PŘÍLOHA I

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

Tento léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o bezpečnosti. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili jakákoli podezření na nežádoucí účinky. Podrobnosti o hlášení nežádoucích účinků viz bod 4.8.

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Jardiance 10 mg potahované tablety Jardiance 25 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jardiance 10 mg potahované tablety

Jedna tableta obsahuje empagliflozinum 10 mg.

Pomocné látky se známým účinkem

Jedna tableta obsahuje monohydrát laktózy v množství odpovídajícím 154,3 mg laktózy.

Jardiance 25 mg potahované tablety

Jedna tableta obsahuje empagliflozinum 25 mg.

Pomocné látky se známým účinkem

Jedna tableta obsahuje monohydrát laktózy v množství odpovídajícím 107,4 mg laktózy. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta (tableta).

Jardiance 10 mg potahované tablety

Kulatá, světle žlutá bikonvexní potahovaná tableta se zkosenými hranami s vyražením „S10“ na jedné straně a logem společnosti Boehringer Ingelheim na straně druhé (průměr tablety: 9,1 mm).

Jardiance 25 mg potahované tablety

Kulatá, světle žlutá bikonvexní potahovaná tableta se zkosenými hranami s vyražením „S25“ na jedné straně a logem společnosti Boehringer Ingelheim na straně druhé (průměr tablety: 5,6 mm).

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek Jardiance je indikován k léčbě diabetes mellitus II. typu ke zlepšení kontroly glykemie u dospělých pacientů jako:

Monoterapie

Jestliže samotná dieta a tělesné cvičení nepostačují k adekvátní kontrole glykemie u pacientů, u kterých je použití metforminu nevhodné z důvodu nesnášenlivosti.

Přídatná kombinační terapie

V kombinaci s jinými léčivými přípravky ke snížení hladiny glukózy, včetně kombinace s inzulinem, pokud tyto režimy spolu s dietou a tělesným cvičením nepostačují k adekvátní kontrole glykemie (dostupné informace o různých kombinacích jsou uvedeny v bodech 4.4, 4.5 a 5.1).

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Monoterapie a _přídatná kombinační terapie

Doporučená počáteční dávka je 10 mg empagliflozinu jednou denně v monoterapii nebo v přídatné kombinační terapii s jinými léčivými přípravky snižujícími hladinu glukózy, včetně inzulinu.

U pacientů, kteří tolerují empagliflozin v dávce 10 mg jednou denně, kteří mají

eGFR >60 ml/min/1,73 m² a potřebují přísnější kontrolu glykemie, lze dávku zvýšit na 25 mg jednou

denně. Maximální denní dávka je 25 mg (viz níže a bod 4.4).

Pokud je empagliflozin podáván v kombinaci s derivátem sulfonylurey nebo inzulinem, lze z důvodu snížení rizika vzniku hypoglykemie zvážit nižší dávku derivátu sulfonylurey nebo inzulinu (viz body 4.5 a 4.8).

Zvláštní _ populace Porucha funkce ledvin

Vzhledem k mechanismu účinku je účinnost empagliflozinu závislá na funkci ledvin. U pacientů s eGFR >60 ml/min/1,73 m² nebo CrCl >60 ml/min není nutná úprava dávky.

Léčba empagliflozinem se nezahajuje u pacientů s eGFR <60 ml/min/1,73 m²nebo CrCl <60 ml/min. U pacientů, kteří tolerují empagliflozin a jejichž eGFR je dlouhodobě nižší než 60 ml/min/1,73 m² nebo CrCl nižší než 60 ml/min, je dávku empagliflozinu třeba upravit na 10 mg jednou denně, či s touto dávkou pokračovat. Léčbu empagliflozinem je třeba ukončit u pacientů, jejichž eGFR je dlouhodobě nižší než 45 ml/min/1,73 m² nebo CrCl dlouhodobě nižší než 45 ml/min (viz body 4.4,

4.8, 5.1 a 5.2).

Empagliflozin se neužívá u pacientů s terminálním stádiem onemocnění ledvin (ESRD) nebo u pacientů na dialýze, protože se neočekává, že by tento přípravek byl u těchto pacientů účinný (viz body 4.4 a 5.2).

Porucha funkce jater

U pacientů s poruchou funkce jater není nutná úprava dávky. Expozice empagliflozinu je zvýšená u pacientů s těžkou poruchou funkce jater. Terapeutická zkušenost u pacientů s těžkou poruchou funkce jater je omezená, a proto se použití u této populace nedoporučuje (viz bod 5.2).

Starší pacienti

Není nutná žádná úprava dávky s ohledem na věk. U pacientů ve věku 75 let a starších je nutné brát v úvahu zvýšené riziko hypovolemie (viz body 4.4 a 4.8). Vzhledem k omezené terapeutické zkušenosti se u pacientů ve věku 85 let a starších zahájení terapie empagliflozinem nedoporučuje (viz bod 4.4).

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost empagliflozinu u dětí a dospívajících nebyla dosud stanovena. Nejsou dostupné žádné údaje.

Způsob podání

Tablety lze užívat s jídlem nebo bez něj, je třeba je spolknout celé a zapít vodou. Pokud je nějaká dávka opomenuta, je třeba ji užít ihned, jakmile si na ni pacient vzpomene. Nelze užívat dvojitou dávku ve stejný den.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití Obecné

Přípravek Jardiance se neužívá u pacientů s diabetem I. typu nebo při léčbě diabetické ketoacidózy. Diabetická ketoacidóza

V klinických studiích a po uvedení přípravku na trh byly u pacientů léčenými inhibitory SGLT2, včetně empagliflozinu, hlášeny vzácné případy diabetické ketoacidózy (DKA), včetně život ohrožujících případů. V řadě případů se tento stav projevoval atypicky s tím, že hladiny krevní glukózy byly jen mírně zvýšené, pod 14 mmol/l (250 mg/dl). Není známo, zda je výskyt DKA pravděpodobnější při vyšších dávkách empagliflozinu.

Riziko diabetické ketoacidózy je nutno zvažovat v případě nespecifických symptomů, jako jsou nauzea, zvracení, anorexie, bolest břicha, nadměrná žízeň, problémy s dýcháním, zmatenost, neobvyklá únava nebo ospalost. V případě výskytu těchto symptomů je pacienty třeba bez ohledu na hladinu glukózy v krvi okamžitě vyšetřit na přítomnost ketoacidózy.

U pacientů, u kterých existuje podezření na DKA nebo u kterých byla DKA diagnostikována, je nutné léčbu empagliflozinem okamžitě ukončit.

Léčbu je třeba přerušit u pacientů, kteří jsou hospitalizováni z důvodu velkých chirurgických výkonů nebo akutního závažného zdravotního stavu. V obou případech lze po stabilizaci stavu pacienta léčbu empagliflozinem znovu zahájit.

Před zahájením léčby empagliflozinem je třeba v pacientově anamnéze zvážit faktory s predispozicí k diabetické ketoacidóze.

Mezi pacienty s vyšším rizikem DKA patří pacienti s nízkou rezervou funkce beta buněk (např. pacienti s diabetem II. typu s nízkým C-peptidem nebo s latentním autoimunním diabetem u dospělých (LADA) nebo pacienti s pankreatitidou v anamnéze), pacienti se zdravotními stavy, které vedou k omezenému příjmu potravy či těžké dehydrataci, pacienti se sníženými dávkami inzulinu a pacienti s vyšší potřebou inzulinu z důvodu akutního onemocnění, chirurgického výkonu nebo pacienti konzumující nadměrné množství alkoholu. U těchto pacientů je inhibitory SGLT2 třeba používat s opatrností.

Pokud nebyl zjištěn a odstraněn jiný zjevný precipitační faktor DKA, obnovení léčby inhibitory SGLT2 se u pacientů, u kterých se během předchozí léčby inhibitory SGLT2 objevila DKA, nedoporučuje.

Bezpečnost a účinnost empagliflozinu u pacientů s diabetem I. typu nebyla dosud stanovena a empagliflozin se k léčbě pacientů s diabetem I. typu nesmí používat. Omezené údaje z klinických studií naznačují, že DKA se u pacientů s diabetem I. typu léčených inhibitory SGLT2 vyskytuje s frekvencí „časté“

Porucha funkce ledvin

Léčba přípravkem Jardiance se nezahajuje u pacientů s eGFR nižším než 60 ml/min/1,73 m² nebo CrCl <60 ml/min. U pacientů, kteří tolerují empagliflozin a jejichž eGFR je dlouhodobě nižší než 60 ml/min/1,73 m² nebo CrCl <60 ml/min, je dávku empagliflozinu třeba upravit na 10 mg jednou denně, či s touto dávkou pokračovat. Léčbu empagliflozinem je třeba ukončit u pacientů s eGFR

dlouhodobě nižším než 45 ml/min/1,73 m² nebo CrCl dlouhodobě nižším než 45 ml/min.

Empagliflozin se nepoužívá u pacientů s terminálním stádiem onemocnění ledvin (ESRD) nebo u pacientů na dialýze, protože se neočekává, že by přípravek byl u těchto pacientů účinný (viz body 4.2 a 5.2).

Sledování funkce ledvin

Vzhledem k mechanismu účinku je účinnost empagliflozinu závislá na funkci ledvin. Je proto doporučeno následující sledování funkce ledvin:

-    Před zahájením léčby empagliflozinem a pravidelně v jejím průběhu, tj. alespoň jednou ročně (viz body 4.2, 5.1 a 5.2).

-    Před zahájením souběžné léčby jakýmkoli jiným léčivým přípravkem, který může negativně ovlivňovat funkci ledvin.

Porucha funkce jater

V    klinických studiích byly u pacientů léčených empagliflozinem hlášeny případy poruchy funkce jater. Kauzální souvislost mezi empagliflozinem a poruchou funkce jater nebyla dosud potvrzena.

Starší pacienti

Účinnost empagliflozinu na vylučování glukózy ledvinami je spojena s osmotickou diurézou, která by mohla ovlivnit stav hydratace. Pacienti ve věku 75 let a starší mohou mít vyšší riziko hypovolemie.

V    porovnání s placebem mělo více těchto pacientů léčených empagliflozinem nežádoucí účinky související s hypovolemií (viz bod 4.8).

Terapeutická zkušenost u pacientů ve věku 85 let a starších je omezená. Zahájení terapie empagliflozinem u pacientů ve věku 85 let a starších se nedoporučuje (viz bod 4.2).

Riziko hypovolemie

Na základě mechanismu účinku inhibitorů SGLT-2 může osmotická diuréza související s terapeutickou glukosurií vést k mírnému snížení krevního tlaku (viz bod 5.1). Proto je třeba opatrnosti u pacientů, u nichž by pokles krevního tlaku způsobený empagliflozinem mohl představovat riziko, jako u pacientů s diagnostikovaným kardiovaskulárním onemocněním, pacientů na antihypertenzní terapii s hypotenzí v anamnéze nebo pacientů ve věku 75 let a starších.

