PŘÍLOHA I

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

▼ Tento léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o bezpečnosti. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili jakákoli podezření na nežádoucí účinky. Podrobnosti o hlášení nežádoucích účinků viz bod 4.8.

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Jinarc 15 mg tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tableta obsahuje tolvaptanum 15 mg.

Pomocná látka/Pomocné látky se známým účinkem:

Jedna tableta 15 mg obsahuje přibližně 35 mg laktózy (jako monohydrát).

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Tableta

Modrá, trojúhelníkovitá (hlavní osa: 6,58 mm, vedlejší osa: 6,20 mm), mělká-konvexní s vyraženými nápisy „OTSUKA“ a „15“ na jedné straně.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1    Terapeutické indikace

Přípravek Jinarc je indikován ke zpomalení progrese vzniku cyst a renální insuficience při polycystické chorobě ledvin autosomálně dominantního typu (PCHLAD) u dospělých pacientů s chronickým onemocněním ledvin (Chronic Kidney Disease - CKD) 1. až 3 stádia při zahájení léčby, kdy je prokázána rychlá progrese onemocnění (viz bod 5.1).

4.2    Dávkování a způsob podání

Léčbu tolvaptanem musí zahájit a její průběh dozorovat lékaři se zkušenostmi s léčbou PCHLAD, kteří plně chápou rizika léčby tolvaptanem včetně jaterní toxicity a požadavků na sledování (viz bod 4.4).

Dávkování

Přípravek Jinarc podávejte dvakrát denně v režimech rozděleného dávkování 45 mg + 15 mg, 60 mg + 30 mg nebo 90 mg + 30 mg. Ranní dávku je nutné užít nejméně 30 minut před snídaní. Druhá dávka se může užívat s jídlem nebo bez jídla. Podle těchto režimů rozděleného dávkování jsou celkové denní dávky 60, 90 nebo 120 mg.

Titrace dávky

Výchozí dávka je 60 mg tolvaptanu za den v režimu rozdělené dávky 45 mg + 15 mg (45 mg se užívá po probuzení a před snídaní a 15 mg se užívá o 8 hodin později). Výchozí dávku titrujte směrem nahoru do režimu rozdělené dávky 90 mg tolvaptanu (60 mg + 30 mg) denně a pak do cílového režimu rozdělené dávky 120 mg tolvaptanu (90 mg + 30 mg) denně, pokud bude snášena, nejméně s týdenními intervaly mezi titracemi. Titrování dávky se musí provádět opatrně, aby se zajistilo, že vysoké dávky nebudou špatně snášeny během nadměrně rychlé titrace nahoru. Pacienti mohou titrovat směrem dolů na nižší dávky na základě snášenlivosti. Pacienti se musí udržovat na nejvyšší snesitelné dávce tolvaptanu.

Cílem titrace dávky je zablokovat co nejúplněji a co nejdůsledněji aktivitu vazopresinu na renálním receptoru V₂ za současného udržování přijatelné rovnováhy tekutin (viz bod 4.4). Měření osmolality moči se doporučuje pro sledování adekvátnosti inhibice vazopresinu. Periodické sledování osmolality plazmy nebo sérového sodíku (pro výpočet osmolality plazmy) a/nebo tělesné hmotnosti je nutné vzít v úvahu pro sledování rizika dehydratace po akvaretických účincích tolvaptanu v případě nedostatečného příjmu vody pacientem.

Bezpečnost a účinnost přípravku Jinarc v 5. stupni CKD nebyla adekvátním způsobem zkoumána, a proto je zapotřebí léčbu tolvaptanem vysadit v případě, že selhání ledvin postoupí do 5. stupně CKD.

Ranní dávka přípravku Jinarc se má podat nejméně 30 minut před snídaní. Druhá dávka se může užívat s jídlem nebo bez jídla.

Léčba se musí přerušit, pokud bude omezena schopnost pít nebo přístup k vodě (viz bod 4.4). Tolvaptan se nemá užívat s grapefruitovou šťávou (viz bod 4.5). Pacienti musí být poučeni, aby pili dostatečné množství vody nebo jiných vodných tekutin (viz bod 4.4).

Úprava dávky u pacientů užívajících silné inhibitory CYP3A

U pacientů užívajících silné inhibitory CYP3A (viz bod 4.5) se dávky tolvaptanu musí snížit následovně:

Denní rozdělená dávka tolvaptanu	Snížená dávka (jednou denně)
90+30 mg	30 mg (další snížení na 15 mg, pokud nebude 30 mg dobře snášeno)
60+30 mg	30 mg (další snížení na 15 mg, pokud nebude 30 mg dobře snášeno)
45+15 mg	15 mg

Úprava dávky u pacientů užívajících středně silné inhibitory CYP3A

U pacientů užívajících středně silné inhibitory CYP3A se dávky tolvaptanu musí snížit následovně:

Denní rozdělená dávka tolvaptanu	Snížená rozdělená dávka
90+30 mg	45+15 mg
60+30 mg	30+15 mg
45+15 mg	15+15 mg

Další snížení se musí zvážit v případě, že pacienti nedokáží snášet snížené dávky tolvaptanu.

Starší pacienti

Vyšší věk nemá žádný účinek na koncentrace tolvaptanu v plazmě. Nicméně bezpečnost a účinnost tolvaptanu u pacientů s PCHLAD ve věku nad 50 let nebyla dosud stanovena.

Porucha funkce ledvin

Tolvaptan je kontraindikován u anurických pacientů (viz bod 4.3).

U pacientů s poruchou funkce ledvin se úprava dávky nevyžaduje. U subjektů hodnocení s clearance kreatininu <10 ml/min nebo u pacientů podstupujících dialýzu nebyla prováděna žádná klinická hodnocení. Riziko poškození jater u pacientů se závažně sníženou funkcí ledvin (např. eGFR <20) může být zvýšené, proto je nutné tyto pacienty pečlivě sledovat z hlediska jaterní toxicity. Údaje pro pacienty ve 3. stádiu CKD jsou ještě omezenější než údaje pro pacienty v 1. nebo 2. stádiu (viz bod 5.1).

Porucha funkce jater

U pacientů se závažnou poruchou funkce jater se musí pečlivě zvážit přínosy a rizika léčby přípravkem Jinarc. Pacienty je nutno pečlivě léčit a pravidelně se musí sledovat jaterní enzymy (viz bod 4.4).

Přípravek Jinarc je kontraindikován u pacientů se zvýšenými hodnotami jaterních enzymů a/nebo známkami či příznaky poruchy jater před zahájením léčby, kteří splňují požadavky na trvalé vysazení tolvaptanu (viz body 4.3 a 4.4).

U pacientů se slabou či středně závažnou poruchou funkce jater (Child-Pugh třídy A a B) není úpravy dávky zapotřebí.

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost tolvaptanu u dětí a dospívajících nebyla dosud stanovena. Nejsou dostupné žádné údaje. Tolvaptan se v pediatrické věkové skupině nedoporučuje.

Způsob podání Perorální podání.

Tablety se musí polykat bez žvýkání a se sklenicí vody.

4.3    Kontraindikace

•    Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

•    Zvýšené hodnoty jaterních enzymů a/nebo známky či příznaky poruchy jater před zahájením léčby, kteří splňují požadavky na trvalé vysazení tolvaptanu (viz bod 4.4).

•    Anurie

•    Hypovolémie

•    Hypernatrémie

•    Pacienti, kteří nedokáží vnímat či reagovat na žízeň

•    Těhotenství (viz bod 4.6).

•    Kojení (viz bod 4.6)

4.4    Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Jaterní toxicita na podkladě idiosynkratické reakce

Tolvaptan byl spojován s idiosynkratickými zvýšeními alaninaminotransferázy a aspartátaminotransferázy (ALT a AST) v krvi s málo častými případy souběžného zvýšení celkového bilirubinu (BT).

V dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných klinických hodnoceních u pacientů s PCHLAD bylo pozorováno zvýšení (>3x horní limit normálu [ULN]) ALT ve 4,4 % (42/958) pacientů na tolvaptanu a u 1,0 % (5/484) pacientů na placebu, zatímco zvýšení (>3x ULN) AST bylo pozorováno u 3,1 % (30/958) pacientů na tolvaptanu a u 0,8 % (4/484) pacientů na placebu. Dva (2/957, 0,2 %) z těchto pacientů léčených tolvaptanem a dále třetí pacient z prodlouženého otevřeného klinického hodnocení vykazovali nárůsty jaterních enzymů (>3x ULN) při současných zvýšeních BT (>2x ULN). Doba nástupu hepatocelulární poruchy (jak zvýšení ALT >3x ULN) byla v rozmezí od 3 do 14 měsíců po zahájení léčby a tyto nárůsty byly reverzibilní, kdy se ALT vrátila na úroveň <3x ULN během 1 až 4 měsíců. Přestože tato souběžná zvýšení byla zvratná při neprodleném vysazení tolvaptanu, představují možnost závažné poruchy funkce jater. Podobné změny u jiných léčivých přípravků byly spojovány s možností způsobit nevratné a potenciálně život ohrožující poruchy fůnkce jater.

Předepisující lékaři musí plně dodržovat dále vyžadovaná bezpečnostní opatření.

Přístup k vodě

Tolvaptan může způsobit nežádoucí účinky týkající se ztráty vody, jako jsou žízeň, polyurie, nykturie a polakisurie (viz bod 4.8). Proto musí mít pacienti přístup k vodě (nebo jiným vodným tekutinám) a mít možnost vypít dostatečná množství těchto tekutin (viz bod 4.2). Pacienti musí být poučeni, aby pili vodu nebo jiné vodné tekutiny při první známce žízně, aby nedošlo k nadměrné žízni či dehydrataci. Navíc musí pacienti vypít před usnutím 1 až 2 sklenice tekutiny, bez ohledu na vnímání žízně a doplňovat tekutiny přes noc při každé epizodě nykturie.

Dehydratace

Objemový stav se musí u pacientů užívajících tolvaptan sledovat, protože léčba tolvaptanem může vést k závažné dehydrataci, což znamená rizikový faktor pro renální dysfunkci. Pokud bude dehydratace patrná, přijměte odpovídající opatření, která mohou zahrnovat i nezbytné přerušení nebo snížení dávky tolvaptanu a zvýšení příjmu tekutin. Zvláštní pozornost je nutné věnovat pacientům s onemocněními, která zhoršují vhodný příjem tekutin nebo kteří jsou ve zvýšené míře ohrožení ztrátou vody, např. v případě zvracení nebo průjem.

Obstrukce v odtoku moči

Odtok moči musí být zajištěn. Pacienti s částečkou obstrukcí v odtoku moči, například pacienti s hypertrofií prostaty nebo zhoršením mikce mají zvýšené riziko vzniku akutní retence.

Rovnováha tekutin a elektrolytů

U všech pacientů se musí sledovat stav tekutin a elektrolytů. Podávání tolvaptanu vyvolává silnou akvarézu a může způsobit dehydrataci, dále zvyšuje sérový obsah sodíku (viz bod 4.8) a je kontraindikováno u pacientů s hypernatrémií (viz bod 4.3). Proto se před zahájením léčby tolvaptanem a po ní musí vyšetřit sérový kreatinin, elektrolyty a příznaky nerovnováhy elektrolytů (např. závratě, mdloby, palpitace, zmatenost, slabost, nestabilita chůze, hyperreflexie, křeče, koma) a sledovat, zda nedochází k dehydrataci.

Během dlouhodobé léčby se musí elektrolyty sledovat nejméně jednou za tři měsíce.

Abnormální hodnoty sérového sodíku

Před zahájením léčby tolvaptanem se musí korigovat již dříve existující sodíkové abnormality (hyponatrémie nebo hypernatrémie).

Anafylaxe

Po uvedení přípravku na trh byla po podání tolvaptanu velmi vzácně hlášena anafylaxe (včetně anafylaktického šoku a generalizované vyrážky). Tento typ reakce se vyskytl po prvním podání tolvaptanu. Pokud se vyskytne anafylaktická reakce nebo jiné závažné alergické reakce, podávání tolvaptanu se musí okamžitě zastavit a musí se zahájit příslušná terapie. Protože je hypersenzitivita kontraindikací (viz bod 4.3), léčba se nikdy nesmí znovu zahájit po anafylaktické reakci nebo jiných závažných alergických reakcích.

Laktóza

Přípravek Jinarc obsahuje laktózu jako pomocnou látku. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, vrozeným deficitem laktázy nebo s malabsorpcí glukózy a galaktózy by tento přípravek neměli užívat.

Diabetes mellitus

Diabetici se zvýšenou koncentrací glukózy (např. nad 300 mg/dl) mohou trpět i pseudohyponatrémií. Toto onemocnění se musí vyloučit před léčbou tolvaptanem a po ní.

Tolvaptan může způsobit hyperglykémii (viz bod 4.8). Proto se musí diabetici užívající tolvaptan léčit opatrně. Zvláště to platí u pacientů s neadekvátně kontrolovaným diabetem II. typu.

Zvýšení obsahu kyseliny močové

Známým účinkem tolvaptanu je snížená clearance kyseliny močové ledvinami. V dvojitě zaslepeném, placebem kontrolovaném klinickém hodnocení pacientů s PCHLAD bylo hlášeno potenciálně klinicky významné zvýšení kyseliny močové (o více než 10 mg/dl) ve větší míře u pacientů s tolvaptanem (6,2 %) v porovnání s pacienty léčenými placebem (1,7 %). Nežádoucí účinky v podobě dny byly hlášeny častěji u pacientů léčených tolvaptanem (28/961, 2,9 %) než u pacientů užívajících placebo (7/483, 1,4 %). Navíc bylo v dvojitě zaslepeném, placebem kontrolovaném klinickém hodnocení hlášeno zvýšené používání allopurinolu a jiných léčivých přípravků používaných k léčbě dny. Účinky na sérovou kyselinu močovou lze připsat na vrub reverzibilním renálním hemodynamickým změnám, které nastávají jako odpověď na účinky tolvaptanu na osmolalitu moči a mohou být klinicky relevantní. Nicméně příhody zvýšeného obsahu kyseliny močové a/nebo dny nebyly závažné a nezpůsobovaly přerušení terapie v dvojitě zaslepeném, placebem kontrolovaném klinickém hodnocení. Před zahájením léčby přípravkem Jinarc je rovněž nutné vyhodnotit koncentrace kyseliny močové a rovněž i během léčby na základě symptomů, jak je indikováno.

Účinek tolvaptanu na rychlost glomerulární filtrace (GFR)

V klinických hodnoceních PCHLAD byla pozorována reverzibilní redukce GFR při zahájení léčby tolvaptanem.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Vliv jiných léčivých přípravků na farmakokinetiku tolvaptanu

Inhibitory CYP3A

Souběžné používání léčivých přípravků, které jsou středně silnými (např. amprenavir, aprepitant, atazanavir, ciprofloxacin, crizotinib, darunavir/ritonavir, diltiazem, erythromycin, flukonazol, fosamprenavir, imatinib, verapamil) nebo silnými (např. itrakonazol, ketokonazol, ritonavir, klaritromycin) inhibitory CYP3A, zvyšuje expozici účinkům tolvaptanu. Společné podávání tolvaptanu a ketokonazolu vedlo ke zvýšení plochy pod křivkou koncentrace v čase (AUC) o 440 % a ke zvýšení maximální pozorované koncentrace tolvaptanu v plazmě (C_max) o 248 %.

Společné podávání tolvaptanu s grapefruitovou šťávou, středně silným až silným inhibitorem CYP3A, vedlo ke zdvojnásobení vrcholových koncentraci tolvaptanu (C_max).

Snížení dávky tolvaptanu se doporučuje u pacientů během užívání středně silných až silných inhibitorů CYP3A (viz bod 4.2). Pacienti užívající středně silné či silné inhibitory CYP3A musí být léčeni s opatrností, zvláště v případě, kdy se inhibitory užívají častěji než jednou denně.

Induktory CYP3A

Souběžné používání léčivých přípravků, které jsou silnými induktory CYP3A (např. rifampicin) sníží expozici účinkům tolvaptanu a jeho účinnost. Společné podávání tolvaptanu s rifampicinem snižuje C_max a AUC pro tolvaptan přibližně o 85 %. Proto je nutné zabránit souběžnému podávání tolvaptanu se silnými induktory CYP3A (např. rifampicinem, rifabutinem, rifapentinem, fenytoinem, karbamazepinem a třezalkou tečkovanou).

Současné podávání s jinými léčivými přípravky, které zvyšujícími sérovou hladinu sodíku Se současným podáváním tolvaptanu a hypertonického roztoku, perorálně podávaných sodíkových preparátů a jiných přípravků zvyšujícími sérovou hladinu sodíku nejsou žádné zkušenosti z kontrolovaných klinických hodnocení. Sérovou hladinu sodíku mohou zvyšovat i léčivé přípravky s vysokým obsahem sodíku, například šumivé formy analgetik a některé přípravky proti dyspepsii obsahující sodík. Současné podávání tolvaptanu s léčivým přípravky zvyšujícími sérovou hladinu sodíku může mít za následek zvýšené riziko hypernatrémie (viz bod 4.4), a proto se nedoporučuje.

