HIV RNA < 400 kopií/ml*	65%
Střední zvýšení počtu CD4+ T-buněk (buňky/mm³) oproti výchozí hodnotě	94

*intent to treat analýza, v níž se se pacienti s chybějícími hodnotami považují za případy s virologickým selháním

Užití v pediatrii

M98-940 byla otevřená studie, která hodnotila tekutou formu Kaletry u 100 dětských pacientů, kteří dosud nebyli léčeni antiretrovirotiky (44%) nebo již antiretrovirotiky léčeni byli (56%). Žádný z pacientů dosud nedostával nenukleosidový inhibitor reverzní transkriptázy. Pacienti byli randomizováni do skupin, kde dostávali 230 mg lopinaviru/57,5 mg ritonaviru na m² nebo 300 mg lopinaviru/75 mg ritonaviru na m². Pacienti dosud neléčeni antiretrovirotiky dostávali ještě i nukleosidové inhibitory reverzní transkriptázy. Pacienti, kteří již byli léčeni antiretrovirotiky, dostávali nevirapin a až dva nukleosidové inhibitory reverzní transkriptázy. Po třech týdnech léčby byla u každého pacienta hodnocena bezpečnost, účinnost a farmakokinetický profil těchto dvou dávkovacích režimů. Poté pokračovali všichni pacienti v léčbě dávkou 300/75 mg na m². Průměrný věk pacientů byl 5 let (rozptyl 6 měsíců až 12 let), z toho 14 nemocných bylo mladších než 2 roky a 6 pacientů bylo ve věku 1 roku nebo méně než 1 rok. Průměrný výchozí počet CD4+ T-buněk byl 838 buněk/mm³ a průměrná výchozí plazmatická HIV-1 RNA byla 4,7 log_J0 kopií/ml.

Výsledky v týdnu 48: Studie M98-940
	V minulosti antiretrovitoriky neléčení (N=44)	V minulosti léčení antiretrovirotiky (N=100)
HIV RNA < 400 kopií/ml	84%	75%
Střední zvýšení počtu CD4+ T-buněk (buňky/mm³) oproti výchozí hodnotě	404	284

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetické vlastnosti lopinaviru podávaného spolu s ritonavirem byly hodnoceny u zdravých dospělých dobrovolníků a u pacientů s HIV infekcí. Mezi těmito dvěma skupinami nebyly pozorovány žádné zásadní rozdíly. Lopinavir je v podstatě zcela metabolizován cytochromem CYP3A. Ritonavir inhibuje metabolismus lopinaviru a tím zvyšuje plazmatické hladiny lopinaviru. Ve studiích vede podávání Kaletry v dávce 400/100 mg dvakrát denně k průměrným ustáleným plazmatickým koncentracím lopinaviru, které jsou 15-20x vyšší než hladiny ritonaviru u pacientů infikovaných HIV. Plazmatické hladiny ritonaviru tvoří méně než 7% hladin, ke kterým došlo po podání ritonaviru v dávce 600 mg dvakrát denně. Antivirová EC₅₀ pro lopinavir in vitro je přibližně 10x nižší než pro ritonavir. Antivirový účinek Kaletry je tedy způsoben lopinavirem.

Absorpce

Opakované podávání Kaletry v dávce 400/100 mg dvakrát denně po dobu 2 týdnů bez omezení jídla vedlo k průměrné ± SD vrcholové plazmatické koncentraci lopinaviru (C_max) 12,3 ± 5,4 pg/ml, ke které došlo zhruba po 4 hodinách po podání. Průměrná minimální koncentrace v ustáleném stavu před ranní dávkou byla 8,1 ± 5,7 pg/ml. AUC lopinaviru při dvanáctihodinovém intervalu dávkování činila v průměru 113,2 ± 60,5 pg.hod/ml. Absolutní biologická dostupnost lopinaviru ve farmaceutické formulaci s ritonavirem nebyla u lidí stanovena.

