Příloha č. 3 k rozhodnutí o registraci sp.zn. sukls50334/2009; sukls50336-7/2009

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1.    NÁZEV PŘÍPRAVKU

Irbesartan +pharma 75 mg, potahované tablety Irbesartan +pharma 150 mg, potahované tablety Irbesartan +pharma 300 mg, potahované tablety

2.    KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Irbesartan +pharma 75 mg

Jedna potahovaná tableta obsahuje irbesartanum 75 mg.

Pomocné látky: 12,50 mg monohydrátu laktózy a 0,113 mg sójového lecithinu v jedné potahované tabletě.

Irbesartan +pharma 150 mg

Jedna potahovaná tableta obsahuje irbesartanum 150 mg.

Pomocné látky: 25 mg monohydrátu laktózy a 0,225 mg sójového lecithinu v jedné potahované tabletě.

Irbesartan +pharma 300 mg

Jedna potahovaná tableta obsahuje irbesartanum 300 mg.

Pomocné látky: 50 mg monohydrátu laktózy a 0,450 mg sójového lecithinu v jedné potahované tabletě.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.    LÉKOVÁ FORMA Potahovaná tableta.

Irbesartan +pharma 75 mg

Bílá až téměř bílá, bikonvexní, oválná potahovaná tableta.

Irbesartan +pharma 150 mg

Bílá až téměř bílá, bikonvexní, oválná potahovaná tableta (o rozměrech přibližně 6,5 x 12,5 mm) s půlicí rýhou na jedné straně. Tabletu lze dělit na dvě stejné poloviny.

Irbesartan +pharma 300 mg

Bílá až téměř bílá, bikonvexní, oválná potahovaná tableta (o rozměrech přibližně 8 x 15,5 mm) s půlicí rýhou na jedné straně. Tabletu lze dělit na dvě stejné poloviny.

4.    KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Léčba esenciální hypertenze.

Léčba onemocnění ledvin u pacientů s hypertenzí a diabetem mellitem 2. typu jako součást antihypertenzního léčebného režimu (viz bod 5.1).

4.2    Dávkování a způsob podání

Způsob podání:

Obvyklá doporučená úvodní a udržovací dávka je 150 mg jednou denně.

Tableta se zapíjí tekutinou v dostatečném množství (např. jedna sklenice vody). Tabletu je možné užít spolu s jídlem anebo bez něho.

Irbesartan +pharma v dávce 150 mg jednou denně obvykle zaručí lepší 24-hodinovou kontrolu krevního tlaku než v dávce 75 mg. Je však možné uvážit zahájení léčby dávkou 75 mg, zejména u hemodialyzovaných pacientů a u pacientů starších než 75 let.

Pacientům, u nichž nedostačuje dávka 150 mg jednou denně, je možné dávku přípravku Irbesartan +pharma zvýšit na 300 mg, anebo je možné přidat jiná antihypertenziva. Ukázalo se, že zejména přidání diuretika jako např. hydrochlorothiazidu má v kombinaci s přípravkem Irbesartan +pharma aditivní účinek (viz bod 4.5).

U hypertenzních pacientů s diabetem typu 2 by měla být léčba zahájena dávkou 150 mg irbesartanu jednou denně a zvyšována až do 300 mg jednou denně, což je preferovaná udržovací dávka pro léčbu ledvinového onemocnění. Prospěšnost přípravku Irbesartan +pharma v léčbě poškození ledvin u hypertenzních pacientů s diabetem 2. typu byla prokázána ve studiích, kde byl irbesartan podle potřeby podáván spolu s jinými antihypertenzivy tak, aby bylo dosaženo požadovaných hodnot krevního tlaku (viz bod 5.1).

Porucha funkce ledvin: u pacientů s porušenou renální funkcí není úprava dávkování nutná. U pacientů léčených dialýzou je třeba zvážit podávání nižších počátečních dávek (75 mg) (viz bod 4.4).

Porucha funkce jater: u pacientů s mírnou až středně závažnou poruchou jater není třeba úprava dávkování. S podáním přípravku pacientům se závažnou poruchou jater nejsou klinické zkušenosti.

Starší pacienti: u pacientů starších než 75 let je vhodné zvážit možnost zahájit terapii dávkou 75 mg, úprava dávkování však obvykle nebývá nutná.

Pediatričtí pacienti: podávání irbesartanu dětem a mladistvým se vzhledem k nedostatečným údajům o bezpečnosti a účinnosti nedoporučuje (viz body 4.8, 5.1 a 5.2).

4.3    Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku irbesartan, sóju, arašídy nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku (viz bod 6.1).

Druhý a třetí trimestr těhotenství (viz bod 4.4 a 4.6).