V    případě stavů, které mohou vést ke ztrátě tekutin (např. onemocnění gastrointestinálního traktu) se u pacientů na empagliflozinu doporučuje pečlivé sledování objemu (např. fyzické vyšetření, měření krevního tlaku, laboratorní testy včetně hematokritu) a elektrolytů. Do doby, než dojde k úpravě ztráty tekutin, je třeba zvážit přechodné přerušení léčby empagliflozinem.

Infekce močových cest

Celková frekvence infekcí močových cest hlášených jako nežádoucí příhoda byla podobná u pacientů léčených empagliflozinem v dávce 25 mg a placebem a vyšší u pacientů léčených empagliflozinem v dávce 10 mg (viz bod 4.8). Frekvence komplikovaných infekcí močových cest (např. pyelonefritida nebo urosepse) byla obdobná u pacientů léčených empagliflozinem v porovnání s placebem.

U pacientů s komplikovanými infekcemi močových cest je však třeba zvážit přechodné přerušení léčby empagliflozinem.

Srdeční selhání

Zkušenost u třídy I-II podle New York Heart Association (NYHA) je omezená a z klinických studií není k dispozici žádná zkušenost s empagliflozinem u NYHA tříd III a IV.

Laboratorní vyšetření moči

Pacienti užívající přípravek Jardiance budou mít, vzhledem k jeho mechanismu účinku, pozitivní testy na přítomnost glukózy v moči.

Laktóza

Tablety obsahují laktózu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, vrozeným deficitem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy, by tento přípravek neměli užívat.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Farmakodynamické interakce

Diuretika

Empagliflozin může zvýšit diuretický efekt thiazidových a kličkových diuretik a může zvyšovat riziko dehydratace a hypotenze (viz bod 4.4).

Inzulin a inzulinová sekretagoga

Inzulin a inzulinová sekretagoga, jako jsou deriváty sulfonylurey, mohou zvyšovat riziko hypoglykemie. Pokud je empagliflozin podáván v kombinaci s inzulinem nebo inzulinovým sekretagogem, lze z důvodu snížení rizika vzniku hypoglykemie zvážit nižší dávku inzulinu nebo inzulinového sekretagoga (viz body 4.2 a 4.8).

Farmakokinetické interakce

Účinky dalších léčivých přípravků na empagliflozin

Údaje získané in vitro naznačují, že primární cestou metabolismu empagliflozinu u lidí je glukuronidace uridin-5-difosfát glukuronosyltransferázami UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9 a UGT2B7. Empagliflozin je substrátem lidských transportérů organických iontů OAT3, OATP1B1 a OATP1B3, avšak nikoli OAT1 a OCT2. Empagliflozin je substrátem glykoproteinu P (P-gp) a proteinu rezistence karcinomu prsu (BCRP).

Společné podávání empagliflozinu s probenecidem, inhibitorem enzymů UGT a OAT3 vedlo k 26% zvýšení maximální koncentrace empagliflozinu v plazmě (C_max) a 53% zvětšení plochy pod křivkou koncentrace v čase (AUC). Tyto změny nebyly považovány za klinicky významné.

Vliv indukce UGT na empagliflozin nebyl studován. Z důvodu možného snížení účinnosti je třeba se vyhnout souběžnému podávání se známými induktory enzymů ze skupiny UGT.

Studie interakce s gemfibrozilem, in vitro inhibitorem transportérů OAT3 a OATP1B1/1B3, prokázala, že po souběžném podání se C_max empagliflozinu zvýšila o 15 % a AUC se zvětšila o 59 %. Tyto změny nebyly považovány za klinicky významné.

Inhibice transportérů OATP1B1/1B3 souběžným podáním rifampicinu vedla k 75% zvýšení C_max a 35% zvýšení AUC empagliflozinu. Tyto změny nebyly považovány za klinicky významné.

Expozice empagliflozinu byla podobná při současném podávání verapamilu, inhibitoru P-gp, i bez něj, z čehož vyplývá, že inhibice P-gp nemá klinicky významný vliv na empagliflozin.

Studie interakcí provedené u zdravých dobrovolníků naznačují, že farmakokinetika empagliflozinu nebyla ovlivněna současným podáváním metforminu, glimepiridu, pioglitazonu, sitagliptinu, linagliptinu, warfarinu, verapamilu, ramiprilu, simvastatinu, torasemidu a hydrochlorothiazidu.

Účinek empagliflozinu na _jiné léčivé _přípravky

Dle in vitro studií empagliflozin neinhibuje, neinaktivuje ani neindukuje žádnou izoformu CYP450. Empagliflozin neinhibuje UGT1A1, UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9 ani UGT2B7. Je tedy nepravděpodobné, že by docházelo k lékovým interakcím empagliflozinu a souběžně podávaných substrátů různých izoforem CYP450 či UGT.

Empagliflozin podaný v terapeutických dávkách neinhibuje P-gp. Dle in vitro studií je nepravděpodobné, že by empagliflozin vedl k interakcím s léčivými přípravky, které jsou substráty P-gp. Společné podávání digoxinu, substrátu P-gp a empagliflozinu vedlo k 6% zvětšení AUC a 14% zvýšení C_max digoxinu. Tyto změny nebyly považovány za klinicky významné.

Empagliflozin v klinicky relevantních plazmatických koncentracích neinhibuje in vitro lidské transportéry organických iontů, jako jsou AOT3, OATP1B1 a OATP1B3, a z toho důvodu se nepovažuje za pravděpodobné, že by docházelo k lékovým interakcím se substráty těchto transportérů.

Studie interakcí provedené u zdravých dobrovolníků naznačují, že empagliflozin neměl žádný klinicky relevantní účinek na farmakokinetiku metforminu, glimepiridu, pioglitazonu, sitagliptinu, linagliptinu, simvastatinu, warfarinu, ramiprilu, digoxinu, diuretik a perorálních kontraceptiv.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

K dispozici nejsou žádné údaje o podání empagliflozinu těhotným ženám. Studie na zvířatech prokázaly, že empagliflozin přechází v pozdních fázích gestace ve velmi malém množství přes placentu, avšak tyto studie nenaznačují přímé nebo nepřímé škodlivé účinky na časný embryonální vývoj. Studie na zvířatech však prokázaly nežádoucí účinky na postnatální vývoj (viz bod 5.3). Podávání přípravku Jardiance v těhotenství se z preventivních důvodů nedoporučuje.

Kojení

K dispozici nejsou žádné údaje o vylučování empagliflozinu do lidského mateřského mléka. Dostupné toxikologické údaje u zvířat prokázaly vylučování empagliflozinu do mateřského mléka. Riziko pro kojené novorozence/děti nelze vyloučit. Přípravek Jardiance se během kojení nemá podávat.

Fertilita

S přípravkem Jardiance nebyly provedeny žádné studie účinků na plodnost u člověka. Studie na zvířatech nenaznačují přímé nebo nepřímé škodlivé účinky na plodnost (viz bod 5.3).

4.7    Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek Jardiance má malý vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje. Pacienty je třeba poučit, aby provedli opatření, která zabrání rozvoji hypoglykemie během řízení a obsluhy strojů, obzvláště je-li přípravek Jardiance používán v kombinaci s derivátem sulfonylurey a/nebo inzulinem.

4.8    Nežádoucí účinky

Shrnutí bezpečnostního profilu

Do klinických studií bezpečnosti empagliflozinu bylo zahrnuto celkem 13 076 pacientů s diabetem II. typu. 2856 pacientům byl empagliflozin podáván v dávce 10 mg a 3738 pacientům v dávce 25 mg po dobu alespoň 24 týdnů a 601, respektive 881 pacientům po dobu nejméně 76 týdnů, buď samotný, nebo v kombinaci s metforminem, derivátem sulfonylurey, pioglitazonem, inhibitory DPP-4 nebo inzulinem.

Do 5 placebem kontrolovaných studií v délce 18 až 24 týdnů bylo zahrnuto 2971 pacientů, ze kterých 995 bylo podáváno placebo a 1976 empagliflozin. Celkový výskyt nežádoucích příhod u pacientů léčených empagliflozinem byl podobný jako u placeba. Nejčastěji hlášeným nežádoucím účinkem byla hypoglykemie při kombinované léčbě s derivátem sulfonylurey nebo inzulínem (viz popis vybraných nežádoucích účinků).

Tabulkový přehled nežádoucích účinků

Nežádoucí účinky v následující tabulce (viz tabulka 1) byly hlášeny u pacientů užívajících empagliflozin v placebem kontrolovaných studiích a jsou rozděleny podle tříd orgánových systémů a MedDRA preferovaných termínů.

Nežádoucí účinky jsou uvedeny podle absolutní četnosti výskytu. Četnosti výskytu jsou definovány jako velmi časté (>1/10), časté (>1/100 až <1/10), méně časté (>1/1000 až <1/100), vzácné (> 1/10 000 až <1/1000) nebo velmi vzácné (< 1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Tabulka 1: Nežádoucí účinky hlášené v		placebem kontrolovaných studiích
Třída orgánových systémů	Velmi časté	Časté	Méně časté	Vzácné
Infekce a infestace		Vaginální moniliáza, vulvovaginitida, balanitida a jiné infekce genitálua Infekce močových cesta
Poruchy metabolismu a výživy	Hypoglykemie (při kombinované léčbě s derivátem sulfonylurey nebo inzulinem)a.			Diabetická ketoacidóza ’ b
Poruchy kůže a podkožní tkáně		Pruritus (generalizovaný)
Cévní poruchy			Hypovolemiea
Poruchy ledvin a močových cest		Časté močenía	Dysurie
Vyšetření			Zvýšená hladina kreatininu v krvi/snížená glomerulární filtracea

^adalší informace viz podbody v dalším textu ^b odvozeno ze zkušeností po uvedení na trh viz bod 4.4

Popis vybraných nežádoucích účinků

Hypoglykemie

Četnost výskytu hypoglykemie závisela na vstupní terapii v příslušných studiích.

