SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

PŘÍLOHA I

JEVTANA 60 mg koncentrát a rozpouštědlo pro infuzní roztok

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ"

Jeden ml koncentrátu obsahuje cabazitaxelum 40 mg.

Jedna 1,5 ml injekční lahvička (nominální objem) s koncentrátem obsahuje cabazitaxelum 60 mg.

Po úvodním naředění přiloženým rozpouštědlem obsahuje jeden ml roztoku cabazitaxelum 10 mg.

Upozornění: Injekční lahvička s koncentrátem přípravku JEVTANA 60 mg/1,5 ml (plnicí objem

73,2 mg kabazitaxelu v 1,83 ml) a injekční lahvička s rozpouštědlem (plnicí objem 5,67 ml) obsahují nadbytečný objem, aby byly kompenzovány ztráty roztoku během přípravy. Díky tomuto přeplnění je zajištěno, že po naředění VEŠKERÝM objemem dodávaného rozpouštědla bude výsledná koncentrace roztoku kabazitaxelu 10 mg/ml.

Pomocná látka se známým účinkem:

Jedna injekční lahvička s rozpouštědlem obsahuje 573,3 mg 96% ethanolu.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Koncentrát a rozpouštědlo pro infuzní roztok (sterilní koncentrát). Koncentrát je čirý, žlutý až nahnědlý olejovitý roztok. Rozpouštědlo je čirý a bezbarvý roztok.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1    Terapeutické indikace

Přípravek JEVTANA v kombinaci s prednisonem nebo prednisolonem je indikován k léčbě dospělých pacientů s metastazujícím karcinomem prostaty refrakterním na hormonální léčbu dříve léčených režimem obsahujícím docetaxel (viz bod 5.1).

4.2    Dávkování a způsob podání

Použití přípravku JEVTANA má být omezeno na oddělení specializovaná na podávání cytotoxických látek a má probíhat pouze pod dozorem lékaře, který má zkušenost s používáním protinádorové chemoterapie. Na pracovišti musí být k dispozici zařízení a vybavení k léčbě závažných hypersenzitivních reakcí jako je hypotenze a bronchospasmus (viz bod 4.4).

Premedikace

Doporučená premedikace má být podána alespoň 30 minut před každým podáním přípravku JEVTANA; ke zmírnění rizika a závažnosti hypersenzitivity mají být intravenózně podány následující léčivé přípravky:

•    antihistaminikum (dexchlorfenyramin 5 mg nebo difenhydramin 25 mg nebo ekvivalent),

•    kortikosteroid (dexametazon 8 mg nebo ekvivalent) a

•    antagonista H2 (ranitidin nebo ekvivalent) (viz bod 4.4).

Doporučuje se profylaxe antiemetiky, která lze podle potřeby podat perorálně nebo intravenózně.

Je třeba zajistit dostatečnou hydrataci pacienta po celou dobu léčby, aby se předešlo komplikacím jako je selhání ledvin.

Dávkování:

Doporučená dávka přípravku JEVTANA je 25 mg/m² podávaná formou jednohodinové intravenózní infuze každé 3 týdny v kombinaci s 10 mg prednisonu nebo prednisolonu perorálně denně po celou dobu léčby.

Úprava dávky

K úpravě dávky je třeba přikročit, pokud pacient zaznamená následující nežádoucí účinky (stupně jsou definovány podle Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE 4.0]):

Tabulka 1: Doporučené úpravy dávkování při výskytu nežádoucích účinků u pacientů léčených

kabazitaxelem

Nežádoucí účinek	Úprava dávkování
Dlouhodobější (déle než 1 týden) neutropenie stupně > 3 navzdory odpovídající léčbě, která zahrnuje G-CSF	Odložení léčby, dokud nebude počet neutrofilů > 1 500 buněk/mm3, poté snížení dávky kabazitaxelu z 25 mg/m2 na 20 mg/m2
Febrilní neutropenie nebo neutropenická infekce	Odložení léčby, dokud nedojde ke zlepšení nebo odeznění účinku, a dokud nebude hladina neutrofilů > 1 500 buněk/mm3, poté snížení dávky kabazitaxelu z 25 mg/m2 na 20 mg/m2
Průjem stupně > 3 nebo přetrvávající průjem navzdory odpovídající léčbě, která zahrnuje doplňování tekutin a elektrolytů	Odložení léčby, dokud nedojde ke zlepšení nebo odeznění účinku, poté snížení dávky kabazitaxelu z 25 mg/m2 na 20 mg/m2
Periferní neuropatie stupně > 2	Odložení léčby, dokud nedojde ke zlepšení, poté snížení dávky kabazitaxelu z 25 mg/m2 na 20 mg/m2

Léčba má být ukončena, pokud se u pacienta vyskytne kterýkoliv z těchto nežádoucích účinků při dávce 20 mg/m².

Zvláštní populace

Pacienti s poruchou funkce jater

Kabazitaxel je ve velké míře metabolizován v játrech. Pacientům s mírnou poruchou funkce jater (celkový bilirubin > 1 až < 1,5 x horní limit normálních hodnot (ULN) nebo AST > 1,5 x ULN) by měla být snížena dávka kabazitaxelu na 20 mg/m². Kabazitaxel by měl být podáván u pacientů s mírnou poruchou funkce jater se zvýšenou opatrností a za pečlivého sledování bezpečnosti.

U pacientů se středně závažnou poruchou funkce jater (celkový bilirubin > 1,5 až < 3,0 x ULN) byla maximální tolerovaná dávka (MTD) 15 mg/m². U pacientů se středně závažnou poruchou funkce jater, u kterých se předpokládá léčba kabazitaxelem, by neměla dávka překročit 15 mg/m². Nicméně jsou k dispozici pouze omezené údaje o účinnosti této dávky.

Kabazitaxel by neměl být podáván pacientům se závažnou poruchou funkce jater (celkový bilirubin > 3 x ULN) (viz body 4.3, 4.4 a 5.2).

Pacienti s poruchou funkce ledvin

Ledvinami je kabazitaxel vylučován minimálně. U pacientů s poruchou funkce ledvin, kteří nevyžadují hemodialýzu, není zapotřebí upravovat dávku. U pacientů v konečném stadiu renálního selhání (clearance kreatininu (CL_cr< 15ml/min/1,73 m²) je z důvodu jejich stavu a omezeného množství dostupných údajů zapotřebí postupovat se zvýšenou opatrností a během léčby je nutné pečlivě kontrolovat jejich stav (viz body 4.4 a 5.2).

Starší pacienti

U starších pacientů se nedoporučuje žádná specifická úprava dávkování (viz také body 4.4, 4.8 a 5.2).

Současně užívané léčivé přípravky

Je třeba vyvarovat se současného podávání léčivých přípravků, které jsou silnými induktory nebo silnými inhibitory CYP3A (viz body 4.4 a 4.5). U pacientů, jimž je zapotřebí současně podávat silný inhibitor CYP3A, je třeba zvážit snížení dávky kabazitaxelu o 25 % (viz body 4.4 a 4.5).

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost přípravku JEVTANA u dětí a mladistvých do 18 let nebyla ještě stanovena.

K dispozici nejsou žádné údaje.

Způsob podání

Návod k přípravě léčivého přípravku před jeho podáním je uveden v bodě 6.6.

Nesmí se používat infuzní vaky z PVC a polyuretanové infuzní sety.

Přípravek JEVTANA nesmí být mísen s žádnými jinými léčivými přípravky s výjimkou přípravků uvedených v bodě 6.6.

4.3    Kontraindikace

•    Hypersenzitivita na kabazitaxel, na jiné taxany, na polysorbát 80 nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

•    Počet neutrofilů menší než 1500/mm³.

•    Závažná porucha funkce jater (celkový bilirubin > 3 x ULN).

•    Souběžné očkování vakcínou proti žluté zimnici (viz bod 4.5).

4.4    Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Hypersenzitivní reakce

Před zahájením infuze kabazitaxelu by měli být všichni pacienti premedikováni (viz bod 4.2).

Pacienty je třeba pečlivě sledovat kvůli hypersenzitivním reakcím, a to především během první a druhé infuze. Hypersenzitivní reakce se mohou vyskytnout během několika minut po záhájení infuze kabazitaxelu, proto musí být na pracovišti k dispozici vybavení a zázemí pro léčbu hypotenze a bronchospasmu. Mohou se vyskytnout závažné reakce zahrnující generalizovanou vyrážku/erytém, hypotenzi a bronchospasmus. Závažné hypersenzitivní reakce vyžadují okamžité přerušení infuze kabazitaxelu a příslušnou léčbu. U pacientů s hypersenzitivní reakcí musí být léčba přípravkem JEVTANA ukončena (viz bod 4.3).

Útlum kostní dřeně

Může se vyskytnout útlum kostní dřeně, projevující se jako neutropenie, anemie, trombocytopenie nebo pancytopenie (viz „Riziko neutropenie“ a „Anemie“ v bodě 4.4 níže)

Riziko neutropenie

Pacientům léčeným kabazitaxelem může být podle doporučení ASCO (American Society of Clinical Oncology) a/nebo současných lokálně platných doporučení profylakticky podáván G-CSF ke snížení rizika nebo ke zvládnutí neutropenických komplikací (febrilní neutropenie, dlouhodobá neutropenie nebo neutropenická infekce). Primární profylaxi G-CSF je třeba uvážit u pacientů z vysoce rizikových klinických skupin (věk > 65 let, špatný celkový stav, prodělané epizody febrilní neutropenie, rozsáhlá dřívější radiace, špatný stav výživy nebo jiné závažné komorbidity), které jsou predispozicí k častějším komplikacím z dlouhodobé neutropenie. Bylo prokázáno, že použití G-CSF omezuje incidenci a závažnost neutropenie.

Neutropenie je nejčastějším nežádoucím účinkem kabazitaxelu (viz bod 4.8). Každotýdenní monitorování kompletního krevního obrazu je nezbytně nutné v cyklu 1 a nadále před každým cyklem léčby, aby bylo možno případně upravit dávku.

Dávku je třeba snížit v případě febrilní neutropenie nebo u neutropenie přetrvávající navzdory příslušné léčbě (viz bod 4.2).

Léčba má být znovu zahájena, pouze pokud se počet neutrofilů vrátí na úroveň > 1500/mm³ (viz bod 4.3).

Gastrointestinální poruchy

Příznaky jako je bolest a citlivost břicha, horečka, přetrvávající zácpa, průjem s neutropenií nebo bez ní mohou být časnými projevy závažné gastrointestinální toxicity a mají být vyšetřeny a neodkladně léčeny. Může být nutné léčbu kabazitaxelem odložit nebo ukončit.

