Příbalový Leták

Irbesartan/Hydrochlorothiazid Teva 300 Mg/12,5 Mg

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

PŘÍLOHA I

Irbesartan/Hydrochlorothiazid Teva 150 mg/12,5 mg, potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje 150 mg irbesartanum a 12,5 mg hydrochlorothiazidum. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta.

Světle růžová až růžová, potahovaná tableta ve tvaru tobolky. Na jedné straně tablety je vyryto číslo “93“. Na druhé straně tablety je vyryto číslo “7238“.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1    Terapeutické indikace

Léčba esenciální hypertenze.

Tato fixní dávková kombinace je určena pro dospělé pacienty, u nichž nelze adekvátní úpravy krevního tlaku dosáhnout irbesartanem nebo hydrochlorothiazidem podanými samostatně (viz bod 5.1).

4.2    Dávkování a způsob podání

Dávkování

Irbesartan/Hydrochlorothiazid Teva se užívá jednou denně, spolu s jídlem nebo bez jídla.

Dávku je možno titrovat pomocí jednotlivých složek (tj .irbesartanu a hydrochlorothiazidu).

Tam, kde je to z klinického hlediska vhodné, lze zvážit i přímý přechod z monoterapie na fixní kombinaci:

•    Irbesartan/Hydrochlorothiazid Teva 150 mg/12,5 mg lze podávat pacientům, u nichž se adekvátní úpravy krevního tlaku nedosáhlo podáváním samotného hydrochlorothiazidu nebo irbesartanu v dávce 150 mg;

•    Irbesartan/Hydrochlorothiazid Teva 300 mg/12,5 mg lze podávat pacientům, u nichž se adekvátní úpravy krevního tlaku nedosáhlo podáváním 300 mg irbesartanu nebo přípravku Irbesartan/Hydrochlorothiazid Teva 150 mg/12,5 mg.

•    Irbesartan/Hydrochlorothiazid Teva 300 mg/25 mg lze podávat pacientům, u nichž se adekvátní úpravy krevního tlaku nedosáhlo podáváním přípravku Irbesartan/Hydrochlorothiazid Teva 300 mg/12,5 mg.

Vyšší dávky než 300 mg irbesartanu/25 mg hydrochlorothiazidu jednou denně se nedoporučují.

Je-li to nutné, lze Irbesartan/Hydrochlorothiazid Teva podávat v kombinaci s dalším antihypertenzním léčivým přípravkem (viz body 4.3, 4.4, 4.5 a 5.1).

Zvláštní populace

Porucha ledvin: Vzhledem k obsahu hydrochlorothiazidu se Irbesartan/Hydrochlorothiazid Teva nedoporučuje u pacientů s těžkou renální dysfunkcí (clearance kreatininu < 30 ml/min). U těchto pacientů se dává přednost kličkovým diuretikům před thiazidy. U pacientů s poruchou ledvin, u nichž

2

je clearance kreatininu > 30 ml/min, není úprava dávkování nutná (viz body 4.3 a 4.4).

Porucha funkce jater: Irbesartan/Hydrochlorothiazid Teva není vhodný pro podávání pacientům s těžkou poruchou jater. Použití thiazidů u pacientů se zhoršenou funkcí jater vyžaduje zvláštní opatrnost. U pacientů s mírnou až středně těžkou poruchou jater není úprava dávkování přípravku Irbesartan/Hydrochlorothiazid Teva nutná (viz bod 4.3).

Starší pacienti: U starších pacientů není nutná úprava dávkování přípravku Irbesartan/Hydrochlorothiazid Teva.

Pediatrická populace: Irbesartan/Hydrochlorothiazid Teva není doporučen pro podávání dětem a mladistvým, jelikož bezpečnost a účinnost nebyly stanoveny. Nejsou k dispozici žádné údaje.

Způsob podání

Pro perorální podání.

4.3 Kontraindikace

•    Hypersenzitivita na aktivní substance, na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1 nebo jiné látky odvozené od sulfonamidů (hydrochlorothiazid patří k sulfonamidovým látkám)

•    Druhý a třetí trimestr těhotenství (viz body 4.4 a 4.6)

•    Těžká porucha ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min)

•    Refrakterní hypokalémie, hyperkalcémie

•    T ěžká porucha j ater, biliární cirhóza a chole stáza

•    Současné užívání přípravku Irbesartan/ Hydrochlorothiazid Teva s přípravky obsahujícími aliskiren je kontraindikováno u pacientů s diabetes mellitus nebo s poruchou funkce ledvin. (GFR <60 ml/min/1.73 m2) (viz body 4.5 a 5.1).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Hypotenze - Pacienti s hypovolémií: Kombinace irbesartanu a hydrochlorothiazidu vzácně způsobuje symptomatickou hypotenzi u hypertoniků bez jiných rizikových faktorů pro hypotenzi.

Symptomatická hypotenze se může objevit u pacientů s hypovolémií a/nebo se sodíkovou deplecí po energické terapii diuretiky, po dietě s omezením soli, po průjmech nebo zvracení. Tyto stavy je třeba upravit před zahájením terapie přípravkem Irbesartan/Hydrochlorothiazid Teva

Stenóza renální arterie - Renovaskulární hypertenze: U pacientů s bilaterální stenózou renálních arterií nebo se stenózou arterie u jediné funkční ledviny, je zvýšené riziko těžké hypotenze a selhání ledvin, jestliže jsou léčeni inhibitory angiontensin konvertujícího enzymu nebo antagonisty receptoru pro angiontensin-II. Tento účinek není u přípravku Irbesartan/Hydrochlorothiazid Teva doložen, ale je třeba jeho možnost brát v úvahu.

Porucha ledvin a transplantace ledvin: Je-li přípravek Irbesatan/Hydrochlorothiazid Teva podáván pacientům s poruchou funkce ledvin, doporučuje se pravidelně monitorovat hladiny draslíku, kreatininu a kyseliny močové v séru. S podáváním přípravku Irbesartan/Hydrochlorothiazid Teva pacientům krátce po transplantaci ledvin nejsou zkušenosti. Irbesatan/Hydrochlorothiazid Teva nelze podávat pacientům s těžkou poruchou ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min) (viz bod 4.3). U pacientů se zhoršenou funkcí ledvin se může objevit azotémie v důsledku podání thiazidového diuretika. U pacientů s clearance kreatininu > 30 ml/min není úprava dávkování nutná. Nicméně, podávání této fixní kombinace pacientům s mírnou až středně těžkou poruchou ledvin (clearance kreatininu > 30 ml/min, ale < 60 ml/min) vyžaduje zvláštní opatrnost.

Duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)

Bylo prokázáno, že současné užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo aliskirenu zvyšuje riziko hypotenze, hyperkalemie a snížení funkce ledvin (včetně akutního selhání ledvin). Duální blokáda RAAS pomocí kombinovaného užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo aliskirenu se proto nedoporučuje (viz body 4.5 a 5.1).

Pokud je duální blokáda považována za naprosto nezbytnou, má k ní docházet pouze pod dohledem specializovaného lékaře a za častého pečlivého sledování funkce ledvin, elektrolytů a krevního tlaku. Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II nemají být používány současně u pacientů s diabetickou nefropatií.

Porucha funkce jater: Vzhledem k tomu, že u pacientů s poruchou jater nebo progresivní jaterní chorobou mohou i malé změny ve vodní a elektrolytové rovnováze způsobit jaterní kóma, je nutné v takových případech podávat thiazidy se zvláštní opatrností. S podáváním přípravku Irbesartan/Hydrochlorothiazid Teva pacientům s poruchou jater nejsou žádné klinické zkušenosti.

Stenóza aortální a mitrální chlopně, obstrukční hypertrofická kardiomyopatie: U pacientů se stenózou aortální chlopně, dvojcípé chlopně anebo obstrukční hypertrofickou kardiomyopatií je, stejně jako při použití jiných vazodilatačních látek, nutná zvláštní opatrnost.

Primární aldosteronismus: Obecně vzato, pacienti s primárním aldosteronismem nereagují na antihypertenzní léčivé přípravky působící inhibicí renin-angiotensinového systému. Podávání přípravku Irbesartan/Hydrochlorothiazid Teva se proto nedoporučuje.

Metabolické a endokrinní účinky: Thiazidová terapie může zhoršit glukózovou toleranci. U diabetiků může tedy být nutná změna dávkování inzulínu nebo perorálních antidiabetik. Během terapie thiazidy se může projevit latentní diabetes mellitus.

S terapií thiazidovými diuretiky bývá spojen vzestup hladin cholesterolu a triglyceridů; nicméně u dávky 12,5 mg, která je obsažena v kombinaci irbesartanu a hydrochlorothiazidu, nebyly tyto účinky hlášeny žádné nebo pouze minimální.

U některých pacientů může thiazidová terapie vyvolat vznik hyperurikémie, případně dny.

Poruchy rovnováhy elektrolytů: Stejně jako u všech pacienů s diuretickou terapií je vhodné v přiměřených intervalech pravidelně vyšetřovat hladiny elektrolytů v séru.

Thiazidy, včetně hydrochlorothiazidu, mohou způsobit poruchy vodní nebo elektrolytové rovnováhy (hypokalémie, hyponatrémie a hypochloremická alkalóza). Mezi varovné příznaky těchto poruch patří sucho v ústech, žízeň, slabost, letargie, ospalost, neklid, svalové bolesti nebo křeče, svalová únava, hypotenze, oligurie, tachykardie a gastrointestinální obtíže jako nauzea a zvracení.

Při užívání thiazidových diuretik se sice hypokalémie může vyvinout, ale současné podávání irbesartanu může tuto hypokalémii naopak tlumit. Riziko hypokalémie je vyšší u pacientů s jaterní cirhózou, pacientů po intenzivní diuréze, u pacientů, kterým je podávána nepřiměřená perorální dávka elektrolytů a u pacientů, kteří jsou zároveň léčeni kortikoidy nebo ACTH. Irbesartanová složka přípravku Irbesartan/Hydrochlorothiazid Teva může naopak způsobit hyperkalémii, zvláště v přítomnosti renálního poškození a/nebo srdečního selhání a diabetu mellitu. U rizikových pacientů se doporučuje adekvátní monitorování kalémie. Proto je třeba při podávání přípravku Irbesartan/Hydrochlorothiazid Teva s kalium šetřícími diuretiky, draslíkovými doplňky a náhradami soli obsahujícími draslík postupovat opatrně (viz bod 4.5).

Není prokázáno, že by irbesartan snižoval hyponatrémii způsobenou diuretiky nebo bránil jejímu vzniku. Deficit chloridů bývá obvykle mírný a obvykle nevyžaduje léčbu. Thiazidy mohou snížit vylučování vápníku močí a způsobit tak mírný přechodný vzestup hladiny vápníku v séru i v případě absence jakékoli poruchy vápníkového metabolismu. Výrazná hyperkalcémie může být dokladem skrytého hyperparathyreoidismu. Před vyšetřením funkce příštítných tělísek je třeba thiazidy vysadit. Bylo prokázáno, že thiazidy zvyšují vylučování hořčíku močí, což může mít za následek hypomagnezémii.

Lithium: Kombinace lithia a přípravku Irbesartan/Hydrochlorothiazid Teva se nedoporučuje (viz bod 4.5).

Antidopingové testy: Hydrochlorothiazid obsažený v tomto léčivém přípravku může způsobit pozitivní výsledek antidopingového testu.

Všeobecně: U pacientů, jejichž cévní tonus a renální funkce závisí přednostně na aktivitě renin-angiotensin-aldosteronového systému (např. u pacientů s těžkým městnavým srdečním selháním nebo u pacientů s těžkým renálním onemocněním včetně stenózy renální arterie), byla léčba inhibitory angiontensin konvertujícího enzymu nebo antagonisty angiontensin-II receptoru spojena s akutní hypotenzí, azotémií, oligurií anebo vzácně s akutním selháním ledvin (viz bod 4.5). Tak jako po podání jiných antihypertenziv, by mohlo nadměrné snížení krevního tlaku u pacientů s ischemickou srdeční chorobou nebo ischemickým kardiovaskulárním onemocněním vyústit v infarkt myokardu nebo cévní mozkovou příhodu. Reakce z přecitlivělosti na hydrochlorothiazid se může vyskytnout u kteréhokoli pacienta, bez ohledu na výskyt alergie nebo bronchiálního astmatu v anamnéze, nicméně je pravděpodobnější u pacientů s těmito chorobami v anamnéze. V souvislosti s užíváním thiazidových diuretik byla popsána exacerbace nebo aktivace systémového lupus erythematodes. Při podávání thiazidových diuretik se vyskytly případy fotosenzitivních reakcí (viz bod 4.8). Jestliže se během léčby objeví fotosenzitivní reakce, doporučuje se ukončení léčby. Pokud je nutné diuretika podat znovu, doporučuje se chránit odkryté části těla před sluncem nebo před umělým UVA zářením.

Těhotenství: Léčba pomocí antagonistů receptoru angiotenzinu II nesmí být během těhotenství zahájena. Pokud není pokračování v léčbě antagonisty receptoru angiotenzinu II považováno za nezbytné, pacientky plánující těhotenství musí být převedeny na jinou léčbu hypertenze, a to takovou, která má ověřený bezpečnostní profil, pokud jde o podávání v těhotenství. Jestliže je zjištěno těhotenství, léčba pomocí antagonistů receptoru angiotenzinu II musí být ihned ukončena, a pokud je to vhodné, je nutné zahájit jiný způsob léčby (viz body 4.3 a 4.6).

Akutní myopie a akutní sekundární glaukom uzavřeného úhlu: Sulfonamidy nebo sulfonamidové deriváty mohou způsobit idiosynkratickou reakci vedoucí k přechodné myopii a akutnímu glaukomu uzavřeného úhlu. Hydrochlorothiazid je sulfonamid - při jeho užívání byly dosud hlášeny pouze jednotlivé případy akutního glaukomu uzavřeného úhlu. Příznaky zahrnují akutní nástup snížené zrakové ostrosti nebo bolest oka a obvykle se objevují během hodin až týdnů po zahájení léčby. Neléčený akutní glaukom uzavřeného úhlu vede k trvalé ztrátě zraku. Primární léčba spočívá v co nejrychlejším vysazení přípravku. Pokud se nitrooční tlak nepodaří dostat pod kontrolu, je třeba zvážit rychlou medikamentózní nebo chirurgickou léčbu. Mezi rizikové faktory vzniku akutního glaukomu uzavřeného úhlu může patřit alergie na sulfonamidy nebo peniciliny v anamnéze (viz bod 4.8).

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Jiná antihypertenziva: Antihypertenzní účinek přípravku Irbesartan/Hydrochlorothiazid Teva může být zvýšen při současné terapii jiným antihypertenzivem. Bezpečnost užívání irbesartanu a hydrochlorothiazidu (do výše dávek 300 mg irbesartanu/25 mg hydrochlorothiazidu) společně s jinými antihypertenzivy včetně blokátorů kalciového kanálu a beta-adrenergních blokátorů byla prokázána. Předchozí léčba vysokými dávkami diuretik může způsobit hypovolémii a riziko hypotenze, pokud léčba irbesartanem s thiazidem nebo bez něj byla zahájena bez předchozí úpravy hypovolémie (viz bod 4.4).

Lithium: Při souběžném podávání lithia a inhibitorů enzymu konvertujícího angiotensin byly popsány případy reverzibilního zvýšení koncentrací lithia v séru i toxicity lithia. Podobné účinky byly zatím velmi vzácně hlášeny s irbesartanem. Renální clearance lithia se navíc užíváním thiazidů snižuje, lze tedy očekávat zvýšené riziko toxicity i při podávání kombinace irbesartanu a hydrochlorothiazidu. Kombinace lithia s přípravkem Irbesartan/Hydrochlorothiazid Teva není proto doporučena (viz bod 4.4). Pokud je prokázáno, že je kombinace nezbytná, je třeba pečlivě monitorovat hladiny lithia v séru.

Léčivé přípravky ovlivňující hladinu draslíku: Ztráty draslíku způsobené podáváním hydrochlorothiazidu jsou zeslabeny kalium šetřícím účinkem irbesartanu. Nicméně, je třeba brát v úvahu, že vliv hydrochlorothiazidu na sérový draslík může být potencován jinými léčivými přípravky, které způsobují ztráty draslíku a hypokalémii (např. ostatní kaliuretická diuretika, laxancia, amfotericin, karbenoxolon, sodná sůl penicilinu G). Zkušenosti s jinými léčivými přípravky, které tlumí renin-angiotensinový systém, naopak ukazují, že souběžné podávání kalium šetřících diuretik, draslíkových doplňků, náhrad soli obsahujících draslík a jiných léčivých přípravků, které mohou zvyšovat sérové hladiny draslíku (např. sodná sůl heparinu), může vést ke vzestupu sérového draslíku. U rizikových pacientů se doporučuje přiměřeně sledovat hladinu draslíku v séru (viz bod 4.4).

Léčivé přípravky jejichž účinek je ovlivněn změnami sérové hladiny draslíku: Pokud je přípravek Irbesartan/Hydrochlorothiazid Teva podáván současně s léčivými přípravky, jejichž účinky mohou změny sérové hladiny draslíku ovlivnit (např. digitalisové glykosidy, antiarytmika), doporučuje se pravidelně hladinu sérového draslíku monitorovat.

Nesteroidní protizánětlivé léčivé přípravky: Jsou-li antagonisté angiotensinu II podáváni současně s nesteroidními antiflogistiky (např. selektivními inhibitory COX-2, kyselinou acetylsalicylovou (> 3 g/den) a neselektivními NSAID), může se objevit oslabení antihypertenzního účinku. Jako u ACE inhibitorů, současné podávání antagonistů angiotensinu II a NSAID může vést ke zvýšenému riziku zhoršování renálních funkcí, včetně možného akutního selhání ledvin a zvýšení draslíku v séru, zvláště u pacientů s již preexistující sníženou funkcí ledvin. Tato kombinace by měla být podávána s opatrností, zvláště u starších pacientů. Pacienty je třeba náležitě hydratovat a je třeba věnovat pozornost monitorování renálních funkcí po zahájení i v průběhu konkomitantní léčby.

Další informace o interakcích irbesartanu: V klinických studiích farmakokinetika irbesartanu není hydrochlorothiazidem ovlivněna. Irbesartan je převážně metabolizován CYP2C9 a v menším rozsahu glukuronidací. Nebyly pozorovány žádné významné farmakokinetické nebo farmakodynamické interakce byl-li irbesartan podáván současně s warfarinem, léčivým přípravkem metabolizovaným CYP2C9. Účinky induktorů CYP2C9, jako je rifampicin, na farmakokinetiku irbesartanu nebyly vyhodnoceny. Farmakokinetika digoxinu nebyla současným podáváním irbesartanu změněna.

Další informace o interakcích hydrochlorothiazidu: K interakcím může dojít při souběžném podávání thiazidových diuretik s následujícími léčivými přípravky:

Alkohol: Může se vyskytnout zesílení ortostatické hypotenze;

Antidiabetika (perorální a inzulíny): Může být nutná úprava dávkování antidiabetika (viz bod 4.4); Cholestyraminové a colestipolové pryskyřice: v přítomnosti pryskyřičných iontoměničů se zhoršuje absorpce hydrochlorothiazidu; Irbesartan/Hydrochlorothiazid Teva by se měl užívat nejméně jednu hodinu před nebo čtyři hodiny po užití těchto léčivých přípravků;

Kortikoidy, ACTH: Může se zvýšit deplece elektrolytů, zvláště hypokalémie;

Digitalisové glykosidy: Thiazidy způsobená hypokalémie nebo hypomagnezémie může vyvolat nástup digitalisem indukované srdeční arytmie (viz bod 4.4);

Nesteroidní antirevmatika: Podání nesteroidního antirevmatika může u některých pacientů snížit diuretický, natriuretický a antihypertenzní účinek thiazidového diuretika;

Vasopresorické aminy (např. noradrenalin): Účinek vasopresorických aminů může být snížen, ale ne natolik, aby bránil jejich použití;

Nedepolarizující myorelaxancia (např. tubokurarin): Účinek nedepolarizujících myorelaxancií může být hydrochlorothiazidem potencován;

Léčivé přípravky podávané při léčbě dny: Vzhledem k tomu, že hydrochlorothiazid může zvyšovat hladinu kyseliny močové, může být nutné upravit dávkování těchto léčivých přípravků. Může být nutné zvýšit dávky probenecidu nebo sulfinpyrazonů. Při souběžném podávání s thiazidovými diuretiky se může zvýšit incidence reakcí z přecitlivělosti na allopurinol;

Soli vápníku: Thiazidová diuretika mohou zvýšit hladinu vápníku v séru vzhledem ke snížení exkrece. Pokud musí být předepsány vápníkové doplňky nebo vápník šetřící léčivé přípravky (např. terapie vitaminem D), hladiny vápníku v séru musí být monitorovány a podle toho je nutno upravit dávkování vápníku;

Karbamazepin: Současné užívání karbamazepinu a hydrochlorothiazidu bylo spojeno s rizikem symptomatické hyponatremie. Při současném podávání těchto látek je nutno monitorovat elektrolyty. Pokud je to možné, měla by se použít jiná třída diuretik.

