SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

PŘÍLOHA I

ISENTRESS 400 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje raltegravirum 400 mg (jako raltegravirum kalicum).

Pomocná látka se známým účinkem: jedna tableta obsahuje 26,06 mg laktózy (ve formě monohydrátu).

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta.

Růžová, oválná tableta, s označením „227“ na jedné straně.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1    Terapeutické indikace

Přípravek ISENTRESS je indikován v kombinaci s dalšími antiretrovirovými léčivými přípravky k léčbě infekce virem lidské imunodeficience (HIV-1) u dospělých, dospívajících, dětí, batolat a kojenců ve věku od 4 týdnů (viz body 4.2, 4.4, 5.1a 5.2).

4.2    Dávkování a způsob podání

Léčbu musí zahájit lékař, který má zkušenosti s léčbou infekce HIV.

Dávkování

Přípravek ISENTRESS je nutno používat v kombinaci s jinými účinnými antiretrovirovými terapiemi (ART, anti-retroviral therapies) (viz body 4.4 a 5.1).

Dospělí

Doporučené dávkování je 400 mg (jedna tableta) dvakrát denně.

Děti a dospívající

Pokud je jich tělesná hmotnost alespoň 25 kg, je doporučená dávka 400 mg (jedna tableta) dvakrát denně. Pokud nejsou schopny tabletu polknout, zvažte žvýkací tabletu.

Přípravek ISENTRESS je pro děti s tělesnou hmotností nejméně 11 kg k dispozici rovněž ve formě žvýkacích tablet a pro kojence a batolata od 4 týdnů věku s tělesnou hmotností nejméně 3 kg a méně než 20 kg ve formě granulí pro perorální suspenzi. Další informace o dávkování žvýkacích tablet a granulí pro perorální suspenzi naleznete v souhrnech údajů o přípravku těchto lékových forem.

Maximální dávka žvýkacích tablet je 300 mg dvakrát denně. Jelikož obě lékové formy nejsou bioekvivalentní, ani žvýkací tablety, ani granule pro perorální suspenzi se nesmí zaměňovat za 400mg tabletu (viz bod 5.2). Žvýkací tablety a granule pro perorální suspenzi nebyly u dospívajících (12 až 18 let věku) a dospělých infikovaných HIV hodnoceny.

Starší osoby

O používání raltegraviru u starších osob jsou k dispozici omezené informace (viz bod 5.2). Proto se u této populace pacientů musí přípravek ISENTRESS používat opatrně.

Porucha funkce ledvin

U pacientů s poškozením funkce ledvin není úprava dávky nutná (viz bod 5.2).

Porucha funkce jater

U pacientů s mírnou až středně závažnou poruchou funkce jater není úprava dávky nutná. Bezpečnost a účinnost raltegraviru nebyla u pacientů se závažnými základními poruchami jater stanovena. Přípravek ISENTRESS se tudíž u pacientů se závažnou poruchou funkce jater musí používat opatrně (viz body 4.4 a 5.2).

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost u novorozenců mladších než 4 týdny nebyla dosud stanovena. K dispozici nejsou žádné údaje.

Způsob podání Perorální podání.

Přípravek ISENTRESS 400 mg tablety lze podávat s jídlem nebo bez jídla.

Tablety se nesmějí žvýkat, drtit ani dělit, a to kvůli předpokládaným změnám farmakokinetického profilu.

4.3    Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

4.4    Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Pacienty je třeba upozornit na to, že současná antiretrovirová terapie infekci HIV neléčí a nezabraňuje přenosu HIV na jiné osoby krví. Přestože se prokázalo, že efektivní virová suprese antiretrovirovou léčbou významně snižuje riziko sexuálního přenosu, nelze vyloučit reziduální riziko. Je nutno dodržet opatření k zabránění přenosu v souladu s národními doporučeními.

Ve farmakokinetice raltegraviru byla celkově pozorována značná inter- a intraindividuální variabilita (viz body 4.5 a 5.2).

Raltegravir má relativně nízkou genetickou bariéru vůči rezistenci. Proto, pokud je to možné, musí se raltegravir podávat spolu se dvěma dalšími aktivními antiretrovirotiky, aby se minimalizoval potenciál virologického selhání a vzniku rezistence (viz bod 5.1).

Při léčbě dosud neléčených pacientů jsou údaje z klinických studií o použití raltegraviru omezeny na použití v kombinaci se dvěma nukleotidovými inhibitory reverzní transkriptázy (NRTI, nucleotide reverse transcriptase inhibitors) (emtricitabinem atenofovir-disoproxyl-fumarátem).

Deprese

Byly hlášeny deprese, včetně sebevražedných myšlenek a chování, zejména u pacientů s preexistujícími depresemi nebo psychiatrickým onemocněním v anamnéze. U pacientů s preexistujícími depresemi nebo psychiatrickým onemocněním v anamnéze je potřebná opatrnost.

Porucha funkce jater

Bezpečnost a účinnost raltegraviru u pacientů se závažnými základními poruchami jater nebyla stanovena. Přípravek ISENTRESS se tudíž u pacientů se závažnou poruchou funkce jater musí používat opatrně (viz body 4.2 a 5.2).

Pacienti s dysfunkcí jater v anamnéze, včetně chronické hepatitidy, mají během kombinované antiretrovirové terapie zvýšený výskyt abnormalit jaterních funkcí, a musí být monitorováni podle standardního postupu. Pokud se u takových pacientů prokáže zhoršení jatemího onemocnění, musí se zvážit ukončení nebo přerušení léčby.

U pacientů s chronickou hepatitidou B nebo C léčených kombinovanou antiretrovirovou terapií je zvýšené riziko závažných a potenciálně fatálních jaterních nežádoucích účinků.

Osteonekróza

Přestože je etiologie považována za multifaktoriální (zahrnující užívání kortikosteroidů, konzumaci alkoholu, těžkou imunosupresi, vyšší body mass index), byly případy osteonekrózy hlášeny především u pacientů s pokročilým HIV onemocněním a/nebo při dlouhodobé expozici kombinované antiretrovirové terapii. Pacienti mají být poučeni, aby vyhledali lékařskou pomoc, pokud zaznamenají bolesti kloubů, ztuhlost kloubů nebo pokud mají pohybové potíže.

Syndrom imunitní reaktivace

U pacientů infikovaných HIV se závažnou imunodeficiencí v době zahájení kombinované antiretrovirové terapie (CART, combination antiretroviral therapy) může vzniknout zánětlivá reakce na asymptomatické nebo reziduální oportunní patogeny a způsobit závažné klinické stavy nebo zhoršení příznaků. Typicky byly takové reakce pozorovány během prvních týdnů nebo měsíců po zahájení CART. Relevantními příklady jsou cytomegalovirová retinitida, celková a/nebo lokální mykobakteriální infekce apneumonie způsobená Pneumocystis jiroveci (dříve známá jako Pneumocystis carinii). Jakékoli příznaky zánětu musí být zhodnoceny a v případě nutnosti musí být zahájena léčba.

Při imunitní reaktivaci byl také hlášen výskyt autoimunitních onemocnění (jako je Gravesova choroba), avšak hlášená doba do jejich nástupu byla velmi různá. Tyto stavy se mohou objevit mnoho měsíců po zahájení léčby.

Antacida

Současné podávání přípravku ISENTRESS s aluminiovými a magnesiovými antacidy vedlo ke snížení hladin raltegraviru v plazmě. Současné podávání přípravku ISENTRESS s aluminiovými a/nebo magnesiovými antacidy se nedoporučuje (viz bod 4.5).

Rifampicin

Při podávání přípravku ISENTRESS spolu se silnými induktory uridindifosfátglukuronosyltransferázy (UGT) 1A1 (např. rifampicinu) je nutno postupovat opatrně. Rifampicin snižuje plazmatické hladiny raltegraviru; vliv na účinnost raltegraviru není znám. Pokud však bude současné podávání s rifampicinem nutné, může se u dospělých zvážit zdvojnásobení dávky přípravku ISENTRESS. Ohledně současného podávání přípravku ISENTRESS s rifampicinem pacientům mladším 18 let nejsou k dispozici žádné údaje (viz bod 4.5).

Myopatie a rhabdomyolýza

Byly hlášeny myopatie a rhabdomyolýza. Podávejte s opatrností pacientům, kteří již v minulosti prodělali myopatii nebo rhabdomyolýzu nebo mají jakékoli predispozice včetně užívání jiných léčivých přípravků spojovaných s těmito stavy (viz bod 4.8).

Těžké kožní a. hypersenzitivní reakce

Těžké, potenciálně život ohrožující a fatální kožní reakce byly hlášeny u pacientů užívajících přípravek ISENTRESS, ve většině případů současně s jinými léčivými přípravky, s nimiž jsou takové reakce spojovány. Tyto reakce zahrnují případy Stevens-Johnsonova syndromu a toxické epidermální nekrolýzy. Rovněž byly hlášeny hypersenzitivní reakce, jež se vyznačovaly vyrážkou, konstitučními nálezy a někdy orgánovou dysfunkcí, včetně selhání jater. Pokud se rozvinou projevy nebo symptomy těžkých kožních reakcí nebo hypersenzitivních reakcí (včetně, mimo jiné, těžké vyrážky nebo vyrážky doprovázené horečkou, celkovou malátností, únavou, bolestmi svalů nebo kloubů, puchýři, ústními lézemi, zánětem spojivek, otokem obličeje, hepatitidou, eozinofilií, angioedémem), přípravek ISENTRESS a další podezřelé látky ihned vysaďte. Je nutno sledovat klinický stav, včetně jaterních aminotransferáz, a zahájit příslušnou léčbu. Prodlení při vysazování přípravku ISENTRESS nebo jiných podezřelých látek po nástupu těžké vyrážky může vést k život ohrožující reakci.

Vyrážka

U již dříve léčených pacientů, kterým byl podáván přípravek ISENTRESS spolu s darunavirem, se častěji vyskytla vyrážka ve srovnání s pacienty léčenými přípravkem ISENTRESS bez darunaviru nebo léčených darunavirem bez přípravku ISENTRESS (viz bod 4.8).

Laktóza

Přípravek ISENTRESS potahované tablety obsahuje laktózu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, vrozeným deficitem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy nesmějí tento přípravek užívat.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Studie in vitro ukazují, že raltegravir není substrátem enzymů cytochromu P450 (CYP), neinhibuje CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ani CYP3A, neindukuje CYP3A4 a neinhibuje transport zprostředkovaný P-glykoproteinem. Na základě těchto údajů se neočekává, že by raltegravir měl vliv na farmakokinetiku léčivých přípravků, které jsou substráty těchto enzymů nebo P-glykoproteinu.

Na základě studií in vitro a in vivo je raltegravir eliminován zejména metabolicky cestou glukuronidace zprostředkovanou UGT1A1.

I když studie in vitro ukazují, že raltegravir není inhibitorem UDP glukuronosyltransferáz (UGT) 1A1 a 2B7, jedna klinická studie naznačila, že určitá míra inhibice UGT1A1 se in vivo může objevit, a to na základě účinků pozorovaných u glukuronidace bilirubinu. Je však pravděpodobné, že rozsah tohoto účinku nepovede ke klinicky významným lékovým interakcím.

Ve farmakokinetice raltegraviru byla pozorována značná inter- a intraindividuální variabilita. Následující data o lékových interakcích jsou založena na hodnotách geometrických průměrů; vliv na jednotlivého pacienta nemůže být přesně určen.

Účinek raltegraviru na farmakokinetiku jiných léčivých přípravků

Ve studiích interakcí neměl raltegravir klinicky významný účinek na farmakokinetiku etravirinu, maraviroku, tenofoviru, hormonálních kontraceptiv, methadonu, midazolamu nebo bocepreviru.

V některých studiích vedlo současné podávání přípravku ISENTRESS s darunavirem k mírnému poklesu plazmatických koncentrací darunaviru; mechanismus tohoto účinku není znám. Vliv raltegraviru na plazmatické koncentrace darunaviru však, zdá se, není klinicky významný.

Účinek jiných látek na farmakokinetiku raltegraviru

Vzhledem k tomu, že je raltegravir metabolizován primárně pomocí UGT1A1, je třeba opatrnosti, pokud se přípravek ISENTRESS podává současně se silnými induktory UGT1A1 (např. rifampicinem). Rifampicin snižuje plazmatické hladiny raltegraviru; vliv na účinnost raltegraviru není znám. Pokud však bude současné podávání s rifampicinem nutné, může se u dospělých zvážit zdvojnásobení dávky přípravku ISENTRESS. Ohledně současného podávání přípravku ISENTRESS s rifampicinem pacientům mladším 18 let nejsou k dispozici žádné údaje (viz bod 4.4). Vliv jiných silných induktorů enzymů metabolizujících léčiva, jako je fenytoin a fenobarbital, na UGT1A1 není znám. Méně účinné induktory (např. efavirenz, nevirapin, etravirin, rifabutin, glukokortikoidy, třezalka tečovaná, pioglitazon) se s doporučenou dávkou přípravku ISENTRESS používat mohou.

Současné podávání přípravku ISENTRESS s léčivými přípravky známými jako potentní inhibitory UGT1A1 (např. atazanavir) může zvyšovat plazmatické hladiny raltegraviru. Méně potentní inhibitory UGT1A1 (např. indinavir, sachinavir) mohou plazmatické hladiny raltegraviru zvyšovat také, nicméně v porovnání s atazanavirem menší měrou. Kromě toho může plazmatické hladiny raltegraviru zvyšovat tenofovir, mechanismus tohoto účinku však není znám (viz Tabulka 1). Z klinických hodnocení vyplývá, že velká část pacientů v optimalizovaných základních režimech užívala atazanavir a/nebo tenofovir, což jsou látky, které mají za následek zvýšení plazmatických hladin raltegraviru. Bezpečnostní profil pozorovaný u pacientů, kteří užívali atazanavir a/nebo tenofovir byl celkově podobný bezpečnostnímu profilu pacientů, kteří tato léčiva neužívali. Žádná úprava dávky proto není nutná.

Současné podávání přípravku ISENTRESS s antacidy, která obsahují divalentní kationty kovů, může snižovat absorpci raltegraviru chelatací, což vede ke snížení plazmatických hladin raltegraviru.

Užívání aluminiových a magnesiových antacid během 6 hodin od podání přípravku ISENTRESS významně snižovalo plazmatické hladiny raltegraviru. Proto se současné podávání přípravku ISENTRESS s aluminiovými a/nebo magnesiovými antacidy nedoporučuje. Současné podávání přípravku ISENTRESS s antacidy na bázi uhličitanu vápenatého snižovalo plazmatické hladiny raltegraviru, nicméně tato interakce není považována za klinicky významnou. Proto při současném podávání přípravku ISENTRESS s antacidy s obsahem uhličitanu vápenatého není nutná žádná úprava dávky.

Současné podávání přípravku ISENTRESS s dalšími látkami, které zvyšují pH v žaludku (např. omeprazol a famotidin), může zvyšovat míru vstřebávání raltegraviru a vést ke zvýšeným plazmatickým hladinám raltegraviru (viz Tabulka 1). Bezpečnostní profily v podskupině pacientů fáze III klinického hodnocení, kteří užívali inhibitory protonové pumpy nebo antagonisty H2, byly srovnatelné s bezpečnostními profily pacientů, kteří tato antacida neužívali. Proto není při užívání inhibitorů protonové pumpy ani antagonistů H2 úprava dávkování nutná.

Všechny studie interakcí byly provedeny u dospělých.

Tabulka 1

Údaje o farmakokinetických interakcích u dospělých

Léčivé přípravky podle terapeutické oblasti	Interakce (mechanismus, pokud je znám)	Doporučení týkající se současného podávání
ANTIRETROVIROTIKA
Inhibitory proteázy (PI)
atazanavir/ritonavir (raltegravir 400 mg dvakrát denně)	raltegravir AUC t41 % raltegravir C12hod t 77 % raltegravir Cmax t 24 % (inhibice UGT1A1)	Úprava dávky přípravku ISENTRESS není nutná.
tipranavir/ritonavir (raltegravir 400 mg dvakrát denně)	raltegravir AUC f 24 % raltegravir C12hod f 55 % raltegravir Cmax f 18 % (indukce UGT1A1)	Úprava dávky přípravku ISENTRESS není nutná.
Nenukleosidové inhibitory reverzní transkriptázy (NNRTI)
efavirenz (raltegravir 400 mg jednou denně)	raltegravir AUC f 36 % raltegravir C12hod f 21 % raltegravir Cmax f 36 % (indukce UGT1A1)	Úprava dávky přípravku ISENTRESS není nutná.
etravirin (raltegravir 400 mg dvakrát denně)	raltegravir AUC f 10 % raltegravir Ci2hod f 34 % raltegravir Cmax f 11 % (indukce UGT1A1) etravirin AUC t 10 % etravirin C12hod 117 % etravirin Cmax 14 %	Úprava dávky přípravku ISENTRESS ani etravirinu není nutná.