Diuretika

U PCHLAD v kombinaci s diuretiky nebyl tolvaptan rozsáhle studován. I když se nezdá, že by souběžné užívání tolvaptanu a kličkových a thiazidových diuretik mělo synergické nebo aditivní účinky, každá kategorie těchto přípravků má potenciál vyvolat závažnou dehydrataci, která je rizikovým faktorem renální dysfunkce. Pokud je zjištěna dehydratace nebo renální dysfunkce, přikročte ke vhodným opatřením, což může mimo jiné zahrnovat i nutnost snížit nebo přerušit podávání tolvaptanu a/nebo diuretik a zvýšit příjem tekutin. Musí se zhodnotit a řešit i jiné případné příčiny renální dysfunkce nebo dehydratace.

Vliv tolvaptanu na farmakokinetiku jiných léčivých látek

Substráty CYP3A

U zdravých osob nemá tolvaptan, substrát CYP3A, žádný dopad na koncentrace některých dalších substrátů CYP3A v plazmě (např. warfarin nebo amiodaron). Tolvaptan zvýšil plazmatické hladiny lovastatinu 1,3 až 1,5krát. I když toto zvýšení nemá žádnou klinickou relevanci, naznačuje, že tolvaptan může potenciálně zvýšit expozici vůči substrátům CYP3A4.

Substráty transportérů

Studie prováděné in vitro naznačují, že je tolvaptan substrátem a kompetitivním inhibitorem P-glykoproteinu (P-gp). Studie in vitro naznačují, že tolvaptan nebo jeho oxobutyrický metabolit mohou potenciálně inhibovat transportéry OATP1B1, OATP1B3, OAT3, BCRP and OCT1.

Při souběžném podávání s více 60mg dávkami tolvaptanu jednou denně došlo ke zvýšení koncentrací digoxinu v ustáleném stavu (1,3krát u maximální pozorované koncentrace v plazmě [C_max] a 1,2krát u plochy pod křivkou závislosti plazmové koncentrace v čase během intervalu dávkování [AUC_T]). Během léčby tolvaptanem musí proto být pacienti užívající digoxin nebo jiné úzce zaměřené terapeutické P-gp substráty (např. dabigatran) léčeni s opatrností a vyšetřeni ohledně nadměrných účinků.

Statiny často používané v pivotním klinickém hodnocení tolvaptanu 3. fáze (např. rosuvastatin a pitavastatin) jsou substráty OATP1B1 nebo OATP1B3, ale během pivotního klinického hodnocení 3. fáze pro tolvaptan PCHLAD nebyl pozorován žádný rozdíl v profilu nežádoucích příhod.

Pokud se s tolvaptanem společně podávají substráty OATP1B1 nebo OATP1B3 (např. statiny jako rosuvastatin a pitavastatin), substráty OAT3 (např. metotrexát, ciprofloxacin), substráty BCRP (např.

sulfasalazin) nebo substráty OCT1 (např. metformin), pacienti musí být léčeni s opatrností a vyšetřeni s ohledem na nadměrné účinky těchto léků.

Diuretika nebo nediuretické antihypertenzivum(va)

V klinických hodnoceních PCHLAD nebyl rutinně měřen krevní tlak ve stoje, proto nelze vyloučit riziko ortostatické/posturální hypotenze kvůli farmakodynamické interakci s tolvaptanem.

Současné podávání s analogy vasopresinu

Tolvaptan kromě akvaretického účinku na ledviny blokuje cévní receptory V2 pro vasopresin, které se podílejí na uvolňování hemokoagulačních faktorů (např. von Willebrandův faktor) z endotelových buněk. Účinek analogů vasopresinu (například desmopressinu), může proto být při současném podávání s tolvaptanem oslaben u pacientů, kteří tyto analogy užívají k prevenci nebo kontrole krvácení. Podávání přípravku Jinarc s analogy vazopresinu se nedoporučuje.

Kouření a alkohol

Data týkající se kouření a alkoholu v anamnéze v klinických hodnoceních PCHLAD jsou příliš omezená na to, aby bylo možné stanovit případné interakce kouření a alkoholu s účinností a bezpečností léčby PCHLAD tolvaptanem.

4.6    Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Adekvátní údaje o podávání tolvaptanu těhotným ženám nejsou k dispozici. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Potenciální riziko pro člověka není známé.

Během používání přípravku Jinarc musí ženy ve fertilním věku používat odpovídající antikoncepční prostředky. Přípravek Jinarc se nesmí používat během těhotenství (viz bod 4.3).

Kojení

Není známo, zda se tolvaptan vylučuje do lidského mateřského mléka. Studie s potkany prokázaly vylučování tolvaptanu do mléka.

Potenciální riziko pro člověka není známé. Přípravek Jinarc je během kojení kontraindikován (viz bod 4.3).

Fertilita

Studie na zvířatech prokázaly účinky na fertilitu (viz bod 5.3). Potenciální riziko pro člověka není známo.

4.7    Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek Jinarc má malý vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje. Při řízení nebo používání strojů je však nutné vzít v úvahu, že se mohou příležitostně vyskytnout závratě, astenie nebo únava.

4.8    Nežádoucí účinky

Shrnutí bezpečnostního profilu

Farmakodynamicky předpověditelnými a nejčastěji hlášenými nežádoucí účinky jsou žízeň, polyurie, nykturie a polakisurie, které se vyskytují přibližně u 55 %, 38 %, 29 % a 23 % pacientů v jednotlivých uvedených případech. Tolvaptan byl dále spojován s idiosynkratickými zvýšeními alaninaminotransferázy a aspartátaminotransferázy (ALT a AST) v krvi s málo častými případy souběžného zvýšení celkového bilirubinu (BT).

Tabulkový seznam nežádoucích účinků

Profil nežádoucích účinků tolvaptanu v indikaci PCHLAD je založen na databázi klinických hodnocení 1 444 léčených pacientů (961 pacientů léčených tolvaptanem, 483 léčených placebem) a je v shodě s farmakologií léčivé látky. Nežádoucí účinky spojené s tolvaptanem a získané z klinických studií PCHLAD jsou uvedeny v následující tabulce.

Frekvence výskytu nežádoucích účinků odpovídají velmi častým (>1/10), častým (>1/100 až <1/10), méně častým (>1/1000 až <1/100) a není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině frekvencí jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Třída orgánových systémů	F rekvence
Poruchy metabolismu a výživy	Velmi časté: Časté:	Polydipsie Dehydratace, hypernatrémie, snížená chuť k jídlu, hyperurikémie, hyperglykémie
Psychiatrické poruchy	Časté:	Nespavost
Poruchy nervového systému	Velmi časté:	Bolesti hlavy, závratě
Srdeční poruchy	Časté:	Palpitace
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy	Časté:	Dyspnoe
Gastrointestinální poruchy	Velmi časté: Časté:	Průjem, sucho v ústech Břišní distenze, zácpa, dyspepsie, gastroezofageální reflux
Poruchy jater a žlučových cest	Časté:	Abnormální funkce jater
Poruchy kůže a podkožní tkáně	Časté:	Vyrážka, pruritus
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně	Časté:	Svalové spasmy
Poruchy ledvin a močových cest	Velmi časté:	Nykturie, polakisurie, polyurie
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace	Velmi časté: Časté:	Únava, žízeň Astenie
Vyšetření	Časté: Méně časté:	Zvýšená alaninaminotransferáza, zvýšená aspartátaminotransferáza, snížená tělesná hmotnost Zvýšený bilirubin

Popis vybraných nežádoucích účinků

V zájmu zmírnění rizika významné nebo nezvratné poruchy jater se vyžaduje před zahájením podávání přípravku Jinarc provedení krevních testů jaterních transamináz, které se průběžně provádí měsíčně po 18 měsíců a poté v pravidelných 3měsíčních intervalech (viz bod 4.4).

Nejčastější nežádoucí účinky souvisí se ztrátou vody. Proto je nejdůležitější, aby pacienti měli přístup k vodě a mohli pít dostatečná množství tekutin. Objemový stav pacientů užívajících tolvaptan se musí sledovat, aby se zabránilo dehydrataci (viz bod 4.4).

Po registraci

Následující nežádoucí účinky byly hlášeny během poregistračního průzkumu tolvaptanu schváleného pro jiné indikace.

Třída orgánových systémů	Frekvence
Poruchy imunitního systému	Není známo: Anafylaktický šok, generalizovaná vyrážka

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměrů přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Jednorázové perorální dávky až do 480 mg (4násobek maximální doporučené denní dávky) a vícečetné dávky až do 300 mg za den podávané po dobu 5 dnů zdravým dobrovolníkům během klinických hodnocení byly dobře tolerované. Specifické antidotum intoxikace tolvaptanem není známo. Lze očekávat, že známky a příznaky akutního předávkování budou stejné jako u nadměrného farmakologického účinku: zvýšení sérové koncentrace sodíku, polyurie, žízeň a dehydratace/hypovolémie.

U potkanů nebo psů po jednorázových perorálních dávkách 2000 mg/kg (maximální snesitelná dávka) nebyla zaznamenána žádná mortalita. Jednorázová perorální dávka 2 000 mg/kg byla smrtelná u myší a příznaky toxicity u dotčených myší zahrnovaly sníženou lokomotorickou aktivitu, vrávoravou chůzi, třes a hypotermii.

U pacientů s podezřením na předávkování tolvaptanem se doporučuje vyšetření vitálních funkcí, koncentrací elektrolytů, EKG a stavu tekutin. Vhodná náhrada vody a/nebo elektrolytů musí pokračovat, dokud akvaréza neodezní. Dialýza možná nebude při odstraňování tolvaptanu efektivní kvůli vysoké vazebné afinitě na humánní protein v plazmě (>98 %).

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: dosud přidělena, ATC kód: dosud přidělen

Tolvaptan je antagonista vazopresinu, který specificky blokuje vazbu arginin vazopresinu (AVP) na receptorech V2 distálních částí nefronu. Afinita tolvaptanu k humánnímu V2-receptoru je 1,8krát vyšší než nativního AVP.

Farmakodynamický efekt tolvaptanu byl posuzován u zdravých subjektů a u subjektů s PCHLAD napříč stadii CKD 1 až 4. Efekt na clearance volné vody a objem moči je průkazný u všech stadií CKD s menším absolutním efektem v pozdějších stadiích, který odpovídá klesajícímu počtu plně funkčních nefronů. Akutní redukce průměrného celkového objemu ledvin byla pozorována po 3týdenní léčbě u všech stadií CKD v rozsahu od -4,6 % u CKD stadia 1 do -1,9 % u CKD stadia 4.

Primární význam v klinickém programu vývoje tablet tolvaptanu v léčbě PCHLAD má samostatné pivotní, mezinárodní, randomizované, placebem kontrolované klinické hodnocení fáze 3, ve kterém byla porovnána dlouhodobá bezpečnost a účinnost režimu perorální rozdělené dávky tolvaptanu (s titrací mezi 60 mg/den a 120 mg/den) s placebem u 1 445 dospělých pacientů s PCHLAD. Celkem bylo celosvětově provedeno 14 klinických hodnocení s tolvaptanem s cílem podpořit indikaci PCHLAD, včetně 8 klinických hodnocení v USA, 1 v Nizozemsku, 3 v Japonsku, 1 v Koreji a včetně mezinárodního pivotního klinického hodnocení fáze 3.

Pivotní klinické hodnocení fáze 3 (TEMPO 3:4, 156-04-251) zahrnovalo subjekty ze 129 center v Severní a Jižní Americe, Japonsku, Evropě a dalších zemích. Primárním cílem tohoto klinického hodnocení bylo posoudit dlouhodobou účinnost tolvaptanu u PCHLAD pomocí rychlosti změny celkového objemu ledvin (TKV) v procentech u subjektů léčených tolvaptanem a placebem. Do tohoto klinického hodnocení bylo randomizováno celkem 1445 dospělých pacientů (věk 18-50 let) s průkazem rychle progredujícího časného PCHLAD (splňujícího modifikovaná Ravinova kritéria, celkový objem ledvin (TKV) > 750 ml, odhadovaná clearance kreatininu > 60 ml/min). Tito pacienti byli randomizováni v poměru 2:1 na tolvaptan nebo placebo. Pacienti byli léčeni po dobu maximálně 3 let.

Skupiny na tolvaptanu (N=961) a na placebu (N=484) byly rovnoměrné s ohledem na pohlaví s průměrným věkem 39 let. Podle zařazovacích kritérií byli vybráni pacienti, kteří měli ve výchozím stavu průkaznou časnou progresi onemocnění. Při vstupu měli pacienti průměrnou odhadovanou rychlost glomerulámí filtrace (eGFR) 82 ml/min/1,73 m² (CKD-EPI); 79 % mělo hypertenzi a průměrnou TKV 1692 ml (972 ml/m po korekci podle tělesné výšky). Přibližně 35 % subjektů mělo chronické onemocnění ledvin (CKD) stadia 1, 48 % CKD stadia 2 a 17 % CKD stadia 3 (eGFR_CKD-EPI). Tato kritéria byla vhodná pro obohacení populace klinického hodnocení o pacienty, kteří měli rychlou progresi, nicméně analýzy podskupin založené na stratifikačních kritériích (věk, TKV, GFR, albuminurie, hypertenze) naznačily, že prediktorem rychlejší progrese onemocnění je přítomnost těchto rizikových faktorů v mladším věku.

Výsledky primárního cílového parametru, rychlosti změny TKV u pacientů randomizovaných na tolvaptan (normalizované jako procentuální hodnoty) vůči pacientům na placebu, byly vysoce statisticky signifikantní. Rychlost zvýšení TKV během 3 let byla signifikantně nižší u pacientů léčených tolvaptanem než u subjektů, které dostávaly placebo: 2,80 % za rok vs. 5,51 % za rok, v uvedeném pořadí (poměr geometrického průměru 0,974; 95% CI 0,969 až 0,980; p < 0,0001).

Předem specifikované sekundární cílové parametry byly testovány sekvenčně. Klíčový sekundární kompozitní cílový parametr (progrese PCHLAD) byl čas do vícečetných událostí naznačujících progresi:

1)    zhoršení funkcí ledvin (definované jako perzistující [hodnocené minimálně během 2 týdnů]

25% redukce recipročního kreatininu v séru během léčby [od ukončení titrace do poslední návštěvy na léčbě])

2)    medicínsky signifikantní bolesti ledvin (definované jako bolesti vyžadující předepsanou pracovní neschopnost, analgetika poslední záchrany, narkotika a antinociceptivní, radiologickou nebo chirurgickou intervenci)

3)    zhoršení hypertenze

4)    zhoršení albuminurie

Relativní počet událostí souvisejících s PCHLAD poklesl o 13,5 % u pacientů léčených tolvaptanem, (poměr rizika, 0,87; 95% CI, 0,78 až 0,97; p=0,0095).

Výsledek klíčového sekundárního kompozitního cílového parametru lze primárně přisoudit účinku na zhoršení funkcí ledvin a medicínsky signifikantní bolesti ledvin. Události související s renálními funkcemi byly o 61,4 % méně pravděpodobné u tolvaptanu ve srovnání s placebem (poměr rizika,

0,39; 95% CI, 0,26 až 0,57; nominální hodnota p <0,0001), zatímco události související s bolestí ledvin byly o 35,8 % méně pravděpodobné u pacientů léčených tolvaptanem (poměr rizika, 0,64; 95% CI, 0,47 až 0,89; nominální hodnota p=0,007). Naproti tomu nebyl prokázán žádný efekt tolvaptanu na progresi hypertenze či albuminurie.

V současné době nejsou k dispozici údaje, které by naznačovaly, že dlouhodobá léčba přípravkem Jinarc vede dále ke zpomalení rychlosti zhoršování funkcí ledvin a má vliv na klinické výstupy PCHLAD, včetně oddálení nástupu konečného stadia renálního onemocnění.

Genotypizace pacientů a oddělení skupiny PCHLAD typu 1 a PCHLAD typu 2 nebyla provedena a není známo, zda má přípravek Jinarc u těchto podskupin srovnatelnou účinnost.

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s tolvaptanem u jedné nebo více podskupin pediatrické populace trpící onemocněním s polycystickými ledvinami (informace o použití u dětí viz bod 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce a distribuce

Po perorálním podání se tolvaptan rychle absorbuje a dosahuje vrcholových plazmatických koncentrací přibližně za 2 hodiny po dávce. Absolutní biologická dostupnost tolvaptanu je přibližně 56 %.

Podání tolvaptanu společně s jídlem o vysokém obsahu tuků zvýšilo vrcholové koncentrace tolvaptanu až dvojnásobně, ale hodnoty AUC zůstaly nezměněny. I když klinický význam tohoto zjištění není znám, ranní dávka se musí užít nalačno z důvodu minimalizace zbytečného rizika zvýšení maximální expozice (viz bod 4.2).

Po podání jednotlivých perorálních dávek > 300 mg vrcholové plazmatické koncentrace vytvářejí plateau, nejspíše z důvodu saturace absorpce. Tolvaptan se reverzibilně váže na plazmatické proteiny (98 %).

Metabolismus a eliminace

Tolvaptan se extenzivně metabolizuje v játrech a téměř výhradně pomocí CYP3A. Tolvaptan je slabým substrátem CYP3A4 a nezdá se, že by disponoval inhibiční aktivitou.