Jiné interakce: Hyperglykemický účinek beta-blokátorů a diazoxidu může být zesílen thiazidy. Anticholinergní látky (např. atropin, beperiden) mohou zvyšovat biologickou dostupnost thiazidových diuretik snížením gastrointestinální motility a zpomalením vyprazdňování žaludku. Thiazidy mohou zvýšit riziko nežádoucích účinků amantadinu. Thiazidy mohou snížit renální vylučování cytotoxických léčivých přípravků (např. cyklofosfamidu, metotrexátu) a potencovat tak jejich myelosupresivní účinek.

Data z klinických studií ukázala, že duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS) pomocí kombinovaného užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo aliskirenu je spojena s vyšší frekvencí nežádoucích účinků, jako je hypotenze, hyperkalemie a snížená funkce ledvin (včetně akutního renálního selhání) ve srovnání s použitím jedné látky ovlivňující RAAS (viz body 4.3, 4.4 a 5.1)

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení Těhotenství

Antagonisté angiotensinu II (AURA):

Použití antagonistů receptoru angiotenzinu II se v prvním trimestru těhotenství nedoporučuje (viz bod 4.4). Podávání antagonistů receptoru angiotenzinu II je během druhého a třetího trimestru těhotenství kontraindikováno (viz body 4.3 a 4.4).


Epidemiologické důkazy týkající se rizika teratogenity při podávání ACE inhibitorů během prvního trimestru těhotenství nebyly nezvratné; malý nárůst rizika však nelze vyloučit. I když neexistují žádné kontrolované epidemiologické údaje pokud jde o riziko při podávání antagonistů receptoru angiotenzinu II, pro tuto třídu léčiv může existovat riziko podobné. Pokud pokračování v léčbě antagonisty receptoru angiotenzinu II není považováno za nezbytné, pacientky plánující těhotenství musí být převedeny na jinou léčbu vysokého krevního tlaku, a to takovou, která má ověřený bezpečností profil, pokud jde o podávání v těhotenství. Jestliže je diagnóza těhotenství stanovena, léčba pomocí antagonistů receptoru angiotenzinu II musí být ihned ukončena, a pokud je to vhodné, je nutné zahájit jiný způsob léčby.

Je známo, že expozice vůči antagonistům receptoru angiotenzinu II během druhého a třetího trimestru vede u lidí k fetotoxicitě (pokles funkce ledvin, oligohydramnion, zpoždění osifikace lebky) a k novorozenecké toxicitě (selhání ledvin, hypotenze, hyperkalémie) (viz bod 5.3).

Pokud by došlo k expozici vůči antagonistům receptoru angiotenzinu II od druhého trimestru těhotenství, doporučuje se sonografická kontrola funkce ledvin a lebky.

Děti, jejichž matky užívaly antagonisty receptoru angiotenzinu II, musí být pečlivě sledovány, pokud jde o hypotenzi (viz body 4.3 a 4.4).

Hydrochlorothiazid:

Je k dispozici pouze omezená zkušenost s užíváním hydrochlorthiazidu během těhotenství, zvláště během prvního trimestru. Údaje ze studií na zvířatech jsou nedostatečné. Hydrochlorothiazid prochází placentou. Vzhledem k farmakologickému mechanismu účinku hydrochlorothiazidu může mít jeho použití ve druhém a třetím trimestru těhotenství za následek zhoršení feto-placentární perfúze a způsobit u plodu nebo novorozence reakce jako ikterus, porušení elektrolytové rovnováhy a trombocytopenii.

Hydrochlorothiazid se nemá užívat k léčbě gestačního edému, gestační hypertenze nebo preeklampsie vzhledem k riziku poklesu objemu plazmy a hypoperfúze placenty bez pozitivního účinku na průběh choroby.

Hydrochlorothiazid se nemá používat k léčbě esenciální hypertenze u těhotných žen kromě vzácných případů, kdy nelze použít jinou léčbu.

Vzhledem k tomu, že přípravek Irbesartan/Hydrochlorothiazid Teva obsahuje hydrochlorthiazid, není doporučen během prvního trimestru těhotenství. Před plánovaným těhotenstvím by měla být pacientka převedena na vhodnou alternativní léčbu.

Kojení:

Antagonisté angiotensinu II (AIIRA):

Vzhledem k tomu, že nejsou k dispozici žádné informace ohledně užití přípravku Irbesartan/Hydrochlorothiazid Teva v období kojení, není přípravek Irbesartan/Hydrochlorothiazid Teva v době kojení doporučen a měla by být v období kojení upřednostněna alternativní terapie s lépe stanoveným bezpečnostním profilem, zejména jedná-li se o kojení novorozence či předčasně narozeného kojence.

Není známo, zda se irbesartan nebo jeho metabolity u lidí vylučují do matečského mléka. Dostupná farmakodynamická/toxikologická data u potkanů prokázala sekreci irbesartanu nebo jeho metabolitů do mléka (podrobnější informace viz bod 5.3).

Hydrochlorothiazid:

Hydrochlorothiazid se vylučuje v malém množství do mateřského mléka. Thiazidy mohou ve vysokých dávkách způsobujících intenzivní diurézu snižovat produkci mléka. Užívání přípravku Irbesartan/Hydrochlorothiazid Teva v období kojení se nedoporučuje. Pokud se přípravek Irbesartan/Hydrochlorothiazid Teva během kojení užívá, mají být dávky co nejnižší.

Fertilita:

Irbesatrtan neměl žádný vliv na fertilitu léčených potkanů a jejich potomky až do takových dávek, které vyvolávaly první příznaky parentální toxicity (viz bod 5.3).

4.7    Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Studie hodnotící účinky na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje nebyly provedeny. Na základě farmakodynamických vlastností látky však není pravděpodobné, že by Irbesartan/Hydrochlorothiazid Teva tuto schopnost ovlivnil. Při řízení motorových vozidel a obsluze strojů je třeba vzít v úvahu, že v průběhu terapie se mohou objevit závratě a únava.

4.8    Nežádoucí účinky

Kombinace irbesartan/hydrochlorothiazid:

V placebem kontrolovaných studiích se nežádoucí účinky vyskytly u 29,5% pacientů z 898 pacientů s hypertenzí, kteří byli léčeni různými dávkami irbesartanu/hydrochlorthiazidu (rozmezí 37,5 mg/6,25 mg až 300 mg/25 mg). Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky byly závratě (5,6%), únava (4,9%), nauzea/zvracení (1,8%) a abnormální močení (1,4%). Navíc byl ve studiích také často pozorován zvýšený obsah močovinového dusíku v krvi (BUN) (2,3%), kreatinkinázy (1,7%) a kreatininu (1,1%).

Tabulka č.1 uvádí nežádoucí účinky zaznamenané ze spontánních hlášení a v placebem kontrolovaných studiích

Frekvence nežádoucích účinků uvedených níže je definována následovně:

velmi časté (> 1/10); časté (> 1/100, < 1/10); méně časté (> 1/1 000, < 1/100); vzácné (> 1/10 000,

< 1/1 000); velmi vzácné (< 1/10 000). V každé skupině četnosti jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Tabulka č.1: Nežádoucí účinky v placebem kontrolovaných studiích a ze spontánních hlášení

Klasifikace dle orgánových systémů

—O-

Četnost

Nežádoucí účinek

Vícenásobná vyšetření:

Časté:

vzestup BUN, kreatininu a kreatinkinázy

Méně časté:

pokles draslíku a sodíku v séru

Srdeční poruchy:

Méně časté:

synkopa, hypotenze, tachykardie, edém

Poruchy nervového systému:

Časté:

závratě

Méně časté:

ortostatické závratě

Není známo:

bolesti hlavy

Poruchy ucha a labyrintu:

Není známo:

tinitus

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy:

Není známo:

kašel

Gastrointestinální poruchy:

Časté:

nauzea/zvracení

Méně časté:

průjem

Není známo:

dyspepsie, dysgeusie

Poruchy ledvin a močových cest:

Časté:

abnormální močení

Není známo:

porucha funkce ledvin včetně izolovaných případů renálního selhání u rizikových pacientů (viz bod 4.4)

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně:

Méně časté:

otoky končetin

Není známo:

arthralgie, myalgie

Poruchy metabolismu a výživy:

Není známo:

hyperkalémie

Cévní poruchy:

Méně časté:

návaly horka

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace:

Časté:

únava

Poruchy imunitního systému:

Není známo:

případy hypersenzitivní reakce, jako je angioedém, vyrážka a kopřivka

Poruchy jater a žlučových cest:

Méně časté: Není známo:

žloutenka

hepatitida, abnormální jaterní funkce

Poruchy reprodukčního systému a prsu:

Méně časté:

sexuální dysfunkce, změny libida

Další informace k jednotlivým složkám: k nežádoucím účinkům kombinovaného přípravku, které jsou uvedeny výše, navíc patří nežádoucí reakce již dříve hlášené u jednotlivých složek přípravku. Tyto nežádoucí účinky jsou i potenciálními nežádoucími reakcemi přípravku Irbesartan/Hydrochlorothiazid Teva. Tabulky č.2 a č.3 viz níže, detailně udávají nežádoucí účinky zaznamenané pro jednotlivé složky přípravku Irbesartan/Hydrochlorothiazid Teva.

Tabulka č.2: Nežádoucí účinky hlášené při užití samotného irbesartanu

Klasifikace dle orgánových systémů

Četnost

Nežádoucí účinek

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace:

Méně časté:

bolest na hrudi

Tabulka č.3: Nežádoucí účinky pozorované při podávání samotného hydrochlorthiazidu

--v--

Klasifikace dle orgánových systémů

Četnost

Nežádoucí účinek

Vícenásobná vyšetření:

Není známo:

elektrolytová dysbalance (včetně hypokalémie a hyponatrémie, viz bod 4.4), hyperurikémie, glykosurie, hyperglykémie, vzestup hladiny cholesterolu a triacylglycerolů

Srdeční poruchy:

Není známo:

srdeční arytmie

Poruchy krve a lymfatického systému:

Není známo:

aplastická anémie, útlum kostní dřeně, neutropénie/agranulocytóza, hemolytická anémie, leukopénie, trombocytopénie

Poruchy nervového systému:

Není známo:

závratě, parestézie, pocit na omdlení, neklid

Poruchy oka:

Není známo:

přechodné poruchy vidění, žluté vidění, akutní myopie a akutní sekundární glaukom uzavřeného úhlu

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy:

Není známo:

dechová tíseň (včetně pneumonitidy a plicního edému)

Gastrointestinální poruchy:

Není známo:

pankreatitida, anorexie, průjem, zácpa, podráždění žaludeční sliznice, sialoadenitida, ztráta chuti

Poruchy ledvin a močových cest:

Není známo:

intersticiální nefritida, renální dysfunkce

Poruchy kůže a podkožní tkáně:

Není známo:

anafylaktické reakce, toxická epidermální nekrolýza, nekrotizující angiitida (vaskulitida, kožní vaskulitida), reakce podobné kožnímu lupus erytematodes, reaktivace kožního lupus erytematodes, fotosenzitivní reakce, vyrážka, kopřivka

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně:

Není známo:

slabost, svalový spasmus

Cévní poruchy:

Není známo:

posturální hypotenze

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace:

Není známo:

horečka

Poruchy jater a žlučových cest:

Není známo:

žloutenka (intrahepatální cholestatická žloutenka)

Psychiatrické poruchy:

Není známo:

deprese, poruchy spánku

Na dávce závislé nežádoucí účinky hydrochlorothiazidu (zejména poruchy elektrolytů) se mohou při titraci hydrochlorothiazidu zvyšovat.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Není k dispozici žádná specifická informace o léčbě předávkování kombinací irbesartanu a hydrochlorothiazidu. Pacienta je třeba pečlivě monitorovat a léčba by měla být symptomatická a podpůrná. Postup závisí na době, která uběhla od požití a na závažnosti příznaků. Doporučená opatření zahrnují vyvolání zvracení a/nebo výplach žaludku. Při léčbě předávkování může být užitečné i podání aktivního uhlí. Opakovaně je nutno monitorovat sérové hladiny elektrolytů a kreatininu. Pokud dojde k hypotenzi, je třeba pacienta umístit do pozice naznak a rychle podat náhrady solí a tekutin.

Jako nejpravděpodobnější příznaky předávkování irbesartanem lze očekávat hypotenzi a tachykardii; může se ale objevit i bradykardie.

Předávkování hydrochlorothiazidem je spojeno s deplecí elektrolytů (hypokalémie, hypochlorémie, hyponatrémie) a dehydratací v důsledku nadměrné diurézy. Nejčastější příznaky a známky předávkování jsou (nauzea) a somnolence. Hypokalémie může vyvolat svalové spasmy a/nebo zhoršit srdeční arytmie při současném podávání digitalisových glykosidů nebo některých antiarytmik.

Irbesartan nelze odstranit hemodialýzou. Do jaké míry lze hemodialýzou odstranit hydrochlorothiazid nebylo stanoveno.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antagonisté angiotensinu-II, kombinace ATC kód: C09D A04

Irbesartan/Hydrochlorothiazid Teva je kombinací antagonisty receptoru pro angiotensin-II, irbesartanu a thiazidového diuretika hydrochlorothiazidu. Kombinace těchto látek má aditivní antihypertenzní účinek, snižuje krevní tlak ve větší míře než kterákoli z obou látek samostatně.

Irbesartan je silně působící, perorálně účinný, selektivní antagonista receptoru pro angiotensin-II (subtyp AT1). Předpokládá se, že blokuje veškeré účinky angiotensinu-II zprostředkované AT1 receptorem, bez ohledu na zdroj nebo způsob syntézy angiotensinu-II. Selektivní antagonistické ovlivnění receptorů pro angiotensin-II (AT1) vede ke zvýšení hladin plazmatického reninu a angiotensinu-II a ke snížení koncentrace aldosteronu v plazmě. Sérové hladiny draslíku nejsou u pacientů bez rizika elektrolytové dysbalance samotným irbesartanem v doporučených dávkách významně ovlivněny (viz body 4.4 a 4.5). Irbesartan neinhibuje ACE (kininázu-II), enzym vytvářející angiotensin-II a také degradující bradykinin na neaktivní metabolity. Irbesartan nevyžaduje metabolickou aktivaci, aby byl účinný.

Hydrochlorothiazid je thiazidové diuretikum. Mechanismus antihypertenzního účinku thiazidových diuretik není zcela znám. Thiazidy působí na renální tubulární mechanismy reabsorpce elektrolytů a přímo zvyšují exkreci sodíku a chloridu v přibližně stejných množstvích. Diuretický účinek hydrochlorothiazidu snižuje objem plazmy, zvyšuje účinek plazmatického reninu, zvyšuje sekreci aldosteronu, v důsledku toho stoupají ztráty draslíku a bikarbonátů močí a dochází k poklesu hladiny draslíku v séru. Předpokládá se, že současné podávání irbesartanu brání blokádou renin-angiotensin-aldosteronového systému ztrátám draslíku způsobeným thiazidovými diuretiky. U hydrochlorothiazidu se nástup diuretického účinku objeví za 2 hodiny, diuréza dosáhne svého maxima asi za 4 hodiny a účinek trvá přibližně 6-12 hodin.

Kombinace hydrochlorothiazidu a irbesartanu způsobuje na dávce závislé aditivní snížení krevního tlaku v celém terapeutickém rozmezí obou látek. Přidání 12,5 mg hydrochlorothiazidu k dávce 300 mg irbesartanu jednou denně pacientům, jejichž krevní tlak nebyl dostatečně upraven samotným irbesartanem 300 mg, vedlo k dalšímu poklesu diastolického krevního tlaku o 6,1 mm Hg po odečtení poklesu krevního tlaku po placebu měřeno v nejnižším bodě účinku (24 hodin po podání). Kombinace 300 mg irbesartanu a 12,5 mg hydrochlorothiazidu vedla k celkovému snížení systolického/ diastolického tlaku až o 13,6/11,5 mm Hg po odečtení poklesu krevního tlaku po placebu.

Omezená klinická data (7 z 22 pacientů) ukazují, že pacienti nereagující na kombinaci 300 mg/12,5 mg mohou dosáhnout klinické odpovědi po zvýšení dávky na 300 mg/25 mg. U těchto pacientů byl pozorován zvýšený hypotenzní účinek jak pro systolický krevní tlak (SBP) tak pro diastolický krevní tlak (DBP) (13,3 respektive 8,3 mm Hg).

U pacientů s mírnou až střední hypertenzí vyvolala dávka 150 mg irbesartanu a 12,5 mg

hydrochlorothiazidu podávaná jedenkrát denně průměrný pokles tlaku měřený v nejnižším bodě účinku (24 hodin po podání) o 12,9/6,9 mm Hg po odečtení poklesu krevního tlaku po placebu. Maximální hodnoty byly naměřeny po 3-6 hodinách. Při ambulantním monitorování krevního tlaku bylo při kombinaci 150 mg irbesartanu a 12,5 mg hydrochlorothiazidu užívané jednou denně dosaženo konzistentního poklesu krevního tlaku po dobu 24 hodin. Průměrné 24-hodinové snížení systolického a diastolického tlaku ve srovnání s placebem činilo 15,8/10,0 mm Hg. Při měřeních v rámci ambulantního sledování krevního tlaku byl rozdíl mezi minimálním a maximálním účinkem kombinace irbesartan/hydrochlorothiazid 150 mg/12,5 mg 100 %. Při měření manžetovým tonometrem během návštěvy v ordinaci dosahoval u kombinace irbesartan/hydrochlorothiazid 150 mg/12,5 mg minimální účinek 68 % maximálního účinku a u kombinace irbesartan/hydrochlorothiazid 300 mg/12,5 mg dosahoval minimální účinek 76 % maximálního účinku. Tento 24-hodinový účinek byl pozorován bez nadměrného poklesu tlaku v okamžiku maximálního účinku a odpovídá bezpečnému a efektivnímu snižování krevního tlaku při dávkování jednou denně.

U pacientů, u kterých nebyl TK dostatečně upraven dávkou 25 mg hydrochlorothiazidu, vyvolalo přidání irbesartanu další snížení systolického a diastolického tlaku v průměru o 11,1/7,2 mm Hg po odečtení poklesu krevního tlaku po placebu.

Hypotenzní účinek irbesartanu v kombinaci s hydrochlorothiazidem se projeví po první dávce, značně se rozvine do 1-2 týdnů a maximální efekt se dostaví za 6-8 týdnů. V dlouhodobých studiích následného sledování přetrvával účinek kombinace irbesartan/hydrochlorothiazid po dobu jednoho roku. Výskyt rebound hypertenze nebyl u irbesartanu nebo hydrochlorothiazidu pozorován, i když specificky studován tento fenomén u kombinace irbesartan/hydrochlorothiazid nebyl.

Vliv kombinace irbesartanu a hydrochlorothiazidu na morbiditu a mortalitu nebyl studován. Epidemiologické studie prokázaly, že dlouhodobé podávání hydrochlorothiazidu snižuje kardiovaskulární mortalitu a morbiditu.

Odpověď na kombinaci irbesartan/hydrochlorothiazid není ovlivněna věkem ani pohlavím. Podobně jako u jiných léčivých přípravků ovlivňujících systém renin-angiotenzin, pacienti černé pleti s hypertenzí mají zřetelně nižší odpověď na monoterapii irbesartanem. Pokud je irbesartan podáván současně s nízkou dávkou (např. 12,5 mg denně) hydrochlorothiazidu, antihypertenzní účinek u pacientů černé pleti se blíží účinku u pacientů ostatních ras.