4.4    Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Hypovolémie: symptomatická hypotenze, zejména po první dávce, se může objevit u pacientů s hypovolémií příp. sodíkovou deplecí po energické terapii diuretiky, po dietě s omezením soli, po průjmech nebo zvracení. Tyto stavy by měly být upraveny před podáváním přípravku Irbesartan +pharma.

Renovaskulární hypertenze: u pacientů s bilaterální stenózou renálních arterií, anebo se stenózou arterie u jediné funkční ledviny, je zvýšené riziko těžké hypotenze a renální insuficience, jestliže jsou léčeni léčivými přípravky ovlivňujícími renin-angiotensin-aldosteronový systém. U přípravku Irbesartan +pharma tato situace sice není dokumentována; u antagonistů receptoru pro angiotensin-II je však třeba podobný účinek předpokládat.

Porucha ledvin a transplantace ledvin: při použití přípravku Irbesartan +pharma u pacientů s poruchou renálních funkcí se doporučuje pravidelně monitorovat hladiny draslíku a kreatininu v séru. S podáváním přípravku Irbesartan +pharma pacientům krátce po transplantaci ledvin nejsou zkušenosti.

Hvpertenzní pacienti s diabetem typu 2 a onemocněním ledvin: účinky irbesartanu na ledvinové poruchy a kardiovaskulární příhody nebyly u pacientů s pokročilým onemocněním ledvin ve všech skupinách v analýze prováděné během studie jednotné. Zejména se projevily jako méně příznivé u žen a jedinců, kteří nebyli bělošské rasy (viz bod 5.1).

Hyperkalémie: stejně jako u jiných léčivých přípravků ovlivňujících renin-angiotensin-aldosteronový systém se při léčbě přípravkem Irbesartan +pharma může objevit hyperkalémie, a to zejména při současné poruše ledvin, zjevné proteinurii způsobené diabetickým ledvinovým onemocněním a/nebo selháním srdce. U rizikových pacientů se doporučuje pečlivě monitorovat koncentrace draslíku v séru (viz bod 4.5).

Lithium: kombinace lithia a přípravku Irbesartan +pharma se nedoporučuje (viz bod 4.5).

Stenóza aortální a mitrální chlopně, obstrukční hypertrofická kardiomyopatie: u pacientů se stenózou aortální chlopně, dvojcípé chlopně anebo obstrukční hypertrofickou kardiomyopatií, je stejně jako při použití jiných vazodilatačních látek, nutná zvláštní opatrnost.

Primární aldosteronismus: obecně vzato, pacienti s primárním aldosteronismem nereagují na antihypertenziva působící inhibicí renin-angiotensinového systému. Podávání přípravku Irbesartan +pharma se proto nedoporučuje.

Všeobecně: u pacientů, jejichž cévní tonus a renální funkce závisí převážně na aktivitě renin-angiotensin-aldosteronového systému (např. u pacientů s těžkým městnavým srdečním selháním nebo u pacientů s renálním onemocněním včetně stenózy renální arterie), vedla léčba inhibitory angiontensin konvertujícího enzymu nebo s antagonisty angiontensin-II receptoru k akutní hypotenzi, azotémii, oligurii anebo vzácně k akutnímu selhání ledvin. Tak jako po podání jiných antihypertenziv, by mohlo nadměrné snížení krevního tlaku u pacientů s ischemickou srdeční chorobou nebo ischemickým cévním onemocněním vyústit v infarkt myokardu nebo cévní mozkovou příhodu.

Jak bylo pozorováno u inhibitorů angiontensin konvertujícího enzymu, irbesartan a jiní antagonisté angiotensinu jsou zřetelně méně účinní při snižování krevního tlaku u pacientů černé pleti než u ostatní populace patrně z důvodu vyššího výskytu nízkoreninové hypertenze (viz bod 5.1).

Těhotenství: léčba pomocí antagonistů receptoru angiotenzinu II (AIIRA) nesmí být během těhotenství zahájena. Pokud není pokračování v léčbě AIIRA považováno za nezbytné, pacientky plánující těhotenství musí být převedeny na jinou léčbu hypertenze, a to takovou, která má ověřený bezpečnostní profil, pokud jde o podávání v těhotenství. Jestliže je zjištěno těhotenství, musí být léčba pomocí antagonistů receptoru angiotenzinu II ihned ukončena, a pokud je to vhodné, je nutné zahájit jiný způsob léčby (viz body 4.3 a 4.6).

Laktóza: tento léčivý přípravek obsahuje laktózu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, Lappovým nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy by tento léčivý přípravek neměli užívat.

Pediatričtí pacienti: irbesartan byl studován u dětské populace ve věku 6 až 16 let, současná data však nejsou dostačující na to, aby podpořila rozšíření použití u dětí, dokud nebudou k dispozici další data (viz body 4.8, 5.1 a 5.2).