Riziko nausey, zvracení, průjmu a dehydratace

Jestliže se u pacienta po podání kabazitaxelu vyskytne průjem, je možné zahájit léčbu obvykle používanými přípravky proti průjmu. Měla by být zavedena příslušná opatření pro rehydrataci pacientů. Průjem se může vyskytovat častěji u pacientů, kteří předtím podstoupili ozařování břicha a pánve. K dehydrataci dochází častěji u nemocných ve věku 65 nebo více let. Je zapotřebí zavést vhodná opatření k rehydrataci pacientů a monitorovat a upravovat hladiny elektrolytů v séru, zejména hladinu draslíku. V případě průjmu stupně > 3 může být nutné léčbu odložit nebo snížit dávku (viz bod 4.2). Vyskytne-li se u pacientů nausea nebo zvracení, je možné podat obvyklá antiemetika.

Riziko závažných gastrointestinálních nežádoucích účinků

U pacientů léčených kabazitaxelem bylo hlášeno gastrointestinální (GI) krvácení a perforace, ileus, kolitida včetně fatálních případů (viz bod 4.8). Opatrnost je nutná zejména při léčbě pacientů s rizikem gastrointestinálních komplikací: jedná se o pacienty s neutropenií, starší pacienty, pacienty užívající současně NSAID, protidestičkovou léčbu nebo antikoagulancia a pacienty, kteří mají v anamnéze radioterapii pánve, gastrointestinální onemocnění jako je ulcerace a GI krvácení.

Periferní neuropatie

U pacientů léčených kabazitaxelem byly zaznamenány případy periferní neuropatie, periferní senzorické neuropatie (např. parestezie, dysestezie) a periferní motorické neuropatie. Pacienty léčené kabazitaxelem je třeba poučit, aby před pokračováním léčby informovali lékaře, pokud se u nich vyskytnou příznaky neuropatie jako je bolest, pálení, brnění, pocit necitlivosti nebo slabosti. Lékaři by měli posoudit přítomnost neuropatie či její zhoršení před každou léčbou. Léčbu je zapotřebí odložit, dokud se příznaky nezlepší. Při přetrvávající periferní neuropatii stupně > 2 by dávka kabazitaxelu měla být snížena z 25 mg/m² na 20 mg/m² (viz bod 4.2).

Anemie

Byla pozorována anemie u pacientů, kteří jsou léčeni kabazitaxelem (viz bod 4.8). Hemoglobin a hematokrit by měly být zkontrolovány před zahájením léčby kabazitaxelem a pokud pacienti vykazují známky nebo příznaky anemie či ztráty krve. U pacientů s hladinou hemoglobinu < 10 g/dl je zapotřebí postupovat s opatrností a v případě klinické indikace zavést příslušná opatření.

Riziko selhání ledvin

Byly hlášeny renální poruchy ve spojitosti se sepsí, závažnou dehydratací způsobenou průjmem, zvracením a obstrukční uropatií. Bylo pozorováno selhání ledvin včetně fatálních případů. Je vhodné zavést příslušná opatření ke zjištění příčiny a intenzivně pacienty léčit, pokud tato situace nastane.

Po celou dobu léčby kabazitaxelem je třeba kontrolovat patřičnou hydrataci pacienta. Pacient má být upozorněn, aby okamžitě hlásil jakékoli závažné změny v denním objemu moči. Na počátku léčby má být stanovena hladina kreatininu v séru a vyšetřen krevní obraz, a totéž vždy, když pacient hlásí změnu ve vylučování moči. V případě jakéhokoliv zhoršení renálních funkcí až renálního selhání > stupeň 3 dle CTCAE 4.0 má být léčba kabazitaxelem ukončena.

Respirační poruchy

Byly hlášeny případy intersticiální pneumonie/pneumonitidy a intersticiálního plicního onemocnění, které mohou být spojeny s fatálními následky (viz bod 4.8).

Pokud se rozvinou nové nebo se zhorší stávající plicní příznaky, pacienti musí být ihned vyšetřeni, pečlivě sledováni a vhodným způsobem léčeni. Je doporučeno přerušit léčbu kabazitaxelem do doby, než je známá diagnóza. Včasné užití podpůrných opatření může pomoci zlepšit stav. Přínosy obnovení léčby kabazitaxelem musí být pečlivě zhodnoceny.

Riziko srdečních arytmií

Byly hlášeny srdeční arytmie, nejčastěji tachykardie a fibrilace síní (viz bod 4.8).

Starší pacienti

U starších pacientů (> 65 let) může být vyšší pravděpodobnost výskytu určitých nežádoucích účinků včetně neutropenie a febrilní neutropenie (viz bod 4.8).

Pacienti s poruchou funkce jater

Léčba přípravkem JEVTANA je kontraindikována u pacientů se závažnou poruchou funkce jater (celkový bilirubin > 3 x ULN) (viz body 4.3 a 5.2).

Dávka má být snížena u pacientů s mírnou poruchou funkce jater (celkový bilirubin > 1 až < 1,5 x ULN nebo AST > 1,5 x ULN) (viz body 4.2 a 5.2).

Interakce

Je třeba vyvarovat se současného podávání se silnými inhibitory CYP3A, které mohou zvyšovat plazmatickou koncentraci kabazitaxelu (viz body 4.2 a 4.5). Pokud se současnému podávání silných inhibitorů CYP3A nelze vyhnout, je třeba zvážit pečlivé monitorování toxicity a snížení dávky kabazitaxelu (viz body 4.2 a 4.5).

Je třeba vyvarovat se současného podávání se silnými induktory CYP3A, protože může dojít ke snížení plazmatické koncentrace kabazitaxelu (viz body 4.2 a 4.5).

Pomocné látky

Rozpouštědlo obsahuje 573,3 mg 96% ethanolu (15% obj.), což odpovídá 14 ml piva nebo 6 ml vína. Má škodlivý vliv u alkoholiků.

Tuto skutečnost je třeba vzít v úvahu u vysoce rizikových skupin pacientů, jako jsou pacienti s onemocněním jater nebo s epilepsií.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Studie in vitro prokázaly, že kabazitaxel je metabolizován převážně CYP3A4 (80 % až 90 %) (viz bod 5.2).

Inhibitory CYP3A

Opakované podávání ketokonazolu (400 mg jednou denně), který je silným inhibitiorem CYP3A, mělo za následek pokles clearance kabazitaxelu o 20 %, což odpovídá 25% zvýšení AUC.

Je třeba vyvarovat se současného podávání silných inhibitorů CYP3A (např. ketokonazol, itrakonazol, klaritromycin, indinavir, nefazodon, nelfinavir, ritonavir, sachinavir, telitromycin, vorikonazol), neboť může dojít ke zvýšení plazmatické koncentrace kabazitaxelu (viz body 4.2 a 4.5).

Současné podávání aprepitantu, středně silného inhibitoru CYP3A, nemělo žádný vliv na clearance kabatzitaxelu.

Induktory CYP3A

Opakované podávání rifampinu (600 mg jednou denně), který je silným induktorem CYP3A, mělo za následek zvýšení clearance kabazitaxelu o 21 %, což odpovídá 17% snížení AUC.

Je třeba vyvarovat se současného podávání silných induktorů CYP3A (např. fenytoin, karbamazepin, rifampin, rifabutin, rifapentin, fenobarbital), neboť může dojít ke snížení plazmatické koncentrace kabazitaxelu (viz body 4.2 a 4.5). Kromě toho by se pacienti měli vyhýbat užívání třezalky tečkované.

OATP1B1

Bylo zjištěno, že kabazitaxel in vitro inhibuje transport proteinů organickým aniontovým transportním polypeptidem OATP1B1. Riziko interakce se substráty OATP1B1 (např. statiny, valsartan, repaglinid) existuje zejména během trvání infuze (1 hodina) a až 20 minut po ukončení infuze. Před podáním substrátů OATP1B1 se doporučuje dodržet odstup 12 hodin před aplikací infuze a nejméně 3 hodiny po ukončení infuze.

Očkování

Podávání živých nebo atenuovaných vakcín pacientům, kteří mají v důsledku užívání chemoterapeutik sníženou funkci imunitního systému, může mít za následek závažné nebo fatální infekce. U pacientů léčených kabazitaxelem je třeba vyvarovat se očkování živou atenuovanou vakcínou. Neživé nebo inaktivované vakcíny lze podávat, nicméně odpověď na tyto vakcíny může být menší.

4.6    Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Nejsou k dispozici žádné údaje týkající se podávání kabazitaxelu těhotným ženám. Studie u zvířat prokázaly reprodukční toxicitu v maternálně toxických dávkách (viz bod 5.3) a přechod kabazitaxelu placentární bariérou (viz bod 5.3). Stejně jako ostatní cytotoxické léčivé přípravky může i kabazitaxel zapříčinit u těhotných žen poškození plodu.

Kabazitaxel se nedoporučuje podávat během těhotenství a ženám v plodném věku, které neužívají antikoncepci.

Kojení

Dostupné farmakokinetické údaje u zvířat prokázaly vylučování kabazitaxelu a jeho metabolitů do mléka (viz bod 5.3). Nelze vyloučit riziko pro kojené dítě.

Kabazitaxel by neměl být užíván během kojení.

Fertilita

Studie na zvířatech prokázaly, že kabazitaxel ovlivňuje reprodukční systém u samců potkanů a psů bez jakéhokoli funkčního vlivu na plodnost (viz bod 5.3). Nicméně, vzhledem k farmakologickým účinkům taxanů, jejich genotoxickému potenciálu a účinku několika sloučenin z této třídy na fertilitu ve studiích u zvířat, nelze vyloučit ovlivnění plodnosti u mužů.

Vzhledem k potenciálnímu vlivu na samčí gamety a k potenciální expozici semennou tekutinou by muži léčení kabazitaxelem měli užívat účinnou antikoncepci po celou dobu léčby, přičemž se doporučuje s antikoncepcí pokračovat ještě dalších až 6 měsíců po poslední dávce kabazitaxelu. Kvůli možné expozici semennou tekutinou by muži léčení kabazitaxelem měli v průběhu léčby zabránit kontaktu jiné osoby s ejakulátem. Mužům, kteří podstoupí léčbu kabazitaxelem, se doporučuje poradit se před léčbou s lékařem o možnosti uchování spermatu.

4.7    Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Kabazitaxel může mít vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje, protože může zapříčinit únavu a závrať. Pacienty je třeba upozornit, aby neřídili a neobsluhovali stroje, pokud během léčby zaznamenají tyto nežádoucí účinky.