Účinnost a bezpečnost kombinace irbesartanu a hydrochlorothiazidu jako počáteční terapie u těžké hypertenze (definovaná hodnotou diastolického tlaku v sedě (SeDBP) > 110 mm Hg) byla hodnocena v 8-týdenní, multicentrické, randomizované, dvojitě zaslepené, léčivou látkou kontrolované studii s paralelními rameny. Celkem bylo randomizováno 697 pacientů v poměru 2:1 buď k léčbě kombinací irbesartan/hydrochlorothiazid 150 mg/12,5 mg nebo k léčbě irbesartanem 150 mg a po týdnu byly dávky systematicky zvýšeny (předtím byla vyhodnocena odpověď na nižší dávku) na irbesartan/hydrochlorothiazid 300 mg/25 mg anebo na 300 mg irbesartanu.

Studie zahrnovala 58 % mužů. Průměrný věk pacientů byl 52,5 let, 13 % bylo > 65 let a pouze 2 % pacientů bylo > 75 let. Dvanáct procent (12 %) pacientů byli diabetici, 34 % mělo hyperlipidémii a nejčastějším kardiovaskulárním onemocněním byla stabilní angina pectoris u 3,5 % účastníků.

Primárním cílem této studie bylo porovnat poměr pacientů, u nichž v Týdnu 5 léčby byl SeDBP upraven (SeDBP < 90 mmHg). Čtyřicet sedm procent (47,2 %) pacientů užívajících kombinaci dosáhlo SeDBP v nejnižším bodě účinku (na konci dávkovacího intervalu) (trough) < 90 mmHg ve srovnání s 33,2 %pacientů užívajících irbesartan (p = 0,0005). Střední výchozí hodnota krevního tlaku byla asi 172/113 mm Hg v každé léčebné skupině a po pěti týdnech byl pokles SeSBP/SeDBP 30,8/24,0 mm Hg ve skupině irbesartan/hydrochlorothiazid a 21,1/19,3 mm Hg ve skupině irbesartan

(p < 0,0001).

Typy a incidence nežádoucích účinků hlášených u pacientů léčených kombinací byly podobné profilu nežádoucích účinků u pacientů na monoterapii. Během 8-týdenního léčebného období nebyl v žádné z léčebných skupin zaznamenán výskyt synkopy. Jako nežádoucí účinky byly hlášeny hypotenze u 0,6 % pacientů na kombinaci a u 0 % pacientů na monoterapii a závratě u 2,8% pacientů na kombinaci a u 3,1 % pacientů na monoterapii.

Ve dvou velkých randomizovaných, kontrolovaných studiích (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) a VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) bylo hodnoceno podávání kombinace inhibitoru ACE s blokátorem receptorů pro angiotenzin II.

Studie ONTARGET byla vedena u pacientů s anamnézou kardiovaskulárního nebo cerebrovaskulárního onemocnění nebo u pacientů s diabetes mellitus 2. typu se známkami poškození cílových orgánů. Studie VA NEPHRON-D byla vedena u pacientů s diabetes mellitus 2. typu a diabetickou nefropatií.

V těchto studiích nebyl prokázán žádný významně příznivý účinek na renální a/nebo kardiovaskulární ukazatele a na mortalitu, ale v porovnání s monoterapií bylo pozorováno zvýšené riziko hyperkalemie, akutního poškození ledvin a/nebo hypotenze. Vzhledem k podobnosti farmakodynamických vlastností jsou tyto výsledky relevantní rovněž pro další inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II. Inhibitory ACE ia blokátory receptorů pro angiotensin II. proto nesmí pacienti s diabetickou nefropatií užívat současně.

Studie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) byla navržena tak, aby zhodnotila přínos přidání aliskirenu k standardní terapii inhibitorem ACE nebo blokátorem receptorů pro angiotenzin II u pacientů s diabetes mellitus 2. typu a chronickým onemocněním ledvin, kardiovaskulárním onemocněním, nebo obojím. Studie byla předčasně ukončena z důvodu zvýšení rizika nežádoucích komplikací. Kardiovaskulární úmrtí a cévní mozková příhoda byly numericky častější ve skupině s aliskirenem než ve skupině s placebem a zároveň nežádoucí účinky a sledované závažné nežádoucí účinky (hyperkalemie, hypotenze a renální dysfunkce) byly častěji hlášeny ve skupině s aliskirenem oproti placebové skupině.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika hydrochlorothiazidu ani irbesartanu není při jejich současném podávání ovlivněna.

Irbesartan a hydrochlorothiazid jsou perorálně účinné látky, pro jejichž účinek není nutná biotransformace. Po perorálním podání kombinace irbesartanu a hydrochlorothiazidu činí absolutní biologická dostupnost irbesartanu 60-80 % a hydrochlorothiazidu 50-80 %. Potrava nemá na biologickou dostupnost kombinace irbesartanu a hydrochlorothiazidu vliv. Maximální plazmatické koncentrace se objevují 1,5-2 hodiny po podání u irbesartanu, resp. 1- 2,5 hodin u hydrochlorothiazidu.

Irbesartan se na plazmatické proteiny váže přibližně z 96 %, jeho vazba na buněčné složky krve je zanedbatelná. Jeho distribuční objem je 53-93 litrů. Hydrochlorothiazid se na plazmatické proteiny váže z 68 % a jeho distribuční objem činí 0,83-1,14 l/kg.

Farmakokinetika irbesartanu vykazuje lineární závislost odpovídající velikosti dávky v rozmezí 10 až 600 mg. Ukázalo se, že po dávkách vyšších než 600 mg je zvýšení absorpce po perorálním podání již menší, než by bylo úměrné dávce; mechanismus tohoto jevu není znám. Celková clearence a renální clearence činí 157-176, resp. 3,0-3,5 ml/min. Terminální eliminační poločas irbesartanu je 11-15 hodin. Rovnovážných koncentrací je dosaženo do 3 dnů po zahájení terapie při dávkování jednou denně. Při opakovaném podávání jednou denně lze pozorovat omezenou kumulaci irbesartanu v plazmě (< 20 %). V jedné studii byly u hypertoniček zjištěny o něco vyšší plazmatické koncentrace irbesartanu než u hypertoniků. Rozdíly v poločase nebo kumulaci irbesartanu však nalezeny nebyly. Není třeba upravovat dávkování speciálně pro ženy. Hodnoty AUC a Cmax byly o něco vyšší u starších osob (> 65 let) než u osob mladších (18-40 let). Terminální eliminační poločas se však významně nelišil. U starších osob není nutná úprava dávkování. Průměrný plazmatický poločas hydrochlorothiazidu se udává v rozmezí 5-15 hodin.

14

Po perorálním nebo intravenózním podání C irbesartanu připadá asi 80-85 % radioaktivity cirkulující

v plazmě na nezměněný irbesartan. Irbesartan se metabolizuje v játrech glukuronidací a oxidací. Hlavní cirkulující metabolit je irbesartan glukuronid (přibližně 6 %). Studie in vitro ukazují, že irbesartan je primárně oxidován cytochromem P 450, a to enzymem CYP2C9; izoenzym CYP3A4 má zanedbatelný význam. Irbesartan a jeho metabolity se eliminují jednak žlučí, jednak ledvinami. Po

14

perorálním nebo intravenózním podání C irbesartanu lze asi 20 % readioaktivity nalézt v moči, zbytek ve stolici. Méně než 2 % se vyloučí močí jako nezměněný irbesartan. Hydrochlorothiazid není metabolizován, ale je rychle vylučován ledvinami. Alespoň 61 % perorální dávky se vyloučí v nezměněné formě během 24 hodin. Hydrochlorothiazid prochází placentární bariérou, ale neprochází hematoencefalickou bariérou a je vylučován do mléka.

Porucha ledvin: u pacientů s poruchou ledvin nebo u hemodialyzovaných pacientů nejsou farmakokinetické parametry irbesartanu významně změněny. Irbesartan nelze odstranit dialýzou. U pacientů s clearence kreatininu < 20 ml/min se uvádí vzestup eliminačního poločasu hydrochlorothiazidu na 21 hodin.

Porucha jater: u pacientů s mírnou až středně těžkou jaterní cirhózou nejsou farmakokinetické parametry irbesartanu významně změněny. U pacientů s těžkou poruchou jater se studie neprováděly.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Irbesartan/hydrochlorothiazid: potenciální toxicita kombinace irbesartan/hydrochlorothiazid po perorálním podání byla hodnocena na potkanech a makacích ve studiích trvajících až 6 měsíců.

Nebyly pozorovány žádné toxikologické nálezy relevantní k terapeutickému použití u člověka. Následující změny, pozorované na potkanech a makacích, kterým byla podávána kombinace irbesartan/hydrochlorothiazid v dávkách 10/10 a 90/90 mg/kg/den, byly rovněž zaznamenány při podávání jednoho z léčivých přípravků samostatně a/nebo byly důsledkem poklesu krevního tlaku (žádné signifikantní toxikologické interakce nebyly pozorovány):

•    změny na ledvinách, charakterizované mírným vzestupem sérové urey a kreatininu a hyperplazie/hypertrofie juxtaglomerulárního aparátu, které jsou přímým důsledkem interakce irbesartanu s renin-angiotensin-aldosteronovým systémem;

•    mírný pokles v hodnotách erytrocytů (eyrtrocyty, hemoglobin, hematokrit);

•    barevné změny žaludku, vředy a ložiskové nekrózy žaludeční sliznice byly pozorovány u několika potkanů v šestiměsíční toxikologické studii s irbesartanem v dávce 90 mg/kg/den, hydrochlorothiazidem v dávce 90 mg/kg/den a kombinací irbesartan/hydrochlorothiazid v dávce 10/10 mg/kg/den. U makaků tyto změny pozorovány nebyly.

•    pokles draslíku v séru způsobený hydrochlorothiazidem. Tomuto poklesu se částečně zabránilo podáváním v kombinaci s irbesartanem.

Většina výše uvedených účinků je zjevně důsledkem farmakologické aktivity irbesartanu (blokáda angiotensinem-II-indukované inhibice uvolňování reninu se stimulací buněk produkujících renin) a vyskytuje se rovněž u inhibitorů angiotensin konvertujícího enzymu. Nezdá se, že by tyto nálezy byly relevantní pro terapeutické použití kombinace irbesartan/hydrochlorothiazid u člověka.

Při podávání kombinace irbesartan/hydrochlorothiazid potkanům nebyly při dávkách toxických pro matku pozorovány žádné teratogenní účinky. Vzhledem k tomu, že neexistují žádné důkazy o negativním vlivu samostatně podávaného irbesartanu nebo hydrochlorothiazidu na fertilitu zvířat nebo lidí, nebyly příslušné studie pro kombinaci na zvířatech prováděny. Nicméně je známo, že jiný antagonista angiotensinu-II ovlivňuje při podávání zvířatům v monoterapii parametry fertility. Obdobné výsledky byly nalezeny u této látky i při podávání v nižších dávkách v kombinaci s hydrochlorothiazidem.

U kombinace irbesartan/hydrochlorothiazid nebyla prokázána mutagenita ani klastogenita. Kancerogenní potenciál kombinace irbesartanu a hydrochlorthiazidu nebyl ve studiích na zvířatech hodnocen.

Irbesartan: při použití klinicky relevantních dávek nebyly nalezeny známky abnormálního systémového toxického ovlivnění nebo ovlivnění cílových orgánů. V neklinických studiích bezpečnosti vyvolaly vysoké dávky irbesartanu (> 250 mg/kg/den u potkanů a > 100 mg/kg/den u makaků) snížení erytrocytárních parametrů (erytrocyty, hemoglobin, hematokrit). Velmi vysoké dávky (> 500 mg/kg/den) vyvolaly degenerativní změny v ledvinách (např. intersticiální nefritidu, distenzi tubulů, bazofilii tubulů, zvýšení koncentrace močoviny a kreatininu v plazmě) u potkanů a makaků a tyto změny byly hodnoceny jako sekundární projevy hypotenzního účinku léčivého přípravku, který způsobil snížení renální perfúze. Irbesartan dále vyvolal hyperplazii/hypertrofii juxtaglomerulárních buněk (u potkanů v dávkách > 90 mg/kg/den, u makaků v dávkách > 10 mg/kg/den). Všechny tyto změny se považují za kauzálně spojené s farmakologickým účinkem irbesartanu. Nezdá se, že by při terapeutickém dávkování irbesartanu u lidí byla hyperplazie/hypertrofie juxtaglomerulárních buněk jakkoliv relevantní. Nebyla prokázána mutagenita, klastogenicita ani kancerogenita.

Fertilita a reprodukční chování nebyly ve studiích se samci a samicemi potkanů ovlivněny ani po perorálních dávkách irbesartanu vyvolávajících parentální toxicitu (od 50 do 650 mg/kg/den), včetně úmrtí při nejvyšší dávce. Nebyly pozorovány žádné významné účinky na počet žlutých tělísek, usazení oplodněných vajíček nebo živé plody. Irbesartan neovlivňoval přežití, vývoj ani reprodukci potomků. Studie na pokusných zvířatech ukázaly, že radioaktivně značený irbesartan je detekován v plodech potkanů a králíků. Irbesartan je vylučován do mateřského mléka kojících samic potkanů.

Studie s irbesartanem u pokusných zvířat ukázaly přechodné toxické účinky (rozšíření ledvinných pánviček, hydroureter a podkožní edémy) u fétů potkanů, které se po porodu upravily. U králíků byly zjištěny aborty anebo časné resorpce po dávkách vyvolávajících zřetelnou maternální toxicitu včetně úmrtí. Teratogenní účinky u potkanů nebo králíků zjištěny nebyly.

Hydrochlorothiazid.: ačkoli byly v některých experimentálních modelech nalezeny nejednoznačné známky genotoxicity nebo kancerogenity, zkušenosti ze širokého použití u lidské populace nepotvrzují žádnou souvislost mezi používáním hydrochlorothiazidu a nárůstem počtu nádorů.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1    Seznam pomocných látek

Jádro tablety:

Povidon

Předbobtnalý škrob Poloxamer 188 Mikrokrystalická celulosa Sodná sůl kroskaramelosy Koloidní bezvodý oxid křemičitý Magnesium-stearát

Potah tablety pro sílu 150/12,5 mg:

Hypromelosa

Oxid titaničitý

Makrogol 6000

Makrogol 400

Červený oxid železitý

Žlutý oxid železitý

Černý oxid železitý

6.2    Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

PVC/PVdC bílé neprůhledné Aluminiové blistrv: Uchovávejte při teplotě do 30 °C. Aluminiové/Aluminiové blistrv: Tento přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5 Druh obalu a obsah balení

PVC/PVdC bílé neprůhledné Aluminiové blistry nebo Aluminiové/Aluminiové blistry.

Velikosti balení 7, 14, 15, 20, 28, 30, 56, 60, 84, 90, 98 a 100 potahovaných tablet v neperforovaných blistrech, 50 x1 potahovaná tableta v jednodávkových blistrech a 28 potahovaných tablet v neperforovaných kalendářních blistrech.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Teva B.V.

Swensweg 5 2031GA Haarlem Nizozemsko

8.    REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

EU/1/09/583/001-024

EU/1/09/583/073

EU/1/09/583/076

9.    DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 26.11.2009 Datum prodloužení registrace: 11.11.2014

10.    DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o přípravku Irbesartan/Hydrochlorothiazid Teva jsou k dispozicina webových stránkách Evropské lékové agentury http://www.ema.europa.eu/.

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Irbesartan/Hydrochlorothiazid Teva 300 mg/12,5 mg, potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje 300 mg irbesartanum a 12,5 mg hydrochlorothiazidum. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta.

Světle růžová až růžová, potahovaná tableta ve tvaru tobolky. Na jedné straně tablety je vyryto číslo “93“. Na druhé straně tablety je vyryto číslo “7239“.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1    Terapeutické indikace

Léčba esenciální hypertenze.

Tato fixní dávková kombinace je určena pro dospělé pacienty, u nichž nelze adekvátní úpravy krevního tlaku dosáhnout irbesartanem nebo hydrochlorothiazidem podanými samostatně (viz bod 5.1).

4.2    Dávkování a způsob podání

Dávkování

Irbesartan/Hydrochlorothiazid Teva se užívá jednou denně, spolu s jídlem nebo bez jídla.

Dávku je možno titrovat pomocí jednotlivých složek (tj .irbesartanu a hydrochlorothiazidu).

Tam, kde je to z klinického hlediska vhodné, lze zvážit i přímý přechod z monoterapie na fixní kombinaci:

•    Irbesartan/Hydrochlorothiazid Teva 150 mg/12,5 mg lze podávat pacientům, u nichž se adekvátní úpravy krevního tlaku nedosáhlo podáváním samotného hydrochlorothiazidu nebo irbesartanu v dávce 150 mg;

•    Irbesartan/Hydrochlorothiazid Teva 300 mg/12,5 mg lze podávat pacientům, u nichž se adekvátní úpravy krevního tlaku nedosáhlo podáváním 300 mg irbesartanu nebo přípravku Irbesartan/Hydrochlorothiazid Teva 150 mg/12,5 mg.

•    Irbesartan/Hydrochlorothiazid Teva 300 mg/25 mg lze podávat pacientům, u nichž se adekvátní úpravy krevního tlaku nedosáhlo podáváním přípravku Irbesartan/Hydrochlorothiazid Teva 300 mg/12,5 mg.

Vyšší dávky než 300 mg irbesartanu/25 mg hydrochlorothiazidu jednou denně se nedoporučují.

Je-li to nutné, lze Irbesartan/Hydrochlorothiazid Teva podávat v kombinaci s dalším antihypertenzním léčivým přípravkem (viz body 4.3, 4.4, 4.5 a 5.1).

Zvláštní populace

Porucha ledvin: Vzhledem k obsahu hydrochlorothiazidu se Irbesartan/Hydrochlorothiazid Teva nedoporučuje u pacientů s těžkou renální dysfunkcí (clearance kreatininu < 30 ml/min). U těchto pacientů se dává přednost kličkovým diuretikům před thiazidy. U pacientů s poruchou ledvin, u nichž

17

je clearance kreatininu > 30 ml/min, není úprava dávkování nutná (viz body 4.3 a 4.4).

Porucha funkce jater: Irbesartan/Hydrochlorothiazid Teva není vhodný pro podávání pacientům s těžkou poruchou jater. Použití thiazidů u pacientů se zhoršenou funkcí jater vyžaduje zvláštní opatrnost. U pacientů s mírnou až středně těžkou poruchou jater není úprava dávkování přípravku Irbesartan/Hydrochlorothiazid Teva nutná (viz bod 4.3).

Starší pacienti: U starších pacientů není nutná úprava dávkování přípravku Irbesartan/Hydrochlorothiazid Teva.

Pediatrická populace: Irbesartan/Hydrochlorothiazid Teva není doporučen pro podávání dětem a mladistvým, jelikož bezpečnost a účinnost nebyly stanoveny. Nejsou k dispozici žádné údaje.

Způsob podání

Pro perorální podání.

4.3 Kontraindikace

•    Hypersenzitivita na aktivní substance, na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v boděbod 6.1 nebo jiné látky odvozené od sulfonamidů (hydrochlorothiazid patří k sulfonamidovým látkám)

•    Druhý a třetí trimestr těhotenství (viz body 4.4 a 4.6)

•    Těžká porucha ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min)

•    Refrakterní hypokalémie, hyperkalcémie

•    Těžká porucha jater, biliární cirhóza a cholestáza

•    Současné užívání přípravku Irbesartan/ Hydrochlorothiazid Teva s přípravky obsahujícími

aliskiren je kontraindikováno u pacientů s diabetes mellitus nebo s poruchou funkce ledvin. (GFR <60 ml/min/1.73 m2) (viz body 4.4, 4.5 a 5.1).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Hypotenze - Pacienti s hypovolémií: Kombinace irbesartanu a hydrochlorothiazidu vzácně způsobuje symptomatickou hypotenzi u hypertoniků bez jiných rizikových faktorů pro hypotenzi.

Symptomatická hypotenze se může objevit u pacientů s hypovolémií a/nebo se sodíkovou deplecí po energické terapii diuretiky, po dietě s omezením soli, po průjmech nebo zvracení. Tyto stavy je třeba upravit před zahájením terapie přípravkem Irbesartan/Hydrochlorothiazid Teva

Stenóza renální arterie - Renovaskulární hypertenze: U pacientů s bilaterální stenózou renálních arterií nebo se stenózou arterie u jediné funkční ledviny, je zvýšené riziko těžké hypotenze a selhání ledvin, jestliže jsou léčeni inhibitory angiontensin konvertujícího enzymu nebo antagonisty receptoru pro angiontensin-II. Tento účinek není u přípravku Irbesartan/Hydrochlorothiazid Teva doložen, ale je třeba jeho možnost brát v úvahu.