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Diuretika a jiná antihypertenziva: jiná antihypertenziva mohou zvyšovat hypotenzívní účinky irbersartanu; Irbesartan +pharma však již byl bezpečně podáván spolu s jinými antihypertenzivy, jako např. s beta-blokátory, s dlouhodobě účinnými blokátory kalciových kanálů a s thiazidovými diuretiky. Předchozí léčba vysokými dávkami diuretik může způsobit hypovolémii a riziko hypotenze při zahájení terapie přípravkem Irbesartan +pharma (viz bod 4.4).

Doplňkové podávání draslíku a diuretika šetřící draslík: na základě zkušeností s podáváním jiných léčivých přípravků ovlivňujících renin-angiotensinový systém by současné podávání diuretik šetřících kalium, látek doplňujících přívod draslíku, solných náhražek obsahujících draslík anebo jiných léčivých přípravků, které mohou zvýšit hladiny draslíku v séru (např. heparin), mohlo vést k vzestupu sérového draslíku, a proto není tato kombinace doporučena (viz bod 4.4).

Lithium: případy reverzibilního zvýšení koncentrací lithia v séru i toxicity lithia byly popsány při současném podávání lithia a inhibitorů enzymu konvertujícího angiotensin. Podobné účinky byly zatím velmi vzácně nahlášeny i u irbesartanu. Proto se tato kombinace nedoporučuje (viz bod 4.4). Pokud je prokázáno, že je kombinace nezbytná, je doporučeno pečlivě monitorovat hladiny lithia v séru.

Nesteroidní protizánětlivé léky: jsou-li antagonisté angiotensinu II podávány společně s nesteroidními protizánětlivými přípravky (t.j. selektivními COX-2 inhibitory, kyselinou acetylsalicylovou (> 3 g/den) a neselektivními NSAID), antihypertenzní účinek může být oslaben.

Stejně jako u ACE inhibitorů, může současné podávání antagonistů angiotensinu II a NSAID zvyšovat riziko zhoršení renálních funkcí, včetně možného akutního selhání ledvin, a vést ke zvýšení hladiny draslíku v séru, zvláště u pacientů sjiž preexistující renální poruchou. Podání kombinace vyžaduje opatrnost, zvláště u starších osob. Pacienti by měli být přiměřeně hydratováni a mělo by se zvážit sledování renálních funkcí při zahájení souběžné léčby i jeho následná periodicita.

Další informace o interakcích irbesartanu: v klinických studiích není farmakokinetika irbesartanu ovlivněna hydrochlorothiazidem. Irbesartan je metabolizován převážně CYP2C9 a v menším rozsahu glukuronidací. Nebyly pozorovány žádné významné farmakokinetické ani farmakodynamické interakce, pokud byl irbesartan podáván současně s warfarinem, léčivým přípravkem metabolizovaným CYP2C9. Účinky induktorů CYP2C9 jako je rifampicin na farmakokinetiku irbesartanu nebyly hodnoceny. Farmakokinetika digoxinu nebyla současným podáváním irbesartanu změněna.

4.6 Těhotenství a kojení

Epidemiologické důkazy týkající se rizika teratogenity při podávání ACE inhibitorů během prvního trimestru těhotenství nebyly nezvratné; malý nárůst rizika však nelze vyloučit. I když neexistují žádné kontrolované epidemiologické údaje pokud jde o riziko při podávání antagonistů receptoru angiotenzinu II (AIIRA), může pro tuto třídu léčiv existovat riziko podobné. Pokud není pokračování v léčbě AIIRA považováno za nezbytné, pacientky plánující těhotenství musí být převedeny na jinou léčbu vysokého krevního tlaku, a to takovou, která má ověřený bezpečností profil z hlediska podávání v těhotenství. Jestliže je diagnóza těhotenství stanovena, léčba pomocí AIIRA musí být ihned ukončena, a pokud je to vhodné, měl by být zahájen jiný způsob léčby.

Je známo, že expozice vůči AIIRA během druhého a třetího trimestru vede u lidí k fetotoxicitě (pokles funkce ledvin, oligohydramnion, zpoždění osifikace lebky) a k novorozenecké toxicitě (selhání ledvin, hypotenze, hyperkalémie) (viz bod 5.3).

Pokud by došlo k expozici vůči AIIRA od druhého trimestru těhotenství, doporučuje se sonografická kontrola funkce ledvin a lebky.

Děti, jejichž matky užívaly AIIRA, musí být pečlivě sledovány, pokud jde o hypotenzi (viz body 4.3 a 4.4).

Kojení: Protože nejsou k dispozici žádné údaje ohledně užívání přípravku Irbesartan +pharma během kojení, Irbesartan +pharma se nedoporučuje, je vhodnější zvolit jinou léčbu s lepším bezpečnostním profilem během kojení, obzvláště během kojení novorozence nebo předčasně narozeného dítěte.