Léčivé přípravky podle terapeutické oblasti	Interakce (mechanismus, pokud je znám)	Doporučení týkající se současného podávání
Nukleosidové/nukleotidové inhibitory reverzní transkriptázy
tenofovir (raltegravir 400 mg dvakrát denně)	raltegravir AUC t49 % raltegravir CJ2hod t 3 % raltegravir Cmax t 64 % (mechanismus interakce není znám) tenofovir AUC i 10 % tenofovir C24hod i 13 % tenofovir Cmax i 23 %	Úprava dávky přípravku ISENTRESS nebo tenofovir disoproxil-fumarátu není nutná.
Inhibitory CCR5
maravirok (raltegravir 400 mg dvakrát denně)	raltegravir AUC i 37 % raltegravir C12hod i 28 % raltegravir Cmax i 33% (mechanismus interakce není znám) maravirok AUC i 14 % maravirok C12hod i 10 % maravirok Cmax i 21 %	Úprava dávky přípravku ISENTRESS ani maraviroku není nutná.
HCV ANTIVIROTIKA
Inhibitory proteázy NS3/4A (PI)
boceprevir (raltegravir 400 mg jednou denně)	raltegravir AUC t 4 % raltegravir C12hod i 25 % raltegravir Cmax t 11 % (mechanismus interakce není znám)	Úprava dávky přípravku ISENTRESS ani bocepreviru není nutná.
ANTIMIKROBIÁLNÍ LÉČIVA
Antimykobakteriální léčiva
rifampicin (raltegravir 400 mg jednou denně)	raltegravir AUC i 40 % raltegravir CJ2hod i 61 % raltegravir Cmax i 38 % (indukce UGT1A1)	Rifampicin snižuje plazmatické hladiny přípravku iSENTRESS. Pokud však bude současné podávání s rifampicinem nezbytné, může se zvážit zdvojnásobení dávky přípravku ISENTRESS (viz bod 4.4).
SEDATIVA
midazolam (raltegravir 400 mg dvakrát denně)	midazolam AUC i 8 % midazolam Cmax t 3 %	Úprava dávky přípravku ISENTRESS animidazolamu není nutná. Tyto výsledky ukazují, že raltegravir není ani induktorem, ani inhibitorem CYP3A4, přičemž se tedy nepředpokládá, že by raltegravir ovlivňoval farmakokinetiku léčivých přípravků, které jsou substráty CYP3A4.

Léčivé přípravky podle terapeutické oblasti	Interakce (mechanismus, pokud je znám)	Doporučení týkající se současného podávání
ANTACIDA NA BÁZI KATIONTŮ KOVU
antacidum s hydroxidem hlinitým a hořečnatým (raltegravir 400 mg dvakrát denně)	raltegravir AUC l 49 % raltegravir C12 h l 63 % raltegravir Cmax. l 44 % 2 hodiny před raltegravirem raltegravir AUC l 51 % raltegravir C12 h l 56 % raltegravir Cmax l 51 % 2 hodiny no raltegraviru raltegravir AUC l 30 % raltegravir C12 h l 57 % raltegravir Cmax l 24 % 6 hodin před raltegravirem raltegravir AUC l 13 % raltegravir C12 h l 50 % raltegravir Cmax l 10 % 6 hodin po raltegraviru raltegravir AUC l 11 % raltegravir C12 h l 49 % raltegravir Cmax l 10 % (chelatace kovových kationtů)	Antacida obsahující aluminium a magnesium redukují hladiny raltegraviru v plazmě. Současné podávání přípravku ISENTRESS s aluminiovými a magnesiovými antacidy se nedoporučuje.
antacidum s uhličitanem vápenatým (raltegravir 400 mg dvakrát denně)	raltegravir AUC l 55 % raltegravir CJ2 h l 32 % raltegravir Cmax l 52 % (chelatace kovových kationtů)	Úprava dávky přípravku ISENTRESS není nutná.
H2 BLOKÁTORY A INHIBITORY PROTONOVÉ PUMPY
omeprazol (raltegravir 400 mg dvakrát denně)	raltegravir AUC t 37 % raltegravir C12 hod t 24 % raltegravir Cmax t 51 % (zvýšená rozpustnost)	Úprava dávky přípravku ISENTRESS není nutná.
famotidin (raltegravir 400 mg dvakrát denně)	raltegravir AUC t 44 % raltegravir C12 hod t 6 % raltegravir Cmax t 60 % (zvýšená rozpustnost)	Úprava dávky přípravku ISENTRESS není nutná.
HORMONÁLNÍ KONTRACEPTIVA
ethinylestradiol norelgestromin (raltegravir 400 mg dvakrát denně)	ethinylestradiol AUC l 2 % ethinylestradiol Cmax t 6 % norelgestromin AUC t 14 % norelgestromin Cmax t 29 %	Úprava dávky přípravku ISENTRESS ani hormonálních kontraceptiv (založených na estrogenu a/nebo progesteronu) není nutná.
OPIOIDNÍ ANALGETIKA
methadon (raltegravir 400 mg dvakrát denně)	methadon AUC ^ methadon Cmax ^	Úprava dávky přípravku ISENTRESS ani methadonu není nutná.

Těhotenství

Nejsou k dispozici odpovídající údaje o používání raltegraviru u těhotných žen. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Potenciální riziko u člověka není známo. Přípravek ISENTRESS se během těhotenství nesmí užívat.

Antiretrovirový registr těhotných

K monitorování účinků na matku/plod u pacientek, u kterých došlo k neúmyslnému podání přípravku ISENTRESS během těhotenství, byl vytvořen Antiretrovirový registr těhotných. Lékaři jsou vyzýváni, aby pacientky do tohoto registru hlásili.

Zpravidla je při rozhodování o nasazení antiretrovirotik k léčbě infekce HIV u těhotných žen, a v důsledku toho ke snížení rizika vertikálního přenosu HIV na novorozence, nutno při posuzování bezpečnosti pro plod vzít v potaz údaje získané na zvířatech a klinické zkušenosti u těhotných žen.

Kojení

Není známo, zda se raltegravir vylučuje do lidského mateřského mléka. Vylučuje se však do mléka kojících potkaních samic. U potkanů byly při mateřské dávce 600 mg/kg/den střední hodnoty koncentrací léčivé látky v mléce přibližně 3krát vyšší než v plazmě matky. Kojení se během užívání přípravku ISENTRESS nedoporučuje. Zpravidla se matkám infikovaným HIV kojení nedoporučuje, aby se zabránilo přenosu viru HIV.

Fertilita

U samců ani samic potkanů nebyly pozorovány žádné účinky na fertilitu při dávkách až

600 mg/kg/den, které vedly k trojnásobné expozici v porovnání s expozicí při doporučeném dávkování

u lidí.

4.7    Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

U některých pacientů byla během léčby režimy zahrnujícími podávání přípravku ISENTRESS hlášena závrať. Závrať může u některých pacientů mít vliv na schopnost řídit dopravní prostředky a obsluhovat stroje (viz bod 4.8).

4.8    Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu

Bezpečnostní profil přípravku ISENTRESS byl vyhodnocen ze souhrnných bezpečnostních údajů získaných ze dvou klinických hodnocení fáze III u již dříve léčených dospělých pacientů a z jednoho klinického hodnocení fáze III u dosud neléčených dospělých pacientů. V průběhu léčby byly nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky bolesti hlavy a nauzea, které se vyskytovaly u 5 % nebo více pacientů. Nejčastěji hlášeným závažným nežádoucím účinkem byl syndrom rekonstituce imunitního systému.

Ve dvou randomizovaných klinických hodnoceních byla již dříve léčeným pacientům podávána doporučená dávka 400 mg dvakrát denně v kombinaci s optimalizovanou základní terapií (OBT, optimized background therapy) u 462 pacientů, ve srovnání s 237 pacienty užívajícími placebo v kombinaci s OBT. Během dvojitě zaslepené terapie se celkem sledovalo 708 paciento-roků ve skupině užívající přípravek ISENTRESS 400 mg dvakrát denně a 244 paciento-roků ve skupině užívající placebo.

U pacientů bez zkušeností s léčbou byla v multicentrické, randomizované, dvojitě zaslepené, aktivním komparátorem kontrolované studii, u 281 pacientů použita doporučená dávka 400 mg dvakrát denně v kombinaci s fixní dávkou emtricitabinu 200 mg (+) tenofovir 245 mg, v porovnání s 282 pacienty užívajícími efavirenz (EFV) 600 mg (před ulehnutím) v kombinaci s emtricitabinem (+) tenofovirem.

V    průběhu dvojitě zaslepené léčby se celkem sledovalo 1 104 paciento-roků ve skupině léčené přípravkem ISENTRESS 400 mg dvakrát denně a 1 036 paciento-roků ve skupině léčené efavirenzem 600 mg před spaním.

V    souhrnné analýze již dříve léčených pacientů byla četnost vysazení léčby v důsledku nežádoucích účinků 3,9 % u pacientů léčených přípravkem ISENTRESS + OBT a 4,6 % u pacientů léčených placebem + OBT. Četnost vysazení léčby u dosud neléčených pacientů v důsledku nežádoucích účinků byla 5,0 % u pacientů léčených přípravkem ISENTRESS + emtricitabin (+) tenofovir a 10,0 %

u pacientů léčených kombinací efavirenz + emtricitabin (+) tenofovir.

Tabulkový přehled nežádoucích účinků

Nežádoucí účinky, které zkoušející považovali za související s přípravkem ISENTRESS (samotným nebo v kombinaci s jinými ART), jsou uvedeny dále podle třídy orgánových systémů. Četnosti jsou definovány jako časté (> 1/100 až < 1/10), méně časté (> 1/1 000 až < 1/100) a není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Třída orgánových systémů	Četnost	Nežádoucí účinky přípravku ISENTRESS (samotného nebo v kombinaci s jinými ART)
Infekce a infestace	méně časté	genitální herpes, folikulitida, gastroenteritida, herpes simplex, infekce způsobená herpetickými viry, herpes zoster, chřipka, absces mízních uzlin, molluscum contagiosum, nazofaryngitida, infekce horních dýchacích cest
Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené (zahrnující cysty a poiypy)	méně časté	kožní papilom
Poruchy krve a lymfatického systému	méně časté	anémie, anémie z nedostatku železa, bolesti uzlin, lymfadenopatie, neutropenie, trombocytopenie
Poruchy imunitního systému	méně časté	syndrom rekonstituce imunitního systému, přecitlivělost na lék, přecitlivělost
Poruchy metabolismu a výživy	časté	snížená chuť k jídlu
	méně časté	kachexie, diabetes mellitus, dyslipidemie, hypercholesterolemie, hyperglykemie, hyperlipidemie, hyperfagie, zvýšená chuť k jídlu, polydipsie, poruchy distribuce tělesného tuku
Psychiatrické poruchy	časté	abnormální sny, insomnie, noční můry, abnormální chování, deprese
	méně časté	duševní porucha, pokus o sebevraždu, úzkost, stav zmatenosti, depresivní nálada, velká deprese, středně závažná insomnie, poruchy nálady, panická ataka, porucha spánku, sebevražedné představy, sebevražedné chování (zejména u pacientů s psychiatrickým onemocněním v anamnéze)
Poruchy nervového systému	časté	závrať, bolest hlavy, psychomotorická hyperaktivita
	méně časté	amnézie, syndrom karpálního tunelu, kognitivní porucha, poruchy pozornosti, posturální závrať, dysgeuzie, hypersomnie, hypoestezie, letargie, poruchy paměti, migréna, periferní neuropatie, parestezie, somnolence, tenzní typ bolesti hlavy, tremor, nízká kvalita spánku

Třída orgánových systémů	Četnost	Nežádoucí účinky přípravku ISENTRESS (samotného nebo v kombinaci s jinými ART)
Poruchy oka	méně časté	zhoršené vidění
Poruchy ucha a labyrintu	časté	vertigo
	méně časté	tinitus
Srdeční poruchy	méně časté	palpitace, sinusová bradykardie, ventrikulární extrasystoly
Cévní poruchy	méně časté	návaly horka, hypertenze
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy	méně časté	dysfonie, epistaxe, nazální překrvení
Gastrointestinální poruchy	časté	břišní distenze, bolest břicha, průjem, flatulence, nauzea, zvracení, dyspepsie
	méně časté	gastritida, břišní diskomfort, bolest horní poloviny břicha, napětí břicha, anorektální diskomfort, zácpa, sucho v ústech, diskomfort v epigastriu, erozivní duodenitida, říhání, refluxní choroba jícnu, gingivitida, glositida, odynofagie, akutní pankreatitida, peptický vřed, rektální krvácení
Poruchy jater a žlučových cest	méně časté	hepatitida, steatóza jater, alkoholická hepatitida, selhání jater
Poruchy kůže a podkožní tkáně	časté	vyrážka
	méně časté	akné, alopecie, akneioformní dermatitida, suchá kůže, erytém, pohubnutí v obličeji, hyperhidróza, lipoatrofie, získaná lipodystrofie, lipohypertrofie, noční pocení, prurigo, pruritus, generalizovaný pruritus, makulární vyrážka, makulo-papulární vyrážka, svědící vyrážka, kožní léze, kopřivka, xerodermie, Stevens-Johnsonův syndrom, léková vyrážka s eozinofilií a systémovými symptomy (DRESS, Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms)
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně	méně časté	artralgie, artritida, bolest zad, bolesti v boku, muskuloskeletální bolest, myalgie, bolest krku, osteopenie, bolesti v končetinách, tendinitida, rhabdomyolýza
Poruchy ledvin a močových cest	méně časté	renální selhání, nefritida, nefrolitiáza, nokturie, renální cysta, porucha funkce ledvin, tubulointersticiální nefritida
Poruchy reprodukčního systému a prsu	méně časté	erektilní dysfunkce, gynekomastie, příznaky menopauzy
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace	časté méně časté	astenie, únava, pyrexie hrudní diskomfort, třesavka, edém obličeje, přibývání tukové tkáně, pocit roztřesenosti, malátnost, rezistence v submandibulární oblasti, periferní edém, bolest

Třída orgánových systémů	Četnost	Nežádoucí účinky přípravku ISENTRESS (samotného nebo v kombinaci s jinými ART)
Vyšetření	časté	zvýšení alaninaminotransferázy, atypické lymfocyty, zvýšení aspartátaminotransferázy, zvýšení krevních triglyceridů, zvýšení lipázy, zvýšení sérové pankreatické amylázy
	méně časté	snížení absolutního počtu neutrofilů, zvýšení alkalické fosfatázy, pokles albuminu v krvi, zvýšení sérové amylázy, zvýšení sérového bilirubinu, zvýšení cholesterolu v krvi, zvýšení kreatininu v krvi, zvýšení glykemie, zvýšení dusíku močoviny v krvi, zvýšení kreatinfosfokinázy, zvýšení glykemie nalačno, přítomnost glukózy v moči, zvýšení HDL, zvýšení INR, zvýšení LDL, pokles počtu krevních destiček, pozitivní test na červené krvinky v moči, přírůstek na obvodu pasu, přírůstek tělesné hmotnosti, pokles počtu bílých krvinek
Poranění, otravy a procedurální komplikace	méně časté	náhodné předávkování

Popis vybraných nežádoucích účinků

U pacientů již dříve léčených i u pacientů dosud neléčených, kterým byl podáván přípravek ISENTRESS spolu s dalšími antiretrovirovými léčivými přípravky, byly hlášeny zhoubné nádory. Jednalo se o výskyt a typy specifických nádorů, které se očekávají v populaci s vysokou imunodeficiencí. Riziko vzniku rakoviny v těchto studiích bylo ve skupinách léčených přípravkem ISENTRESS a ve skupinách léčených komparátory podobné.

Laboratorní abnormality kreatinkinázy 2.-4. stupně byly pozorovány u jedinců léčených přípravkem ISENTRESS. Byla hlášena myopatie a rhabdomyolýza. U pacientů, kteří mají myopatii nebo rhabdomyolýzu v anamnéze nebo mají predispoziční faktory, včetně užívání jiných léčivých přípravků spojovaných s těmito stavy, je třeba při užívání opatrnosti (viz bod 4.4).

Případy osteonekrózy byly hlášeny především u pacientů s obecně uznávanými rizikovými faktory, s pokročilým HIV onemocněním a/nebo při dlouhodobé expozici kombinované antiretrovirové terapii (CART). Četnost výskytu není známa (viz bod 4.4).