Mírná hypoglykemie

Podíl pacientů s mírnou hypoglykemií byl podobný u empagliflozinu a placeba v monoterapii, jako přídavná léčba k metforminu, přídavná léčba k pioglitazonu s metforminem nebo bez metforminu, a pro kombinaci empagliflozinu s metforminem u dříve neléčených pacientů v porovnání s pacienty léčenými empagliflozinem a metforminem jako samostatnými látkami. Zvýšená frekvence byla zaznamenána u přídavné léčby k metforminu a derivátům sulfonylurey (empagliflozin 10 mg: 16,1 %, empagliflozin 25 mg: 11,5%, placebo: 8,4 %) au přídavné léčby k inzulinu s metforminem, nebo bez metforminu a s derivátem sulfonylurey, nebo bez něj (empagliflozin 10 mg: 19,5 %, empagliflozin 25 mg: 27,1 %, placebo: 20,6 % během úvodních 18 týdnů léčby, kdy nebylo možné upravit inzulin;

empagliflozin 10 mg: 36,1 %, empagliflozin 25 mg: 34,8 %, placebo 35,3 % po dobu 78 týdnů hodnocení).

Významná hypoglykemie (hypoglykemie vyžadující léčbu)

Nebyl pozorován zvýšený výskyt významné hypoglykemie u empagliflozinu oproti placebu v monoterapii, jako přídavná léčba k metforminu, jako přídavná léčba k metforminu a derivátu sulfonylurey, přídavná léčba k pioglitazonu s metforminem nebo bez metforminu, a pro kombinaci empagliflozinu s metforminem u dříve neléčených pacientů v porovnání s pacienty léčenými empagliflozinem a metforminem jako samostatnými látkami. Zvýšená frekvence byla zaznamenána u přídavné léčby k inzulinu s metforminem, nebo bez metforminu, a s derivátem sulfonylurey, nebo bez něj (empagliflozin 10 mg: 0 %, empagliflozin 25 mg: 1,3 %, placebo: 0 % během úvodních 18 týdnů léčby, kdy nebylo možné upravit inzulin; empagliflozin 10 mg: 0 %, empagliflozin 25 mg:

1,3 %, placebo 0 % po dobu 78 týdnů hodnocení).

Vaginální moniliáza, vulvovaginitida, balanitida a jiné infekce genitálu

Vaginální moniliáza, vulvovaginitida, balanitida a jiné infekce genitálu byly hlášeny častěji u pacientů léčených empagliflozinem (empagliflozin 10 mg: 4,1 %, empagliflozin 25 mg: 3,7 %) než u placeba (0,9 %). Tyto infekce byly hlášeny častěji u žen léčených empagliflozinem než placebem, přičemž rozdíl v četnosti výskytu byl méně zřetelný u mužů. Infekce genitálu byly mírné až středně závažné intenzity.

Časté močení

Časté močení (zahrnuje předdefinované termíny polakisurie, polyurie a nykturie) bylo pozorováno častěji u pacientů léčených empagliflozinem (empagliflozin 10 mg: 3,4 %, empagliflozin 25 mg:

3,2 %) než u placeba (1,0 %). Časté močení bylo mírné až středně závažné intenzity. Frekvence hlášení nykturie byla podobná u placeba a empagliflozinu (<1%).

Infekce močových cest

Celková frekvence infekcí močových cest hlášených jako nežádoucí příhoda byla podobná u pacientů léčených empagliflozinem v dávce 25 mg a placebem (7,6 %) a vyšší u pacientů léčených empagliflozinem v dávce 10 mg (9,3 %). Jak u placeba, tak u pacientů léčených empagliflozinem byla infekce močových cest hlášena častěji u pacientů s chronickými nebo opakujícími se infekcemi močových cest. Intenzita (mírná, středně těžká, těžká) infekce močových cest byla podobná u pacientů léčených empagliflozinem a pacientů na placebu. Infekce močových cest byla hlášena častěji u žen léčených empagliflozinem než placebem; u mužů rozdíl nebyl.

Hypovolemie

Celková frekvence hypovolemie (zahrnuje předdefinované termíny snížení krevního tlaku (ambulantní), snížení systolického krevního tlaku, dehydratace, hypotenze, hypovolemie, ortostatická hypotenze a synkopa) byla podobná u pacientů léčených empagliflozinem (empagliflozin 10 mg:

0,5 %, empagliflozin 25 mg: 0,3 %) a placebem (0,3 %). Frekvence hypovolemických příhod byla častější u pacientů ve věku 75 let a starších léčených empagliflozinem v dávce 10 mg (2,3 %) a empagliflozinem v dávce 25 mg (4,4 %) než u placeba (2,1 %).

Zvýšená hladina kreatininu v krvi/snížená glomerulární filtrace

Podíl pacientů se zvýšenou hladinou kreatininu v krvi a sníženou glomerulární filtrací byl podobný u empagliflozinu a placeba (zvýšená hladina kreatininu v krvi: empagliflozin 10 mg 0,6 %, empagliflozin 25 mg 0,1 %, placebo 0,5 %; snížená glomerulární filtrace: empagliflozin 10 mg 0,1 %, empagliflozin 25 mg 0 %, placebo 0,3 %).

Počáteční zvýšení hladiny kreatininu a počáteční snížení odhadované glomerulární filtrace u pacientů léčených empagliflozinem byla obecně přechodná v průběhu trvalé léčby nebo reverzibilní po vysazení léčiva v rámci léčby.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Symptomy

V    kontrolovaných klinických studiích jednorázových dávek až 800 mg empagliflozinu (odpovídá 32násobku nejvyšší doporučené denní dávky) podávaných zdravým dobrovolníkům a opakované podávání až 100 mg empagliflozinu (odpovídá 4násobku nejvyšší doporučené denní dávky) podávaných pacientům s diabetem II. typu neprokázaly žádnou toxicitu. Empagliflozin zvyšoval vylučování glukózy močí, což vedlo ke zvýšení objemu moči. Zjištěné zvýšení objemu moči nezáviselo na dávce a není klinicky významné. Nejsou žádné zkušenosti s dávkami nad 800 mg podávanými lidem.

Terapie

V    případě předávkování je třeba zahájit léčbu odpovídající klinickému stavu pacienta. Odstranění empagliflozinu pomocí hemodialýzy nebylo zkoumáno.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Léčiva k terapii diabetu, jiná antidiabetika, kromě inzulinů, ATC kód: A10BX12

Mechanizmus účinku

Empagliflozin je reverzibilní, vysoce potentní (IC₅₀ 1,3 nmol) a selektivní kompetitivní inhibitor sodíko-glukózového transportéru 2 (SGLT2). Empagliflozin neinhibuje ostatní glukózové transportéry pro přenos glukózy do periferní tkáně a je 5000krát selektivnější k SGLT2 než SGLT1, což je hlavní transportér zodpovědný za absorpci glukózy ve střevech. SGLT2 je silně exprimovaný v ledvinách, přičemž exprese v jiných tkáních chybí nebo je velmi nízká. Je hlavním transportérem zodpovědným za reabsorpci glukózy z glomerulárního filtrátu zpět do cirkulace. U pacientů s diabetem II. typu a hyperglykemií je filtrováno a reabsorbováno větší množství glukózy.

Empagliflozin zlepšuje kontrolu glykemie u pacientů s diabetem II. typu snížením reabsorpce glukózy v ledvinách. Množství glukózy odstraněné ledvinami tímto glukuretickým mechanismem závisí na koncentraci glukózy v krvi a GFR. Inhibice SGLT2 u pacientů s diabetem II. typu a hyperglykemií vede k nadměrnému vylučování glukózy do moči.

U pacientů s diabetem II. typu došlo okamžitě po podání první dávky empagliflozinu ke zvýšení vylučování glukózy, které trvalo po celý 24hodinový dávkovací interval. Zvýšení vylučování glukózy přetrvávalo na konci 4týdenního léčebného cyklu, přičemž průměrná hodnota byla 78 g/den. Zvýšené vylučování glukózy do moči vedlo u pacientů s diabetem II. typu k okamžitému snížení plazmatických hladin glukózy.

Empagliflozin zlepšuje plazmatické hladiny glukózy jak na lačno tak postprandiálně.

Mechanismus účinku empagliflozinu je nezávislý na funkci beta buněk a inzulinové dráze, což přispívá k nízkému riziku hypoglykemie. Bylo zjištěno zlepšení zástupných markerů funkce beta buněk, včetně Homeostasis Model Assessment-P (HOMA-P). Vylučování glukózy do moči navíc vyvolává ztrátu kalorií spojenou s úbytkem tělesného tuku a úbytkem tělesné hmotnosti. Glukosurie pozorovaná při podání empagliflozinu je spojena s mírnou diurézou, která může přispívat k přetrvávajícímu a mírnému snížení krevního tlaku.

Klinická účinnost a bezpečnost

V    10 dvojitě zaslepených placebem a aktivní substancí kontrolovaných klinických studiích bylo léčeno celkem 11 250 pacientů s diabetem II. typu, přičemž 7015 pacientům byl podáván empagliflozin (empagliflozin 10 mg: 3021 pacientů; empagliflozin 25 mg: 3994 pacientů). Ve čtyřech studiích byla doba léčby 24 týdnů; pokračovací fáze těchto a dalších studií vedly k expozici pacientů empagliflozinu po dobu až 102 týdnů.

Léčba empagliflozinem jako monoterapií a v kombinaci s metforminem, pioglitazonem, derivátem sulfonylurey, DPP-4 inhibitory a inzulinem vede ke klinicky relevantnímu zlepšení HbA1c, plazmatických hladin glukózy na lačno (FPG), tělesné hmotnosti a systolického a diastolického krevního tlaku. Po podání empagliflozinu v dávce 25 mg došlo u vyššího podílu pacientů k dosažení cílových hodnot HbA1c pod 7 % a u nižšího počtu pacientů bylo nutné použít záchranou terapii glykemie než po podání empagliflozinu v dávce 10 mg a placeba. Vyšší výchozí HbA1c byl spojen s výraznějším poklesem HbA1c.

Monoterapie

Účinnost a bezpečnost empagliflozinu v monoterapii byla hodnocena ve dvojitě zaslepené, placebem a aktivní substancí kontrolované studii v délce 24 týdnů u dosud neléčených pacientů. Léčba empagliflozinem vedla ke statisticky významnému (p<0,0001) snížení HbA1c oproti placebu (tabulka 2) a klinicky významnému snížení FPG.

V    předem definované analýze pacientů (N=201) s výchozí HbA1c >8,5 % vedla léčba k poklesu HbA1c oproti výchozí hodnotě o -1,44 % u empagliflozinu 10 mg, o -1,43 % u empagliflozinu 25 mg, o -1,04 % u sitagliptinu a k nárůstu o 0,01 % u placeba.

Ve dvojitě zaslepené placebem kontrolované pokračovací fázi této studie přetrvávalo snížení HbA1c, tělesné hmotnosti a krevního tlaku až 76 týdnů.