Účinek potravy na perorální absorpci

Bylo prokázáno, že Kaletra měkké tobolky a roztok jsou biologicky ekvivalentní, pokud se neužívají nalačno (středně tučné jídlo). Podání jedné dávky 400/100 mg přípravku Kaletra měkké tobolky se středně tučným jídlem (500 - 682 kcal, 22,7 - 25,1% kalorií tvořil tuk) vedlo k průměrnému vzestupu AUC lopinaviru o 48% a C_max o 23%, a to v závislosti na jídle. U přípravku Kaletra perorální roztok činilo odpovídající zvýšení AUC lopinaviru 80% a C_max 54%. Podání přípravku Kaletra měkké tobolky s jídlem obsahujícím velké množství tuku (872 kcal, 55,8% kalorií pocházelo z tuku) zvýšilo AUC lopinaviru o 96% a C_max o 43%, zatímco při podání perorálního roztoku došlo ke zvýšení AUC o 130% a C_max o 56%. Kaletra se má podávat s jídlem, aby bylo dosaženo zvýšení biologické dostupnosti a minimalizace variability.

Distribuce

V ustáleném stavu je přibližně 98 - 99% lopinaviru vázáno na sérové bílkoviny. Lopinavir se váže na alfa-1 kyselý glykoprotein (AAG) a na albumin, vyšší afinitu má však na AAG. V rovnovážném stavu je vazba lopinaviru na bílkoviny stálá při koncentracích pozorovaných při podávání 400/100 mg Kaletry dvakrát denně, a je srovnatelná u zdravých osob i u HIV pozitivních pacientů.

Biotransformace

Pokusy in vitro s lidskými jaterními mikrosomy naznačují, že lopinavir se metabolizuje zejména oxidací. Lopinavir je výrazně metabolizován cestou hepatálního cytochromového systému P450, téměř výhradně izoenzymem CYP3A. Ritonavir je silný inhibitor CYP3A, který inhibuje metabolismus lopinaviru, a proto zvyšuje plazmatické hladiny lopinaviru. Studie u lidí s ¹⁴C-značeným lopinavirem prokázala, že 89% plazmatické radioaktivity po jedné dávce 400/100 mg Kaletry bylo způsobeno mateřskou léčivou látkou. U lidí bylo identifikováno nejméně 13 oxidativních metabolitů lopinaviru. Hlavním metabolitem s antivirovou aktivitou je epimerický pár 4-oxo a

4-hydroxy metabolitu, ten však tvoří jen nepatrné množství celkové plazmatické radioaktivity. Bylo prokázáno, že ritonavir indukuje metabolické enzymy, což má za následek indukci vlastního metabolismu a pravděpodobně indukci metabolismu lopinaviru. Koncentrace lopinaviru před podáním další dávky klesají po opakovaném podání v čase a stabilizují se zhruba za 10 dní až 2 týdny.

Vylučování

Po podání dávky 400/100 mg ¹⁴C-lopinaviru/ritonaviru lze zjistit přibližně 10,4 ± 2,3% podané dávky ¹⁴C-lopinaviru v moči a 82,6 ± 2,5% ve stolici. V moči se vyskytuje přibližně 2,2% a ve stolici 19,8% podaného lopinaviru v nezměněné formě. Po opakovaném podávání se močí vyloučí méně než 3% dávky lopinaviru v nezměněné formě. Účinný poločas lopinaviru (poměr vrcholové a minimální hladiny) při dvanáctihodinovém intervalu podávání je v průměru 5-6 hodin a zřejmá perorální clearance (CL/F) lopinaviru je 6-7 l/hod.