Při zahájení kombinované antiretrovirové terapie (CART, combination antiretroviral therapy) se u pacientů infikovaných HIV s těžkou imunodeficiencí může vyskytnout zánětlivá reakce na asymptomatické nebo reziduální oportunní patogeny. Byl také hlášen výskyt autoimunitních onemocnění (jako je Gravesova choroba), avšak hlášená doba do jejich nástupu byla velmi různá. Tyto stavy se mohou objevit mnoho měsíců po zahájení léčby (viz bod 4.4).

Každý z následujících klinických nežádoucích účinků se vyskytl nejméně jednou v závažné formě: genitální herpes, anémie, syndrom rekonstituce imunity, deprese, duševní porucha, pokus o sebevraždu, gastritida, hepatitida, selhání ledvin, náhodné předávkování.

V klinických hodnoceních u již dříve léčených pacientů byla vyrážka, bez ohledu na příčinnou souvislost, pozorována častěji u režimů zahrnujících přípravek ISENTRESS a darunavir v porovnání s režimy zahrnujícími přípravek ISENTRESS bez darunaviru nebo darunavir bez přípravku ISENTRESS. Vyrážka považovaná zkoušejícím za související s léčivem se vyskytovala s podobnou četností. Četnosti výskytu vyrážky seřazené dle expozice (všechny příčiny) byly 10,9; 4,2, respektive

3,8 na 100 paciento-roků; a u vyrážky související s léčivem byly 2,4; 1,1, respektive 2,3 na 100 paciento-roků. Vyrážky pozorované v klinických hodnoceních byly mírné až středně závažné a nevedly k vysazení léčby (viz bod 4.4).

Pacienti s koinfekcí virem hepatitidy B a/nebo virem hepatitidy C

Ve studiích fáze III bylo povoleno zařazení pacientů s chronickou (ale nikoli akutní) aktivní koinfekcí hepatitidou B a/nebo hepatitidou C, a to pacientů již dříve léčených (N = 114/699 neboli 16 %;

HBV = 6 %, HCV = 9 %, HBV + HCV = 1 %) i dosud neléčených (N = 34/563 neboli 6 %;

HBV = 4 %, HCV = 2 %, HBV + HCV = 0,2 %), za předpokladu, že výchozí funkční jaterní testy nepřekročily 5-násobek horního limitu normálu. Celkově byl bezpečnostní profil přípravku ISENTRESS u pacientů s koinfekcí virem hepatitidy B a/nebo hepatitidy C podobný bezpečnostnímu profilu u pacientů bez koinfekce virem hepatitidy B a/nebo virem hepatitidy C, i když míry abnormalit AST a ALT byly v obou léčebných skupinách u podskupin s koinfekcí virem hepatitidy B a/nebo hepatitidy C poněkud vyšší. U již dříve léčených pacientů se laboratorní abnormality 2. stupně nebo vyššího, které znamenaly zhoršení stupně AST, ALT nebo celkového bilirubinu oproti výchozí hodnotě, se po 96 týdnech objevily u 29 %, 34 %, respektive 13 % koinfikovaných jedinců léčených přípravkem ISENTRESS, ve srovnání s 11 %, 10 % respektive 9 % všech ostatních jedinců léčených přípravkem ISENTRESS. U dosud neléčených pacientů se laboratorní abnormality 2. stupně nebo vyššího, které znamenaly zhoršení stupně AST, ALT nebo celkového bilirubinu oproti výchozí hodnotě, se po 240 týdnech objevily u 22 %, 44 % a 17 % koinfikovaných jedinců léčených přípravkem ISENTRESS, v uvedeném pořadí, ve srovnání s 13 %, 13% a5% všech ostatních jedinců léčených přípravkem ISENTRESS.

Následující nežádoucí účinky byly zjištěny v poregistračním sledování, ale nebyly hlášeny jako související s léčivem v randomizovaných, kontrolovaných klinických hodnoceních fáze III (Protokoly 018, 019 a 021): trombocytopenie, sebevražedné představy, sebevražedné chování (zejména u pacientů s psychiatrickým onemocněním v anamnéze), selhání jater, Stevens-Johnsonův syndrom, léková vyrážka s eosinofilií a systémovými symptomy (DRESS, Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms), rhabdomyolýza.

Pediatrická populace

Děti a dospívající ve věku 2 až 18 let

Raltegravir byl v kombinaci s jinými antiretrovirotiky hodnocen ve studii IMPAACT P1066 u 126 dětí a dospívajících, již dříve léčených antiretrovirotiky, ve věku 2 až 18 let infikovaných HIV-1 (viz body 5.1 a 5.2). Ze 126 pacientů 96 dostávalo doporučenou dávku přípravku ISENTRESS.

U těchto 96 dětí a dospívajících byla četnost, typ a závažnost nežádoucích účinků souvisejících s léčivem ve 48. týdnu srovnatelná s četností, typem a závažností nežádoucích účinků pozorovaných u dospělých.

U jednoho pacienta se vyskytly s léčivem související klinické nežádoucí účinky 3. stupně spočívající v psychomotorické hyperaktivitě, abnormálním chování a nespavosti; u jednoho pacienta se vyskytla s léčivem související závažná alergická vyrážka 2. stupně.

U jednoho pacienta se vyskytly s léčivem související laboratorní abnormality, AST 4. stupně a ALT 3. stupně, jež byly považovány za závažné.

Kojenci a batolata ve věku 4 týdny až méně než 2 roky

Raltegravir byl v rámci studie IMPAACT P1066 rovněž hodnocen u 26 kojenců a batolat ve věku 4 týdny až méně než 2 roky infikovaných HIV-1, a to v kombinaci s dalšími antiretrovirovými látkami (viz body 5.1 a 5.2).

U těchto 26 kojenců a batolat byly frekvence, typy a závažnost nežádoucích účinků souvisejících s léčivem do 48. týdne studie srovnatelné s frekvencí, typy a závažnostmi pozorovanými u dospělých.

U jednoho pacienta se vyskytla s léčivem související závažná alergická vyrážka 3. stupně, která vedla k vysazení léčby.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hláš ení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Nejsou k dispozici žádné specifické informace o léčbě předávkování přípravkem ISENTRESS.

V případě předávkování je vhodné použít obvyklá podpůrná opatření, např. odstranit nevstřebaný materiál z gastrointestinálního traktu, využít klinický monitoring (včetně pořízení elektrokardiogramu), a v případě potřeby zavést podpůrnou léčbu. Je třeba vzít v úvahu, že raltegravir je pro klinické použití k dispozici ve formě draselné soli. Není známo, do jaké míry se raltegravir může dialyzovat.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antivirotika pro systémovou aplikaci, jiná antivirotika, ATC kód: J05AX08.

Mechanismus účinku

Raltegravir je inhibitor přenosu řetězce integrázou, který je aktivní proti viru lidské imunodeficience (HIV-1). Raltegravir inhibuje katalytickou aktivitu integrázy, což je enzym zakódovaný v HIV, který je potřebný k replikaci viru. Inhibice integrázy zabraňuje kovalentní inzerci nebo integraci genomu HIV do genomu hostitelské buňky. Genomy HIV, u kterých selže integrace, nemohou řídit produkci nových infekčních virových částic, atak inhibice integrace zabraňuje propagaci virové infekce.

Antivirová aktivita in vitro

Raltegravir v koncentracích 31 ± 20 nM působil 95% inhibici (IC₉₅) replikace HIV-1 (ve srovnání s neléčenou, virem infikovanou kulturou) v lidských T-lymfoidních buněčných kulturách infikovaných H9IIIB variantou HIV-1 adaptovanou na buněčnou linii. Kromě toho raltegravir inhiboval replikaci viru v kulturách mitogenem aktivovaných lidských mononukleocytů z periferní krve infikovaných různorodými, primárně klinickými izoláty HIV-1, včetně izolátů z 5 non-B podtypů a izolátů rezistentních vůči inhibitorům reverzní transkriptázy a inhibitorům proteázy. V jednocyklovém infekčním stanovení inhiboval raltegravir při hodnotách IC50 v rozmezí od 5 do 12 nM infekci 23 izoláty HIV, které představovaly 5 non-B podtypů a 5 obíhajících rekombinantních forem.

Rezistence

Většina virů izolovaných od pacientů, u nichž raltegravir selhával, měla rezistenci na raltergravir vysokého stupně vyplývající z výskytu dvou nebo více mutací. Většina měla mutaci signatury na aminokyselině 155 (N155 změněna na H), na aminokyselině 148 (Q148 změněna na H, K nebo R) nebo na aminokyselině 143 (Y143 změněna na H, C nebo R) spolu s jednou nebo více dalšími mutacemi integrázy (např. L74M, E92Q, T97A, E138A/K, G140A/S, V151I, G163R, S230R). Tyto mutace signatury snižují citlivost viru na raltergravir a přidání dalších mutací vede k dalšímu snížení citlivosti na raltergravir. Faktory, které snižovaly pravděpodobnost rozvoje rezistence, zahrnovaly nižší virovou nálož a používaní dalších antiretrovirových léčiv. Mutace vedoucí k rezistenci na raltegravir obecně rovněž vedou k rezistenci vůči inhibitoru přenosu řetězce integrázou elvitegraviru. Mutace na aminokyselině 143 vedou k výraznější rezistenci na raltegravir než na elvitegravir, přičemž mutace E92Q vede k výraznější rezistenci na elvitegravir, než na raltegravir. Viry nesoucí mutaci na aminokyselině 148, spolu s jednou nebo více dalšími mutacemi vedoucími k rezistenci na raltegravir, mohou rovněž mít klinicky významnou rezistenci na dolutegravir.

Klinické zkušenosti

Důkaz účinnosti přípravku ISENTRESS byl založen na analýzách údajů z období 96 týdnů ze dvou randomizovaných, dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných klinických hodnocení (BENCHMRK 1 a BENCHMRK 2, protokoly 018 a 019) na dospělých pacientech infikovaných HIV-1, kteří byli již dříve léčeni antiretrovirovými léčivy, a na analýze údajů z období 240 týdnů z randomizovaného, dvojitě zaslepeného, aktivním komparátorem kontrolovaného klinického hodnocení (STARTMRK, protokol 021) na dospělých pacientech infikovaných HIV-1, kteří dosud nebyli léčeni antiretrovirovými léčivy.

Účinnost

Již dříve léčení dospělí pacienti

Studie BENCHMRK 1 a BENCHMRK 2 (multicentrické, randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studie) hodnotily bezpečnost a antiretrovirovou aktivitu přípravku ISENTRESS 400 mg dvakrát denně versus placebo v kombinaci s optimalizovanou základní léčbou (OBT) u pacientů infikovaných HIV, ve věku 16 let a starších, s dokumentovanou rezistencí na nejméně jeden lék v každé ze 3 tříd (NRTI, NNRTI, PI) antivirové léčby. Před randomizací zvolil zkoušející OBT na základě dosavadní léčby pacienta, stejně jako na základě výchozího testování genotypové a fenotypové virové rezistence.

Demografie pacientů (pohlaví, věk a rasa) a výchozí charakteristiky byly u skupin léčených přípravkem ISENTRESS 400 mg dvakrát denně a skupiny léčené placebem srovnatelné. Medián pacienty dříve užívaných antiretrovirotik byl 12 po medián 10 let. Při OBT byl medián použitých antiretrovirotik (ART) 4.

Výsledky analýz po 48 a 96 týdnech

Trvalé výsledky (48. a 96. týden) u pacientů léčených doporučenou dávkou přípravku ISENTRESS 400 mg dvakrát denně ze sloučených studií BENCHMRK 1 a BENCHMRK 2 jsou uvedeny v Tabulce 2.

Tabulka 2

Výsledky účinnosti ve 48. a 96. týdnu

Sloučené studie BENCHMRK 1 a 2	48 týdnů		96 týdnů
Parametr	ISENTRESS 400 mg dvakrát denně + OBT (N = 462)	Placebo + OBT (N = 237)	ISENTRESS 400 mg dvakrát denně + OBT (N = 462)	Placebo + OBT (N = 237)
Procento HTV-RNA < 400 kopií/ml (95% CT) Všichni pacientů	72 (68, 76)	37 (31, 44)	62 (57, 66)	28 (23, 34)
Výchozí charakteristiky^ HIV-RNA > 100 000 kopií/ml	62 (53, 69)	17 (9, 27)	53 (45, 61)	15 (8, 25)
< 100 000 kopií/ml	82 (77, 86)	49 (41, 58)	74 (69, 79)	39 (31, 47)
Počet CD4 <50 buněk/mm3	61 (53, 69)	21 (13, 32)	51 (42, 60)	14 (7, 24)
>50	80 (73, 85)	44 (33, 55)	70 (62, 77)	36 (25, 48)
a< 200 buněk/mm3 > 200 buněk/mm3	83 (76, 89)	51 (39, 63)	78 (70, 85)	42 (30, 55)
Skóre citlivosti (GSS) § 0	52 (42, 61)	8 (3, 17)	46 (36, 56)	5 (1, 13)
1	81 (75, 87)	40 (30, 51)	76 (69, 83)	31 (22, 42)
2 a více	84 (77, 89)	65 (52, 76)	71 (63, 78)	56 (43, 69)
Procento HTV-RNA < 50 kopií/ml (95% CT) Všichni pacientů	62 (57, 67)	33 (27, 39)	57 (52, 62)	26 (21, 32)
Výchozí charakteristiky^ HIV-RNA > 100 000 kopií/ml	48 (40, 56)	16 (8, 26)	47 (39, 55)	13 (7, 23)

Sloučené studie BENCHMRK1 a 2	48 týdnů		96 týdnů
	ISENTRESS	Placebo +	ISENTRESS	Placebo + OBT
Parametr	400 mg	OBT	400 mg	(N = 237)
	dvakrát	(N = 237)	dvakrát
	denně + OBT		denně +
	(N = 462)		OBT (N = 462)
< 100 000 kopií/ml	73 (68, 78)	43 (35, 52)	70 (64, 75)	36 (28, 45)
Počet CD4 <50 buněk/mm3	50 (41, 58)	20 (12, 31)	50 (41, 58)	13 (6, 22)
>50 a	67 (59, 74)	39 (28, 50)	65 (57, 72)	32 (22, 44)
< 200 buněk/mm3
> 200 buněk/mm3	76 (68, 83)	44 (32, 56)	71 (62, 78)	41 (29, 53)
Skóre citlivosti (GSS) §
0	45 (35, 54)	3 (0, 11)	41 (32, 51)	5 (1, 13)
1	67 (59, 74)	37 (27, 48)	72 (64, 79)	28 (19, 39)
2 a více	75 (68, 82)	59 (46, 71)	65 (56, 72)	53 (40, 66)
Střední hodnota změny počtu CD4 (95% CI), buněk/mm3
Všichni pacienti1	109 (98, 121)	45 (32, 57)	123 (110,	49 (35, 63)
Výchozí charakteristiky*			137)
HIV-RNA > 100 000 kopií/ml	126 (107,	36 (17, 55)	140 (115,	40 (16, 65)
	144)		165)
< 100 000 kopií/ml	100 (86, 115)	49 (33, 65)	114 (98, 131)	53 (36, 70)
Počet CD4 <50 buněk/mm3	121 (100,	33 (18, 48)	130 (104,	42 (17, 67)
	142)		156)
>50 a	104 (88, 119)	47 (28, 66)	123 (103,	56 (34, 79)
< 200 buněk/mm3			144)
> 200 buněk/mm3	104 (80, 129)	54 (24, 84)	117 (90, 143)	48 (23, 73)
Skóre citlivosti (GSS) §
0	81 (55, 106)	11 (4, 26)	97 (70, 124)	15 (-0, 31)
1	113 (96, 130)	44 (24, 63)	132 (111,	45 (24, 66)
			154)
2 a více	125 (105,	76 (48, 103)	134 (108,	90 (57, 123)
	144)		159)
* Pacienti, kteří léčbu nedokončili se počítají jako neúspěch: pacienti, kteří předčasně léčbu ukončí,			se dále počítají jako neúspěch. Hlásí se
procento pacientů s odpovědí a odpovídajícím 95%	/o intervalem spolehlivosti (CI).
* Pro analýzu pomocí prognostických faktorů byla virologická selhání převedena na procenta < 400 a 50 kopií/ml. Pro průměrnou hodnotu
změny počtu CD4 bylo u virologických selhání použito převedení výchozích hodnot.
§ Skóre genotypové citlivosti (GSS, Genotypic Sensitivity Score) bylo definováno jako celkový počet perorálních antivirotik
v optimalizované základní léčbě (OBT), vůči nimž izolát viru z pacienta na základě testu genotypové rezistence vykázal genotypovou citlivost. Použití enfuvirtidu v OBT u pacientů enfuvirtidem dosud neléčených bylo počítáno jako jedno aktivní léčivo v OBT. Podobně
bylo použití darunaviru v OBT u pacientů darunavirem dosud neléčených počítáno jako jedno aktivní léčivo v OBT.