Tabulka 2: Výsledky účinnosti z 24týdenní placebem kontrolované studie s empagliflozinem

n	228	224	224	223
TKs (mm Hg)4
Výchozí hodnoty (průměr)	130,4	133,0	129,9	132,5
Změna oproti výchozím hodnotám1	-0,3	-2,9	-3,7	0,5
Rozdíl oproti placebu1 (97,5% CI)		-2,6* (-5,2; -0,0)	-3,4* (-6,0; -0,9)	0,8 (-1,4; 3,1)3

^a Analýza celého souboru (FAS) za použití metody extrapolace posledních získaných údajů (LOCF) před použitím záchranné terapie glykemie.

¹    Průměr upravený podle výchozí hodnoty

²    Vzhledem k použití sekvenční konfirmační analýzy nebyla hodnocena statistická významnost

³    95% CI

⁴    LOCF, hodnoty po použití antihypertenzní záchranné terapie byly cenzurovány *hodnota p <0,0001

Kombinační terapie

Empagliflozin jako přídavná terapie k metforminu, derivátu sulfonylurey, pioglitazonu Podání empagliflozinu jako přídavné léčby k metforminu, metforminu a derivátu sulfonylurey nebo pioglitazonu s nebo bez metforminu vedlo ke statisticky významnému (p<0,0001) snížení HbA1c a tělesné hmotnosti oproti placebu (tabulka 3). Dále vedlo v porovnání s placebem ke klinicky významnému snížení FPG, systolického a diastolického krevního tlaku.

Ve dvojitě zaslepené placebem kontrolované pokračovací fázi těchto studií přetrvávalo snížení HbA1c, tělesné hmotnosti a krevního tlaku až 76 týdnů.

Tabulka 3: Výsledky účinnosti z 24týdenních placebem kontrolovaných studií^a

Přídavná léčba		í metforminu
	Placebo	Jardiance
		l0 mg	25 mg
n	207	217	213
HbAlc (%)
Výchozí hodnoty (průměr)	7,90	7,94	7,86
Změna oproti výchozím hodnotám1	-0,13	-0,70	-0,77
Rozdíl oproti placebu1 (97,5% CI)		-0,57* (-0,72; -0,42)	-0,64* (-0,79; -0,48)
n	184	199	191
Pacienti (%) dosahující HbAlc <7 % při výchozím HbAlc >7 %2	12,5	37,7	38,7
n	207	217	213
Tělesná hmotnost (kg)
Výchozí hodnoty (průměr)	79,73	81,59	82,21
Změna oproti výchozím hodnotám1	-0,45	-2,08	-2,46
Rozdíl oproti placebu1 (97,5% CI)		-1,63* (-2,17; -1,08)	-2,01* (-2,56; -1,46)
n	207	217	213
TKs (mm Hg)2
Výchozí hodnoty (průměr)	128,6	129,6	130,0
Změna oproti výchozím hodnotám1	-0,4	-4,5	-5,2
Rozdíl oproti placebu1 (95% CI)		-4,1* (-6,2;-2,1)	-4,8* (-6,9; -2,7)
Přídavná léčba k metforminu a derivátu sulfonylurey
	Placebo	Jardiance
		l0 mg	25 mg
n	225	225	216
HbAlc (%)
Výchozí hodnoty (průměr)	8,15	8,07	8,10
Změna oproti výchozím hodnotám1	-0,17	-0,82	-0,77
Rozdíl oproti placebu1 (97,5% CI)		-0,64* (-0,79; -0,49)	-0,59* (-0,74; -0,44)
n	216	209	202
Pacienti (%) dosahující HbAlc <7 % při výchozím HbAlc >7 %2	9,3	26,3	32,2
n	225	225	216
Tělesná hmotnost (kg)
Výchozí hodnoty (průměr)	76,23	77,08	77,50
Změna oproti výchozím hodnotám1	-0,39	-2,16	-2,39
Rozdíl oproti placebu1 (97,5% CI)		-1,76* (-2,25; -1,28)	-1,99* (-2,48; -1,50)
n	225	225	216
TKs (mm Hg)2
Výchozí hodnoty (průměr)	128,8	128,7	129,3
Změna oproti výchozím hodnotám1	-1,4	-4,1	-3,5

Rozdíl oproti placebu1 (95% CI)		-2,7 (-4,6; -0,8)	-2,1 (-4,0; -0,2)
Přídavná léčba k pioglitazonu +/- metforminu
	Placebo	Jardiance
		10 mg	25 mg
n	165	165	168
HbAlc (%)
Výchozí hodnoty (průměr)	8,16	8,07	8,06
Změna oproti výchozím hodnotám1	-0,11	-0,59	-0,72
Rozdíl oproti placebu1 (97,5% CI)		-0,48* (-0,69; -0,27)	-0,61* (-0,82; -0,40)
n	155	151	160
Pacienti (%) dosahující HbA1c <7 % při výchozím HbAlc >7 %2	7,7	24	30
n	165	165	168
Tělesná hmotnost (kg)
Výchozí hodnoty (průměr)	78,1	77,97	78,93
Změna oproti výchozím hodnotám1	0,34	-1,62	-1,47
Rozdíl oproti placebu1 (97,5% CI)		-1,95* (-2,64; -1,27)	-1,81* (-2,49; -1,13)
n	165	165	168
TKs (mm Hg)3
Výchozí hodnoty (průměr)	125,7	126,5	126
Změna oproti výchozím hodnotám1	0,7	-3,1	-4,0
Rozdíl oproti placebu1 (95% CI)		-3,9 (-6,23; -1,50)	-4,7 (-7,08; -2,37)

^a Analýza celého souboru (FAS) za použití metody extrapolace posledních získaných údajů (LOCF) před použitím záchranné terapie glykemie.

¹    Průměr upravený podle výchozí hodnoty

²    Vzhledem k použití sekvenční konfirmační analýzy nebyla hodnocena statistická významnost

³    LOCF, hodnoty po použití antihypertenzní záchranné terapie byly cenzurovány * hodnota p <0,0001

V kombinaci s metforminem u dříve neléčených pacientů

Ke zhodnocení účinnosti a bezpečnosti empagliflozinu u dříve neléčených pacientů byla provedena studie s faktoriálním uspořádáním v délce 24 týdnů. Léčba empagliflozinem v kombinaci s metforminem (5 mg a 500 mg; 5 mg a 1000 mg; 12,5 mg a 500 mg a 12,5 mg a 1000 mg podávaných dvakrát denně) poskytla statisticky významná zlepšení HbA1c (tabulka 4) a vedla k výraznějším snížením FPG (v porovnání s jednotlivými látkami) a tělesné hmotnosti (v porovnání s metforminem).

Tabulka 4: Výsledky účinnosti ve 24. týdnu srovnávající empagliflozin v kombinaci s metforminem s jednotlivými látkami³_____

	Empagliflozin 10mgb			Empagliflozin 25 mgb			Metforminc
	+ Met 1000 mgc	+ Met 2000 mgc	Bez met	+ Met 1000 mgc	+ Met 2000 mgc	Bez met	1000 mg	2000 mg
n	169	171	172	170	170	167	171	170
HbAlc (%)
Výchozí hodnoty (průměr)	8,68	8,65	8,62	8,84	8,66	8,86	8,69	8,55
Změna oproti výchozím hodnotám1	-1,98	-2,07	-1,35	-1,93	-2,08	-1,36	-1,18	-1,75
Srovnání s empa (95% CI)1	-0,63* (-0,86; -0,40)	-0,72* (-0,96; -0,49)		-0,57* (-0,81; -0,34)	-0,72* (-0,95; -0,48)
Srovnání s met (95% CI)1	-0,79* (-1,03; -0,56)	-0,33* (-0,56; -0,09)		-0,75* (-0,98; -0,51)	-0,33* (-0,56; -0,10)

Met = metformin; empa = empagliflozin ¹ Průměr upravený podle výchozí hodnoty

^a Analýzy byly provedeny na celé populaci studie (full analysis set, FAS) za použití sledovaných případů (observed cases, OC)

^b V případě kombinace s metforminem byl podáván rozdělen do dvou stejných dávek denně ^c Podáván rozdělen do dvou stejných dávek denně * p < 0,0062 pro HbAlc

24měsíční data o empagliflozinu jako přídavné léčbě k metforminu ve srovnání s glimepiridem Ve studii porovnávající účinnost a bezpečnost empagliflozinu 25 mg s glimepiridem (až 4 mg denně) u pacientů s neadekvátní kontrolou glykemie při monoterapii metforminem, vedla léčba empagliflozinem dávkovaným jednou denně k významnějšímu snížení HbAlc (tabulka 5) a klinicky významnému snížení FPG než při léčbě glimepiridem. Podávání empagliflozinu denně vedlo v porovnání s glimepiridem ke statisticky významnému snížení tělesné hmotnosti, systolického a diastolického krevního tlaku a statisticky významnému snížení podílu pacientů s hypoglykemickými příhodami (2,5 % u empagliflozinu, 24,2 % u glimepiridu, p<0,0001).

Tabulka 5: Výsledky účinnosti po 104 týdnech ve studii s aktivní kontrolou porovnávající _empagliflozin a glimepirid jako přídavnou léčbu k metforminu^a_

	Empagliflozin 25 mg	Glimepiridb
n	765	780
HbAlc (%)
Výchozí hodnoty (průměr)	7,92	7,92
Změna oproti výchozím hodnotám1	-0,66	-0,55
Rozdíl oproti glimepiridu 1 (97,5% CI)	-0,11* (-0,20; -0,01)
n	690	715
Pacienti (%) dosahující HbAlc <7 % při výchozím HbA1c >7 %2	33,6	30,9
n	765	780
Tělesná hmotnost (kg)
Výchozí hodnoty (průměr)	82,52	83,03
Změna oproti výchozím hodnotám1	-3,12	1,34
Rozdíl oproti glimepiridu 1 (97,5% CI)	-4,46** (-4,87; -4,05)
n	765	780
TKs (mm Hg)2
Výchozí hodnoty (průměr)	133,4	133,5
Změna oproti výchozím hodnotám1	-3,1	2,5
Rozdíl oproti glimepiridu 1 (97,5% CI)	-5,6** (-7,0;-4,2)

^a Analýza celého souboru (FAS) za použití metody extrapolace posledních získaných údajů (LOCF) před použitím záchranné terapie glykemie. ^b Až 4 mg glimepiridu

¹    Průměr upravený podle výchozí hodnoty

²    LOCF, hodnoty po použití antihypertenzní záchranné terapie byly cenzurovány * hodnota p <0,0001 pro non-inferioritu a hodnota p = 0,0153 pro superioritu

** hodnota p <0,0001

Přídavná léčba k terapii inzulínem

Empagliflozin jako přídavná terapie k opakovaným denním dávkám inzulinu

Účinnost a bezpečnost empagliflozinu jako přídavné terapie k opakovaným denním dávkám inzulinu s nebo bez současné léčby metforminem byla hodnocena ve dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii v délce 52 týdnů. Během úvodních 18 týdnů a posledních 12 týdnů byla podávána neměnná dávka inzulinu, která byla ale přizpůsobena tak, aby během 19.-40. týdne poskytla pre-prandiální hladiny glukózy <100 mg/dl [5,5 mmol/l], a postprandiální hladiny glukózy <140 mg/dl [7,8 mmol/l].