Zvláštní skupiny pacientů

Děti

U dětí mladších 2 let jsou jen omezené farmakokinetické údaje. Byla studována farmakokinetika Kaletry podávané v dávce 300/75 mg/m² dvakrát denně a 230/57,5 mg/m² dvakrát denně celkem u 53 dětských pacientů ve věku od 6 měsíců do 12 let. AUC lopinaviru v ustáleném stavu po podání Kaletry v dávce 230/57,5 mg/m² dvakrát denně bez nevirapinu (n=12) byla 72,6 ± 31,1 pg.hod/ml,

C_max byla 8,2 ± 2,9 pg/ml a C_min 3,4 ± 2,1 pg/ml. Po podání Kaletry v dávce 300/75 mg/m² dvakrát denně s nevirapinem (n=12) činila v ustáleném stavu hodnota AUC 85,8 ± 36,9 pg.hod/ml, C_max10,0 ± 3,3 pg/ml a C_min 3,6 ± 3,5 pg/ml. Při dávkovacím režimu 230/57,5 mg/m² Kaletry dvakrát denně bez nevirapinu a 300/75 mg/m² dvakrát denně s nevirapinem byly zjištěny plazmatické koncentrace lopinaviru obdobné jako koncentrace při podávání dávky 400/100 mg Kaletry dvakrát denně bez nevirapinu dospělým osobám.

Pohlaví, rasa a věk

Farmakokinetika Kaletry nebyla studována u starších osob. U dospělých pacientů nebyly pozorovány farmakokinetické rozdíly z hlediska věku a pohlaví. Farmakokinetické rozdíly v závislosti na rase nebyly zjištěny.

Porucha funkce ledvin

Farmakokinetika Kaletry nebyla studována u pacientů s renální insuficiencí. Protože však renální clearance lopinaviru je zanedbatelná, u pacientů s renální insuficiencí se pokles celkové tělesné clearance neočekává.

Porucha funkce jater

Ve studii sledující účinek opakovaných dávek lopinaviru/ritonaviru v dávce 400/100 mg dvakrát denně byl porovnáván ustálený stav farmakokinetických parametrů lopinaviru u pacientů infikovaných HIV s mírným až středně těžkým poškozením jater a pacientů infikovaných HIV, kteří měli normální funkci jater. Byl pozorován omezený vzestup celkové koncentrace lopinaviru přibližně o 30%, což zřejmě nemá klinický význam (viz bod 4.2).

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Studie toxicity po opakovaném podávání u hlodavců a psů určily hlavní cílové orgány, jako jsou játra, ledviny, štítná žláza, slezina a cirkulující erytrocyty. Změny v játrech naznačují buněčný edém s fokální degenerací. Zatímco expozice vyvolávající tyto změny byla srovnatelná nebo nižší než klinická expozice u lidí, dávky u zvířat byly více než 6x větší než j sou doporučované klinické dávky.

U myší byla prokázána mírná tubulární degenerace ledvin při nejméně dvojnásobné expozici léku než je doporučováno u lidí; u potkanů a psů nebyly ledviny poškozeny. Snížená hladina sérového thyroxinu vedla ke zvýšenému uvolňování TSH s následnou folikulární buněčnou hypertrofií ve štítné žláze potkanů. Tyto změny byly reverzibilní při ukončení podávání léčivé látky a nebyly přítomny u myší a psů. Coombs negativní anisocytóza a poikilocytóza byly pozorovány u potkanů, nikoliv však u myší nebo u psů. Zvětšení sleziny s histiocytózou bylo pozorováno u potkanů, nikoliv však u ostatních živočišných druhů. Zvýšení sérového cholesterolu bylo zjištěno u hlodavců, ale ne u psů, triglyceridy byly zvýšeny pouze u myší.

Ve studiích in vitro byly klonované lidské draslíkové kanály srdce (HERG) inhibovány o 30% nejvyššími testovanými koncentracemi lopinaviru/ritonaviru, což odpovídá vystavení 7x vyšším celkovým koncentracím lopinaviru v plazmě a 15x vyšším volným vrcholovým koncentracím lopinaviru v plazmě, než kterých bylo dosaženo u lidí při maximální doporučené terapeutické dávce. Oproti tomu, při podobných koncentracích lopinaviru/ritonaviru nebylo prokázáno žádné zpoždění repolarizace v srdečních Purkyňových vláknech psů. Nižší koncentrace lopinaviru/ritonaviru nevedly k významné blokádě draslíkového proudu (HERG). Studie tkáňové distribuce prováděné u potkanů neukazovaly na významnou retenci léčivé látky v srdci; 72hodinová AUC v srdci tvořila přibližně 50% zjištěné plazmatické AUC. Je proto rozumné předpokládat, že koncentrace lopinaviru v srdci nebudou významně vyšší než plazmatické koncentrace.

