PŘÍLOHA

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

Tento léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o bezpečnosti. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili jakákoli podezření na nežádoucí účinky. Podrobnosti o hlášení nežádoucích účinků viz bod 4.8.

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Jentadueto 2,5 mg/850 mg potahované tablety Jentadueto 2,5 mg/1000 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jentadueto 2,5 mg/850 mg potahované tablety

Jedna tableta obsahuje linagliptinum 2,5 mg a metformini hydrochloridum 850 mg. Jentadueto 2,5 mg/1000 mg potahované tablety

Jedna tableta obsahuje linagliptinum 2,5 mg a metformini hydrochloridum 1000 mg. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta (tableta).

Jentadueto 2,5 mg/850 mg potahované tablety

Oválná, bikonvexní, světle oranžová, potahovaná tableta o rozměru 19,2 mm x 9,4 mm s označením „D2/850“ na jedné straně a logem společnosti na straně druhé.

Jentadueto 2,5 mg/1000 mg potahované tablety

Oválná, bikonvexní, světle růžová, potahovaná tableta o rozměru 21,1 mm x 9,7 mm s označením „D2/1000” na jedné straně a logem společnosti na straně druhé.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Léčba dospělých pacientů s diagnózou diabetes mellitus II. typu:

Přípravek Jentadueto je indikován jako doplněk diety a cvičení ke zlepšení kontroly glykemie u dospělých pacientů nedostatečně kontrolovaných maximální tolerovanou dávkou samotného metforminu nebo u pacientů již léčených kombinací linagliptinu a metforminu.

Přípravek Jentadueto je indikován v kombinaci se sulfonylureou (tzn. v trojité kombinované terapii) jako doplněk diety a cvičení u dospělých pacientů nedostatečně kontrolovaných maximální tolerovanou dávkou metforminu a sulfonylurey.

Přípravek Jentadueto je indikován v kombinaci s inzulinem (tzn. v trojité kombinované terapii) jako doplněk diety a cvičení ke zlepšení kontroly glykemie u dospělých pacientů, pokud samotný inzulin a metformin nepostačují k přiměřené kontrole glykemie.

Dávkování

Dávku protihyperglykemické léčby přípravkem Jentadueto je nutno stanovit individuálně podle pacientova aktuálního režimu, účinnosti a snášenlivosti, aniž by byla překročena maximální doporučená denní dávka 5 mg linagliptinu a 2000 mg metformin-hydrochloridu.

Upacientů nedostatečně kontrolovaných maximální tolerovanou dávkou metforminu v monoterapii U pacientů nedostatečně kontrolovaných samotným metforminem by obvyklá úvodní dávka přípravku Jentadueto měla obsahovat linagliptin v dávce 2,5 mg dvakrát denně (celková denní dávka 5 mg) plus dávku již užívaného metforminu.

Upacientů _převáděných ze společného užívání linagliptinu a metforminu

U pacientů převáděných ze společného užívání linagliptinu a metforminu je třeba podávání přípravku Jentadueto zahájit v dávce odpovídající dávce již užívaného linagliptinu a metforminu.

Upacientů nedostatečně kontrolovaných na dvojité kombinované terapii s maximální tolerovanou dávkou metforminu a sulfonylurey

Dávka přípravku Jentadueto by měla obsahovat linagliptin v dávce 2,5 mg dvakrát denně (celková denní dávka 5 mg) a dávku metforminu podobnou dávce již užívané. Pokud jsou linagliptin a metformin-hydrochlorid užívány v kombinaci se sulfonylureou, může nastat potřeba nižší dávky sulfonylurey, aby se snížilo riziko hypoglykemie (viz bod 4.4).

Upacientů nedostatečně kontrolovaných na dvojité kombinované terapii s inzulinem a maximální tolerovanou dávkou metforminu

Dávka přípravku Jentadueto by měla obsahovat linagliptin v dávce 2,5 mg dvakrát denně (celková denní dávka 5 mg) a dávku metforminu podobnou dávce již užívané. Pokud jsou linagliptin a metformin-hydrochlorid užívány v kombinaci s inzulinem, může nastat potřeba nižší dávky inzulinu, aby se snížilo riziko hypoglykemie (viz bod 4.4).

Pro různé dávky metforminu je přípravek Jentadueto k dispozici v síle 2,5 mg linagliptinu a 850 mg metformin-hydrochloridu a v síle 2,5 mg linagliptinu a 1000 mg metformin-hydrochloridu.

Zvláštní _ populace

Starší pacienti

Protože se metformin vylučuje renálně, je při podávání přípravku Jentadueto nutná vyšší opatrnost s rostoucím věkem pacienta. Při prevenci laktátové acidózy spojené s metforminem je nezbytná monitorace funkce ledvin, a to zejména u starších pacientů (viz body 4.3 a 4.4). Klinické zkušenosti s pacienty > 80 let jsou omezené a při léčbě těchto pacientů je nutná opatrnost.

Porucha funkce ledvin

Přípravek Jentadueto se nesmí podávat u pacientů se středně závažnou nebo závažnou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu < 60 ml/min) z důvodu léčivé látky metformin (viz body 4.3 a 4.4).

Porucha funkce jater

Podávání přípravku Jentadueto se nedoporučuje u pacientů s poruchou funkce jater z důvodu léčivé látky metformin (viz body 4.3 a 5.2). Klinická zkušenost s přípravkem Jentadueto u pacientů s poruchou funkce jater chybí.

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost přípravku Jentadueto u dětí a dospívajících ve věku od 0 do 18 let nebyla dosud stanovena. Nejsou dostupné žádné údaje.

Přípravek Jentadueto je třeba užívat dvakrát denně spolu s jídlem ke snížení gastrointestinálních nežádoucích účinků spojených s metforminem.

Všichni pacienti musí pokračovat v dietě s odpovídajícím rozložením příjmu sacharidů v průběhu dne. Pacienti s nadváhou musí pokračovat v dietě s omezením příjmu energie.

Pokud je nějaká dávka opomenuta, je třeba ji užít ihned, jakmile si na ni pacient vzpomene. Nesmí však být užita dvojitá dávka ve stejnou dobu. V takovém případě je třeba opomenutou dávku vynechat.

4.3    Kontraindikace

•    Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

•    Diabetická ketoacidóza, diabetické prekóma.

•    Selhání funkce ledvin nebo porucha funkce ledvin (clearance kreatininu < 60 ml/min).

•    Akutní stavy s potenciálem ke změně funkce ledvin, jako je dehydratace, těžká infekce, šok.

_•

•    Onemocnění, které může vést k hypoxii tkání (zejména akutní onemocnění nebo zhoršení chronického onemocnění), jako je dekompenzované srdeční nebo respirační selhání, nedávný infarkt myokardu, šok.

•    Porucha funkce jater, akutní otrava alkoholem, alkoholismus (viz bod 4.5).

4.4    Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Obecně

Přípravek Jentadueto nesmí být podáván u pacientů s diabetem I. typu nebo při léčbě diabetické ketoacidózy.

Hypoglykemie

Když byl linagliptin přidán k sulfonyluree k již existující léčbě metforminem, výskyt hypoglykemie se oproti placebu zvýšil.

Deriváty sulfonylurey a inzulinu jsou známé tím, že mohou vést k hypoglykemii. Proto se doporučuje opatrnost, pokud je přípravek Jentadueto užíván v kombinaci se sulfonylureou a/nebo inzulinem. Lze zvážit snížení dávky sulfonylurey nebo inzulinu (viz bod 4.2).

Hypoglykemie není zjištěna jako nežádoucí účinek linagliptinu, metforminu nebo linagliptinu a metforminu. V klinických studiích byly frekvence výskytu hypoglykemie srovnatelně nízké u pacientů užívajících linagliptin v kombinaci s metforminem nebo samotný metformin.

Laktátová acidóza

Laktátová acidóza je velmi vzácná, ale závažná metabolická komplikace (má vysokou míru mortality není-li zahájena okamžitá léčba), která se může vyskytnout díky akumulaci metforminu. Hlášené případy laktátové acidózy u pacientů na metforminu nastaly zejména u pacientů s diabetem a selháním nebo akutním zhoršením funkce ledvin. Zvláštní opatrnosti je třeba věnovat situacím, kde se funkce ledvin může zhoršit, například při dehydrataci (těžký průjem nebo zvracení) nebo při zahájení antihypertenzivní nebo diuretické léčby a při zahájení léčby nesteroidním antiflogistikem (NSAID).

Při uvedených akutních stavech je třeba přípravek Jentadueto dočasně vysadit.

Je třeba uvážit ostatní přidružené rizikové faktory laktátové acidózy, jako je špatně kontrolovaný diabetes, ketóza, dlouhotrvající hladovění, nadměrný příjem alkoholu, porucha funkce jater a jakýkoliv stav spojený s hypoxií (např. dekompenzované srdeční selhání, akutní infarkt myokardu)

(viz bod 4.3).

Riziko laktátové acidózy je nutno zvažovat v případě nespecifických příznaků, jako jsou svalové křeče, zažívací potíže, bolesti břicha a závažná celková slabost. Pacienty je třeba poučit, aby o těchto příznacích, pokud se vyskytnou, okamžitě informovali lékaře, a to zejména pokud pacienti metformin v minulosti dobře tolerovali. Přípravek Jentadueto je třeba vysadit, alespoň dočasně, dokud se situace nevyjasní. Obnovení podávání přípravku Jentadueto je potom třeba uvážit s ohledem na poměr přínosů a rizik v daném konkrétním případě a s ohledem na funkci ledvin.

Diagnóza

Laktátová acidóza je charakterizována acidotickou dušností, bolestí břicha a hypotermií následovanou kómatem. Diagnostické laboratorní nálezy jsou snížené pH krve, plazmatická hladina laktátu nad 5 mmol/l, zvýšená aniontová mezera (anion gap) a zvýšený poměr laktát/pyruvát. Při laktátové acidóze je pacienta třeba ihned hospitalizovat (viz bod 4.9).

Lékaři musí pacienty informovat o rizicích a příznacích laktátové acidózy.

Funkce ledvin

Protože metformin-hydrochlorid se vylučuje ledvinami, je nutno stanovit hladinu sérového kreatininu před zahájením léčby a poté pravidelně:

•    nejméně jednou ročně u pacientů s normální funkcí ledvin,

•    nejméně dvakrát až čtyřikrát za rok u pacientů s hladinou sérového kreatininu na horní hranici normálního rozmezí nebo nad ní a u starších jedinců.

Pokud je CrCl < 60 ml/min (eGFR < 60 ml/min/1,73m²), je přípravek Jentadueto kontraindikován (viz bod 4.3).

Snížená funkce ledvin u starších jedinců je častá a asymptomatická. Zvláštní opatrnosti je třeba v situaci, kde se funkce ledvin může zhoršit, například při dehydrataci nebo při zahájení antihypertenzivní nebo diuretické léčby nebo při zahájení léčby nesteroidními protizánětlivými léčivy (NSAID).

V těchto případech se též doporučuje před zahájením léčby metforminem zkontrolovat funkci ledvin. Funkce srdce

U pacientů se srdečním selháním hrozí vyšší riziko hypoxie a poruchy funkce ledvin. U pacientů se stabilním chronickým srdečním selháním lze přípravek Jentadueto používat při pravidelném monitorování funkce srdce a ledvin. U pacientů s akutním a nestabilním srdečním selháním je přípravek Jentadueto kontraindikován (viz bod 4.3).

Chirurgie

Protože přípravek Jentadueto obsahuje metformin-hydrochlorid, musí být léčba přerušena 48 hodin před elektivním chirurgickým výkonem v celkové, míšní nebo epidurální anestezii. V léčbě přípravkem Jentadueto se obvykle nesmí pokračovat dříve než za 48 hodin po chirurgickém výkonu, a to jen poté, co byla znovu zhodnocena funkce ledvin a bylo zjištěno, že je normální.