V    18. týdnu vedlo podávání empagliflozinu ke statisticky významnému zlepšení HbA1c oproti placebu (tabulka 6).

V    52. týdnu vedla léčba empagliflozinem ke statisticky významnému snížení HbA1c a snížení dávek inzulinu v porovnání s placebem a ke snížení FPG a tělesné hmotnosti.

inzulínu, která byla ale přizpůsobena tak, aby během následujících 60 týdnů bylo dosaženo FPG <110 mg/dl.

V    18. týdnu vedlo podávání empagliflozinu ke statisticky významnému zlepšení HbA1c (tabulka 7).

V    78. týdnu vedla léčba empagliflozinem v porovnání s placebem ke statisticky významnému poklesu HbA1c a nižší dávce inzulinu. Léčba empagliflozinem navíc vedla ke snížení FPG, tělesné hmotnosti a krevního tlaku.

Tabulka 7: Výsledky účinnosti v 18. a 78. týdnu v placebem kontrolované studii empagliflozinu jako

přídavné léčby k bazálnímu inzulinu s metforminem nebo bez metforminu nebo s derivátem sulfonylurey^a_

	Placebo	Empagliflozin 10 mg	Empagliflozin 25 mg
n	125	132	117
HbAlc (%) v 18. týdnu
Výchozí hodnoty (průměr)	8,10	8,26	8,34
Změna oproti výchozím hodnotám1	-0,01	-0,57	-0,71
Rozdíl oproti placebu1 (97,5% CI)		-0,56* (-0,78; -0,33)	-0,70* (-0,93; -0,47)
N	112	127	110
HbAlc (%) v 78. týdnu
Výchozí hodnoty (průměr)	8,09	8,27	8,29
Změna oproti výchozím hodnotám1	-0,02	-0,48	-0,64
Rozdíl oproti placebu1 (97,5% CI)		-0,46* (-0,73; -0,19)	-0,62* (-0,90; -0,34)
N	112	127	110
Dávka bazálního inzulinu (IU/den) v 78. týdnu
Výchozí hodnoty (průměr)	47,84	45,13	48,43
Změna oproti výchozím hodnotám1	5,45	-1,21	-0,47
Rozdíl oproti placebu1 (97,5% CI)		-6,66** (-11,56; -1,77)	-5,92** (-11,00; -0,85)
a Analýza celého souboru (FAS) -	pacienti, kteří d	okončili sledování, za použití metody extrapolace

Tabulka 8: Výsledky ve 24. týdnu v placebem kontrolované studii empagliflozinu u pacientů _s diabetem II. typu a poruchou funkce ledvin^a___

	Placebo	Empagliflozin 10 mg	Empagliflozin 25 mg	Placebo	Empagliflozin 25 mg
	eGFR >60 až <90 ml/min/1,73 m2			eGFR >45 až <60 ml/min/1,73 m2
n	95	98	97	89	91
HbAlc (%)
Výchozí hodnoty (průměr)	8,09	8,02	7,96	8,08	8,12
Změna oproti výchozím hodnotám1	0,06	-0,46	-0,63	-0,08	-0,54
Rozdíl oproti placebu1 (95% CI)		-0,52* (-0,72; -0,32)	-0,68* (-0,88; -0,49)		-0,46 (-0,66; -0,27)
n	89	94	91	84	86
Pacienti (%) dosahující HbAlc <7 % při výchozím HbAlc >7 %2	6,7	17,0	24,2	10,7	15,1
n	95	98	97	89	91
Tělesná hmotnost (kg)2
Výchozí hodnoty (průměr)	86,00	92,05	88,06	83,20	84,90
Změna oproti výchozím hodnotám1	-0,33	-1,76	-2,33	-0,25	-0,98
Rozdíl oproti placebu1 (95% CI)		-1,43 (-2,09; -0,77)	-2,00 (-2,66; -1,34)		-0,74 (-1,50; -0,03)
n	95	98	97	89	91
TKs (mm Hg)2
Výchozí hodnoty (průměr)	134,69	137,37	133,68	137,29	135,04
Změna oproti výchozím hodnotám1	0,65	-2,92	-4,47	0,37	-5,69
Rozdíl oproti placebu1 (95% CI)		-3,57 (-6,86; -0,29)	-5,12 (-8,41; -1,82)		-6,07 (-9,79; -2,34)

^a Analýza celého souboru (FAS) za použití metody extrapolace posledních získaných údajů (LOCF) před použitím záchranné terapie glykemie.

¹    Průměr upravený podle výchozí hodnoty

²    Vzhledem k použití sekvenční konfirmační analýzy nebyla hodnocena statistická významnost

* p<0,0001

Kardiovaskulární bezpečnost

V prospektivní předem specifikované metaanalýze nezávisle posuzovaných kardiovaskulárních příhod z 12 klinických studií fáze 2 a 3 zahrnujících 10 036 pacientů s diabetem II. typu, nebyla léčba empagliflozinem spojena se zvýšením kardiovaskulárního rizika.

Plazmatické hladiny glukózy na lačno

Ve čtyřech placebem kontrolovaných studiích vedla léčba empagliflozinem podávaným v monoterapii nebo jako přídavná léčba k metforminu, pioglitazonu nebo metforminu a derivátu sulfonylurey, k průměrné změně oproti výchozím hodnotám FPG -20,5 mg/dl [-1,14 mmol/l] u empagliflozinu 10 mg a -23,2 mg/dl [-1,29 mmol/l] u empagliflozinu 25 mg v porovnání s placebem (7,4 mg/dl [0,41 mmol/l]). Tento účinek byl zjištěn po 24 týdnech a přetrvával po dobu 76 týdnů.

Hladiny glukózy 2 hodiny postprandiálně

Přídavná léčba empagliflozinem k metforminu nebo metforminu s derivátem sulfonylurey vedla ke klinicky významnému snížení hladin glukózy 2 hodiny postprandiálně (toleranční test) ve 24. týdnu (přídavná léčba k metforminu: placebo +5,9 mg/dl, empagliflozin 10 mg: -46,0 mg/dl, empagliflozin 25 mg: -44,6 mg/dl, přídavná léčba k metforminu a derivátu sulfonylurey: placebo -2,3 mg/dl, empagliflozin 10 mg: -35,7 mg/dl, empagliflozin 25 mg: -36,6 mg/dl).

Pacienti s vysokým výchozím HbA1c >10 %

V    předem specifikované sdružené analýze 3 studií fáze 3 vedla otevřená léčba empagliflozinem

v dávce 25 mg u pacientů se závažnou hyperglykemií (n=184, průměrné výchozí HbA1c 11,15%) v klinicky významné snížení HbA1c oproti výchozím hodnotám o 3,27 % ve 24. týdnu; v těchto studiích nebylo rameno s placebem ani empagliflozinem 10 mg.

Tělesná hmotnost

V    předem specifikované sdružené analýze 4 placebem kontrolovaných studií vedla léčba empagliflozinem ke snížení tělesné hmotnosti (-0,24 kg u placeba, -2,04 kg u empagliflozinu 10 mg a -2,26 kg u empagliflozinu 25 mg) ve 24. týdnu a přetrvávala až do 52. týdne (-0,16 kg

u placeba, -1,96 kg u empagliflozinu 10 mg a -2,25 kg u empagliflozinu 25 mg).

Krevní tlak

Účinnost a bezpečnost empagliflozinu byla hodnocena ve dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii v délce 12 týdnů u pacientů s diabetem II. typu a vysokým krevním tlakem, užívajících jiné antidiabetikum a až 2 antihypertenziva. Léčba empagliflozinem podávaným jednou denně vedla ke statisticky významnému zlepšení HbA1c a 24hodinového průměrného systolického a diastolického krevního tlaku stanoveného ambulantním monitorováním krevního tlaku (tabulka 9). Léčba empagliflozinem vedla ke snížení TKs a TKd vsedě.

Tabulka 9: Výsledky účinnosti ve 12. týdnu placebem kontrolované studie s empagliflozinem

u pacientů s dia	betem II. typu a nedostatečně zvládnutým krevním tlakem3
	Placebo	Jardiance
		10 mg	25 mg
n	271	276	276
HbAlc (%) ve 12. týdnu1
Výchozí hodnoty (průměr)	7,90	7,87	7,92
Změna oproti výchozím hodnotám2	0,03	-0,59	-0,62
Rozdíl oproti placebu2 (95% CI)		-0,62* (-0,72; -0,52)	-0,65* (-0,75; -0,55)
24hodinový TKs ve 12. týdnu3
Výchozí hodnoty (průměr)	131,72	131,34	131,18
Změna oproti výchozím hodnotám 4	0,48	-2,95	-3,68
Rozdíl oproti placebu4 (95% CI)		-3,44* (-4,78; -2,09)	-4,16* (-5,50; -2,83)
24hodinový TKd ve 12. týdnu3
Výchozí hodnoty (průměr)	75,16	75,13	74,64
Změna oproti výchozím hodnotám5	0,32	-1,04	-1,40
Rozdíl oproti placebu5 (95% CI)		-1,36** (-2,15; -0,56)	-1,72* (-2,51; -0,93)

^a Analýza celého souboru (FAS)

¹    LOCF, hodnoty po použití antidiabetické záchranné terapie byly cenzurovány

²    Průměr upravený dle výchozí HbA1c, výchozí eGFR, zeměpisné oblasti a počtu antihypertenziv

³    LOCF, hodnoty po použití antidiabetické záchranné terapie nebo po změně antihypertenzní záchranné terapie byly cenzurovány

⁴    Průměr upravený dle výchozího TKs, výchozí HbA1c, výchozí eGFR, zeměpisné oblasti a počtu antihypertenziv

⁵    Průměr upravený dle výchozího TKd, výchozí HbA1c, výchozí eGFR, zeměpisné oblasti a počtu antihypertenziv

* hodnota p <0,0001 ** hodnota p <0,001

V předem specifikované sdružené analýze 4 placebem kontrolovaných studií vedla léčba empagliflozinem ke snížení systolického krevního tlaku (empagliflozin 10 mg: -3,9 mm Hg; empagliflozin 25 mg: -4,3 mm Hg) v porovnání s placebem (-0,5 mm Hg) a diastolického krevního tlaku (empagliflozin 10 mg: -1,8 mm Hg; empagliflozin 25 mg: -2,0 mm Hg) v porovnání s placebem (-0,5 mm Hg) ve 24. týdnu, které přetrvávalo až do 52. týdne.