U psů byly na elektrokardiogramu pozorovány prominující vlny U spolu s prodlouženým intervalem PR a bradykardií. Předpokládá se, že tyto účinky byly způsobeny elektrolytovou dysbalancí.

Klinický význam těchto předklinických dat není znám, avšak potenciální účinky tohoto přípravku na srdce u lidí nelze vyloučit (viz body 4.4 a 4.8).

U potkanů byla při podávání dávek toxických pro matku pozorována embryotoxicita (ztráta březosti, snížená životnost plodů, pokles tělesné váhy plodů, zvýšená frekvence odchylek kostry) a toxicita při postnatálním vývoji (pokles přežívání mláďat). Systémová expozice lopinaviru/ritonaviru v dávkách toxických pro matku a toxických pro vývoj mláděte byla nižší než zamýšlená terapeutická expozice léku u lidí.

Dlouhodobé studie na myších sledující kancerogenitu lopinaviru/ritonaviru odhalily negenotoxickou, mitogenní indukci jaterních nádorů, která obecně představuje malé riziko výskytu nádorového bujení u lidí. Ve studiích kancerogenity u potkanů nebyly zjištěny žádné nálezy svědčící pro vznik nádorů. V celé řadě testů in vitro a in vivo včetně Amesova rozboru bakteriální reverzní mutace, myšího lymfomu, testu myšího jadérka a rozboru chromozomálních aberací lidských lymfocytů však nebylo zjištěno, že by lopinavir/ritonavir byl mutagenní nebo klastogenní.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Perorální roztok obsahuje:

bezvodý ethanol (42% v/v),

tekutý hydrolyzovaný kukuřičný škrob,

propylenglykol,

čištěná voda,

glycerol,

povidon,

glycyrrhizové korigens chuti (směs amonium-glycyrrhizátu a glycerolu),

vanilkové aroma (obsahuje kyselinu parahydroxybenzoovou, parahydroxybenzaldehyd, etamivan, vanilin, piperonal, homovanilin), hydrogenricinomakrogol 2000,

aroma cukrové vaty (obsahuje ethylmaltol, homovanilin, acetoin, dihydrokumarin, propylenglykol),

draselná sůl acesulfamu,

sodná sůl sacharinu,

chlorid sodný,

silice máty peprné,

natrium-citrát,

kyselina citronová,

levomenthol.

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

2 roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v chladničce (2 °C - 8 °C).

Uchovávání během užívání léku: Pokud není přípravek uchováván v chladničce, uchovává se při teplotě do 25 °C. Nespotřebovaný zbytek po 42 dnech (6 týdnech) zlikvidujte. Doporučujeme, abyste si na obal léku napsal(a) datum, kdy byl přípravek vyndán z chladničky.

Nevystavujte lék nadměrnému teplu.

6.5 Druh obalu a velikost balení

Jantarově zbarvené vícedávkové lahvičky z polyethylentereftalátu (PET) o objemu 60 ml. Vícenásobná balení obsahující 300 ml (5 lahviček po 60 ml) perorálního roztoku. Balení rovněž obsahuje 5 x 5 ml injekčních stříkaček s kalibrací po 0,1 ml od 0 do 5 ml (400/100 mg).

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Žádné zvláštní požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

AbbVie Ltd Maidenhead SL64UB Velká Británie

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

EU/1/01/172/003

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 20. března 2001 Datum posledního prodloužení : 20. března 2011

10. DATUM REVIZE TEXTU

{MM/RRRR}

Další informace o tomto léčivém přípravku naleznete na webových stránkách Evropské lékové agentury http://www.ema.europa.eu

NÁZEV PŘÍPRAVKU

Kaletra 200 mg/50 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje lopinavirum 200 mg spolu s ritonavirum 50 mg pro optimální farmakokinetiku.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta

Tablety žluté barvy s vyraženými údaji - [Abbott logo] a „KA“.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

4.2 Dávkování a způsob podání

Kaletra by měla být předepisována pouze lékaři se zkušeností s léčbou HIV infekce.