Raltegravir dosáhl virologických odpovědí (za použití přístupu „nedokončil = selhání“) HIV RNA < 50 kopií/ml u 61,7 % pacientů v 16. týdnu, u 62,1 % ve 48. týdnu a u 57,0 % v 96. týdnu.

U některých pacientů se mezi 16. a 96. týdnem vyskytlo opakované zvýšení počtu virů. Faktory související se selháním zahrnují vysokou výchozí virovou nálož a OBT, která nezahrnovala alespoň jednu silně účinnou léčivou látku.

Převedení na raltegravir

Studie SWITCHMRK 1 a 2 (Protokoly 032 a 033) hodnotily pacienty infikované HIV, kterým byla podávána supresivní (screening HIV RNA < 50 kopií/ml; stabilní režim > 3 měsíce) léčba lopinavirem 200 mg (+) ritonavirem 50 mg 2 tablety dvakrát denně plus alespoň 2 nukleosidové inhibitory reverzní transkriptázy, a kteří byli randomizováni v poměru 1:1 do pokračovací léčby lopinavirem (+) ritonavirem, 2 tablety dvakrát denně (n = 174 u studie SWITCHMRK 1 a n = 178 u studie SWITCHMRK 2) nebo léčby, kde byl lopinavir (+) ritonavir nahrazen raltegravirem 400 mg dvakrát denně (n = 174 u studie SWITCHMRK 1 a n=176 u studie SWITCHMRK 2). Pacienti s předchozím virologickým selháním v anamnéze nebyli vyloučeni a počet předchozích antiretrovirových terapií nebyl omezen.

Tyto studie byly ukončeny po primární analýze účinnosti ve 24. týdnu, protože nebyla prokázána non-inferiorita raltegraviru v porovnání s kombinací lopinavir (+) ritonavir. V obou studiích byla ve 24. týdnu suprese HIV RNA na méně než 50 kopií/ml udržena u 84,4 % pacientů ve skupině léčené raltegravirem v porovnání s 90,6 % pacientů ve skupině léčené kombinací lopinavir (+) ritonavir, (pacienti, kteří léčbu nedokončili byli považováni za pacienty, u nichž léčba selhala). Ohledně potřeby podávat raltegravir s dalšími dvěma aktivními léčivy viz bod 4.4.

Dosud neléčení dospělí pacienti

Studie STARTMRK (multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená, aktivním komparátorem kontrolovaná studie) hodnotila bezpečnost a antiretrovirovou aktivitu přípravku ISENTRESS 400 mg dvakrát denně v porovnání s efavirenzem 600 mg před spaním, v kombinaci s emtricitabinem (+) tenofovirem, při léčbě dosud neléčených pacientů infikovaných HIV s HIV RNA > 5 000 kopií/ml. Randomizace byla stratifikována screeningem hladiny HIV RNA (< 50 000 kopií/ml; a >50 000 kopií/ml) a infekcí hepatitidou B nebo C (pozitivní nebo negativní).

Demografie pacientů (pohlaví, věk a rasa) a výchozí charakteristiky byly u skupiny léčené přípravkem ISENTRESS 400 mg dvakrát denně a u skupiny léčené efavirenzem 600 mg před spaním srovnatelné.

Výsledky analýz po 48 a 240 týdnech

S ohledem na primární kritérium hodnocení účinnosti, byl podíl (%) pacientů, kteří ve 48. týdnu dosáhli HIV RNA < 50 kopií/ml, 241/280 (86,1 %) ve skupině léčené přípravkem ISENTRESS a 230/281 (81,9 %) ve skupině léčené efavirenzem. Rozdíl mezi léčbami (ISENTRESS - efavirenz) byl 4,2 % s 95% intervalem spolehlivosti (-1,9; 10,3), což vede k závěru, že ISENTRESS není horší než efavirenz (hodnota p pro non-inferioritu < 0,001). Ve 240. týdnu byl rozdíl mezi léčbami (ISENTRESS - efavirenz) 9,5 % s 95% intervalem spolehlivosti (1,7; 17,3). Výsledky léčby po 48 a 240 týdnech u pacientů léčených doporučenou dávkou přípravku ISENTRESS 400 mg dvakrát denně ze studie STARTMRK jsou uvedeny v Tabulce 3.

Tabulka 3

Výsledky účinnosti ve 48. a 240. týdnu

Studie STARTMRK	48 týdnů		240 týdnů
Parametr	ISENTRESS 400 mg dvakrát denně (N = 281)	Efavirenz 600 mg před spaním (N = 282)	ISENTRESS 400 mg dvakrát denně (N = 281)	Efavirenz 600 mg před spaním (N = 282)
Procento HTV-RNA < 50 kopií/ml (95% CT) Všichni pacientů	86 (81, 90)	82 (77, 86)	71 (65, 76)	61 (55, 67)
Výchozí charakteristika1 HIV-RNA > 100 000 kopií/ml	91 (85, 95)	89 (83, 94)	70 (62, 77)	65 (56, 72)
< 100 000 kopií/ml	93 (86, 97)	89 (82, 94)	72 (64, 80)	58 (49, 66)
Počet CD4 <50 buněk/mm3	84 (64, 95)	86 (67, 96)	58 (37, 77)	77 (58, 90)
>50 a	89 (81, 95)	86 (77, 92)	67 (57, 76)	60 (50, 69)
< 200 buněk/mm3 > 200 buněk/mm3	94 (89, 98)	92 (87, 96)	76 (68, 82)	60 (51, 68)
Podtyp viru klad B	90 (85, 94)	89 (83, 93)	71 (65, 77)	59 (52, 65)
Viry jiného kladu než je klad B	96 (87, 100)	91 (78, 97)	68 (54, 79)	70 (54, 82)
Střední hodnota změny počtu buněk CD4 (95% CT), buněk/mm3 Všichni pacientů	189 (174,	163 (148,	374 (345, 403)	312 (284, 339)
Výchozí charakteristikaJ HIV-RNA > 100 000 kopií/ml	204) 196 (174,	178) 192 (169,	392 (350, 435)	329 (293, 364)
	219)	214)

Parametr	ISENTRESS 400 mg dvakrát denně (N = 281)	Efavirenz 600 mg před spaním (N = 282)	ISENTRESS 400 mg dvakrát denně (N = 281)	Efavirenz 600 mg před spaním (N = 282)
< 100 000 kopií/ml	180 (160, 200)	134 (115, 153)	350 (312, 388)	294 (251, 337)
Počet CD4 <50 buněk/mm3	170 (122, 218)	152 (123, 180)	304 (209, 399)	314 (242, 386)
>50 a < 200 buněk/mm3	193 (169, 217)	175 (151, 198)	413 (360, 465)	306 (264, 348)
> 200 buněk/mm3	190 (168, 212)	157 (134, 181)	358 (321, 395)	316 (272, 359)
Podtyp viru klad B	187 (170, 204)	164 (147, 181)	380 (346, 414)	303 (272, 333)
Viry jiného kladu než je klad B	189 (153, 225)	156 (121, 190)	332 (275, 388)	329 (260, 398)

^ Pacient, který studii nedokončil je počítán jako neúspěch: pacienti, kteří účast předčasně ukončili, jsou dále započteni jako neúspěch. Je hlášeno procento pacientů s odpovědí a souvisejícím 95% intervalem spolehlivosti (CI).

^ Pro analýzu podle prognostických faktorů byla virologická selhání převedena na procenta <50 a 400 kopií/ml. Pro střední hodnotu změny počtu CD4 bylo u virologických selhání použito převedení výchozích hodnot.

Poznámky: analýza je založena na všech dostupných údajích.

Přípravek ISENTRESS a efavirenz byly podávány s emtricitabinem (+) tenofovirem.

Pediatrická populace

Děti a dospívající ve věku 2 až 18 let

Studie IMPAACT P1066 je otevřenou, multicentrickou studií fáze I/II s cílem vyhodnotit farmakokinetický profil, bezpečnost, snášenlivost a účinnost raltegraviru u dětí infikovaných HIV. Do této studie bylo zařazeno 126 již dříve léčených dětí a dospívajících ve věku 2 až 18 let. Pacienti byli stratifikováni podle věku, přičemž napřed se zařazovali dospívající a poté postupně mladší děti. Pacientům se podával raltegravir ve formě buď 400mg tablet (6 až 18 let věku) nebo žvýkacích tablet (2 až méně než 12 let věku). Raltegravir se podával s optimalizovaným základním režimem.

Počáteční fáze stanovení dávky zahrnovala intenzivní farmakokinetické hodnocení. Volba dávky byla založena na dosažení podobné plazmatické expozice raltegraviru a minimálních koncentrací, jaké se pozorují u dospělých, a na přijatelné krátkodobé bezpečnosti. Po stanovení dávky byli zařazeni další pacienti s cílem vyhodnotit dlouhodobou bezpečnost, snášenlivost a účinnost. Ze 126 pacientů 96 dostávalo doporučenou dávku přípravku ISENTRESS (viz bod 4.2).

Tabulka 4

Výchozí charakteristiky a výsledky účinnosti ve 24. a 48. týdnu studie IMPAACT P1066 (2 až 18 let věku)

Parametr    Populace s finální dávkou

		N = 96
Demografické charakteristiky
Věk (roky), medián [rozmezí]		13 [2 -18]
Mužské pohlaví		49 %
Rasa
Bělošská		34%
Černošská		59 %
Výchozí charakteristiky
RNA HIV-1 v plazmě (log10 kopií/ml), průměrná hodnota [rozmezí]		4,3 [2,7 - 6]
Počet buněk CD4 (buněk/mm3), medián [rozmezí]		481 [0 -2361]
Procento CD4, medián [rozmezí]		23,3% [0 -44]
RNA HIV-1 > 100 000 kopií/ml		8%
CDC HIV kategorie B nebo C		59 %
Předchozí použitá antiretrovirová terapie dle třídy
NNRTI		78 %
PI		83 %
Odpověď	24. týden	48. týden
Dosaženo > 1 log10 pokles RNA HIV
z výchozích hodnot nebo
< 400 kopií/ml	72%	79 %
Dosaženo <50 kopií/ml RNA HIV	54 %	57 %
Průměrná hodnota vzestupu výchozího
počtu buněk CD4 (%)	119 buněk/mm3	156 buněk/mm3
	(3,8 %)	(4,6 %)

Kojenci a batolata ve věku 4 týdny až méně než 2 roky

Studie IMPAACT P1066 rovněž zahrnovala kojence a batolata ve věku 4 týdny až méně než 2 roky infikované HIV, kteří předtím dostávali antiretrovirovou léčbu buď jako profylaxi k zabránění přenosu z matky na dítě a/nebo jako kombinovanou antiretrovirovou terapii k léčbě infekce HIV. Raltegravir byl podáván jako granule pro perorální suspenzi bez ohledu na příjem potravy v kombinaci s optimalizovaným základním režimem, který zahrnoval lopinavir a ritonavir u dvou třetin pacientů.

Tabulka 5

Výchozí charakteristiky a výsledky účinnosti ve 24. a 48. týdnu studie IMPAACT P1066 (věk 4 týdny až méně než 2 roky)

Parametr Demografické charakteristiky		N = 26
Věk (týdny), medián [rozmezí]		28 [4 - 100]
Mužské pohlaví Rasa		65%
Bělošská		8%
Černošská Výchozí charakteristiky		85%
RNA HIV-1 v plazmě (log10 kopií/ml), průměrná hodnota [rozmezí]		5,7 [3,1-7]
Počet buněk CD4 (buněk/mm3), medián [rozmezí]		1400 [131 -3648]
Procento CD4, medián [rozmezí]		18,6% [3,3-39,3]
RNA HIV-1 > 100 000 kopií/ml		69 %
CDC HIV kategorie B nebo C		23 %
Předchozí použitá antiretrovirová terapie dle třídy
NNRTI		73 %
NRTI		46 %
PI		19 %
Odpověď Dosaženo > 1 log10 pokles RNA HIV z výchozích hodnot nebo	24. týden	48. týden
< 400 kopií/ml	91%	85 %
Dosaženo <50 kopií/ml RNA HIV Průměrná hodnota vzestupu výchozího	43%	53 %
počtu buněk CD4 (%)	500 buněk/mm3(7,5 %)	492 buněk/mm3 (7,8 %)
Virologické selhání	24. týden	48. týden
Non-respondéři	0	0
Rebound fenomén	0	4
Počet s dostupným genotypem* jeden pacient měl mutaci na 155. pozici.	0	2

Evropská agentura pro léčivé přípravky zrušila povinnost předkládat výsledky studií přípravku ISENTRESS u jednoho nebo více podsouborů pediatrické populace s infekcí virem lidské imunodeficience (ohledně pediatrického použití viz bod 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Jak se ukázalo u zdravých dobrovolníků užívajících jednorázové perorální dávky raltegraviru nalačno, raltegravir se rychle absorbuje s t_max přibližně 3 hodiny po podání dávky. AUC a C_max raltegraviru se zvyšuje úměrně dávce v rozmezí dávek 100 mg až 1 600 mg. Ci_2hod raltegraviru se zvyšuje úměrně dávce v rozmezí dávek 100 mg až 800 mg a zvyšuje nepatrně méně než je úměrné dávce v rozmezí dávek 100 mg až 1 600 mg. Proporcionalita dávek nebyla u pacientů stanovena.

Při podávání dvakrát denně se farmakokinetického ustáleného stavu dosáhne rychle, během přibližně prvních 2 dnů podávání. Dochází jen k malé až nulové kumulaci v AUC a C_max a je prokázána mírná kumulace v Ci_2hod. Absolutní biologická dostupnost raltegraviru nebyla stanovena.

Přípravek ISENTRESS může být podáván s jídlem nebo bez jídla. Raltegravir byl podáván bez ohledu na jídlo v pivotních studiích bezpečnosti a účinnosti u HIV-pozitivních pacientů. Opakované podávání raltegraviru následně po středně tučném jídle nevedlo ke klinicky významné změně AUC raltegraviru, se zvýšením o 13 % oproti podávání nalačno. Hodnota Ci_2hod raltegraviru byla o 66 % vyšší a hodnota C_max byla o 5 % vyšší následně po středně tučném jídle ve srovnání s podáním nalačno. Podávání raltegraviru následně po vysoce tučném jídle zvýšilo hodnotu AUC a Cmax přibližně 2násobně a hodnotu C_12hod 4,1násobně. Podávání raltegraviru následně po nízkotučném jídle snížilo AUC

o 46% a C_max o 52 %; hodnota C_12hod byla v podstatě nezměněna. Zdá se, že jídlo zvyšuje farm akokinetickou variabilitu oproti podávání nalačno.

Ve farmakokinetice raltegraviru byla celkově pozorována značná variabilita. Pro zjištěnou C_12hod ve studiích BENCHMRK 1 a 2 byl variační koeficient (CV, coefficient of variation) pro interindividuální variabilitu 212 % a CV pro intraindividuální variabilitu 122 %. Příčiny variability mohou zahrnovat rozdíly v současném podávání s jídlem a současně užívané léky.

Distribuce

Raltegravir se v rozsahu koncentrací od 2 do 10 ^M váže na bílkoviny lidské plazmy přibližně z 83 %. Raltegravir snadno přecházel přes placentu u potkanů, ale nepenetroval ve znatelné míře do mozku.

Ve dvou studiích u pacientů infikovaných HIV-1, kterým se podával raltegravir v dávce 400 mg dvakrát denně, byl raltegravir okamžitě detekován v cerebrospinální tekutině. V první studii (n = 18) byl medián koncentrace v cerebrospinální tekutině 5,8 % (rozmezí 1 až 53,5 %) odpovídající plazmatické koncentrace. Ve druhé studii (n = 16) byl medián koncentrací v cerebrospinální tekutině 3 % (rozmezí 1 až 61 %) odpovídající plazmatické koncentrace. Tyto mediánové podíly jsou přibližně 3krát- až 6krát nižší než volná frakce raltegraviru v plazmě.