4.7    Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Studie hodnotící účinky na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje nebyly provedeny. Na základě farmakodynamických vlastností látky však není pravděpodobné, že by irbesartan tuto schopnost ovlivnil. Při řízení motorových vozidel a obsluze strojů je třeba vzít v úvahu, že v průběhu terapie se mohou objevit závratě a únava.

4.8    Nežádoucí účinky

V    placebem kontrolovaných studiích u pacientů s hypertenzí se celkový výskyt nežádoucích účinků nelišil ve skupině s irbesartanem (56,2 %) a ve skupině s placebem (56,5 %). Ukončení léčby v důsledku jakéhokoliv klinického nebo laboratorního nežádoucího účinku bylo méně časté ve skupině pacientů léčených irbesartanem (3,3 %) než u pacientů léčených placebem (4,5 %). Výskyt nežádoucích účinků nebyl závislý na dávce (v doporučeném dávkovacím rozmezí), pohlaví, věku, rase nebo trvání léčby.

U diabetických pacientů s hypertenzí s mikroalbuminurií a normálními renálními funkcemi byly ortostatické závratě a ortostatická hypotenze hlášeny u 0,5 % těchto pacientů (tj. méně časté), což bylo častěji než v placebové skupině.

Následující tabulka udává nežádoucí účinky, které byly hlášeny v placebem kontrolovaných klinických studiích, v nichž bylo léčeno irbesartanem 1 965 pacientů s hypertenzí. Výrazy označené hvězdičkou (*) se vztahují k nežádoucím účinkům, které byly navíc hlášeny u > 2 % diabetických hypertenzních pacientů s chronickou renální nedostatečností a se zjevnou proteinurií, a byly hlášeny častěji než u placeba.

Frekvence nežádoucích účinků uvedených níže je definována použitím následující konvence:

Velmi časté (>1/10)

Časté (>1/100 až <1/10)

Méně časté (>1/1000 až <1/100)

Vzácné (>1/10000 až < 1/1000)

Velmi vzácné (< 1/10 000)

Není známo (z dostupných údajů nelze určit)

V    každé skupině četnosti jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Vyšetření:

Velmi časté:    Hyperkalémie* se objevila mnohem častěji u diabetických pacientů léčených

irbesartanem než u pacientů léčených placebem. U diabetických pacientů s hypertenzí, s mikroalbuminurií a normální funkcí ledvin se hyperkalémie (> 5,5 mE/l) objevila u 29,4% pacientů ve skupině s 300 mg irbesartanu a u 22% pacientů ve skupině s placebem. U diabetických pacientů s hypertenzí, s chronickou renální insuficiencí a zjevnou proteinurií, se objevila hyperkalémie (> 5,5 mE/l) u 46,3% pacientů ve skupině s irbesartanem a u 26,3% pacientů ve skupině s placebem.

Časté:    U subjektů léčených irbesartanem byl často (1,7%) pozorován signifikantní vzestup

plazmatické kreatinkinázy. Žádný případ tohoto zvýšení nebyl spojen se zjistitelnými klinickými muskuloskeletálními příhodami.

Pokles hemoglobinu*, který nebyl klinicky významný, byl pozorován u 1,7% pacientů s hypertenzí a pokročilým diabetickým ledvinným onemocněním léčených irbesartanem.

Srdeční poruchy:

Méně časté:    tachykardie

Poruchy nervového systému:

Časté:    závratě, ortostatické závratě*

Respirační, hrudní a mediastinální _poruchy:

Méně časté:    kašel

Gastrointestinální poruchy:

Časté:    nausea/zvracení

Méně časté:    průjem, dyspepsie/pyróza

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně Časté:    muskuloskeletální bolest*

Cévní poruchy:

Časté:    ortostatická hypotenze*

Méně časté:    návaly horka

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace:

Časté:    únava

Méně časté:    bolest na hrudi

Poruchy reprodukčního systému a prsu:

Méně časté:    sexuální dysfunkce

Následující nežádoucí účinky byly hlášeny po uvedení přípravku na trh; vycházejí ze spontánních hlášení, a proto četnost těchto nežádoucích účinků není známa:

Poruchy nervového systému Bolesti hlavy

Poruchy ucha a lybyrintu Tinitus

Gastrointestinální _ poruchy Poruchy chuti

Poruchy ledvin a močových cest

Snížená funkce ledvin včetně případů renálního selhání u rizikových pacientů (viz bod 4.4)

Poruchy kůže a podkožní tkáně Leukocytoklastická vaskulitida

Poruchy svalové a kosterní soustavy a _pojivové tkáně

Bolesti kloubů a svalů (v několika případech spojené se zvýšenými hladinami kreatinkinasy v plazmě), svalové křeče

Poruchy metabolismu a výživy:

Hyperkalémie

Poruchy imunitního systému:

Hypersenzitivní reakce jako je vyrážka, kopřivka, angioedém.