In vitro studie naznačily, že tolvaptan nemá žádnou inhibiční aktivitu pro CYP3A. V plazmě, moči a stolici bylo identifikováno 14 metabolitů; až na jeden byly rovněž metabolizovány prostřednictvím CYP3A. Pouze kyselina oxobutyrová je metabolit, který je přítomen ve větší míře než je 10 % celkové plazmatické radioaktivity; všechny ostatní metabolity jsou přítomné v nižších koncentracích než tolvaptan.

Metabolity tolvaptanu nepřispívají vůbec nebo pouze omezeně k farmakologickému účinku tolvaptanu; při srovnání s tolvaptanem metabolity nemají žádnou nebo pouze slabou antagonistickou aktivitu s ohledem na humánní V2 receptory. Terminální eliminační poločas je přibližně 8 hodin a rovnovážné koncentrace tolvaptanu jsou dosaženy po první dávce.

Méně než 1 % intaktní aktivní látky se vylučuje do moči v nezměněném stavu. Experimenty s radioaktivně značeným tolvaptanem demonstrovaly, že 40 % radioaktivity bylo nalezeno v moči a

59    % ve stolici, kde se nezměněný tolvaptan podílel na 32 % radioaktivity. V plazmě tvoří tolvaptan pouze menší komponentu (3 %).

Linearita

Po jednorázových perorálních dávkách hodnoty Cmax vykazují zvyšování menší než proporcionální s dávkou od 30 do 240 mg a dosahují plateau v dávkách od 240 do 480 mg, AUC se zvyšuje lineárně.

Po aplikaci opakovaných dávek 300 mg jednou denně se expozice tolvaptanu zvýšila pouze 6,4krát ve srovnání s dávkou 30 mg. U režimů s rozdělením dávek 30, 60 a 120 mg/den u pacientů s PCHLAD se expozice (AUC) tolvaptanu zvyšuje lineárně.

Farmakokinetika u speciálních skupin pacientů Clearance tolvaptanu se s věkem výrazněji nemění.

Efekt lehce až středně závažné poruchy funkce jater (Child-Pugh třídy A a B) na farmakokinetiku tolvaptanu byl hodnocen u 87 pacientů s jaterním onemocněním různého původu. U dávek od 5 do

60    mg nebyly pozorovány žádné klinicky signifikantní změny clearance. U pacientů s těžkým jaterním postižením (Child-Pugh třídy C) jsou k dispozici pouze velmi omezené informace.

V    analýze populační farmakokinetiky u pacientů s edémem jater byly AUC tolvaptanu u nemocných s těžkým (Child-Pugh třídy C) a lehkým až středním (Child-Pugh třídy A a B) postižením jater 3,1 a 2,3krát vyšší než u zdravých subjektů.

V    analýze populační farmakokinetiky u pacientů s PCHLAD byly koncentrace tolvaptanu zvýšené ve srovnání se zdravými subjekty, tak jak se snižovaly renální funkce pod eGFR 60 ml/min/1,73m². Pokles eGFRc_KD._EPI z 72,2 na 9,79 (ml/min/1,73 m²) byl provázen 32% snížením celkové tělesné clearance.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po opakovaném podávání, genotoxicity nebo hodnocení kancerogenního potenciálu neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka.

Byly zaznamenány teratogenní účinky u králíků, kterým byly podávány dávky 1000 mg/kg/den (7,5krát vyšší expozice než 120 mg/den humánní dávky podle AUC). U dávek 300 mg/kg/den (přibližně 1,25 až 2,65krát vyšší expozice u člověka než 120 mg/den podle AUC) nebyly u králíků žádné teratogenní účinky pozorovány.

V perinatálních a postnatálních studiích u potkanů byla pozorována opožděná osifikace a snížená tělesná hmotnost u novorozených zvířat při použití vysokých dávek 1000 mg/kg/den.

Dvě studie fertility u potkanů demonstrovaly účinek na rodičovskou generaci (snížení přijmu potravy a nárůst tělesné hmotnosti, salivace), ale tolvaptan neovlivnil reprodukční schopnosti samců a nebyly zaznamenány žádné účinky na plod. U samic byly v obou studiích pozorovány abnormální estrální cykly.

Nejvyšší dávka, při které se nežádoucí účinek ještě neprojeví (NOAEL) pro účinky na reprodukci u samic (100 mg/kg/den) byla přibližně 8krát vyšší než maximální doporučovaná humánní dávka 120 mg/den na základě mg/m².

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1    Seznam pomocných látek

Kukuřičný škrob Hyprolóza Monohydrát laktózy Magnesium-stearát Mikrokrystalická celulóza Hlinitý lak indigokarmínu

6.2    Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3    Doba použitelnosti

4 roky

6.4    Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem a vlhkostí.

6.5    Druh obalu a obsah balení

7 nebo 28 tablet v blistru s PVC/hliníkovou fólií Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6    Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Otsuka Pharmaceutical Europe Ltd.

Gallions, Wexham Springs Framewood Road Wexham

SL3 6PJ Velká Británie

8.    REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

EU/1/15/1000/001 -002

9.    DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace:

10.    DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.

▼ Tento léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o bezpečnosti. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili jakákoli podezření na nežádoucí účinky. Podrobnosti o hlášení nežádoucích účinků viz bod 4.8.

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Jinarc 30 mg tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tableta obsahuje tolvaptanum 30 mg.

Pomocná látka/Pomocné látky se známým účinkem:

Jedna tableta 30 mg obsahuje přibližně 70 mg laktózy (jako monohydrát).

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Tableta

Modrá, kulatá (průměr: 8 mm), mělká-konvexní s vyraženými nápisy „OTSUKA“ a „30“ na jedné straně.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1    Terapeutické indikace

Přípravek Jinarc je indikován ke zpomalení progrese vzniku cyst a renální insuficience při polycystické chorobě ledvin autosomálně dominantního typu (PCHLAD) u dospělých pacientů s chronickým onemocněním ledvin (Chronic Kidney Disease - CKD) 1. až 3 stádia při zahájení léčby, kdy je prokázána rychlá progrese onemocnění (viz bod 5.1).

4.2    Dávkování a způsob podání

Léčbu tolvaptanem musí zahájit a její průběh dozorovat lékaři se zkušenostmi s léčbou PCHLAD, kteří plně chápou rizika léčby tolvaptanem včetně jaterní toxicity a požadavků na sledování (viz bod 4.4).

Dávkování

Přípravek Jinarc podávejte dvakrát denně v režimech rozděleného dávkování 45 mg + 15 mg, 60 mg + 30 mg nebo 90 mg + 30 mg. Ranní dávku je nutné užít nejméně 30 minut před snídaní. Druhá dávka se může užívat s jídlem nebo bez jídla. Podle těchto režimů rozděleného dávkování jsou celkové denní dávky 60, 90 nebo 120 mg.

Titrace dávky

Výchozí dávka je 60 mg tolvaptanu za den v režimu rozdělené dávky 45 mg + 15 mg (45 mg se užívá po probuzení a před snídaní a 15 mg se užívá o 8 hodin později). Výchozí dávku titrujte směrem nahoru do režimu rozdělené dávky 90 mg tolvaptanu (60 mg + 30 mg) denně a pak do cílového režimu rozdělené dávky 120 mg tolvaptanu (90 mg + 30 mg) denně, pokud bude snášena, nejméně s týdenními intervaly mezi titracemi. Titrování dávky se musí provádět opatrně, aby se zajistilo, že vysoké dávky nebudou špatně snášeny během nadměrně rychlé titrace nahoru. Pacienti mohou titrovat směrem dolů na nižší dávky na základě snášenlivosti. Pacienti se musí udržovat na nejvyšší snesitelné dávce tolvaptanu.

Cílem titrace dávky je zablokovat co nejúplněji a co nejdůsledněji aktivitu vazopresinu na renálním receptoru V₂ za současného udržování přijatelné rovnováhy tekutin (viz bod 4.4). Měření osmolality moči se doporučuje pro sledování adekvátnosti inhibice vazopresinu. Periodické sledování osmolality plazmy nebo sérového sodíku (pro výpočet osmolality plazmy) a/nebo tělesné hmotnosti je nutné vzít v úvahu pro sledování rizika dehydratace po akvaretických účincích tolvaptanu v případě nedostatečného příjmu vody pacientem.

Bezpečnost a účinnost přípravku Jinarc v 5. stupni CKD nebyla adekvátním způsobem zkoumána, a proto je zapotřebí léčbu tolvaptanem vysadit v případě, že selhání ledvin postoupí do 5. stupně CKD.

Ranní dávka přípravku Jinarc se má podat nejméně 30 minut před snídaní. Druhá dávka se může užívat s jídlem nebo bez jídla.

Léčba se musí přerušit, pokud bude omezena schopnost pít nebo přístup k vodě (viz bod 4.4). Tolvaptan se nemá užívat s grapefruitovou šťávou (viz bod 4.5). Pacienti musí být poučeni, aby pili dostatečné množství vody nebo jiných vodných tekutin (viz bod 4.4).

Úprava dávky u pacientů užívajících silné inhibitory CYP3A

U pacientů užívajících silné inhibitory CYP3A (viz bod 4.5) se dávky tolvaptanu musí snížit následovně:

Denní rozdělená dávka tolvaptanu	Snížená dávka (jednou denně)
90+30 mg	30 mg (další snížení na 15 mg, pokud nebude 30 mg dobře snášeno)
60+30 mg	30 mg (další snížení na 15 mg, pokud nebude 30 mg dobře snášeno)
45+15 mg	15 mg

Úprava dávky u pacientů užívajících středně silné inhibitory CYP3A

U pacientů užívajících středně silné inhibitory CYP3A se dávky tolvaptanu musí snížit následovně:

Denní rozdělená dávka tolvaptanu	Snížená rozdělená dávka
90+30 mg	45+15 mg
60+30 mg	30+15 mg
45+15 mg	15+15 mg

Další snížení se musí zvážit v případě, že pacienti nedokáží snášet snížené dávky tolvaptanu.

Starší pacienti

Vyšší věk nemá žádný účinek na koncentrace tolvaptanu v plazmě. Nicméně bezpečnost a účinnost tolvaptanu u pacientů s PCHLAD ve věku nad 50 let nebyla dosud stanovena.

Porucha funkce ledvin

Tolvaptan je kontraindikován u anurických pacientů (viz bod 4.3).

U pacientů s poruchou funkce ledvin se úprava dávky nevyžaduje. U subjektů hodnocení s clearance kreatininu <10 ml/min nebo u pacientů podstupujících dialýzu nebyla prováděna žádná klinická hodnocení. Riziko poškození jater u pacientů se závažně sníženou funkcí ledvin (např. eGFR <20) může být zvýšené, proto je nutné tyto pacienty pečlivě sledovat z hlediska jaterní toxicity. Údaje pro pacienty ve 3. stádiu CKD jsou ještě omezenější než údaje pro pacienty v 1. nebo 2. stádiu (viz bod 5.1).

Porucha funkce jater

U pacientů se závažnou poruchou funkce jater se musí pečlivě zvážit přínosy a rizika léčby přípravkem Jinarc. Pacienty je nutno pečlivě léčit a pravidelně se musí sledovat jaterní enzymy (viz bod 4.4).

Přípravek Jinarc je kontraindikován u pacientů se zvýšenými hodnotami jaterních enzymů a/nebo známkami či příznaky poruchy jater před zahájením léčby, kteří splňují požadavky na trvalé vysazení tolvaptanu (viz body 4.3 a 4.4).

U pacientů se slabou či středně závažnou poruchou funkce jater (Child-Pugh třídy A a B) není úpravy dávky zapotřebí.

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost tolvaptanu u dětí a dospívajících nebyla dosud stanovena. Nejsou dostupné žádné údaje. Tolvaptan se v pediatrické věkové skupině nedoporučuje.

Způsob podání Perorální podání.

Tablety se musí polykat bez žvýkání a se sklenicí vody.

4.3    Kontraindikace

•    Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

•    Zvýšené hodnoty jaterních enzymů a/nebo známky či příznaky poruchy jater před zahájením léčby, kteří splňují požadavky na trvalé vysazení tolvaptanu (viz bod 4.4).

•    Anurie

•    Hypovolémie

•    Hypernatrémie

•    Pacienti, kteří nedokáží vnímat či reagovat na žízeň

•    Těhotenství (viz bod 4.6).

•    Kojení (viz bod 4.6)

4.4    Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Jaterní toxicita na podkladě idiosynkratické reakce

Tolvaptan byl spojován s idiosynkratickými zvýšeními alaninaminotransferázy a aspartátaminotransferázy (ALT a AST) v krvi s málo častými případy souběžného zvýšení celkového bilirubinu (BT).

V dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných klinických hodnoceních u pacientů s PCHLAD bylo pozorováno zvýšení (>3x horní limit normálu [ULN]) ALT ve 4,4 % (42/958) pacientů na tolvaptanu a u 1,0 % (5/484) pacientů na placebu, zatímco zvýšení (>3x ULN) AST bylo pozorováno u 3,1 % (30/958) pacientů na tolvaptanu a u 0,8 % (4/484) pacientů na placebu. Dva (2/957, 0,2 %) z těchto pacientů léčených tolvaptanem a dále třetí pacient z prodlouženého otevřeného klinického hodnocení vykazovali nárůsty jaterních enzymů (>3x ULN) při současných zvýšeních BT (>2x ULN). Doba nástupu hepatocelulární poruchy (jak zvýšení ALT >3x ULN) byla v rozmezí od 3 do 14 měsíců po zahájení léčby a tyto nárůsty byly reverzibilní, kdy se ALT vrátila na úroveň <3x ULN během 1 až 4 měsíců. Přestože tato souběžná zvýšení byla zvratná při neprodleném vysazení tolvaptanu, představují možnost závažné poruchy funkce jater. Podobné změny u jiných léčivých přípravků byly spojovány s možností způsobit nevratné a potenciálně život ohrožující poruchy funkce jater.

Předepisující lékaři musí plně dodržovat dále vyžadovaná bezpečnostní opatření.

Přístup k vodě

Tolvaptan může způsobit nežádoucí účinky týkající se ztráty vody, jako jsou žízeň, polyurie, nykturie a polakisurie (viz bod 4.8). Proto musí mít pacienti přístup k vodě (nebo jiným vodným tekutinám) a mít možnost vypít dostatečná množství těchto tekutin (viz bod 4.2). Pacienti musí být poučeni, aby pili vodu nebo jiné vodné tekutiny při první známce žízně, aby nedošlo k nadměrné žízni či dehydrataci. Navíc musí pacienti vypít před usnutím 1 až 2 sklenice tekutiny, bez ohledu na vnímání žízně a doplňovat tekutiny přes noc při každé epizodě nykturie.

Dehydratace

Objemový stav se musí u pacientů užívajících tolvaptan sledovat, protože léčba tolvaptanem může vést k závažné dehydrataci, což znamená rizikový faktor pro renální dysfunkci. Pokud bude dehydratace patrná, přijměte odpovídající opatření, která mohou zahrnovat i nezbytné přerušení nebo snížení dávky tolvaptanu a zvýšení příjmu tekutin. Zvláštní pozornost je nutné věnovat pacientům s onemocněními, která zhoršují vhodný příjem tekutin nebo kteří jsou ve zvýšené míře ohrožení ztrátou vody, např. v případě zvracení nebo průjem.

Obstrukce v odtoku moči

Odtok moči musí být zajištěn. Pacienti s částečkou obstrukcí v odtoku moči, například pacienti s hypertrofií prostaty nebo zhoršením mikce mají zvýšené riziko vzniku akutní retence.

Rovnováha tekutin a elektrolytů

U všech pacientů se musí sledovat stav tekutin a elektrolytů. Podávání tolvaptanu vyvolává silnou akvarézu a může způsobit dehydrataci, dále zvyšuje sérový obsah sodíku (viz bod 4.8) a je kontraindikováno u pacientů s hypernatrémií (viz bod 4.3). Proto se před zahájením léčby tolvaptanem a po ní musí vyšetřit sérový kreatinin, elektrolyty a příznaky nerovnováhy elektrolytů (např. závratě, mdloby, palpitace, zmatenost, slabost, nestabilita chůze, hyperreflexie, křeče, koma) a sledovat, zda nedochází k dehydrataci.

Během dlouhodobé léčby se musí elektrolyty sledovat nejméně jednou za tři měsíce.

Abnormální hodnoty sérového sodíku

Před zahájením léčby tolvaptanem se musí korigovat již dříve existující sodíkové abnormality (hyponatrémie nebo hypernatrémie).

Anafylaxe

Po uvedení přípravku na trh byla po podání tolvaptanu velmi vzácně hlášena anafylaxe (včetně anafylaktického šoku a generalizované vyrážky). Tento typ reakce se vyskytl po prvním podání tolvaptanu. Pokud se vyskytne anafylaktická reakce nebo jiné závažné alergické reakce, podávání tolvaptanu se musí okamžitě zastavit a musí se zahájit příslušná terapie. Protože je hypersenzitivita kontraindikací (viz bod 4.3), léčba se nikdy nesmí znovu zahájit po anafylaktické reakci nebo jiných závažných alergických reakcích.

Laktóza

Přípravek Jinarc obsahuje laktózu jako pomocnou látku. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, vrozeným deficitem laktázy nebo s malabsorpcí glukózy a galaktózy by tento přípravek neměli užívat.