Tablety přípravku Kaletra musí být polykány vcelku, bez kousání, půlení nebo drcení.

Dávkování

Dospělí a dospívající

Standardní doporučená dávka přípravku Kaletra je 400/100 mg (dvě 200/50 mg tablety) dvakrát denně současně s jídlem nebo nalačno. U dospělých pacientů lze v případě, kdy se podávání jednou denně jeví jako nutné k zajištění dodržování léčby pacientem, užívat přípravek Kaletra v jedné denní dávce 800/200 mg (čtyři 200/50 mg tablety) spolu s jídlem nebo nalačno. Užívání přípravku v jedné denní dávce by mělo být vyhrazeno pro ty dospělé pacienty, u kterých bylo zjištěno pouze pár mutací spojených s užíváním inhibitoru proteázy (PI) (tj. s méně než třemi mutacemi způsobujícími rezistenci vůči inhibitorům proteázy, dle výsledků klinické studie, viz bod 5.1 pro celkový popis populace), přičemž je nutno vzít v úvahu riziko nižší schopnosti udržet virologickou supresi (viz bod 5.1) a vyšší riziko průjmů (viz bod 4.8) ve srovnání s doporučovaným standardním podáváním dvou denních dávek. Pro pacienty, kteří mají potíže s polykáním, je k dispozici perorální roztok. Instrukce o dávkování naleznete v Souhrnu údajů o přípravku pro přípravek Kaletra perorální roztok.

Děti (ve věku 2 let a starší)

Dávka přípravku Kaletra tablety, která je určena pro dospělé (400/100 mg dvakrát denně), může být použita u dětí s hmotností 40 kg a vyšší nebo velikostí tělesného povrchu* větší než 1,4 m². Pro užití u dětí s tělesnou hmotností nižší než 40 kg nebo velikostí tělesného povrchu v rozmezí 0,5 až 1,4 m², které jsou schopny polykat tablety, odkazujeme na instrukce o dávkování v Souhrnu údajů o přípravku Kaletra 100/25 mg potahované tablety. Pro použití u dětí, které nejsou schopny polykat tablety, odkazujeme na Souhrn údajů o přípravku pro přípravek Kaletra perorální roztok. Vzhledem k omezeným údajům, které jsou dosud k dispozici, nemá být přípravek Kaletra v režimu jednou denně u pediatrických pacientů podáván (viz bod 5.1).

* Tělesný povrch lze vypočítat podle následující rovnice:

Tělesný povrch (m²) = V(výška (cm) x tělesná hmotnost (kg)/3600)

Děti mladší 2 let

Bezpečnost a účinnost přípravku Kaletra u dětí ve věku do 2 let nebyla ještě stanovena. V současnosti dostupné údaje jsou popsány v bodě 5.2, ale na jejich základě nelze učinit žádná doporučení ohledně dávkování.

Současně podávaná léčiva: Efavirenz nebo nevirapin

Následující tabulka uvádí pokyny pro dávkování přípravku Kaletra tablety v závislosti na tělesném povrchu, je-li u dětí užíván v kombinaci s efavirenzem nebo nevirapinem.

Pokyny pro dávkování u dětí při současném podávání efavirenzu nebo nevirapinu
Tělesný povrch (m²)	Doporučené dávky lopinaviru/ritonaviru (v mg) při podávání dvakrát denně.
	Adekvátních dávek lze dosáhnout při užití obou sil přípravku Kaletra tablety: 100/25mg a 200/50 mg.*
> 0,5 až < 0,8	200/50 mg
> 0,8 až < 1,2	300/75 mg
> 1,2 až < 1,4	400/100 mg
> 1,4	500/125 mg
* Tablety přípravku Kaletra nesmí být kousány, pů	eny nebo drceny.

Porucha funkce jater

Porucha funkce ledvin

Těhotenství a poporodní období

• Úprava dávkování lopinaviru/ritonaviru během těhotenství a v poporodním období není

vyžadována.