Porucha ledvin a transplantace ledvin: Je-li přípravek Irbesatan/Hydrochlorothiazid Teva podáván pacientům s poruchou funkce ledvin, doporučuje se pravidelně monitorovat hladiny draslíku, kreatininu a kyseliny močové v séru. S podáváním přípravku Irbesartan/Hydrochlorothiazid Teva pacientům krátce po transplantaci ledvin nejsou zkušenosti. Irbesatan/Hydrochlorothiazid Teva nelze podávat pacientům s těžkou poruchou ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min) (viz bod 4.3). U pacientů se zhoršenou funkcí ledvin se může objevit azotémie v důsledku podání thiazidového diuretika. U pacientů s clearance kreatininu > 30 ml/min není úprava dávkování nutná. Nicméně, podávání této fixní kombinace pacientům s mírnou až středně těžkou poruchou ledvin (clearance kreatininu > 30 ml/min, ale < 60 ml/min) vyžaduje zvláštní opatrnost.

Duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)

Duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)

Bylo prokázáno, že současné užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo aliskirenu zvyšuje riziko hvpotenze. hvperkalemie a snížení funkce ledvin (včetně akutního selhání ledvin). Duální blokáda RAAS pomocí kombinovaného užívání inhibitorů ACE. blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo aliskirenu se proto nedoporučuje (viz body 4.5 a 5.1).

Pokud je duální blokáda považována za naprosto nezbytnou, má k ní docházet pouze pod dohledem specializovaného lékaře a za častého pečlivého sledování funkce ledvin. elektrolytů a krevního tlaku. Inhibitory ACE a blokátorv receptorů pro angiotenzin II nemají být používány současně u pacientů s diabetickou nefropatií.

Porucha funkce jater: Vzhledem k tomu, že u pacientů s poruchou jater nebo progresivní jaterní chorobou mohou i malé změny ve vodní a elektrolytové rovnováze způsobit jaterní kóma. je nutné v takových případech podávat thiazidy se zvláštní opatrností. S podáváním přípravku Irbesartan/Hydrochlorothiazid Teva pacientům s poruchou jater nejsou žádné klinické zkušenosti.

Stenóza aortální a mitrální chlopně. obstrukční hypertrofická kardiomyopatie: U pacientů se stenózou aortální chlopně. dvojcípé chlopně anebo obstrukční hypertrofickou kardiomyopatií je. stejně jako při použití jiných vazodilatačních látek. nutná zvláštní opatrnost.

Primární aldosteronismus: Obecně vzato. pacienti s primárním aldosteronismem nereagují na antihypertenzní léčivé přípravky působící inhibicí renin-angiotensinového systému. Podávání přípravku Irbesartan/Hydrochlorothiazid Teva se proto nedoporučuje.

Metabolické a endokrinní účinky: Thiazidová terapie může zhoršit glukózovou toleranci. U diabetiků může tedy být nutná změna dávkování inzulínu nebo perorálních antidiabetik. Během terapie thiazidy se může projevit latentní diabetes mellitus.

S terapií thiazidovými diuretiky bývá spojen vzestup hladin cholesterolu a triglyceridů; nicméně u dávky 12,5 mg, která je obsažena v kombinaci irbesartanu a hydrochlorothiazidu, nebyly tyto účinky hlášeny žádné nebo pouze minimální.

U některých pacientů může thiazidová terapie vyvolat vznik hyperurikémie. případně dny.

Poruchy rovnováhy elektrolytů: Stejně jako u všech pacienů s diuretickou terapií je vhodné v přiměřených intervalech pravidelně vyšetřovat hladiny elektrolytů v séru.

Thiazidy. včetně hydrochlorothiazidu. mohou způsobit poruchy vodní nebo elektrolytové rovnováhy (hypokalémie. hyponatrémie a hypochloremická alkalóza). Mezi varovné příznaky těchto poruch patří sucho v ústech. žízeň. slabost. letargie. ospalost. neklid. svalové bolesti nebo křeče. svalová únava. hypotenze. oligurie. tachykardie a gastrointestinální obtíže jako nauzea a zvracení. Při užívání thiazidových diuretik se sice hypokalémie může vyvinout. ale současné podávání irbesartanu může tuto hypokalémii naopak tlumit. Riziko hypokalémie je vyšší u pacientů s jaterní cirhózou. pacientů po intenzivní diuréze. u pacientů. kterým je podávána nepřiměřená perorální dávka elektrolytů a u pacientů. kteří jsou zároveň léčeni kortikoidy nebo ACTH. Irbesartanová složka přípravku Irbesartan/Hydrochlorothiazid Teva může naopak způsobit hyperkalémii. zvláště v přítomnosti renálního poškození a/nebo srdečního selhání a diabetu mellitu. U rizikových pacientů se doporučuje adekvátní monitorování kalémie. Proto je třeba při podávání přípravku Irbesartan/Hydrochlorothiazid Teva s kalium šetřícími diuretiky. draslíkovými doplňky a náhradami soli obsahujícími draslík postupovat opatrně (viz bod 4.5).

Není prokázáno, že by irbesartan snižoval hyponatrémii způsobenou diuretiky nebo bránil jejímu vzniku. Deficit chloridů bývá obvykle mírný a obvykle nevyžaduje léčbu.

Thiazidy mohou snížit vylučování vápníku močí a způsobit tak mírný přechodný vzestup hladiny vápníku v séru i v případě absence jakékoli poruchy vápníkového metabolismu. Výrazná hyperkalcémie může být dokladem skrytého hyperparathyreoidismu. Před vyšetřením funkce příštítných tělísek je třeba thiazidy vysadit.

Bylo prokázáno. že thiazidy zvyšují vylučování hořčíku močí. což může mít za následek hypomagnezémii.

Lithium: Kombinace lithia a přípravku Irbesartan/Hydrochlorothiazid Teva se nedoporučuje (viz bod 4.5).

Antidopingové testy: Hydrochlorothiazid obsažený v tomto léčivém přípravku může způsobit pozitivní výsledek antidopingového testu.

Všeobecně: U pacientů, jejichž cévní tonus a renální funkce závisí přednostně na aktivitě renin-angiotensin-aldosteronového systému (např. u pacientů s těžkým městnavým srdečním selháním nebo u pacientů s těžkým renálním onemocněním včetně stenózy renální arterie), byla léčba inhibitory angiontensin konvertujícího enzymu nebo antagonisty angiontensin-II receptoru spojena s akutní hypotenzí, azotémií, oligurií anebo vzácně s akutním selháním ledvin (viz bod 4.5). Tak jako po podání jiných antihypertenziv, by mohlo nadměrné snížení krevního tlaku u pacientů s ischemickou srdeční chorobou nebo ischemickým kardiovaskulárním onemocněním vyústit v infarkt myokardu nebo cévní mozkovou příhodu. Reakce z přecitlivělosti na hydrochlorothiazid se může vyskytnout u kteréhokoli pacienta, bez ohledu na výskyt alergie nebo bronchiálního astmatu v anamnéze, nicméně je pravděpodobnější u pacientů s těmito chorobami v anamnéze. V souvislosti s užíváním thiazidových diuretik byla popsána exacerbace nebo aktivace systémového lupus erythematodes. Při podávání thiazidových diuretik se vyskytly případy fotosenzitivních reakcí (viz bod 4.8). Jestliže se během léčby objeví fotosenzitivní reakce, doporučuje se ukončení léčby. Pokud je nutné diuretika podat znovu, doporučuje se chránit odkryté části těla před sluncem nebo před umělým UVA zářením.

Těhotenství: Léčba pomocí antagonistů receptoru angiotenzinu II nesmí být během těhotenství zahájena. Pokud není pokračování v léčbě antagonisty receptoru angiotenzinu II považováno za nezbytné, pacientky plánující těhotenství musí být převedeny na jinou léčbu hypertenze, a to takovou, která má ověřený bezpečnostní profil, pokud jde o podávání v těhotenství. Jestliže je zjištěno těhotenství, léčba pomocí antagonistů receptoru angiotenzinu II musí být ihned ukončena, a pokud je to vhodné, je nutné zahájit jiný způsob léčby (viz body 4.3 a 4.6).

Akutní myopie a akutní sekundární glaukom uzavřeného úhlu: Sulfonamidy nebo sulfonamidové deriváty mohou způsobit idiosynkratickou reakci vedoucí k přechodné myopii a akutnímu glaukomu uzavřeného úhlu. Hydrochlorothiazid je sulfonamid - při jeho užívání byly dosud hlášeny pouze jednotlivé případy akutního glaukomu uzavřeného úhlu. Příznaky zahrnují akutní nástup snížené zrakové ostrosti nebo bolest oka a obvykle se objevují během hodin až týdnů po zahájení léčby. Neléčený akutní glaukom uzavřeného úhlu vede k trvalé ztrátě zraku. Primární léčba spočívá v co nejrychlejším vysazení přípravku. Pokud se nitrooční tlak nepodaří dostat pod kontrolu, je třeba zvážit rychlou medikamentózní nebo chirurgickou léčbu. Mezi rizikové faktory vzniku akutního glaukomu uzavřeného úhlu může patřit alergie na sulfonamidy nebo peniciliny v anamnéze (viz bod 4.8).

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Jiná antihypertenziva: Antihypertenzní účinek přípravku Irbesartan/Hydrochlorothiazid Teva může být zvýšen při současné terapii jiným antihypertenzivem. Bezpečnost užívání irbesartanu a hydrochlorothiazidu (do výše dávek 300 mg irbesartanu/25 mg hydrochlorothiazidu) společně s jinými antihypertenzivy včetně blokátorů kalciového kanálu a beta-adrenergních blokátorů byla prokázána. Předchozí léčba vysokými dávkami diuretik může způsobit hypovolémii a riziko hypotenze, pokud léčba irbesartanem s thiazidem nebo bez něj byla zahájena bez předchozí úpravy hypovolémie (viz bod 4.4).

Lithium: Při souběžném podávání lithia a inhibitorů enzymu konvertujícího angiotensin byly popsány případy reverzibilního zvýšení koncentrací lithia v séru i toxicity lithia. Podobné účinky byly zatím velmi vzácně hlášeny s irbesartanem. Renální clearance lithia se navíc užíváním thiazidů snižuje, lze tedy očekávat zvýšené riziko toxicity i při podávání kombinace irbesartanu a hydrochlorothiazidu. Kombinace lithia s přípravkem Irbesartan/Hydrochlorothiazid Teva není proto doporučena (viz bod 4.4). Pokud je prokázáno, že je kombinace nezbytná, je třeba pečlivě monitorovat hladiny lithia v séru.

Léčivé přípravky ovlivňující hladinu draslíku: Ztráty draslíku způsobené podáváním hydrochlorothiazidu jsou zeslabeny kalium šetřícím účinkem irbesartanu. Nicméně, je třeba brát v úvahu, že vliv hydrochlorothiazidu na sérový draslík může být potencován jinými léčivými přípravky, které způsobují ztráty draslíku a hypokalémii (např. ostatní kaliuretická diuretika, laxancia, amfotericin, karbenoxolon, sodná sůl penicilinu G). Zkušenosti s jinými léčivými přípravky, které tlumí renin-angiotensinový systém, naopak ukazují, že souběžné podávání kalium šetřících diuretik, draslíkových doplňků, náhrad soli obsahujících draslík a jiných léčivých přípravků, které mohou zvyšovat sérové hladiny draslíku (např. sodná sůl heparinu), může vést ke vzestupu sérového draslíku. U rizikových pacientů se doporučuje přiměřeně sledovat hladinu draslíku v séru (viz bod 4.4).

Léčivé přípravky jejichž účinek je ovlivněn změnami sérové hladiny draslíku: Pokud je přípravek Irbesartan/Hydrochlorothiazid Teva podáván současně s léčivými přípravky, jejichž účinky mohou změny sérové hladiny draslíku ovlivnit (např. digitalisové glykosidy, antiarytmika), doporučuje se pravidelně hladinu sérového draslíku monitorovat.

Nesteroidní protizánětlivé léčivé přípravky: Jsou-li antagonisté angiotensinu II podáváni současně s nesteroidními antiflogistiky (např. selektivními inhibitory COX-2, kyselinou acetylsalicylovou (> 3 g/den) a neselektivními NSAID), může se objevit oslabení antihypertenzního účinku. Jako u ACE inhibitorů, současné podávání antagonistů angiotensinu II a NSAID může vést ke zvýšenému riziku zhoršování renálních funkcí, včetně možného akutního selhání ledvin a zvýšení draslíku v séru, zvláště u pacientů s již preexistující sníženou funkcí ledvin. Tato kombinace by měla být podávána s opatrností, zvláště u starších pacientů. Pacienty je třeba náležitě hydratovat a je třeba věnovat pozornost monitorování renálních funkcí po zahájení i v průběhu konkomitantní léčby.

Další informace o interakcích irbesartanu: V klinických studiích farmakokinetika irbesartanu není hydrochlorothiazidem ovlivněna. Irbesartan je převážně metabolizován CYP2C9 a v menším rozsahu glukuronidací. Nebyly pozorovány žádné významné farmakokinetické nebo farmakodynamické interakce byl-li irbesartan podáván současně s warfarinem, léčivým přípravkem metabolizovaným CYP2C9. Účinky induktorů CYP2C9, jako je rifampicin, na farmakokinetiku irbesartanu nebyly vyhodnoceny. Farmakokinetika digoxinu nebyla současným podáváním irbesartanu změněna.

Další informace o interakcích hydrochlorothiazidu: K interakcím může dojít při souběžném podávání thiazidových diuretik s následujícími léčivými přípravky:

Alkohol: Může se vyskytnout zesílení ortostatické hypotenze;

Antidiabetika (perorální a inzulíny): Může být nutná úprava dávkování antidiabetika (viz bod 4.4);

Cholestyraminové a colestipolovépryskyřice: V přítomnosti pryskyřičných iontoměničů se zhoršuje absorpce hydrochlorothiazidu; Irbesartan/Hydrochlorothiazid Teva by se měl užívat nejméně jednu hodinu před nebo čtyři hodiny po užití těchto léčivých přípravků;

Kortikoidy, ACTH: Může se zvýšit deplece elektrolytů, zvláště hypokalémie;

Digitalisové glykosidy: Thiazidy způsobená hypokalémie nebo hypomagnezémie může vyvolat nástup digitalisem indukované srdeční arytmie (viz bod 4.4);

Nesteroidní antirevmatika: Podání nesteroidního antirevmatika může u některých pacientů snížit diuretický, natriuretický a antihypertenzní účinek thiazidového diuretika;

Vasopresorické aminy (např. noradrenalin): Účinek vasopresorických aminů může být snížen, ale ne natolik, aby bránil jejich použití;

Nedepolarizující myorelaxancia (např. tubokurarin): Účinek nedepolarizujících myorelaxancií může být hydrochlorothiazidem potencován;

Léčivé přípravky podávané při léčbě dny: Vzhledem k tomu, že hydrochlorothiazid může zvyšovat hladinu kyseliny močové, může být nutné upravit dávkování těchto léčivých přípravků. Může být nutné zvýšit dávky probenecidu nebo sulfinpyrazonů. Při souběžném podávání s thiazidovými diuretiky se může zvýšit incidence reakcí z přecitlivělosti na allopurinol;

Soli vápníku: Thiazidová diuretika mohou zvýšit hladinu vápníku v séru vzhledem ke snížení exkrece. Pokud musí být předepsány vápníkové doplňky nebo vápník šetřící léčivé přípravky (např. terapie vitaminem D), hladiny vápníku v séru musí být monitorovány a podle toho je nutno upravit dávkování vápníku;

Karbamazepin: Současné užívání karbamazepinu a hydrochlorothiazidu bylo spojeno s rizikem symptomatické hyponatremie. Při současném podávání těchto látek je nutno monitorovat elektrolyty. Pokud je to možné, měla by se použít jiná třída diuretik.

Jiné interakce: Hyperglykemický účinek beta-blokátorů a diazoxidu může být zesílen thiazidy. Anticholinergní látky (např. atropin, beperiden) mohou zvyšovat biologickou dostupnost thiazidových diuretik snížením gastrointestinální motility a zpomalením vyprazdňování žaludku. Thiazidy mohou zvýšit riziko nežádoucích účinků amantadinu. Thiazidy mohou snížit renální vylučování cytotoxických léčivých přípravků (např. cyklofosfamidu, metotrexátu) a potencovat tak jejich myelosupresivní účinek.

Data z klinických studií ukázala, že duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS) pomocí kombinovaného užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo aliskirenu je spojena s vyšší frekvencí nežádoucích účinků, jako je hypotenze, hyperkalemie a snížená funkce ledvin (včetně akutního renálního selhání) ve srovnání s použitím jedné látky ovlivňující RAAS (viz body 4.3, 4.4 a 5.1)

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Antagonisté angiotensinu II (AIIRA):

Použití antagonistů receptoru angiotenzinu II se v prvním trimestru těhotenství nedoporučuje (viz bod 4.4). Podávání antagonistů receptoru angiotenzinu II je během druhého a třetího trimestru těhotenství kontraindikováno (viz body 4.3 a 4.4).


Epidemiologické důkazy týkající se rizika teratogenity při podávání ACE inhibitorů během prvního trimestru těhotenství nebyly nezvratné; malý nárůst rizika však nelze vyloučit. I když neexistují žádné kontrolované epidemiologické údaje pokud jde o riziko při podávání antagonistů receptoru angiotenzinu II, pro tuto třídu léčiv může existovat riziko podobné. Pokud pokračování v léčbě antagonisty receptoru angiotenzinu II není považováno za nezbytné, pacientky plánující těhotenství musí být převedeny na jinou léčbu vysokého krevního tlaku, a to takovou, která má ověřený bezpečností profil, pokud jde o podávání v těhotenství. Jestliže je diagnóza těhotenství stanovena, léčba pomocí antagonistů receptoru angiotenzinu II musí být ihned ukončena, a pokud je to vhodné, je nutné zahájit jiný způsob léčby.

Je známo, že expozice vůči antagonistům receptoru angiotenzinu II během druhého a třetího trimestru vede u lidí k fetotoxicitě (pokles funkce ledvin, oligohydramnion, zpoždění osifikace lebky) a k novorozenecké toxicitě (selhání ledvin, hypotenze, hyperkalémie) (viz bod 5.3).

Pokud by došlo k expozici vůči antagonistům receptoru angiotenzinu II od druhého trimestru těhotenství, doporučuje se sonografická kontrola funkce ledvin a lebky.

Děti, jejichž matky užívaly antagonisty receptoru angiotenzinu II, musí být pečlivě sledovány, pokud jde o hypotenzi (viz body 4.3 a 4.4).

Je k dispozici pouze omezená zkušenost s užíváním hydrochlorthiazidu během těhotenství, zvláště během prvního trimestru. Údaje ze studií na zvířatech jsou nedostatečné. Hydrochlorothiazid prochází placentou. Vzhledem k farmakologickému mechanismu účinku hydrochlorothiazidu může mít jeho použití ve druhém a třetím trimestru těhotenství za následek zhoršení feto-placentámí perfúze a způsobit u plodu nebo novorozence reakce jako ikterus, porušení elektrolytové rovnováhy a trombocytopenii.

Hydrochlorothiazid se nemá užívat k léčbě gestačního edému, gestační hypertenze nebo preeklampsie vzhledem k riziku poklesu objemu plazmy a hypoperfuze placenty bez pozitivního účinku na průběh choroby.

Hydrochlorothiazid se nemá používat k léčbě esenciální hypertenze u těhotných žen kromě vzácných případů, kdy nelze použít jinou léčbu.

Vzhledem k tomu, že přípravek Irbesartan/Hydrochlorothiazid Teva obsahuje hydrochlorthiazid, není doporučen během prvního trimestru těhotenství. Před plánovaným těhotenstvím by měla být pacientka převedena na vhodnou alternativní léčbu.

Kojení:

Antagonisté angiotensinu II (AIIRA):

Vzhledem k tomu, že nejsou k dispozici žádné informace ohledně užití přípravku Irbesartan/Hydrochlorothiazid Teva v období kojení, není přípravek Irbesartan/Hydrochlorothiazid Teva v době kojení doporučen a měla by být v období kojení upřednostněna alternativní terapie s lépe stanoveným bezpečnostním profilem, zejména jedná-li se o kojení novorozence či předčasně narozeného kojence.