Diabetes mellitus

Diabetici se zvýšenou koncentrací glukózy (např. nad 300 mg/dl) mohou trpět i pseudohyponatrémií. Toto onemocnění se musí vyloučit před léčbou tolvaptanem a po ní.

Tolvaptan může způsobit hyperglykémii (viz bod 4.8). Proto se musí diabetici užívající tolvaptan léčit opatrně. Zvláště to platí u pacientů s neadekvátně kontrolovaným diabetem II. typu.

Zvýšení obsahu kyseliny močové

Známým účinkem tolvaptanu je snížená clearance kyseliny močové ledvinami. V dvojitě zaslepeném, placebem kontrolovaném klinickém hodnocení pacientů s PCHLAD bylo hlášeno potenciálně klinicky významné zvýšení kyseliny močové (o více než 10 mg/dl) ve větší míře u pacientů s tolvaptanem (6,2 %) v porovnání s pacienty léčenými placebem (1,7 %). Nežádoucí účinky v podobě dny byly hlášeny častěji u pacientů léčených tolvaptanem (28/961, 2,9 %) než u pacientů užívajících placebo (7/483, 1,4 %). Navíc bylo v dvojitě zaslepeném, placebem kontrolovaném klinickém hodnocení hlášeno zvýšené používání allopurinolu a jiných léčivých přípravků používaných k léčbě dny. Účinky na sérovou kyselinu močovou lze připsat na vrub reverzibilním renálním hemodynamickým změnám, které nastávají jako odpověď na účinky tolvaptanu na osmolalitu moči a mohou být klinicky relevantní. Nicméně příhody zvýšeného obsahu kyseliny močové a/nebo dny nebyly závažné a nezpůsobovaly přerušení terapie v dvojitě zaslepeném, placebem kontrolovaném klinickém hodnocení. Před zahájením léčby přípravkem Jinarc je rovněž nutné vyhodnotit koncentrace kyseliny močové a rovněž i během léčby na základě symptomů, jak je indikováno.

Účinek tolvaptanu na rychlost glomerulární filtrace (GFR)

V klinických hodnoceních PCHLAD byla pozorována reverzibilní redukce GFR při zahájení léčby tolvaptanem.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Vliv jiných léčivých přípravků na farmakokinetiku tolvaptanu

Inhibitory CYP3A

Souběžné používání léčivých přípravků, které jsou středně silnými (např. amprenavir, aprepitant, atazanavir, ciprofloxacin, crizotinib, darunavir/ritonavir, diltiazem, erythromycin, flukonazol, fosamprenavir, imatinib, verapamil) nebo silnými (např. itrakonazol, ketokonazol, ritonavir, klaritromycin) inhibitory CYP3A, zvyšuje expozici účinkům tolvaptanu. Společné podávání tolvaptanu a ketokonazolu vedlo ke zvýšení plochy pod křivkou koncentrace v čase (AUC) o 440 % a ke zvýšení maximální pozorované koncentrace tolvaptanu v plazmě (C_max) o 248 %.

Společné podávání tolvaptanu s grapefruitovou šťávou, středně silným až silným inhibitorem CYP3A, vedlo ke zdvojnásobení vrcholových koncentraci tolvaptanu (C_max).

Snížení dávky tolvaptanu se doporučuje u pacientů během užívání středně silných až silných inhibitorů CYP3A (viz bod 4.2). Pacienti užívající středně silné či silné inhibitory CYP3A musí být léčeni s opatrností, zvláště v případě, kdy se inhibitory užívají častěji než jednou denně.

Induktory CYP3A

Souběžné používání léčivých přípravků, které jsou silnými induktory CYP3A (např. rifampicin) sníží expozici účinkům tolvaptanu a jeho účinnost. Společné podávání tolvaptanu s rifampicinem snižuje C_max a AUC pro tolvaptan přibližně o 85 %. Proto je nutné zabránit souběžnému podávání tolvaptanu se silnými induktory CYP3A (např. rifampicinem, rifabutinem, rifapentinem, fenytoinem, karbamazepinem a třezalkou tečkovanou).

Současné podávání s jinými léčivými přípravky, které zvyšujícími sérovou hladinu sodíku Se současným podáváním tolvaptanu a hypertonického roztoku, perorálně podávaných sodíkových preparátů a jiných přípravků zvyšujícími sérovou hladinu sodíku nejsou žádné zkušenosti z kontrolovaných klinických hodnocení. Sérovou hladinu sodíku mohou zvyšovat i léčivé přípravky s vysokým obsahem sodíku, například šumivé formy analgetik a některé přípravky proti dyspepsii obsahující sodík. Současné podávání tolvaptanu s léčivým přípravky zvyšujícími sérovou hladinu sodíku může mít za následek zvýšené riziko hypernatrémie (viz bod 4.4), a proto se nedoporučuje.

Diuretika

U PCHLAD v kombinaci s diuretiky nebyl tolvaptan rozsáhle studován. I když se nezdá, že by souběžné užívání tolvaptanu a kličkových a thiazidových diuretik mělo synergické nebo aditivní účinky, každá kategorie těchto přípravků má potenciál vyvolat závažnou dehydrataci, která je rizikovým faktorem renální dysfunkce. Pokud je zjištěna dehydratace nebo renální dysfunkce, přikročte ke vhodným opatřením, což může mimo jiné zahrnovat i nutnost snížit nebo přerušit podávání tolvaptanu a/nebo diuretik a zvýšit příjem tekutin. Musí se zhodnotit a řešit i jiné případné příčiny renální dysfunkce nebo dehydratace.

Vliv tolvaptanu na farmakokinetiku jiných léčivých látek

Substráty CYP3A

U zdravých osob nemá tolvaptan, substrát CYP3A, žádný dopad na koncentrace některých dalších substrátů CYP3A v plazmě (např. warfarin nebo amiodaron). Tolvaptan zvýšil plazmatické hladiny lovastatinu 1,3 až 1,5krát. I když toto zvýšení nemá žádnou klinickou relevanci, naznačuje, že tolvaptan může potenciálně zvýšit expozici vůči substrátům CYP3A4.

Substráty transportérů

Studie prováděné in vitro naznačují, že je tolvaptan substrátem a kompetitivním inhibitorem P-glykoproteinu (P-gp). Studie in vitro naznačují, že tolvaptan nebo jeho oxobutyrický metabolit mohou potenciálně inhibovat transportéry OATP1B1, OATP1B3, OAT3, BCRP and OCT1.

Při souběžném podávání s více 60mg dávkami tolvaptanu jednou denně došlo ke zvýšení koncentrací digoxinu v ustáleném stavu (1,3krát u maximální pozorované koncentrace v plazmě [C_max] a 1,2krát u plochy pod křivkou závislosti plazmové koncentrace v čase během intervalu dávkování [AUC_T]). Během léčby tolvaptanem musí proto být pacienti užívající digoxin nebo jiné úzce zaměřené terapeutické P-gp substráty (např. dabigatran) léčeni s opatrností a vyšetřeni ohledně nadměrných účinků.

Statiny často používané v pivotním klinickém hodnocení tolvaptanu 3. fáze (např. rosuvastatin a pitavastatin) jsou substráty OATP1B1 nebo OATP1B3, ale během pivotního klinického hodnocení 3. fáze pro tolvaptan PCHLAD nebyl pozorován žádný rozdíl v profilu nežádoucích příhod.

Pokud se s tolvaptanem společně podávají substráty OATP1B1 nebo OATP1B3 (např. statiny jako rosuvastatin a pitavastatin), substráty OAT3 (např. metotrexát, ciprofloxacin), substráty BCRP (např.

sulfasalazin) nebo substráty OCT1 (např. metformin), pacienti musí být léčeni s opatrností a vyšetřeni s ohledem na nadměrné účinky těchto léků.

Diuretika nebo nediuretické antihypertenzivum(va)

V klinických hodnoceních PCHLAD nebyl rutinně měřen krevní tlak ve stoje, proto nelze vyloučit riziko ortostatické/posturální hypotenze kvůli farmakodynamické interakci s tolvaptanem.

Současné podávání s analogy vasopresinu

Tolvaptan kromě akvaretického účinku na ledviny blokuje cévní receptory V2 pro vasopresin, které se podílejí na uvolňování hemokoagulačních faktorů (např. von Willebrandův faktor) z endotelových buněk. Účinek analogů vasopresinu (například desmopressinu), může proto být při současném podávání s tolvaptanem oslaben u pacientů, kteří tyto analogy užívají k prevenci nebo kontrole krvácení. Podávání přípravku Jinarc s analogy vazopresinu se nedoporučuje.

Kouření a alkohol

Data týkající se kouření a alkoholu v anamnéze v klinických hodnoceních PCHLAD jsou příliš omezená na to, aby bylo možné stanovit případné interakce kouření a alkoholu s účinností a bezpečností léčby PCHLAD tolvaptanem.

4.6    Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Adekvátní údaje o podávání tolvaptanu těhotným ženám nejsou k dispozici. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Potenciální riziko pro člověka není známé.

Během používání přípravku Jinarc musí ženy ve fertilním věku používat odpovídající antikoncepční prostředky. Přípravek Jinarc se nesmí používat během těhotenství (viz bod 4.3).

Kojení

Není známo, zda se tolvaptan vylučuje do lidského mateřského mléka. Studie s potkany prokázaly vylučování tolvaptanu do mléka.

Potenciální riziko pro člověka není známé. Přípravek Jinarc je během kojení kontraindikován (viz bod 4.3).

Fertilita

Studie na zvířatech prokázaly účinky na fertilitu (viz bod 5.3). Potenciální riziko pro člověka není známo.

4.7    Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek Jinarc má malý vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje. Při řízení nebo používání strojů je však nutné vzít v úvahu, že se mohou příležitostně vyskytnout závratě, astenie nebo únava.

4.8    Nežádoucí účinky

Shrnutí bezpečnostního profilu

Farmakodynamicky předpověditelnými a nejčastěji hlášenými nežádoucí účinky jsou žízeň, polyurie, nykturie a polakisurie, které se vyskytují přibližně u 55 %, 38 %, 29 % a 23 % pacientů v jednotlivých uvedených případech. Tolvaptan byl dále spojován s idiosynkratickými zvýšeními alaninaminotransferázy a aspartátaminotransferázy (ALT a AST) v krvi s málo častými případy souběžného zvýšení celkového bilirubinu (BT).

Tabulkový seznam nežádoucích účinků

Profil nežádoucích účinků tolvaptanu v indikaci PCHLAD je založen na databázi klinických hodnocení 1 444 léčených pacientů (961 pacientů léčených tolvaptanem, 483 léčených placebem) a je v shodě s farmakologií léčivé látky. Nežádoucí účinky spojené s tolvaptanem a získané z klinických studií PCHLAD jsou uvedeny v následující tabulce.

Frekvence výskytu nežádoucích účinků odpovídají velmi častým (>1/10), častým (>1/100 až <1/10), méně častým (>1/1000 až <1/100) a není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině frekvencí jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Třída orgánových systémů	F rekvence
Poruchy metabolismu a výživy	Velmi časté: Časté:	Polydipsie Dehydratace, hypernatrémie, snížená chuť k jídlu, hyperurikémie, hyperglykémie
Psychiatrické poruchy	Časté:	Nespavost
Poruchy nervového systému	Velmi časté:	Bolesti hlavy, závratě
Srdeční poruchy	Časté:	Palpitace
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy	Časté:	Dyspnoe
Gastrointestinální poruchy	Velmi časté: Časté:	Průjem, sucho v ústech Břišní distenze, zácpa, dyspepsie, gastroezofageální reflux
Poruchy jater a žlučových cest	Časté:	Abnormální funkce jater
Poruchy kůže a podkožní tkáně	Časté:	Vyrážka, pruritus
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně	Časté:	Svalové spasmy
Poruchy ledvin a močových cest	Velmi časté:	Nykturie, polakisurie, polyurie
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace	Velmi časté: Časté:	Únava, žízeň Astenie
Vyšetření	Časté: Méně časté:	Zvýšená alaninaminotransferáza, zvýšená aspartátaminotransferáza, snížená tělesná hmotnost Zvýšený bilirubin

Popis vybraných nežádoucích účinků

V zájmu zmírnění rizika významné nebo nezvratné poruchy jater se vyžaduje před zahájením podávání přípravku Jinarc provedení krevních testů jaterních transamináz, které se průběžně provádí měsíčně po 18 měsíců a poté v pravidelných 3měsíčních intervalech (viz bod 4.4).

Nejčastější nežádoucí účinky souvisí se ztrátou vody. Proto je nejdůležitější, aby pacienti měli přístup k vodě a mohli pít dostatečná množství tekutin. Objemový stav pacientů užívajících tolvaptan se musí sledovat, aby se zabránilo dehydrataci (viz bod 4.4).

Po registraci

Následující nežádoucí účinky byly hlášeny během poregistračního průzkumu tolvaptanu schváleného pro jiné indikace.

Třída orgánových systémů	Frekvence
Poruchy imunitního systému	Není známo: Anafylaktický šok, generalizovaná vyrážka

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměrů přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Jednorázové perorální dávky až do 480 mg (4násobek maximální doporučené denní dávky) a vícečetné dávky až do 300 mg za den podávané po dobu 5 dnů zdravým dobrovolníkům během klinických hodnocení byly dobře tolerované. Specifické antidotum intoxikace tolvaptanem není známo. Lze očekávat, že známky a příznaky akutního předávkování budou stejné jako u nadměrného farmakologického účinku: zvýšení sérové koncentrace sodíku, polyurie, žízeň a dehydratace/hypovolémie.

U potkanů nebo psů po jednorázových perorálních dávkách 2000 mg/kg (maximální snesitelná dávka) nebyla zaznamenána žádná mortalita. Jednorázová perorální dávka 2 000 mg/kg byla smrtelná u myší a příznaky toxicity u dotčených myší zahrnovaly sníženou lokomotorickou aktivitu, vrávoravou chůzi, třes a hypotermii.

U pacientů s podezřením na předávkování tolvaptanem se doporučuje vyšetření vitálních funkcí, koncentrací elektrolytů, EKG a stavu tekutin. Vhodná náhrada vody a/nebo elektrolytů musí pokračovat, dokud akvaréza neodezní. Dialýza možná nebude při odstraňování tolvaptanu efektivní kvůli vysoké vazebné afinitě na humánní protein v plazmě (>98 %).

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: dosud přidělena, ATC kód: dosud přidělen

Tolvaptan je antagonista vazopresinu, který specificky blokuje vazbu arginin vazopresinu (AVP) na receptorech V2 distálních částí nefronu. Afinita tolvaptanu k humánnímu V2-receptoru je 1,8krát vyšší než nativního AVP.

Farmakodynamický efekt tolvaptanu byl posuzován u zdravých subjektů a u subjektů s PCHLAD napříč stadii CKD 1 až 4. Efekt na clearance volné vody a objem moči je průkazný u všech stadií CKD s menším absolutním efektem v pozdějších stadiích, který odpovídá klesajícímu počtu plně funkčních nefronů. Akutní redukce průměrného celkového objemu ledvin byla pozorována po 3týdenní léčbě u všech stadií CKD v rozsahu od -4,6 % u CKD stadia 1 do -1,9 % u CKD stadia 4.

Primární význam v klinickém programu vývoje tablet tolvaptanu v léčbě PCHLAD má samostatné pivotní, mezinárodní, randomizované, placebem kontrolované klinické hodnocení fáze 3, ve kterém byla porovnána dlouhodobá bezpečnost a účinnost režimu perorální rozdělené dávky tolvaptanu (s titrací mezi 60 mg/den a 120 mg/den) s placebem u 1 445 dospělých pacientů s PCHLAD. Celkem bylo celosvětově provedeno 14 klinických hodnocení s tolvaptanem s cílem podpořit indikaci PCHLAD, včetně 8 klinických hodnocení v USA, 1 v Nizozemsku, 3 v Japonsku, 1 v Koreji a včetně mezinárodního pivotního klinického hodnocení fáze 3.

Pivotní klinické hodnocení fáze 3 (TEMPO 3:4, 156-04-251) zahrnovalo subjekty ze 129 center v Severní a Jižní Americe, Japonsku, Evropě a dalších zemích. Primárním cílem tohoto klinického hodnocení bylo posoudit dlouhodobou účinnost tolvaptanu u PCHLAD pomocí rychlosti změny celkového objemu ledvin (TKV) v procentech u subjektů léčených tolvaptanem a placebem. Do tohoto klinického hodnocení bylo randomizováno celkem 1445 dospělých pacientů (věk 18-50 let) s průkazem rychle progredujícího časného PCHLAD (splňujícího modifikovaná Ravinova kritéria, celkový objem ledvin (TKV) > 750 ml, odhadovaná clearance kreatininu > 60 ml/min). Tito pacienti byli randomizováni v poměru 2:1 na tolvaptan nebo placebo. Pacienti byli léčeni po dobu maximálně 3 let.