• Podávání lopinaviru/ritonaviru jednou denně není u těhotných žen doporučeno vzhledem k

nedostatku farmakokinetických a klinických údajů.

Způsob podání

Tablety přípravku Kaletra se podávají perorálně a musí být polykány vcelku, bez kousání, půlení nebo drcení. Přípravek Kaletra může být podán s jídlem nebo nalačno.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivé látky nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku.

Těžká jaterní insuficience.

Skupina léčivých přípravků	Léčivý přípravek ve skupině	Zdůvodnění
Zvýšení hladin současně užívané	io léčivéhopřípravku
Antagonisté alfa₁-adrenoreceptorů	Alfuzosin	Zvýšení koncentrací alfuzosinu může vést k závažné hypotenzi. Současné podávání spolu s alfuzosinem je kontraindikováno (viz bod 4.5).
Antiarytmika	Amiodaron	Zvýšení plasmatických koncentrací amiodaronu. Z tohoto důvodu je zvýšeno riziko arytmií či jiných závažných nežádoucích účinků.
Antibiotika	Kyselina fusidová	Zvýšení plasmatických koncentrací kyseliny fusidové. Současné podávání s kyselinou fusidovou je kontraindikováno v indikaci dermatologických infekcí (viz bod 4.5).
Antihistaminika	Astemizol, terfenadin	Zvýšení plasmatických koncentrací astemizolu a terfenadinu. Z tohoto důvodu stoupá riziko závažných arytmií u těchto přípravků.
Antipsychotika/neuroleptika	Pimozid Kvetiapin	Zvýšení plasmatických koncentrací pimozidu. Z tohoto důvodu stoupá riziko závažných hematologických abnormalit nebojiných závažných nežádoucích účinků tohoto přípravku. Zvýšené plazmatické koncentrace kvetiapinu, které mohou vést ke kómatu. Současné užití s kvetiapinem je kontraindikováno (viz bod 4.5).
Námelové alkaloidy	Dihydroergotamin, ergonovin, ergotamin, methylergotamin	Zvýšení plasmatických koncentrací námelových alkaloidů vedoucí k akutní námelové toxicitě, včetně vasospasmu a ischemie.

Léky k léčbě GI motility	Cisaprid	Zvýšení plasmatických koncentrací cisapridu. Z tohoto důvodu se zvyšuje riziko závažných arytmií u tohoto přípravku.
Inhibitory HMG Co-A reduktázy	Lovastatin, simvastatin	Zvýšení plasmatických koncentrací lovastatinu a simvastatinu, z tohoto důvodu je zvýšeno riziko myopatie včetně rhabdomyolýzy (viz bod 4.5).
Inhibitory fosfodiesterázy (PDE5)	Avanafil Sildenafil	Zvýšené plazmatické koncentrace avanafilu (viz body 4.4 a 4.5). Užití sildenafilu je kontraindikováno pouze v případě, že je užit k léčbě arteriální plicní hypertenze. Dochází ke zvýšení plasmatických koncentrací sildenafilu. Z tohoto důvodu stoupá riziko možných nežádoucích účinků spojených s podáním sildenafilu (které zahnují hypotenzi a synkopu). Pro informace o současném podávání se sildenafilem u pacientů s erektilní dysfunkcí viz body 4.4 a 4.5.
	Vardenafil	Zvýšení plasmatických koncentrací vardenafilu (viz body 4.4 a 4.5).
Sedativa/hypnotika	Perorálně podaný midazolam, triazolam	Zvýšení plasmatických koncentrací perorálně podaného midazolamu a triazolamu. Z tohodo důvodu vzrůstá riziko extrémní sedace a útlumu dýchání, spojené s těmito přípravky. Pro upozornění, týkající se parenterálně podaného midazolamu viz bod 4.5.
Léčivé přípravky snižující hladiny lopinaviru/ritonaviru
Rostlinné přípravky	Třezalka tečkovaná	U rostlinných přípravků obsahujících třezalku tečkovanou (hypericum perforatum) existuje riziko snížení plasmatických koncentrací lopinaviru a ritonaviru, a tím i snížení jejich klinického účinku (viz bod 4.5).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Pacienti se současně probíhajícím jiným onemocněním Porucha funkce jater