Podání kontrastní látky obsahující jód

Při radiologických studiích může vést intravaskulární podání kontrastní látky obsahující jód k selhání funkce ledvin. To může indukovat akumulaci metforminu a zvýšit riziko laktátové acidózy. Podávání tohoto léčivého přípravku proto musí být v době vyšetření nebo před ním přerušeno a nesmí pokračovat dříve než za alespoň 48 hodin po něm, a to jen poté, co byla znovu zhodnocena funkce ledvin, a bylo zjištěno, že se dále nezhoršila (viz bod 4.5).

Starší pacienti

Při léčbě pacientů ve věku 80 let a vyšším (viz bod 4.2) je nutná opatrnost.

Změna klinického stavu pacientů s dříve kontrolovaným diabetem II. typu

Protože přípravek Jentadueto obsahuje metformin, musí být pacient s diabetem II. typu dříve dobře kontrolovaným přípravkem Jentadueto, u kterého se vyvíjí laboratorní abnormality nebo klinické onemocnění (zejména nejasné a špatně definované onemocnění), okamžitě vyšetřen za účelem vyloučení ketoacidózy nebo laktátové acidózy. Vyšetření by mělo zahrnovat elektrolyty séra a ketolátky, hladinu glukózy v krvi, a pokud je to indikováno, pH krve, laktát, pyruvát a hladinu metforminu. Pokud se zjistí jakákoliv forma acidózy, je nutno ihned přerušit podávání přípravku Jentadueto a zahájit další vhodná nápravná opatření.

Akutní pankreatitida

Používání inhibitorů DPP-4 je spojeno s rizikem rozvoje akutní pankreatitidy. Po uvedení na trh byl u linagliptinu spontánně hlášen nežádoucí účinek akutní pankreatitida. Pacienti musí být informováni o typických příznacích akutní pankreatitidy. Pokud existuje podezření na pankreatitidu, je nutno podávání přípravku Jentadueto ukončit; pokud je akutní pankreatitida potvrzena, léčbu přípravkem Jentadueto není možné znovu zahájit. U pacientů s anamnézou pankreatitidy je třeba opatrnosti.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Farmakokinetické studie lékových interakcí s přípravkem Jentadueto nebyly provedeny, ale takové studie byly provedeny s jednotlivými léčivými látkami, tj. s linagliptinem a metforminem. Společné podávání opakovaných dávek linagliptinu a metforminu významně nezměnilo u zdravých dobrovolníků i pacientů farmakokinetiku linagliptinu nebo metforminu.

Linagliptin

Hodnocení interakcí in vitro

Linagliptin je slabým kompetitivním a slabým až středně silným ireverzibilním inhibitorem izoenzymu CYP3A4, jiné CYP izoenzymy ale neinhibuje. Není induktorem CYP izoenzymů.

Linagliptin je substrátem glykoproteinu P a slabě inhibuje glykoproteinem P zprostředkovaný transport digoxinu. Na základě těchto výsledků a studií interakcí in vivo je považováno za nepravděpodobné, že by linagliptin vedl k interakcím s jinými substráty glykoproteinu P.

Hodnocení interakcí in vivo

Účinky dalších léčivých přípravků na linagliptin

Klinické údaje popsané níže naznačují, že riziko klinicky významných interakcí se současně podávanými léčivými přípravky je nízké.

Metformin

Opakované podávání metformin-hydrochloridu v dávce 850 mg třikrát denně současně s linagliptinem v dávce 10 mg jednou denně nevedlo u zdravých dobrovolníků ke klinicky významné změně farmakokinetiky linagliptinu.

Deriváty sulfonylurey

Farmakokinetika rovnovážného stavu linagliptinu v dávce 5 mg se nezměnila současným podáním jednotlivé dávky 1,75 mg glibenklamidu (glyburidu).

Ritonavir

Současné podání jednotlivé perorální dávky 5 mg linagliptinu a opakovaných perorálních dávek 200 mg ritonaviru, silného inhibitoru glykoproteinu P a CYP3A4, zvýšilo AUC linagliptinu přibližně dvojnásobně a C_max linagliptinu přibližně trojnásobně. Koncentrace nevázané látky, které jsou obvykle menší než 1% terapeutické dávky linagliptinu, byly zvýšeny 4-5krát po současném podávání s ritanovirem. Simulace rovnovážných plazmatických koncentrací linagliptinu s ritonavirem a bez něj naznačily, že zvýšená expozice nebude spojena se zvýšenou akumulací. Tyto změny ve farmakokinetice linagliptinu nebyly považovány za klinicky významné. Proto se neočekávají klinicky významné interakce s jinými inhibitory glykoproteinu P/CYP3A4.

Rifampicin

Opakované podávání 5 mg linagliptinu s rifampicinem, silným induktorem glykoproteinu P a CYP3A4, vedlo k 39,6% poklesu AUC respektive 43,8 % poklesu C_max linagliptinu v rovnovážném stavu, a k přibližně o 30% snížené inhibici DPP-4 v době minimálních (trough) koncentrací. Plného účinku linagliptinu v kombinaci se silnými induktory P-gp by tedy nemuselo být dosaženo, zvláště pokud jsou podávány dlouhodobě. Nebylo zkoumáno současné podávání s jinými silnými induktory glykoproteinu P a CYP3A4, jako je karbamazepin, fenobarbital a fenytoin.

Účinky linagliptinu na jiné léčivé přípravky

Jak je uvedeno níže, v klinických studiích neměl linagliptin klinicky významný účinek na farmakokinetiku metforminu, glyburidu, simvastatinu, warfarinu, digoxinu nebo perorálních antikoncepčních přípravků, což poskytuje in vivo důkaz o nízké tendenci k vyvolání lékových interakcí se substráty CYP3A4, CYP2C9, CYP2C8, glykoproteinu P a přenašeče organických kationtů.

Metformin

Opakované podávání linagliptinu v dávce 10 mg denně společně s 850 mg metformin-hydrochloridu, který je substrátem přenašeče organických kationtů, nemělo žádný významný účinek na farmakokinetiku metforminu u zdravých dobrovolníků. Proto není linagliptin inhibitorem transportu zprostředkovaného transportérem organických kationtů.

Deriváty sulfonylurey

Opakované podávání linagliptinu v perorální dávce 5 mg společně s jednotlivou perorální dávkou 1,75 mg glibenklamidu (glyburidu) vedlo ke klinicky nevýznamnému 14% snížení AUC i C_max glibenklamidu. Protože glibenklamid je metabolizován primárně CYP2C9, tyto údaje také podporují závěr, že linagliptin není inhibitorem CYP2C9. Klinicky významné interakce se neočekávají s jinými deriváty sulfonylurey (například glipizidem, tolbutamidem a glimepiridem), které jsou podobně jako glibenklamid primárně eliminovány prostřednictvím CYP2C9.

Digoxin

Opakované podávání linagliptinu 5 mg spolu s opakovanými dávkami 0,25 mg digoxinu nemělo žádný účinek na farmakokinetiku digoxinu u zdravých dobrovolníků. Linagliptin tedy in vivo není inhibitorem transportu zprostředkovaného glykoproteinem P.

Warfarin

Opakované denní dávky linagliptinu 5 mg nezměnily farmakokinetiku S(-) nebo R(+) warfarinu, který je substrátem CYP2C9, a to po podání warfarinu v jednorázové dávce.

Simvastatin

Opakované denní dávky linagliptinu měly u zdravých dobrovolníků minimální účinek na farmakokinetiku rovnovážného stavu simvastatinu, jenž je citlivým substrátem CYP3A4. Po podávání supraterapeutické dávky 10 mg linagliptinu současně se 40 mg simvastatinu denně po dobu 6 dní se plazmatická AUC simvastatinu zvýšila o 34% a plazmatická C_max o 10%.

Perorální antikoncepční prostředky

Současné podávání s 5 mg linagliptinu nezměnilo farmakokinetiku rovnovážného stavu levonorgestrelu nebo ethinylestradiolu.

Metformin

Kombinace vyžadující bezpečnostní opatření _při _podávání

Glukokortikoidy (podávané systémově nebo lokálně), beta-2-agonisté a diuretika mají vnitřní hyperglykemickou aktivitu. Pacient musí být informován o nutnosti provádět častější kontroly hladiny glukózy v krvi, a to zejména na začátku léčby takovými léčivými přípravky. Pokud je to nutné, je třeba upravit dávku léků působících proti hyperglykemii během léčby takovými léčivými přípravky a po jejich vysazení.

Nedoporučené kombinace

Existuje zvýšené riziko laktátové acidózy při akutní otravě alkoholem (zejména v případě hladovění, malnutrice nebo poruchy funkce jater), které je dáno léčivou látkou metformin (viz bod 4.4). Konzumaci alkoholu a léčivých přípravků obsahujících alkohol je nutno se vyhnout.

Látky s povahou kationtů, které se vylučují renální tubulární sekrecí (například cimetidin), mohou vést k interakcím s metforminem při kompetici o společné renální tubulární transportní systémy.

Intravaskulární podání kontrastních látek obsahujících jód v radiologických studiích může vést k selhání funkce ledvin, což má za následek akumulaci metforminu a riziko laktátové acidózy. Podávání přípravku Jentadueto proto musí být přerušeno v době vyšetření nebo před ním a nesmí pokračovat dříve než za 48 hodin po něm a to jen poté, co byla znovu zhodnocena funkce ledvin, a bylo zjištěno, že se dále nezhoršila (viz bod 4.4).

4.6    Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Podávání linagliptinu nebylo u těhotných žen studováno. Studie reprodukční toxicity na zvířatech nenaznačují přímé nebo nepřímé škodlivé účinky (viz bod 5.3).

Omezené množství údajů naznačuje, že použití metforminu u těhotných žen není spojeno se zvýšeným rizikem vrozených malformací. Studie na zvířatech s metforminem nenaznačují škodlivé účinky na těhotenství, vývoj embrya nebo plodu, porod nebo postnatální vývoj (viz bod 5.3).

Neklinické reprodukční studie nesvědčily o aditivním teratogenním účinku, který by bylo možno přičíst společnému podávání linagliptinu a metforminu.

Přípravek Jentadueto se nesmí užívat během těhotenství. Pokud pacientka plánuje otěhotnění nebo pokud otěhotní, je nutno léčbu přípravkem Jentadueto přerušit a co nejdříve ji změnit na léčbu inzulinem, aby se snížilo riziko malformací plodu spojené s abnormální hladinou glukózy v krvi.

Kojení

Studie na zvířatech prokázaly vylučování metforminu i linagliptinu do mléka u potkanů v laktaci.

U lidí je metformin vylučován do mateřského mléka v malém množství. Není známo, zda je do mateřského mléka vylučován linagliptin. Je třeba učinit rozhodnutí, zda ukončit kojení nebo přerušit/ukončit podávání přípravku Jentadueto, a to po zvážení přínosu kojení pro dítě a přínosu léčby pro matku.

Fertilita

S přípravkem Jentadueto nebyly provedeny žádné studie účinků na fertilitu člověka. U samic a samců potkana nebyly pozorovány žádné nežádoucí účinky linagliptinu na plodnost (viz bod 5.3).

4.7    Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek Jentadueto nemá žádný nebo jen nepatrný vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje. Pacienti však musí být upozorněni na riziko hypoglykemie, pokud přípravek Jentadueto užívají v kombinaci s jinými léčivými přípravky ze skupiny antidiabetik, o kterých je známo, že způsobují hypoglykemii (například deriváty sulfonylurey).

4.8    Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu

Fixní dávková kombinace

Nejčastěji hlášeným nežádoucím účinkem linagliptinu a metforminu byl průjem (1,6%) se srovnatelnou frekvencí jako u metforminu s placebem (2,4%).