Biotransformace a vylučování

Zdánlivý terminální poločas raltegraviru je přibližně 9 hodin, s kratší a-fází poločasu (~1 hodina), která je odpovědná za větší část AUC. Po perorálním podání radioaktivně značeného raltegraviru se přibližně 51 % dávky vyloučilo stolicí a 32 % močí. Ve stolici byl přítomen pouze raltegravir, který je většinou zřejmě derivován z hydrolýzy glukuronidu raltegraviru vylučovaného žlučí, jak bylo pozorováno u druhů použitých v preklinických studiích. V moči byly zjištěny dvě složky, jmenovitě raltegravir a glukuronid raltegraviru, odpovídající přibližně 9 %, resp. 23 % dávky. Většina cirkulujícího množství byl raltegravir, který představoval přibližně 70 % celkové radioaktivity; zbývající radioaktivita v plazmě představovala glukuronid raltegraviru. Studie s chemickými inhibitory selektivními vůči izoformám a s UDP-glukuronosyltransferázami (UGT) exprimovanými z cDNA ukazují, že UGT1A1 je hlavním enzymem odpovědným za tvorbu glukuronidu raltegraviru. Údaje tedy ukazují, že hlavním mechanismem vylučování raltegraviru u člověka je glukuronidace zprostředkovaná UGT1A1.

Polymorfismus UGT1A1

Při srovnání 30 jedinců s genotypem *28/*28 s 27 jedinci s genotypem divokého typu byl poměr geometrického průměru (90% CI) AUC 1,41 (0,96-2,09) apoměr geometrického průměru Ci_2hod 1,91 (1,43-2,55). U jedinců se sníženou aktivitou UGT1A1, která je důsledkem genetického polymorfismu, se nepovažuje za nutné upravit dávku.

Zvláštní populace

Pediatrická populace

Na základě studie porovnávající lékové formy u zdravých dospělých dobrovolníků mají v porovnání se 400mg tabletami žvýkací tablety a granule pro perorální suspenzi po perorálním podání vyšší biologickou dostupnost. V této studii vedlo podání žvýkací tablety s vysoce tučným jídlem k průměrně 6% poklesu AUC, 62% poklesu C_max a 188% vzestupu C_12hod v porovnání s podáním nalačno. Podání žvýkací tablety s vysoce tučným jídlem nemá na farmakokinetiku raltegraviru vliv v klinicky významné míře a žvýkací tabletu lze podávat bez ohledu na jídlo. Vliv potravy na lékovou formu granule pro perorální suspenzi nebyl hodnocen.

Tabulka 6 uvádí farmakokinetické parametry 400mg tablety, žvýkací tablety a granulí pro perorální suspenzi podle tělesné hmotnosti.

Tabulka 6: Farmakokinetické parametry raltegraviru ve studii IMPAACT P1066 po podání

dávek uvedených v bodě 4.2

Tělesná hmotnost	Léková forma	Dávka	N*	Geometrická střední hodnota (%CVt) AUCo-i2hod (pM^hr)	Geometrická střední hodnota (%CV<) C12hod (nM)
>25 kg	Potahovaná tableta	400 mg dvakrát denně	18	14,1 (121 %)	233 (157%)
>25 kg	Žvýkací tableta	Dávkování založené na tělesné hmotnosti, viz dávkovací tabulky pro žvýkací tabletu	9	22,1 (36%)	113 (80%)
11až méně než 25 kg	Žvýkací tableta	Dávkování založené na tělesné hmotnosti, viz dávkovací tabulky pro žvýkací tabletu	13	18,6 (68 %)	82 (123 %)
3 až méně než 20 kg	Perorální suspenze	Dávkování založené na tělesné hmotnosti, viz dávkovací tabulky pro granule pro perorální suspenzi	19	24,5 (43 %)	113 (69%)
* Počet pacientů s výsledky intenzivního farmakokinetického hodnocení na konečné doporučené dávce. ^Geometrický variační koeficient.

Farmakokinetika raltegraviru u novorozenců mladších než 4 týdny nebyla stanovena.

Starší osoby

V hodnoceném věkovém rozpětí (19 až 71 let, přičemž jen několik (8) subjektů hodnocení bylo starších než 65 let) nebyl zjištěn žádný klinicky významný vliv věku na farmakokinetiku raltegraviru.

Pohlaví, rasa a BMI

U dospělých nebyly zjištěny žádné klinicky významné rozdíly ve farmakokinetice v závislosti na pohlaví, rase nebo body mass indexu (BMI).

Porucha funkce ledvin

Renální vylučování nezměněného léčivého přípravku je méně důležitou cestou eliminace. U dospělých nebyly zjištěny žádné klinicky významné rozdíly ve farmakokinetice mezi pacienty se závažnou renální nedostatečností a zdravými jedinci (viz bod 4.2). Protože není znám rozsah, v jakém může být raltegravir dialyzován, je třeba se vyhnout jeho podávání před dialýzou.

Porucha funkce jater

Raltegravir je eliminován především glukuronidací v játrech. U dospělých nebyly zjištěny žádné klinicky významné rozdíly ve farmakokinetice mezi pacienty se středně závažnou jaterní nedostatečností a zdravými jedinci. Vliv závažné jaterní nedostatečnosti na farmakokinetiku raltegraviru nebyl hodnocen (viz body 4.2 a 4.4).

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické toxikologické studie, včetně konvenčních studií farmakologické bezpečnosti, toxicity při opakovaném podání, genotoxicity, vývojové toxicity a juvenilní toxicity, byly provedeny na myších, potkanech, psech a králících. Účinky při úrovni expozice, která dostatečně převyšuje úroveň klinické expozice, neukazují žádné zvláštní riziko pro člověka.

Mutagenita

V testech mikrobiální mutageneze in vitro (Amesův test), v alkalických elučních testech k detekci rozštěpení DNA in vitro a ve studiích chromozomální aberace in vivo nebyly pozorovány žádné důkazy mutagenity nebo genotoxicity.

Kancerogenita

Studie kancerogenity raltegraviru na myších neprokázala žádný kancerogenní potenciál. Při nejvyšších dávkách, 400 mg/kg/den u samic a 250 mg/kg/den u samců, byla systémová expozice podobná systémové expozici při klinické dávce 400 mg dvakrát denně. U potkanů byly při dávkách 300 a 600 mg/kg/den u samic a 300 mg/kg/den u samců zjištěny tumory (skvamocelulární karcinom) nosu/nosohltanu. Tyto neoplazie mohly být důsledkem lokální depozice a/nebo aspirace léčiva na sliznici nosu/nosohltanu při podávání perorální sondou a následného chronického podráždění a zánětu; je pravděpodobné, že mají s ohledem na zamýšlené klinické použití omezenou relevanci. Při dávce bez pozorovatelných nežádoucích účinků (NOAEL, No Observable Adverse Effect Level) byla systémová expozice podobná systémové expozici při klinické dávce 400 mg dvakrát denně. Standardní studie genotoxicity hodnotící mutagenitu a klastogenitu byly negativní.

Vývojová toxicita

Raltegravir nebyl ve studiích vývojové toxicity provedených na potkanech a králících teratogenní. Mírné zvýšení výskytu nadpočetných žeber bylo pozorováno u mláďat potkaních samic vystavených expozici raltegraviru v přibližně 4,4násobku lidské expozice při dávce 400 mg dvakrát denně na základě AUC_0-24_hod. Při 3,4násobku lidské expozice při dávce 400 mg dvakrát denně na základě AUC_0-24hod nebyly pozorovány žádné účinky na vývoj (viz bod 4.6). U králíků nebyla podobná zjištění zaznamenána.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1    Seznam pomocných látek

Jádro tablety

-    Mikrokrystalická celulóza

-    Monohydrát laktózy

-    Bezvodý hydrogenfosforečnan vápenatý

-    Hypromelóza 2208

-    Poloxamer 407

-    Natrium-stearyl-fumarát

-    Magnesium-stearát

Potahová vrstva tablety

-    Polyvinylalkohol

-    Oxid titaničitý

-    Makrogol 3350

-    Mastek

-    Červený oxid železitý

-    Černý oxid železitý

6.2    Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3    Doba použitelnosti

30 měsíců

6.4    Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5    Druh obalu a obsah balení

Lahvička z vysokodenzního polyethylenu (HDPE) s polypropylenovým uzávěrem s dětským bezpečnostním uzávěrem.

K dispozici jsou dvě velikosti balení: 1 lahvička s 60 tabletami a balení obsahující 3 lahvičky po 60 tabletách.

Na trhu nemusí být k dispozici všechny velikosti balení.

6.6    Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Žádné zvláštní požadavky na likvidaci.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Merck Sharp & Dohme Limited Hertford Road, Hoddesdon Hertfordshire EN11 9BU Velká Británie

8.    REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

EU/1/07/436/001

EU/1/07/436/002

9.    DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 20. prosince 2007 Datum posledního prodloužení: 14. května 2014

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky na adrese http://www.ema.europa.eu.

NÁZEV PŘÍPRAVKU

ISENTRESS 100 mg žvýkací tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna žvýkací tableta obsahuje raltegravirum 100 mg (jako raltegravirum kalicum).

Pomocné látky se známým účinkem: jedna žvýkací tableta obsahuje přibližně 0,93 mg fruktózy, přibližně 0,10 mg fenylalaninu (jako složka aspartamu) a přibližně 2,8 mg sorbitolu.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Žvýkací tableta.

Světle oranžová žvýkací tableta oválného tvaru, s dělicí rýhou na obou stranách, s logem firmy Merck a označením „477“ na jedné straně a bez označení na straně druhé.

Tabletu lze dělit na stejné 50mg dávky.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1    Terapeutické indikace

Přípravek ISENTRESS je indikován v kombinaci s dalšími antiretrovirovými léčivými přípravky k léčbě infekce virem lidské imunodeficience (HIV-1) u dospělých, dospívajících, dětí, batolat a kojenců ve věku od 4 týdnů (viz body 4.2, 4.4, 5.1a 5.2).

4.2    Dávkování a způsob podání

Léčbu musí zahájit lékař, který má zkušenosti s léčbou infekce HIV.

Dávkování

Přípravek ISENTRESS je nutno používat v kombinaci s jinými účinnými antiretrovirovými terapiemi (ART, anti-retroviral therapies) (viz body 4.4 a 5.1).

Maximální dávka žvýkacích tablet je 300 mg dvakrát denně.

Jelikož lékové formy nejsou bioekvivalentní, ani žvýkací tablety, ani granule pro perorální suspenzi se nesmí nahrazovat 400mg tabletou (viz bod 5.2). Žvýkací tablety a granule pro perorální suspenzi nebyly u dospívajících (12 až 18 let věku) a dospělých infikovaných HIV hodnoceny.

Děti

Děti s tělesnou hmotností nejméně 11 kg: dávka žvýkacích tablet na základě hmotnosti do maximální dávky 300 mg, dvakrát denně, jak je uvedeno v tabulkách 1a 2. Žvýkací tablety jsou k dispozici o síle 25 mg a 100 mg s možností půlení.

Ohledně omezených údajů, na nichž jsou tato dávkovací doporučení založena, viz bod 5.2.

Tabulka 1: doporučená dávka* přípravku ISENTRESS žvýkací tablety u pediatrických pacientů s tělesnou hmotností nejméně 25 kg

Tělesná hmotnost (kg)	Dávka	Počet žvýkacích tablet
25 až méně než 28	150 mg dvakrát denně	1,5 x 100 mgT dvakrát denně
28 až méně než 40	200 mg dvakrát denně	2 x 100 mg dvakrát denně
nejméně 40	300 mg dvakrát denně	3 x 100 mg dvakrát denně
Dávková doporučení žvýkacích tablet založená na tělesné hmotnosti vycházejí z dávky přibližně 6 mg/kg/dávka dvakrát denně (viz bod 5.2). Ť100mg žvýkací tabletu lze dělit na stejné 50 mg dávky. Nicméně je nutno se vyhnout dělení tablet kdykoli je to možné.

Pokud je dítě staré nejméně 4 týdny a jeho tělesná hmotnost je nejméně 3 kg až méně než 25 kg: dávkování je založeno na tělesné hmotnosti, jak je uvedeno v tabulce 2.

U pacientů s tělesnou hmotností mezi 11 a 20 kg lze použít buď žvýkací tablety nebo perorální suspenzi, jak je uvedeno v tabulce 2. Pacienti mohou zůstat u perorální suspenze dokud jejich hmotnost bude pod 20 kg. Příslušné dávkování naleznete v tabulce 2 (viz bod 5.1).

Tabulka 2: doporučená dávka* přípravku ISENTRESS granule pro perorální suspenzi a žvýkací tablety u pediatrických pacientů s tělesnou hmotností méně než 25 kg

Tělesná hmotnost (kg)	Podávaný objem (dávka) suspenze	Počet žvýkacích tablet
3 až méně než 4	1 ml (20 mg) dvakrát denně
4 až méně než 6	1.5 ml (30 mg) dvakrát denně
6 až méně než 8	2 ml (40 mg) dvakrát denně
8 až méně než 11	3 ml (60 mg) dvakrát denně
11 až méně než 14T	4 ml (80 mg) dvakrát denně	3 x 25 mg dvakrát denně
14 až méně než 20T	5 ml (100 mg) dvakrát denně	1 x 100 mg dvakrát denně
20 až méně než 25		1,5 x 100 mg1 dvakrát denně

*Dávková doporučení žvýkacích tablet a perorální suspenze založená na tělesné hmotnosti vycházejí z dávky přibližně 6 mg/kg/dávka dvakrát denně (viz bod 5.2).

hmotností mezi 11a 20 kg lze použít kteroukoli z lékových forem.

^J100mg žvýkací tabletu lze dělit na stejné 50 mg dávky. Nicméně je nutno se vyhnout dělení tablet kdykoli je to možné.

Pacienty je nutno poučit, aby docházeli na sjednaná vyšetření, protože dávkování přípravku ISENTRESS se musí s růstem dítěte upravovat.

Přípravek ISENTRESS je pro dospělé, dospívající a děti s tělesnou hmotností nejméně 25 kg a schopné polykat tablety rovněž k dispozici jako 400mg tableta; a jako granule pro perorální suspenzi pro kojence a batolata od 4 týdnů věku s tělesnou hmotností nejméně 3 kg a méně než 20 kg. Další informace o dávkování 400mg tablet a granulí pro perorální suspenzi naleznete v souhrnech údajů o přípravku těchto lékových forem.

Starší osoby

O používání raltegraviru u starších osob jsou k dispozici omezené informace (viz bod 5.2). Proto se u této populace pacientů musí přípravek ISENTRESS používat opatrně.

Porucha funkce ledvin

U pacientů s poškozením ledvin není nutná úprava dávky (viz bod 5.2).

Porucha funkce jater

U pacientů s mírnou až středně závažnou poruchou funkce jater není úprava dávky nutná. Bezpečnost a účinnost raltegraviru nebyla u pacientů se závažnými základními poruchami jater stanovena. Přípravek ISENTRESS se tudíž u pacientů se závažnou poruchou funkce jater musí používat opatrně (viz body 4.4 a 5.2).

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost u novorozenců mladších než 4 týdny nebyla dosud stanovena. K dispozici nejsou žádné údaje.

Způsob podání Perorální podání.

Přípravek ISENTRESS žvýkací tablety lze podávat s jídlem nebo bez jídla (viz bod 5.2).

4.3    Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

4.4    Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Pacienty je třeba upozornit na to, že současná antiretrovirová terapie infekci HIV neléčí a nezabraňuje přenosu HIV na jiné osoby krví. Přestože se prokázalo, že efektivní virová suprese antiretrovirovou léčbou významně snižuje riziko sexuálního přenosu, nelze vyloučit reziduální riziko. Je nutno dodržet opatření k zabránění přenosu v souladu s národními doporučeními.

Ve farmakokinetice raltegraviru byla celkově pozorována značná inter- a intraindividuální variabilita (viz body 4.5 a 5.2).

Raltegravir má relativně nízkou genetickou bariéru vůči rezistenci. Proto, pokud je to možné, musí se raltegravir podávat spolu se dvěma dalšími aktivními antiretrovirotiky, aby se minimalizoval potenciál virologického selhání a vzniku rezistence (viz bod 5.1).

Při léčbě dosud neléčených pacientů jsou údaje z klinických studií o použití raltegraviru omezeny na použití v kombinaci se dvěma nukleotidovými inhibitory reverzní transkriptázy (NRTI, nucleotide reverse transcriptase inhibitors) (emtricitabinem atenofovir-disoproxyl-fumarátem).

Deprese

Byly hlášeny deprese, včetně sebevražedných myšlenek a chování, zejména u pacientů s preexistujícími depresemi nebo psychiatrickým onemocněním v anamnéze. U pacientů s preexistujícími depresemi nebo psychiatrickým onemocněním v anamnéze je potřebná opatrnost.

Porucha funkce jater

Bezpečnost a účinnost raltegraviru u pacientů se závažnými základními poruchami jater nebyla stanovena. Přípravek ISENTRESS se musí tudíž u pacientů se závažnou poruchou funkce jater používat opatrně (viz body 4.2 a 5.2).