Skupiny na tolvaptanu (N=961) a na placebu (N=484) byly rovnoměrné s ohledem na pohlaví s průměrným věkem 39 let. Podle zařazovacích kritérií byli vybráni pacienti, kteří měli ve výchozím stavu průkaznou časnou progresi onemocnění. Při vstupu měli pacienti průměrnou odhadovanou rychlost glomerulámí filtrace (eGFR) 82 ml/min/1,73 m² (CKD-EPI); 79 % mělo hypertenzi a průměrnou TKV 1692 ml (972 ml/m po korekci podle tělesné výšky). Přibližně 35 % subjektů mělo chronické onemocnění ledvin (CKD) stadia 1, 48 % CKD stadia 2 a 17 % CKD stadia 3 (eGFR_CKD-EPI). Tato kritéria byla vhodná pro obohacení populace klinického hodnocení o pacienty, kteří měli rychlou progresi, nicméně analýzy podskupin založené na stratifikačních kritériích (věk, TKV, GFR, albuminurie, hypertenze) naznačily, že prediktorem rychlejší progrese onemocnění je přítomnost těchto rizikových faktorů v mladším věku.

Výsledky primárního cílového parametru, rychlosti změny TKV u pacientů randomizovaných na tolvaptan (normalizované jako procentuální hodnoty) vůči pacientům na placebu, byly vysoce statisticky signifikantní. Rychlost zvýšení TKV během 3 let byla signifikantně nižší u pacientů léčených tolvaptanem než u subjektů, které dostávaly placebo: 2,80 % za rok vs. 5,51 % za rok, v uvedeném pořadí (poměr geometrického průměru 0,974; 95% CI 0,969 až 0,980; p < 0,0001).

Předem specifikované sekundární cílové parametry byly testovány sekvenčně. Klíčový sekundární kompozitní cílový parametr (progrese PCHLAD) byl čas do vícečetných událostí naznačujících progresi:

1)    zhoršení funkcí ledvin (definované jako perzistující [hodnocené minimálně během 2 týdnů]

25% redukce recipročního kreatininu v séru během léčby [od ukončení titrace do poslední návštěvy na léčbě])

2)    medicínsky signifikantní bolesti ledvin (definované jako bolesti vyžadující předepsanou pracovní neschopnost, analgetika poslední záchrany, narkotika a antinociceptivní, radiologickou nebo chirurgickou intervenci)

3)    zhoršení hypertenze

4)    zhoršení albuminurie

Relativní počet událostí souvisejících s PCHLAD poklesl o 13,5 % u pacientů léčených tolvaptanem, (poměr rizika, 0,87; 95% CI, 0,78 až 0,97; p=0,0095).

Výsledek klíčového sekundárního kompozitního cílového parametru lze primárně přisoudit účinku na zhoršení funkcí ledvin a medicínsky signifikantní bolesti ledvin. Události související s renálními funkcemi byly o 61,4 % méně pravděpodobné u tolvaptanu ve srovnání s placebem (poměr rizika,

0,39; 95% CI, 0,26 až 0,57; nominální hodnota p <0,0001), zatímco události související s bolestí ledvin byly o 35,8 % méně pravděpodobné u pacientů léčených tolvaptanem (poměr rizika, 0,64; 95% CI, 0,47 až 0,89; nominální hodnota p=0,007). Naproti tomu nebyl prokázán žádný efekt tolvaptanu na progresi hypertenze či albuminurie.

V současné době nejsou k dispozici údaje, které by naznačovaly, že dlouhodobá léčba přípravkem Jinarc vede dále ke zpomalení rychlosti zhoršování funkcí ledvin a má vliv na klinické výstupy PCHLAD, včetně oddálení nástupu konečného stadia renálního onemocnění.

Genotypizace pacientů a oddělení skupiny PCHLAD typu 1 a PCHLAD typu 2 nebyla provedena a není známo, zda má přípravek Jinarc u těchto podskupin srovnatelnou účinnost.

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s tolvaptanem u jedné nebo více podskupin pediatrické populace trpící onemocněním s polycystickými ledvinami (informace o použití u dětí viz bod 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce a distribuce

Po perorálním podání se tolvaptan rychle absorbuje a dosahuje vrcholových plazmatických koncentrací přibližně za 2 hodiny po dávce. Absolutní biologická dostupnost tolvaptanu je přibližně 56 %.

Podání tolvaptanu společně s jídlem o vysokém obsahu tuků zvýšilo vrcholové koncentrace tolvaptanu až dvojnásobně, ale hodnoty AUC zůstaly nezměněny. I když klinický význam tohoto zjištění není znám, ranní dávka se musí užít nalačno z důvodu minimalizace zbytečného rizika zvýšení maximální expozice (viz bod 4.2).

Po podání jednotlivých perorálních dávek > 300 mg vrcholové plazmatické koncentrace vytvářejí plateau, nejspíše z důvodu saturace absorpce. Tolvaptan se reverzibilně váže na plazmatické proteiny (98 %).

Metabolismus a eliminace

Tolvaptan se extenzivně metabolizuje v játrech a téměř výhradně pomocí CYP3A. Tolvaptan je slabým substrátem CYP3A4 a nezdá se, že by disponoval inhibiční aktivitou.

In vitro studie naznačily, že tolvaptan nemá žádnou inhibiční aktivitu pro CYP3A. V plazmě, moči a stolici bylo identifikováno 14 metabolitů; až na jeden byly rovněž metabolizovány prostřednictvím CYP3A. Pouze kyselina oxobutyrová je metabolit, který je přítomen ve větší míře než je 10 % celkové plazmatické radioaktivity; všechny ostatní metabolity jsou přítomné v nižších koncentracích než tolvaptan.

Metabolity tolvaptanu nepřispívají vůbec nebo pouze omezeně k farmakologickému účinku tolvaptanu; při srovnání s tolvaptanem metabolity nemají žádnou nebo pouze slabou antagonistickou aktivitu s ohledem na humánní V2 receptory. Terminální eliminační poločas je přibližně 8 hodin a rovnovážné koncentrace tolvaptanu jsou dosaženy po první dávce.

Méně než 1 % intaktní aktivní látky se vylučuje do moči v nezměněném stavu. Experimenty s radioaktivně značeným tolvaptanem demonstrovaly, že 40 % radioaktivity bylo nalezeno v moči a

59    % ve stolici, kde se nezměněný tolvaptan podílel na 32 % radioaktivity. V plazmě tvoří tolvaptan pouze menší komponentu (3 %).

Linearita

Po jednorázových perorálních dávkách hodnoty Cmax vykazují zvyšování menší než proporcionální s dávkou od 30 do 240 mg a dosahují plateau v dávkách od 240 do 480 mg, AUC se zvyšuje lineárně.

Po aplikaci opakovaných dávek 300 mg jednou denně se expozice tolvaptanu zvýšila pouze 6,4krát ve srovnání s dávkou 30 mg. U režimů s rozdělením dávek 30, 60 a 120 mg/den u pacientů s PCHLAD se expozice (AUC) tolvaptanu zvyšuje lineárně.

Farmakokinetika u speciálních skupin pacientů Clearance tolvaptanu se s věkem výrazněji nemění.

Efekt lehce až středně závažné poruchy funkce jater (Child-Pugh třídy A a B) na farmakokinetiku tolvaptanu byl hodnocen u 87 pacientů s jaterním onemocněním různého původu. U dávek od 5 do

60    mg nebyly pozorovány žádné klinicky signifikantní změny clearance. U pacientů s těžkým jaterním postižením (Child-Pugh třídy C) jsou k dispozici pouze velmi omezené informace.

V    analýze populační farmakokinetiky u pacientů s edémem jater byly AUC tolvaptanu u nemocných s těžkým (Child-Pugh třídy C) a lehkým až středním (Child-Pugh třídy A a B) postižením jater 3,1 a 2,3krát vyšší než u zdravých subjektů.

V    analýze populační farmakokinetiky u pacientů s PCHLAD byly koncentrace tolvaptanu zvýšené ve srovnání se zdravými subjekty, tak jak se snižovaly renální funkce pod eGFR 60 ml/min/1,73m². Pokles eGFRc_KD._EPI z 72,2 na 9,79 (ml/min/1,73 m²) byl provázen 32% snížením celkové tělesné clearance.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po opakovaném podávání, genotoxicity nebo hodnocení kancerogenního potenciálu neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka.

Byly zaznamenány teratogenní účinky u králíků, kterým byly podávány dávky 1000 mg/kg/den (7,5krát vyšší expozice než 120 mg/den humánní dávky podle AUC). U dávek 300 mg/kg/den (přibližně 1,25 až 2,65krát vyšší expozice u člověka než 120 mg/den podle AUC) nebyly u králíků žádné teratogenní účinky pozorovány.

V perinatálních a postnatálních studiích u potkanů byla pozorována opožděná osifikace a snížená tělesná hmotnost u novorozených zvířat při použití vysokých dávek 1000 mg/kg/den.

Dvě studie fertility u potkanů demonstrovaly účinek na rodičovskou generaci (snížení přijmu potravy a nárůst tělesné hmotnosti, salivace), ale tolvaptan neovlivnil reprodukční schopnosti samců a nebyly zaznamenány žádné účinky na plod. U samic byly v obou studiích pozorovány abnormální estrální cykly.

Nejvyšší dávka, při které se nežádoucí účinek ještě neprojeví (NOAEL) pro účinky na reprodukci u samic (100 mg/kg/den) byla přibližně 8krát vyšší než maximální doporučovaná humánní dávka 120 mg/den na základě mg/m².

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1    Seznam pomocných látek

Kukuřičný škrob Hyprolóza Monohydrát laktózy Magnesium-stearát Mikrokrystalická celulóza Hlinitý lak indigokarmínu

6.2    Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3    Doba použitelnosti

4 roky

6.4    Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem a vlhkostí.

6.5    Druh obalu a obsah balení

7 nebo 28 tablet v blistru s PVC/hliníkovou fólií Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6    Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Otsuka Pharmaceutical Europe Ltd.

Gallions, Wexham Springs Framewood Road Wexham

SL3 6PJ Velká Británie

8.    REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

EU/1/15/1000/003 -004

9.    DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace:

10.    DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.

▼ Tento léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o bezpečnosti. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili jakákoli podezření na nežádoucí účinky. Podrobnosti o hlášení nežádoucích účinků viz bod 4.8.

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Jinarc 45 mg tablety Jinarc 15 mg tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tableta 45 mg obsahuje tolvaptanum 45 mg.

Jedna tableta 15 mg obsahuje tolvaptanum 15 mg.

Pomocná látka/Pomocné látky se známým účinkem:

Jedna tableta 45 mg obsahuje přibližně 12 mg laktózy (jako monohydrát). Jedna tableta 15 mg obsahuje přibližně 35 mg laktózy (jako monohydrát).

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Tableta

Tableta 45 mg: modrá, čtvercová (6,8 mm na straně, hlavní osa 8,2 mm), mělká-konvexní, s vyraženými nápisy „OTSUKA“ a „45“ na jedné straně.

Tableta 15 mg: modrá, trojúhelníkovitá (hlavní osa: 6,58 mm, vedlejší osa: 6,20 mm), mělká-konvexní s vyraženými nápisy „OTSUKA“ a „15“ na jedné straně.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1    Terapeutické indikace

Přípravek Jinarc je indikován ke zpomalení progrese vzniku cyst a renální insuficience při polycystické chorobě ledvin autosomálně dominantního typu (PCHLAD) u dospělých pacientů s chronickým onemocněním ledvin (Chronic Kidney Disease - CKD) 1. až 3 stádia při zahájení léčby, kdy je prokázána rychlá progrese onemocnění (viz bod 5.1).

4.2    Dávkování a způsob podání

Léčbu tolvaptanem musí zahájit a její průběh dozorovat lékaři se zkušenostmi s léčbou PCHLAD, kteří plně chápou rizika léčby tolvaptanem včetně jaterní toxicity a požadavků na sledování (viz bod 4.4).

Dávkování

Přípravek Jinarc podávejte dvakrát denně v režimech rozděleného dávkování 45 mg + 15 mg, 60 mg + 30 mg nebo 90 mg + 30 mg. Ranní dávku je nutné užít nejméně 30 minut před snídaní. Druhá dávka se může užívat s jídlem nebo bez jídla. Podle těchto režimů rozděleného dávkování jsou celkové denní dávky 60, 90 nebo 120 mg.

Titrace dávky

Výchozí dávka je 60 mg tolvaptanu za den v režimu rozdělené dávky 45 mg + 15 mg (45 mg se užívá po probuzení a před snídaní a 15 mg se užívá o 8 hodin později). Výchozí dávku titrujte směrem nahoru do režimu rozdělené dávky 90 mg tolvaptanu (60 mg + 30 mg) denně a pak do cílového režimu rozdělené dávky 120 mg tolvaptanu (90 mg + 30 mg) denně, pokud bude snášena, nejméně s týdenními intervaly mezi titracemi. Titrování dávky se musí provádět opatrně, aby se zajistilo, že vysoké dávky nebudou špatně snášeny během nadměrně rychlé titrace nahoru. Pacienti mohou titrovat směrem dolů na nižší dávky na základě snášenlivosti. Pacienti se musí udržovat na nejvyšší snesitelné dávce tolvaptanu.

Cílem titrace dávky je zablokovat co nejúplněji a co nejdůsledněji aktivitu vazopresinu na renálním receptoru V₂ za současného udržování přijatelné rovnováhy tekutin (viz bod 4.4). Měření osmolality moči se doporučuje pro sledování adekvátnosti inhibice vazopresinu. Periodické sledování osmolality plazmy nebo sérového sodíku (pro výpočet osmolality plazmy) a/nebo tělesné hmotnosti je nutné vzít v úvahu pro sledování rizika dehydratace po akvaretických účincích tolvaptanu v případě nedostatečného příjmu vody pacientem.

Bezpečnost a účinnost přípravku Jinarc v 5. stupni CKD nebyla adekvátním způsobem zkoumána, a proto je zapotřebí léčbu tolvaptanem vysadit v případě, že selhání ledvin postoupí do 5. stupně CKD.

Ranní dávka přípravku Jinarc se má podat nejméně 30 minut před snídaní. Druhá dávka se může užívat s jídlem nebo bez jídla.

Léčba se musí přerušit, pokud bude omezena schopnost pít nebo přístup k vodě (viz bod 4.4). Tolvaptan se nemá užívat s grapefruitovou šťávou (viz bod 4.5). Pacienti musí být poučeni, aby pili dostatečné množství vody nebo jiných vodných tekutin (viz bod 4.4).

Úprava dávky u pacientů užívajících silné inhibitory CYP3A

U pacientů užívajících silné inhibitory CYP3A (viz bod 4.5) se dávky tolvaptanu musí snížit následovně:

Denní rozdělená dávka tolvaptanu	Snížená dávka (jednou denně)
90+30 mg	30 mg (další snížení na 15 mg, pokud nebude 30 mg dobře snášeno)
60+30 mg	30 mg (další snížení na 15 mg, pokud nebude 30 mg dobře snášeno)
45+15 mg	15 mg

Úprava dávky u pacientů užívajících středně silné inhibitory CYP3A

U pacientů užívajících středně silné inhibitory CYP3A se dávky tolvaptanu musí snížit následovně:

Denní rozdělená dávka tolvaptanu	Snížená rozdělená dávka
90+30 mg	45+15 mg
60+30 mg	30+15 mg
45+15 mg	15+15 mg

Další snížení se musí zvážit v případě, že pacienti nedokáží snášet snížené dávky tolvaptanu.

Starší pacienti

Vyšší věk nemá žádný účinek na koncentrace tolvaptanu v plazmě. Nicméně bezpečnost a účinnost tolvaptanu u pacientů s PCHLAD ve věku nad 50 let nebyla dosud stanovena.

Porucha funkce ledvin

Tolvaptan je kontraindikován u anurických pacientů (viz bod 4.3).

U pacientů s poruchou funkce ledvin se úprava dávky nevyžaduje. U subjektů hodnocení s clearance kreatininu <10 ml/min nebo u pacientů podstupujících dialýzu nebyla prováděna žádná klinická hodnocení. Riziko poškození jater u pacientů se závažně sníženou funkcí ledvin (např. eGFR <20) může být zvýšené, proto je nutné tyto pacienty pečlivě sledovat z hlediska jaterní toxicity. Údaje pro pacienty ve 3. stádiu CKD jsou ještě omezenější než údaje pro pacienty v 1. nebo 2. stádiu (viz bod 5.1).

Porucha funkce jater

U pacientů se závažnou poruchou funkce jater se musí pečlivě zvážit přínosy a rizika léčby přípravkem Jinarc. Pacienty je nutno pečlivě léčit a pravidelně se musí sledovat jaterní enzymy (viz bod 4.4).

Přípravek Jinarc je kontraindikován u pacientů se zvýšenými hodnotami jaterních enzymů a/nebo známkami či příznaky poruchy jater před zahájením léčby, kteří splňují požadavky na trvalé vysazení tolvaptanu (viz body 4.3 a 4.4).

U pacientů se slabou či středně závažnou poruchou fUnkce jater (Child-Pugh třídy A a B) není úpravy dávky zapotřebí.

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost tolvaptanu u dětí a dospívajících nebyla dosud stanovena. Nejsou dostupné žádné údaje. Tolvaptan se v pediatrické věkové skupině nedoporučuje.

Způsob podání Perorální podání.

Tablety se musí polykat bez žvýkání a se sklenicí vody.