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem Jardiance u jedné nebo více podskupin pediatrické populace s diabetem II. typu (informace o použití u dětí viz bod 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Farmakokinetika empagliflozinu byla rozsáhle prozkoumána u zdravých jedinců a u pacientů s diabetem II. typu. Po perorálním podání byl empagliflozin rychle absorbován, přičemž maximálních plazmatických koncentrací bylo dosaženo v mediánu tm_ax 1,5 hodiny po podání. Plazmatické koncentrace následně klesaly ve dvou fázích, rychlé distribuční fázi a relativně pomalé terminální fázi. Průměrná plazmatická AUC v rovnovážném stavu a C_max byly při podávání empagliflozinu 10 mg jednou denně 1870 nmol.h, respektive 259 nmol/l a při podávání empagliflozinu 25 mg jednou denně 4740 nmol.h, respektive 687 nmol/l. Systémová expozice empagliflozinu se zvyšovala v závislosti na dávce. Farmakokinetické parametry empagliflozinu po jedné dávce a v rovnovážném stavu byly podobné, což naznačuje lineární farmakokinetiku v čase. Mezi zdravými jedinci a pacienty s diabetem II. typu nebyly ve farmakokinetice empagliflozinu žádné klinicky významné rozdíly.

Podávání empagliflozinu 25 mg po požití stravy s vysokým obsahem tuku a kalorií vedlo k mírnému snížení expozice; AUC se zmenšila o přibližně 16 % a C_max o přibližně 37 % v porovnání se stavem na lačno. Zjištěný vliv stravy na farmakokinetiku empagliflozinu nebyl považován za klinicky relevantní a empagliflozin lze užívat s jídlem nebo bez jídla.

Distribuce

Na základě analýzy populační farmakokinetiky byl zdánlivý distribuční objem v rovnovážném stavu odhadnut na 73,8 l. Po perorálním podání roztoku [¹⁴C]-empagliflozinu zdravým dobrovolníkům byla distribuce do červených krvinek přibližně 37 % a 86 % se vázalo na plazmatické bílkoviny.

Biotransformace

V lidské plazmě nebyly zjištěny žádné významné metabolity, přičemž v největším množství se vyskytovaly 3 glukuronidové konjugáty (2-, 3-, a 6-O glukuronid). Systémová expozice každému z metabolitů byla méně než 10 % z celkového množství podaného léčiva. Údaje získané in vitro naznačují, že primární cestou metabolismu empagliflozinu u lidí je glukuronidace uridin-5-difosfát glukuronosyltransferázami UGT2B7, UGT1A3, UGT1A8 a UGT1A9.

Eliminace

Na základě populační farmakokinetické analýzy byl zdánlivý terminální poločas eliminace empagliflozinu odhadnut na 12,4 hodin a zdánlivá clearance po perorálním podání na 10,6 l/hodinu. Variabilita mezi subjekty a reziduální variabilita clearance empagliflozinu po perorálním podání byla

39,1 %, respektive 35,8 %. Při dávkování jednou denně bylo rovnovážného stavu plazmatických koncentrací empagliflozinu dosaženo pěti dávkami. V souladu s poločasem byla v rovnovážném stavu zjištěna až 22% akumulace, s ohledem na AUC. Po perorálním podání roztoku [¹⁴C]-empagliflozinu zdravým dobrovolníkům bylo přibližně 96 % lékové radioaktivity vyloučeno stolicí (41 %) nebo močí (54 %). Většina lékové radioaktivity ve stolici byla nezměněná mateřská léčivá látka a přibližně polovina lékové radioaktivity vyloučené močí byla nezměněná mateřská léčivá látka.

Zvláštní populace

Porucha funkce ledvin

U pacientů s mírnou, středně závažnou či závažnou poruchou funkce ledvin

(eGFR <30 - <90 ml/min/1,73 m²) a pacientů se selháváním ledvin/v terminálním stádiu onemocnění ledvin (end-stage renal disease, ESRD) se AUC empagliflozinu zvětšila o přibližně 18 %, 20 %, 66 %, respektive 48 % v porovnání se subjekty s normální funkcí ledvin. Maximální plazmatické hladiny empagliflozinu u pacientů se středně závažnou poruchou ledvin a selháváním ledvin/ESRD a pacientů s normální funkcí ledvin byly podobné. Maximální plazmatické hladiny empagliflozinu byly u pacientů s mírnou a závažnou poruchou ledvin o přibližně 20 % vyšší než u subjektů s normální funkcí ledvin. Populační analýza farmakokinetiky prokázala, že při sníženém eGFR došlo ke snížení zdánlivé clearance empagliflozinu po perorálním podání, což vedlo ke zvýšení expozice léčivé látce.

Porucha funkce jater

U pacientů s mírnou, středně závažnou či závažnou poruchou funkce jater dle klasifikace Child-Pugh se AUC empagliflozinu zvětšila o přibližně 23 %, 47 %, respektive 75 % a C_max o přibližně 4 %, 23 %, respektive 48 % v porovnání se subjekty s normální funkcí jater.

Index tělesné hmotnosti

Podle populační farmakokinetické analýzy neměl index tělesné hmotnosti žádný klinicky významný vliv na farmakokinetiku empagliflozinu. Z této analýzy vyplynulo, že AUC byla u subjektů s BMI 30, 35, respektive 45 kg/m² o 5,82 %, 10,4 %, respektive 17,3 % nižší než u subjektů s indexem tělesné hmotnosti 25 kg/m².

Pohlaví

Podle populační farmakokinetické analýzy nemělo pohlaví žádný klinicky významný vliv na farmakokinetiku empagliflozinu.

Rasa

Podle analýzy populační farmakokinetiky byla AUC pacientů asijské rasy s indexem tělesné hmotnosti 25 kg/m² o 13,5 % vyšší než u pacientů ostatních ras s indexem tělesné hmotnosti 25 kg/m².

Starší pacienti

Podle populační farmakokinetické analýzy neměl věk žádný klinicky významný vliv na farmakokinetiku empagliflozinu.

Pediatrická populace

Nebyly provedeny žádné studie charakterizující farmakokinetiku empagliflozinu u pediatrických pacientů.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, genotoxicity, reprodukční a časné vývojové toxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka.

V dlouhodobých studiích toxicity na hlodavcích a psech byly zjištěny příznaky toxicity při expozicích vyšších nebo odpovídajících 10násobku klinické dávky empagliflozinu. Toxicita většinou odpovídala sekundární farmakologii spojené se ztrátou glukózy v moči a nerovnováhou elektrolytů a zahrnovala pokles tělesné hmotnosti a tělesného tuku, zvýšení příjmu potravy, průjem, dehydrataci, pokles sérových hladin glukózy a zvýšení ostatních sérových parametrů jako odpověď na zvýšený metabolismus proteinů a glukoneogenezi, změny močení, jako polyurie a glukosurie a mikroskopické změny včetně mineralizace ledvin a některých měkkých a cévních tkání. K mikroskopickým důkazům účinků nadměrné farmakologie na ledviny zjištěným u některých druhů patřila také dilatace tubulů a tubulární a pánevní mineralizace při dávce přibližně 4krát vyšší než je klinická AUC expozice po dávce 25 mg empagliflozinu.

Empagliflozin není genotoxický.

Ve 2leté studii kancerogenity nezvyšoval empagliflozin výskyt nádorů u samic potkanů až do nejvyšší dávky 700 mg/kg/den, což odpovídá přibližně 72násobku maximální klinické AUC expozice empagliflozinu. U samců potkanů byl v nejvyšší dávce, avšak nikoli v dávce 300 mg/kg/den, což odpovídá přibližně 26násobku maximální klinické expozice empagliflozinu, zjištěn s léčbou spojený výskyt benigních cévních proliferativních lézí (hemangiomů) mezenterické lymfatické uzliny.

U potkanů, kterým byla podávána dávka 300 mg/kg/den a vyšší, byl zjištěn ve varlatech vyšší výskyt nádorů z intersticiálních buněk. Totéž nebylo zjištěno u dávky 100 mg/kg/den, což odpovídá přibližně 18násobku maximální klinické expozice empagliflozinu. Oba tyto typy nádorů jsou u potkanů běžné a je nepravděpodobné, že by byly relevantní pro člověka.

Empagliflozin nezvyšoval výskyt nádorů u samic myší v dávkách až 1000 mg/kg/den, což odpovídá přibližně 62násobku maximální klinické expozice empagliflozinu. U samců myší vyvolával empagliflozin v dávce 1000 mg/kg/den, avšak ne v dávce 300 mg/kg/den, což odpovídá přibližně 11násobku maximální klinické expozice empagliflozinu, karcinomy ledvin. Mechanismus účinku související s těmito nádory závisí na přirozené predispozici myších samců k onemocněním ledvin a metabolické dráze, která se nevyskytuje u člověka. Karcinomy ledvin u myších samců nejsou považovány za relevantní pro člověka.

V expozicích dostatečně převyšujících expozici u lidí po terapeutických dávkách neměl empagliflozin žádné nežádoucí účinky na fertilitu ani časný vývoj plodu. Empagliflozin podaný během období organogeneze nebyl teratogenní. Pouze v dávkách toxických pro matku empagliflozin také způsoboval u potkanů zakřivení kostí končetin a zvýšenou embryofetální ztrátu u králíků.

Ve studiích pre- a postnatální toxicity u potkanů bylo zjištěno zpomalené přibývání na váze mláďat při mateřských expozicích přibližně 4krát vyšších než maximální klinická expozice empagliflozinu. Při systémových expozicích ekvivalentních maximální klinické expozici empagliflozinu nebyl žádný takový účinek zjištěn. Relevance tohoto zjištění pro lidi není jasná.

Ve studii toxicity u mláďat potkanů, ve které byl empagliflozin podáván od 21. do 90. dne po narození, byla u mláďat potkanů zjištěna nikoli nežádoucí, minimální až mírná renální tubulární a pánvičková dilatace pouze při dávce 100 mg/kg/den, což je přibližně 11násobek maximální klinické dávky 25 mg. Tyto nálezy se nevyskytovaly po 13týdenním období zotavení bez podávání přípravku.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1    Seznam pomocných látek

Jádro tablety Monohydrát laktózy Mikrokrystalická celulóza Hyprolóza

Sodná sůl kroskarmelózy Koloidní bezvodý oxid křemičitý Magnesium-stearát

Potahová vrstva

Hypromelóza

Oxid titaničitý (E171)

Mastek

Makrogol (400)

Žlutý oxid železitý (E172)

6.2    Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3    Doba použitelnosti

3 roky

6.4    Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5    Druh obalu a obsah balení Perforované jednodávkové PVC/Al blistry.