Pacienti s dysfunkcí jater v anamnéze, včetně chronické hepatitidy, mají během kombinované antiretrovirové terapie zvýšený výskyt abnormalit jaterních funkcí, a musí být monitorováni podle standardního postupu. Pokud se u takových pacientů prokáže zhoršení jaterního onemocnění, musí se zvážit ukončení nebo přerušení léčby.

U pacientů s chronickou hepatitidou B nebo C léčených kombinovanou antiretrovirovou terapií je zvýšené riziko závažných a potenciálně fatálních jaterních nežádoucích účinků.

Osteonekróza

Přestože je etiologie považována za multifaktoriální (zahrnující užívání kortikosteroidů, konzumaci alkoholu, těžkou imunosupresi, vyšší body mass index), byly případy osteonekrózy hlášeny především u pacientů s pokročilým HIV onemocněním a/nebo při dlouhodobé expozici kombinované antiretrovirové terapii. Pacienti mají být poučeni, aby vyhledali lékařskou pomoc, pokud zaznamenají bolesti kloubů, ztuhlost kloubů nebo pokud mají pohybové potíže.

Syndrom imunitní reaktivace

U pacientů infikovaných HIV se závažnou imunodeficiencí v době zahájení kombinované antiretrovirové terapie (CART, combination antiretroviral therapy) může vzniknout zánětlivá reakce na asymptomatické nebo reziduální oportunní patogeny a způsobit závažné klinické stavy nebo zhoršení příznaků. Typicky byly takové reakce pozorovány během prvních týdnů nebo měsíců po zahájení CART. Relevantními příklady jsou cytomegalovirová retinitida, celková a/nebo lokální mykobakteriální infekce a pneumonie způsobená Pneumocystis jiroveci (dříve známá jako Pneumocystis carinii). Jakékoli příznaky zánětu musí být zhodnoceny a v případě nutnosti musí být zahájena léčba.

Při imunitní reaktivaci byl také hlášen výskyt autoimunitních onemocnění (jako je Gravesova choroba), avšak hlášená doba do jejich nástupu byla velmi různá. Tyto stavy se mohou objevit mnoho měsíců po zahájení léčby.

Antacida

Současné podávání přípravku ISENTRESS s aluminiovými a magnesiovými antacidy vedlo ke snížení hladin raltegraviru v plazmě. Současné podávání přípravku ISENTRESS s aluminiovými a/nebo magnesiovými antacidy se nedoporučuje (viz bod 4.5).

Rifampicin

Při podávání přípravku ISENTRESS spolu se silnými induktory uridindifosfátglukuronosyltransferázy (UGT) 1A1 (např. rifampicinu) je nutno postupovat opatrně. Rifampicin snižuje plazmatické hladiny raltegraviru; vliv na účinnost raltegraviru není znám. Pokud však bude současné podávání s rifampicinem nutné, může se u dospělých zvážit zdvojnásobení dávky přípravku ISENTRESS. Ohledně současného podávání přípravku ISENTRESS s rifampicinem pacientům mladším 18 let nejsou k dispozici žádné údaje (viz bod 4.5).

Myopatie a rhabdomyolýza

Byly hlášeny myopatie a rhabdomyolýza. Podávejte s opatrností pacientům, kteří již v minulosti prodělali myopatii nebo rhabdomyolýzu nebo mají jakékoli predispozice včetně užívání jiných léčivých přípravků spojovaných s těmito stavy (viz bod 4.8).

Těžké kožní a. hypersenzitivní reakce

Těžké, potenciálně život ohrožující a fatální kožní reakce byly hlášeny u pacientů užívajících přípravek ISENTRESS, ve většině případů současně s jinými léčivými přípravky, s nimiž jsou takové reakce spojovány. Tyto reakce zahrnují případy Stevens-Johnsonova syndromu a toxické epidermální nekrolýzy. Rovněž byly hlášeny hypersenzitivní reakce, jež se vyznačovaly vyrážkou, konstitučními nálezy a někdy orgánovou dysfunkcí, včetně selhání jater. Pokud se rozvinou projevy nebo symptomy těžkých kožních reakcí nebo hypersenzitivních reakcí (včetně, mimo jiné, těžké vyrážky nebo vyrážky doprovázené horečkou, celkovou malátností, únavou, bolestmi svalů nebo kloubů, puchýři, ústními lézemi, zánětem spojivek, otokem obličeje, hepatitidou, eozinofilií, angioedémem), přípravek ISENTRESS a další podezřelé látky ihned vysaďte. Je nutno sledovat klinický stav, včetně jaterních aminotransferáz, a zahájit příslušnou léčbu. Prodlení při vysazování přípravku ISENTRESS nebo jiných podezřelých látek po nástupu těžké vyrážky může vést k život ohrožující reakci.

Vyrážka

U již dříve léčených pacientů, kterým byl podáván přípravek ISENTRESS spolu s darunavirem, se častěji vyskytla vyrážka ve srovnání s pacienty léčenými přípravkem ISENTRESS bez darunaviru nebo léčených darunavirem bez přípravku ISENTRESS (viz bod 4.8).

Fruktóza

Přípravek ISENTRESS žvýkací tablety obsahuje fruktózu a sorbitol. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy spojenými s intolerancí fruktózy nesmějí tento přípravek užívat.

Studie in vitro ukazují, že raltegravir není substrátem enzymů cytochromu P450 (CYP), neinhibuje CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ani CYP3A, neindukuje CYP3A4 a neinhibuje transport zprostředkovaný P-glykoproteinem. Na základě těchto údajů se neočekává, že by raltegravir měl vliv na farmakokinetiku léčivých přípravků, které jsou substráty těchto enzymů nebo P-glykoproteinu.

Na základě studií in vitro a in vivo je raltegravir eliminován zejména metabolicky cestou glukuronidace zprostředkovanou UGT1A1.

I když studie in vitro ukazují, že raltegravir není inhibitorem UDP glukuronosyltransferáz (UGT) 1A1 a 2B7, jedna klinická studie naznačila, že určitá míra inhibice UGT1A1 se in vivo může objevit, a to na základě účinků pozorovaných u glukuronidace bilirubinu. Je však pravděpodobné, že rozsah tohoto účinku nepovede ke klinicky významným lékovým interakcím.

Ve farmakokinetice raltegraviru byla pozorována značná inter- a intraindividuální variabilita. Následující data o lékových interakcích jsou založena na hodnotách geometrických průměrů, vliv na jednotlivého pacienta nemůže být přesně určen.

Účinek raltegraviru na farmakokinetiku jiných léčivých přípravků

Ve studiích interakcí neměl raltegravir klinicky významný účinek na farmakokinetiku etravirinu, maraviroku, tenofoviru, hormonálních kontraceptiv, methadonu, midazolamu nebo bocepreviru.

V některých studiích vedlo současné podávání přípravku ISENTRESS s darunavirem k mírnému poklesu plazmatických koncentrací darunaviru; mechanismus tohoto účinku není znám. Vliv raltegraviru na plazmatické koncentrace darunaviru však, zdá se, není klinicky významný.

Účinek jiných látek na farmakokinetiku raltegraviru

Jestliže je raltegravir metabolizován primárně pomocí UGT1A1, je třeba opatrnosti, pokud se přípravek ISENTRESS podává současně se silnými induktory UGT1A1 (např. rifampicinem). Rifampicin snižuje plazmatické hladiny raltegraviru; vliv na účinnost raltegraviru není znám. Pokud však bude současné podávání s rifampicinem nutné, může se u dospělých zvážit zdvojnásobení dávky přípravku ISENTRESS. Ohledně současného podávání přípravku ISENTRESS s rifampicinem pacientům mladším 18 let nejsou k dispozici žádné údaje (viz bod 4.4). Vliv jiných silných induktorů enzymů metabolizujících léčiva, jako je fenytoin a fenobarbital, na UGT1A1 není znám. Méně účinné induktory (např. efavirenz, nevirapin, etravirin, rifabutin, glukokortikoidy, třezalka tečovaná, pioglitazon) se s doporučenou dávkou přípravku ISENTRESS používat mohou.

Současné podávání přípravku ISENTRESS s léčivými přípravky známými jako potentní inhibitory UGT1A1 (např. atazanavir) můžezvyšovat plazmatické hladiny raltegraviru. Méně potentní inhibitory UGT1A1 (např. indinavir, sachinavir) mohou plazmatické hladiny raltegraviru zvyšovat také, nicméně v porovnání s atazanavirem menší měrou. Kromě toho může plazmatické hladiny raltegraviru zvyšovat tenofovir, mechanismus tohoto účinku však není znám (viz Tabulka 3). Z klinických hodnocení vyplývá, že velká část pacientů v optimalizovaných základních režimech užívala atazanavir a/nebo tenofovir, což jsou látky, které mají za následek zvýšení plazmatických hladin raltegraviru. Bezpečnostní profil pozorovaný u pacientů, kteří užívali atazanavir a/nebo tenofovir byl celkově podobný bezpečnostnímu profilu pacientů, kteří tato léčiva neužívali. Žádná úprava dávky proto není nutná.

Současné podávání přípravku ISENTRESS s antacidy, která obsahují divalentní kationty kovů, může snižovat absorpci raltegraviru chelatací, což vede ke snížení plazmatických hladin raltegraviru.

Užívání aluminiových a magnesiových antacid během 6 hodin od podání přípravku ISENTRESS významně snižovalo plazmatické hladiny raltegraviru. Proto se současné podávání přípravku ISENTRESS s aluminiovými a/nebo magnesiovými antacidy nedoporučuje. Současné podávání přípravku ISENTRESS s antacidy na bázi uhličitanu vápenatého snižovalo plazmatické hladiny raltegraviru, nicméně tato interakce není považována za klinicky významnou. Proto při současném

podávání přípravku ISENTRESS s antacidy s obsahem uhličitanu vápenatého není nutná žádná úprava dávky.

Současné podávání přípravku ISENTRESS s dalšími látkami, které zvyšují pH v žaludku (např. omeprazol a famotidin), může zvyšovat míru vstřebávání raltegraviru a vést ke zvýšeným plazmatickým hladinám raltegraviru (viz Tabulka 3). Bezpečnostní profily v podskupině pacientů fáze III klinických hodnocení, kteří užívali inhibitory protonové pumpy nebo antagonisty H2, byly srovnatelné s bezpečnostními profily pacientů, kteří tato antacida neužívali. Proto není při užívání inhibitorů protonové pumpy ani antagonistů H2 úprava dávkování nutná.

Všechny studie interakcí byly provedeny u dospělých.

Tabulka 3

Údaje o farmakokinetických interakcích u dospělých

Léčivé přípravky podle terapeutické oblasti	Interakce (mechanismus, pokud je znám)	Doporučení týkající se současného podávání
ANTIRETROVIROTIKA
Inhibitory proteázy (PI)
atazanavir/ritonavir (raltegravir 400 mg dvakrát denně)	raltegravir AUC t41 % raltegravir C12hod t 77 % raltegravir Cmax t 24 % (inhibice UGT1A1)	Úprava dávky přípravku ISENTRESS není nutná.
tipranavir/ritonavir (raltegravir 400 mg dvakrát denně)	raltegravir AUC f 24 % raltegravir C12hod f 55 % raltegravir Cmax f 18 % (indukce UGT1A1)	Úprava dávky přípravku ISENTRESS není nutná.
Nenukleosidové inhibitory reverzní transkriptázy (NNRTI)
efavirenz (raltegravir 400 mg jednou denně)	raltegravir AUC f 36 % raltegravir C12hod f 21 % raltegravir Cmax f 36 % (indukce UGT1A1)	Úprava dávky přípravku ISENTRESS není nutná.
etravirin (raltegravir 400 mg dvakrát denně)	raltegravir AUC f 10 % raltegravir C12hod f 34 % raltegravir Cmax f 11 % (indukce UGT1A1) etravirin AUC t 10 % etravirin C12hod 117 % etravirin Cmax 14 %	Úprava dávky přípravku ISENTRESS ani etravirinu není nutná.
Nukleosidové/nukleotidové inhibitory reverzní transkriptázy
tenofovir (raltegravir 400 mg dvakrát denně)	raltegravir AUC 149 % raltegravir C12hod t 3 % raltegravir Cmax í 64 % (mechanismus interakce není znám) tenofovir AUC f 10 % tenofovir C24hod f 13 % tenofovir Cmax | 23 %	Úprava dávky přípravku ISENTRESS nebo tenofovir disoproxil-fumarátu není nutná.
Inhibitory CCR5

Léčivé přípravky podle terapeutické oblasti	Interakce (mechanismus, pokud je znám)	Doporučení týkající se současného podávání
maravirok (raltegravir 400 mg dvakrát denně)	raltegravir AUC i 37 % raltegravir CJ2hod i 28 % raltegravir Cmax i 33% (mechanismus interakce není znám) maravirok AUC i 14 % maravirok C12hod i 10 % maravirok Cmax 4 21 %	Úprava dávky přípravku ISENTRESS ani maraviroku není nutná.
HCV ANTIVIROTIKA
Inhibitory proteázy NS3/4A (PI)
boceprevir (raltegravir 400 mg jednou denně)	raltegravir AUC t 4 % raltegravir Ci2hod 4 25 % raltegravir Cmax t 11 % (mechanismus interakce není znám)	Úprava dávky přípravku ISENTRESS ani bocepreviru není nutná.
ANTIMIKROBIÁLNÍ LÉČIVA
Antimykobakteriální léčiva
rifampicin (raltegravir 400 mg jednou denně)	raltegravir AUC i 40 % raltegravir CJ2hod i 61 % raltegravir Cmax i 38 % (indukce UGT1A1)	Rifampicin snižuje plazmatické hladiny přípravku iSENTRESS. Pokud však bude současné podávání s rifampicinem nezbytné, může se zvážit zdvojnásobení dávky přípravku ISENTRESS (viz bod 4.4).

Léčivé přípravky podle terapeutické oblasti	Interakce (mechanismus, pokud je znám)	Doporučení týkající se současného podávání
SEDATIVA
midazolam (raltegravir 400 mg dvakrát denně)	midazolam AUC l 8 % midazolam Cmax t 3 %	Úprava dávky přípravku ISENTRESS ani midazolamu není nutná. Tyto výsledky ukazují, že raltegravir není ani induktorem, ani inhibitorem CYP3A4, přičemž se tedy nepředpokládá, že by raltegravir ovlivňoval farmakokinetiku léčivých přípravků, které jsou substráty CYP3A4.
ANTACIDA NA BÁZI KATIONTU KOVU
antacidum s hydroxidem hlinitým a hořečnatým (raltegravir 400 mg dvakrát denně)	raltegravir AUC l 49 % raltegravir C12 h l 63 % raltegravir Cmax. l 44 % 2 hodiny před raltegravirem raltegravir AUC l 51 % raltegravir C12 h l 56 % raltegravir Cmax l 51 % 2 hodiny no raltegraviru raltegravir AUC l 30 % raltegravir C12 h l 57 % raltegravir Cmax l 24 % 6 hodin před raltegravirem raltegravir AUC l 13 % raltegravir C12 h l 50 % raltegravir Cmax l 10 % 6 hodin po raltegraviru raltegravir AUC l 11 % raltegravir C12 h l 49 % raltegravir Cmax l 10 % (chelatace kovových kationtů)	Antacida obsahující aluminium a magnesium redukují hladiny raltegraviru v plazmě. Současné podávání přípravku ISENTRESS s aluminiovými a magnesiovými antacidy se nedoporučuje.
antacidum s uhličitanem vápenatým (raltegravir 400 mg dvakrát denně)	raltegravir AUC l 55 % raltegravir CJ2 h l 32 % raltegravir Cmax l 52 % (chelatace kovových kationtů)	Úprava dávky přípravku ISENTRESS není nutná.
H2 BLOKÁTORY A INHIBITORY PROTONOVÉ PUMPY
omeprazol (raltegravir 400 mg dvakrát denně)	raltegravir AUC t 37 % raltegravir C12 hod t 24 % raltegravir Cmax t 51 % (zvýšená rozpustnost)	Úprava dávky přípravku ISENTRESS není nutná.
famotidin (raltegravir 400 mg dvakrát denně)	raltegravir AUC t 44 % raltegravir C12 hod t 6 % raltegravir Cmax t 60 % (zvýšená rozpustnost)	Úprava dávky přípravku ISENTRESS není nutná.