Poruchy jater a žlučových cest:

Hepatitida, abnormální jaterní funkce

Pediatričtí pacienti: v randomizované studii s 318 dětmi a mladistvými s hypertenzí ve věku 6 až 16 let se během 3týdenní dvojitě slepé fáze vyskytly tyto nežádoucí účinky: bolesti hlavy (7,9%), hypotenze (2,2%), závratě (1,9%) a kašel (0,9%).V 26týdenním otevřeném období této studie nejčastěji zaznamenané abnormality laboratorních vyšetření byly vzestup kreatininu (6,5% ) a zvýšené hodnoty CK u 2% dětských příjemců.

4.9 Předávkování

U dospělých osob, které dostávaly irbesartan v dávkách až 900 mg denně po 8 týdnů, se neobjevily žádné příznaky toxicity.

Příznaky:

Jako nejpravděpodobnější projev předávkování lze očekávat hypotenzi a tachykardii; také by se mohla objevit bradykardie z předávkování.

Léčba:

O terapii předávkování přípravkem Irbesartan +pharma nejsou dostupné žádné specifické informace. Pacienta je třeba pečlivě monitorovat a léčení musí být symptomatické a podpůrné.

Navrhovaná opatření jsou vyvolání zvracení a/nebo laváž žaludku. Při léčbě předávkování může být užitečné podání aktivního uhlí. Hemodialýzou se irbesartan neodstraní.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antagonisté angiotensinu-II, samotní.

ATC kód: C09C A04.

Mechanismus působení: Irbesartan je silně působící, perorálně účinný, selektivní antagonista receptoru pro angiotensin-II (receptor typu ATi). Předpokládá se, že blokuje veškeré účinky angiotensinu-II zprostředkované ATi receptorem, a to bez zřetele ke zdroji anebo způsobu syntézy angiotensinu-II. Selektivní antagonické ovlivnění angiotensin-II (ATi) receptorů vede ke zvýšení hladin plazmatického reninu a angiotensinu-II a ke snížení koncentrace aldosteronu v plazmě. Samotným irbesartanem v doporučených dávkách nejsou hladiny draslíku v séru významně ovlivněny. Irbesartan neinhibuje ACE (kininázu-II), enzym vytvářející angiotensin-II a také degradující bradykinin na neaktivní metabolity. Irbesartan nevyžaduje metabolickou aktivaci, aby byl účinný.

Klinická, účinnost:

Hypertenze

Irbesartan snižuje krevní tlak, srdeční frekvenci mění minimálně. Při podávání jednou denně je snížení krevního tlaku závislé na dávce a má tendenci vytvářet plató při dávkách vyšších než 300 mg. Dávky 150-300 mg jednou denně snižují krevní tlak vleže nabo vsedě v nejnižším bodě účinku (tj. za 24 hodiny po podání) průměrně o 8-13/5-8 mm Hg (systolický/diastolický) více než placebo. Nejvýraznějšího snížení krevního tlaku je dosaženo do 3-6 hodin po podání a hypotenzní účinek se udržuje nejméně 24 hodiny. Ještě za 24 hodin po podání doporučovaných dávek dosahoval pokles tlaku krve 60-70% maximálního poklesu diastolického a systolického tlaku. Dávka 150 mg podávaná jednou denně vedla k podobným minimálním a průměrným 24-hodinovým změnám krevního tlaku jako stejná celková dávka rozdělená do dvou jednotlivých denních dávek.

Hypotenzní účinek přípravku Irbesartan +pharma je patrný do 1-2 týdnů, maximální efekt se objevuje za 4-6 týdnů po zahájení terapie. Antihypertenzní účinek se udržuje v průběhu dlouhodobé léčby. Po ukončení terapie se krevní tlak postupně vrací k původním hodnotám. Rebound-hypertenze nebyla pozorována.

Hypotenzní účinky irbesartanu a thiazidových diuretik jsou aditivní. U pacientů, u nichž samotný irbesartan krevní tlak dostatečně nesnižuje, vyvolá přidání malé dávky hydrochlorothiazidu (12,5 mg) jednou denně další snížení krevního tlaku; to v období minima účinku dosahuje ve srovnání s placebem 7-10/3-6 mmHg (systolický/diastolický).

Účinnost přípravku Irbesartan +pharma není ovlivněna věkem ani pohlavím. Hypertonici černé pleti reagují na monoterapii irbesartanem zřetelně slaběji, tak jak je tomu i u ostatních léčivých přípravků ovlivňujících renin-angiotensinový systém. Jestliže se irbesartan podává společně s malou dávkou hydrochlothiazidu (např. 12,5 mg denně), blíží se antihypertenzivní reakce černých hypertoniků reakci pacientů bílé pleti.