Může dojít k hypoglykemii, když se přípravek Jentadueto podává společně se sulfonylureou (> 1 případ na 10 pacientů).

Bezpečnost linagliptinu v dávce 2,5 mg dvakrát denně (nebo jeho bioekvivalentu 5 mg jednou denně) v kombinaci s metforminem byla hodnocena u více než 6800 pacientů s diagnózou diabetes mellitus II. typu. Ve studiích kontrolovaných placebem bylo léčeno více než 1800 pacientů terapeutickou dávkou buď 2,5 mg linagliptinu dvakrát denně (nebo jejím bioekvivalentem 5 mg linagliptinu jednou denně) v kombinaci s metforminem po dobu > 12/24 týdnů.

Ve složené analýze sedmi placebem kontrolovaných studií byl celkový výskyt nežádoucích příhod u pacientů léčených placebem a metforminem srovnatelný s výskytem pozorovaným u linagliptinu v dávce 2,5 mg a metforminu (54,3 a 49,0%). Přerušení léčby z důvodu nežádoucích příhod bylo srovnatelné mezi pacienty, kteří dostávali placebo a metformin, a pacienty léčenými linagliptinem a metforminem (3,8% a 2,9%).

Nežádoucí účinky hlášené, když byl linagliptin a metformin podáván spolu se sulfonylureou V jedné studii byl linagliptin podáván jako přídavná terapie k metforminu a sulfonyluree. Když byl linagliptin a metformin podáván v kombinaci se sulfonylureou, byla hypoglykemie nejčastěji hlášenou nežádoucí příhodou (linagliptin plus metformin plus sulfonylurea 23,9% oproti 16,0% u kombinace placebo plus metformin plus sulfonylurea).

Nežádoucí účinky hlášené při podávání linagliptinu a metforminu spolu s inzulinem Při podávání linagliptinu a metforminu v kombinaci s inzulinem byla nejčastější nežádoucí příhodou hypoglykemie, ale objevovala se ve srovnatelné frekvenci jako při podávání placeba s metforminem v kombinaci s inzulinem (linagliptin plus metformin plus inzulin 29,5% a 30,9% u placeba plus metformin plus inzulin) s nízkou frekvencí závažných epizod (1,5% a 0,9%).

Tabulkový přehled nežádoucích účinků

Nežádoucí účinky hlášené u fixní dávkové kombinace

Nežádoucí účinky hlášené ve všech klinických studiích s přípravkem Jentadueto jsou uvedeny níže podle tříd orgánových systémů. Nežádoucí účinky, o kterých je známo, že se vyskytují u každé léčivé látky podávané samostatně, ale které nebyly pozorovány v klinických studiích s přípravkem Jentadueto, se mohou vyskytnout během léčby tímto přípravkem.

Nežádoucí účinky jsou uvedeny podle tříd orgánových systémů a absolutní četnosti výskytu. Četnosti jsou definovány jako velmi časté (> 1/10), časté (> 1/100 až < 1/10), méně časté (> 1/1000 až < 1/100), vzácné (> 1/10 000 až < 1/1000) nebo velmi vzácné (< 1/10 000) a neznámé (nelze odhadnout z dostupných údajů).

Tabulka 1 Nežádoucí účinky hlášené u pacientů, kteří dostávali přípravek Jentadueto

(četnost výskytu byla zjištěna ze složené analýzy studií kontrolovaných placebem) v klinickém hodnocení a ze zkušenosti po uvedení přípravku na trh

Třídy orgánových systémů Nežádoucí účinek	Nežádoucí účinky podle léčebného režimu linagliptin a metformin
Infekce a infestace
Nasofaryngitida	méně časté
Poruchy imunitního systému
Hypersenzitivita (například bronchiální hyperreaktivita)	méně časté
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Kašel	méně časté
Gastrointestinální poruchy
Snížená chuť k jídlu	méně časté
Průjem	časté
Nauzea	méně časté
Pankreatitida	není známo
Zvracení	méně časté
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Angioedém*	vzácné
Kopřivka*	vzácné
Kožní vyrážka*	méně časté
Pruritus	méně časté
Bulózní pemfigoid*	není známo
Vyšetření
Zvýšení amylázy v krvi	méně časté

* Na základě zkušenosti po uvedení přípravku na trh, zahrnuje placebem kontrolované studie linagliptinu+metforminu s existující léčbou: SU, inzulin +/- perorální antidiabetika

Nežádoucí účinky hlášené, když byl linagliptin a metformin podáván spolu se sulfonylureou Když byl linagliptin a metformin podáván v kombinaci se sulfonylureou, byla za těchto podmínek zjištěna hypoglykemie jako další nežádoucí účinek.

Tabulka 2 Další nežádoucí účinky hlášené u pacientů, když byl linagliptin a metformin podáván spolu se sulfonylureou*

Třídy orgánových systémů Nežádoucí účinek	Nežádoucí účinky podle léčebného režimu linagliptin a metformin a sulfonylurea
Poruchy metabolismu a výživy
Hypoglykemie	velmi časté

* Další informace viz Souhrn údajů o přípravku pro sulfonylureu

Žádná z hypoglykemií nebyla klasifikována jako těžká.

Nežádoucí účinky hlášené při podávání linagliptinu a metforminu spolu s inzulínem Když byl linagliptin a metformin podáván v kombinaci s inzulínem, byla za těchto podmínek zjištěna zácpa jako další nežádoucí účinek. Kombinace linagliptinu a metforminu podáváná spolu s inzulinem může být spojena se zvýšeným rizikem jaterních příhod.

Tabulka 3 Další nežádoucí účinky hlášené u pacientů při podávání linagliptinu a metforminu spolu s inzulinem*:

Třída orgánových systémů Nežádoucí účinek	Nežádoucí účinky podle léčebného režimu linagliptin a metformin a inzulin
Gastrointestinální poruchy
Zácpa	méně časté
Poruchy jater a žlučových cest
Poruchy funkce jater*	méně časté**

* Další informace viz Souhrn údajů o přípravku pro inzulin a metformin ** Tato četnost výskytu je vypočtena z dat shromážděných od 549 pacientů

Další informace o jednotlivých léčivých látkách

Nežádoucí účinky hlášené dříve u jedné z léčivých látek může být potenciálně nežádoucím účinkem přípravku Jentadueto dokonce i když nebyl pozorován v klinických studiích s tímto léčivým přípravkem.

Linagliptin:

Všechny identifikované nežádoucí účinky linagliptinu při monoterapii jsou popsány také pro přípravek Jentadueto v tabulce 1.

Metformin:

Známé nežádoucí účinky metforminu, které nebyly hlášeny u pacientů, kteří užívali přípravek Jentadueto, jsou uvedeny v tabulce 4.

Tabulka 4 Nežádoucí účinky hlášené u pacientů, kteří dostávali metformin* v monoterapii, a které nebyly pozorovány u pacientů užívajících přípravek Jentadueto

Třídy orgánových systémů Nežádoucí účinek	Nežádoucí účinky podle léčebného režimu monoterapie metforminem
Poruchy metabolismu a výživy
Laktátová acidóza	velmi vzácné
Deficit vitaminu B12	velmi vzácné
Poruchy nervového systému
Poruchy chuti	časté
Gastrointestinální poruchy
Bolest břicha	velmi časté
Poruchy jater a žlučových cest
Hepatitida	velmi vzácné
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Kožní reakce, jako je erytém, kopřivka	velmi vzácné

* Další informace viz Souhrn údajů o přípravku pro metformin

Popis vybraných nežádoucích účinků

Gastrointestinální příznaky, jako je nauzea, zvracení, průjem a nechutenství (tabulka 1), a bolest břicha (tabulka 3), se vyskytují nejčastěji při zahájení léčby přípravkem Jentadueto nebo metformin-hydrochloridem, a ve většině případů ustupují spontánně. Preventivně se doporučuje užívat Jentadueto ve dvou denních dávkách během jídla nebo po něm. Gastrointestinální snášenlivost může též zlepšit pomalé zvyšování dávky.

Dlouhodobá léčba metforminem byla spojena se sníženou absorpcí vitaminu B_J2 (tabulka 3), což mohlo velmi vzácně vést ke klinicky významnému nedostatku vitaminu B_J2 (například megaloblastické anémii).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Nejsou dostupné žádné údaje, pokud jde o předávkování přípravkem Jentadueto.

Linagliptin

Během kontrolovaných klinických studií u zdravých dobrovolníků nebyly jednotlivé dávky až do 600 mg linagliptinu (odpovídá 120násobku doporučené dávky) spojeny se zvýšením nežádoucích účinků závislých na dávce. U lidí neexistuje žádná zkušenost s dávkami nad 600 mg.

Metformin

Hypoglykemie nebyla pozorována při dávkách metformin-hydrochloridu až do výše 85 g, ačkoliv se za těchto okolností objevovala laktátová acidóza. Značné předávkování metformin-hydrochloridem nebo současná přítomnost rizikových faktorů mohou vést k laktátové acidóze. Laktátová acidóza je naléhavý stav, který je nutno léčit za hospitalizace v nemocnici. Nejúčinnějším způsobem odstranění laktátu a metformin-hydrochloridu je hemodialýza.

Vedení léčby

V případě předávkování je vhodné provést obvyklá podpůrná opatření, například odstranit nevstřebaný přípravek z gastrointestinálního traktu, a pokud je to nutné, zahájit klinické monitorování a klinická opatření.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Léky používané u diabetu, kombinace perorálních léků snižujících hladinu glukózy v krvi, ATC kód: A10BD11.

Mechanismus účinku a farmakodynamické účinky

Jentadueto kombinuje dva léčivé přípravky působící proti hyperglykemii, které mají doplňující se mechanismus účinku při zlepšení kontroly glykemie u pacientů s diabetem II. typu: linagliptin, inhibitor dipeptidylpeptidázy 4 (DDP-4), a metformin-hydrochlorid, zástupce třídy biguanidů.

Linagliptin

Linagliptin je inhibitorem enzymu DPP-4 (dipeptidyl-peptidáza 4), enzymu, který je zapojen do inaktivace inkretinových hormonů GLP-1 (glukagon-like peptid-1) a GIP (glukózo-dependentní inzulinotropní peptid). Tyto hormony jsou enzymem DPP-4 rychle degradovány. Oba inkretiny jsou zapojeny do fyziologické regulace homeostázy glukózy. Inkretiny se v průběhu dne vylučují na nízké bazální úrovni a jejich hladiny se zvyšují okamžitě po příjmu jídla. GLP-1 a GIP zvyšují biosyntézu inzulinu a jeho sekreci z beta buněk pankreatu za přítomnosti normální či zvýšené hladiny glukózy v krvi. Vedle toho GLP-1 také snižuje sekreci glukagonu z pankreatických alfa buněk, což má za následek pokles výdeje glukózy z jater. Linagliptin se velmi efektivně a reverzibilně váže na DPP-4 a tím vede k setrvalému zvýšení a prodloužení hladin aktivních inkretinů. Linagliptin v závislosti na glukóze zvyšuje sekreci inzulinu a snižuje sekreci glukagonu, čímž vede k celkovému zlepšení glukózové homeostázy. Linagliptin se váže na DPP-4 selektivně a in vitro vykazuje > 10 000násobnou selektivitu oproti aktivitě na DPP-8 nebo DPP-9.

Metformin

Metformin-hydrochlorid je biguanid působící proti hyperglykemii, snižuje jak bazální tak i postprandiální plazmatickou hladinu glukózy. Nezvyšuje sekreci inzulinu, a proto nevyvolává hypoglykemii.