4.8    Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu

Bezpečnost přípravku JEVTANA v kombinaci s prednisonem nebo prednisolonem byla hodnocena u 371 pacientů s hormonálně refrakterním karcinomem prostaty, kteří byli léčeni kabazitaxelem v dávce 25 mg/m² každé 3 týdny v randomizované, otevřené, kontrolované studii fáze III. Střední doba trvání léčby kabazitaxelem byla 6 cyklů.

Nežádoucí účinky všech stupňů, které se vyskytly nejčastěji (> 10 %), byly anemie (97,3 %), leukopenie (95,6 %), neutropenie (93,5 %) trombocytopenie (47,4 %) a průjem (46,6 %). Nežádoucí účinky > 3. stupně, které se nejčastěji (> 5 %) vyskytly ve skupině léčené kabazitaxelem, byly neutropenie (81,7 %), leukopenie (68,2 %), anemie (10,5 %), febrilní neutropenie (7,5 %), průjem (6,2 %).

K ukončení léčby z důvodu nežádoucích účinků došlo u 68 pacientů (18,3 %) léčených přípravkem JEVTANA. Nejčastějším nežádoucím účinkem, který vedl k ukončení léčby přípravkem JEVTANA, byla neutropenie.

Tabulkový přehled nežádoucích účinků

Nežádoucí účinky uvedené v tabulce 2 jsou seřazeny podle orgánových systémů MedDRA a podle frekvenčních kategorií. V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti. Intenzita nežádoucích účinků je odstupňována podle CTCAE 4.0 (stupeň > 3 = G > 3). Frekvence se týkají všech stupňů a jsou definovány jako: velmi časté (>1/10); časté (>1/100 až <1/10); méně časté (>1/1 000 až <1/100); vzácné (>1/10 000 až <1/1 000); velmi vzácné (<1/10 000); není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Tabulka 2: Nežádoucí účinky a abnormální hematologické nálezy hlášené u kabazitaxelu v kombinaci s prednisonem nebo prednisolonem ve studii TROPIC (n = 371)

Třída orgánových systémů	Nežádoucí účinek	Všechny stupně n (%)		Stupeň > 3 n (%)
		Velmi časté	Časté
Infekce a infestace	Septický šok		4 (1,1)	4 (1,1)
	Sepse		4 (1,1)	4 (1,1)
	Celulitida		6 (1,6)	2 (0,5)
	Infekce močových cest		27 (7,3)	4 (1,1)
	Chřipka		11 (3)	0
	Cystitida		10 (2,7)	1 (0,3)
	Infekce horních cest dýchacích		10 (2,7)	0
	Herpes zoster		5 (1,3)	0
	Kandidóza		4 (1,1)	0
Poruchy krve a lymfatického systému	Neutropeniea	347 (93,5)		303 (81,7)
	Anemie a	361 (97,3)		39 (10,5)
	Leukopeniea	355 (95,7)		253 (68,2)
	T rombocytopeniea	176 (47,4)		15 (4)
	Febrilní neutropenie		28 (7,5)	28 (7,5)
Poruchy imunitního systému	Hypersenzitivita		5 (1,3)	0
Poruchy metabolismu a výživy	Anorexie	59 (15,9)		3 (0,8)
	Dehydratace		18 (4,9)	8 (2,2)
	Hyperglykemie		4 (1,1)	3 (0,8)
	Hypokalemie		4 (1,1)	2 (0,5)
Psychiatrické poruchy	Úzkost		11 (3)	0
	Stav zmatenosti		5 (1,3)	0
Poruchy nervového systému	Dysgeuzie	41 (11,1)		0
	Periferní neuropatie		30 (8,1)	2 (0,5)
	Senzorická periferní neuropatie		20 (5,4)	1 (0,3)
	Závrať		30 (8,1)	0
	Bolest hlavy		28 (7,5)	0
	Parestézie		17 (4,6)	0
	Letargie		5 (1,3)	1 (0,3)
	Hypestézie		5 (1,3)	0
	Ischias		4 (1,1)	1 (0,3)
Poruchy oka	Konjunktivitida		5 (1,3)	0
	Zvýšené slzení		5 (1,3)	0
Poruchy ucha a labyrintu	Tinitus		5 (1,3)	0
	Vertigo		5 (1,3)	0
Srdeční poruchy*	Fibrilace síní		4 (1,1)	2 (0,5)
	Tachykardie		6 (1,6)	0
Cévní poruchy	Hypotenze		20 (5,4)	2 (0,5)
	Hluboká žilní		8 (2,2)	7 (1,9)

Třída orgánových systémů	Nežádoucí účinek	Všechny stupně n (%)		Stupeň > 3 n (%)
		Velmi časté	Časté
	trombóza
	Hypertenze		6 (1,6)	1 (0,3)
	Ortostatická hypotenze		5 (1,3)	1 (0,3)
	Návaly horka		5 (1,3)	0
	Zrudnutí		4 (1,1)	0
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy	Dyspnoe	44 (11,9)		5 (1,3)
	Kašel	40 (10,8)		0
	Orofaryngeální bolest		13 (3,5)	0
	Pneumonie		9 (2,4)	6 (1,6)
Gastrointe stinální poruchy	Průjem	173 (46,6)		23 (6,2)
	Nausea	127 (34,2)		7 (1,9)
	Zvracení	84 (22,6)		7 (1,9)
	Zácpa	76 (20,5)		4 (1,1)
	Bolest břicha	43 (11,6)		7 (1,9)
	Dyspepsie		25 (6,7)	0
	Hemoroidy		14 (3,8)	0
	Gastroesofageální reflux		12 (3,2)	0
	Rektální krvácení		8 (2,2)	2 (0,5)
	Sucho v ústech		8 (2,2)	1 (0,3)
	Břišní distenze		5 (1,3)	1 (0,3)
Poruchy kůže a podkožní tkáně	Alopecie	37 (10)		0
	Suchá kůže		9 (2,4)	0
	Erytém		5 (1,3)	0
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně	Bolest zad	60 (16,2)		14 (3,8)
	Artralgie	39 (10,5)		4 (1,1)
	Bolest končetin		30 (8,1)	6 (1,6)
	Svalové křeče		27 (7,3)	0
	Myalgie		14 (3,8)	1 (0,3)
	Muskuloskeletální bolest hrudníku		11 (3)	1 (0,3)
	Bolest v boku		7 (1,9)	3 (0,8)
Poruchy ledvin a močových cest	Akutní selhání ledvin		8 (2,2)	6 (1,6)
	Selhání ledvin		7 (1,9)	6 (1,6)
	Dysurie		25 (6,7)	0
	Renální kolika		5 (1,3)	1 (0,3)
	Hematurie	62 (16,7)		7 (1,9)
	Polakisurie		13 (3,5)	1 (0,3)
	Hydronefróza		9 (2,4)	3 (0,8)
	Močová retence		9 (2,4)	3 (0,8)
	Močová inkontinence		9 (2,4)	0
	Obstrukce močového ústrojí		7 (1,9)	5 (1,3)
Poruchy reprodukčního systému a prsu	Pánevní bolest		7 (1,9)	1 (0,3)
Celkové poruchy a reakce v místě	Únava	136 (36,7)		18 (4,9)
	Astenie	76 (20,5)		17 (4,6)

Třída orgánových systémů	Nežádoucí účinek	Všechny stupně n (%)		Stupeň > 3 n (%)
		Velmi časté	Časté
aplikace	Pyrexie	45 (12,1)		4 (1,1)
	Periferní edém		34 (9,2)	2 (0,5)
	Zánět sliznice		22 (5,9)	1 (0,3)
	Bolest		20 (5,4)	4 (1,1)
	Bolest na hrudi		9 (2,4)	2 (0,5)
	Edém		7 (1,9)	1 (0,3)
	Třesavka		6 (1,6)	0
	Malátnost		5 (1,3)	0
Vyšetření	Snížená hmotnost		32 (8,6)	0
	Zvýšená aspartát-aminotransferáza		4 (1,1)	0
	Zvýšené transaminázy		4 (1,1)	0

^a na základě laboratorních hodnot * viz podrobně v odstavci níže

Popis vybraných nežádoucích účinků

Neutropenie a přidružené klinické příhody

Incidence neutropenie > 3. stupně byla 81,7 % na základě laboratorních údajů. Incidence klinické neutropenie stupně > 3 byla 21,3 % a incidence febrilní neutropenie stupně > 3 byla 7,5 %. Neutropenie byla nejčastějším nežádoucím účinkem, který vedl k ukončení léčby (2,4 %). Neutropenické komplikace zahrnovaly neutropenické infekce (0,5 %), neutropenickou sepsi (0,8 %) a septický šok (1,1 %), které byly v některých případech fatální.

Incidenci a závažnost neutropenie je možné omezit podáváním G-CSF (viz body 4.2 a 4.4).

Srdeční poruchy a arytmie

Z hlediska srdečních poruch byly příhody jakéhokoli stupně častější u kabazitaxelu, kde mělo 6 pacientů (1,6 %) srdeční arytmie stupně > 3. Incidence tachykardie u kabazitaxelu byla 1,6 %, přičemž nebylo dosaženo stupně > 3. Incidence fibrilace síní byla 1,1 % ve skupině léčené kabazitaxelem. Srdeční selhání bylo častější u kabazitaxelu, kde bylo hlášeno u 2 pacientů (0,5 %). Jeden pacient ve skupině léčené kabazitaxelem na srdeční selhání zemřel. Fatální fibrilace komor byla hlášena u 1 pacienta (0,3 %) a srdeční zástava u 2 pacientů (0,5 %). Ani jedna z těchto příhod nebyla zkoušejícím považována za související s léčbou.

Jiné abnormální laboratorní nálezy

Na základě abnormálních laboratorních hodnot byla incidence anemie > 3. stupně 10,5 %, AST 0,7 %, ALT 0,9 % a bilirubinu 0,6 %.

Gastrointestinální poruchy

Byla pozorována kolitida, enterokolitida, gastritida, neutropenická enterokolitida. Dále bylo hlášeno gastrointestinální krvácení a perforace, ileus a střevní obstrukce (viz bod 4.4).

Respirační poruchy

Byly hlášeny případy intersticiální pneumonie/pneumonitidy a intersticiálního plicního onemocnění, někdy fatální, s frekvencí „není známo“ (z dostupných údajů nelze určit) (viz bod 4.4).

Pediatrická populace Viz bod 4.2.

Ostatní zvláštní populace

Starší pacienti

Ve skupině 371 pacientů léčených kabazitaxelem ve studii zaměřené na karcinom prostaty, bylo 240 nemocných ve věku 65 a více let, včetně 70 pacientů starších 75 let.