Léčivé přípravky podle terapeutické oblasti	Interakce (mechanismus, pokud je znám)	Doporučení týkající se současného podávání
HORMONÁLNÍ KONTRACEPTIVA
ethinylestradiol norelgestromin (raltegravir 400 mg dvakrát denně)	ethinylestradiol AUC i 2 % ethinylestradiol C,^ t 6 % norelgestromin AUC t 14 % norelgestromin C^ t 29 %	Úprava dávky přípravku ISENTRESS ani hormonálních kontraceptiv (založených na estrogenu a/nebo progesteronu) není nutná.
OPIOIDNÍ ANALGETIKA
methadon (raltegravir 400 mg dvakrát denně)	methadon AUC ^ methadon Cmax ^	Úprava dávky přípravku ISENTRESS ani methadonu není nutná.

4.6    Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Nejsou k dispozici odpovídající údaje o používání raltegraviru u těhotných žen. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Potenciální riziko u člověka není známo. Přípravek ISENTRESS se během těhotenství nesmí užívat.

Antiretrovirový registr těhotných

K monitorování účinků na matku/plod u pacientek, u kterých došlo k neúmyslnému podání přípravku ISENTRESS během těhotenství, byl vytvořen Antiretrovirový registr těhotných. Lékaři jsou vyzýváni, aby pacientky do tohoto registru hlásili.

Zpravidla je při rozhodování o nasazení antiretrovirotik k léčbě infekce HIV u těhotných žen, a v důsledku toho ke snížení rizika vertikálního přenosu HIV na novorozence, nutno při posuzování bezpečnosti pro plod vzít v potaz údaje získané na zvířatech a klinické zkušenosti u těhotných žen.

Kojení

Není známo, zda se raltegravir vylučuje do lidského mateřského mléka. Vylučuje se však do mléka kojících potkaních samic. U potkanů byly při mateřské dávce 600 mg/kg/den střední hodnoty koncentrací léčivé látky v mléce přibližně 3krát vyšší než v plazmě matky. Kojení se během užívání přípravku ISENTRESS nedoporučuje. Zpravidla se matkám infikovaným HIV kojení nedoporučuje, aby se zabránilo přenosu viru HIV.

Fertilita

U samců ani samic potkanů nebyly pozorovány žádné účinky na fertilitu při dávkách až

600 mg/kg/den, které vedly k trojnásobné expozici v porovnání s expozicí při doporučeném dávkování

u lidí.

4.7    Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

U některých pacientů byla během léčby režimy zahrnujícími podávání přípravku ISENTRESS hlášena závrať. Závrať může u některých pacientů mít vliv na schopnost řídit dopravní prostředky a obsluhovat stroje (viz bod 4.8).

4.8    Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu

Bezpečnostní profil přípravku ISENTRESS byl vyhodnocen ze souhrnných bezpečnostních údajů získaných ze dvou klinických hodnocení fáze III u již dříve léčených dospělých pacientů a z jednoho klinického hodnocení fáze III u dosud neléčených dospělých pacientů. V průběhu léčby byly nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky bolesti hlavy a nauzea, které se vyskytovaly u 5 % nebo více pacientů. Nejčastěji hlášeným závažným nežádoucím účinkem byl syndrom rekonstituce imunitního systému.

Ve dvou randomizovaných klinických hodnoceních byla již dříve léčeným pacientům podávána doporučená dávka 400 mg dvakrát denně v kombinaci s optimalizovanou základní terapií (OBT, optimized background therapy) u 462 pacientů, ve srovnání s 237 pacienty užívajícími placebo v kombinaci s OBT. Během dvojitě zaslepené terapie se celkem sledovalo 708 paciento-roků ve skupině užívající přípavek ISENTRESS 400 mg dvakrát denně a 244 paciento-roků ve skupině užívající placebo.

U pacientů bez zkušeností s léčbou byla v multicentrické, randomizované, dvojitě zaslepené, aktivním komparátorem kontrolované studii, u 281 pacientů použita doporučená dávka 400 mg dvakrát denně v kombinaci s fixní dávkou emtricitabinu 200 mg (+) tenofovir 245 mg, v porovnání s 282 pacienty užívajícími efavirenz (EFV) 600 mg (před ulehnutím) v kombinaci s emtricitabinem (+) tenofovirem.

V    průběhu dvojitě zaslepené léčby se celkem sledovalo 1 104 paciento-roků ve skupině léčené přípravkem ISENTRESS 400 mg dvakrát denně a 1 036 paciento-roků ve skupině léčené efavirenzem 600 mg před spaním.

V    souhrnné analýze již dříve léčených pacientů byla četnost vysazení léčby v důsledku nežádoucích účinků 3,9 % u pacientů léčených přípravkem ISENTRESS + OBT a 4,6 % u pacientů léčených placebem + OBT. Četnost vysazení léčby u dosud neléčených pacientů v důsledku nežádoucích účinků byla 5,0 % u pacientů léčených přípravkem ISENTRESS + emtricitabin (+) tenofovir a 10,0 %

u pacientů léčených kombinací efavirenz + emtricitabin (+) tenofovir.

Tabulkový přehled nežádoucích účinků

Nežádoucí účinky, které zkoušející považovali za související s přípravkem ISENTRESS (samotným nebo v kombinaci s jinými ART), jsou uvedeny dále podle třídy orgánových systémů. Četnosti jsou definovány jako časté (> 1/100 až < 1/10), méně časté (> 1/1 000 až < 1/100) a není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Třída orgánových systémů	Četnost	Nežádoucí účinky přípravku ISENTRESS (samotného nebo v kombinaci s jinými ART)
Infekce a infestace	méně časté	genitální herpes, folikulitida, gastroenteritida, herpes simplex, infekce způsobená herpetickými viry, herpes zoster, chřipka, absces mízních uzlin, molluscum contagiosum, nazofaryngitida, infekce horních dýchacích cest
Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené (zahrnující cysty a poiypy)	méně časté	kožní papilom
Poruchy krve a lymfatického systému	méně časté	anémie, anémie z nedostatku železa, bolesti uzlin, lymfadenopatie, neutropenie, trombocytopenie
Poruchy imunitního systému	méně časté	syndrom rekonstituce imunitního systému, přecitlivělost na lék, přecitlivělost
Poruchy metabolismu a výživy	časté	snížená chuť k jídlu
	méně časté	kachexie, diabetes mellitus, dyslipidemie, hypercholesterolemie, hyperglykemie, hyperlipidemie, hyperfagie, zvýšená chuť k jídlu, polydipsie, poruchy distribuce tělesného tuku

Třída orgánových systémů	Četnost	Nežádoucí účinky přípravku ISENTRESS (samotného nebo v kombinaci s jinými ART)
Psychiatrické poruchy	časté	abnormální sny, insomnie, noční můry, abnormální chování, deprese
	méně časté	duševní porucha, pokus o sebevraždu, úzkost, stav zmatenosti, depresivní nálada, velká deprese, středně závažná insomnie, poruchy nálady, panická ataka, porucha spánku, sebevražedné představy, sebevražedné chování (zejména u pacientů s psychiatrickým onemocněním v anamnéze)
Poruchy nervového systému	časté	závrať, bolest hlavy, psychomotorická hyperaktivita
	méně časté	amnézie, syndrom karpálního tunelu, kognitivní porucha, poruchy pozornosti, posturální závrať, dysgeuzie, hypersomnie, hypoestezie, letargie, poruchy paměti, migréna, periferní neuropatie, parestezie, somnolence, tenzní typ bolesti hlavy, tremor, nízká kvalita spánku
Poruchy oka	méně časté	zhoršené vidění
Poruchy ucha a labyrintu	časté	vertigo
	méně časté	tinitus
Srdeční poruchy	méně časté	palpitace, sinusová bradykardie, ventrikulární extrasystoly
Cévní poruchy	méně časté	návaly horka, hypertenze
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy	méně časté	dysfonie, epistaxe, nazální překrvení
Gastrointestinální poruchy	časté	břišní distenze, bolest břicha, průjem, flatulence, nauzea, zvracení, dyspepsie
	méně časté	gastritida, břišní diskomfort, bolest horní poloviny břicha, napětí břicha, anorektální diskomfort, zácpa, sucho v ústech, diskomfort v epigastriu, erozivní duodenitida, říhání, refluxní choroba jícnu, gingivitida, glositida, odynofagie, akutní pankreatitida, peptický vřed, rektální krvácení
Poruchy jater a žlučových cest	méně časté	hepatitida, steatóza jater, alkoholická hepatitida, selhání jater
Poruchy kůže a podkožní tkáně	časté	vyrážka
	méně časté	akné, alopecie, akneiformní dermatitida, suchá kůže, erytém, pohubnutí v obličeji, hyperhidróza, lipoatrofie, získaná lipodystrofie, lipohypertrofie, noční pocení, prurigo, pruritus, generalizovaný pruritus, makulární vyrážka, makulo-papulární vyrážka, svědící vyrážka, kožní léze, kopřivka, xerodermie, Stevens-Johnsonův syndrom, léková vyrážka s eozinofilií a systémovými symptomy (DRESS, Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms)
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně	méně časté	artralgie, artritida, bolest zad, bolesti v boku, muskuloskeletální bolest, myalgie, bolest krku, osteopenie, bolesti v končetinách, tendinitida, rhabdomyolýza
Poruchy ledvin a močových cest	méně časté	renální selhání, nefritida, nefrolitiáza, nokturie, renální cysta, porucha funkce ledvin, tubulointersticiální nefritida

Třída orgánových systémů	Četnost	Nežádoucí účinky přípravku ISENTRESS (samotného nebo v kombinaci s jinými ART)
Poruchy reprodukčního systému a prsu	méně časté	erektilní dysfunkce, gynekomastie, příznaky menopauzy
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace	časté méně časté	astenie, únava, pyrexie hrudní diskomfort, třesavka, edém obličeje, přibývání tukové tkáně, pocit roztřesenosti, malátnost, rezistence v submandibulární oblasti, periferní edém, bolest
Vyšetření	časté	zvýšení alaninaminotransferázy, atypické lymfocyty, zvýšení aspartátaminotransferázy, zvýšení krevních triglyceridů, zvýšení lipázy, zvýšení sérové pankreatické amylázy
	méně časté	snížení absolutního počtu neutrofilů, zvýšení alkalické fosfatázy, pokles albuminu v krvi, zvýšení sérové amylázy, zvýšení sérového bilirubinu, zvýšení cholesterolu v krvi, zvýšení kreatininu v krvi, zvýšení glykemie, zvýšení dusíku močoviny v krvi, zvýšení kreatinfosfokinázy, zvýšení glykemie nalačno, přítomnost glukózy v moči, zvýšení HDL, zvýšení INR, zvýšení LDL, pokles počtu krevních destiček, pozitivní test na červené krvinky v moči, přírůstek na obvodu pasu, přírůstek tělesné hmotnosti, pokles počtu bílých krvinek
Poranění, otravy a procedurální komplikace	méně časté	náhodné předávkování

Popis vybraných nežádoucích účinků

U pacientů již dříve léčených i u pacientů dosud neléčených, kterým byl podáván přípravek ISENTRESS spolu s dalšími antiretrovirovými léčivými přípravky, byly hlášeny zhoubné nádory. Jednalo se o výskyt a typy specifických nádorů, které se očekávají v populaci s vysokou imunodeficiencí. Riziko vzniku rakoviny v těchto studiích bylo ve skupinách léčených přípravkem ISENTRESS a ve skupinách léčených komparátory podobné.

Laboratorní abnormality kreatinkinázy 2.-4. stupně byly pozorovány u jedinců léčených přípravkem ISENTRESS. Byla hlášena myopatie a rhabdomyolýza. U pacientů, kteří mají myopatii nebo rhabdomyolýzu v anamnéze nebo mají predispoziční faktory, včetně užívání jiných léčivých přípravků spojovaných s těmito stavy, je třeba při užívání opatrnosti (viz bod 4.4).

Případy osteonekrózy byly hlášeny především u pacientů s obecně uznávanými rizikovými faktory, s pokročilým HIV onemocněním a/nebo při dlouhodobé expozici kombinované antiretrovirové terapii (CART). Četnost výskytu není známa (viz bod 4.4).

Při zahájení kombinované antiretrovirové terapie (CART, combination antiretroviral therapy) se u pacientů infikovaných HIV s těžkou imunodeficiencí může vyskytnout zánětlivá reakce na asymptomatické nebo reziduální oportunní patogeny. Byl také hlášen výskyt autoimunitních onemocnění (jako je Gravesova choroba), avšak hlášená doba do jejich nástupu byla velmi různá. Tyto stavy se mohou objevit mnoho měsíců po zahájení léčby (viz bod 4.4).

Každý z následujících klinických nežádoucích účinků se vyskytl nejméně jednou v závažné formě: genitální herpes, anémie, syndrom rekonstituce imunity, deprese, duševní porucha, pokus o sebevraždu, gastritida, hepatitida, selhání ledvin, náhodné předávkování.

V klinických hodnoceních u již dříve léčených pacientů byla vyrážka, bez ohledu na příčinnou souvislost, pozorována častěji u režimů zahrnujících přípravek ISENTRESS a darunavir v porovnání s režimy zahrnujícími přípravek ISENTRESS bez darunaviru nebo darunavir bez přípravku

ISENTRESS. Vyrážka považovaná zkoušejícím za související s léčivem se vyskytovala s podobnou četností. Četnosti výskytu vyrážky seřazené dle expozice (všechny příčiny) byly 10,9; 4,2, respektive

3,8 na 100 paciento-roků; a u vyrážky související s léčivem byly 2,4; 1,1, respektive 2,3 na 100 paciento-roků. Vyrážky pozorované v klinických hodnoceních byly mírné až středně závažné a nevedly k vysazení léčby (viz bod 4.4).

Pacienti s koinfekcí virem hepatitidy B a/nebo virem hepatitidy C

Ve studiích fáze III bylo povoleno zařazení pacientů s chronickou (ale nikoli akutní) aktivní koinfekcí hepatitidou B a/nebo hepatitidou C, a to pacientů již dříve léčených (N = 114/699 neboli 16 %;

HBV = 6 %, HCV = 9 %, HBV + HCV = 1 %) i dosud neléčených (N = 34/563 neboli 6 %;

HBV = 4 %, HCV = 2 %, HBV + HCV = 0,2 %), za předpokladu, že výchozí funkční jaterní testy nepřekročily 5-násobek horního limitu normálu. Celkově byl bezpečnostní profil přípravku ISENTRESS u pacientů s koinfekcí virem hepatitidy B a/nebo hepatitidy C podobný bezpečnostnímu profilu u pacientů bez koinfekce virem hepatitidy B a/nebo virem hepatitidy C, i když míry abnormalit AST a ALT byly v obou léčebných skupinách u podskupin s koinfekcí virem hepatitidy B a/nebo hepatitidy C poněkud vyšší. U již dříve léčených pacientů se laboratorní abnormality 2. stupně nebo vyššího, které znamenaly zhoršení stupně AST, ALT nebo celkového bilirubinu oproti výchozí hodnotě, se po 96 týdnech objevily u 29 %, 34 %, respektive 13 % koinfikovaných jedinců léčených přípravkem ISENTRESS, ve srovnání s 11 %, 10 % respektive 9 % všech ostatních jedinců léčených přípravkem ISENTRESS. U dosud neléčených pacientů se laboratorní abnormality stupně 2 nebo vyššího, které znamenaly zhoršení stupně AST, ALT nebo celkového bilirubinu oproti výchozí hodnotě, se po 240 týdnech objevily u 22 %, 44 % a 17 % koinfikovaných jedinců léčených přípravkem ISENTRESS, v uvedeném pořadí, ve srovnání s 13 %, 13% a5% všech ostatních jedinců léčených přípravkem ISENTRESS.

Následující nežádoucí účinky byly zjištěny v poregistračním sledování, ale nebyly hlášeny jako související s léčivem v randomizovaných, kontrolovaných klinických hodnoceních fáze III (Protokoly 018, 019 a 021): trombocytopenie, sebevražedné představy, sebevražedné chování (zejména u pacientů s psychiatrickým onemocněním v anamnéze), selhání jater, Stevens-Johnsonův syndrom, léková vyrážka s eosinofilií a systémovými symptomy (DRESS, Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms), rhabdomyolýza.

Pediatrická populace

Děti a dospívající ve věku 2 až 18 let

Raltegravir byl v kombinaci s jinými antiretrovirotiky hodnocen ve studii IMPAACT P1066 u 126 dětí a dospívajících, již dříve léčených antiretrovirotiky, ve věku 2 až 18 let infikovaných HIV-1 (viz body 5.1 a 5.2). Ze 126 pacientů 96 dostávalo doporučenou dávku přípravku ISENTRESS.

U těchto 96 dětí a dospívajících byla četnost, typ a závažnost nežádoucích účinků souvisejících s léčivem ve 48. týdnu srovnatelná s četností, typem a závažností nežádoucích účinků pozorovaných u dospělých.