Metformin-hydrochlorid může působit třemi mechanismy:

(1)    v játrech snížením produkce glukózy inhibicí glukoneogeneze a glykogenolýzy,

(2)    ve svalech zvýšením citlivosti na inzulin, zlepšením periferního vychytávání a využití glukózy,

(3)    ve střevě opožděným vstřebáváním glukózy.

Metformin-hydrochlorid stimuluje intracelulární syntézu glykogenu účinkem na glykogensyntázu. Metformin-hydrochlorid zvyšuje transportní kapacitu všech dosud známých typů membránových transportérů glukózy.

Nezávisle na svém působení na glykemii má metformin-hydrochlorid u člověka příznivé účinky na metabolismus lipidů. To bylo prokázáno při terapeutických dávkách v kontrolovaných klinických studiích se střední nebo dlouhou dobou trvání. Metformin-hydrochlorid snižuje celkový cholesterol, LDL cholesterol a hladiny triglyceridů.

Klinická účinnost a bezpečnost

Linagliptin _jako _přídavná terapie k léčbě metforminem

U pacientů s nedostatečnou kontrolou glykemií při monoterapii metforminem byla hodnocena účinnost a bezpečnost linagliptinu v kombinaci s metforminem ve dvojitě zaslepené studii kontrolované placebem, a to v trvání 24 týdnů. Linagliptin přidaný k metforminu vedl k významnému zlepšení HbA1c (změna -0,64% ve srovnání s placebem), z průměrného výchozího stavu HbA1c 8%. Linagliptin také vedl k významnému zlepšení plazmatické hladiny glukózy nalačno (FPG = fasting plasma glucose) o -21,1 mg/dl a hladiny glukózy za 2 hodiny postprandiálně (PPG = postprandial glucose) -67,1 mg/dl ve srovnání s placebem, podobně jako větší část pacientů dosáhla cílového HbA1c <7,0% (28,3 % s linagliptinem oproti 11,4% s placebem). Výskyt hypoglykemie pozorovaný u pacientů léčených linagliptinem byl podobný jako u placeba. Tělesná hmotnost se mezi skupinami významně nelišila.

Ve 24 týdnů trvající faktoriální studii počáteční léčby s kontrolou placebem vedl linagliptin 2,5 mg dvakrát denně v kombinaci s metforminem (500 mg nebo 1000 mg dvakrát denně) k významnému zlepšení parametrů glykemie ve srovnání s jednotlivými léčivými látkami v monoterapii, což je shrnuto v tabulce 5 (průměrný výchozí stav HbA1c 8,65%).

samostatně i v kombinaci u pacientů s diagnózou diabetes mellitus II. typu, kteří byli nedostatečně kompenzováni dietou a tělesnou aktivitou___

	Placebo	Linagliptin 5 mg jednou denně1	Metformin HCI 500 mg dvakrát denně	Linagliptin 2,5 mg dvakrát denně1 + Metformin HCl 500 mg dvakrát denně	Metformin HCl 1000 mg dvakrát denně	Linagliptin 2,5 mg dvakrát denně1 + Metformin HCl 1000 mg dvakrát denně
HbAlc (%)
Počet pacientů	n = 65	n = 135	n = 141	n = 137	n = 138	n = 140
Výchozí stav (průměr)	8,7	8,7	8,7	8,7	8,5	8,7
Změna z výchozího stavu (adjustovaný průměr)	0,1	-0,5	-0,6	-1,2	-1,1	-1,6
Rozdíl proti placebu (adjustovaný průměr) (95% CI)		-0,6 (-0,9; -0,3)	-0,8 (-1,0; -0,5)	-1,3 (-1,6; -1,1)	-1,2 (-1,5; -0,9)	-1,7 (-2,0; -1,4)
Pacienti, (n, %) kteří dosáhli HbA1c <7%	7 (10,8)	14 (10,4)	27(19,1)	42 (30,7)	43 (31,2)	76 (54,3)
Pacienti (%) užívající záchrannou léčbu	29,2	11,1	13,5	7,3	8,0	4,3
FPG (mg/dl)
Počet pacientů	n = 61	n = 134	n = 136	n = 135	n = 132	n = 136
Výchozí stav (průměr)	203	195	191	199	191	196
Změna z výchozího stavu (adjustovaný průměr)	10	-9	-16	-33	-32	-49
Rozdíl proti placebu (adjustovaný průměr) (95% CI)		-19 (-31; -6)	-26 (-38; -14)	-43 (-56; -31)	-42 (-55; -30)	-60 (-72; -47)

1 Celková denní dávka linagliptinu se rovná 5 mg

Průměrná snížení HbA1c z výchozího stavu byla obecně výraznější u pacientů s vyššími výchozími hodnotami HbA1c. Účinky na plazmatické lipidy byly obecně neutrální. Pokles tělesné hmotnosti při kombinaci linagliptin a metformin byl podobný poklesu pozorovanému po metforminu samotném nebo po placebu; nenastala žádná změna hmotnosti z výchozího stavu u pacientů na samotném linagliptinu. Výskyt hypoglykemie byl podobný napříč léčebnými skupinami (placebo 1,4%, linagliptin 5 mg 0%, metformin 2,1% a linagliptin 2,5 mg a metformin dvakrát denně 1,4%).

Účinnost a bezpečnost linagliptinu 2,5 mg dvakrát denně versus 5 mg jednou denně v kombinaci s metforminem u pacientů s nedostatečnou kontrolou glykemie při monoterapii metforminem v monoterapii byla hodnocena v dvojitě zaslepené studii kontrolované placebem s trváním v délce 12 týdnů. Linagliptin 5 mg jednou denně a 2,5 mg dvakrát denně vedl ke srovnatelně (CI: -0,07; 0,19) významnému snížení HbA1c -0,80% (od výchozího stavu 7,98%) a -0,74% (od výchozího stavu 7,96%) ve srovnání s placebem. Pozorovaný výskyt hypoglykemie u pacientů léčených linagliptinem byl podobný, jako u placeba. Tělesná hmotnost se mezi skupinami významně nelišila.

Linagliptin _jako _přídavná terapie k léčbě kombinací metforminu a sulfonylurey Placebem kontrolovaná studie trvající 24 týdnů byla provedena ke zhodnocení účinnosti a bezpečnosti linagliptinu 5 mg oproti placebu u pacientů nedostatečně léčených kombinací metforminu a sulfonylurey. Linagliptin vedl k významnému zlepšení HbA1c (změna o -0,62% ve srovnání s placebem), z průměrné výchozí hodnoty HbA1c 8,14%. Linagliptin také vykázal významné zlepšení, pokud jde o pacienty dosahující cílového HbA1c < 7,0% (31,2% u linagliptinu oproti 9,2% u placeba) a také u plazmatické glykemie nalačno (FPG) se snížením -12,7 mg/dl ve srovnání s placebem.

Tělesná hmotnost se mezi skupinami významně nelišila.

Linagliptin v kombinaci s metforminem a inzulinem

Placebem kontrolovaná studie trvající 24 týdnů byla provedena ke zhodnocení účinnosti a bezpečnosti linagliptinu (5 mg jednou denně) přidaného k inzulinu spolu s metforminem, nebo bez metforminu.

V této studii 83% pacientů užívalo metformin v kombinaci s inzulinem. Linagliptin v kombinaci s metforminem plus inzulinem vedl k významnému zlepšení hodnot HbA1c v této podskupině s -0,68% (CI: -0,78; -0,57) upravenou průměrnou změnou od výchozího stavu (průměrná výchozí

hodnota HbAlc 8,28%) ve srovnání s placebem v kombinaci s metforminem plus inzulínem. Ani v jedné z obou skupin nenastala žádná významná změna tělesné hmotnosti od výchozího stavu.

24měsíční data o linagliptinu _jako _přídavné léčbě k metforminu ve srovnání s glimepiridem Ve studii srovnávající účinnost a bezpečnost přidání linagliptinu 5 mg nebo glimepiridu (průměrná dávka 3 mg) u pacientů s nedostatečnou kontrolou glykemie při monoterapii metforminem, byla průměrná snížení HbA1c u linagliptinu -0,16% (průměrná výchozí hodnota HbA1c 7,69%) a -0,36% u glimepiridu (průměrná výchozí hodnota HbA1c 7,69%), přičemž průměrný léčebný rozdíl byl 0,20% (97,5% interval spolehlivosti: 0,09; 0,299). Výskyt hypoglykemie ve skupině linagliptinu (7,5%) byl významně nižší než ve skupině glimepiridu (36,1%). U pacientů léčených linagliptinem došlo k významnému průměrnému snížení tělesné hmotnosti od výchozích hodnot ve srovnání s významným nárůstem tělesné hmotnosti u pacientů léčených glimepiridem (-1,39 oproti +1,29 kg).

Linagliptin _jako _přídavná léčba u starších lidí (věk > 70 let) s diabetem II. typu Účinnost a bezpečnost linagliptinu u starších lidí (věk > 70 let) s diabetem II. typu byla hodnocena v dvojitě zaslepené studii s trváním 24 týdnů. Pacienti užívali metformin a/nebo měli již existující léčbu sulfonylureou a/nebo inzulinem. Dávkování již existující antidiabetické léčby bylo udržováno stabilní během prvních 12 týdnů, poté byly povoleny úpravy této léčby. Linagliptin vedl k významnému zlepšení HbA1c (-0,64% změna ve srovnání s placebem po 24 týdnech), z průměrného výchozího stavu HbA1c 7,8%. Ve srovnání s placebem linagliptin také vykázal významné zlepšení hodnot plazmatické glykemie nalačno. Tělesná hmotnost se mezi skupinami významně nelišila.

V    souhrnné analýze pacientů ve vyšším věku (> 70 let) s diabetem II. typu (n=183), kteří užívali metformin a bazální inzulin jako již existující léčbu, linagliptin v kombinaci s metforminem a inzulinem vedl, ve srovnání s placebem v kombinaci s metforminem a inzulinem, k významnému zlepšení hodnot HbA1c s -0,81% (CI: -1,01; -0,61) upravenou průměrnou změnou od výchozího stavu (průměrná výchozí hodnota HbA1c 8,13%).

Kardiovaskulární riziko

V    prospektivní meta-analýze nezávisle posuzovaných kardiovaskulárních příhod z 19 klinických studií (trvajících 18 týdnů až 24 měsíců), zahrnujících 9459 pacientů s diabetem II. typu, nebyla léčba linagliptinem spojena se zvýšením kardiovaskulárního rizika. Primární složený cíl (výskyt kardiovaskulárního úmrtí nebo čas do prvního výskytu kardiovaskulárního úmrtí, nefatální infarkt myokardu, nefatální cévní mozková příhoda nebo hospitalizace pro nestabilní anginu pectoris) byl nesignifikantně nižší u linagliptinu oproti kombinacím placeba spolu s aktivními srovnávanými látkami [poměr rizika 0,78 (95% interval spolehlivosti 0,55; 1,12)]. Celkově bylo 60 primárních nežádoucích příhod u linagliptinu a 62 u kontroly. V současné době neexistuje žádný důkaz o zvýšení kardiovaskulárního rizika, ale počet příhod v klinických studiích brání stanovení jednoznačných závěrů. Výskyt kardiovaskulárních nežádoucích příhod byl však u linagliptinu a placeba podobný (1,03% u linagliptinu versus 1,35% u placeba).