Není známo, zda se irbesartan nebo jeho metabolity u lidí vylučují do mateřského mléka. Dostupná farmakodynamická/toxikologická data u potkanů prokázala sekreci irbesartanu nebo jeho metabolitů do mléka (podrobnější informace viz bod 5.3).

Hydrochlorothiazid:

Hydrochlorothiazid se vylučuje v malém množství do mateřského mléka. Thiazidy mohou ve vysokých dávkách způsobujících intenzivní diurézu snižovat produkci mléka. Užívání přípravku Irbesartan/Hydrochlorothiazid Teva v období kojení se nedoporučuje. Pokud se přípravek Irbesartan/Hydrochlorothiazid Teva během kojení užívá, mají být dávky co nejnižší.

Fertilita:

Irbesatrtan neměl žádný vliv na fertilitu léčených potkanů a jejich potomky až do takových dávek, které vyvolávaly první příznaky parentální toxicity (viz bod 5.3).

4.7    Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Studie hodnotící účinky na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje nebyly provedeny. Na základě farmakodynamických vlastností látky však není pravděpodobné, že by Irbesartan/Hydrochlorothiazid Teva tuto schopnost ovlivnil. Při řízení motorových vozidel a obsluze strojů je třeba vzít v úvahu, že v průběhu terapie se mohou objevit závratě a únava.

4.8    Nežádoucí účinky

Kombinace irbesartan/hydrochlorothiazid:

V placebem kontrolovaných studiích se nežádoucí účinky vyskytly u 29,5% pacientů z 898 pacientů s hypertenzí, kteří byli léčeni různými dávkami irbesartanu/hydrochlorthiazidu (rozmezí

37,5 mg/6,25 mg až 300 mg/25 mg). Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky byly závratě (5,6%), únava (4,9%), nauzea/zvracení (1,8%) a abnormální močení (1,4%). Navíc byl ve studiích také často pozorován zvýšený obsah močovinového dusíku v krvi (BUN) (2,3%), kreatinkinázy (1,7%) a

kreatininu (1,1%).

Tabulka č.1 uvádí nežádoucí účinky zaznamenané ze spontánních hlášení a v placebem kontrolovaných studiích

Frekvence nežádoucích účinků uvedených níže je definována následovně:

velmi časté (> 1/10); časté (> 1/100, < 1/10); méně časté (> 1/1 000, < 1/100); vzácné (> 1/10 000,

< 1/1 000); velmi vzácné (< 1/10 000). V každé skupině četnosti jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Tabulka č.1: Nežádoucí účinky v placebem kontrolovaných studiích a ze spontánních hlášení

Klasifikace dle orgánových systémů

v

Četnost

Nežádoucí účinek

Vícenásobná vyšetření:

Časté:

vzestup BUN, kreatininu a kreatinkinázy

Méně časté:

pokles draslíku a sodíku v séru

Srdeční poruchy:

Méně časté:

synkopa, hypotenze, tachykardie, edém

Poruchy nervového systému:

Časté:

závratě

Méně časté:

ortostatické závratě

Není známo:

bolesti hlavy

Poruchy ucha a labyrintu:

Není známo:

tinitus

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy:

Není známo:

kašel

Gastrointestinální poruchy:

Časté:

nauzea/zvracení

Méně časté:

průjem

Není známo:

dyspepsie, dysgeusie

Poruchy ledvin a močových cest:

Časté:

abnormální močení

Není známo:

porucha funkce ledvin včetně izolovaných případů renálního selhání u rizikových pacientů (viz bod 4.4)

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně:

Méně časté:

otoky končetin

Není známo:

arthralgie, myalgie

Poruchy metabolismu a výživy:

Není známo:

hyperkalémie

Cévní poruchy:

Méně časté:

návaly horka

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace:

Časté:

únava

Poruchy imunitního systému:

Není známo:

případy hypersenzitivní reakce, jako je angioedém, vyrážka a kopřivka

Poruchy jater a žlučových cest:

Méně časté: Není známo:

žloutenka

hepatitida, abnormální jaterní funkce

Poruchy reprodukčního systému a prsu:

Méně časté:

sexuální dysfunkce, změny libida

Další informace k jednotlivým složkám: k nežádoucím účinkům kombinovaného přípravku, které jsou uvedeny výše, navíc patří nežádoucí reakce již dříve hlášené u jednotlivých složek přípravku. Tyto nežádoucí účinky jsou i potenciálními nežádoucími reakcemi přípravku Irbesartan/Hydrochlorothiazid Teva. Tabulky č.2 a č.3 viz níže, detailně udávají nežádoucí účinky zaznamenané pro jednotlivé složky přípravku Irbesartan/Hydrochlorothiazid Teva.

Tabulka č.2: Nežádoucí účinky hlášené při užití samotného irbesartanu -1-5-1-

Klasifikace dle orgánových systémů

Četnost

Nežádoucí účinek

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace:

Méně časté:

bolest na hrudi

Tabulka č.3: Nežádoucí účinky pozorované při podávání samotného hydrochlorthiazidu

--57--

Klasifikace dle orgánových systémů

Četnost

Nežádoucí účinek

Vícenásobná vyšetření:

Není známo:

elektrolytová dysbalance (včetně hypokalémie a hyponatrémie, viz bod 4.4), hyperurikémie, glykosurie, hyperglykémie, vzestup hladiny cholesterolu a triacylglycerolů

Srdeční poruchy:

Není známo:

srdeční arytmie

Poruchy krve a lymfatického systému:

Není známo:

aplastická anémie, útlum kostní dřeně, neutropénie/agranulocytóza, hemolytická anémie, leukopénie, trombocytopénie

Poruchy nervového systému:

Není známo:

závratě, parestézie, pocit na omdlení, neklid

Poruchy oka:

Není známo:

přechodné poruchy vidění, žluté vidění, akutní myopie a akutní sekundární glaukom uzavřeného úhlu

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy:

Není známo:

dechová tíseň (včetně pneumonitidy a plicního edému)

Gastrointestinální poruchy:

Není známo:

pankreatitida, anorexie, průjem, zácpa, podráždění žaludeční sliznice, sialoadenitida, ztráta chuti

Poruchy ledvin a močových cest:

Není známo:

intersticiální nefritida, renální dysfunkce

Poruchy kůže a podkožní tkáně:

Není známo:

anafylaktické reakce, toxická epidermální nekrolýza, nekrotizující angiitida (vaskulitida, kožní vaskulitida), reakce podobné kožnímu lupus erytematodes, reaktivace kožního lupus erytematodes, fotosenzitivní reakce, vyrážka, kopřivka

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně:

Není známo:

slabost, svalový spasmus

Cévní poruchy:

Není známo:

posturální hypotenze

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace:

Není známo:

horečka

Poruchy jater a žlučových cest:

Není známo:

žloutenka (intrahepatální cholestatická žloutenka)

Psychiatrické poruchy:

Není známo:

deprese, poruchy spánku

Na dávce závislé nežádoucí účinky hydrochlorothiazidu (zejména poruchy elektrolytů) se mohou při titraci hydrochlorothiazidu zvyšovat.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Není k dispozici žádná specifická informace o léčbě předávkování kombinací irbesartanu a hydrochlorothiazidu. Pacienta je třeba pečlivě monitorovat a léčba by měla být symptomatická a podpůrná. Postup závisí na době, která uběhla od požití a na závažnosti příznaků. Doporučená opatření zahrnují vyvolání zvracení a/nebo výplach žaludku. Při léčbě předávkování může být užitečné i podání aktivního uhlí. Opakovaně je nutno monitorovat sérové hladiny elektrolytů a kreatininu. Pokud dojde k hypotenzi, je třeba pacienta umístit do pozice naznak a rychle podat náhrady solí a tekutin.

Jako nejpravděpodobnější příznaky předávkování irbesartanem lze očekávat hypotenzi a tachykardii; může se ale objevit i bradykardie.

Předávkování hydrochlorothiazidem je spojeno s deplecí elektrolytů (hypokalémie, hypochlorémie, hyponatrémie) a dehydratací v důsledku nadměrné diurézy. Nejčastější příznaky a známky předávkování jsou (nauzea) a somnolence. Hypokalémie může vyvolat svalové spasmy a/nebo zhoršit srdeční arytmie při současném podávání digitalisových glykosidů nebo některých antiarytmik.

Irbesartan nelze odstranit hemodialýzou. Do jaké míry lze hemodialýzou odstranit hydrochlorothiazid nebylo stanoveno.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antagonisté angiotensinu-II, kombinace ATC kód: C09D A04

Irbesartan/Hydrochlorothiazid Teva je kombinací antagonisty receptoru pro angiotensin-II, irbesartanu a thiazidového diuretika hydrochlorothiazidu. Kombinace těchto látek má aditivní antihypertenzní účinek, snižuje krevní tlak ve větší míře než kterákoli z obou látek samostatně.

Irbesartan je silně působící, perorálně účinný, selektivní antagonista receptoru pro angiotensin-II (subtyp AT1). Předpokládá se, že blokuje veškeré účinky angiotensinu-II zprostředkované AT1 receptorem, bez ohledu na zdroj nebo způsob syntézy angiotensinu-II. Selektivní antagonistické ovlivnění receptorů pro angiotensin-II (AT1) vede ke zvýšení hladin plazmatického reninu a angiotensinu-II a ke snížení koncentrace aldosteronu v plazmě. Sérové hladiny draslíku nejsou u pacientů bez rizika elektrolytové dysbalance samotným irbesartanem v doporučených dávkách významně ovlivněny (viz body 4.4 a 4.5). Irbesartan neinhibuje ACE (kininázu-II), enzym vytvářející angiotensin-II a také degradující bradykinin na neaktivní metabolity. Irbesartan nevyžaduje metabolickou aktivaci, aby byl účinný.

Hydrochlorothiazid je thiazidové diuretikum. Mechanismus antihypertenzního účinku thiazidových diuretik není zcela znám. Thiazidy působí na renální tubulární mechanismy reabsorpce elektrolytů a přímo zvyšují exkreci sodíku a chloridu v přibližně stejných množstvích. Diuretický účinek hydrochlorothiazidu snižuje objem plazmy, zvyšuje účinek plazmatického reninu, zvyšuje sekreci aldosteronu, v důsledku toho stoupají ztráty draslíku a bikarbonátů močí a dochází k poklesu hladiny draslíku v séru. Předpokládá se, že současné podávání irbesartanu brání blokádou renin-angiotensin-aldosteronového systému ztrátám draslíku způsobeným thiazidovými diuretiky. U hydrochlorothiazidu se nástup diuretického účinku objeví za 2 hodiny, diuréza dosáhne svého maxima asi za 4 hodiny a účinek trvá přibližně 6-12 hodin.

Kombinace hydrochlorothiazidu a irbesartanu způsobuje na dávce závislé aditivní snížení krevního tlaku v celém terapeutickém rozmezí obou látek. Přidání 12,5 mg hydrochlorothiazidu k dávce 300 mg irbesartanu jednou denně pacientům, jejichž krevní tlak nebyl dostatečně upraven samotným irbesartanem 300 mg, vedlo k dalšímu poklesu diastolického krevního tlaku o 6,1 mm Hg po odečtení poklesu krevního tlaku po placebu měřeno v nejnižším bodě účinku (24 hodin po podání). Kombinace 300 mg irbesartanu a 12,5 mg hydrochlorothiazidu vedla k celkovému snížení systolického/ diastolického tlaku až o 13,6/11,5 mm Hg po odečtení poklesu krevního tlaku po placebu.

Omezená klinická data (7 z 22 pacientů) ukazují, že pacienti nereagující na kombinaci 300 mg/12,5 mg mohou dosáhnout klinické odpovědi po zvýšení dávky na 300 mg/25 mg. U těchto pacientů byl pozorován zvýšený hypotenzní účinek jak pro systolický krevní tlak (SBP) tak pro diastolický krevní tlak (DBP) (13,3 respektive 8,3 mm Hg).

U pacientů s mírnou až střední hypertenzí vyvolala dávka 150 mg irbesartanu a 12,5 mg

hydrochlorothiazidu podávaná jedenkrát denně průměrný pokles tlaku měřený v nejnižším bodě účinku (24 hodin po podání) o 12,9/6,9 mm Hg po odečtení poklesu krevního tlaku po placebu. Maximální hodnoty byly naměřeny po 3-6 hodinách. Při ambulantním monitorování krevního tlaku bylo při kombinaci 150 mg irbesartanu a 12,5 mg hydrochlorothiazidu užívané jednou denně dosaženo konzistentního poklesu krevního tlaku po dobu 24 hodin. Průměrné 24-hodinové snížení systolického a diastolického tlaku ve srovnání s placebem činilo 15,8/10,0 mm Hg. Při měřeních v rámci ambulantního sledování krevního tlaku byl rozdíl mezi minimálním a maximálním účinkem kombinace irbesartan/hydrochlorothiazid 150 mg/12,5 mg 100 %. Při měření manžetovým tonometrem během návštěvy v ordinaci dosahoval u kombinace irbesartan/hydrochlorothiazid 150 mg/12,5 mg minimální účinek 68 % maximálního účinku a u kombinace irbesartan/hydrochlorothiazid 300 mg/12,5 mg dosahoval minimální účinek 76 % maximálního účinku. Tento 24-hodinový účinek byl pozorován bez nadměrného poklesu tlaku v okamžiku maximálního účinku a odpovídá bezpečnému a efektivnímu snižování krevního tlaku při dávkování jednou denně.

U pacientů, u kterých nebyl TK dostatečně upraven dávkou 25 mg hydrochlorothiazidu, vyvolalo přidání irbesartanu další snížení systolického a diastolického tlaku v průměru o 11,1/7,2 mm Hg po odečtení poklesu krevního tlaku po placebu.

Hypotenzní účinek irbesartanu v kombinaci s hydrochlorothiazidem se projeví po první dávce, značně se rozvine do 1-2 týdnů a maximální efekt se dostaví za 6-8 týdnů. V dlouhodobých studiích následného sledování přetrvával účinek kombinace irbesartan/hydrochlorothiazid po dobu jednoho roku. Výskyt rebound hypertenze nebyl u irbesartanu nebo hydrochlorothiazidu pozorován, i když specificky studován tento fenomén u kombinace irbesartan/hydrochlorothiazid nebyl.

Vliv kombinace irbesartanu a hydrochlorothiazidu na morbiditu a mortalitu nebyl studován. Epidemiologické studie prokázaly, že dlouhodobé podávání hydrochlorothiazidu snižuje kardiovaskulární mortalitu a morbiditu.

Odpověď na kombinaci irbesartan/hydrochlorothiazid není ovlivněna věkem ani pohlavím. Podobně jako u jiných léčivých přípravků ovlivňujících systém renin-angiotenzin, pacienti černé pleti s hypertenzí mají zřetelně nižší odpověď na monoterapii irbesartanem. Pokud je irbesartan podáván současně s nízkou dávkou (např. 12,5 mg denně) hydrochlorothiazidu, antihypertenzní účinek u pacientů černé pleti se blíží účinku u pacientů ostatních ras.

Účinnost a bezpečnost kombinace irbesartanu a hydrochlorothiazidu jako počáteční terapie u těžké hypertenze (definovaná hodnotou diastolického tlaku v sedě (SeDBP) > 110 mm Hg) byla hodnocena v 8-týdenní, multicentrické, randomizované, dvojitě zaslepené, léčivou látkou kontrolované studii s paralelními rameny. Celkem bylo randomizováno 697 pacientů v poměru 2:1 buď k léčbě kombinací irbesartan/hydrochlorothiazid 150 mg/12,5 mg nebo k léčbě irbesartanem 150 mg a po týdnu byly dávky systematicky zvýšeny (předtím byla vyhodnocena odpověď na nižší dávku) na irbesartan/hydrochlorothiazid 300 mg/25 mg anebo na 300 mg irbesartanu.

Studie zahrnovala 58 % mužů. Průměrný věk pacientů byl 52,5 let, 13 % bylo > 65 let a pouze 2 % pacientů bylo > 75 let. Dvanáct procent (12 %) pacientů byli diabetici, 34 % mělo hyperlipidémii a nejčastějším kardiovaskulárním onemocněním byla stabilní angina pectoris u 3,5 % účastníků.

Primárním cílem této studie bylo porovnat poměr pacientů, u nichž v Týdnu 5 léčby byl SeDBP upraven (SeDBP < 90 mmHg). Čtyřicet sedm procent (47,2 %) pacientů užívajících kombinaci dosáhlo SeDBP v nejnižším bodě účinku (na konci dávkovacího intervalu) (trough) < 90 mmHg ve srovnání s 33,2 %pacientů užívajících irbesartan (p = 0,0005). Střední výchozí hodnota krevního tlaku byla asi 172/113 mm Hg v každé léčebné skupině a po pěti týdnech byl pokles SeSBP/SeDBP 30,8/24,0 mm Hg ve skupině irbesartan/hydrochlorothiazid a 21,1/19,3 mm Hg ve skupině irbesartan

(p < 0,0001).

Typy a incidence nežádoucích účinků hlášených u pacientů léčených kombinací byly podobné profilu nežádoucích účinků u pacientů na monoterapii. Během 8-týdenního léčebného období nebyl v žádné z léčebných skupin zaznamenán výskyt synkopy. Jako nežádoucí účinky byly hlášeny hypotenze u 0,6 % pacientů na kombinaci a u 0 % pacientů na monoterapii a závratě u 2,8% pacientů na kombinaci a u 3,1 % pacientů na monoterapii.

Ve dvou velkých randomizovaných, kontrolovaných studiích (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) a VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) bylo hodnoceno podávání kombinace inhibitoru ACE s blokátorem receptorů pro angiotenzin II.

Studie ONTARGET byla vedena u pacientů s anamnézou kardiovaskulárního nebo cerebrovaskulárního onemocnění nebo u pacientů s diabetes mellitus 2. typu se známkami poškození cílových orgánů. Studie VA NEPHRON-D byla vedena u pacientů s diabetes mellitus 2. typu a diabetickou nefropatií.

V těchto studiích nebyl prokázán žádný významně příznivý účinek na renální a/nebo kardiovaskulární ukazatele a na mortalitu, ale v porovnání s monoterapií bylo pozorováno zvýšené riziko hyperkalemie, akutního poškození ledvin a/nebo hypotenze. Vzhledem k podobnosti farmakodynamických vlastností jsou tyto výsledky relevantní rovněž pro další inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II. Inhibitory ACE ia blokátory receptorů pro angiotensin II. proto nesmí pacienti s diabetickou nefropatií užívat současně.

Studie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) byla navržena tak, aby zhodnotila přínos přidání aliskirenu k standardní terapii inhibitorem ACE nebo blokátorem receptorů pro angiotenzin II u pacientů s diabetes mellitus 2. typu a chronickým onemocněním ledvin, kardiovaskulárním onemocněním, nebo obojím. Studie byla předčasně ukončena z důvodu zvýšení rizika nežádoucích komplikací. Kardiovaskulární úmrtí a cévní mozková příhoda byly numericky častější ve skupině s aliskirenem než ve skupině s placebem a zároveň nežádoucí účinky a sledované závažné nežádoucí účinky (hyperkalemie, hypotenze a renální dysfunkce) byly častěji hlášeny ve skupině s aliskirenem oproti placebové skupině.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika hydrochlorothiazidu ani irbesartanu není při jejich současném podávání ovlivněna.

Irbesartan a hydrochlorothiazid jsou perorálně účinné látky, pro jejichž účinek není nutná biotransformace. Po perorálním podání kombinace irbesartanu a hydrochlorothiazidu činí absolutní biologická dostupnost irbesartanu 60-80 % a hydrochlorothiazidu 50-80 %. Potrava nemá na biologickou dostupnost kombinace irbesartanu a hydrochlorothiazidu vliv. Maximální plazmatické koncentrace se objevují 1,5-2 hodiny po podání u irbesartanu, resp. 1- 2,5 hodin u hydrochlorothiazidu.

Irbesartan se na plazmatické proteiny váže přibližně z 96 %, jeho vazba na buněčné složky krve je zanedbatelná. Jeho distribuční objem je 53-93 litrů. Hydrochlorothiazid se na plazmatické proteiny váže z 68 % a jeho distribuční objem činí 0,83-1,14 l/kg.