Následující nežádoucí účinky byly hlášeny s vyšší frekvencí výskytu > 5 % u pacientů ve věku 65 a více let v porovnání s mladšími nemocnými: únava (40,4 % oproti 29,8 %), klinická neutropenie (24,2 % oproti 17,6 %), astenie (23,8 % oproti 14,5 %), pyrexie (14,6 % oproti 7,6 %), závrať (10,0 % oproti 4,6 %), infekce močových cest (9,6 % oproti 3,1 %) a dehydratace (6,7 % oproti 1,5 %). Incidence následujících nežádoucích účinků stupně > 3 byla vyšší u pacientů > 65 let v porovnání s mladšími nemocnými: neutropenie na základě laboratorních abnormalit (86,3 % oproti 73,3 %), klinická neutropenie (23,8 % oproti 16,8 %) a febrilní neutropenie (8,3 % oproti 6,1 %) (viz body 4.2 a 4.4).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Žádné antidotum kabazitaxelu není známo. Při předávkování lze předpokládat komplikace plynoucí ze zhoršení nežádoucích účinků jako je útlum kostní dřeně a gastrointestinální poruchy.

V případě předávkování by měl být pacient umístěn na specializované jednotce a pečlivě monitorován. Pacienti by měli co možná nejdříve po zjištění předávkování dostat G-CSF. Měla by být zavedena další vhodná symptomatická léčba.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatika, taxany, ATC kód: L01CD04 Mechanismus účinku

Kabazitaxel je cytostatikum, které navozuje přerušení sítě mikrotubulů v buňkách. Kabazitaxel se váže na tubulin a podporuje seskupení tubulinu do mikrotubulů, přičemž současně inhibuje jejich rozpad.

To vede ke stabilizaci mikrotubulů a následně k inhibici mitotických a interfázních buněčných funkcí.

Farmakodynamické účinky

Kabazitaxel vykazuje široké spektrum protinádorové aktivity proti pokročilým lidským nádorům xenogenně transplantovaným myším. Kabazitaxel je účinný u nádorů citlivých na docetaxel. Kromě toho má kabazitaxel prokazatelný účinek u nádorových modelů nereagujících na chemoterapii včetně docetaxelu.

Klinická účinnost a bezpečnost

Účinnost a bezpečnost přípravku JEVTANA v kombinaci s prednisonem nebo prednisolonem byla hodnocena v randomizované otevřené, mezinárodní, multicentrické klinické studii fáze III u pacientů s hormonálně rezistentním karcinomem prostaty dříve léčených režimem obsahujícím docetaxel.

Primárním cílovým parametrem účinnosti ve studii bylo celkové přežití (overall survival, OS). Sekundární cílové parametry zahrnovaly dobu přežití do progrese [Progression Free Survival, PFS (definovaná jako doba od randomizace do progrese nádoru), progrese PSA (Prostatic Specific Antigen), progrese bolesti, nebo úmrtí z jakékoli příčiny, podle toho, co se objevilo nejdříve)], výskyt odpovědi nádoru (Tumour Response Rate) na základě RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours), progresi PSA (definovanou jako > 25% zvýšení u pacientů neodpovídajících na léčbu resp. > 50% u pacientů odpovídajících na léčbu), odpověď PSA (pokles sérových hladin PSA o nejméně 50 %), progresi bolesti [hodnocení škálou PPI (Present Pain Intensity) pomocí McGill-Melzackova

dotazníku a analgetickým skóre (AS)], a odpovědi z hlediska bolesti (definovaná jako vyšší než 2bodové snížení od mediánu PPI ve výchozím stavu bez současného zvýšení AS nebo jako snížení používání analgetik o > 50 % od průměrného AS ve výchozím stavu bez jakéhokoli současného zvýšení bolesti).

Do studie bylo randomizováno celkem 775 pacientů, kteří dostávali buď přípravek JEVTANA 25 mg/m² intravenózně každé 3 týdny nejvýše po dobu 10 cyklů spolu s prednisonem či prednisolonem 10 mg perorálně denně (n = 378), nebo mitoxantron 12 mg/m² intravenózně každé 3 týdny nejvýše po dobu 10 cyklů spolu s prednisonem či prednisolonem 10 mg perorálně denně (n = 377).

Studie zahrnovala pacienty starší 18 let s hormonálně refrakterním metastazujícím karcinomem prostaty, měřitelným buď dle kritérií RECIST nebo neměřitelným, s rostoucími hladinami PSA nebo s nově se objevujícími lézemi a výkonnostním statusem ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) 0 až 2. Pacienti museli mít následující hodnoty: neutrofily >1 500/mm³, destičky > 100 000/mm³, hemoglobin > 10 g/dl, kreatinin < 1,5 x ULN, celkový bilirubin < 1 x ULN, AST a ALT < 1,5 x ULN.

Do studie nebyli zařazeni pacienti s městnavým srdečním selháním v anamnéze nebo s infarktem myokardu prodělaným v průběhu uplynulých 6 měsíců nebo pacienti s léčbou nezvládnutými srdečními arytmiemi, anginou pectoris a/nebo hypertenzí.

Demografické údaje, včetně věku, rasy a výkonnostního statusu ECOG (0 až 2), byly v obou léčebných skupinách vyrovnané. Ve skupině léčené přípravkem JEVTANA byl průměrný věk 68 let, rozpětí (46-92), a rasová distribuce následující: 83,9 % bělošská, 6,9 asijská/orientální, 5,3 % černošská a 4 % jiná populace.

Střední počet cyklů byl 6 ve skupině s přípravkem JEVTANA a 4 ve skupině s mitoxantronem. Počet pacientů, kteří dokončili léčbu v rámci studie (10 cyklů), byl 29,4 % ve skupině s přípravkem JEVTANA a 13,5 % ve srovnávací skupině.

V porovnání s mitoxantronem byla doba celkového přežití signifikantně delší ve skupině s přípravkem JEVTANA (15,1 měsíce oproti 12,7 měsíce), přičemž riziko úmrtí bylo o 30 % nižší než u mitoxantronu (viz tabulka 3 a obrázek 1).

Podskupina 59 pacientů dostala v minulosti kumulativní dávku docetaxelu < 225 mg/m² (29 pacientů ve skupině léčené přípravkem JEVTANA, 30 pacientů ve skupině s mitoxantronem). Nebyl zjištěn žádný signifikantní rozdíl v celkovém přežití (HR (95% CI) 0,96 (0,49-1,86)).

Tabulka 3 - Účinnost přípravku JEVTANA v léčbě pacientů s hormonálně refrakterním

metastazujícím karcinomem prostaty

	JEVTANA + prednison n=378	mitoxantron + prednison n=377
Celkové přežití Počet úmrtí (%)	234 (61,9 %)	279 (74 %)
Medián doby přežití (měsíce)	15,1 (14,1-16,3)	12,7 (11,6-13,7)
(95% CI) Poměr rizik (Hazard Ratio, HR)1	0,70 (0,59-0,83)
(95% CI) hodnota p	<0,0001

Obrázek 1: Kaplan Meierovy křivky celkového přežití

Počet pacientu v riziku mitoxantron o-t-j	300	Čas (měsíce)	67	11	1
+ prednison 5 i i		188
cabazitaxel 3 1 8	321	231	90	28	4

+ prednison

Ve skupině s přípravkem JEVTANA bylo zjištěno zlepšení PFS při srovnání s mitoxantronem, a to 2,8 (2,4-3,0) měsíce oproti 1,4 (1,4-1,7), HR (95% CI) 0,74 (0,64-0,86), p<0,0001.

U pacientů léčených přípravkem JEVTANA byl signifikantně vyšší výskyt ve výskytu odpovědi nádoru, a to 14,4 % (95% CI: 9,6-19,3), ve srovnání s 4,4 % (95% CI: 1,6-7,2) u pacientů léčených mitoxantronem, p=0,0005.

Sekundární cílové parametry zahrnující PSA byly ve skupině s přípravkem JEVTANA pozitivní. Medián doby do progrese PSA u pacientů léčených přípravkem JEVTANA byl 6,4 měsíce (95% CI: 5,1-7,3) v porovnání s 3,1 měsíce (95% CI: 2,2-4,4) ve skupině s mitoxantronem, HR 0,75 měsíce (95% CI: 0,63-0,90), p=0,0010. Odpověď PSA byla dosažena u 39,2 % (95% CI: 33,9-44,5) pacientů léčených přípravkem JEVTANA oproti 17,8 % pacientů léčených mitoxantronem (95% CI: 13,7-22,0), p=0,0002.

Mezi oběma rameny studie nebyl zjištěn žádný statisticky významný rozdíl z hlediska progrese bolesti a odpovědi bolesti na léčbu.

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem JEVTANA u všech podskupin pediatrické populace v indikaci karcinom prostaty (viz bod 4.2 pro informace o užití v pediatrické populaci).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Analýza populační farmakokinetiky byla provedena u 170 pacientů včetně pacientů s pokročilými solidními nádory (n = 69), metastazujícími nádory prsu (n = 34) a metastazujícími karcinomy prostaty (n = 67). Těmto nemocným byl podáván kabazitaxel v dávkách 10 až 30 mg/m² jednou týdně nebo jednou za 3 týdny.

Absorpce

Po jednohodinové intravenózní aplikaci kabazitaxelu v dávce 25 mg/m² pacientům s metastazujícím karcinomem prostaty (n = 67) byla C_max 226 ng/ml (variační koeficient (CV): 107 %), a tato hodnota byla dosažena na konci 1hodinové infuze (T_max). Průměrná hodnota AUC byla 991 ng.h/ml (CV: 34 %).

Při podávání dávky 10 až 30 mg/m² nebyly u pacientů se solidními nádory (n = 126) pozorovány žádné významné odchylky v proporcionalitě k dávce.

Distribuce

Distribuční objem (V_ss) v rovnovážném stavu byl 4870 l (2640 l/m² u pacienta s mediánem tělesného povrchu 1,84 m²).

In vitro byla vazba kabazitaxelu na proteiny v lidském séru 89-92 %, a nebyla saturovatelná až do 50 000 ng/ml, což pokrývá maximální koncentrace pozorované v klinických studiích. Kabazitaxel se v lidském séru váže především na albumin (82 %) a lipoproteiny (87,9 % na HDL, 69,8 % na LDL a 55,8 % na VLDL). Poměry koncentrací krev/plazma v lidské krvi se in vitro pohybovaly od 0,90 do 0,99, což značí, že kabazitaxel byl rovnocenně distribuován mezi krev a plazmu.

Biotransformace

Kabazitaxel je ve velké míře metabolizován v játrech (> 95 %), a to hlavně isoenzymem CYP3A (80 až 90 %). Hlavní složkou, která obíhá v plazmě, je kabazitaxel. Kromě toho bylo v plazmě zjištěno sedm metabolitů (včetně 3 aktivních metabolitů vznikajících O-demetylací) s jedním převažujícím metabolitem, který tvoří 5 % výchozí expozice. U lidí je močí a stolicí vylučováno kolem 20 metabolitů kabazitaxelu.