Metformin

Prospektivní randomizovaná studie (UKPDS) stanovila dlouhodobý přínos intenzivní kontroly hladiny glukózy v krvi u diabetu II. typu. Analýza výsledků pacientů s nadváhou léčených metforminem po selhání samotné diety ukázala:

•    významný pokles absolutního rizika jakékoliv komplikace související s diabetem ve skupině metforminu (29,8 příhody/1000 pacient-roků) proti dietě samotné

(43,3 příhody/1000 pacient-roků), p = 0,0023, a proti kombinovaným skupinám sulfonylurey a inzulinu v monoterapii (40,1 příhody/1000 pacient-roků), p = 0,0034,

•    významný pokles absolutního rizika jakékoliv mortality související s diabetem: metformin

7.5    příhody/1000 pacient-roků, dieta samotná 12,7 příhody/1000 pacient-roků, p = 0,017,

•    významný pokles absolutního rizika celkové mortality: metformin

13.5    příhody/1000 pacient-roků proti dietě samotné 20,6 příhody/1000 pacient-roků,

(p = 0,011), a proti kombinovaným skupinám sulfonylurey a inzulinu v monoterapii 18,9 příhody/1000 pacient-roků (p = 0,021),

• významný pokles absolutního rizika infarktu myokardu: metformin

11 příhod/1000 pacient-roků, dieta samotná 18 příhod/1000 pacient-roků, (p = 0,01).

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem Jentadueto u všech podskupin pediatrické populace s diabetem II. typu (viz bod 4.2 pro informace o použití u pediatrické populace).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Jentadueto

Studie bioekvivalence u zdravých dobrovolníků ukázaly, že přípravek Jentadueto v tabletách fixní kombinace (linagliptin/metformin-hydrochlorid) je bioekvivalentní současnému podávání linagliptinu a metformin-hydrochloridu v tabletách samostatně.

Podávání přípravku Jentadueto 2,5/1000 mg s jídlem nemělo za následek žádnou změnu v celkové expozici linagliptinu. U metforminu nenastala žádná změna AUC, nicméně průměrné vrcholové koncentrace metforminu v séru při podávání s jídlem poklesly o 18%. Ve stavu sytosti bylo pozorováno zpoždění času dosažení vrcholových koncentrací metforminu v séru o 2 hodiny. Není pravděpodobné, že by tyto změny byly klinicky významné.

Následující informace odráží farmakokinetické vlastnosti jednotlivých léčivých látek přípravku Jentadueto.

Linagliptin:

Farmakokinetika linagliptinu byla rozsáhle prozkoumána u zdravých dobrovolníků a u pacientů s diabetem II. typu. Po perorálním podání dávky 5 mg zdravým dobrovolníkům nebo pacientům se linagliptin rychle vstřebal, vrcholová plazmatická koncentrace (medián T_max) se objevila za 1,5 hodiny po podání dávky.

Koncentrace linagliptinu v plazmě klesá trifázicky s dlouhým terminálním poločasem (terminální poločas linagliptinu delší než 100 hodin), což je dáno zejména saturabilní těsnou vazbou linagliptinu na DPP-4 a nepřispívá k akumulaci léčivého přípravku. Jak bylo zjištěno při perorálním podávání opakovaných dávek 5 mg linagliptinu, efektivní poločas pro akumulaci linagliptinu je přibližně 12 hodin. Při podávání 5 mg linagliptinu jednou denně je plazmatických koncentrací rovnovážného stavu dosaženo třetí dávkou. Plazmatická AUC linagliptinu se zvýšila přibližně o 33% po 5 mg dávkách v rovnovážném stavu ve srovnání s první dávkou. Intraindividuální respektive interindividuální koeficienty variace AUC linagliptinu byly malé (12,6% respektive 28,5%). Vzhledem k vazbě linagliptinu na DPP-4, která je závislá na koncentraci, není farmakokinetika linagliptinu na základě celkové expozice lineární. Ve skutečnosti se celková plazmatická AUC linagliptinu zvýšila méně než úměrně dávce, zatímco nevázaná AUC se zvýšila zhruba úměrně dávce. Farmakokinetika linagliptinu se obecně podobala u zdravých jedinců a u pacientů s diabetem II. typu.

Absorpce

Absolutní biologická dostupnost linagliptinu je přibližně 30%. Současný příjem potravy s vysokým obsahem tuku vedl k prodloužení času do dosažení C_max o 2 hodiny a ke snížení C_max o 15%, ale nebyl pozorován žádný vliv na AUC₀__72hod. Není očekáván žádný klinicky významný efekt změn C_max a T_max; z tohoto důvodu je možné linagliptin užívat spolu s jídlem nebo bez jídla.

Distribuce

Následkem vazby v tkáních je průměrný zdánlivý distribuční objem v rovnovážném stavu po jednotlivé nitrožilní dávce 5 mg linagliptinu zdravým jedincům přibližně 1110 litrů, což svědčí o tom, že je linagliptin ve značné míře distribuován do tkání. Vazba linagliptinu na plazmatické bílkoviny je závislá na koncentraci, klesá z asi 99% při 1 nmol/l k 75-89% při > 30 nmol/l, což odráží saturaci vazby k DPP-4 se stoupající koncentrací linagliptinu. Ve vysokých koncentracích, kdy je DPP-4 plně

saturována, se 70-80% linagliptinu vázalo na jiné plazmatické bílkoviny než DPP-4, z čehož plyne, že 30-20% bylo v plazmě nevázáno.

Biotransformace

Po perorální dávce 10 mg [¹⁴C]linagliptinu bylo přibližně 5% radioaktivity vyloučeno do moči. Metabolismus hraje ve vylučování linagliptinu podřadnou roli. Byl detekován jeden hlavní metabolit s relativní expozicí 13,3% linagliptinu v rovnovážném stavu, a bylo zjištěno, že je farmakologicky neúčinný a tak nepřispívá k plazmatické inhibiční aktivitě linagliptinu vůči DPP-4.

Eliminace

Po perorální dávce 10 mg [¹⁴C] linagliptinu zdravým jedincům bylo přibližně 85% podané radioaktivity vyloučeno stolicí (80%) nebo močí (5%) během 4 dnů dávkování. Renální clearance v rovnovážném stavu byla přibližně 70 ml/min.

Zvláštní populace

Porucha funkce ledvin

Expozice vůči linagliptinu u pacientů s mírným zhoršením funkce ledvin byla za podmínek rovnovážného stavu srovnatelná se zdravými jedinci. Při mírném zhoršení funkce ledvin bylo pozorováno mírné zvýšení expozice asi 1,7krát ve srovnání s kontrolou. Expozice u pacientů s diagnózou diabetes mellitus II. typu se závažným stupněm renální insuficience byla zvýšena asi 1,4krát ve srovnání s pacienty s diagnózou diabetes mellitus II. typu s normální funkcí ledvin. Predikce AUC linagliptinu za rovnovážného stavu u pacientů v terminální fázi renálního selhání svědčily o expozici srovnatelné s expozicí u pacientů se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce ledvin. Vedle toho se neočekává, že je linagliptin odstraňován ve významném stupni hemodialýzou nebo peritoneální dialýzou. Není doporučena žádná úprava dávky linagliptinu u pacientů s poruchou funkce ledvin; proto lze pokračovat v podávání linagliptinu ve formě jednosložkové tablety ve stejné celkové denní dávce 5 mg, pokud je podávání přípravku Jentadueto přerušeno z důvodu zjištěné poruchy funkce ledvin.

Porucha funkce jater

U pacientů se středně těžkou až těžkou poruchou funkce jater (podle tříd Child-Pugh) byla průměrná AUC a C_max linagliptinu podobná jako u odpovídajících zdravých kontrolních jedinců po podání opakovaných dávek 5 mg linagliptinu.

Index tělesné hmotnosti (BMI)

Index tělesné hmotnosti BMI neměl klinicky významný účinek na farmakokinetiku linagliptinu podle údajů z populační farmakokinetické analýzy fáze I a fáze II. Klinické studie před udělením rozhodnutí o registraci byly provedeny při BMI až 40 kg/m².

Pohlaví

Pohlaví nemělo klinicky významný účinek na farmakokinetiku linagliptinu podle údajů z populační farmakokinetické analýzy fáze I a fáze II.

Starší pacienti

Věk neměl klinicky významný účinek na farmakokinetiku linagliptinu podle údajů z populační farmakokinetické analýzy fáze I a fáze II. Starší jedinci (65 až 80 let, nejstarší pacient byl ve věku 78 let) měli srovnatelné plazmatické koncentrace linagliptinu ve srovnání s mladšími jedinci. Minimální koncentrace linagliptinu byly měřeny také u pacientů ve vyšším věku (věk >70 let) s diabetem II. typu ve studii fáze III s trváním 24 týdnů. Koncentrace linagliptinu v této studii byly v rozmezí hodnot pozorovaných dříve u mladších pacientů s diabetem II. typu.

Pediatrická populace

Studie charakterizující farmakokinetiku linagliptinu u pediatrických pacientů nebyly dosud provedeny.

Rasa

Rasa neměla žádný zjevný účinek na plazmatické koncentrace linagliptinu na podkladě složené analýzy dostupných farmakokinetických údajů, včetně pacientů bělochů a pacientů hispánského, afrického a asijského původu. Vedle toho byly farmakokinetické charakteristiky linagliptinu podobné v příslušných studiích fáze I u zdravých dobrovolníků Japonců, Číňanů a bělochů, i u pacientů s diagnózou diabetes mellitus II. typu afroamerického původu.

Metformin:

Absorpce

Po perorální dávce metforminu je dosaženo T_max za 2,5 hodiny. Absolutní biologická dostupnost tablety 500 mg nebo 850 mg metformin-hydrochloridu je u zdravých jedinců přibližně 50-60%. Nevstřebaný podíl zjištěný ve stolici po perorální dávce činil 20-30%.

Po perorálním podání je vstřebávání metformin-hydrochloridu saturabilní a neúplné. Předpokládá se, že farmakokinetika vstřebávání metformin-hydrochloridu je nelineární.

Při doporučené dávce metformin-hydrochloridu v doporučeném dávkovém schématu je dosaženo plazmatických koncentrací rovnovážného stavu za 24 až 48 hodin, a jsou obecně nižší než 1 mikrogram/ml. V kontrolovaných klinických studiích nepřesahují maximální plazmatické hladiny metformin-hydrochloridu (C_max) 5 mikrogramů/ml, a to i při maximálních dávkách.

Příjem potravy snižuje míru absorpce metformin-hydrochloridu a mírně ji pozdržuje. Po podání dávky 850 mg byl pozorován 40% pokles vrcholové plazmatické koncentrace, 25% pokles AUC (plochy pod křivkou) a o 35 minut prodloužený čas do dosažení vrcholové plazmatické koncentrace. Klinický význam těchto poklesů není znám.

Distribuce

Vazba na proteiny plazmy je zanedbatelná. Metformin-hydrochlorid přestupuje do erytrocytů. Vrchol v krvi je nižší než vrchol v plazmě a objevuje se přibližně ve stejné době. Erytrocyty nejspíš představují sekundární distribuční kompartment. Průměrný distribuční objem (Vd) měl rozsah mezi 63-276 litry.

Biotransformace

Metformin-hydrochlorid se vylučuje v nezměněné formě do moči. U lidí nebyly identifikovány žádné metabolity.

Eliminace

Renální clearance metformin-hydrochloridu je > 400 ml/minutu, což svědčí o tom, že je metformin-hydrochlorid vylučován glomerulární filtrací a tubulární sekrecí. Po perorální dávce je zjevný terminální eliminační poločas přibližně 6,5 hodiny.

Při poruše funkce ledvin klesá renální clearance úměrně poklesu clearance kreatininu a eliminační poločas se tudíž prodlužuje, což vede ke zvýšení hladin metformin-hydrochloridu v plazmě.

Zvláštní populace

Pediatrická populace

Studie s jednorázovým podáním: po jednotlivé dávce 500 mg metformin-hydrochloridu byl farmakokinetický profil u pediatrických pacientů podobný jako u zdravých dospělých pacientů.