Irbesartan nemá klinicky významný účinek na hladinu kyseliny močové v séru anebo na vylučování kyseliny močové močí.

Snížení krevního tlaku s cílovými titrovanými dávkami irbesartanu 0,5 mg/kg (nízká), 1,5 mg/kg (střední) a 4,5 mg/kg (vysoká) bylo hodnoceno u 318 dětí a mladistvých ve věku 6 až 16 let s hypertenzí nebo s rizikem (diabetici, hypertenze v rodinné anamnéze) během 3týdenního období. Po třech týdnech průměrné snížení od výchozích hodnot u primární proměnné účinnosti - hodnoty systolického tlaku vsedě (SeSBP), měřené v nejnižším bodě účinku (na konci dávkovacího intervalu -trough) - bylo 11,7 mmHg (nízká dávka), 9,3 mmHg (střední dávka) a 13,2 mmHg (vysoká dávka). Rozdíl mezi těmito dávkami nebyl signifikantní. Korigované průměrné změny hodnoty diastolického krevního tlaku vsedě (SeDBP) byly tyto: 3,8 mmHg (nízká dávka), 3,2 mmHg (střední dávka), 5,6 mmHg (vysoká dávka). V průběhu dalších dvou týdnů, kdy pacienti byli re-randomizováni buď do skupiny s léčivým přípravkem nebo do skupiny s placebem, došlo u pacientů na placebu u ke zvýšení SeSBP o 2,4 mmHg a SeDBP o 2,0 mmHg ve srovnání se změnami +0,1, resp. -0,3 mmHg u pacientů na všech dávkách irbesartanu (viz bod 4.2).

Hypertenze a diabetes typu 2 s renálním onemocněním

Studie "Irbesartan Diabetic Nephropathy Trial (IDNT)" ukazuje, že irbesartan zpomaluje progresi renálního onemocnění u pacientů s chronickou renální nedostatečností a zjevnou proteinurií. IDNT byla dvojitě slepá, kontrolovaná studie srovnávající morbiditu a mortalitu u nemocných léčených přípravkem Irbesartan +pharma, amlodipinem a placebem. U 1715 pacientů s hypertenzí a diabetem typu 2, proteinurií > 900 mg/den a s hladinou kreatininu v séru mezi 1,0 - 3,0 mg/dl byl hodnocen dlouhodobý účinek (průměrně 2,6 roku) přípravku Irbesartan +pharma na vývoj renálního onemocnění a na mortalitu ze všech příčin. Pacientům byly titrovány dávky od 75 mg do udržovací dávky 300 mg přípravku Irbesartan +pharma, od 2,5 mg do 10 mg amlodipinu nebo placebo dle snášenlivosti. Pacienti ve všech léčebných skupinách obvykle dostávali mezi 2 a 4 antihypertenzivy (např. diuretika, betablokátory, alfablokátory) k dosažení předdefinovaného cílového krevního tlaku < 135/85 mmHg nebo snížení systolického tlaku o 10 mmHg, pokud výchozí tlak byl >160 mmHg. Šedesát procent (60%) pacientů ve skupině placeba dosáhlo tohoto cílového krevního tlaku, zatímco v irbesartanové skupině to bylo 76% a ve skupině s amlodipinem 78%. Irbesartan významně snížil relativní riziko dosažení základního kombinovaného cílového parametru, kterým bylo zdvojnásobení sérové hladiny kreatininu, konečná fáze renálního onemocnění (ESRD) nebo úmrtí z jakékoliv příčiny. Přibližně 33% pacientů ve skupině léčené irbesartanem dosáhlo primárního kombinovaného cílového parametru týkajícího se renálních funkcí ve srovnání s 39% pacientů ve skupině s placebem a se 41% pacientů užívajících amlodipin [20% snížení relativního rizika proti placebu (p = 0,024) a 23% snížení relativního rizika ve srovnání s amlodipinem (p = 0,006)]. Při analýze jednotlivých komponentů primárního cílového parametru nebyl pozorován žádný vliv na celkovou mortalitu, zatímco byl zjištěn pozitivní trend ve snížení ESRD a významné snížení zdvojnásobení sérových koncentrací kreatininu.