Na základě studíí in vitro by se potenciální riziko inhibice kabazitaxelem v klinicky významných koncentracích mohlo týkat léčivých přípravků, které jsou hlavními substráty CYP3A4.

V klinické studii bylo prokázáno, že kabazitaxel (25 mg/m² podávaný jednorázově v 1hodinové infuzi) neměnil plazmatické hladiny midazolamu, který je substrátem CYP3A. Při současném podávání substrátů CYP3A a kabazitaxelu v terapeutických dávkách se proto neočekává žádný klinický dopad na pacienta.

U léčivých přípravků, které jsou substráty jiných CYP enzymů (1A2, 2B6, 2C9, 2C8, 2C19, 2E1 a 2D6), není žádné potenciální riziko inhibice, stejně jako není žádné potenciální riziko indukce kabazitaxelem u léčivých přípravků, které jsou substráty CYP1A, CYP2C9 a CYP3A. In vitro kabazitaxel nezpůsoboval inhibici hlavní biotransformační dráhy warfarinu na 7-hydroxywarfarin, která probíhá přes CYP2C9. Proto se in vivo neočekává žádná farmakokinetická interakce kabazitaxelu s warfarinem.

In vitro kabazitaxel nevykazoval inhibici proteinů mnohočetné lékové rezistence (MRP, Multidrug Resistant Proteins): MRP1 a MRP2 ani transportéru organických kationtů 1 (OCT1, Organic Cation Transporter 1). Klinicky bylo pozorováno, že kabazitaxel inhibuje transport P-glykoproteinu (PgP) (digoxin, vinblastin), BCRP (Breast -Cancer-Resistant-Proteins) (metotrexát) a OATP1B3 (Organic Anion Transporting Polypeptide) (CCK8) v koncentracích nejméně 15násobných, zatímco transport OATP1B1 (estradiol-17p-glukuronid) je inhibován v koncentracích pouze 5násobných. Proto je in vivo v dávce 25 mg/m² riziko interakcí se substráty MRP, OCT1, PgP, BCRP a OATP1B3 nepravděpodobné. Riziko interakce s OATP1B1 transportérem existuje zejména během trvání infuze (1 hodina) a až 20 minut po ukončení infuze (viz bod 4.5).

Eliminace

Po 1hodinové intravenózní infuzi [¹⁴C]-kabazitaxelu v dávce 25 mg/m² bylo zhruba 80 % podané dávky vyloučeno během 2 týdnů. Kabazitaxel je vylučován převážně stolicí ve formě několika metabolitů (76 % podané dávky), zatímco podíl ledvin na vylučování kabazitaxelu a metabolitů je menší než 4 % dávky (2,3 % léčivého přípravku se vyloučí močí v nezměněné formě).

Kabazitaxel měl vysokou plazmatickou clearance 48,5 l/hod (26,4 l/h/m², medián povrchu těla 1,84 m²), a dlouhý terminální poločas 95 hodin.

Zvláštní populace

Starší pacienti

Farmakokinetické populační analýzy zahrnovaly 70 pacientů ve věku 65 a více let (57 pacietnů ve věku 65 až 75 let a 13 pacientů nad 75 let), přičemž nebyl zjištěn žádný vliv věku na farmakokinetiku kabazitaxelu.

Pediatričtí pacienti

Bezpečnost a účinnost přípravku JEVTANA u dětí a mladistvých do 18 let dosud nebyla stanovena.

Pacienti s poruchou jater

Kabazitaxel je eliminován především metabolickou cestou v játrech.

Studie se 43 onkologickými pacienty s poruchou funkce jater prokázala, že mírná porucha (celkový bilirubin > 1 až < 1,5 x ULN nebo AST > 1,5 x ULN) nebo středně závažná porucha funkce jater (celkový bilirubin > 1,5 a < 3,0 x ULN) nemají vliv na farmakokinetiku kabazitaxelu. Maximální tolerovaná dávka (MTD) kabazitaxelu je 20 mg/m² u mírné poruchy funkce jater a 15 mg/m² u středně závažné poruchy funkce jater.

U 3 pacientů se závažnou poruchou funkce jater (celkový bilirubin > 3 x ULN) bylo pozorováno snížení clearance o 39 % v porovnání s pacienty s mírnou poruchou funkce jater, což naznačuje určitý vliv závažné poruchy funkce jater na farmakokinetiku kabazitaxelu. MTD kabazitaxelu u pacientů se závažnou poruchou funkce jater nebyla stanovena.

Na základě údajů o bezpečnosti a snášenlivosti má být u pacientů s mírnou poruchou funkce jater dávka snížena (viz body 4.2, 4.4). U pacientů se závažnou poruchou funkce jater je přípravek JEVTANA kontraindikován (viz bod 4.3).

Pacienti s poruchou ledvin

Ledvinami je kabazitaxel vylučován minimálně (2,3 % dávky). Farmakokinetická populační analýza, která byla provedena ve skupině 170 pacientů a zahrnovala 14 pacientů se středně závažnou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu v rozsahu 30 až 50 ml/min) a 59 pacientů s mírnou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu v rozsahu 50 až 80 ml/min), prokázala, že mírná až středně závažná porucha funkce ledvin nemá na farmakokinetiku kabazitaxelu významný účinek. Toto bylo potvrzeno speciální srovnávací farmakokinetickou studií pacientů se solidními nádory s normální funkcí ledvin (8 pacientů), se středně závažnou poruchou funkce ledvin (8 pacientů) a se závažnou poruchou funkce ledvin (9 pacientů), kteří byli léčeni několika cykly kabazitaxelu v samostatné intravenózní infuzi až do 25 mg/m².

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Nežádoucí účinky, které nebyly zaznamenány v klinických studiích, avšak vyskytly se u psů po jednorázovém podání, při podávání 5 dní a při podávání jednou týdně po expozicích nižších než klinických, a pravděpodobně jsou důležité pro klinické použití, byly následující: arteriolární/periarteriolární nekróza jater, hyperplazie žlučovodů a/nebo hepatocelulární nekróza (viz bod 4.2).

Nežádoucí účinky, které nebyly zaznamenány v klinických studiích, avšak vyskytly se ve studiích toxicity po opakovaném podávání u potkanů při expozicích vyšších než klinických, a pravděpodobně jsou důležité pro klinické použití, byly poruchy oka charakterizované otokem/degenerací subkapsulárních čočkových vláken. Tyto účinky byly po 8 týdnech částečně reverzibilní.

Studie kancerogenicity kabazitaxelu nebyly zatím provedeny.

V testu bakteriální reverzní mutace (Amesův test) kabazitaxel nenavozoval mutace. V in vitro testu v lidských lymfocytech nebyl klastogenní (nedošlo k indukci strukturálních chromozomálních aberací, byl však zvýšen počet polyploidních buněk) a navodil zvýšení počtu mikronukleů v testech u potkanů in vivo. Tato genotoxická zjištění jsou však dána farmakologickým účinkem léčivé látky (inhibice depolymerizace tubulinu) a u léčivých přípravků se stejnou farmakologickou aktivitou již byla pozorována.

U samců potkanů nemělo podávání kabazitaxelu vliv na schopnost páření ani na fertilitu. Nicméně, ve studiích toxicity opakovaného podávání byla u potkanů pozorována degenerace semenných váčků a atrofie semenotvorných kanálků varlat, a u psů testikulární degenerace (minimální nekróza jednotlivých epiteliálních buněk v nadvarleti). Expozice u zvířat byly podobné nebo nižší než expozice pozorované u lidí, jimž byly podávány odpovídající klinické dávky kabazitaxelu.

Při intravenózním podávání samicím potkanů jednou denně od 6. do 17. dne gestace vyvolal kabazitaxel embryofetální toxicitu vázanou na toxicitu maternální, která znamenala úmrtí plodů a sníženou průměrnou fetální hmotnost spojenou s opožděnou osifikací skeletu. Expozice u zvířat byly nižší než expozice pozorované u lidí, jimž byly podávány odpovídající klinické dávky kabazitaxelu. U potkanů kabazitaxel prochází placentární bariérou.

Kabazitaxel a jeho metabolity se u potkanů vylučují do mateřského mléka v množství odpovídajícím až 1,5 % z podané dávky během 24 hodin.

Zhodnocení rizika pro životní prostředí

Dle výsledků studií hodnotících riziko pro životní prostředí nevzniká při používání přípravku JEVTANA žádné signifikantní riziko pro vodní prostředí (viz bod 6.6, likvidace nepoužitého přípravku).

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1    Seznam pomocných látek

Koncentrát Polysorbát 80 Kyselina citronová

Rozpouštědlo Ethanol 96%

Voda na injekci

6.2    Inkompatibility

Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou uvedeny v bodě 6.6.

Během přípravy a podávání infuzního roztoku se nesmí používat infuzní vaky z PVC nebo polyuretanové infuzní sety.

6.3    Doba použitelnosti

Neotevřené injekční lahvičky 3 roky.

Po otevření

Injekční lahvičky s koncentrátem a s rozpouštědlem musí být použity okamžitě. Pokud nejsou použity okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku jsou v odpovědnosti uživatele.

Po úvodním naředění koncentrátu rozpouštědlem

Chemická a fyzikální stabilita byla prokázána na dobu 1 hodiny při pokojové teplotě (15-30 °C).

Z mikrobiologického hlediska má být směs koncentrátu s rozpouštědlem použita okamžitě. Není-li použita okamžitě, doba a podmínky uchovávání jsou v odpovědnosti uživatele a normálně by doba neměla být delší než 24 hodin při 2 až 8 °C, pokud ředění neproběhlo za kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek.

Po finálním naředění v infiizním vaku/láhvi

Chemická a fyzikální stabilita infuzního roztoku byla prokázána na dobu 8 hodin při pokojové teplotě (včetně jedné hodiny trvání infuze) a 48 hodin při uchovávání v chladničce (včetně 1 hodiny trvání infuze).

Z mikrobiologického hlediska má být infuzní roztok použit okamžitě. Není-li použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání jsou v odpovědnosti uživatele a normálně by doba neměla být delší než 24 hodin při 2 až 8 °C, pokud ředění neproběhlo za kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek.

6.4    Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 30 °C.

Chraňte před chladem.

Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po naředění jsou uvedeny v bodě 6.3.