4.3    Kontraindikace

•    Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

•    Zvýšené hodnoty jaterních enzymů a/nebo známky či příznaky poruchy jater před zahájením léčby, kteří splňují požadavky na trvalé vysazení tolvaptanu (viz bod 4.4).

•    Anurie

•    Hypovolémie

•    Hypernatrémie

•    Pacienti, kteří nedokáží vnímat či reagovat na žízeň

•    Těhotenství (viz bod 4.6).

•    Kojení (viz bod 4.6)

4.4    Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Jaterní toxicita na podkladě idiosynkratické reakce

Tolvaptan byl spojován s idiosynkratickými zvýšeními alaninaminotransferázy a aspartátaminotransferázy (ALT a AST) v krvi s málo častými případy souběžného zvýšení celkového bilirubinu (BT).

V dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných klinických hodnoceních u pacientů s PCHLAD bylo pozorováno zvýšení (>3x horní limit normálu [ULN]) ALT ve 4,4 % (42/958) pacientů na tolvaptanu a u 1,0 % (5/484) pacientů na placebu, zatímco zvýšení (>3x ULN) AST bylo pozorováno u 3,1 % (30/958) pacientů na tolvaptanu a u 0,8 % (4/484) pacientů na placebu. Dva (2/957, 0,2 %) z těchto pacientů léčených tolvaptanem a dále třetí pacient z prodlouženého otevřeného klinického hodnocení vykazovali nárůsty jaterních enzymů (>3x ULN) při současných zvýšeních BT (>2x ULN). Doba nástupu hepatocelulární poruchy (jak zvýšení ALT >3x ULN) byla v rozmezí od 3 do 14 měsíců po zahájení léčby a tyto nárůsty byly reverzibilní, kdy se ALT vrátila na úroveň <3x ULN během 1 až 4 měsíců. Přestože tato souběžná zvýšení byla zvratná při neprodleném vysazení tolvaptanu, představují možnost závažné poruchy funkce jater. Podobné změny u jiných léčivých přípravků byly spojovány s možností způsobit nevratné a potenciálně život ohrožující poruchy funkce jater.

Předepisující lékaři musí plně dodržovat dále vyžadovaná bezpečnostní opatření.

V zájmu zmírnění rizika významné a/nebo nezvratné poruchy jater se vyžaduje před zahájením podávání přípravku Jinarc provedení krevních testů jaterních transamináz a bilirubinu, které se průběžně provádí měsíčně po 18 měsíců a poté v pravidelných 3měsíčních intervalech. Doporučuje se souběžné sledování kvůli příznakům, které mohou indikovat poruchu funkce jater (jako je únava, anorexie, nauzea, dyskomfort v pravé horní části břicha, zvracení, horečka, vyrážka, pruritus, tmavá moč nebo žloutenka).

Pokud pacient vykazuje abnormální hladiny ALT, AST nebo BT před zahájením léčby, které splňují kritéria pro permanentní vysazení (viz níže), podávání tolvaptanu je kontraindikováno (viz bod 4.3). V případě abnormálních výchozích hladin pod limity pro trvalé vysazení lze léčbu zahájit pouze v případě, že potenciální prospěch z léčby převáží nad potenciálními riziky a testování funkce jater musí pokračovat s vyšší frekvencí. Doporučuje se odborná konzultace s hepatologem.

Během prvních 18 měsíců léčby lze přípravek Jinarc poskytnout pouze pacientům, jejichž lékař stanovil, že funkce jater podporuje pokračující léčbu.

Při nástupu příznaků nebo známek odpovídajících poruše funkce jater nebo při detekci abnormálního zvýšení ALT nebo AST během léčby se musí podávání přípravku Jinarc přerušit a musí se co nejdříve zopakovat testy včetně stanovení ALT, AST, BT a alkalické fosfatázy (AP), jakmile to jen bude možné (ideálně během 48 až 72 hodin). Testování musí pokračovat se zvýšenou frekvencí, dokud se příznaky/známky/laboratorní abnormality nestabilizují nebo nevyřeší; pak lze v takové době podávání přípravku Jinarc znovu zahájit.

Pokud hladiny ALT a AST zůstanou pod 3násobkem horní hranice normálu (ULN), lze v léčbě přípravkem Jinarc opatrně pokračovat za častého sledování při stejných nebo nižších dávkách, když se bude zdát, že se u některých pacientů hladiny transaminázy stabilizují během pokračující terapie.

Současná klinická praxe naznačuje, že se terapie přípravkem Jinarc má přerušit po potvrzení udržované nebo narůstající hladiny transamináz a trvale vysadit, pokud přetrvávají významné nárůsty a/nebo klinické příznaky poruchy jater.

Doporučené pokyny pro trvalé vysazení zahrnují:

•    ALT nebo    AST >    8krát ULN

•    ALT nebo    AST >    5krát ULN po déle než 2 týdny

•    ALT nebo    AST >    3krát ULN a (BT >2krát ULN nebo mezinárodní    normalizovaný poměr [INR]

> 1,5)

•    ALT nebo AST > 3krát ULN s přetrvávajícími příznaky poruchy jater uvedenými shora.

Přístup k vodě

Tolvaptan může způsobit nežádoucí účinky týkající se ztráty vody, jako jsou žízeň, polyurie, nykturie a polakisurie (viz bod 4.8). Proto musí mít pacienti přístup k vodě (nebo jiným vodným tekutinám) a mít možnost vypít dostatečná množství těchto tekutin (viz bod 4.2). Pacienti musí být poučeni, aby pili vodu nebo jiné vodné tekutiny při první známce žízně, aby nedošlo k nadměrné žízni či dehydrataci. Navíc musí pacienti vypít před usnutím 1 až 2 sklenice tekutiny, bez ohledu na vnímání žízně a doplňovat tekutiny přes noc při každé epizodě nykturie.

Dehydratace

Objemový stav se musí u pacientů užívajících tolvaptan sledovat, protože léčba tolvaptanem může vést k závažné dehydrataci, což znamená rizikový faktor pro renální dysfunkci. Pokud bude dehydratace patrná, přijměte odpovídající opatření, která mohou zahrnovat i nezbytné přerušení nebo snížení dávky tolvaptanu a zvýšení příjmu tekutin. Zvláštní pozornost je nutné věnovat pacientům s onemocněními, která zhoršují vhodný příjem tekutin nebo kteří jsou ve zvýšené míře ohrožení ztrátou vody, např. v případě zvracení nebo průjem.

Obstrukce v odtoku moči

Odtok moči musí být zajištěn. Pacienti s částečkou obstrukcí v odtoku moči, například pacienti s hypertrofií prostaty nebo zhoršením mikce mají zvýšené riziko vzniku akutní retence.

Rovnováha tekutin a elektrolytů

U všech pacientů se musí sledovat stav tekutin a elektrolytů. Podávání tolvaptanu vyvolává silnou akvarézu a může způsobit dehydrataci, dále zvyšuje sérový obsah sodíku (viz bod 4.8) a je kontraindikováno u pacientů s hypematrémií (viz bod 4.3). Proto se před zahájením léčby tolvaptanem a po ní musí vyšetřit sérový kreatinin, elektrolyty a příznaky nerovnováhy elektrolytů (např. závratě, mdloby, palpitace, zmatenost, slabost, nestabilita chůze, hyperreflexie, křeče, koma) a sledovat, zda nedochází k dehydrataci.

Během dlouhodobé léčby se musí elektrolyty sledovat nejméně jednou za tři měsíce.

Abnormální hodnoty sérového sodíku

Před zahájením léčby tolvaptanem se musí korigovat již dříve existující sodíkové abnormality (hyponatrémie nebo hypernatrémie).

Anafylaxe

Po uvedení přípravku na trh byla po podání tolvaptanu velmi vzácně hlášena anafylaxe (včetně anafylaktického šoku a generalizované vyrážky). Tento typ reakce se vyskytl po prvním podání tolvaptanu. Pokud se vyskytne anafylaktická reakce nebo jiné závažné alergické reakce, podávání tolvaptanu se musí okamžitě zastavit a musí se zahájit příslušná terapie. Protože je hypersenzitivita kontraindikací (viz bod 4.3), léčba se nikdy nesmí znovu zahájit po anafylaktické reakci nebo jiných závažných alergických reakcích.

Laktóza

Přípravek Jinarc obsahuje laktózu jako pomocnou látku. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, vrozeným deficitem laktázy nebo s malabsorpcí glukózy a galaktózy by tento přípravek neměli užívat.

Diabetes mellitus

Diabetici se zvýšenou koncentrací glukózy (např. nad 300 mg/dl) mohou trpět i pseudohyponatrémií. Toto onemocnění se musí vyloučit před léčbou tolvaptanem a po ní.

Tolvaptan může způsobit hyperglykémii (viz bod 4.8). Proto se musí diabetici užívající tolvaptan léčit opatrně. Zvláště to platí u pacientů s neadekvátně kontrolovaným diabetem II. typu.

Zvýšení obsahu kyseliny močové

Známým účinkem tolvaptanu je snížená clearance kyseliny močové ledvinami. V dvojitě zaslepeném, placebem kontrolovaném klinickém hodnocení pacientů s PCHLAD bylo hlášeno potenciálně klinicky významné zvýšení kyseliny močové (o více než 10 mg/dl) ve větší míře u pacientů s tolvaptanem (6,2 %) v porovnání s pacienty léčenými placebem (1,7 %). Nežádoucí účinky v podobě dny byly hlášeny častěji u pacientů léčených tolvaptanem (28/961, 2,9 %) než u pacientů užívajících placebo (7/483, 1,4 %). Navíc bylo v dvojitě zaslepeném, placebem kontrolovaném klinickém hodnocení hlášeno zvýšené používání allopurinolu a jiných léčivých přípravků používaných k léčbě dny. Účinky na sérovou kyselinu močovou lze připsat na vrub reverzibilním renálním hemodynamickým změnám, které nastávají jako odpověď na účinky tolvaptanu na osmolalitu moči a mohou být klinicky relevantní. Nicméně příhody zvýšeného obsahu kyseliny močové a/nebo dny nebyly závažné a nezpůsobovaly přerušení terapie v dvojitě zaslepeném, placebem kontrolovaném klinickém hodnocení. Před zahájením léčby přípravkem Jinarc je rovněž nutné vyhodnotit koncentrace kyseliny močové a rovněž i během léčby na základě symptomů, jak je indikováno.

Účinek tolvaptanu na rychlost glomerulární filtrace (GFR)

V klinických hodnoceních PCHLAD byla pozorována reverzibilní redukce GFR při zahájení léčby tolvaptanem.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Vliv jiných léčivých přípravků na farmakokinetiku tolvaptanu

Inhibitory CYP3A

Souběžné používání léčivých přípravků, které jsou středně silnými (např. amprenavir, aprepitant, atazanavir, ciprofloxacin, crizotinib, darunavir/ritonavir, diltiazem, erythromycin, flukonazol,

fosamprenavir, imatinib, verapamil) nebo silnými (např. itrakonazol, ketokonazol, ritonavir, klaritromycin) inhibitory CYP3A, zvyšuje expozici účinkům tolvaptanu. Společné podávání tolvaptanu a ketokonazolu vedlo ke zvýšení plochy pod křivkou koncentrace v čase (AUC) o 440 % a ke zvýšení maximální pozorované koncentrace tolvaptanu v plazmě (C_max) o 248 %.

Společné podávání tolvaptanu s grapefruitovou šťávou, středně silným až silným inhibitorem CYP3A, vedlo ke zdvojnásobení vrcholových koncentraci tolvaptanu (C_max).

Snížení dávky tolvaptanu se doporučuje u pacientů během užívání středně silných až silných inhibitorů CYP3A (viz bod 4.2). Pacienti užívající středně silné či silné inhibitory CYP3A musí být léčeni s opatrností, zvláště v případě, kdy se inhibitory užívají častěji než jednou denně.

Induktory CYP3A

Souběžné používání léčivých přípravků, které jsou silnými induktory CYP3A (např. rifampicin) sníží expozici účinkům tolvaptanu a jeho účinnost. Společné podávání tolvaptanu s rifampicinem snižuje C_max a AUC pro tolvaptan přibližně o 85 %. Proto je nutné zabránit souběžnému podávání tolvaptanu se silnými induktory CYP3A (např. rifampicinem, rifabutinem, rifapentinem, fenytoinem, karbamazepinem a třezalkou tečkovanou).

Současné podávání s jinými léčivými přípravky, které zvyšujícími sérovou hladinu sodíku Se současným podáváním tolvaptanu a hypertonického roztoku, perorálně podávaných sodíkových preparátů a jiných přípravků zvyšujícími sérovou hladinu sodíku nejsou žádné zkušenosti z kontrolovaných klinických hodnocení. Sérovou hladinu sodíku mohou zvyšovat i léčivé přípravky s vysokým obsahem sodíku, například šumivé formy analgetik a některé přípravky proti dyspepsii obsahující sodík. Současné podávání tolvaptanu s léčivým přípravky zvyšujícími sérovou hladinu sodíku může mít za následek zvýšené riziko hypernatrémie (viz bod 4.4), a proto se nedoporučuje.

Diuretika

U PCHLAD v kombinaci s diuretiky nebyl tolvaptan rozsáhle studován. I když se nezdá, že by souběžné užívání tolvaptanu a kličkových a thiazidových diuretik mělo synergické nebo aditivní účinky, každá kategorie těchto přípravků má potenciál vyvolat závažnou dehydrataci, která je rizikovým faktorem renální dysfunkce. Pokud je zjištěna dehydratace nebo renální dysfunkce, přikročte ke vhodným opatřením, což může mimo jiné zahrnovat i nutnost snížit nebo přerušit podávání tolvaptanu a/nebo diuretik a zvýšit příjem tekutin. Musí se zhodnotit a řešit i jiné případné příčiny renální dysfunkce nebo dehydratace.

Vliv tolvaptanu na farmakokinetiku jiných léčivých látek

Substráty CYP3A

U zdravých osob nemá tolvaptan, substrát CYP3A, žádný dopad na koncentrace některých dalších substrátů CYP3A v plazmě (např. warfarin nebo amiodaron). Tolvaptan zvýšil plazmatické hladiny lovastatinu 1,3 až 1,5krát. I když toto zvýšení nemá žádnou klinickou relevanci, naznačuje, že tolvaptan může potenciálně zvýšit expozici vůči substrátům CYP3A4.

Substráty transportérů

Studie prováděné in vitro naznačují, že je tolvaptan substrátem a kompetitivním inhibitorem P-glykoproteinu (P-gp). Studie in vitro naznačují, že tolvaptan nebo jeho oxobutyrický metabolit mohou potenciálně inhibovat transportéry OATP1B1, OATP1B3, OAT3, BCRP and OCT1.

Při souběžném podávání s více 60mg dávkami tolvaptanu jednou denně došlo ke zvýšení koncentrací digoxinu v ustáleném stavu (1,3krát u maximální pozorované koncentrace v plazmě [C_max] a 1,2krát u plochy pod křivkou závislosti plazmové koncentrace v čase během intervalu dávkování [AUC_T]). Během léčby tolvaptanem musí proto být pacienti užívající digoxin nebo jiné úzce zaměřené terapeutické P-gp substráty (např. dabigatran) léčeni s opatrností a vyšetřeni ohledně nadměrných účinků.

Statiny často používané v pivotním klinickém hodnocení tolvaptanu 3. fáze (např. rosuvastatin a pitavastatin) jsou substráty OATP1B1 nebo OATP1B3, ale během pivotního klinického hodnocení 3. fáze pro tolvaptan PCHLAD nebyl pozorován žádný rozdíl v profilu nežádoucích příhod.

Pokud se s tolvaptanem společně podávají substráty OATP1B1 nebo OATP1B3 (např. statiny jako rosuvastatin a pitavastatin), substráty OAT3 (např. metotrexát, ciprofloxacin), substráty BCRP (např. sulfasalazin) nebo substráty OCT1 (např. metformin), pacienti musí být léčeni s opatrností a vyšetřeni s ohledem na nadměrné účinky těchto léků.

Diuretika nebo nediuretické antihypertenzivum(va)

V klinických hodnoceních PCHLAD nebyl rutinně měřen krevní tlak ve stoje, proto nelze vyloučit riziko ortostatické/posturální hypotenze kvůli farmakodynamické interakci s tolvaptanem.

Současné podávání s analogy vasopresinu

Tolvaptan kromě akvaretického účinku na ledviny blokuje cévní receptory V2 pro vasopresin, které se podílejí na uvolňování hemokoagulačních faktorů (např. von Willebrandův faktor) z endotelových buněk. Účinek analogů vasopresinu (například desmopressinu), může proto být při současném podávání s tolvaptanem oslaben u pacientů, kteří tyto analogy užívají k prevenci nebo kontrole krvácení. Podávání přípravku Jinarc s analogy vazopresinu se nedoporučuje.

Kouření a alkohol

Data týkající se kouření a alkoholu v anamnéze v klinických hodnoceních PCHLAD jsou příliš omezená na to, aby bylo možné stanovit případné interakce kouření a alkoholu s účinností a bezpečností léčby PCHLAD tolvaptanem.

4.6    Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Adekvátní údaje o podávání tolvaptanu těhotným ženám nejsou k dispozici. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Potenciální riziko pro člověka není známé.