Velikosti balení jsou 7x 1, 10 x 1, 14 x 1, 28 x 1, 30 x 1, 60 x 1, 70 x 1, 90 x 1 a 100 x 1 potahovaná tableta.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Str. 173 D-55216 Ingelheim am Rhein Německo

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

Jardiance 10 mg potahované tablety

EU/1/14/930/010

EU/1/14/930/011

EU/1/14/930/012

EU/1/14/930/013

EU/1/14/930/014

EU/1/14/930/015

EU/1/14/930/016

EU/1/14/930/017

EU/1/14/930/018

Jardiance 25 mg potahované tablety

EU/1/14/930/001

EU/1/14/930/002

EU/1/14/930/003

EU/1/14/930/004

EU/1/14/930/005

EU/1/14/930/006

EU/1/14/930/007

EU/1/14/930/008

EU/1/14/930/009

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 22. května 2014

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.

A.    VÝROBCE ODPOVĚDNÝ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

B.    PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

C.    DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

D.    PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

Název a adresa výrobce odpovědného za propouštění šarží

Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG

Binger Strasse 173

D-55216 Ingelheim am Rhein

Německo

B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis.

C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE • Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti

Požadavky pro předkládání pravidelně aktualizovaných zpráv o bezpečnosti pro tento léčivý přípravek jsou uvedeny v seznamu referenčních dat Unie (seznam EURD) stanoveném v čl. 107c odst.

7 směrnice 2001/83/ES a jakékoli následné změny jsou zveřejněny na evropském webovém portálu pro léčivé přípravky.

D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

• Plán řízení rizik (RMP)

Držitel rozhodnutí o registraci uskuteční požadované činnosti a intervence v oblasti farmakovigilance podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2 registrace a ve veškerých schválených následných aktualizacích RMP.

Aktualizovaný RMP je třeba předložit:

•    na žádost Evropské agentury pro léčivé přípravky,

•    při každé změně systému řízení rizik, zejména v důsledku obdržení nových informací, které mohou vést k významným změnám poměru přínosů a rizik, nebo z důvodu dosažení význačného milníku (v rámci farmakovigilance nebo minimalizace rizik).

OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE

A. OZNAČENÍ NA OBALU

1.    NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU_

Jardiance 10 mg tablety Empagliflozinum

2.    NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Boehringer Ingelheim

3.    POUŽITELNOST_

EXP

4.    ČÍSLO ŠARŽE_

Lot

5.    JINÉ

1.    NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU_

Jardiance 25 mg tablety Empagliflozinum

2.    NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Boehringer Ingelheim

3.    POUŽITELNOST_

EXP

4.    ČÍSLO ŠARŽE_

Lot

5.    JINÉ

B. PŘÍBALOVÁ INFORMACE

Příbalová informace: Informace pro pacienta

Jardiance 10 mg potahované tablety Jardiance 25 mg potahované tablety

empagliflozinum

Tento léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o bezpečnosti. Můžete přispět tím, že nahlásíte jakékoli nežádoucí účinky, které se u Vás vyskytnou. Jak hlásit nežádoucí účinky je popsáno v závěru bodu 4.

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat, protože obsahuje pro Vás důležité údaje.

-    Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.

-    Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestry.

-    Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí ublížit, a to i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vy.

-    Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi nebo zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Viz bod 4.

Co naleznete v této příbalové informaci

1.    Co je přípravek Jardiance a k čemu se používá

2.    Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Jardiance užívat

3.    Jak se přípravek Jardiance užívá

4.    Možné nežádoucí účinky

5. Jak přípravek Jardiance uchovávat

6.    Obsah balení a další informace

1. Co je přípravek Jardiance a k čemu se používá

Přípravek Jardiance obsahuje léčivou látku empagliflozin, který působí tak, že brání působení bílkoviny přítomné v ledvinách a nazývané sodíko-glukózový kotransportér 2 (SGLT2). SGLT2 zabraňuje tomu, aby byla glukóza vyloučena močí tak, že ji absorbuje do krevního řečiště ve chvíli, kdy je krev filtrována v ledvinách. Tím, že brání působení této bílkoviny, vede tento léčivý přípravek k odstraňování glukózy (krevního cukru) močí, takže hladina glukózy v krvi, která je kvůli Vaší cukrovce II. typu příliš vysoká, poklesne.

Lékař Vám předepsal tento léčivý přípravek ke snížení cukru v krvi.

•    Přípravek Jardiance se používá k léčbě diabetu II. typu u dospělých pacientů (ve věku 18 let a starších), u kterých cukrovku nelze zvládnout pouze pomocí diety a cvičení.

•    Přípravek Jardiance lze používat samotný u pacientů, kteří nemohou užívat metformin (jiný lék na cukrovku).

•    Přípravek Jardiance lze také použít v kombinaci s jinými léčivými přípravky. Mohou to být přípravky užívané ústy nebo inzulin podávaný injekcí.

Je důležité, abyste pokračoval(a) v dodržování dietního a cvičebního plánu stanoveného Vaším lékařem, lékárníkem nebo zdravotní sestrou.

Co je cukrovka II. typu?

Cukrovka II. typu je onemocnění, které je dáno jak geneticky, tak Vaším životním stylem. Jestliže máte cukrovku II. typu, Vaše slinivka nevytváří dost inzulinu, který je třeba ke kontrole hladin glukózy ve Vaší krvi, a Vaše tělo není schopné efektivně využívat svůj vlastní inzulin. Výsledkem jsou vysoké hladiny glukózy v krvi a ty mohou způsobovat zdravotní potíže, jako je onemocnění srdce, ledvin, slepota či špatná cirkulace krve v končetinách.

2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Jardiance užívat Neužívejte přípravek Jardiance:

- jestliže jste alergický(á) na empagliflozin nebo na kteroukoli další složku tohoto přípravku (uvedenou v bodě 6).

Upozornění a opatření

Před užitím tohoto přípravku a během léčby se poraďte se svým lékařem, lékárníkem nebo zdravotní sestrou:

•    jestliže máte „cukrovku I. typu“ Tento typ cukrovky obvykle začíná, když je člověk mladý a jeho tělo nevytváří inzulin.

•    jestliže se u Vás objeví rychlý úbytek tělesné hmotnosti, pocit na zvracení nebo zvracení, bolest břicha, nadměrná žízeň, rychlé a hluboké dýchání, zmatenost, neobvyklá ospalost nebo únava, sladký zápach dechu, sladká nebo kovová chuť v ústech nebo neobvyklý zápach moči či potu, okamžitě kontaktujte lékaře nebo nejbližší nemocnici. Tyto příznaky mohou být projevem „diabetické ketoacidózy“ - problému, který se může při cukrovce objevit v důsledku zvýšených hladin „ketolátek“ v moči nebo krvi, které se zjistí laboratorními testy. Riziko rozvoje diabetické ketoacidózy se zvyšuje při dlouhodobém hladovění, nadměrné konzumaci alkoholu, dehydrataci, náhlém snížení dávky inzulinu nebo vyšší potřebě inzulinu spojené s velkým chirurgickým výkonem nebo vážným onemocněním.

•    jestliže máte závažné onemocnění ledvin - lékař Vás možná požádá, abyste užíval(a) jiný lék.

•    jestliže Vám je 75 let nebo více, neboť zvýšené vylučování moči, které tento přípravek vyvolává, může ovlivnit rovnováhu tekutin ve Vašem těle a zvýšit riziko nadměrného odvodnění (dehydratace). Možné příznaky jsou popsány v bodě 4, „Možné nežádoucí účinky“ pod názvem „dehydratace“.

•    jestliže Vám je 85 let nebo více, přípravek Jardiance byste vůbec neměl(a) začít užívat.

•    jestliže zvracíte, máte průjem nebo teplotu nebo jestliže nejste schopen (schopna) jíst nebo pít.

V těchto situacích může docházet k dehydrataci. Lékař Vás možná vyzve, abyste přestal(a) užívat přípravek Jardiance do doby, než se Váš stav zlepší, aby nedošlo ke ztrátě příliš velkého množství tekutin.

•    jestliže máte závažnou infekci ledvin nebo močových cest s horečkou. Lékař Vás možná vyzve, abyste přestal(a) užívat přípravek Jardiance do doby, než se Váš stav zlepší.

Glukóza v moči

Vzhledem k mechanismu, kterým tento lék působí, budete mít po dobu, kdy užíváte tento léčivý přípravek, pozitivní testy na přítomnost cukru v moči.

Děti a dospívající

Přípravek Jardiance se nedoporučuje podávat dětem a dospívajícím mladším 18 let, protože u těchto pacientů nebyl zkoumán.

Další léčivé přípravky a přípravek Jardiance

Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době užíval(a) nebo které možná budete užívat.

Je důležité, abyste informoval(a) svého lékaře:

•    jestliže užíváte léčivý přípravek, který odstraňuje vodu z těla (diuretikum). Lékař Vás možná vyzve, abyste přestal(a) užívat přípravek Jardiance. Možné příznaky nadměrné ztráty tělesných tekutin jsou popsány v bodě 4, „Možné nežádoucí účinky“.

•    jestliže užíváte jiné léčivé přípravky, které snižují množství cukru ve Vaší krvi, jako je inzulin nebo „sulfonylurea“. Lékař možná bude chtít snížit dávku těchto ostatních léčivých přípravků, abyste neměl(a) příliš nízké hladiny cukru v krvi (hypoglykemie).

Těhotenství a kojení

Pokud jste těhotná nebo kojíte, domníváte se, že můžete být těhotná, nebo plánujete otěhotnět, poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem dříve, než začnete tento přípravek užívat. Jestliže jste těhotná, přípravek Jardiance neužívejte. Není známo, zda je přípravek Jardiance pro nenarozené dítě škodlivý. Jestliže kojíte, přípravek Jardiance neužívejte. Není známo, zda přípravek Jardiance přechází do mateřského mléka.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů

Přípravek Jardiance má malý vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje.

Užívání tohoto léčivého přípravku v kombinaci s léčivými přípravky zvanými deriváty sulfonylurey nebo s inzulinem může vést k tomu, že budete mít příliš nízké hladiny cukru v krvi (hypoglykemie), což se může projevovat třesem, pocením a poruchami zraku a může ovlivnit Vaši schopnost řídit a obsluhovat stroje. Jestliže budete mít při užívání přípravku Jardiance pocit točení hlavy, neřiďte a neobsluhujte stroje.

Přípravek Jardiance obsahuje laktózu.

Přípravek Jardiance obsahuje laktózu (mléčný cukr). Pokud Vám lékař řekl, že nesnášíte některé cukry, poraďte se se svým lékařem dříve, než začnete tento léčivý přípravek užívat.