6.5    Druh obalu a obsah balení

Jedno balení obsahuje jednu injekční lahvičku s koncentrátem a jednu injekční lahvičku s rozpouštědlem:

•    Koncentrát: 1,5 ml koncentrátu v bezbarvé skleněné lahvičce (sklo typu I) o objemu 15 ml uzavřené šedou chorobutylovou gumovou zátkou, opatřené hliníkovým víčkem a světle zeleným odtrhávacím plastovým víčkem. Jedna lahvička obsahuje 60 mg kabazitaxelu na

1.5    ml nominálního objemu (plnicí objem: 73,2 mg kabazitaxelu/1,83 ml). Tento plnicí objem byl stanoven během vývoje přípravku JEVTANA tak, aby kompenzoval ztráty roztoku během přípravy premixu. Přeplněním se zajistí, aby po naředění celým objemem přiloženého rozpouštědla pro přípravek JEVTANA zůstal minimální využitelný objem 6 ml premixu přípravku JEVTANA o koncentraci 10 mg/ml, což odpovídá uváděnému množství 60 mg

v jedné lahvičce.

•    Rozpouštědlo: 4,5 ml rozpouštědla v bezbarvé skleněné lahvičce (sklo typu I) o objemu 15 ml uzavřené šedou chorobutylovou gumovou zátkou, opatřené zlatě zbarveným hliníkovým víčkem a bezbarvým odtrhávacím plastovým víčkem. Nominální objem jedné lahvičky je

4.5    ml (plnicí objem je 5,67 ml). Plnicí objem byl stanoven během vývoje přípravku a přeplněním se zajistí, aby po přidání veškerého obsahu lahvičky s rozpouštědlem do lahvičky obsahující 60 mg koncentrátu přípravku JEVTANA byla koncentrace roztoku premixu přípravku JEVTANA 10 mg/ml.

6.6    Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Přípravek JEVTANA mohou připravovat a podávat pouze pracovníci vyškolení pro práci s cytotoxickými látkami. S přípravkem nesmí manipulovat těhotné ženy. Stejně jako při práci s ostatními cytostatiky, je zapotřebí zachovávat zvýšenou opatrnost i při zacházení s přípravkem JEVTANA a při přípravě roztoku, což znamená používat ochranné prostředky, osobní ochranné pomůcky (např. rukavice) a bezpečné postupy přípravy. Dojde-li v kterékoli fázi přípravy roztoku přípravku JEVTANA ke kontaktu přípravku s pokožkou, ihned důkladně omyjte postižené místo vodou a mýdlem. Pokud by došlo ke kontaktu se sliznicemi, okamžitě důkladně omyjte postižené místo vodou.

Před přidáním do infuzního roztoku vždy nařeďte koncentrát pro infuzní roztok veškerým přiloženým rozpouštědlem.

Před mísením a ředěním přípravku si pečlivě přečtěte CELÝ následující odstavec. Přípravek JEVTANA se musí před podáním DVAKRAT ředit. Dodržujte níže uvedené pokyny k přípravě.

Upozornění: Injekční lahvička s koncentrátem přípravku JEVTANA 60 mg/1,5 ml (plnicí objem

73,2 mg kabazitaxelu v 1,83 ml) a injekční lahvička s rozpouštědlem (plnicí objem 5,67 ml) obsahují

nadbytečný objem, aby byly kompenzovány ztráty roztoku během přípravy. Díky tomuto přeplnění je zajištěno, že po naředění VEŠKERÝM objemem dodávaného rozpouštědla bude výsledná koncentrace roztoku kabazitaxelu 10 mg/ml.

Následující dvoukrokové ředění pro přípravu infuzního roztoku se musí provádět v aseptických podmínkách.

Krok 1: Úvodní ředění koncentrátu pro infuzní roztok přiloženým rozpouštědlem

Krok 1.1

Zkontrolujte injekční lahvičku s koncentrátem a přiložené rozpouštědlo. Roztoky koncentrátu a rozpouštědla mají být čiré.

Krok 1.2

Lahvičku mírně nakloňte a pomocí stříkačky s jehlou asepticky naberte veškerý objem dodávaného rozpouštědla.

Krok 1.3

Vstříkněte celý objem rozpouštědla do příslušné lahvičky s koncentrátem.

Aby se co nejvíce zabránilo napěnění, držte při vypouštění rozpouštědla ze stříkačky jehlu přímo proti stěně injekční lahvičky s koncentrátem a obsah vypouštějte pomalu.

Po rekonstituci má výsledný roztok kabazitaxelu koncentraci 10 mg/ml.

Lahvička s koncentrátem		Lahvička
a rozpouštědlem		s rozpouštědlem
10 mg/ml

Krok 1.4

Vytáhněte stříkačku s jehlou a roztok opatrně manuálně promíchejte opakovaným obracením lahvičky, dokud není roztok čirý a homogenní. To by mělo trvat asi 45 vteřin.

Krok 1.5

Nechte roztok stát přibližně 5 minut a pak zkontrolujte, zda je homogenní a čirý.

Přítomnost pěny je i po této době normální.

Výsledná směs koncentrátu a rozpouštědla obsahuje kabazitaxel v koncentraci 10 mg/ml (objem, který lze z lahvičky nabrat, je nejméně 6 ml). Druhé ředění má být provedeno okamžitě (během 1 hodiny) postupem uvedeným v Kroku 2.

Pro podání předepsané dávky může být zapotřebí připravit více než 1 injekční lahvičku se směsí koncentrátu a rozpouštědla.

Krok 2: Druhé (finální) ředění pro infuzi

Krok 2.1

Pomocí kalibrované stříkačky s jehlou asepticky odeberte požadované množství směsi koncentrátu s rozpouštědlem (s koncentrací kabazitaxelu 10 mg/ml). Příklad: pro dávku 45 mg přípravku JEVTANA bude zapotřebí 4,5 ml směsi koncentrátu s rozpouštědlem připravené v Kroku 1.

Protože na stěnách lahvičky s roztokem připraveným podle postupu v Kroku 1 může být stále pěna, je nejlepší při natahování umístit jehlu stříkačky do středu lahvičky.

Krok 2.2

Do sterilního infuzního vaku bez obsahu PVC obsahujícího buď 5% roztok glukosy nebo fyziologický roztok (chlorid sodný 9 mg/ml (0,9%)) vstříkněte odebraný objem. Koncentrace infuzního roztoku má být mezi 0,10 mg/ml a 0,26 mg/ml.

Krok 2.3

Vyjměte stříkačku a manuálně, rotačním pohybem, promíchejte obsah infuzního vaku nebo láhve.

Krok 2.4

Stejně jako ostatní parenterální přípravky je nutné připravený roztok před použitím vizuálně zkontrolovat. Protože je infuzní roztok supersaturovaný, může po delší době krystalizovat. V tomto případě se tento roztok nesmí použít a je zapotřebí jej zlikvidovat.

Infuzní roztok přípravku JEVTANA má být použit okamžitě. Nicméně, doba použitelnosti může být při dodržení specifických podmínek delší, viz bod 6.3.

Během podávání se doporučuje použít in-line filtr o velikosti pórů 0,22 mikrometru (někdy se udává velikost 0,2 mikrometru).

Pro přípravu a podávání přípravku JEVTANA nepoužívejte infuzní vaky z PVC ani polyuretanové infuzní sety.

Přípravek JEVTANA nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky s výjimkou výše uvedených.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

sanofi-aventis groupe 54, rue La Boétie F - 75008 Paris Francie

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

EU/1/11/676/001

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 17. března 2011

Datum posledního prodloužení registrace: 19. listopadu 2015

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto přípravku j sou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.

A.    VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

B.    PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

C.    DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

D.    PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

A. VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

Název a adresa výrobců odpovědných za propouštění šarží

Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Industriepark Hochst 65926 Frankfurt am Main Německo

V příbalové informaci k léčivému přípravku musí být uveden název a adresa výrobce odpovědného za propouštění dané šarže.

B. PODMÍNKY A OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis (viz Příloha I: Souhrn údajů o přípravku, bod 4.2).

C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE • Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti

Požadavky pro předkládání pravidelně aktualizovaných zpráv o bezpečnosti pro tento léčivý přípravek jsou uvedeny v seznamu referenčních dat Unie (seznam EURD) stanoveném v čl. 107c odst. 7 směrnice 2001/83/ES a jakékoli následné změny jsou zveřejněny na evropském webovém portálu pro léčivé přípravky.

D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

•    Plán řízení rizik (RMP)

Držitel rozhodnutí o registraci uskuteční požadované činnosti a intervence v oblasti farmakovigilance podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2 registrace a ve veškerých schválených následných aktualizacích RMP.

Aktualizovaný RMP je třeba předložit:

•    na žádost Evropské agentury pro léčivé přípravky,

•    při každé změně systému řízení rizik, zejména v důsledku obdržení nových informací, které mohou vést k významným změnám poměru přínosů a rizik, nebo z důvodu dosažení význačného milníku (v rámci farmakovigilance nebo minimalizace rizik).

JEVTANA 60 mg sterilní koncentrát cabazitaxelum

2. ZPŮSOB PODÁNÍ_

Nařeďte VEŠKERÝM objemem dodávaného rozpouštědla.

3 POUŽITELNOST

EXP

4. ČÍSLO ŠARŽE

Lot

5. OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET 1,5 ml

10 mg/ml po prvním ředění.

Roztok pro i.v. infuzi po finálním naředění (viz příbalová informace). Obsahuje nadbytečný objem.

B. PŘÍBALOVÁ INFORMACE

Příbalová informace: informace pro pacienta

JEVTANA 60 mg koncentrát a rozpouštědlo pro infuzní roztok

cabazitaxelum

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek používat, protože obsahuje pro Vás důležité údaje.

-    P onechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.

-    Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka nebo zdravotní sestry.

-    Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi nebo zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Viz bod 4.

Co naleznete v této příbalové informaci

1.    Co je přípravek JEVTANA a k čemu se používá

2.    Čemu musíte věnovat pozornost, než Vám bude přípravek JEVTANA podán

3.    Jak se přípravek JEVTANA používá

4.    Možné nežádoucí účinky

5.    Jak přípravek JEVTANA uchovávat

6.    Obsah balení a další informace

1. Co je přípravek JEVTANA a k čemu se používá

Váš léčivý přípravek se jmenuje JEVTANA. Obecný název účinné látky je kabazitaxel. Patří do skupiny léčiv zvaných „taxany“, které se používají k léčbě nádorových onemocnění.

Přípravek JEVTANA se používá k léčbě zhoubného onemocnění prostaty, které pokračuje i po jiné chemoterapii. Přípravek brání růstu a množení buněk.

Jako součást léčby budete také užívat kortikosteroid (prednison nebo prednisolon), který se polyká jednou denně. Požádejte svého lékaře, aby Vám o tomto léku podal více informací.