Bezpečnost a účinnost přípravku Kaletra u pacientů s výraznými primárními poruchami funkce jater nebyla stanovena. Kaletra je kontraindikována u pacientů s těžkým postižením jater (viz bod 4.3). Pacienti s chronickou hepatitidou B a C, kteří jsou léčeni kombinovanou antiretrovirovou léčbou, mají zvýšené riziko závažných a potenciálně fatálních jaterních nežádoucích účinků. V případě souběžně probíhající antivirové léčby pro hepatitidu B nebo C odkazujeme na příslušné informace o přípravku týkající se daných léčivých přípravků.

Je třeba zajistit vhodné laboratorní vyšetření před zahájením léčby lopinavirem/ritonavirem a v průběhu celé léčby pacienty pečlivě monitorovat.

Porucha funkce ledvin

Hemofilie

Pankreatitida

Syndrom imunitní reaktivace

Osteonekróza

Prodloužení PR intervalu

Bylo prokázáno, že lopinavir/ritonavir způsobuje u některých zdravých dospělých subjektů mírné asymptomatické prodloužení PR intervalu. U pacientů s přítomným strukturálním onemocněním srdce a preexistujícími abnormalitami převodního systému nebo u pacientů, užívajících léky,o nichž se ví, že způsobují prodloužení PR intervalu (jako je verapamil nebo atazanavir), byly při užívání kombinace lopinavir/ritonavir hlášeny vzácné případy atroventrikulární blokády 2. nebo 3. stupně. U těchto pacientů musí být přípravek Kaletra užíván s opatrností (viz bod 5.1).

Tělesná hmotnost a metabolické parametry

V průběhu antiretrovirové léčby se může vyskytnout zvýšení tělesné hmotnosti a hladin lipidů

Lékové interakce

Kaletra obsahuje lopinavir a ritonavir, což jsou inhibitory izoformy CYP3A cytochromu P450.

Je třeba vyhnout se současnému podávání s kolchicinem, zejména u pacientů s renálním nebo hepatálním poškozením (viz bod 4.5).

Kombinace přípravku Kaletra s:

- tadalafilem, pokud je indikován k léčbě arteriální plicní hypertenze, se nedoporučuje (viz bod 4.5);

- kyselinou fosidovou osteoartikulárních infekcí se nedoporučuje (viz bod 4.5);

- salmeterolem se nedoporučuje (viz bod 4.5);

- rivaroxabanem se nedoporučuje (viz bod 4.5).

Kombinace přípravku Kaletra s atorvastatinem se nedoporučuje. Pokud je podání atorvastatinu považováno za zcela nezbytné, je vhodné užít nejnižší možnou dávku atorvastatinu a pečlivě sledovat bezpečnost přípravku. Pokud se Kaletra užívá současně s rosuvastatinem, je nutná rovněž opatrnost a zvážení snížení dávek. Pokud je indikována léčba inhibitorem HMG-CoA reduktázy, doporučuje se pravastatin nebo fluvastatin (viz bod 4.5).

PDE5 inhibitory

Současné podávání přípravku Kaletra spolu s rifampicinem se nedoporučuje. V kombinaci s Kaletrou způsobuje rifampicin velký pokles koncentrací lopinaviru, což může vést k významnému poklesu terapeutického účinku lopinaviru. Adekvátní expozice ritonavirem/lopinavirem může být dosaženo při užití vyšších dávek přípravku Kaletra, což je ovšem spojeno s vyšším rizikem hepatální a gastrointestinální toxicity. Z tohoto důvodu je třeba se součanému podávání vyhnout, pokud to není zcela jednoznačně nutné (viz bod 4.5).