Farmakokinetika irbesartanu vykazuje lineární závislost odpovídající velikosti dávky v rozmezí 10 až 600 mg. Ukázalo se, že po dávkách vyšších než 600 mg je zvýšení absorpce po perorálním podání již menší, než by bylo úměrné dávce; mechanismus tohoto jevu není znám. Celková clearence a renální clearence činí 157-176, resp. 3,0-3,5 ml/min. Terminální eliminační poločas irbesartanu je 11-15 hodin. Rovnovážných koncentrací je dosaženo do 3 dnů po zahájení terapie při dávkování jednou denně. Při opakovaném podávání jednou denně lze pozorovat omezenou kumulaci irbesartanu v plazmě (< 20 %). V jedné studii byly u hypertoniček zjištěny o něco vyšší plazmatické koncentrace irbesartanu než u hypertoniků. Rozdíly v poločase nebo kumulaci irbesartanu však nalezeny nebyly. Není třeba upravovat dávkování speciálně pro ženy. Hodnoty AUC a Cmax byly o něco vyšší u starších osob (> 65 let) než u osob mladších (18-40 let). Terminální eliminační poločas se však významně nelišil. U starších osob není nutná úprava dávkování. Průměrný plazmatický poločas hydrochlorothiazidu se udává v rozmezí 5-15 hodin.

Po perorálním nebo intravenózním podání C irbesartanu připadá asi 80-85 % radioaktivity cirkulující v plazmě na nezměněný irbesartan. Irbesartan se metabolizuje v játrech glukuronidací a oxidací. Hlavní cirkulující metabolit je irbesartan glukuronid (přibližně 6 %). Studie in vitro ukazují, že irbesartan je primárně oxidován cytochromem P 450, a to enzymem CYP2C9; izoenzym CYP3A4 má zanedbatelný význam. Irbesartan a jeho metabolity se eliminují jednak žlučí, jednak ledvinami. Po

14

perorálním nebo intravenózním podání C irbesartanu lze asi 20 % readioaktivity nalézt v moči, zbytek ve stolici. Méně než 2 % se vyloučí močí jako nezměněný irbesartan. Hydrochlorothiazid není metabolizován, ale je rychle vylučován ledvinami. Alespoň 61 % perorální dávky se vyloučí v nezměněné formě během 24 hodin. Hydrochlorothiazid prochází placentární bariérou, ale neprochází hematoencefalickou bariérou a je vylučován do mléka.

Porucha ledvin: u pacientů s poruchou ledvin nebo u hemodialyzovaných pacientů nejsou farmakokinetické parametry irbesartanu významně změněny. Irbesartan nelze odstranit dialýzou. U pacientů s clearence kreatininu < 20 ml/min se uvádí vzestup eliminačního poločasu hydrochlorothiazidu na 21 hodin.

Porucha jater: u pacientů s mírnou až středně těžkou jaterní cirhózou nejsou farmakokinetické parametry irbesartanu významně změněny. U pacientů s těžkou poruchou jater se studie neprováděly.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Irbesartan/hydrochlorothiazid: potenciální toxicita kombinace irbesartan/hydrochlorothiazid po perorálním podání byla hodnocena na potkanech a makacích ve studiích trvajících až 6 měsíců.

Nebyly pozorovány žádné toxikologické nálezy relevantní k terapeutickému použití u člověka. Následující změny, pozorované na potkanech a makacích, kterým byla podávána kombinace irbesartan/hydrochlorothiazid v dávkách 10/10 a 90/90 mg/kg/den, byly rovněž zaznamenány při podávání jednoho z léčivých přípravků samostatně a/nebo byly důsledkem poklesu krevního tlaku (žádné signifikantní toxikologické interakce nebyly pozorovány):

•    změny na ledvinách, charakterizované mírným vzestupem sérové urey a kreatininu a hyperplazie/hypertrofie juxtaglomerulárního aparátu, které jsou přímým důsledkem interakce irbesartanu s renin-angiotensin-aldosteronovým systémem;

•    mírný pokles v hodnotách erytrocytů (eyrtrocyty, hemoglobin, hematokrit);

•    barevné změny žaludku, vředy a ložiskové nekrózy žaludeční sliznice byly pozorovány u několika potkanů v šestiměsíční toxikologické studii s irbesartanem v dávce 90 mg/kg/den, hydrochlorothiazidem v dávce 90 mg/kg/den a kombinací irbesartan/hydrochlorothiazid v dávce 10/10 mg/kg/den. U makaků tyto změny pozorovány nebyly.

•    pokles draslíku v séru způsobený hydrochlorothiazidem. Tomuto poklesu se částečně zabránilo podáváním v kombinaci s irbesartanem.

Většina výše uvedených účinků je zjevně důsledkem farmakologické aktivity irbesartanu (blokáda angiotensinem-II-indukované inhibice uvolňování reninu se stimulací buněk produkujících renin) a vyskytuje se rovněž u inhibitorů angiotensin konvertujícího enzymu. Nezdá se, že by tyto nálezy byly relevantní pro terapeutické použití kombinace irbesartan/hydrochlorothiazid u člověka.

Při podávání kombinace irbesartan/hydrochlorothiazid potkanům nebyly při dávkách toxických pro matku pozorovány žádné teratogenní účinky. Vzhledem k tomu, že neexistují žádné důkazy o negativním vlivu samostatně podávaného irbesartanu nebo hydrochlorothiazidu na fertilitu zvířat nebo lidí, nebyly příslušné studie pro kombinaci na zvířatech prováděny. Nicméně je známo, že jiný antagonista angiotensinu-II ovlivňuje při podávání zvířatům v monoterapii parametry fertility. Obdobné výsledky byly nalezeny u této látky i při podávání v nižších dávkách v kombinaci s hydrochlorothiazidem.

U kombinace irbesartan/hydrochlorothiazid nebyla prokázána mutagenita ani klastogenita. Kancerogenní potenciál kombinace irbesartanu a hydrochlorthiazidu nebyl ve studiích na zvířatech hodnocen.

Irbesartan: při použití klinicky relevantních dávek nebyly nalezeny známky abnormálního systémového toxického ovlivnění nebo ovlivnění cílových orgánů. V neklinických studiích bezpečnosti vyvolaly vysoké dávky irbesartanu (> 250 mg/kg/den u potkanů a > 100 mg/kg/den u makaků) snížení erytrocytárních parametrů (erytrocyty, hemoglobin, hematokrit). Velmi vysoké dávky (> 500 mg/kg/den) vyvolaly degenerativní změny v ledvinách (např. intersticiální nefritidu, distenzi tubulů, bazofilii tubulů, zvýšení koncentrace močoviny a kreatininu v plazmě) u potkanů a makaků a tyto změny byly hodnoceny jako sekundární projevy hypotenzního účinku léčivého přípravku, který způsobil snížení renální perfúze. Irbesartan dále vyvolal hyperplazii/hypertrofii juxtaglomerulárních buněk (u potkanů v dávkách > 90 mg/kg/den, u makaků v dávkách > 10 mg/kg/den). Všechny tyto změny se považují za kauzálně spojené s farmakologickým účinkem irbesartanu. Nezdá se, že by při terapeutickém dávkování irbesartanu u lidí byla hyperplazie/hypertrofie juxtaglomerulárních buněk jakkoliv relevantní. Nebyla prokázána mutagenita, klastogenicita ani kancerogenita.

Fertilita a reprodukční chování nebyly ve studiích se samci a samicemi potkanů ovlivněny ani po perorálních dávkách irbesartanu vyvolávajících parentální toxicitu (od 50 do 650 mg/kg/den), včetně úmrtí při nejvyšší dávce. Nebyly pozorovány žádné významné účinky na počet žlutých tělísek, usazení oplodněných vajíček nebo živé plody. Irbesartan neovlivňoval přežití, vývoj ani reprodukci potomků. Studie na pokusných zvířatech ukázaly, že radioaktivně značený irbesartan je detekován v plodech potkanů a králíků. Irbesartan je vylučován do mateřského mléka kojících samic potkanů.

Studie s irbesartanem u pokusných zvířat ukázaly přechodné toxické účinky (rozšíření ledvinných pánviček, hydroureter a podkožní edémy) u fétů potkanů, které se po porodu upravily. U králíků byly zjištěny aborty anebo časné resorpce po dávkách vyvolávajících zřetelnou maternální toxicitu včetně úmrtí. Teratogenní účinky u potkanů nebo králíků zjištěny nebyly.

Hydrochlorothiazid.: ačkoli byly v některých experimentálních modelech nalezeny nejednoznačné známky genotoxicity nebo kancerogenity, zkušenosti ze širokého použití u lidské populace nepotvrzují žádnou souvislost mezi používáním hydrochlorothiazidu a nárůstem počtu nádorů.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1    Seznam pomocných látek

Jádro tablety:

Povidon

Předbobtnalý škrob Poloxamer 188 Mikrokrystalická celulosa Sodná sůl kroskaramelosy Koloidní bezvodý oxid křemičitý Magnesium-stearát

Potah tablety pro sílu 300/12,5 mg:

Hypromelosa

Oxid titaničitý

Makrogol 6000

Makrogol 400

Červený oxid železitý

Žlutý oxid železitý

Černý oxid železitý

6.2    Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

6.4    Zvláštní opatření pro uchovávání

PVC/PVdC bílé neprůhledné Aluminiové blistrv: Uchovávejte při teplotě do 30 °C. Aluminiové/Aluminiové blistry: Tento přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5    Druh obalu a obsah balení

PVC/PVdC bílé neprůhledné Aluminiové blistry nebo Aluminiové/Aluminiové blistry.

Velikosti balení 7, 14, 15, 20, 28, 30, 56, 60, 84, 90, 98 a 100 potahovaných tablet v neperforovaných blistrech, 50 x1 potahovaná tableta v jednodávkových blistrech a 28 potahovaných tablet v neperforovaných kalendářních blistrech.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerýnepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Teva B.V.

Swensweg 5 2031GA Haarlem Nizozemsko

8.    REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

EU/1/09/583/025-048

EU/1/09/583/074

EU/1/09/583/077

9.    DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 26.11.2009 Datum prodloužení registrace: 11.11.2014

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o přípravku Irbesartan/Hydrochlorothiazid Teva jsou k dispozicina webových stránkách Evropské lékové agentury http://www.ema.europa.eu/.

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Irbesartan/Hydrochlorothiazid Teva 300 mg/25 mg, potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje 300 mg irbesartanum a 25 mg hydrochlorothiazidum. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta.

Růžová až tmavě růžová, potahovaná tableta ve tvaru tobolky. Na jedné straně tablety je vyryto číslo “93“. Na druhé straně tablety je vyryto číslo “7469“.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1    Terapeutické indikace

Léčba esenciální hypertenze.

Tato fixní dávková kombinace je určena pro dospělé pacienty, u nichž nelze adekvátní úpravy krevního tlaku dosáhnout irbesartanem nebo hydrochlorothiazidem podanými samostatně (viz bod 5.1).

4.2    Dávkování a způsob podání

Dávkování

Irbesartan/Hydrochlorothiazid Teva se užívá jednou denně, spolu s jídlem nebo bez jídla.

Dávku je možno titrovat pomocí jednotlivých složek (tj .irbesartanu a hydrochlorothiazidu).

Tam, kde je to z klinického hlediska vhodné, lze zvážit i přímý přechod z monoterapie na fixní kombinaci:

•    Irbesartan/Hydrochlorothiazid Teva 150 mg/12,5 mg lze podávat pacientům, u nichž se adekvátní úpravy krevního tlaku nedosáhlo podáváním samotného hydrochlorothiazidu nebo irbesartanu v dávce 150 mg;

•    Irbesartan/Hydrochlorothiazid Teva 300 mg/12,5 mg lze podávat pacientům, u nichž se adekvátní úpravy krevního tlaku nedosáhlo podáváním 300 mg irbesartanu nebo přípravku Irbesartan/Hydrochlorothiazid Teva 150 mg/12,5 mg.

•    Irbesartan/Hydrochlorothiazid Teva 300 mg/25 mg lze podávat pacientům, u nichž se adekvátní úpravy krevního tlaku nedosáhlo podáváním přípravku Irbesartan/Hydrochlorothiazid Teva 300 mg/12,5 mg.

Vyšší dávky než 300 mg irbesartanu/25 mg hydrochlorothiazidu jednou denně se nedoporučují.

Je-li to nutné, lze Irbesartan/Hydrochlorothiazid Teva podávat v kombinaci s dalším antihypertenzním léčivým přípravkem (viz body 4.3, 4.4,4.5 a 5.1).

Zvláštní populace

Porucha ledvin: Vzhledem k obsahu hydrochlorothiazidu se Irbesartan/Hydrochlorothiazid Teva nedoporučuje u pacientů s těžkou renální dysfunkcí (clearance kreatininu < 30 ml/min). U těchto pacientů se dává přednost kličkovým diuretikům před thiazidy. U pacientů s poruchou ledvin, u nichž

32

je clearance kreatininu > 30 ml/min, není úprava dávkování nutná (viz body 4.3 a 4.4).

Porucha funkce jater: Irbesartan/Hydrochlorothiazid Teva není vhodný pro podávání pacientům s těžkou poruchou jater. Použití thiazidů u pacientů se zhoršenou funkcí jater vyžaduje zvláštní opatrnost. U pacientů s mírnou až středně těžkou poruchou jater není úprava dávkování přípravku Irbesartan/Hydrochlorothiazid Teva nutná (viz bod 4.3).

Starší pacienti: U starších pacientů není nutná úprava dávkování přípravku Irbesartan/Hydrochlorothiazid Teva.

Pediatrická populace: Irbesartan/Hydrochlorothiazid Teva není doporučen pro podávání dětem a mladistvým, jelikož bezpečnost a účinnost nebyly stanoveny. Nejsou k dispozici žádné údaje.

Způsob podání

Pro perorální podání.

4.3 Kontraindikace

•    Hypersenzitivita na aktivní substance, na kteroukoli pomocnou látku v bodě 6.1 nebo jiné látky odvozené od sulfonamidů (hydrochlorothiazid patří k sulfonamidovým látkám)

•    Druhý a třetí trimestr těhotenství (viz body 4.4 a 4.6)

•    Těžká porucha ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min)

•    Refrakterní hypokalémie, hyperkalcémie

•    Těžká porucha jater, biliá rní cirhóza a cholestáza

•    Současné užívání přípravku Irbesartan/ Hydrochlorothiazid Teva s přípravky obsahujícími aliskiren je kontraindikováno u pacientů s diabetes mellitus nebo s poruchou funkce ledvin. (GFR <60 ml/min/1.73 m2) (viz body 4.4, 4.5 a 5.1).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Hypotenze - Pacienti s hypovolémií: Kombinace irbesartanu a hydrochlorothiazidu vzácně způsobuje symptomatickou hypotenzi u hypertoniků bez jiných rizikových faktorů pro hypotenzi.

Symptomatická hypotenze se může objevit u pacientů s hypovolémií a/nebo se sodíkovou deplecí po energické terapii diuretiky, po dietě s omezením soli, po průjmech nebo zvracení. Tyto stavy je třeba upravit před zahájením terapie přípravkem Irbesartan/Hydrochlorothiazid Teva

Stenóza renální arterie - Renovaskulární hypertenze: U pacientů s bilaterální stenózou renálních arterií nebo se stenózou arterie u jediné funkční ledviny, je zvýšené riziko těžké hypotenze a selhání ledvin, jestliže jsou léčeni inhibitory angiontensin konvertujícího enzymu nebo antagonisty receptoru pro angiontensin-II. Tento účinek není u přípravku Irbesartan/Hydrochlorothiazid Teva doložen, ale je třeba jeho možnost brát v úvahu.

Porucha ledvin a transplantace ledvin: Je-li přípravek Irbesatan/Hydrochlorothiazid Teva podáván pacientům s poruchou funkce ledvin, doporučuje se pravidelně monitorovat hladiny draslíku, kreatininu a kyseliny močové v séru. S podáváním přípravku Irbesartan/Hydrochlorothiazid Teva pacientům krátce po transplantaci ledvin nejsou zkušenosti. Irbesatan/Hydrochlorothiazid Teva nelze podávat pacientům s těžkou poruchou ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min) (viz bod 4.3). U pacientů se zhoršenou funkcí ledvin se může objevit azotémie v důsledku podání thiazidového diuretika. U pacientů s clearance kreatininu > 30 ml/min není úprava dávkování nutná. Nicméně, podávání této fixní kombinace pacientům s mírnou až středně těžkou poruchou ledvin (clearance kreatininu > 30 ml/min, ale < 60 ml/min) vyžaduje zvláštní opatrnost.

Duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)

Bylo prokázáno, že současné užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo aliskirenu zvyšuje riziko hypotenze, hyperkalemie a snížení funkce ledvin (včetně akutního selhání ledvin). Duální blokáda RAAS pomocí kombinovaného užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo aliskirenu se proto nedoporučuje (viz body 4.5 a 5.1).

Pokud je duální blokáda považována za naprosto nezbytnou, má k ní docházet pouze pod dohledem specializovaného lékaře a za častého pečlivého sledování funkce ledvin, elektrolytů a krevního tlaku. Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II nemají být používány současně u pacientů s diabetickou nefropatií

Porucha funkce jater: Vzhledem k tomu, že u pacientů s poruchou jater nebo progresivní jaterní chorobou mohou i malé změny ve vodní a elektrolytové rovnováze způsobit jaterní kóma, je nutné v takových případech podávat thiazidy se zvláštní opatrností. S podáváním přípravku Irbesartan/Hydrochlorothiazid Teva pacientům s poruchou jater nejsou žádné klinické zkušenosti.

Stenóza aortální a mitrální chlopně, obstrukční hypertrofická kardiomyopatie: U pacientů se stenózou aortální chlopně, dvojcípé chlopně anebo obstrukční hypertrofickou kardiomyopatií je, stejně jako při použití jiných vazodilatačních látek, nutná zvláštní opatrnost.

Primární aldosteronismus: Obecně vzato, pacienti s primárním aldosteronismem nereagují na antihypertenzní léčivé přípravky působící inhibicí renin-angiotensinového systému. Podávání přípravku Irbesartan/Hydrochlorothiazid Teva se proto nedoporučuje.

Metabolické a endokrinní účinky: Thiazidová terapie může zhoršit glukózovou toleranci. U diabetiků může tedy být nutná změna dávkování inzulínu nebo perorálních antidiabetik. Během terapie thiazidy se může projevit latentní diabetes mellitus.

S terapií thiazidovými diuretiky bývá spojen vzestup hladin cholesterolu a triglyceridů; nicméně u dávky 12,5 mg, která je obsažena v kombinaci irbesartanu a hydrochlorothiazidu, nebyly tyto účinky hlášeny žádné nebo pouze minimální.

U některých pacientů může thiazidová terapie vyvolat vznik hyperurikémie, případně dny.

Poruchy rovnováhy elektrolytů: Stejně jako u všech pacientů s diuretickou terapií je vhodné v přiměřených intervalech pravidelně vyšetřovat hladiny elektrolytů v séru.

Thiazidy, včetně hydrochlorothiazidu, mohou způsobit poruchy vodní nebo elektrolytové rovnováhy (hypokalémie, hyponatrémie a hypochloremická alkalóza). Mezi varovné příznaky těchto poruch patří sucho v ústech, žízeň, slabost, letargie, ospalost, neklid, svalové bolesti nebo křeče, svalová únava, hypotenze, oligurie, tachykardie a gastrointestinální obtíže jako nauzea a zvracení. Při užívání thiazidových diuretik se sice hypokalémie může vyvinout, ale současné podávání irbesartanu může tuto hypokalémii naopak tlumit. Riziko hypokalémie je vyšší u pacientů s jaterní cirhózou, pacientů po intenzivní diuréze, u pacientů, kterým je podávána nepřiměřená perorální dávka elektrolytů a u pacientů, kteří jsou zároveň léčeni kortikoidy nebo ACTH. Irbesartanová složka přípravku Irbesartan/Hydrochlorothiazid Teva může naopak způsobit hyperkalémii, zvláště v přítomnosti renálního poškození a/nebo srdečního selhání a diabetu mellitu. U rizikových pacientů se doporučuje adekvátní monitorování kalémie. Proto je třeba při podávání přípravku Irbesartan/Hydrochlorothiazid Teva s kalium šetřícími diuretiky, draslíkovými doplňky a náhradami soli obsahujícími draslík postupovat opatrně (viz bod 4.5).