2. Čemu musíte věnovat pozornost, než Vám bude přípravek JEVTANA podán Nepoužívejte přípravek JEVTANA

•    jestliže jste alergický(á) na kabazitaxel, na jiné taxany, na polysorbát 80 nebo na kteroukoli další složku tohoto přípravku (uvedenou v bodě 6),

•    pokud máte příliš nízký počet bílých krvinek (počet neutrofilů menší nebo roven 1500 buněk/mm³) ,

•    máte-li závažnou poruchu funkce jater,

•    pokud jste v nedávné době dostal(a) nebo dostanete očkování proti žluté zimnici.

Jestliže se Vás týká cokoli z výše uvedeného, nesmíte užívat přípravek JEVTANA. Pokud si nejste jist(a), poraďte se před užíváním přípravku JEVTANA s lékařem.

Upozornění a opatření

Před zahájením léčby přípravkem JEVTANA podstoupíte krevní testy, kterými se ověří, že máte dostatek krevních buněk a dostatečné funkce jater a ledvin, aby Vám mohl být přípravek JEVTANA podán.

Ihned informujte svého lékaře, pokud:

•    máte horečku. Během léčby přípravkem JEVTANA je pravděpodobnější, že se Vám sníží počet krevních buněk. Lékař bude kontrolovat krev a obecné příznaky infekce. Může Vám podat další léky, které slouží k udržování počtu krevních buněk. U lidí s nízkým počtem buněk v krvi může dojít k život ohrožujícím infekcím. Nejčasnějším příznakem infekce může být horečka, proto v případě jejího výskytu neprodleně informujte lékaře.

•    jste někdy měl(a) jakoukoli alergii. V průběhu léčby přípravkem JEVTANA se mohou objevit závažné alergické reakce.

•    trpíte závažným nebo dlouhotrvajícím průjmem, necítíte se dobře (nevolnost) nebo je Vám na zvracení (zvracíte). Všechny tyto příznaky mohou zapříčinit vážnou dehydrataci. Lékař Vám může podat léky.

•    máte jakékoli problémy s krvácením ze střev nebo změny zbarvení stolice nebo bolesti břicha. Jestliže je krvácení nebo bolest vážná, lékař léčbu přípravkem JEVTANA ukončí. Je to kvůli tomu, že přípravek JEVTANA může zvyšovat riziko krvácení nebo proděravění střevní stěny.

•    máte problémy s ledvinami.

•    se u Vás během léčby objeví problémy s játry.

•    zaznamenáte jakékoli významné zvýšení nebo snížení objemu moči vyloučené za den.

Jestliže se Vás týká cokoli z výše uvedeného, ihned informujte svého lékaře. Lékař může snížit dávkování přípravku JEVTANA nebo léčbu ukončit.

Další léčivé přípravky a přípravek JEVTANA

Prosím, informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte nebo jste užíval(a) v nedávné době, a to i o lécích, které jsou dostupné bez lékařského předpisu. Je to kvůli tomu, že některé léky mohou ovlivnit způsob účinku přípravku JEVTANA, nebo přípravek JEVTANA může mít vliv na jiné léky, které užíváte.

Tyto léky zahrnují:

-    ketokonazol, rifampicin (na infekce),

-    karbamazepin, fenobarbital nebo fenytoin (na záchvaty),

-    třezalku tečkovanou (Hypericumperforatum) (rostlinný přípravek na depresi a jiná onemocnění),

-    statiny (jako je simvastatin, lovastatin, atorvastatin, rosuvastatin nebo pravastatin) (na snížení hladiny cholesterolu v krvi),

-    valsartan (na vysoký krevní tlak),

-    repaglinid (na cukrovku).

Jestliže jste léčen(a) přípravkem JEVTANA, poraďte se s lékařem dříve, než podstoupíte očkování. Těhotenství, kojení a plodnost

Přípravek JEVTANA nesmí používat těhotné ženy a ženy v plodném věku, které neužívají antikoncepci.

Přípravek JEVTANA nemá být podáván během kojení.

Pokud je Vaše partnerka těhotná nebo by mohla otěhotnět, používejte při sexu kondom. Přípravek JEVTANA by se mohl vyskytnout ve spermatu a může mít vliv na plod. Během léčby a ještě 6 měsíců po léčbě byste neměl počít dítě. Je vhodné se před léčbou poradit s lékařem o možnosti uchování spermatu, protože léčba přípravkem JEVTANA může ovlivnit plodnost mužů.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů

Při léčbě tímto přípravkem můžete cítit únavu nebo závrať. Pokud k tomu dojde, neřiďte ani neobsluhujte stroje, dokud se nebudete cítit lépe.

Přípravek JEVTANA obsahuje ethanol (alkohol)

Tento léčivý přípravek obsahuje ethanol 15% obj. (alkohol), což odpovídá 14 ml piva nebo 6 ml vína. Pro osoby trpící alkoholismem může být tento léčivý přípravek škodlivý.

Tuto skutečnost je třeba vzít v úvahu u vysoce rizikových skupin, jako jsou pacienti s poruchou funkce jater nebo s epilepsií.

3. Jak se přípravek JEVTANA používá

Návod k použití

Ke snížení rizika alergických reakcí Vám bude před přípravkem JEVTANA podán léčivý přípravek

proti alergii.

•    Přípravek JEVTANA Vám bude podávat lékař nebo zdravotní sestra.

•    Před aplikací se přípravek JEVTANA musí připravit (naředit). Praktické informace pro lékaře, sestry a zdravotnické pracovníky týkající se zacházení s přípravkem a jeho podávání jsou uvedeny na konci této příbalové informace.

•    Přípravek JEVTANA Vám bude podán v nemocnici, nitrožilně (intravenózní podání) a infuze bude trvat přibližně hodinu.

•    V rámci léčby také dostanete kortikosteroid (prednison nebo prednisolon), který budete užívat jednou denně ústy.

Kolik přípravku a jak často se používá

•    Obvyklá dávka závisí na velikosti povrchu Vašeho těla. Lékař povrch vypočítá v metrech čtverečních (m²) a rozhodne, jakou dávku budete dostávat.

•    Obvykle budete dostávat jednu infuzi každé 3 týdny.

Máte-li jakékoli další otázky, týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo

lékárníka.

4. Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky, může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého. Lékař o tom s Vámi bude diskutovat a objasní Vám potenciální rizika i přínosy plynoucí z léčby.

Ihned vyhledejte lékaře, pokud zaznamenáte některý z následujících nežádoucích účinků:

•    horečka (vysoká teplota). Je velmi častá (může postihnout více než 1 osobu z 10).

•    vážná ztráta tělesných tekutin (dehydratace). Je častá (může postihnout až 1 osobu z 10).

K dehydrataci může dojít, pokud máte závažný nebo dlouhotrvající průjem, horečku nebo zvracíte.

•    závažná bolest břicha nebo bolest břicha, která neustupuje. Může se objevit v případě, kdy došlo k proděravění stěny žaludku, jícnu, tenkého nebo tlustého střeva (tzv. gastrointestinální perforace). Může vést ke smrti.

Pokud se Vás týká cokoli z výše uvedeného, okamžitě informujte lékaře.

Další nežádoucí účinky jsou následující:

Velmi časté (mohou postihnout více než 1 osobu z 10):

•    pokles počtu červených krvinek (anemie) nebo bílých krvinek (jsou důležitě pro obranu proti infekcím)

•    pokles počtu krevních destiček (projevuje se zvýšeným rizikem krvácení)

•    ztráta chuti k jídlu (anorexie)

•    změny vnímání chuti

•    dušnost

•    kašel

•    žaludeční obtíže včetně nevolnosti, pocitu na zvracení (nauzea), průjmu nebo zácpy

•    bolest břicha

•    krátkodobé vypadávání vlasů (ve většině případů se obnoví normální růst vlasů)

•    bolest zad

•    bolest kloubů

•    krev v moči

•    pocit únavy, slabosti nebo nedostatku energie.

Časté (mohou postihnout až 1 osobu z 10):

•    infekce močových cest

•    snížení počtu bílých krvinek spolu s horečkou a infekcí

•    pocit necitlivosti, brnění, pálení nebo snížení citlivosti rukou a nohou

•    závrať

•    bolest hlavy

•    pokles nebo zvýšení krevního tlaku

•    nepříjemný pocit v žaludku, pálení žáhy nebo říhání

•    bolest žaludku

•    hemoroidy

•    svalové křeče

•    bolestivé nebo časté močení

•    inkontinence moči

•    onemocnění nebo problémy s ledvinami

•    vřídky v ústech nebo na rtech

•    infekce nebo riziko infekce

•    vysoká hladina cukru v krvi

•    nízká hladina draslíku v krvi

•    mentální zmatenost

•    pocit úzkosti

•    abnormální pocity nebo ztráta citlivosti nebo bolest rukou a nohou

•    zvonění v uších

•    potíže s udržením rovnováhy

•    rychlý nebo nepravidelný srdeční    tep

•    krevní sraženiny v nohách

•    pocit horkosti na kůži nebo zrudnutí

•    bolesti v ústech nebo v krku

•    krvácení z konečníku

•    zčervenání kůže

nepříjemné pocity ve svalech, bolestivost otok v oblasti kotníků nebo celých nohou třesavka.

Není známo (frekvenci nelze z dostupných údajů určit):

• intersticiální plicní onemocnění (zánět plic způsobující kašel a obtíže při dýchání).

Hlášení nežádoucích účinků

Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi nebo zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.

5. Jak přípravek JEVTANA uchovávat

Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.

Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti, uvedené na krabičce a štítku injekčních lahviček za EXP. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.

Uchovávejte při teplotě do 30 °C. Chraňte před chladem.

Informace o uchovávání a použitelnosti již naředěného přípravku JEVTANA, který je připraven k použití, jsou uvedeny v odstavci „PRAKTICKÉ INFORMACE PRO ZDRAVOTNICKÉ PRACOVNÍKY TÝKAJÍCÍ SE PŘÍPRAVY, PODÁNÍ A ZACHÁZENÍ S PŘÍPRAVKEM JEVTANA“.

Všechen nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí.

6. Obsah balení a další informace Co přípravek JEVTANA obsahuje

Léčivou látkou je cabazitaxelum. Jeden ml koncentrátu obsahuje cabazitaxelum 40 mg. Jedna injekční lahvička obsahuje cabazitaxelum 60 mg.

Pomocnými látkami jsou polysorbát 80 a kyselina citronová v koncentrátu a 96% ethanol a voda na injekci v rozpouštědle (viz bod „Přípravek JEVTANA obsahuje ethanol (alkohol)“).