Byla provedena analýza účinku v podskupinách vytvořených podle pohlaví, rasy, věku, trvání diabetu, vstupního krevního tlaku, hladiny kreatininu v séru a albuminurie. U žen a černochů, kteří reprezentovali 32%, resp. 26% celkové populace ve studii, nebyl prospěch pro ledviny průkazný, ačkoli interval spolehlivosti to nevylučuje. Pro sekundární cílový bod fatálních a nefatálních kardiovaskulárních příhod nebyl v rámci celé populace rozdíl mezi dále uvedenými třemi skupinami, ačkoli byl vidět zvýšený výskyt nefatálního IM u žen a snížený výskyt nefatálního IM u mužů v irbesartanové skupině proti režimu založeném na placebu. Byl pozorován zvýšený výskyt nefatálního IM a CMP u žen v irbesartanovém režimu ve srovnání s režimem založeném na amlodipinu, zatímco hospitalizace kvůli srdečnímu selhání byla snížena v celé sledované populaci. Nicméně, pro tyto nálezy u žen nebylo nalezeno žádné definitivní vysvětlení.

Studie "Effects of Irbesartan on Microalbuminuria in Hypertensive Patients with Type 2 Diabets Mellitus (IRMA 2)" ukazuje, že 300 mg irbesartanu zpomaluje vznik zjevné proteinurie u pacientů s mikroalbuminurií. IRMA 2 byla placebem kontrolovaná dvojitě slepá studie morbidity na 590 pacientech s diabetem typu 2, mikroalbuminurií (30-300 mg/den) a normální funkcí ledvin (hladina kreatininu v séru < 1,5 mg/dl u mužů a < 1,1mg/dl u žen). Studie sledovala dlouhodobé účinky (2 roky) přípravku Irbesartan +pharma na rozvoj klinické (zjevné) proteinurie (rychlost vylučování albuminu močí (UAER) > 300 mg/den a zvýšení UAER o minimálně 30% ve srovnání s výchozí hodnotou). Předdefinovaný cílový krevní tlak byl < 135/85 mmHg. Aby bylo dosaženo cílového krevního tlaku, byla dle potřeby přidána další antihypertenziva (vyjma ACE inhibitorů, antagonistů receptorů pro angiotensin II a dihydropyridinových vápníkových blokátorů). Zatímco podobného krevního tlaku bylo dosaženo ve všech léčených skupinách, méně subjektů ve skupině s 300 mg irbesartanu (5,2%) než s placebem (14,9%) nebo se 150 mg irbesartanu (9,7%) dosáhlo cílového parametru, kterým byla zjevná proteinurie, čímž bylo prokázáno, že podávání vyšších dávek snižuje relativní riziko o 70% ve srovnání s placebem (p = 0,0004). Doprovodné zlepšení rychlosti glomerulární filtrace (GFR) nebylo během prvních tří měsíců léčby pozorováno. Zpomalení progrese onemocnění ke klinické proteinurii bylo evidentní již za tři měsíce a pokračovalo celé 2 roky. Regrese k normoalbuminurii (< 30 mg/den) byla častější ve skupině s 300 mg přípravku Irbesartan +pharma (34%) než ve skupině s placebem (21%).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Po perorálním podání se irbesartan dobře absorbuje: při sledování absolutní biologické dostupnosti byly zjištěny hodnoty přibližně 60-80 %. Současný příjem potravy biologickou dostupnost irbesartanu významně neovlivňuje. Vazba na plazmatické bílkoviny je přibližně 96%, vazba na buněčné složky krve je zanedbatelná. Distribuční objem je 53 - 93 litry. Po perorálním nebo intravenózním podání ¹⁴C irbesartanu se 80 - 85 % radioaktivity v cirkulující plazmě dá přisoudit nezměněnému irbesartanu. Irbesartan se metabolizuje v játrech konjugací na glukuronid a oxidací. Hlavní metabolit v krevním oběhu je glukuronid irbesartanu (přibližně 6%). Studie in vitro ukazují, že irbesartan se primárně oxiduje cytochromem P450, a to enzymem CYP2C9; izoenzym CYP3A4 má zanedbatelný význam.

Irbesartan má lineární farmakokinetiku závislou na dávce, a to v dávkovém rozmezí od 10 do 600 mg. Ukázalo se, že po dávkách vyšších než 600 mg (dvojnásobku nejvyšší doporučované dávky) je zvýšení absorpce po perorálním podání již menší, než by bylo úměrné dávce; mechanismus tohoto jevu není znám. Maximální koncentrace v plazmě je dosaženo za 1,5-2 hodiny po perorálním podání. Celková clearance a renální clearance jsou 157-176, resp. 3-3,5 ml/min. Terminální eliminační poločas irbesartanu je 11-15 hodin. Rovnovážných koncentrací v plazmě je dosaženo do 3 dnů po zahájení terapie při dávkování jednou denně. Při opakovaném podávání jednou denně lze zjistit omezenou kumulaci irbesartanu v plazmě (< 20%). V jedné studii byly u hypertoniček zjištěny o něco vyšší plazmatické koncentrace irbesartanu než u hypertoniků. Rozdíly v poločase nebo kumulaci irbesartanu však nalezeny nebyly. Dávkování pro ženy není třeba upravovat. Hodnoty AUC a C_max irbesartanu byly také o něco vyšší u starších osob (> 65 let) než u osob mladších (18-40 let). Terminální eliminační poločas se však signifikantně nelišil. U starších pacientů není třeba dávkování upravovat.