3. Jak se přípravek Jardiance užívá

Vždy užívejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře. Pokud si nejste jistý(á), poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem.

Kolik užívat

•    Počáteční dávka přípravku Jardiance je jedna 10mg tableta jednou denně. Váš lékař rozhodne, zda je dávku třeba zvýšit na 25 mg jednou denně.

•    Jestliže máte potíže s ledvinami, může lékař dávku omezit na 10 mg jednou denně.

•    Lékař Vám předepíše pro Vás vhodnou sílu. Pokud Vás k tomu lékař nevyzve, dávku neměňte.

Užívání tohoto léčivého přípravku

•    Tabletu spolkněte celou a zapijte vodou.

•    Tabletu můžete užívat s jídlem nebo bez něj.

•    Tabletu můžete užívat kdykoli během dne. Pokuste se ji však užívat každý den ve stejnou dobu. To Vám pomůže nezapomenout tabletu užít.

Lékař Vám možná předepíše přípravek Jardiance společně s jiným lékem na cukrovku. Aby měly léky co největší přínos pro Vaše zdraví, vždy užívejte všechny léčivé přípravky přesně podle pokynů lékaře.

Dieta a tělesné cvičení mohou Vašemu tělu pomoci, aby lépe využívalo krevní cukr. Je důležité dodržovat v době, kdy užíváte přípravek Jardiance, dietu a program tělesného cvičení doporučené lékařem.

Jestliže jste užil(a) více přípravku Jardiance, než jste měl(a)

Jestliže jste užil(a) více přípravku Jardiance, než jste měl(a), okamžitě informujte lékaře nebo okamžitě navštivte nemocnici. Vezměte s sebou balení s přípravkem.

Jestliže jste zapomněl(a) užít přípravek Jardiance

To, co je třeba udělat, jestliže jste si zapomněl(a) vzít tabletu, závisí na tom, kolik času zbývá do další dávky.

•    Jestliže zbývá 12 nebo více hodin do další dávky, vezměte si přípravek Jardiance, jakmile si vzpomenete. Následující dávku si pak vezměte v obvyklou dobu.

•    Jestliže zbývá méně než 12 hodin do další dávky, zapomenutou dávku vynechte. Následující dávku si pak vezměte v obvyklou dobu.

•    Nezdvojnásobujte následující dávku přípravku Jardiance, abyste nahradil(a) vynechanou dávku.

Jestliže jste přestal(a) užívat přípravek Jardiance

Nepřestávejte užívat přípravek Jardiance, aniž byste to nejprve prodiskutoval(a) se svým lékařem. Jestliže přestanete užívat přípravek Jardiance, hladiny cukru ve Vaší krvi se mohou zvýšit.

Máte-li jakékoli další otázky týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestry.

4. Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého.

Jestliže máte kterýkoli z následujících nežádoucích účinků, okamžitě kontaktujte lékaře nebo nejbližší nemocnici:

Diabetická ketoacidóza, vzácný výskyt (může postihovat až 1 z 1000 lidí)

Diabetická ketoacidóza má následující příznaky (viz rovněž bod 2, „Upozornění a opatření“):

-    zvýšené hladiny „ketolátek“ v moči nebo krvi

-    rychlý úbytek tělesné hmotnosti

-    pocit na zvracení nebo zvracení

-    bolest břicha

-    nadměrná žízeň

-    rychlé a hluboké dýchání

-    zmatenost

-    neobvyklá ospalost nebo únava

-    sladký zápach dechu, sladká nebo kovová chuť v ústech nebo neobvyklý zápach moči či potu.

Tyto nežádoucí účinky se mohou objevit bez ohledu na hladinu glukózy v krvi. Váš lékař může rozhodnout o dočasném nebo trvalém ukončení léčby přípravkem Jardiance.

Kontaktujte svého lékaře, jakmile to bude možné, jestliže se u Vás objeví následující nežádoucí účinky:

Nízké hladiny cukru v krvi (hypoglykemie), objevuje se velmi často (může se vyskytnout u více než 1 člověka z 10)

Jestliže užíváte přípravek Jardiance s jiným léčivým přípravkem, který může způsobovat pokles krevního cukru, jako jsou deriváty sulfonylurey nebo inzulin, zvyšuje to riziko nadměrného snížení krevního cukru. Mezi příznaky nízkých hladin cukru v krvi patří:

•    třes, pocení, silný pocit úzkosti nebo zmatenosti, rychlý tlukot srdce

•    nadměrný hlad, bolest hlavy

Váš lékař Vás poučí o tom, jak zvládnout nízké hladiny cukru v krvi, a co dělat v případě, že se u Vás objeví kterýkoli z výše uvedených příznaků. Jestliže se u Vás objeví příznaky nízkého krevního cukru, vezměte si tabletu s glukózou, snězte cokoli s vysokým obsahem cukru nebo se napijte ovocného džusu. Jestliže je to možné, změřte si krevní cukr a odpočívejte.

Infekce močových cest, objevuje se často (může postihovat až 1 z 10 lidí)

Příznaky infekce močových cest jsou:

•    pálení při močení

•    zakalená moč

•    bolest v pánvi nebo bolest ve střední části zad (jestliže infekce postihuje ledviny)

Příznaky zvýšené potřeby močit nebo častější močení mohou být způsobeny tím, jak přípravek Jardiance působí, ale mohou to být rovněž příznaky infekce močových cest. Jestliže však zaznamenáte zhoršení těchto příznaků, měl(a) byste také kontaktovat lékaře.

Dehydratace, objevuje se méně často (může postihovat až 1 ze 100 lidí)

Příznaky dehydratace jsou nespecifické, ale může mezi ně patřit:

•    neobvyklá žízeň

•    točení hlavy a závratě při vztyčení

•    mdloby a ztráta vědomí

Ostatní nežádoucí účinky při užívání přípravku Jardiance:

Časté

•    vaginální kandidóza nebo kvasinkové infekce genitálu

•    větší objem moči než obvykle nebo častější potřeba močit

•    svědění

Méně časté

•    obtížné močení nebo    bolest při vyprazdňování močového měchýře

•    krevní testy mohou vykázat změny související s funkcí ledvin (kreatinin nebo močovina)

Hlášení nežádoucích účinků

Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi nebo zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.

5. Jak přípravek Jardiance uchovávat

Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.

Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na krabičce za „Použitelné do:“ a na blistru za „EXP“ Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.

Tento přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

Nepoužívejte tento přípravek, pokud si všimnete, že je obal poškozený nebo nese známky, které svědčí o tom, že s ním bylo manipulováno.

Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí.

6.    Obsah balení a další informace

Co přípravek Jardiance obsahuje

-    Léčivou látkou je empagliflozinum.

- Jedna tableta obsahuje empagliflozinum 10 mg nebo 25 mg.

-    Dalšími složkami jsou:

-    jádro tablety: monohydrát laktózy (viz konec bodu 2 „Přípravek Jardiance obsahuje laktózu“), mikrokrystalická celulóza, hyprolóza, sodná sůl kroskarmelózy, koloidní bezvodý oxid křemičitý, magnesium-stearát

-    potahová vrstva: hypromelóza, oxid titaničitý (E171), mastek, makrogol (400), žlutý oxid železitý (E172)

Jak přípravek Jardiance vypadá a co obsahuje toto balení

Jardiance 10 mg potahované tablety jsou kulaté, světle žluté, bikonvexní se zkosenými hranami. Na jedné straně mají označení „S10“ a na druhé straně logo společnosti Boehringer Ingelheim. Tablety mají průměr 9,1 mm.

Jardiance 25 mg potahované tablety jsou oválné, světle žluté, bikonvexní. Na jedné straně mají označení „S25“ a na druhé straně logo společnosti Boehringer Ingelheim. Tableta je 11,1 mm dlouhá a široká 5,6 mm.

Tablety přípravku Jardiance jsou k dispozici v PVC/Al perforovaných jednodávkových blistrech. Balení o velikosti 7x 1, 10x 1, 14 x 1, 28 x 1, 30 x 1, 60 x 1, 70 x 1, 90 x 1 a 100 x 1 potahovaná tableta.

Na trhu ve Vaší zemi nemusí být všechny velikosti balení.

Držitel rozhodnutí o registraci

Boehringer Ingelheim International GmbH

Binger Strasse 173

55216 Ingelheim am Rhein

Německo

Výrobce

Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG

Binger Strasse 173

55216 Ingelheim am Rhein

Německo

Boehringer Ingelheim Ellas A.E.

5th km Paiania - Markopoulo Koropi Attiki, 19400 Řecko

Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci:

Belgie/Belgique/Belgien SCS Boehringer Ingelheim Comm.V Tél/Tel: +32 2 773 33 11	Lietuva Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Lietuvos filialas Tel.: +370 37 473 922
Btarapna EbopHHrep HHrenxaňM P^B rMÓX h Ko Kr - KnoH Ebnrapna Ten: +359 2 958 79 98	Luxembourg/Luxemburg SCS Boehringer Ingelheim Comm.V Tél/Tel: +32 2 773 33 11
Česká republika Boehringer Ingelheim spol. s r.o. Tel: +420 234 655 111	Magyarország Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Magyarországi Fióktelepe Tél/Tel: +36 1 299 89 00
Danmark Boehringer Ingelheim Danmark A/S Tlf: +45 39 15 88 88	Malta Boehringer Ingelheim Ltd. Tel: +44 1344 424 600
Deutschland Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Tel: +49 (0) 800 77 90 900 Lilly Deutschland GmbH Tel. +49 (0) 6172 273 2222	Nederland Boehringer Ingelheim b.v. Tel: +31 (0) 800 22 55 889
Eesti Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Eesti filiaal Tel: +372 612 8000	Norge Boehringer Ingelheim Norway KS Tlf: +47 66 76 13 00
EXláSa Boehringer Ingelheim Ellas A.E. T^: +30 2 10 89 06 300	Osterreich Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Tel: +43 1 80 105-0
Espaňa Boehringer Ingelheim Espana, S.A. Tel: +34 93 404 51 00 Lilly S.A. Tel: +34 91 663 50 00	Polska Boehringer Ingelheim Sp.zo.o. Tel.: +48 22 699 0 699
France Boehringer Ingelheim France S.A.S. Tél: +33 3 26 50 45 33	Portugal Boehringer Ingelheim, Unipessoal, Lda. Tel: +351 21 313 53 00
Lilly France SAS Tél: +33 1 55 49 34 34	Lilly Portugal Produtos Farmaceuticos, Lda Tel: +351 21 412 66 00
Hrvatska Boehringer Ingelheim Zagreb d.o.o. Tel: +385 1 2444 600	Románia Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Viena - Sucursala Bucure§ti Tel: +40 21 302 28 00

Tato příbalová informace byla naposledy revidována {MM/RRRR}.

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.

44