Upozornění: Injekční lahvička s koncentrátem přípravku JEVTANA 60 mg/1,5 ml (plnicí objem

73,2 mg kabazitaxelu v 1,83 ml) a injekční lahvička s rozpouštědlem (plnicí objem 5,67 ml) obsahují nadbytečný objem, aby byly kompenzovány ztráty roztoku během přípravy. Díky tomuto přeplnění je zajištěno, že po naředění VEŠKERÝM objemem dodávaného rozpouštědla bude výsledná koncentrace roztoku kabazitaxelu 10 mg/ml.

Jak přípravek JEVTANA vypadá a co obsahuje toto balení

Přípravek JEVTANA je koncentrát a rozpouštědlo pro infuzní roztok (sterilní koncentrát).

Koncentrát je čirý, žlutý až nahnědlý olejovitý roztok.

Rozpouštědlo je čirý a bezbarvý roztok.

Jedno balení přípravku JEVTANA obsahuje:

-    Jednu jednorázovou injekční lahvičku z bezbarvého skla uzavřenou šedou chorobutylovou gumovou zátkou, opatřenou hliníkovým víčkem a světle zeleným plastovým odtrhávacím víčkem, která obsahuje 1,5 ml (nominální objem) koncentrátu.

-    Jednu jednorázovou injekční lahvičku z bezbarvého skla uzavřenou šedou chorobutylovou gumovou zátkou, opatřenou zlatě zbarveným hliníkovým víčkem a bezbarvým plastovým odtrhávacím víčkem, která obsahuje 4,5 ml (nominální objem) rozpouštědla.

Držitel rozhodnutí o registraci

sanofi-aventis groupe

54, rue La Boétie

F - 75008 Paris

Francie

Výrobce

Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Industriepark Hochst 65926 Frankfurt am Main Německo

Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci:

Lietuva

UAB «SANOFI-AVENTIS LIETUVA» Tel: +370 5 2755224

Luxembourg/Luxemburg

Sanofi Belgium

Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00 (Belgique/Belgien)

Danmark

sanofi-aventis Denmark A/S Tlf: +45 45 16 70 00

France sanofi-aventis France Tél: 0 800 222 555 Appel depuis l’étranger : +33 1 57 63 23 23	Portugal Sanofi - Produtos Farmaceuticos, Lda Tel: +351 21 35 89 400
Hrvatska sanofi-aventis Croatia d.o.o. Tel: +385 1 600 34 00	Románia Sanofi Romania SRL Tel: +40 (0) 21 317 31 36
Ireland sanofi-aventis Ireland Ltd. T/A SANOFI Tel: +353 (0) 1 403 56 00	Slovenija sanofi-aventis d.o.o. Tel: +386 1 560 48 00
Ísland Vistor hf. Sími: +354 535 7000	Slovenská republika sanofi-aventis Pharma Slovakia s.r.o. Tel: +421 2 33 100 100
Italia Sanofi S.p.A. Tel: +39.800.536389	Suomi/Finland Sanofi Oy Puh/Tel: +358 (0) 201 200 300
Kúnpoq sanofi-aventis Cyprus Ltd. Tr^: +357 22 871600	Sverige Sanofi AB Tel: +46 (0)8 634 50 00
Latvija sanofi-aventis Latvia SIA Tel: +371 67 33 24 51	United Kingdom Sanofi Tel: +44 (0) 845 372 7101

Tato příbalová informace byla naposledy revidována Další zdroje informací

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu

Následující informace je určena pouze pro zdravotnické pracovníky.

PRAKTICKÉ INFORMACE PRO ZDRAVOTNICKÉ PRACOVNÍKY

TÝKAJÍCÍ SE PŘÍPRAVY, PODÁNÍ A ZACHÁZENÍ S PŘÍPRAVKEM JEVTANA 60 mg

KONCENTRÁT A ROZPOUŠTĚDLO PRO INFUZNÍ ROZTOK

Tato informace uživateli doplňuje bod 3 a 5.

Je důležité, abyste si před přípravou infuzního roztoku přečetl(a) celý postup.

Inkompatibility

Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou používány k ředění.

Doba použitelnosti a zvláštní opatření pro uchovávání

Pro balení JEVTANA 60 mg koncentrát a rozpouštědlo Uchovávejte při teplotě do 30 °C.

Chraňte před chladem.

Po otevření

Injekční lahvičky s koncetrátem a s rozpouštědlem musí být použity okamžitě. Pokud nejsou použity okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku jsou v odpovědnosti uživatele. Z mikrobiologického hlediska musí dvoukrokové ředění probíhat za kontrolovaných a aseptických podmínek (viz níže „Příprava a podání přípravku - upozornění“).

Po úvodním naředění přípravku JEVTANA 60 mg koncentrát celým objemem injekční lahvičky s rozpouštědlem byla chemická a fyzikální stabilita prokázána na dobu 1 hodiny při pokojové teplotě.

Po finálním naředění v infuzním vaku/láhvi

Chemická a fyzikální stabilita infuzního roztoku byla prokázána na dobu 8 hodin při pokojové teplotě (15-30 °C) včetně jedné hodiny trvání infuze a 48 hodin při skladování v chladničce včetně 1 hodiny trvání infuze.

Z mikrobiologického hlediska má být infuzní roztok použit okamžitě. Není-li použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání jsou v odpovědnosti uživatele a normálně by doba neměla být delší než 24 hodin při 2 až 8 °C, pokud ředění neproběhlo za kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek.

Příprava a podání přípravku - upozornění

Stejně jako při práci s ostatními cytostatiky je zapotřebí zachovávat zvýšenou opatrnost i při zacházení s přípravkem JEVTANA a při přípravě roztoku, což znamená používat ochranné prostředky, osobní ochranné pomůcky (např. rukavice) a bezpečné postupy přípravy.

Dojde-li v kterékoli fázi přípravy roztoku přípravku JEVTANA ke kontaktu přípravku s pokožkou, ihned důkladně omyjte postižené místo vodou a mýdlem. Pokud by došlo ke kontaktu se sliznicemi, okamžitě důkladně omyjte postižené místo vodou.

Přípravek JEVTANA mohou připravovat a podávat pouze pracovníci vyškolení pro práci s cytotoxickými látkami. S přípravkem nesmí manipulovat těhotné ženy.

Vždy nařeďte koncentrovaný roztok pro přípravu infuzního roztoku veškerým přiloženým rozpouštědlem před přidáním do infuzního roztoku.

Přípravné kroky

Před míšením a ředěním přípravku si pečlivě přečtěte CELÝ následující odstavec. Přípravek JEVTANA se musí před podáním DVAKRAT ředit. Dodržujte níže uvedené pokyny k přípravě.

Upozornění: Injekční lahvička s koncentrátem přípravku JEVTANA 60 mg/1,5 ml (plnicí objem

73,2 mg kabazitaxelu v 1,83 ml) a injekční lahvička s rozpouštědlem (plnicí objem 5,67 ml) obsahují nadbytečný objem, aby byly kompenzovány ztráty roztoku během přípravy. Díky tomuto přeplnění je zajištěno, že po naředění VEŠKERÝM objemem dodávaného rozpouštědla bude výsledná koncentrace roztoku kabazitaxelu 10 mg/ml.

Následující dvoukrokové ředění pro přípravu infuzního roztoku se musí provádět v aseptických podmínkách.

Krok 1: Úvodní ředění koncentrátu pro infuzní roztok přiloženým rozpouštědlem

Krok 1.1

Zkontrolujte injekční lahvičku s koncentrátem a přiložené rozpouštědlo. Roztoky koncentrátu a rozpouštědla mají být čiré.

Krok 1.2

Lahvičku mírně nakloňte a pomocí stříkačky s jehlou asepticky naberte veškerý objem dodávaného rozpouštědla.

Krok 1.4

Vytáhněte stříkačku s jehlou a roztok opatrně manuálně promíchejte opakovaným obracením lahvičky, dokud není roztok čirý a homogenní. To by mělo trvat asi 45 vteřin.

Krok 1.5

Nechte roztok stát přibližně 5 minut a pak zkontrolujte, zda je homogenní a čirý.

Přítomnost pěny je i po této době normální.

Výsledná směs koncentrátu a rozpouštědla obsahuje kabazitaxel v koncentraci 10 mg/ml (objem, který lze z lahvičky nabrat, je nejméně 6 ml). Druhé ředění má být provedeno okamžitě (během 1 hodiny) postupem uvedeným v Kroku 2.

Pro podání předepsané dávky může být zapotřebí připravit více než 1 injekční lahvičku se směsí koncentrátu a rozpouštědla.

Krok 2: Druhé (finální) ředění pro infuzi

Krok 2.1

Pomocí kalibrované stříkačky s jehlou asepticky odeberte požadované množství směsi koncentrátu s rozpouštědlem (s koncentrací kabazitaxelu 10 mg/ml). Příklad: pro dávku 45 mg přípravku JEVTANA bude zapotřebí 4,5 ml směsi koncentrátu s rozpouštědlem připravené v Kroku 1.

Protože na stěnách lahvičky s roztokem připraveným podle postupu v Kroku 1 může být stále pěna, je nejlepší při natahování umístit jehlu stříkačky do středu lahvičky.

Krok 2.2

Do sterilního infuzního vaku bez obsahu PVC obsahujícího buď 5% roztok glukosy nebo fyziologický roztok (chlorid sodný 9 mg/ml (0,9%)) vstříkněte odebraný objem. Koncentrace infuzního roztoku má být mezi 0,10 mg/ml a 0,26 mg/ml.

Krok 2.3

Vyjměte stříkačku a manuálně, rotačním pohybem, promíchejte obsah infuzního vaku nebo láhve.

Krok 2.4

Stejně jako ostatní parenterální přípravky je nutné připravený roztok před použitím vizuálně zkontrolovat. Protože je infuzní roztok supersaturovaný, může po delší době krystalizovat. V tomto případě se roztok nesmí použít a je zapotřebí jej zlikvidovat.

Infuzní roztok přípravku JEVTANA má být použit okamžitě. Nicméně, doba použitelnosti může být při dodržení specifických podmínek delší, viz výše Doba použitelnosti a zvláštní opatření pro uchovávání.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

Způsob podání

Přípravek JEVTANA se podává ve formě jednohodinové infuze.

Během podávání se doporučuje použít in-line filtr o velikosti pórů 0,22 mikrometru (někdy se udává velikost 0,2 mikrometru).

Pro přípravu a podávání infuzního roztoku nepoužívejte infuzní vaky z PVC nebo polyuretanové infuzní sety.

41

1

odhad HR na základě Coxova modelu; poměr rizika menší než jedna svědčí ve prospěch přípravku JEVTANA