Irbesartan a jeho metabolity se eliminují jednak žlučí, jednak ledvinami. Po perorálním anebo intravenózním podání ¹⁴C irbesartanu lze asi 20% radioaktivity nalézt v moči, zbytek ve stolici. Méně než 2% dávky se vyloučí močí jako nezměněný irbesartan.

Farmakokinetika irbesartanu byla hodnocena u 23 dětí s hypertenzí po podání jedné a opakovaných denních dávek irbesartanu (2 mg/kg) až do maximální denní dávky 150 mg po dobu 4 týdnů. U 21 z těchto 23 dětí bylo možno srovnat farmakokinetiku s dospělými (dvanáct dětí bylo starších než 12 let, devět dětí mělo mezi 6 až 12 lety). Výsledky ukázaly, že hodnoty C_max, AUC a clearance byly srovnatelné s výsledky pozorovanými u dospělých pacientů, kteří dostávali 150 mg irbesartanu denně. Po opakovaném dávkování jednou denně byla pozorována omezená akumulace irbesartanu v plazmě (18 %).

Porucha funkce ledvin: u pacientů s poruchou funkce ledvin anebo u hemodialyzovaných pacientů nejsou farmakokinetické parametry irbesartanu významně změněny. Irbesartan se hemodialýzou neodstraní.

Porucha funkce jater: u pacientů s mírnou až středně těžkou jaterní cirhózou nejsou farmakokinetické parametry irbesartanu významně změněny.

U pacientů s těžkou poruchou jater se studie neprováděly.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Nebyly nalezeny údaje o abnormálním systémovém toxickém ovlivnění anebo ovlivnění cílových orgánů při použití klinicky relevantních dávek. V neklinických studiích bezpečnosti vyvolaly vysoké dávky irbesartanu (> 250 mg/kg denně u potkanů a >100 mg/kg denně u makaků) snížení erytrocytárních parametrů (počtů erytrocytů, množství hemoglobinu, hematokritu). Velmi vysoké dávky (> 500 mg/kg denně) vyvolaly degenerativní změny v ledvinách (např. intersticiální nefritidu, distenzi tubulů, bazofilii tubulů, zvýšení koncentrace močoviny a kreatininu v plazmě) u potkanů a makaků; tyto změny byly zhodnoceny jako sekundární projevy hypotenzního účinku léčivého přípravku, které způsobily snížení renální perfuze. Irbesartan dále vyvolal hyperplazii/hypertrofii juxtaglomerulárních buněk (u potkanů v dávkách > 90 mg/kg denně, u makaků v dávkách >10 mg/kg denně). Všechny tyto změny se považují za kauzálně spojené s farmakologickým účinkem irbesartanu. Nezdá se, že by pro terapeutické dávkování irbesartanu u lidí byla hyperplazie/hypertrofie renálních juxtaglomerulárních buněk jakkoliv relevantní.

Nebyla prokázána mutagenita, klastogenita ani kancerogenita.

Studie s irbesartanem u pokusných zvířat ukázaly přechodné toxické účinky (zvětšení kavity ledvinných pánviček, hydroureter nebo podkožní edémy) u potkaních fétů, tyto změny se po porodu upravily. U králíků byly zjištěny aborty anebo časné resorpce po dávkách vyvolávajících zřetelnou maternální toxicitu, včetně úmrtí. Teratogenní účinky u potkanů nebo u králíků zjištěny nebyly.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety:

Monohydrát laktózy Mikrokrystalická celulóza Sodná sůl kroskaramelózy Hypromelóza Magnesium-stearát

Potahová vrstva:

Částečně hydrolyzovaný polyvinylalkohol Oxid titaničitý (E171)

Mastek (E553b)

Makrogol 3350 Sójový lecithin (E322)

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3    Doba použitelnosti

2 roky.

6.4    Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5    Druh obalu a velikost balení

PVC/PE/PVDC/Al blistry

30 potahovaných tablet 60 potahovaných tablet

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6    Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Všechen nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

+pharma arzneimittel gmbh, Hafnerstrasse 211, 8054 Graz, Rakousko

8.    REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

Irbesartan +pharma 75 mg:    58/543/10-C

Irbesartan +pharma 150 mg:    58/544/10-C

Irbesartan +pharma 300 mg:    58/545/10-C

9.    DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

7.7.2010

10.    DATUM REVIZE TEXTU

7.7.2010

1 1 /11