Jiné

U osob užívajících přípravek Kaletra může dojít ke vzniku infekcí nebo dalších onemocnění souvisejících s HIV onemocněním nebo AIDS.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Známé a teoreticky možné interakce s vybranými antiretrovirotiky a neantiretrovirovými léčivými přípravky jsou vypsány v tabulce níže.

Tabulka interakcí

Není-li uvedeno jinak, níže uvedené studie byly prováděny s doporučenou dávkou lopinaviru/ritonaviru (tedy 400/100 mg dvakrát denně).

Cl 1 vv V 1 r r Souběžně podavane léčivo podle terapeutických skupin	Vliv na hladiny léčiva Geometrický průměr změny (%) U AUC, Cmax, C_min Mechanismus interakce	Klinické doporučení ohledně souběžného podávání s přípravkem Kaletra
Antiretrovirová léčiva
Nukleosidové/Nukleotidové inhibitory reverzní transkriptázy (NRTIs)
Stavudin, lamivudin	Lopinavir: ^	Není nutná úprava dávky.
Abakavir, zidovudin	Abakavir, zidovudin: koncentrace mohou být sníženy v důsledku zvýšení glukuronizace přípravkem Kaletra.	Klinický význam snížených koncentrací abakaviru a zidovudinu není znám.
Tenofovir, 300 mg QD	Tenofovir: AUC: T 32% c _: Cmn: T 51% Lopinavir: ^	Není nutná úprava dávky. Vyšší koncentrace tenofoviru mohou znásobit nežádoucí účinky spojené s podáváním tenofoviru, včetně renálních poruch.
Nenukleosidové inhibitory reverzní transkriptázy (NNRTIs)
Efavirenz, 600 mg QD	Lopinavir: AUC: \| 20% Cmax: 4 13% Cmn: 4 42%	Dávkování přípravku Kaletra tablety by měly být zvýšeno na 500/125 mg dvakrát denně, je-li podáván současně s efavirenzem. Přípravek Kaletra nesmí být podáván jednou denně při kombinaci s efavirenzem.
Efavirenz, 600 mg QD (Lopinavir/ritonavir 500/125 mg BID)	Lopinavir: ^ (vztaženo na dávky 400/100 mg BID užívané samostatně)
Nevirapin, 200 mg BID	Lopinavir: AUC: 4 27% Cmax: 4 19% Cmn: 4 51%	Dávkování přípravku Kaletra tablety by mělo být zvýšeno na 500/125 mg dvakrát denně, je-li podáván současně s nevirapinem. Přípravek Kaletra nesmí být podáván jednou denně při kombinaci s nevirapinem.

Etravirin (Lopinavir/ritonavir tablety 400/100 mg BID)	Etravirin: AUC: \| 35% Cmin: 1 45% Cmax: 4 30% Lopinavir : AUC: ~ Cmin: 4 20% ^Cmax: ^< ^	Není nutná úprava dávkování.
Rilpivirin	Rilpivirin:	Současné užití Kaletry s
(Lopinavir/ritonavir	AUC: T 52%	rilpivirinem způsobuje zvýšení
tobolky 400/100 mg	Cmin: T 74%	plazmatických koncentrací
BID)	^Cmax: T 29% Lopinavir: AUC: ~ Cmin 4 11% ^Cmax: ^< ^ (inhibice enzymů CYP3A)	rilpivirinu, nicméně úprava dávkování není nutná.
Antagonisté HIV CCR5
Maravirok	Maravirok:	Dávkování maraviroku má být
	AUC: T 295%	sníženo na 150 mg dvakrát denně,
	Cmax: T 97%	pokud je užíván spolu s
	Z důvodu inhibice CYP3A	přípravkem Kaletra v dávce
	lovpinavirem/ritonavirem	400/100 mg dvakrát denně.
Inhibitory integrázy
Raltegravir	Raltegravir: AUC: ~ C _: max C12: 4 30% Lopinavir: ^	Úprava dávkování není nutná.
Souběžné užívání s jinými inhibitory HIVproteázy (PI)
Podle současných doporučených léčebných postupů se duální terapie proteázovými inhibitory
obecně nedoporučuje.
Fosamprenavir/