Studie s opakovaným podáváním: údaje jsou omezeny na jednu studii. Po opakovaných dávkách 500 mg dvakrát denně po dobu 7 dní u pediatrických pacientů se vrcholová plazmatická koncentrace (C_max) snížila přibližně o 33% a systémová expozice (AUC_0-t) přibližně o 40% ve srovnání s dospělými diabetiky, kteří dostávali opakované dávky 500 mg dvakrát denně po dobu 14 dní.

Protože je dávkování titrováno individuálně na základě kontrol glykemie, má tento fakt omezený klinický význam.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Linagliptin a metformin

Při společném podávání linagliptinu a metforminu byly provedeny studie obecné toxicity u potkanů s trváním v délce až 13 týdnů. Jediná pozorovaná interakce mezi linagliptinem a metforminem spočívala ve snížení přírůstku tělesné hmotnosti. Žádná jiná přídatná toxicita způsobená kombinací linagliptinu a metforminu nebyla pozorována při úrovních expozice AUC ve výši až do 2 a 23násobku expozice u lidí.

Studie embryofetálního vývoje u březích potkanů nesvědčila pro teratogenní účinek, který by se dal přičíst společnému podávání linagliptinu a metforminu při úrovních expozice s AUC až do 4 a 30násobku expozice u lidí.

Linagliptin

Játra, ledviny a gastrointestinální trakt jsou hlavními cílovými orgány toxicity u myší a potkanů při opakovaném podávání dávek linagliptinu 300násobně vyšších než je expozice u lidí.

U potkanů byly pozorovány účinky na reprodukční orgány, štítnou žlázu a lymfoidní orgány při více než 1500násobku expozice u lidí. Při středních dávkách byly pozorovány u psů silné pseudoalergické reakce druhotně způsobující změny kardiovaskulární a byly považovány za specifické pro psy. Játra, ledviny, žaludek, reprodukční orgány, brzlík, slezina a lymfatické uzliny byly cílovými orgány toxicity u opic druhu cynomolgus při více než 450násobku expozice u lidí. Při více než 100násobku expozice u lidí byla hlavním nálezem u těchto opic iritace žaludku.

Linagliptin a jeho hlavní metabolit nevykázaly genotoxický potenciál.

Dvouleté perorální studie kancerogenity u potkanů a myší neodhalily žádný důkaz kancerogenity u potkanů a samců myší. Významně vyšší výskyt maligního lymfomu pouze u samic myší při nejvyšší dávce (> 200násobek expozice u lidí) není považován za významný pro člověka (vysvětlení: ne ve vztahu k léčbě, ale díky vysoce variabilní výchozí incidenci). Na základě těchto studií nejsou žádné obavy z kancerogenity u lidí.

Dávka, při které ještě nebylo možno pozorovat nežádoucí účinky (NOAEL) pro plodnost, časný embryonální vývoj a teratogenitu u potkanů byla určena na > 900násobek expozice u lidí. NOAEL pro toxicitu mateřskou, toxicitu embryofetální a toxicitu u potomstva potkanů, byla 49násobkem expozice u lidí. Nebyly pozorovány žádné teratogenní účinky u králíků při > 1000násobku expozice u lidí. NOAEL ve výši 78násobku expozice u lidí byl odvozen pro embryofetální toxicitu u králíků a pro mateřskou toxicitu byla NOAEL 2,1násobkem expozice u lidí. Proto se považuje za nepravděpodobné, že linagliptin ovlivňuje reprodukci při terapeutických expozicích u lidí.

Metformin

Předklinické údaje o metforminu získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po opakovaném podávání, genotoxicity, hodnocení kancerogeního potenciálu a reprodukční vývojové toxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety Arginin Kopovidon Magnesium-stearát Škrob kukuřičný

Koloidní bezvodý oxid křemičitý

Jentadueto 2,5 mg/850 mg potahované tablety

Potah tablety

Hypromelosa

Oxid titaničitý (E171)

Mastek

Žlutý oxid železitý (E172)

Červený oxid železitý (E172)

Propylenglykol

Jentadueto 2,5 mg/1000 mg potahované tablety

Potah tablety

Hypromelosa

Oxid titaničitý (E171)

Mastek

Červený oxid železitý (E172)

Propylenglykol

6.2    Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3    Doba použitelnosti

3 roky.

6.4    Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní teplotní podmínky uchovávání.

Blistr

Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.

Lahvička

Uchovávejte v dobře uzavřené lahvičce, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.

6.5    Druh obalu a obsah balení

Velikost balení: 10 x 1, 14 x 1, 28 x 1, 30 x 1, 56 x 1, 60 x 1, 84 x 1, 90 x 1, 98 x 1, 100 x 1 a 120 x 1 potahovaných tablet a vícenásobná balení obsahující 120 (2 balení po 60 x 1), 180 (2 balení po 90 x 1) a 200 (2 balení po 100 x 1) potahovaných tablet v perforovaných jednodávkových blistrech skládajících se z krycí hliníkové fólie a spodní části blistru, která je z PVC/polychlortrifluorethylen/PVC fólie.

HDPE lahvička se šroubovacím uzávěrem z plastu a vysoušedlem silikagel, který pohlcuje vlhkost. Velikosti balení: 14, 60 a 180 potahovaných tablet.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6    Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Boehringer Ingelheim International GmbH, Binger Str. 173,

D-55216 Ingelheim am Rhein,

Německo

8. REGISTRAČNÍ CÍSLO(A)

Jentadueto 2,5 mg/850 mg potahované tablety EU/1/12/780/001 (10 x 1 potahovaná tableta) EU/1/12/780/002 (14 x 1 potahovaná tableta) EU/1/12/780/003 (28 x 1 potahovaná tableta) EU/1/12/780/004 (30 x 1 potahovaná tableta) EU/1/12/780/005 (56 x 1 potahovaná tableta) EU/1/12/780/006 (60 x 1 potahovaná tableta) EU/1/12/780/007 (84 x 1 potahovaná tableta) EU/1/12/780/008 (90 x 1 potahovaná tableta) EU/1/12/780/009 (98 x 1 potahovaná tableta) EU/1/12/780/010 (100 x 1 potahovaná tableta) EU/1/12/780/011 (120 x 1 potahovaná tableta) EU/1/12/780/012 (14 potahovaných tablet, lahvička) EU/1/12/780/013 (60 potahovaných tablet, lahvička) EU/1/12/780/014 (180 potahovaných tablet, lahvička) EU/1/12/780/029 (120 (2 x 60 x 1) potahovaných tablet) EU/1/12/780/030 (180 (2 x 90 x 1) potahovaných tablet) EU/1/12/780/031 (200 (2 x 100 x 1) potahovaných tablet)

Jentadueto 2,5 mg/1000 mg potahované tablety EU/1/12/780/015 (10 x 1 potahovaná tableta) EU/1/12/780/016 (14 x 1 potahovaná tableta) EU/1/12/780/017 (28 x 1 potahovaná tableta) EU/1/12/780/018 (30 x 1 potahovaná tableta) EU/1/12/780/019 (56 x 1 potahovaná tableta) EU/1/12/780/020 (60 x 1 potahovaná tableta) EU/1/12/780/021 (84 x 1 potahovaná tableta) EU/1/12/780/022 (90 x 1 potahovaná tableta) EU/1/12/780/023 (98 x 1 potahovaná tableta) EU/1/12/780/024 (100 x 1 potahovaná tableta) EU/1/12/780/025 (120 x 1 potahovaná tableta) EU/1/12/780/026 (14 potahovaných tablet, lahvička) EU/1/12/780/027 (60 potahovaných tablet, lahvička) EU/1/12/780/028 (180 potahovaných tablet, lahvička) EU/1/12/780/032 (120 (2 x 60 x 1) potahovaných tablet) EU/1/12/780/033 (180 (2 x 90 x 1) potahovaných tablet) EU/1/12/780/034 (200 (2 x 100 x 1) potahovaných tablet)

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 20. července 2012

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.

A.    VÝROBCE ODPOVĚDNÝ/VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

B.    PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

C.    DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

D.    PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

Název a adresa výrobce odpovědného za propouštění šarží

Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Binger Strasse 173 D-55216 Ingelheim am Rhein Německo

Boehringer Ingelheim Ellas A.E.

5th km Paiania - Markopoulo Koropi Attiki, 194 00 Řecko

V příbalové informaci k léčivému přípravku musí být uveden název a adresa výrobce odpovědného za propouštění dané šarže.

B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis.

C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE • Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti

Požadavky pro předkládání pravidelně aktualizovaných zpráv o bezpečnosti pro tento léčivý přípravek jsou uvedeny v seznamu referenčních dat Unie (seznam EURD) stanoveném v čl. 107c odst.

7 směrnice 2001/83/ES a jakékoli následné změny jsou zveřejněny na evropském webovém portálu pro léčivé přípravky.

D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

• Plán řízení rizik (RMP)

Držitel rozhodnutí o registraci uskuteční požadované činnosti a intervence v oblasti farmakovigilance podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2 registrace a ve veškerých schválených následných aktualizacích RMP.

Aktualizovaný RMP je třeba předložit:

•    na žádost Evropské agentury pro léčivé přípravky,

•    při každé změně systému řízení rizik, zejména v důsledku obdržení nových informací, které mohou vést k významným změnám poměru přínosů a rizik, nebo z důvodu dosažení význačného milníku (v rámci farmakovigilance nebo minimalizace rizik).

OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE

Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.

Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Str. 173 D-55216 Ingelheim am Rhein Německo

10 potahovaných tablet 14 potahovaných tablet 28 potahovaných tablet 30 potahovaných tablet 56 potahovaných tablet 60 potahovaných tablet 84 potahovaných tablet 90 potahovaných tablet 98 potahovaných tablet 100 potahovaných tablet 120 potahovaných tablet

c.s.:

Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis.

Jentadueto 2,5 mg/850 mg

Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.

Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Str. 173 D-55216 Ingelheim am Rhein Německo

10 potahovaných tablet 14 potahovaných tablet 28 potahovaných tablet 30 potahovaných tablet 56 potahovaných tablet 60 potahovaných tablet 84 potahovaných tablet 90 potahovaných tablet 98 potahovaných tablet 100 potahovaných tablet 120 potahovaných tablet

c.s.:

Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis.

Jentadueto 2,5 mg/1000 mg

Příbalová informace: informace pro uživatele

Jentadueto 2,5 mg / 850 mg potahované tablety Jentadueto 2,5 mg /1000 mg potahované tablety

linagliptinum/metformini hydrochloridum

Tento přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o bezpečnosti. Můžete přispět tím, že nahlásíte jakékoli nežádoucí účinky, které se u Vás vyskytnou. Jak hlásit nežádoucí účinky je popsáno v závěru bodu 4.

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat, protože obsahuje pro Vás důležité údaje.

-    Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.

-    Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestry.

-    Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí ublížit, a to i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vy.

-    Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi nebo zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Viz bod 4.

Co naleznete v této příbalové informaci

1.    Co je přípravek Jentadueto a k čemu se používá

2.    Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Jentadueto užívat

3.    Jak se přípravek Jentadueto užívá

4.    Možné nežádoucí účinky

5.    Jak přípravek Jentadueto uchovávat

6.    Obsah balení a další informace

1. Co je přípravek Jentadueto a k čemu se používá

Váš lék se nazývá Jentadueto. Obsahuje dvě různé léčivé látky, linagliptin a metformin.

-    Linagliptin patří do třídy léčivých přípravků nazývaných inhibitory DPP-4 (inhibitory dipeptidylpeptidázy-4).

-    Metformin patří do třídy léčivých přípravků nazývaných biguanidy.

Jak přípravek Jentadueto působí

Obě léčivé látky působí navzájem při kontrole hladiny cukru v krvi (při kontrole glykemie) u dospělých pacientů s formou cukrovky, která se nazývá diabetes mellitus II. typu. Tento léčivý přípravek pomáhá zlepšit hladiny inzulinu po jídle a snižuje množství cukru vytvářené v těle.