Není prokázáno, že by irbesartan snižoval hyponatrémii způsobenou diuretiky nebo bránil jejímu vzniku. Deficit chloridů bývá obvykle mírný a obvykle nevyžaduje léčbu.

Thiazidy mohou snížit vylučování vápníku močí a způsobit tak mírný přechodný vzestup hladiny vápníku v séru i v případě absence jakékoli poruchy vápníkového metabolismu. Výrazná hyperkalcémie může být dokladem skrytého hyperparathyreoidismu. Před vyšetřením funkce příštítných tělísek je třeba thiazidy vysadit.

Bylo prokázáno, že thiazidy zvyšují vylučování hořčíku močí, což může mít za následek hypomagnezémii.

Lithium: Kombinace lithia a přípravku Irbesartan/Hydrochlorothiazid Teva se nedoporučuje (viz bod 4.5).

Antidopingové testy: Hydrochlorothiazid obsažený v tomto léčivém přípravku může způsobit pozitivní výsledek antidopingového testu.

Všeobecně: U pacientů, jejichž cévní tonus a renální funkce závisí přednostně na aktivitě renin-angiotensin-aldosteronového systému (např. u pacientů s těžkým městnavým srdečním selháním nebo u pacientů s těžkým renálním onemocněním včetně stenózy renální arterie), byla léčba inhibitory angiontensin konvertujícího enzymu nebo antagonisty angiontensin-II receptoru spojena s akutní hypotenzí, azotémií, oligurií anebo vzácně s akutním selháním ledvin (viz bod 4.5). Tak jako po podání jiných antihypertenziv, by mohlo nadměrné snížení krevního tlaku u pacientů s ischemickou srdeční chorobou nebo ischemickým kardiovaskulárním onemocněním vyústit v infarkt myokardu nebo cévní mozkovou příhodu. Reakce z přecitlivělosti na hydrochlorothiazid se může vyskytnout u kteréhokoli pacienta, bez ohledu na výskyt alergie nebo bronchiálního astmatu v anamnéze, nicméně je pravděpodobnější u pacientů s těmito chorobami v anamnéze. V souvislosti s užíváním thiazidových diuretik byla popsána exacerbace nebo aktivace systémového lupus erythematodes. Při podávání thiazidových diuretik se vyskytly případy fotosenzitivních reakcí (viz bod 4.8). Jestliže se během léčby objeví fotosenzitivní reakce, doporučuje se ukončení léčby. Pokud je nutné diuretika podat znovu, doporučuje se chránit odkryté části těla před sluncem nebo před umělým UVA zářením.

Těhotenství: Léčba pomocí antagonistů receptoru angiotenzinu II nesmí být během těhotenství zahájena. Pokud není pokračování v léčbě antagonisty receptoru angiotenzinu II považováno za nezbytné, pacientky plánující těhotenství musí být převedeny na jinou léčbu hypertenze, a to takovou, která má ověřený bezpečnostní profil, pokud jde o podávání v těhotenství. Jestliže je zjištěno těhotenství, léčba pomocí antagonistů receptoru angiotenzinu II musí být ihned ukončena, a pokud je to vhodné, je nutné zahájit jiný způsob léčby (viz body 4.3 a 4.6).

Akutní myopie a akutní sekundární glaukom uzavřeného úhlu: Sulfonamidy nebo sulfonamidové deriváty mohou způsobit idiosynkratickou reakci vedoucí k přechodné myopii a akutnímu glaukomu uzavřeného úhlu. Hydrochlorothiazid je sulfonamid - při jeho užívání byly dosud hlášeny pouze jednotlivé případy akutního glaukomu uzavřeného úhlu. Příznaky zahrnují akutní nástup snížené zrakové ostrosti nebo bolest oka a obvykle se objevují během hodin až týdnů po zahájení léčby. Neléčený akutní glaukom uzavřeného úhlu vede k trvalé ztrátě zraku. Primární léčba spočívá v co nejrychlejším vysazení přípravku. Pokud se nitrooční tlak nepodaří dostat pod kontrolu, je třeba zvážit rychlou medikamentózní nebo chirurgickou léčbu. Mezi rizikové faktory vzniku akutního glaukomu uzavřeného úhlu může patřit alergie na sulfonamidy nebo peniciliny v anamnéze (viz bod 4.8).

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Jiná antihypertenziva: Antihypertenzní účinek přípravku Irbesartan/Hydrochlorothiazid Teva může být zvýšen při současné terapii jiným antihypertenzivem. Bezpečnost užívání irbesartanu a hydrochlorothiazidu (do výše dávek 300 mg irbesartanu/25 mg hydrochlorothiazidu) společně s jinými antihypertenzivy včetně blokátorů kalciového kanálu a beta-adrenergních blokátorů byla prokázána. Předchozí léčba vysokými dávkami diuretik může způsobit hypovolémii a riziko hypotenze, pokud léčba irbesartanem s thiazidem nebo bez něj byla zahájena bez předchozí úpravy hypovolémie (viz bod 4.4).

Lithium: Při souběžném podávání lithia a inhibitorů enzymu konvertujícího angiotensin byly popsány případy reverzibilního zvýšení koncentrací lithia v séru i toxicity lithia. Podobné účinky byly zatím velmi vzácně hlášeny s irbesartanem. Renální clearance lithia se navíc užíváním thiazidů snižuje, lze tedy očekávat zvýšené riziko toxicity i při podávání kombinace irbesartanu a hydrochlorothiazidu. Kombinace lithia s přípravkem Irbesartan/Hydrochlorothiazid Teva není proto doporučena (viz bod 4.4). Pokud je prokázáno, že je kombinace nezbytná, je třeba pečlivě monitorovat hladiny lithia v séru.

Léčivé přípravky ovlivňující hladinu draslíku: Ztráty draslíku způsobené podáváním hydrochlorothiazidu jsou zeslabeny kalium šetřícím účinkem irbesartanu. Nicméně, je třeba brát v úvahu, že vliv hydrochlorothiazidu na sérový draslík může být potencován jinými léčivými přípravky, které způsobují ztráty draslíku a hypokalémii (např. ostatní kaliuretická diuretika, laxancia, amfotericin, karbenoxolon, sodná sůl penicilinu G). Zkušenosti s jinými léčivými přípravky, které tlumí renin-angiotensinový systém, naopak ukazují, že souběžné podávání kalium šetřících diuretik, draslíkových doplňků, náhrad soli obsahujících draslík a jiných léčivých přípravků, které mohou zvyšovat sérové hladiny draslíku (např. sodná sůl heparinu), může vést ke vzestupu sérového draslíku. U rizikových pacientů se doporučuje přiměřeně sledovat hladinu draslíku v séru (viz bod 4.4).

Léčivé přípravky jejichž účinek je ovlivněn změnami sérové hladiny draslíku: Pokud je přípravek Irbesartan/Hydrochlorothiazid Teva podáván současně s léčivými přípravky, jejichž účinky mohou změny sérové hladiny draslíku ovlivnit (např. digitalisové glykosidy, antiarytmika), doporučuje se pravidelně hladinu sérového draslíku monitorovat.

Nesteroidní protizánětlivé léčivé přípravky: Jsou-li antagonisté angiotensinu II podáváni současně s nesteroidními antiflogistiky (např. selektivními inhibitory COX-2, kyselinou acetylsalicylovou (> 3 g/den) a neselektivními NSAID), může se objevit oslabení antihypertenzního účinku. Jako u ACE inhibitorů, současné podávání antagonistů angiotensinu II a NSAID může vést ke zvýšenému riziku zhoršování renálních funkcí, včetně možného akutního selhání ledvin a zvýšení draslíku v séru, zvláště u pacientů s již preexistující sníženou funkcí ledvin. Tato kombinace by měla být podávána s opatrností, zvláště u starších pacientů. Pacienty je třeba náležitě hydratovat a je třeba věnovat pozornost monitorování renálních funkcí po zahájení i v průběhu konkomitantní léčby.

Další informace o interakcích irbesartanu: V klinických studiích farmakokinetika irbesartanu není hydrochlorothiazidem ovlivněna. Irbesartan je převážně metabolizován CYP2C9 a v menším rozsahu glukuronidací. Nebyly pozorovány žádné významné farmakokinetické nebo farmakodynamické interakce byl-li irbesartan podáván současně s warfarinem, léčivým přípravkem metabolizovaným CYP2C9. Účinky induktorů CYP2C9, jako je rifampicin, na farmakokinetiku irbesartanu nebyly vyhodnoceny. Farmakokinetika digoxinu nebyla současným podáváním irbesartanu změněna.

Další informace o interakcích hydrochlorothiazidu: K interakcím může dojít při souběžném podávání thiazidových diuretik s následujícími léčivými přípravky:

Alkohol: Může se vyskytnout zesílení ortostatické hypotenze;

Antidiabetika (perorální a inzulíny): Může být nutná úprava dávkování antidiabetika (viz bod 4.4);

Cholestyraminové a colestipolovépryskyřice: V přítomnosti pryskyřičných iontoměničů se zhoršuje absorpce hydrochlorothiazidu; Irbesartan/Hydrochlorothiazid Teva by se měl užívat nejméně jednu hodinu před nebo čtyři hodiny po užití těchto léčivých přípravků;

Kortikoidy, ACTH: Může se zvýšit deplece elektrolytů, zvláště hypokalémie;

Digitalisové glykosidy: Thiazidy způsobená hypokalémie nebo hypomagnezémie může vyvolat nástup digitalisem indukované srdeční arytmie (viz bod 4.4);

Nesteroidní antirevmatika: Podání nesteroidního antirevmatika může u některých pacientů snížit diuretický, natriuretický a antihypertenzní účinek thiazidového diuretika;

Vasopresorické aminy (např. noradrenalin): Účinek vasopresorických aminů může být snížen, ale ne natolik, aby bránil jejich použití;

Nedepolarizující myorelaxancia (např. tubokurarin): Účinek nedepolarizujících myorelaxancií může být hydrochlorothiazidem potencován;

Léčivé přípravky podávané při léčbě dny: Vzhledem k tomu, že hydrochlorothiazid může zvyšovat hladinu kyseliny močové, může být nutné upravit dávkování těchto léčivých přípravků. Může být nutné zvýšit dávky probenecidu nebo sulfinpyrazonů. Při souběžném podávání s thiazidovými diuretiky se může zvýšit incidence reakcí z přecitlivělosti na allopurinol;

Soli vápníku: Thiazidová diuretika mohou zvýšit hladinu vápníku v séru vzhledem ke snížení exkrece. Pokud musí být předepsány vápníkové doplňky nebo vápník šetřící léčivé přípravky (např. terapie vitaminem D), hladiny vápníku v séru musí být monitorovány a podle toho je nutno upravit dávkování vápníku;

Jiné interakce: Hyperglykemický účinek beta-blokátorů a diazoxidu může být zesílen thiazidy. Anticholinergní látky (např. atropin, beperiden) mohou zvyšovat biologickou dostupnost thiazidových diuretik snížením gastrointestinální motility a zpomalením vyprazdňování žaludku. Thiazidy mohou zvýšit riziko nežádoucích účinků amantadinu. Thiazidy mohou snížit renální vylučování cytotoxických léčivých přípravků (např. cyklofosfamidu, metotrexátu) a potencovat tak jejich myelosupresivní účinek.

Data z klinických studií ukázala, že duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS) pomocí kombinovaného užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo aliskirenu je spojena s vyšší frekvencí nežádoucích účinků, jako je hypotenze, hyperkalemie a snížená funkce ledvin (včetně akutního renálního selhání) ve srovnání s použitím jedné látky ovlivňující RAAS (viz body 4.3, 4.4 a 5.1).

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení Těhotenství

Antagonisté angiotensinu II (AIIRA):

Použití antagonistů receptoru angiotenzinu II se v prvním trimestru těhotenství nedoporučuje (viz bod 4.4). Podávání antagonistů receptoru angiotenzinu II je během druhého a třetího trimestru těhotenství kontraindikováno (viz body 4.3 a 4.4).


Epidemiologické důkazy týkající se rizika teratogenity při podávání ACE inhibitorů během prvního trimestru těhotenství nebyly nezvratné; malý nárůst rizika však nelze vyloučit. I když neexistují žádné kontrolované epidemiologické údaje pokud jde o riziko při podávání antagonistů receptoru angiotenzinu II, pro tuto třídu léčiv může existovat riziko podobné. Pokud pokračování v léčbě antagonisty receptoru angiotenzinu II není považováno za nezbytné, pacientky plánující těhotenství musí být převedeny na jinou léčbu vysokého krevního tlaku, a to takovou, která má ověřený bezpečností profil, pokud jde o podávání v těhotenství. Jestliže je diagnóza těhotenství stanovena, léčba pomocí antagonistů receptoru angiotenzinu II musí být ihned ukončena, a pokud je to vhodné, je nutné zahájit jiný způsob léčby.

Je známo, že expozice vůči antagonistům receptoru angiotenzinu II během druhého a třetího trimestru vede u lidí k fetotoxicitě (pokles funkce ledvin, oligohydramnion, zpoždění osifikace lebky) a k novorozenecké toxicitě (selhání ledvin, hypotenze, hyperkalémie) (viz bod 5.3).

Pokud by došlo k expozici vůči antagonistům receptoru angiotenzinu II od druhého trimestru těhotenství, doporučuje se sonografická kontrola funkce ledvin a lebky.

Děti, jejichž matky užívaly antagonisty receptoru angiotenzinu II, musí být pečlivě sledovány, pokud jde o hypotenzi (viz body 4.3 a 4.4).

Je k dispozici pouze omezená zkušenost s užíváním hydrochlorthiazidu během těhotenství, zvláště během prvního trimestru. Údaje ze studií na zvířatech jsou nedostatečné. Hydrochlorothiazid prochází placentou. Vzhledem k farmakologickému mechanismu účinku hydrochlorothiazidu může mít jeho

37

použití ve druhém a třetím trimestru těhotenství za následek zhoršení feto-placentámí perfúze a způsobit u plodu nebo novorozence reakce jako ikterus, porušení elektrolytové rovnováhy a trombocytopenii.

Hydrochlorothiazid se nemá užívat k léčbě gestačního edému, gestační hypertenze nebo preeklampsie vzhledem k riziku poklesu objemu plazmy a hypoperfuze placenty bez pozitivního účinku na průběh choroby.

Hydrochlorothiazid se nemá používat k léčbě esenciální hypertenze u těhotných žen kromě vzácných případů, kdy nelze použít jinou léčbu.

Vzhledem k tomu, že přípravek Irbesartan/Hydrochlorothiazid Teva obsahuje hydrochlorthiazid, není doporučen během prvního trimestru těhotenství. Před plánovaným těhotenstvím by měla být pacientka převedena na vhodnou alternativní léčbu.

Kojení:

Antagonisté angiotensinu II (AIIRA):

Vzhledem k tomu, že nejsou k dispozici žádné informace ohledně užití přípravku Irbesartan/Hydrochlorothiazid Teva v období kojení, není přípravek Irbesartan/Hydrochlorothiazid Teva v době kojení doporučen a měla by být v období kojení upřednostněna alternativní terapie s lépe stanoveným bezpečnostním profilem, zejména jedná-li se o kojení novorozence či předčasně narozeného kojence.

Není známo, zda se irbesartan nebo jeho metabolity u lidí vylučují do mateřského mléka. Dostupná farmakodynamická/toxikologická data u potkanů prokázala sekreci irbesartanu nebo jeho metabolitů do mléka (podrobnější informace viz bod 5.3).

Hydrochlorothiazid:

Hydrochlorothiazid se vylučuje v malém množství do mateřského mléka. Thiazidy mohou ve vysokých dávkách způsobujících intenzivní diurézu snižovat produkci mléka. Užívání přípravku Irbesartan/Hydrochlorothiazid Teva v období kojení se nedoporučuje. Pokud se přípravek Irbesartan/Hydrochlorothiazid Teva během kojení užívá, mají být dávky co nejnižší.

Fertilita:

Irbesatrtan neměl žádný vliv na fertilitu léčených potkanů a jejich potomky až do takových dávek, které vyvolávaly první příznaky parentální toxicity (viz bod 5.3).

4.7    Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Studie hodnotící účinky na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje nebyly provedeny. Na základě farmakodynamických vlastností látky však není pravděpodobné, že by Irbesartan/Hydrochlorothiazid Teva tuto schopnost ovlivnil. Při řízení motorových vozidel a obsluze strojů je třeba vzít v úvahu, že v průběhu terapie se mohou objevit závratě a únava.

4.8    Nežádoucí účinky

Kombinace irbesartan/hydrochlorothiazid:

V placebem kontrolovaných studiích se nežádoucí účinky vyskytly u 29,5% pacientů z 898 pacientů s hypertenzí, kteří byli léčeni různými dávkami irbesartanu/hydrochlorthiazidu (rozmezí

37,5 mg/6,25 mg až 300 mg/25 mg). Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky byly závratě (5,6%), únava (4,9%), nauzea/zvracení (1,8%) a abnormální močení (1,4%). Navíc byl ve studiích také často pozorován zvýšený obsah močovinového dusíku v krvi (BUN) (2,3%), kreatinkinázy (1,7%) a kreatininu (1,1%).

Tabulka č.1 uvádí nežádoucí účinky zaznamenané ze spontánních hlášení a v placebem

kontrolovaných studiích.

Frekvence nežádoucích účinků uvedených níže je definována následovně:

velmi časté (> 1/10); časté (> 1/100, < 1/10); méně časté (> 1/1 000, < 1/100); vzácné (> 1/10 000,

< 1/1 000); velmi vzácné (< 1/10 000). V každé skupině četnosti jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Tabulka č.1: Nežádoucí účinky v placebem kontrolovaných studiích a ze spontánních hlášení

Klasifikace dle orgánových systémů

V

Četnost

Nežádoucí účinek

Vícenásobná vyšetření:

Časté:

vzestup BUN, kreatininu a kreatinkinázy

Méně časté:

pokles draslíku a sodíku v séru

Srdeční poruchy:

Méně časté:

synkopa, hypotenze, tachykardie, edém

Poruchy nervového systému:

Časté:

závratě

Méně časté:

ortostatické závratě

Není známo:

bolesti hlavy

Poruchy ucha a labyrintu:

Není známo:

tinitus

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy:

Není známo:

kašel

Gastrointestinální poruchy:

Časté:

nauzea/zvracení

Méně časté:

průjem

Není známo:

dyspepsie, dysgeusie

Poruchy ledvin a močových cest:

Časté:

abnormální močení

Není známo:

porucha funkce ledvin včetně izolovaných případů renálního selhání u rizikových pacientů (viz bod 4.4)

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně:

Méně časté:

otoky končetin

Není známo:

arthralgie, myalgie

Poruchy metabolismu a výživy:

Není známo:

hyperkalémie

Cévní poruchy:

Méně časté:

návaly horka

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace:

Časté:

únava

Poruchy imunitního systému:

Není známo:

případy hypersenzitivní reakce, jako je angioedém, vyrážka a kopřivka

Poruchy jater a žlučových cest:

Méně časté: Není známo:

žloutenka

hepatitida, abnormální jaterní funkce

Poruchy reprodukčního systému a prsu:

Méně časté:

sexuální dysfunkce, změny libida

Další informace k jednotlivým složkám: k nežádoucím účinkům kombinovaného přípravku, které jsou uvedeny výše, navíc patří nežádoucí reakce již dříve hlášené u jednotlivých složek přípravku. Tyto nežádoucí účinky jsou i potenciálními nežádoucími reakcemi přípravku Irbesartan/Hydrochlorothiazid Teva. Tabulky č.2 a č.3 viz níže, detailně udávají nežádoucí účinky zaznamenané pro jednotlivé složky přípravku Irbesartan/Hydrochlorothiazid Teva.