Během používání přípravku Jinarc musí ženy ve fertilním věku používat odpovídající antikoncepční prostředky. Přípravek Jinarc se nesmí používat během těhotenství (viz bod 4.3).

Kojení

Není známo, zda se tolvaptan vylučuje do lidského mateřského mléka. Studie s potkany prokázaly vylučování tolvaptanu do mléka.

Potenciální riziko pro člověka není známé. Přípravek Jinarc je během kojení kontraindikován (viz bod 4.3).

Fertilita

Studie na zvířatech prokázaly účinky na fertilitu (viz bod 5.3). Potenciální riziko pro člověka není známo.

4.7    Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek Jinarc má malý vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje. Při řízení nebo používání strojů je však nutné vzít v úvahu, že se mohou příležitostně vyskytnout závratě, astenie nebo únava.

4.8    Nežádoucí účinky

Shrnutí bezpečnostního profilu

Farmakodynamicky předpověditelnými a nejčastěji hlášenými nežádoucí účinky jsou žízeň, polyurie, nykturie a polakisurie, které se vyskytují přibližně u 55 %, 38 %, 29 % a 23 % pacientů v jednotlivých uvedených případech. Tolvaptan byl dále spojován s idiosynkratickými zvýšeními alaninaminotransferázy a aspartátaminotransferázy (ALT a AST) v krvi s málo častými případy souběžného zvýšení celkového bilirubinu (BT).

Tabulkový seznam nežádoucích účinků

Profil nežádoucích účinků tolvaptanu v indikaci PCHLAD je založen na databázi klinických hodnocení 1 444 léčených pacientů (961 pacientů léčených tolvaptanem, 483 léčených placebem) a je v shodě s farmakologií léčivé látky. Nežádoucí účinky spojené s tolvaptanem a získané z klinických studií PCHLAD jsou uvedeny v následující tabulce.

Frekvence výskytu nežádoucích účinků odpovídají velmi častým (>1/10), častým (>1/100 až <1/10), méně častým (>1/1000 až <1/100) a není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině frekvencí jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Třída orgánových systémů	F rekvence
Poruchy metabolismu a výživy	Velmi časté: Časté:	Polydipsie Dehydratace, hypernatrémie, snížená chuť k jídlu, hyperurikémie, hyperglykémie
Psychiatrické poruchy	Časté:	Nespavost
Poruchy nervového systému	Velmi časté:	Bolesti hlavy, závratě
Srdeční poruchy	Časté:	Palpitace
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy	Časté:	Dyspnoe
Gastrointestinální poruchy	Velmi časté: Časté:	Průjem, sucho v ústech Břišní distenze, zácpa, dyspepsie, gastroezofageální reflux
Poruchy jater a žlučových cest	Časté:	Abnormální funkce jater
Poruchy kůže a podkožní tkáně	Časté:	Vyrážka, pruritus
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně	Časté:	Svalové spasmy
Poruchy ledvin a močových cest	Velmi časté:	Nykturie, polakisurie, polyurie
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace	Velmi časté: Časté:	Únava, žízeň Astenie
Vyšetření	Časté: Méně časté:	Zvýšená alaninaminotransferáza, zvýšená aspartátaminotransferáza, snížená tělesná hmotnost Zvýšený bilirubin

Popis vybraných nežádoucích účinků

V zájmu zmírnění rizika významné nebo nezvratné poruchy jater se vyžaduje před zahájením podávání přípravku Jinarc provedení krevních testů jaterních transamináz, které se průběžně provádí měsíčně po 18 měsíců a poté v pravidelných 3měsíčních intervalech (viz bod 4.4).

Nejčastější nežádoucí účinky souvisí se ztrátou vody. Proto je nejdůležitější, aby pacienti měli přístup k vodě a mohli pít dostatečná množství tekutin. Objemový stav pacientů užívajících tolvaptan se musí sledovat, aby se zabránilo dehydrataci (viz bod 4.4).

Po registraci

Následující nežádoucí účinky byly hlášeny během poregistračního průzkumu tolvaptanu schváleného pro jiné indikace.

Třída orgánových systémů	Frekvence
Poruchy imunitního	Není známo: Anafylaktický šok, generalizovaná vyrážka

Třída orgánových systémů	Frekvence
systému

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměrů přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Jednorázové perorální dávky až do 480 mg (4násobek maximální doporučené denní dávky) a vícečetné dávky až do 300 mg za den podávané po dobu 5 dnů zdravým dobrovolníkům během klinických hodnocení byly dobře tolerované. Specifické antidotum intoxikace tolvaptanem není známo. Lze očekávat, že známky a příznaky akutního předávkování budou stejné jako u nadměrného farmakologického účinku: zvýšení sérové koncentrace sodíku, polyurie, žízeň a dehydratace/hypovolémie.

U potkanů nebo psů po jednorázových perorálních dávkách 2000 mg/kg (maximální snesitelná dávka) nebyla zaznamenána žádná mortalita. Jednorázová perorální dávka 2 000 mg/kg byla smrtelná u myší a příznaky toxicity u dotčených myší zahrnovaly sníženou lokomotorickou aktivitu, vrávoravou chůzi, třes a hypotermii.

U pacientů s podezřením na předávkování tolvaptanem se doporučuje vyšetření vitálních funkcí, koncentrací elektrolytů, EKG a stavu tekutin. Vhodná náhrada vody a/nebo elektrolytů musí pokračovat, dokud akvaréza neodezní. Dialýza možná nebude při odstraňování tolvaptanu efektivní kvůli vysoké vazebné afinitě na humánní protein v plazmě (>98 %).

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: dosud přidělena, ATC kód: dosud přidělen

Tolvaptan je antagonista vazopresinu, který specificky blokuje vazbu arginin vazopresinu (AVP) na receptorech V2 distálních částí nefronu. Afinita tolvaptanu k humánnímu V2-receptoru je 1,8krát vyšší než nativního AVP.

Farmakodynamický efekt tolvaptanu byl posuzován u zdravých subjektů a u subjektů s PCHLAD napříč stadii CKD 1 až 4. Efekt na clearance volné vody a objem moči je průkazný u všech stadií CKD s menším absolutním efektem v pozdějších stadiích, který odpovídá klesajícímu počtu plně funkčních nefronů. Akutní redukce průměrného celkového objemu ledvin byla pozorována po 3týdenní léčbě u všech stadií CKD v rozsahu od -4,6 % u CKD stadia 1 do -1,9 % u CKD stadia 4.

Primární význam v klinickém programu vývoje tablet tolvaptanu v léčbě PCHLAD má samostatné pivotní, mezinárodní, randomizované, placebem kontrolované klinické hodnocení fáze 3, ve kterém byla porovnána dlouhodobá bezpečnost a účinnost režimu perorální rozdělené dávky tolvaptanu (s titrací mezi 60 mg/den a 120 mg/den) s placebem u 1 445 dospělých pacientů s PCHLAD. Celkem bylo celosvětově provedeno 14 klinických hodnocení s tolvaptanem s cílem podpořit indikaci PCHLAD, včetně 8 klinických hodnocení v USA, 1 v Nizozemsku, 3 v Japonsku, 1 v Koreji a včetně mezinárodního pivotního klinického hodnocení fáze 3.

Pivotní klinické hodnocení fáze 3 (TEMPO 3:4, 156-04-251) zahrnovalo subjekty ze 129 center v Severní a Jižní Americe, Japonsku, Evropě a dalších zemích. Primárním cílem tohoto klinického hodnocení bylo posoudit dlouhodobou účinnost tolvaptanu u PCHLAD pomocí rychlosti změny celkového objemu ledvin (TKV) v procentech u subjektů léčených tolvaptanem a placebem. Do tohoto klinického hodnocení bylo randomizováno celkem 1445 dospělých pacientů (věk 18-50 let) s průkazem rychle progredujícího časného PCHLAD (splňujícího modifikovaná Ravinova kritéria, celkový objem ledvin (TKV) > 750 ml, odhadovaná clearance kreatininu > 60 ml/min). Tito pacienti byli randomizováni v poměru 2:1 na tolvaptan nebo placebo. Pacienti byli léčeni po dobu maximálně 3 let.

Skupiny na tolvaptanu (N=961) a na placebu (N=484) byly rovnoměrné s ohledem na pohlaví s průměrným věkem 39 let. Podle zařazovacích kritérií byli vybráni pacienti, kteří měli ve výchozím stavu průkaznou časnou progresi onemocnění. Při vstupu měli pacienti průměrnou odhadovanou rychlost glomerulární filtrace (eGFR) 82 ml/min/1,73 m² (CKD-EPI); 79 % mělo hypertenzi a průměrnou TKV 1692 ml (972 ml/m po korekci podle tělesné výšky). Přibližně 35 % subjektů mělo chronické onemocnění ledvin (CKD) stadia 1, 48 % CKD stadia 2 a 17 % CKD stadia 3 (eGFRcK_D-EPI). Tato kritéria byla vhodná pro obohacení populace klinického hodnocení o pacienty, kteří měli rychlou progresi, nicméně analýzy podskupin založené na stratifikačních kritériích (věk, TKV, GFR, albuminurie, hypertenze) naznačily, že prediktorem rychlejší progrese onemocnění je přítomnost těchto rizikových faktorů v mladším věku.

Výsledky primárního cílového parametru, rychlosti změny TKV u pacientů randomizovaných na tolvaptan (normalizované jako procentuální hodnoty) vůči pacientům na placebu, byly vysoce statisticky signifikantní. Rychlost zvýšení TKV během 3 let byla signifikantně nižší u pacientů léčených tolvaptanem než u subjektů, které dostávaly placebo: 2,80 % za rok vs. 5,51 % za rok, v uvedeném pořadí (poměr geometrického průměru 0,974; 95% CI 0,969 až 0,980; p < 0,0001).

Předem specifikované sekundární cílové parametry byly testovány sekvenčně. Klíčový sekundární kompozitní cílový parametr (progrese PCHLAD) byl čas do vícečetných událostí naznačujících progresi:

1)    zhoršení funkcí ledvin (definované jako perzistující [hodnocené minimálně během 2 týdnů]

25% redukce recipročního kreatininu v séru během léčby [od ukončení titrace do poslední návštěvy na léčbě])

2)    medicínsky signifikantní bolesti ledvin (definované jako bolesti vyžadující předepsanou pracovní neschopnost, analgetika poslední záchrany, narkotika a antinociceptivní, radiologickou nebo chirurgickou intervenci)

3)    zhoršení hypertenze

4)    zhoršení albuminurie

Relativní počet událostí souvisejících s PCHLAD poklesl o 13,5 % u pacientů léčených tolvaptanem, (poměr rizika, 0,87; 95% CI, 0,78 až 0,97; p=0,0095).

Výsledek klíčového sekundárního kompozitního cílového parametru lze primárně přisoudit účinku na zhoršení funkcí ledvin a medicínsky signifikantní bolesti ledvin. Události související s renálními funkcemi byly o 61,4 % méně pravděpodobné u tolvaptanu ve srovnání s placebem (poměr rizika,

0,39; 95% CI, 0,26 až 0,57; nominální hodnota p <0,0001), zatímco události související s bolestí ledvin byly o 35,8 % méně pravděpodobné u pacientů léčených tolvaptanem (poměr rizika, 0,64; 95% CI, 0,47 až 0,89; nominální hodnota p=0,007). Naproti tomu nebyl prokázán žádný efekt tolvaptanu na progresi hypertenze či albuminurie.

V současné době nejsou k dispozici údaje, které by naznačovaly, že dlouhodobá léčba přípravkem Jinarc vede dále ke zpomalení rychlosti zhoršování funkcí ledvin a má vliv na klinické výstupy PCHLAD, včetně oddálení nástupu konečného stadia renálního onemocnění.

Genotypizace pacientů a oddělení skupiny PCHLAD typu 1 a PCHLAD typu 2 nebyla provedena a není známo, zda má přípravek Jinarc u těchto podskupin srovnatelnou účinnost.

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s tolvaptanem u jedné nebo více podskupin pediatrické populace trpící onemocněním s polycystickými ledvinami (informace o použití u dětí viz bod 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce a distribuce

Po perorálním podání se tolvaptan rychle absorbuje a dosahuje vrcholových plazmatických koncentrací přibližně za 2 hodiny po dávce. Absolutní biologická dostupnost tolvaptanu je přibližně 56 %.

Podání tolvaptanu společně s jídlem o vysokém obsahu tuků zvýšilo vrcholové koncentrace tolvaptanu až dvojnásobně, ale hodnoty AUC zůstaly nezměněny. I když klinický význam tohoto zjištění není znám, ranní dávka se musí užít nalačno z důvodu minimalizace zbytečného rizika zvýšení maximální expozice (viz bod 4.2).

Po podání jednotlivých perorálních dávek > 300 mg vrcholové plazmatické koncentrace vytvářejí plateau, nejspíše z důvodu saturace absorpce. Tolvaptan se reverzibilně váže na plazmatické proteiny (98 %).

Metabolismus a eliminace

Tolvaptan se extenzivně metabolizuje v játrech a téměř výhradně pomocí CYP3A. Tolvaptan je slabým substrátem CYP3A4 a nezdá se, že by disponoval inhibiční aktivitou.

In vitro studie naznačily, že tolvaptan nemá žádnou inhibiční aktivitu pro CYP3A. V plazmě, moči a stolici bylo identifikováno 14 metabolitů; až na jeden byly rovněž metabolizovány prostřednictvím CYP3A. Pouze kyselina oxobutyrová je metabolit, který je přítomen ve větší míře než je 10 % celkové plazmatické radioaktivity; všechny ostatní metabolity jsou přítomné v nižších koncentracích než tolvaptan.

Metabolity tolvaptanu nepřispívají vůbec nebo pouze omezeně k farmakologickému účinku tolvaptanu; při srovnání s tolvaptanem metabolity nemají žádnou nebo pouze slabou antagonistickou aktivitu s ohledem na humánní V2 receptory. Terminální eliminační poločas je přibližně 8 hodin a rovnovážné koncentrace tolvaptanu jsou dosaženy po první dávce.

Méně než 1 % intaktní aktivní látky se vylučuje do moči v nezměněném stavu. Experimenty s radioaktivně značeným tolvaptanem demonstrovaly, že 40 % radioaktivity bylo nalezeno v moči a

59    % ve stolici, kde se nezměněný tolvaptan podílel na 32 % radioaktivity. V plazmě tvoří tolvaptan pouze menší komponentu (3 %).

Linearita

Po jednorázových perorálních dávkách hodnoty Cmax vykazují zvyšování menší než proporcionální s dávkou od 30 do 240 mg a dosahují plateau v dávkách od 240 do 480 mg, AUC se zvyšuje lineárně.

Po aplikaci opakovaných dávek 300 mg jednou denně se expozice tolvaptanu zvýšila pouze 6,4krát ve srovnání s dávkou 30 mg. U režimů s rozdělením dávek 30, 60 a 120 mg/den u pacientů s PCHLAD se expozice (AUC) tolvaptanu zvyšuje lineárně.

Farmakokinetika u speciálních skupin pacientů Clearance tolvaptanu se s věkem výrazněji nemění.

Efekt lehce až středně závažné poruchy funkce jater (Child-Pugh třídy A a B) na farmakokinetiku tolvaptanu byl hodnocen u 87 pacientů s jaterním onemocněním různého původu. U dávek od 5 do

60    mg nebyly pozorovány žádné klinicky signifikantní změny clearance. U pacientů s těžkým jaterním postižením (Child-Pugh třídy C) jsou k dispozici pouze velmi omezené informace.

V    analýze populační farmakokinetiky u pacientů s edémem jater byly AUC tolvaptanu u nemocných s těžkým (Child-Pugh třídy C) a lehkým až středním (Child-Pugh třídy A a B) postižením jater 3,1 a 2,3krát vyšší než u zdravých subjektů.

V    analýze populační farmakokinetiky u pacientů s PCHLAD byly koncentrace tolvaptanu zvýšené ve srovnání se zdravými subjekty, tak jak se snižovaly renální funkce pod eGFR 60 ml/min/1,73m². Pokles eGFRc_KD._EPI z 72,2 na 9,79 (ml/min/1,73 m²) byl provázen 32% snížením celkové tělesné clearance.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po opakovaném podávání, genotoxicity nebo hodnocení kancerogenního potenciálu neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka.

Byly zaznamenány teratogenní účinky u králíků, kterým byly podávány dávky 1000 mg/kg/den (7,5krát vyšší expozice než 120 mg/den humánní dávky podle AUC). U dávek 300 mg/kg/den (přibližně 1,25 až 2,65krát vyšší expozice u člověka než 120 mg/den podle AUC) nebyly u králíků žádné teratogenní účinky pozorovány.

V perinatálních a postnatálních studiích u potkanů byla pozorována opožděná osifikace a snížená tělesná hmotnost u novorozených zvířat při použití vysokých dávek 1000 mg/kg/den.

Dvě studie fertility u potkanů demonstrovaly účinek na rodičovskou generaci (snížení přijmu potravy a nárůst tělesné hmotnosti, salivace), ale tolvaptan neovlivnil reprodukční schopnosti samců a nebyly zaznamenány žádné účinky na plod. U samic byly v obou studiích pozorovány abnormální estrální cykly.