Spolu s dietou a cvičením tento léčivý přípravek pomáhá snížit hladinu krevního cukru. Jentadueto lze užívat samostatně nebo s některými jinými léčivými přípravky na cukrovku, jako jsou deriváty sulfonylurey nebo inzulin.

Co je cukrovka II. typu (diabetes mellitus II. typu)?

Diabetes II. typu se také nazývá diabetes mellitus nezávislý na inzulinu. Diabetes II. typu je stav, při kterém v těle nevzniká dostatečné množství inzulinu, a inzulin, který v těle vzniká, neúčinkuje tak dobře, jak by měl. V těle se také může tvořit příliš mnoho cukru. Pokud k tomu dochází, hromadí se cukr (glukosa) v krvi. To může vést k závažným zdravotním problémům, jako jsou onemocnění srdce, ledvin, vznik slepoty a nutnost amputací.

2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Jentadueto užívat

Neužívejte přípravek Jentadueto

-    jestliže jste alergický(á) na linagliptin nebo metformin nebo na kteroukoli další složku tohoto přípravku (uvedenou v bodě 6).

-    pokud máte nekontrolovaný diabetes např. s těžkou hyperglykemií (vysoká hladina glukózy v krvi), pocit na zvracení, zvracením, dehydratací, rychlým úbytkem hmotnosti nebo ketoacidózou. Ketoacidóza je stav, při kterém se v krvi hromadí tzv. „ketonové látky“ a který může vést k diabetickému prekómatu. Příznaky jsou např. rychlý úbytek hmotnosti, pocit na zvracení nebo zvracení, bolest břicha, rychlé a hluboké dýchání, ospalost nebo neobvyklý ovocný zápach dechu.

-    jestliže jste někdy prodělal(a) diabetické prekóma.

-    jestliže máte problémy s ledvinami

-    jestliže trpíte těžkou infekcí, například infekcí plic, průdušek nebo ledvin. Závažné infekce mohou vést k problémům s ledvinami, kvůli nimž Vám může hrozit laktátová acidóza (viz „Upozornění a opatření“).

-    jestliže jste ztratil(a) velké množství vody z těla (dehydratace), např. z důvodu dlouhodobého nebo těžkého průjmu, nebo pokud jste několikrát za sebou zvracel(a). Dehydratace může vést k poruchám funkce ledvin, kvůli nimž Vám může hrozit laktátová acidóza (viz „Upozornění a opatření“).

-    jestliže se léčíte s akutním srdečním selháním nebo jste nedávno prodělali srdeční infarkt nebo měli závažné potíže s krevním oběhem (jako je šok) nebo dechové potíže. To může vést

k nedostatečné kyslíkové zásobě ve tkáních, čímž se zvyšuje riziko vzniku laktátové acidózy (viz. „Upozornění a opatření“).

-    jestliže máte poruchu funkce jater

-    jestliže nadměrně pijete alkohol buď denně, nebo jen občas (viz bod „Přípravek Jentadueto s alkoholem“).

Neužívejte přípravek Jentadueto, pokud se Vás týká cokoliv z výše uvedeného. Pokud si nejste jistí,

poraďte se s lékařem nebo lékárníkem před užíváním tohoto léčivého přípravku.

Upozornění a opatření

Před užitím přípravku Jentadueto se poraďte se svým lékařem, lékárníkem nebo zdravotní sestrou

-    jestliže trpíte cukrovkou (diabetem) I. typu (ve Vašem těle se netvoří žádný inzulin). Přípravek Jentadueto nesmí být používán k léčbě těchto stavů.

-    jestliže užíváte inzulin nebo antidiabetika známá jako „deriváty sulfonylurey“; lékař u Vás možná bude chtít snížit dávku inzulinu nebo sulfonylurey, jestliže některý z nich užíváte společně s přípravkem Jentadueto, aby u Vás nedošlo k vývoji příliš nízké hladiny krevního cukru (hypoglykemie).

-    během léčby přípravkem Jentadueto lékař zkontroluje funkci Vašich ledvin nejméně jednou za rok, nebo častěji, jestliže jste ve vyšším věku, nebo pokud je funkce Vašich ledvin hraniční, nebo existuje-li riziko, že se zhorší.

-    jestliže se připravujete na operaci v celkové, míšní nebo epidurální narkóze. Možná bude třeba přerušit užívání přípravku Jentadueto po dobu několika dní před operací a po ní.

-    jestliže budete mít vyšetření rentgenem s injekcí kontrastní látky. Je nutno přerušit užívání přípravku Jentadueto před nebo v době rentgenu a následující 2 nebo více dní po něm. Před znovuzahájením užívání přípravku Jentadueto musí být provedena kontrola funkce Vašich ledvin.

-    jestliže trpíte nebo jste někdy trpěl(a) onemocněním slinivky břišní.

Pokud máte příznaky akutního zánětu slinivky břišní, jako jsou přetrvávající, závažné bolesti břicha,

musíte se poradit s lékařem.

Pokud si nejste jisti, zda se Vás týká cokoliv z výše uvedeného, poraďte se s lékařem, lékárníkem nebo zdravotní sestrou před užíváním přípravku Jentadueto.

Diabetické kožní poruchy jsou běžnou komplikací cukrovky. Je doporučeno dodržovat pokyny týkající se péče o kůži a nohy, které dostáváte od svého lékaře nebo zdravotní sestry.

Vezměte prosím na vědomí následující specifické riziko laktátové acidózy.

Přípravek Jentadueto může vzhledem k obsahu metforminu způsobit velmi vzácnou, ale velmi těžkou komplikaci, tzv. laktátovou acidózu, a to zejména pokud máte poruchu funkce ledvin. Riziko vzniku laktátové acidózy roste také při nekontrolovaném diabetu, delším hladovění nebo požívání alkoholu, nedostatku tělesných tekutin (dehydrataci) v důsledku těžkého průjmu nebo zvracení, poruchách funkce jater a při zdravotních stavech, při nichž je určitá část těla nedostatečně zásobena kyslíkem (např. při akutních těžkých srdečních onemocněních).

Je důležité, abyste dodržoval(a) stanovené dávkování léčivých přípravků, pokyny ohledně stravy a pravidelného cvičení, neboť tím vším lze omezit riziko laktátové acidózy.

Nástup laktátové acidózy může být sotva znatelný a příznaky nespecifické, jako například zvracení, bolest břicha se svalovými křečemi, pocit celkové nevolnosti v kombinaci s velkou únavou a dýchacími potížemi. Dalšími příznaky jsou snížená tělesná teplota a zpomalený srdeční tep. Pokud se u Vás objeví některý z těchto příznaků, ihned vyhledejte lékařskou péči, protože laktátová acidóza může vést ke kómatu. Přestaňte ihned užívat přípravek Jentadueto a okamžitě kontaktujte lékaře nebo nejbližší nemocnici.

Děti a dospívající

Užívání tohoto léčivého přípravku se nedoporučuje u dětí a dospívajících ve věku do 18 let.

Další léčivé přípravky a Jentadueto

Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době užíval(a) nebo které možná budete užívat.

Zejména musíte oznámit svému lékaři, pokud užíváte léky obsahující některou z následujících léčivých látek:

•    karbamazepin, fenobarbital nebo fenytoin. Ty mohou být užívány ke kontrole záchvatů křečí nebo dlouhodobé (chronické) bolesti.

•    cimetidin, léčivý přípravek užívaný při žaludečních potížích.

•    rifampicin. To je antibiotikum podávané k léčbě infekcí, jako je tuberkulóza.

•    léčivé přípravky používané při léčbě nemocí, které mají povahu zánětu, jako je astma a zánět kloubů (kortikosteroidy).

•    léky, které zvyšují tvorbu moči (močopudné léky, tzv. diuretika).

•    léky rozšiřující průdušky (tzv. bronchodilatační léky, neboli beta- agonisté) pro léčbu bronchiálního astmatu.

•    kontrastní látky obsahující jód (které můžete dostat při vyšetření rentgenem), nebo léky obsahující alkohol, viz „Upozornění a opatření“

Přípravek Jentadueto s alkoholem

Vyhněte se konzumaci alkoholu a léčivým přípravkům obsahujícím alkohol, když užíváte přípravek Jentadueto. Po nadměrné konzumaci alkoholu existuje vzhledem k léčivé látce metformin zvýšené riziko laktátové acidózy (zejména v případě hladovění, podvýživy nebo onemocnění jater).

Těhotenství a kojení

Pokud jste těhotná nebo kojíte, domníváte se, že můžete být těhotná, nebo plánujete otěhotnět, poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem dříve, než začnete tento léčivý přípravek užívat.

Pokud jste těhotná, nesmíte přípravek Jentadueto užívat. Není známo, zda tento přípravek poškozuje nenarozené dítě.

Metformin přechází v malém množství do mateřského mléka. Není známo, zda linagliptin přechází do mateřského mléka. Poraďte se se svým lékařem, pokud při užívání tohoto přípravku chcete kojit.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů

Přípravek Jentadueto nemá žádný nebo jen nepatrný vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje.

Užívání přípravku Jentadueto v kombinaci s léčivými přípravky, které se nazývají deriváty sulfonylurey nebo s inzulinem, však může způsobovat příliš nízké hladiny krevního cukru (hypoglykemii), která může ovlivňovat Vaši schopnost řídit a obsluhovat stroje nebo pracovat bez bezpečného zajištění.

3. Jak se přípravek Jentadueto užívá

Vždy užívejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře nebo lékárníka. Pokud si nejste jistý(á), poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem.

Jaké množství přípravku užívat

Množství přípravku Jentadueto, které budete užívat, se může lišit v závislosti na Vašem stavu a na dávkách metforminu a/nebo samostatných tablet linagliptinu a metforminu, které v současnosti užíváte. Lékař Vám přesně určí dávku tohoto přípravku, kterou budete užívat.

Jak tento přípravek užívat

-    jednu tabletu dvakrát denně perorálně (tj. spolknutím ústy) v dávce předepsané lékařem.

-    s jídlem ke snížení možnosti vzniku žaludeční nevolnosti.

Nesmíte překročit maximální doporučenou denní dávku 5 mg linagliptinu a 2000 mg metformin-hydrochloridu.

Pokračujte v užívání přípravku Jentadueto po celou dobu, po kterou Vám jej lékaře předepisuje, protože to dlouhodobě pomáhá při kontrole hladiny krevního cukru (glykemie). Lékař Vám může předepsat tento přípravek i společně s jiným perorálním léčivým přípravkem na cukrovku (diabetes) nebo inzulinem. Nezapomeňte užívat všechny léky podle pokynů svého lékaře k dosažení co nejlepších výsledků pro Vaše zdraví.

Během léčby přípravkem Jentadueto musíte pokračovat v dietě a starat se o to, aby byl Váš příjem cukrů (sacharidů) rozložen během dne stejnoměrně. Pokud trpíte nadváhou, pokračujte ve své dietě s omezeným příjmem energie podle instrukcí. Je nepravděpodobné, že by samotný přípravek vyvolal abnormálně nízkou hladinu krevního cukru (hypoglykemii). Pokud se přípravek Jentadueto užívá spolu s tzv. derivátem sulfonylurey nebo s inzulinem, může se objevit nízká hladina krevního cukru (hypoglykemie) a Váš lékař může snížit dávku sulfonylurey nebo inzulinu.

Někdy možná nastane potřeba dočasně přerušit užívání Vašeho léku. Poraďte se s lékařem, pokud:

-    trpíte stavem, který může být spojen s větší ztrátou vody a jejím nedostatkem v těle (stav dehydratace), jako je onemocnění se silným zvracením, průjmem nebo horečkou, nebo pokud přijímáte mnohem méně tekutin, než normálně.