U jednoho pacienta se vyskytly s léčivem související klinické nežádoucí účinky 3. stupně spočívající v psychomotorické hyperaktivitě, abnormálním chování a nespavosti; u jednoho pacienta se vyskytla s léčivem související závažná alergická vyrážka 2. stupně.

U jednoho pacienta se vyskytly s léčivem související laboratorní abnormality, AST 4. stupně a ALT 3. stupně, jež byly považovány za závažné.

Kojenci a batolata ve věku 4 týdny až méně než 2 roky

Raltegravir byl v rámci studie IMPAACT P1066 rovněž hodnocen u 26 kojenců a batolat ve věku 4 týdny až méně než 2 roky infikovaných HIV-1, a to v kombinaci s dalšími antiretrovirovými látkami (viz body 5.1 a 5.2).

U těchto 26 kojenců a batolat byly frekvence, typy a závažnost nežádoucích účinků souvisejících s léčivem do 48. týdne studie srovnatelné s frekvencí, typy a závažnostmi pozorovanými u dospělých.

U jednoho pacienta se vyskytla s léčivem související závažná alergická vyrážka 3. stupně, která vedla k vysazení léčby.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Nejsou k dispozici žádné specifické informace o léčbě předávkování přípravkem ISENTRESS.

V případě předávkování je vhodné použít obvyklá podpůrná opatření, např. odstranit nevstřebaný materiál z gastrointestinálního traktu, využít klinický monitoring (včetně pořízení elektrokardiogramu), a v případě potřeby zavést podpůrnou léčbu. Je třeba vzít v úvahu, že raltegravir je pro klinické použití k dispozici ve formě draselné soli. Není známo, do jaké míry se raltegravir může dialyzovat.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antivirotika pro systémovou aplikaci, jiná antivirotika, ATC kód: J05AX08.

Mechanismus účinku

Raltegravir je inhibitor přenosu řetězce integrázou, který je aktivní proti viru lidské imunodeficience (HIV-1). Raltegravir inhibuje katalytickou aktivitu integrázy, což je enzym zakódovaný v HIV, který je potřebný k replikaci viru. Inhibice integrázy zabraňuje kovalentní inzerci nebo integraci genomu HIV do genomu hostitelské buňky. Genomy HIV, u kterých selže integrace, nemohou řídit produkci nových infekčních virových částic, a tak inhibice integrace zabraňuje propagaci virové infekce.

Antivirová aktivita in vitro

Raltegravir v koncentracích 31 ± 20 nM působil 95% inhibici (IC₉₅) replikace HIV-1 (ve srovnání s neléčenou, virem infikovanou kulturou) v lidských T-lymfoidních buněčných kulturách infikovaných H9IIIB variantou HIV-1 adaptovanou na buněčnou linii. Kromě toho raltegravir inhiboval replikaci viru v kulturách mitogenem aktivovaných lidských mononukleocytů z periferní krve infikovaných různorodými, primárně klinickými izoláty HIV-1, včetně izolátů z 5 non-B podtypů a izolátů rezistentních vůči inhibitorům reverzní transkriptázy a inhibitorům proteázy. V jednocyklovém infekčním stanovení inhiboval raltegravir při hodnotách IC50 v rozmezí od 5 do 12 nM infekci 23 izoláty HIV, které představovaly 5 non-B podtypů a 5 obíhajících rekombinantních forem.

Rezistence

Větš ina virů izolovaných od pacientů, u nichž raltegravir selhával, měla rezistenci na raltergravir vysokého stupně vyplývající z výskytu dvou nebo více mutací. Většina měla mutaci signatury na aminokyselině 155 (N155 změněna na H), na aminokyselině 148 (Q148 změněna na H, K nebo R) nebo na aminokyselině 143 (Y143 změněna na H, C nebo R) spolu s jednou nebo více dalšími mutacemi integrázy (např. L74M, E92Q, T97A, E138A/K, G140A/S, V151I, G163R, S230R). Tyto mutace signatury snižují citlivost viru na raltergravir a přidání dalších mutací vede k dalšímu snížení citlivosti na raltergravir. Faktory, které snižovaly pravděpodobnost rozvoje rezistence, zahrnovaly nižší virovou nálož a používaní dalších antiretrovirových léčiv. Mutace vedoucí k rezistenci na raltegravir obecně rovněž vedou k rezistenci vůči inhibitoru přenosu řetězce integrázou elvitegraviru. Mutace na aminokyselině 143 vedou k výraznější rezistenci na raltegravir než na elvitegravir, přičemž mutace E92Q vede k výraznější rezistenci na elvitegravir, než na raltegravir. Viry nesoucí mutaci na aminokyselině 148, spolu s jednou nebo více dalšími mutacemi vedoucími k rezistenci na raltegravir, mohou rovněž mít klinicky významnou rezistenci na dolutegravir.

Klinické zkušenosti

Důkaz účinnosti přípravku ISENTRESS byl založen na analýzách údajů z období 96 týdnů ze dvou randomizovaných, dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných klinických hodnocení (BENCHMRK 1 a BENCHMRK 2, protokoly 018 a 019) na dospělých pacientech infikovaných HIV-1, kteří byli již dříve léčeni antiretrovirovými léčivy, a na analýze údajů z období 240 týdnů z randomizovaného, dvojitě zaslepeného, aktivním komparátorem kontrolovaného klinického hodnocení (STARTMRK,protokol 021) na dospělých pacientech infikovaných HIV-1, kteří dosud nebyli léčeni antiretrovirovými léčivy.

Účinnost

Již dříve léčení dospělí pacienti

Studie BENCHMRK 1 a BENCHMRK 2 (multicentrické, randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studie) hodnotily bezpečnost a antiretrovirovou aktivitu přípravku ISENTRESS 400 mg dvakrát denně versus placebo v kombinaci s optimalizovanou základní léčbou (OBT) u pacientů infikovaných HIV, ve věku 16 let a starších, s dokumentovanou rezistencí na nejméně jeden lék v každé ze 3 tříd (NRTI, NNRTI, PI) antivirové léčby. Před randomizací zvolil zkoušející OBT na základě dosavadní léčby pacienta, stejně jako na základě výchozího testování genotypové a fenotypové virové rezistence.

Demografie pacientů (pohlaví, věk a rasa) a výchozí charakteristiky byly u skupin léčených přípravkem ISENTRESS 400 mg dvakrát denně a skupiny léčené placebem srovnatelné. Medián pacienty dříve užívaných antiretrovirotik byl 12 po medián 10 let. Při OBT byl medián použitých antiretrovirotik (ART) 4.

Výsledky analýz po 48 a 96 týdnech

Trvalé výsledky (48. a 96. týden) u pacientů léčených doporučenou dávkou přípravku ISENTRESS 400 mg dvakrát denně ze sloučených studií BENCHMRK 1 a BENCHMRK 2 jsou uvedeny v Tabulce 4.

Sloučené studie BENCHMRK1 a 2	48 týdnů		96 týdnů
Parametr	TSENTRESS 400 mg dvakrát denně + OBT (N = 462)	Placebo + OBT (N = 237)	TSENTRESS 400 mg dvakrát denně + OBT (N = 462)	Placebo + OBT (N = 237)
Procento HTV-RNA < 400 kopií/ml (95% CT)
Všichni pacientu	72 (68, 76)	37 (31, 44)	62 (57, 66)	28 (23, 34)
Výchozí charakteristikyí
HIV-RNA > 100 000 kopií/ml	62 (53, 69)	17 (9, 27)	53 (45, 61)	15 (8, 25)
< 100 000 kopií/ml	82 (77, 86)	49 (41, 58)	74 (69, 79)	39 (31, 47)
Počet CD4 <50 buněk/mm3	61 (53, 69)	21 (13, 32)	51 (42, 60)	14 (7, 24)
>50 a	80 (73, 85)	44 (33, 55)	70 (62, 77)	36 (25, 48)
< 200 buněk/mm3
> 200 buněk/mm3	83 (76, 89)	51 (39, 63)	78 (70, 85)	42 (30, 55)
Skóre citlivosti (GSS) §
0	52 (42, 61)	8 (3, 17)	46 (36, 56)	5 (1, 13)
1	81 (75, 87)	40 (30, 51)	76 (69, 83)	31 (22, 42)
2 a více	84 (77, 89)	65 (52, 76)	71 (63, 78)	56 (43, 69)
Procento HTV-RNA < 50 kopií/ml (95% CT)
Všichni pacientit	62 (57, 67)	33 (27, 39)	57 (52, 62)	26 (21, 32)
Výchozí charakteristikyí
HIV-RNA > 100 000 kopií/ml	48 (40, 56)	16 (8, 26)	47 (39, 55)	13 (7, 23)
< 100 000 kopií/ml	73 (68, 78)	43 (35, 52)	70 (64, 75)	36 (28, 45)
Počet CD4 <50 buněk/mm3	50 (41, 58)	20 (12, 31)	50 (41, 58)	13 (6, 22)
>50 a	67 (59, 74)	39 (28, 50)	65 (57, 72)	32 (22, 44)
< 200 buněk/mm3
> 200 buněk/mm3	76 (68, 83)	44 (32, 56)	71 (62, 78)	41 (29, 53)
Skóre citlivosti (GSS) §
0	45 (35, 54)	3 (0, 11)	41 (32, 51)	5 (1, 13)
1	67 (59, 74)	37 (27, 48)	72 (64, 79)	28 (19, 39)
2 a více	75 (68, 82)	59 (46, 71)	65 (56, 72)	53 (40, 66)
Střední hodnota změny počtu CD4 (95% CT), buněk/mm3
Všichni pacientií	109 (98, 121)	45 (32, 57)	123 (110, 137)	49 (35, 63)
Výchozí charakteristikyí
HIV-RNA > 100 000 kopií/ml	126 (107, 144)	36 (17, 55)	140 (115, 165)	40 (16, 65)
< 100 000 kopií/ml	100 (86, 115)	49 (33, 65)	114 (98, 131)	53 (36, 70)
Počet CD4 <50 buněk/mm3	121 (100, 142)	33 (18, 48)	130 (104, 156)	42 (17, 67)
>50 a < 200 buněk/mm3	104 (88, 119)	47 (28, 66)	123 (103, 144)	56 (34, 79)
> 200 buněk/mm3	104 (80, 129)	54 (24, 84)	117 (90, 143)	48 (23, 73)
Skóre citlivosti (GSS) §
0	81 (55, 106)	11 (4, 26)	97 (70, 124)	15 (-0, 31)
1	113 (96, 130)	44 (24, 63)	132 (111, 154)	45 (24, 66)
2 a více	125 (105, 144)	76 (48, 103)	134 (108, 159)	90 (57, 123)

t

Pacienti, kteří léčbu nedokončili se počítají jako neúspěch: pacienti, kteří předčasně léčbu ukončí, se dále počítají jako neúspěch. Hlásí se

í

procento pacientů s odpovědí a odpovídajícím 95% intervalem spolehlivosti (CI).

Pro analýzu pomocí prognostických faktorů byla virologická selhání převedena na procenta < 400 a 50 kopií/ml. Pro průměrnou hodnotu

změny počtu CD4 bylo u virologických selhání použito převedení výchozích hodnot.

§ Skóre genotypové citlivosti (GSS, Genotypic Sensitivity Score) bylo definováno jako celkový počet perorálních antivirotik v optimalizované základní léčbě (OBT), vůči nimž izolát viru z pacienta na základě testu genotypové rezistence vykázal genotypovou citlivost. Použití enfuvirtidu v OBT u pacientů enfuvirtidem dosud neléčených bylo počítáno jako jedno aktivní léčivo v OBT. Podobně bylo použití darunaviru v OBT u pacientů darunavirem dosud neléčených počítáno jako jedno aktivní léčivo v OBT.

Raltegravir dosáhl virologických odpovědí (za použití přístupu „nedokončil = selhání“) HIV RNA < 50 kopií/ml u 61,7 % pacientů v 16. týdnu, u 62,1 % ve 48. týdnu a u 57,0 % v 96. týdnu.

U některých pacientů se mezi 16. a 96. týdnem vyskytlo opakované zvýšení počtu virů. Faktory související se selháním zahrnují vysokou výchozí virovou nálož a OBT, která nezahrnovala alespoň jednu silně účinnou léčivou látku.

Převedení na raltegravir

Studie SWITCHMRK 1 a 2 (Protokoly 032 a 033) hodnotily pacienty infikované HIV, kterým byla podávána supresivní (screening HIV RNA < 50 kopií/ml; stabilní režim > 3 měsíce) léčba lopinavirem 200 mg (+) ritonavirem 50 mg 2 tablety dvakrát denně plus alespoň 2 nukleosidové inhibitory reverzní transkriptázy, a kteří byli randomizováni v poměru 1:1 do pokračovací léčby lopinavirem (+) ritonavirem, 2 tablety dvakrát denně (n = 174 u studie SWITCHMRK 1 a n = 178 u studie SWITCHMRK 2) nebo léčby, kde byl lopinavir (+) ritonavir nahrazen raltegravirem 400 mg dvakrát denně (n = 174 u studie SWITCHMRK 1 a n=176 u studie SWITCHMRK 2). Pacienti s předchozím virologickým selháním v anamnéze nebyli vyloučeni a počet předchozích antiretrovirových terapií nebyl omezen.

Tyto studie byly ukončeny po primární analýze účinnosti ve 24. týdnu, protože nebyla prokázána non-inferiorita raltegraviru v porovnání s kombinací lopinavir (+) ritonavir. V obou studiích byla ve 24. týdnu suprese HIV RNA na méně než 50 kopií/ml udržena u 84,4 % pacientů ve skupině léčené raltegravirem v porovnání s 90,6 % pacientů ve skupině léčené kombinací lopinavir (+) ritonavir, (pacienti, kteří léčbu nedokončili byli považováni za pacienty, u nichž léčba selhala). Ohledně potřeby podávat raltegravir s dalšími dvěma aktivními léčivy viz bod 4.4.

Dosud neléčení dospělí pacienti

Studie STARTMRK (multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená, aktivním komparátorem kontrolovaná studie) hodnotila bezpečnost a antiretrovirovou aktivitu přípravku ISENTRESS 400 mg dvakrát denně v porovnání s efavirenzem 600 mg před spaním, v kombinaci s emtricitabinem (+) tenofovirem, při léčbě dosud neléčených pacientů infikovaných HIV s HIV RNA > 5 000 kopií/ml. Randomizace byla stratifikována screeningem hladiny HIV RNA (< 50 000 kopií/ml; a >50 000 kopií/ml) a infekcí hepatitidou B nebo C (pozitivní nebo negativní).

Demografie pacientů (pohlaví, věk a rasa) a výchozí charakteristiky byly u skupiny léčené přípravkem ISENTRESS 400 mg dvakrát denně a u skupiny léčené efavirenzem 600 mg před spaním srovnatelné.

Výsledky analýz po 48 a 240 týdnech

S ohledem na primární kritérium hodnocení účinnosti, byl podíl (%) pacientů, kteří ve 48. týdnu dosáhli HIV RNA < 50 kopií/ml, 241/280 (86,1 %) ve skupině léčené přípravkem ISENTRESS a 230/281 (81,9 %) ve skupině léčené efavirenzem. Rozdíl mezi léčbami (ISENTRESS - efavirenz) byl 4,2 % s 95% intervalem spolehlivosti (-1,9; 10,3), což vede k závěru, že ISENTRESS není horší než efavirenz (hodnota p pro non-inferioritu < 0,001). Ve 240. týdnu byl rozdíl mezi léčbami (ISENTRESS - efavirenz) 9,5 % s 95% intervalem spolehlivosti (1,7; 17,3). Výsledky léčby po 48 a 240 týdnech u pacientů léčených doporučenou dávkou přípravku ISENTRESS 400 mg dvakrát denně ze studie STARTMRK jsou uvedeny v Tabulce 5.

Studie STARTMRK	48 týdnů		240 týdnů
Parametr	TSENTRESS 400 mg dvakrát denně (N = 281)	Efavirenz 600 mg před spaním (N = 282)	TSENTRESS 400 mg dvakrát denně (N = 281)	Efavirenz 600 mg před spaním (N = 282)
Procento HTV-RNA < 50 kopií/ml (95% CT)
Všichni pacienti1	86 (81, 90)	82 (77, 86)	71 (65, 76)	61 (55, 67)
Výchozí charakteristika1
HIV-RNA > 100 000 kopií/ml	91 (85, 95)	89 (83, 94)	70 (62, 77)	65 (56, 72)
< 100 000 kopií/ml	93 (86, 97)	89 (82, 94)	72 (64, 80)	58 (49, 66)
Počet CD4 <50 buněk/mm3	84 (64, 95) </