Nejvyšší dávka, při které se nežádoucí účinek ještě neprojeví (NOAEL) pro účinky na reprodukci u samic (100 mg/kg/den) byla přibližně 8krát vyšší než maximální doporučovaná humánní dávka 120 mg/den na základě mg/m².

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1    Seznam pomocných látek

Kukuřičný škrob Hyprolóza Monohydrát laktózy Magnesium-stearát Mikrokrystalická celulóza Hlinitý lak indigokarmínu

6.2    Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3    Doba použitelnosti

4 roky

6.4    Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem a vlhkostí.

6.5    Druh obalu a obsah balení

14 tablet v 1 blistru s PVC/hliníkovou fólií v pouzdře s tabletami 7 x 15 mg a 7 x 45 mg 28 tablet ve 2 blistrech s PVC/hliníkovou fólií v pouzdře s tabletami 7 x 15 mg a 7 x 45 mg 56 tablet ve 4 blistrech s PVC/hliníkovou fólií v pouzdře s tabletami 7 x 15 mg a 7 x 45 mg

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6    Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Otsuka Pharmaceutical Europe Ltd.

Gallions, Wexham Springs

Framewood Road

Wexham

SL3 6PJ

Velká Británie

8.    REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

EU/1/15/1000/005 -007

9.    DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace:

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.

▼ Tento léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o bezpečnosti. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili jakákoli podezření na nežádoucí účinky. Podrobnosti o hlášení nežádoucích účinků viz bod 4.8.

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Jinarc 60 mg tablety Jinarc 30 mg tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tableta 60 mg obsahuje tolvaptanum 60 mg.

Jedna tableta 30 mg obsahuje tolvaptanum 30 mg.

Pomocná látka/Pomocné látky se známým účinkem:

Jedna tableta 60 mg obsahuje přibližně 16 mg laktózy (jako monohydrát). Jedna tableta 30 mg obsahuje přibližně 70 mg laktózy (jako monohydrát).

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.    LÉKOVÁ FORMA

Tableta

Tableta 60 mg: modrá, upravený obdélník (hlavní osa 9,9 mm, vedlejší osa 5,6 mm), mělká-konvexní, s vyraženými nápisy „OTSUKA“ a „60“ na jedné straně.

Tableta 30 mg: modrá, kulatá (průměr: 8 mm), mělká-konvexní s vyraženými nápisy „OTSUKA“ a „30“ na jedné straně.

4.    KLINICKÉ ÚDAJE

4.1    Terapeutické indikace

Přípravek Jinarc je indikován ke zpomalení progrese vzniku cyst a renální insuficience při polycystické chorobě ledvin autosomálně dominantního typu (PCHLAD) u dospělých pacientů s chronickým onemocněním ledvin (Chronic Kidney Disease - CKD) 1. až 3 stádia při zahájení léčby, kdy je prokázána rychlá progrese onemocnění (viz bod 5.1).

4.2    Dávkování a způsob podání

Léčbu tolvaptanem musí zahájit a její průběh dozorovat lékaři se zkušenostmi s léčbou PCHLAD, kteří plně chápou rizika léčby tolvaptanem včetně jaterní toxicity a požadavků na sledování (viz bod 4.4).

Dávkování

Přípravek Jinarc podávejte dvakrát denně v režimech rozděleného dávkování 45 mg + 15 mg, 60 mg + 30 mg nebo 90 mg + 30 mg. Ranní dávku je nutné užít nejméně 30 minut před snídaní. Druhá dávka se může užívat s jídlem nebo bez jídla. Podle těchto režimů rozděleného dávkování jsou celkové denní dávky 60, 90 nebo 120 mg.

Titrace dávky

Výchozí dávka je 60 mg tolvaptanu za den v režimu rozdělené dávky 45 mg + 15 mg (45 mg se užívá po probuzení a před snídaní a 15 mg se užívá o 8 hodin později). Výchozí dávku titrujte směrem nahoru do režimu rozdělené dávky 90 mg tolvaptanu (60 mg + 30 mg) denně a pak do cílového režimu rozdělené dávky 120 mg tolvaptanu (90 mg + 30 mg) denně, pokud bude snášena, nejméně s týdenními intervaly mezi titracemi. Titrování dávky se musí provádět opatrně, aby se zajistilo, že vysoké dávky nebudou špatně snášeny během nadměrně rychlé titrace nahoru. Pacienti mohou titrovat směrem dolů na nižší dávky na základě snášenlivosti. Pacienti se musí udržovat na nejvyšší snesitelné dávce tolvaptanu.

Cílem titrace dávky je zablokovat co nejúplněji a co nejdůsledněji aktivitu vazopresinu na renálním receptoru V₂ za současného udržování přijatelné rovnováhy tekutin (viz bod 4.4). Měření osmolality moči se doporučuje pro sledování adekvátnosti inhibice vazopresinu. Periodické sledování osmolality plazmy nebo sérového sodíku (pro výpočet osmolality plazmy) a/nebo tělesné hmotnosti je nutné vzít v úvahu pro sledování rizika dehydratace po akvaretických účincích tolvaptanu v případě nedostatečného příjmu vody pacientem.

Bezpečnost a účinnost přípravku Jinarc v 5. stupni CKD nebyla adekvátním způsobem zkoumána, a proto je zapotřebí léčbu tolvaptanem vysadit v případě, že selhání ledvin postoupí do 5. stupně CKD.

Ranní dávka přípravku Jinarc se má podat nejméně 30 minut před snídaní. Druhá dávka se může užívat s jídlem nebo bez jídla.

Léčba se musí přerušit, pokud bude omezena schopnost pít nebo přístup k vodě (viz bod 4.4). Tolvaptan se nemá užívat s grapefruitovou šťávou (viz bod 4.5). Pacienti musí být poučeni, aby pili dostatečné množství vody nebo jiných vodných tekutin (viz bod 4.4).

Úprava dávky u pacientů užívajících silné inhibitory CYP3A

U pacientů užívajících silné inhibitory CYP3A (viz bod 4.5) se dávky tolvaptanu musí snížit následovně:

Denní rozdělená dávka tolvaptanu	Snížená dávka (jednou denně)
90+30 mg	30 mg (další snížení na 15 mg, pokud nebude 30 mg dobře snášeno)
60+30 mg	30 mg (další snížení na 15 mg, pokud nebude 30 mg dobře snášeno)
45+15 mg	15 mg

Úprava dávky u pacientů užívajících středně silné inhibitory CYP3A

U pacientů užívajících středně silné inhibitory CYP3A se dávky tolvaptanu musí snížit následovně:

Denní rozdělená dávka tolvaptanu	Snížená rozdělená dávka
90+30 mg	45+15 mg
60+30 mg	30+15 mg
45+15 mg	15+15 mg

Další snížení se musí zvážit v případě, že pacienti nedokáží snášet snížené dávky tolvaptanu.

Starší pacienti

Vyšší věk nemá žádný účinek na koncentrace tolvaptanu v plazmě. Nicméně bezpečnost a účinnost tolvaptanu u pacientů s PCHLAD ve věku nad 50 let nebyla dosud stanovena.

Porucha funkce ledvin

Tolvaptan je kontraindikován u anurických pacientů (viz bod 4.3).

U pacientů s poruchou funkce ledvin se úprava dávky nevyžaduje. U subjektů hodnocení s clearance kreatininu <10 ml/min nebo u pacientů podstupujících dialýzu nebyla prováděna žádná klinická hodnocení. Riziko poškození jater u pacientů se závažně sníženou funkcí ledvin (např. eGFR <20) může být zvýšené, proto je nutné tyto pacienty pečlivě sledovat z hlediska jaterní toxicity. Údaje pro pacienty ve 3. stádiu CKD jsou ještě omezenější než údaje pro pacienty v 1. nebo 2. stádiu (viz bod 5.1).

Porucha funkce jater

U pacientů se závažnou poruchou funkce jater se musí pečlivě zvážit přínosy a rizika léčby přípravkem Jinarc. Pacienty je nutno pečlivě léčit a pravidelně se musí sledovat jaterní enzymy (viz bod 4.4).

Přípravek Jinarc je kontraindikován u pacientů se zvýšenými hodnotami jaterních enzymů a/nebo známkami či příznaky poruchy jater před zahájením léčby, kteří splňují požadavky na trvalé vysazení tolvaptanu (viz body 4.3 a 4.4).

U pacientů se slabou či středně závažnou poruchou funkce jater (Child-Pugh třídy A a B) není úpravy dávky zapotřebí.

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost tolvaptanu u dětí a dospívajících nebyla dosud stanovena. Nejsou dostupné žádné údaje. Tolvaptan se v pediatrické věkové skupině nedoporučuje.

Způsob podání Perorální podání.

Tablety se musí polykat bez žvýkání a se sklenicí vody.

4.3    Kontraindikace

•    Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

•    Zvýšené hodnoty jaterních enzymů a/nebo známky či příznaky poruchy jater před zahájením léčby, kteří splňují požadavky na trvalé vysazení tolvaptanu (viz bod 4.4).

•    Anurie

•    Hypovolémie

•    Hypernatrémie

•    Pacienti, kteří nedokáží vnímat či reagovat na žízeň

•    Těhotenství (viz bod 4.6).

•    Kojení (viz bod 4.6)

4.4    Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Jaterní toxicita na podkladě idiosynkratické reakce

Tolvaptan byl spojován s idiosynkratickými zvýšeními alaninaminotransferázy a aspartátaminotransferázy (ALT a AST) v krvi s málo častými případy souběžného zvýšení celkového bilirubinu (BT).

V dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných klinických hodnoceních u pacientů s PCHLAD bylo pozorováno zvýšení (>3x horní limit normálu [ULN]) ALT ve 4,4 % (42/958) pacientů na tolvaptanu a u 1,0 % (5/484) pacientů na placebu, zatímco zvýšení (>3x ULN) AST bylo pozorováno u 3,1 % (30/958) pacientů na tolvaptanu a u 0,8 % (4/484) pacientů na placebu. Dva (2/957, 0,2 %) z těchto pacientů léčených tolvaptanem a dále třetí pacient z prodlouženého otevřeného klinického hodnocení vykazovali nárůsty jaterních enzymů (>3x ULN) při současných zvýšeních BT (>2x ULN). Doba nástupu hepatocelulární poruchy (jak zvýšení ALT >3x ULN) byla v rozmezí od 3 do 14 měsíců po zahájení léčby a tyto nárůsty byly reverzibilní, kdy se ALT vrátila na úroveň <3x ULN během 1 až 4 měsíců. Přestože tato souběžná zvýšení byla zvratná při neprodleném vysazení tolvaptanu, představují možnost závažné poruchy funkce jater. Podobné změny u jiných léčivých přípravků byly spojovány s možností způsobit nevratné a potenciálně život ohrožující poruchy funkce jater.

Předepisující lékaři musí plně dodržovat dále vyžadovaná bezpečnostní opatření.

V zájmu zmírnění rizika významné a/nebo nezvratné poruchy jater se vyžaduje před zahájením podávání přípravku Jinarc provedení krevních testů jaterních transamináz a bilirubinu, které se průběžně provádí měsíčně po 18 měsíců a poté v pravidelných 3měsíčních intervalech. Doporučuje se souběžné sledování kvůli příznakům, které mohou indikovat poruchu funkce jater (jako je únava, anorexie, nauzea, dyskomfort v pravé horní části břicha, zvracení, horečka, vyrážka, pruritus, tmavá moč nebo žloutenka).

Pokud pacient vykazuje abnormální hladiny ALT, AST nebo BT před zahájením léčby, které splňují kritéria pro permanentní vysazení (viz níže), podávání tolvaptanu je kontraindikováno (viz bod 4.3). V případě abnormálních výchozích hladin pod limity pro trvalé vysazení lze léčbu zahájit pouze v případě, že potenciální prospěch z léčby převáží nad potenciálními riziky a testování funkce jater musí pokračovat s vyšší frekvencí. Doporučuje se odborná konzultace s hepatologem.

Během prvních 18 měsíců léčby lze přípravek Jinarc poskytnout pouze pacientům, jejichž lékař stanovil, že funkce jater podporuje pokračující léčbu.

Při nástupu příznaků nebo známek odpovídajících poruše funkce jater nebo při detekci abnormálního zvýšení ALT nebo AST během léčby se musí podávání přípravku Jinarc přerušit a musí se co nejdříve zopakovat testy včetně stanovení ALT, AST, BT a alkalické fosfatázy (AP), jakmile to jen bude možné (ideálně během 48 až 72 hodin). Testování musí pokračovat se zvýšenou frekvencí, dokud se příznaky/známky/laboratorní abnormality nestabilizují nebo nevyřeší; pak lze v takové době podávání přípravku Jinarc znovu zahájit.

Pokud hladiny ALT a AST zůstanou pod 3násobkem horní hranice normálu (ULN), lze v léčbě přípravkem Jinarc opatrně pokračovat za častého sledování při stejných nebo nižších dávkách, když se bude zdát, že se u některých pacientů hladiny transaminázy stabilizují během pokračující terapie.

Současná klinická praxe naznačuje, že se terapie přípravkem Jinarc má přerušit po potvrzení udržované nebo narůstající hladiny transamináz a trvale vysadit, pokud přetrvávají významné nárůsty a/nebo klinické příznaky poruchy jater.

Doporučené pokyny pro trvalé vysazení zahrnují:

•    ALT nebo    AST >    8krát ULN

•    ALT nebo    AST >    5krát ULN po déle než 2 týdny

•    ALT nebo    AST >    3krát ULN a (BT >2krát ULN nebo mezinárodní    normalizovaný poměr [INR]

> 1,5)

•    ALT nebo AST > 3krát ULN s přetrvávajícími příznaky poruchy jater uvedenými shora.

Přístup k vodě

Tolvaptan může způsobit nežádoucí účinky týkající se ztráty vody, jako jsou žízeň, polyurie, nykturie a polakisurie (viz bod 4.8). Proto musí mít pacienti přístup k vodě (nebo jiným vodným tekutinám) a mít možnost vypít dostatečná množství těchto tekutin (viz bod 4.2). Pacienti musí být poučeni, aby pili vodu nebo jiné vodné tekutiny při první známce žízně, aby nedošlo k nadměrné žízni či dehydrataci. Navíc musí pacienti vypít před usnutím 1 až 2 sklenice tekutiny, bez ohledu na vnímání žízně a doplňovat tekutiny přes noc při každé epizodě nykturie.

Dehydratace

Objemový stav se musí u pacientů užívajících tolvaptan sledovat, protože léčba tolvaptanem může vést k závažné dehydrataci, což znamená rizikový faktor pro renální dysfunkci. Pokud bude dehydratace patrná, přijměte odpovídající opatření, která mohou zahrnovat i nezbytné přerušení nebo snížení dávky tolvaptanu a zvýšení příjmu tekutin. Zvláštní pozornost je nutné věnovat pacientům s onemocněními, která zhoršují vhodný příjem tekutin nebo kteří jsou ve zvýšené míře ohrožení ztrátou vody, např. v případě zvracení nebo průjem.

Obstrukce v odtoku moči

Odtok moči musí být zajištěn. Pacienti s částečkou obstrukcí v odtoku moči, například pacienti s hypertrofií prostaty nebo zhoršením mikce mají zvýšené riziko vzniku akutní retence.

Rovnováha tekutin a elektrolytů

U všech pacientů se musí sledovat stav tekutin a elektrolytů. Podávání tolvaptanu vyvolává silnou akvarézu a může způsobit dehydrataci, dále zvyšuje sérový obsah sodíku (viz bod 4.8) a je kontraindikováno u pacientů s hypematrémií (viz bod 4.3). Proto se před zahájením léčby tolvaptanem a po ní musí vyšetřit sérový kreatinin, elektrolyty a příznaky nerovnováhy elektrolytů (např. závratě, mdloby, palpitace, zmatenost, slabost, nestabilita chůze, hyperreflexie, křeče, koma) a sledovat, zda nedochází k dehydrataci.

Během dlouhodobé léčby se musí elektrolyty sledovat nejméně jednou za tři měsíce.

Abnormální hodnoty sérového sodíku

Před zahájením léčby tolvaptanem se musí korigovat již dříve existující sodíkové abnormality (hyponatrémie nebo hypernatrémie).

Anafylaxe

Po uvedení přípravku na trh byla po podání tolvaptanu velmi vzácně hlášena anafylaxe (včetně anafylaktického šoku a generalizované vyrážky). Tento typ reakce se vyskytl po prvním podání tolvaptanu. Pokud se vyskytne anafylaktická reakce nebo jiné závažné alergické reakce, podávání tolvaptanu se musí okamžitě zastavit a musí se zahájit příslušná terapie. Protože je hypersenzitivita kontraindikací (viz bod 4.3), léčba se nikdy nesmí znovu zahájit po anafylaktické reakci nebo jiných závažných alergických reakcích.

Laktóza

Přípravek Jinarc obsahuje laktózu jako pomocnou látku. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, vrozeným deficitem laktázy nebo s malabsorpcí glukózy a galaktózy by tento přípravek neměli užívat.

Diabetes mellitus

Diabetici se zvýšenou koncentrací glukózy (např. nad 300 mg/dl) mohou trpět i pseudohyponatrémií. Toto onemocnění se musí vyloučit před léčbou tolvaptanem a po ní.

Tolvaptan může způsobit hyperglykémii (viz bod 4.8). Proto se musí diabetici užívají