-    plánujete podstoupit chirurgický výkon.

-    máte dostat injekci barviva nebo kontrastní látky v rámci vyšetření rentgenem.

Jestliže jste užil(a) více přípravku Jentadueto, než jste měl(a)

Jestliže jste užil(a) více tablet přípravku Jentadueto, než jste měl(a), může u Vás dojít k laktátové acidóze. Příznaky laktátové acidózy jsou nespecifické, například silný pocit na zvracení nebo silné zvracení, bolest břicha se svalovými křečemi, pocit celkové nevolnosti v kombinaci s velkou únavou a dýchacími potížemi. Dalšími příznaky jsou snížená tělesná teplota a zpomalený srdeční tep. Pokud k tomu u Vás dojde, je možné, že budete potřebovat okamžitou nemocniční léčbu, protože laktátová acidóza může vést ke kómatu. Okamžitě přestaňte tento léčivý přípravek užívat a ihned kontaktujte lékaře nebo nejbližší nemocnici (viz bod 4). Vezměte s sebou balení s přípravkem.

Jestliže jste zapomněl(a) užít přípravek Jentadueto

Jestliže jste zapomněl(a) užít dávku přípravku, užijte ji, jakmile si na ni vzpomenete. Pokud však téměř nastal čas pro užití následující dávky, zapomenutou dávku vynechte. Nezdvojnásobujte následující dávku, abyste nahradil(a) vynechanou dávku. Nikdy neužívejte dvě dávky ve stejný okamžik (ráno nebo večer).

Jestliže jste přestal(a) užívat přípravek Jentadueto

Nepřerušujte užívání přípravku Jentadueto, dokud Vám to nedoporučí Váš lékař. Napomáhá to udržet hladiny Vašeho krevního cukru pod kontrolou.

Máte-li jakékoli další otázky týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestry.

4. Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky, může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého.

Některé příznaky vyžadující okamžitý zásah lékaře

Musíte přerušit užívání přípravku Jentadueto a navštívit ihned svého lékaře, pokud se u Vás objeví následující příznaky nízkého krevního cukru (hypoglykemie): třes, pocení, úzkost, rozmazané vidění, brnění rtů, bledost, změny nálady nebo zmatenost. Hypoglykemie (četnost výskytu: velmi častá) je zjištěný nežádoucí účinek kombinace přípravku Jentadueto a sulfonylurey a kombinace přípravku Jentadueto a inzulinu.

Velmi vzácně se u pacientů užívajících metformin (jednu z léčivých látek přípravku Jentadueto) může objevit závažný stav nazývaný laktátová acidóza (nadměrné množství kyseliny mléčné v krvi). Je častější u lidí, jejichž ledviny řádně nepracují. Přestaňte užívat přípravek Jentadueto a navštivte ihned lékaře, pokud zaznamenáte kterýkoliv z následujících příznaků v kombinaci:

-    pocit nevolnosti (nauzea) nebo zvracení, bolest břicha, těžká celková slabost, svalové křeče, nevysvětlená ztráta hmotnosti, zrychlené dýchání, pocit zimy nebo nepohody.

U některých pacientů došlo k zánětu slinivky břišní (pankreatitida; četnost výskytu: neznámá, nelze ji odhadnout z dostupných údajů).

PŘESTAŇTE užívat přípravek Jentadueto a ihned kontaktujte lékaře, pokud zaznamenáte kterýkoli z následujících závažných nežádoucích účinků:

-    Závažná a přetrvávající bolest břicha (v oblasti žaludku), která může vystřelovat až do zad, a pocit na zvracení a zvracení, neboť by se mohlo jednat o příznak zánětu slinivky břišní (pankreatitida).

Další nežádoucí účinky přípravku Jentadueto zahrnují:

U některých pacientů se vyskytly alergické reakce (četnost výskytu: vzácná), které mohou být závažné, včetně dušnosti a zkráceného dechu (bronchiální hyperreaktivita; četnost výskytu: méně častá). U některých pacientů se vyskytla kožní vyrážka (četnost výskytu: méně častá), kopřivka (četnost výskytu: vzácná) a otoky tváře, rtů, jazyka a hrdla, které mohou způsobovat potíže s dýcháním nebo polykáním (angioedém; četnost výskytu: vzácná). Pokud se u Vás objeví nějaký příznak onemocnění uvedený výše, přestaňte užívat přípravek Jentadueto a ihned vyhledejte svého lékaře. Lékař Vám může předepsat přípravky na léčbu alergické reakce a změnit léčivé přípravky na cukrovku (diabetes).

U některých pacientů se objevily následující nežádoucí účinky při užívání přípravku Jentadueto:

-    Časté (mohou se objevit až u 1 z 10 lidí): průjem

-    Méně časté (mohou se objevit až u 1 ze 100 lidí): zánět v oblasti nosu či hrdla (nasofaryngitida), kašel, ztráta chuti k jídlu (snížená chuť k jídlu), nevolnost (nausea) nebo zvracení, zvýšení enzymu v krvi (zvýšení amylázy), svědění (pruritus)

-    Není známo: tvorba puchýřů na kůži (bulózní pemfigoid)

Nežádoucí účinky hlášené při užívání samotného linagliptinu:

Všechny nežádoucí účinky hlášené pro linagliptin užívaný samostatně jsou vyjmenovány pro přípravek Jentadueto.

U některých pacientů se objevily následující nežádoucí účinky při užívání přípravku Jentadueto spolu s inzulinem

-    Méně časté (mohou se objevit až u 1 ze 100 lidí): porucha funkce jater, zácpa Pro další informace si přečtěte příbalovou informaci inzulinu.

Nežádoucí účinky hlášené při užívání samotného metforminu, které nejsou uvedeny pro přípravek Jentadueto:

-    Velmi časté (mohou se objevit u více než 1 z 10 lidí): bolest břicha.

-    Časté (mohou se objevit až u 1 z 10 lidí): kovová pachuť (poruchy chuti).

-    Velmi vzácné (mohou se objevit až u 1 z 10 000 lidí): snížení hladiny vitaminu B_J2, hepatitida (potíže s játry), kožní reakce jako je zčervenání kůže (erytém, vyrážka) a kopřivka.

Hlášení nežádoucích účinků

Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi nebo zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.

5. Jak přípravek Jentadueto uchovávat

Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.

Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na blistru za zktratkou EXP a na lahvičce a krabičce za „Použitelné do:“. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.

Tento přípravek nevyžaduje žádné zvláštní teplotní podmínky uchovávání.

Blistr: Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.

Lahvička: Uchovávejte v dobře uzavřené lahvičce, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.

Neužívejte tento přípravek, pokud si všimnete, že je obal poškozený nebo nese známky svědčící o tom, že s ním bylo manipulováno.

Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí.

6. Obsah balení a další informace

Co přípravek Jentadueto obsahuje

-    Léčivými látkami jsou linagliptinum a metforminum.

-    Jedna potahovaná tableta přípravku Jentadueto 2,5 mg/850 mg obsahuje linagliptinum 2,5 mg a metformini hydrochloridum 850 mg.

-    Jedna potahovaná tableta přípravku Jentadueto 2,5 mg/1000 mg obsahuje linagliptinum 2,5 mg a metformini hydrochloridum 1000 mg.

-    Pomocnými látkami jsou:

-    Jádro tablety: arginin, kopovidon, magnesium-stearát, kukuřičný škrob, koloidní bezvodý oxid křemičitý.

-    Potah tablety: hypromelosa, oxid titaničitý (E171), mastek, propylenglykol.

Tablety přípravku Jentadueto 2,5 mg/850 mg také obsahují červený oxid železitý (E172) a žlutý oxid železitý (E172).

Tablety přípravku Jentadueto 2,5 mg/1000 mg také obsahují červený oxid železitý (E172). Jak přípravek Jentadueto vypadá a co obsahuje toto balení

Jentadueto 2,5 mg/850 mg jsou oválné, bikonvexní, světle oranžové, potahované tablety s označením „D2/850“ na jedné straně a logem firmy Boehringer Ingelheim na straně druhé.

Jentadueto 2,5 mg/1000 mg jsou oválné, bikonvexní, světle růžové, potahované tablety s označením „D2/1000“ na jedné straně a logem firmy Boehringer Ingelheim na straně druhé.

Přípravek Jentadueto je k dispozici v jednodávkových perforovaných blistrech s 10 x 1, 14 x1,

28 x 1, 30x 1, 56x 1, 60 x 1, 84 x 1, 90 x 1, 98 x 1, 100 x 1 a 120 x 1 potahovanými tabletami a ve vícenásobných baleních obsahujících 120 x 1 (2 krabičky po 60 x 1), 180 x 1 (2 krabičky po 90 x 1) a 200 x 1 (2 krabičky po 100 x 1) potahovaných tablet.

Přípravek Jentadueto je také dostupný v HDPE lahvičkách se šroubovacím uzávěrem z plastu a vysoušedlem silikagel, které pohlcuje vlhkost. Lahvičky obsahují 14, 60 nebo 180 potahovaných tablet.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

Držitel rozhodnutí o registraci

Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Strasse 173 D-55216 Ingelheim am Rhein Německo

Výrobce

Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Binger Strasse 173 D-55216 Ingelheim am Rhein Německo

Boehringer Ingelheim Ellas A.E.

5th km Paiania - Markopoulo Koropi Attiki, 194 00 Řecko

Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci:

Belgie/Belgique/Belgien SCS Boehringer Ingelheim Comm.V Tél/Tel: +32 2 773 33 11	Lietuva Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Lietuvos filialas Tel: +370 37 473922
Btarapna EbopHHrep HHrenxaňM P^B rMÓX h Ko. Kr KnoH Ebnrapna Ten: +359 2 958 79 98	Luxembourg/Luxemburg SCS Boehringer Ingelheim Comm.V Tél/Tel: +32 2 773 33 11
Česká republika Boehringer Ingelheim spol. s r.o. Tel: +420 234 655 111	Magyarország Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Magyarországi Fióktelepe Tel: +36 1 299 8900
Danmark Boehringer Ingelheim Danmark A/S Tlf: +45 39 15 88 88	Malta Boehringer Ingelheim Ltd. Tel: +44 1344 424 600
Deutschland Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Tel: +49 (0) 800 77 90 900 Lilly Deutschland GmbH Tel. +49 (0) 6172 273 2222	Nederland Boehringer Ingelheim b.v. Tel: +31 (0) 800 22 55 889
Eesti Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Eesti filiaal Tel: +372 612 8000	Norge Boehringer Ingelheim Norway KS Tlf: +47 66 76 13 00
EXXáSa Boehringer Ingelheim Ellas A.E. T^: +30 2 10 89 06 300	Osterreich Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Tel: +43 1 80 105-0
Espaňa Boehringer Ingelheim Espana, S.A. Tel: +34 93 404 51 00 Lilly S.A. Tel: +34 91 663 50 00	Polska Boehringer Ingelheim Sp. z o.o. Tel: +48 22 699 0 699
France Boehringer Ingelheim France S.A.S. Tél: +33 3 26 50 45 33	Portugal Boehringer Ingelheim, Unipessoal, Lda. Tel: +351 21 313 53 00
Lilly France SAS Tél: +33 1 55 49 34 34	Lilly Portugal Produtos Farmaceuticos, Lda Tel: +351 21 412 66 00
Hrvatska Boehringer Ingelheim Zagreb d.o.o. Tel: +385 1 2444 600	Románia Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Viena - Sucursala Bucure§ti Tel: +40 21 302 2800

Ireland    Slovenija

Boehringer Ingelheim Ireland Ltd.    Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG

Tel: +353 1 295 9620    Podružnica Ljubljana

Tel: +386 1 586 40 00

Tato příbalová informace byla naposledy revidována {MM.RRRR}

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.

54