Tabulka č.2: Nežádoucí účinky hlášené při užití samotného irbesartanu -1-5-1-

Klasifikace dle orgánových systémů

Četnost

Nežádoucí účinek

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace:

Méně časté:

bolest na hrudi

Tabulka č.3: Nežádoucí účinky pozorované při podávání samotného hydrochlorthiazidu -1-5-1-

Klasifikace dle orgánových

Četnost

Nežádoucí účinek

systémů

Vícenásobná vyšetření:

Není známo:

elektrolytová dysbalance (včetně hypokalémie a hyponatrémie, viz bod 4.4), hyperurikémie, glykosurie, hyperglykémie, vzestup hladiny cholesterolu a triacylglycerolů

Srdeční poruchy:

Není známo:

srdeční arytmie

Poruchy krve a lymfatického systému:

Není známo:

aplastická anémie, útlum kostní dřeně, neutropénie/agranulocytóza, hemolytická anémie, leukopénie, trombocytopénie

Poruchy nervového systému:

Není známo:

závratě, parestézie, pocit na omdlení, neklid

Poruchy oka:

Není známo:

přechodné poruchy vidění, žluté vidění, akutní myopie a akutní sekundární glaukom uzavřeného úhlu

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy:

Není známo:

dechová tíseň (včetně pneumonitidy a plicního edému)

Gastrointestinální poruchy:

Není známo:

pankreatitida, anorexie, průjem, zácpa, podráždění žaludeční sliznice, sialoadenitida, ztráta chuti

Poruchy ledvin a močových cest:

Není známo:

intersticiální nefritida, renální dysfunkce

Poruchy kůže a podkožní tkáně:

Není známo:

anafylaktické reakce, toxická epidermální nekrolýza, nekrotizující angiitida (vaskulitida, kožní vaskulitida), reakce podobné kožnímu lupus erytematodes, reaktivace kožního lupus erytematodes, fotosenzitivní reakce, vyrážka, kopřivka

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně:

Není známo:

slabost, svalový spasmus

Cévní poruchy:

Není známo:

posturální hypotenze

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace:

Není známo:

horečka

Poruchy jater a žlučových cest:

Není známo:

žloutenka (intrahepatální cholestatická žloutenka)

Psychiatrické poruchy:

Není známo:

deprese, poruchy spánku

Na dávce závislé nežádoucí účinky hydrochlorothiazidu (zejména poruchy elektrolytů) se mohou při titraci hydrochlorothiazidu zvyšovat.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Není k dispozici žádná specifická informace o léčbě předávkování kombinací irbesartanu a hydrochlorothiazidu. Pacienta je třeba pečlivě monitorovat a léčba by měla být symptomatická a podpůrná. Postup závisí na době, která uběhla od požití a na závažnosti příznaků. Doporučená opatření zahrnují vyvolání zvracení a/nebo výplach žaludku. Při léčbě předávkování může být užitečné i podání aktivního uhlí. Opakovaně je nutno monitorovat sérové hladiny elektrolytů a kreatininu. Pokud dojde k hypotenzi, je třeba pacienta umístit do pozice naznak a rychle podat náhrady solí a tekutin.

Jako nejpravděpodobnější příznaky předávkování irbesartanem lze očekávat hypotenzi a tachykardii; může se ale objevit i bradykardie.

Předávkování hydrochlorothiazidem je spojeno s deplecí elektrolytů (hypokalémie, hypochlorémie, hyponatrémie) a dehydratací v důsledku nadměrné diurézy. Nejčastější příznaky a známky předávkování jsou (nauzea) a somnolence. Hypokalémie může vyvolat svalové spasmy a/nebo zhoršit srdeční arytmie při současném podávání digitalisových glykosidů nebo některých antiarytmik.

Irbesartan nelze odstranit hemodialýzou. Do jaké míry lze hemodialýzou odstranit hydrochlorothiazid nebylo stanoveno.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antagonisté angiotensinu-II, kombinace ATC kód: C09D A04

Irbesartan/Hydrochlorothiazid Teva je kombinací antagonisty receptoru pro angiotensin-II, irbesartanu a thiazidového diuretika hydrochlorothiazidu. Kombinace těchto látek má aditivní antihypertenzní účinek, snižuje krevní tlak ve větší míře než kterákoli z obou látek samostatně.

Irbesartan je silně působící, perorálně účinný, selektivní antagonista receptoru pro angiotensin-II (subtyp AT1). Předpokládá se, že blokuje veškeré účinky angiotensinu-II zprostředkované AT1 receptorem, bez ohledu na zdroj nebo způsob syntézy angiotensinu-II. Selektivní antagonistické ovlivnění receptorů pro angiotensin-II (AT1) vede ke zvýšení hladin plazmatického reninu a angiotensinu-II a ke snížení koncentrace aldosteronu v plazmě. Sérové hladiny draslíku nejsou u pacientů bez rizika elektrolytové dysbalance samotným irbesartanem v doporučených dávkách významně ovlivněny (viz body 4.4 a 4.5). Irbesartan neinhibuje ACE (kininázu-II), enzym vytvářející angiotensin-II a také degradující bradykinin na neaktivní metabolity. Irbesartan nevyžaduje metabolickou aktivaci, aby byl účinný.

Hydrochlorothiazid je thiazidové diuretikum. Mechanismus antihypertenzního účinku thiazidových diuretik není zcela znám. Thiazidy působí na renální tubulární mechanismy reabsorpce elektrolytů a přímo zvyšují exkreci sodíku a chloridu v přibližně stejných množstvích. Diuretický účinek hydrochlorothiazidu snižuje objem plazmy, zvyšuje účinek plazmatického reninu, zvyšuje sekreci aldosteronu, v důsledku toho stoupají ztráty draslíku a bikarbonátů močí a dochází k poklesu hladiny draslíku v séru. Předpokládá se, že současné podávání irbesartanu brání blokádou renin-angiotensin-aldosteronového systému ztrátám draslíku způsobeným thiazidovými diuretiky. U hydrochlorothiazidu se nástup diuretického účinku objeví za 2 hodiny, diuréza dosáhne svého maxima asi za 4 hodiny a účinek trvá přibližně 6-12 hodin.

Kombinace hydrochlorothiazidu a irbesartanu způsobuje na dávce závislé aditivní snížení krevního tlaku v celém terapeutickém rozmezí obou látek. Přidání 12,5 mg hydrochlorothiazidu k dávce 300 mg irbesartanu jednou denně pacientům, jejichž krevní tlak nebyl dostatečně upraven samotným irbesartanem 300 mg, vedlo k dalšímu poklesu diastolického krevního tlaku o 6,1 mm Hg po odečtení poklesu krevního tlaku po placebu měřeno v nejnižším bodě účinku (24 hodin po podání). Kombinace 300 mg irbesartanu a 12,5 mg hydrochlorothiazidu vedla k celkovému snížení systolického/ diastolického tlaku až o 13,6/11,5 mm Hg po odečtení poklesu krevního tlaku po placebu.

Omezená klinická data (7 z 22 pacientů) ukazují, že pacienti nereagující na kombinaci 300 mg/12,5 mg mohou dosáhnout klinické odpovědi po zvýšení dávky na 300 mg/25 mg. U těchto pacientů byl pozorován zvýšený hypotenzní účinek jak pro systolický krevní tlak (SBP) tak pro diastolický krevní tlak (DBP) (13,3 respektive 8,3 mm Hg).

U pacientů s mírnou až střední hypertenzí vyvolala dávka 150 mg irbesartanu a 12,5 mg hydrochlorothiazidu podávaná jedenkrát denně průměrný pokles tlaku měřený v nejnižším bodě účinku (24 hodin po podání) o 12,9/6,9 mm Hg po odečtení poklesu krevního tlaku po placebu. Maximální hodnoty byly naměřeny po 3-6 hodinách. Při ambulantním monitorování krevního tlaku bylo při kombinaci 150 mg irbesartanu a 12,5 mg hydrochlorothiazidu užívané jednou denně dosaženo konzistentního poklesu krevního tlaku po dobu 24 hodin. Průměrné 24-hodinové snížení systolického a diastolického tlaku ve srovnání s placebem činilo 15,8/10,0 mm Hg. Při měřeních v rámci ambulantního sledování krevního tlaku byl rozdíl mezi minimálním a maximálním účinkem kombinace irbesartan/hydrochlorothiazid 150 mg/12,5 mg 100 %. Při měření manžetovým tonometrem během návštěvy v ordinaci dosahoval u kombinace irbesartan/hydrochlorothiazid 150 mg/12,5 mg minimální účinek 68 % maximálního účinku a u kombinace irbesartan/hydrochlorothiazid 300 mg/12,5 mg dosahoval minimální účinek 76 % maximálního účinku. Tento 24-hodinový účinek byl pozorován bez nadměrného poklesu tlaku v okamžiku maximálního účinku a odpovídá bezpečnému a efektivnímu snižování krevního tlaku při dávkování jednou denně.

U pacientů, u kterých nebyl TK dostatečně upraven dávkou 25 mg hydrochlorothiazidu, vyvolalo přidání irbesartanu další snížení systolického a diastolického tlaku v průměru o 11,1/7,2 mm Hg po odečtení poklesu krevního tlaku po placebu.

Hypotenzní účinek irbesartanu v kombinaci s hydrochlorothiazidem se projeví po první dávce, značně se rozvine do 1-2 týdnů a maximální efekt se dostaví za 6-8 týdnů. V dlouhodobých studiích následného sledování přetrvával účinek kombinace irbesartan/hydrochlorothiazid po dobu jednoho roku. Výskyt rebound hypertenze nebyl u irbesartanu nebo hydrochlorothiazidu pozorován, i když specificky studován tento fenomén u kombinace irbesartan/hydrochlorothiazid nebyl.

Vliv kombinace irbesartanu a hydrochlorothiazidu na morbiditu a mortalitu nebyl studován. Epidemiologické studie prokázaly, že dlouhodobé podávání hydrochlorothiazidu snižuje kardiovaskulární mortalitu a morbiditu.

Odpověď na kombinaci irbesartan/hydrochlorothiazid není ovlivněna věkem ani pohlavím. Podobně jako u jiných léčivých přípravků ovlivňujících systém renin-angiotenzin, pacienti černé pleti s hypertenzí mají zřetelně nižší odpověď na monoterapii irbesartanem. Pokud je irbesartan podáván současně s nízkou dávkou (např. 12,5 mg denně) hydrochlorothiazidu, antihypertenzní účinek u pacientů černé pleti se blíží účinku u pacientů ostatních ras.

Účinnost a bezpečnost kombinace irbesartanu a hydrochlorothiazidu jako počáteční terapie u těžké hypertenze (definovaná hodnotou diastolického tlaku v sedě (SeDBP) > 110 mm Hg) byla hodnocena v 8-týdenní, multicentrické, randomizované, dvojitě zaslepené, léčivou látkou kontrolované studii s paralelními rameny. Celkem bylo randomizováno 697 pacientů v poměru 2:1 buď k léčbě kombinací irbesartan/hydrochlorothiazid 150 mg/12,5 mg nebo k léčbě irbesartanem 150 mg a po týdnu byly dávky systematicky zvýšeny (předtím byla vyhodnocena odpověď na nižší dávku) na irbesartan/hydrochlorothiazid 300 mg/25 mg anebo na 300 mg irbesartanu.

Studie zahrnovala 58 % mužů. Průměrný věk pacientů byl 52,5 let, 13 % bylo > 65 let a pouze 2 % pacientů bylo > 75 let. Dvanáct procent (12 %) pacientů byli diabetici, 34 % mělo hyperlipidémii a nejčastějším kardiovaskulárním onemocněním byla stabilní angina pectoris u 3,5 % účastníků.

Primárním cílem této studie bylo porovnat poměr pacientů, u nichž v Týdnu 5 léčby byl SeDBP upraven (SeDBP < 90 mmHg). Čtyřicet sedm procent (47,2 %) pacientů užívajících kombinaci dosáhlo SeDBP v nejnižším bodě účinku (na konci dávkovacího intervalu) (trough) < 90 mmHg ve srovnání s 33,2 %pacientů užívajících irbesartan (p = 0,0005). Střední výchozí hodnota krevního tlaku byla asi 172/113 mm Hg v každé léčebné skupině a po pěti týdnech byl pokles SeSBP/SeDBP 30,8/24,0 mm Hg ve skupině irbesartan/hydrochlorothiazid a 21,1/19,3 mm Hg ve skupině irbesartan

(p < 0,0001).

Typy a incidence nežádoucích účinků hlášených u pacientů léčených kombinací byly podobné profilu nežádoucích účinků u pacientů na monoterapii. Během 8-týdenního léčebného období nebyl v žádné z léčebných skupin zaznamenán výskyt synkopy. Jako nežádoucí účinky byly hlášeny hypotenze u 0,6 % pacientů na kombinaci a u 0 % pacientů na monoterapii a závratě u 2,8% pacientů na kombinaci a u 3,1 % pacientů na monoterapii.

Ve dvou velkých randomizovaných, kontrolovaných studiích (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) a VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) bylo hodnoceno podávání kombinace inhibitoru ACE s blokátorem receptorů pro angiotenzin II.

Studie ONTARGET byla vedena u pacientů s anamnézou kardiovaskulárního nebo cerebrovaskulárního onemocnění nebo u pacientů s diabetes mellitus 2. typu se známkami poškození cílových orgánů. Studie VA NEPHRON-D byla vedena u pacientů s diabetes mellitus 2. typu a diabetickou nefropatií.

V těchto studiích nebyl prokázán žádný významně příznivý účinek na renální a/nebo kardiovaskulární ukazatele a na mortalitu, ale v porovnání s monoterapií bylo pozorováno zvýšené riziko hyperkalemie, akutního poškození ledvin a/nebo hypotenze. Vzhledem k podobnosti farmakodynamických vlastností jsou tyto výsledky relevantní rovněž pro další inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II. Inhibitory ACE ia blokátory receptorů pro angiotensin II. proto nesmí pacienti s diabetickou nefropatií užívat současně.

Studie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) byla navržena tak, aby zhodnotila přínos přidání aliskirenu k standardní terapii inhibitorem ACE nebo blokátorem receptorů pro angiotenzin II u pacientů s diabetes mellitus 2. typu a chronickým onemocněním ledvin, kardiovaskulárním onemocněním, nebo obojím. Studie byla předčasně ukončena z důvodu zvýšení rizika nežádoucích komplikací. Kardiovaskulární úmrtí a cévní mozková příhoda byly numericky častější ve skupině s aliskirenem než ve skupině s placebem a zároveň nežádoucí účinky a sledované závažné nežádoucí účinky (hyperkalemie, hypotenze a renální dysfunkce) byly častěji hlášeny ve skupině s aliskirenem oproti placebové skupině

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika hydrochlorothiazidu ani irbesartanu není při jejich současném podávání ovlivněna.

Irbesartan a hydrochlorothiazid jsou perorálně účinné látky, pro jejichž účinek není nutná biotransformace. Po perorálním podání kombinace irbesartanu a hydrochlorothiazidu činí absolutní biologická dostupnost irbesartanu 60-80 % a hydrochlorothiazidu 50-80 %. Potrava nemá na biologickou dostupnost kombinace irbesartanu a hydrochlorothiazidu vliv. Maximální plazmatické koncentrace se objevují 1,5-2 hodiny po podání u irbesartanu, resp. 1- 2,5 hodin u hydrochlorothiazidu.

Irbesartan se na plazmatické proteiny váže přibližně z 96 %, jeho vazba na buněčné složky krve je zanedbatelná. Jeho distribuční objem je 53-93 litrů. Hydrochlorothiazid se na plazmatické proteiny váže z 68 % a jeho distribuční objem činí 0,83-1,14 l/kg.

Farmakokinetika irbesartanu vykazuje lineární závislost odpovídající velikosti dávky v rozmezí 10 až 600 mg. Ukázalo se, že po dávkách vyšších než 600 mg je zvýšení absorpce po perorálním podání již menší, než by bylo úměrné dávce; mechanismus tohoto jevu není znám. Celková clearence a renální clearence činí 157-176, resp. 3,0-3,5 ml/min. Terminální eliminační poločas irbesartanu je 11-15 hodin. Rovnovážných koncentrací je dosaženo do 3 dnů po zahájení terapie při dávkování jednou denně. Při opakovaném podávání jednou denně lze pozorovat omezenou kumulaci irbesartanu v plazmě (< 20 %). V jedné studii byly u hypertoniček zjištěny o něco vyšší plazmatické koncentrace irbesartanu než u hypertoniků. Rozdíly v poločase nebo kumulaci irbesartanu však nalezeny nebyly. Není třeba upravovat dávkování speciálně pro ženy. Hodnoty AUC a Cmax byly o něco vyšší u starších osob (> 65 let) než u osob mladších (18-40 let). Terminální eliminační poločas se však významně nelišil. U starších osob není nutná úprava dávkování. Průměrný plazmatický poločas hydrochlorothiazidu se udává v rozmezí 5-15 hodin.

14

Po perorálním nebo intravenózním podání C irbesartanu připadá asi 80-85 % radioaktivity cirkulující v plazmě na nezměněný irbesartan. Irbesartan se metabolizuje v játrech glukuronidací a oxidací. Hlavní cirkulující metabolit je irbesartan glukuronid (přibližně 6 %). Studie in vitro ukazují, že irbesartan je primárně oxidován cytochromem P 450, a to enzymem CYP2C9; izoenzym CYP3A4 má zanedbatelný význam. Irbesartan a jeho metabolity se eliminují jednak žlučí, jednak ledvinami. Po

14

perorálním nebo intravenózním podání C irbesartanu lze asi 20 % readioaktivity nalézt v moči, zbytek ve stolici. Méně než 2 % se vyloučí močí jako nezměněný irbesartan. Hydrochlorothiazid není metabolizován, ale je rychle vylučován ledvinami. Alespoň 61 % perorální dávky se vyloučí v nezměněné formě během 24 hodin. Hydrochlorothiazid prochází placentární bariérou, ale neprochází hematoencefalickou bariérou a je vylučován do mléka.

Porucha ledvin: u pacientů s poruchou ledvin nebo u hemodialyzovaných pacientů nejsou farmakokinetické parametry irbesartanu významně změněny. Irbesartan nelze odstranit dialýzou. U pacientů s clearence kreatininu < 20 ml/min se uvádí vzestup eliminačního poločasu hydrochlorothiazidu na 21 hodin.

Porucha jater: u pacientů s mírnou až středně těžkou jaterní cirhózou nejsou farmakokinetické parametry irbesartanu významně změněny. U pacientů s těžkou poruchou jater se studie neprováděly.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Irbesartan/hydrochlorothiazid: potenciální toxicita kombinace irbesartan/hydrochlorothiazid po perorálním podání byla hodnocena na potkanech a makacích ve studiích trvajících až 6 měsíců.

Nebyly pozorovány žádné toxikologické nálezy relevantní k terapeutickému použití u člověka. Následující změny, pozorované na potkanech a makacích, kterým byla podávána kombinace irbesartan/hydrochlorothiazid v dávkách 10/10 a 90/90 mg/kg/den, byly rovněž zaznamenány při podávání jednoho z léčivých přípravků samostatně a/nebo byly důsledkem poklesu krevního tlaku (žádné signifikantní toxikologické interakce nebyly pozorovány):

•    změny na ledvinách, charakterizované mírným vzestupem sérové urey a kreatininu a hyperplazie/hypertrofie juxtaglomerulárního aparátu, které jsou přímým důsledkem interakce irbesartanu s renin-angiotensin-aldosteronovým systémem;

•    mírný pokles v hodnotách erytrocytů (eyrtrocyty, hemoglobin, hematokrit);

•    barevné změny žaludku, vředy a ložiskové nekrózy žaludeční sliznice byly pozorovány u několika potkanů v šestiměsíční toxikologické studii s irbesartanem v dávce 90 mg/kg/den, hydrochlorothiazidem v dávce 90 mg/kg/den a kombinací irbesartan/hydrochlorothiazid v dávce 10/10 mg/kg/den. U makaků tyto změny pozorovány nebyly.

•    pokles draslíku v séru způsobený hydrochlorothiazidem. Tomuto poklesu se částečně zabránilo podáváním v kombinaci s irbesartanem.

Většina výše uvedených účinků je zjevně důsledkem farmakologické aktivity irbesartanu (blokáda angiotensinem-II-indukované inhibice uvolňování reninu se stimulací buněk produkujících renin) a vyskytuje se rovněž u inhibitorů angiotensin konvertujícího enzymu. Nezdá se, že by tyto nálezy byly relevantní pro terapeutické použití kombinace irbesartan/hydrochlorothiazid u člověka.

Při podávání kombinace irbesartan/hydrochlorothiazid potkanům nebyly při dávkách toxických pro matku pozorovány žádné teratogenní účinky. Vzhledem k tomu, že neexistují žádné důkazy o negativním vlivu samostatně podávaného irbesartanu nebo hydrochlorothiazidu na fertilitu zvířat nebo lidí, nebyly příslušné studie pro kombinaci na zvířatech prováděny. Nicméně je známo, že jiný antagonista angiotensinu-II ovlivňuje při podávání zvířatům v monoterapii parametry fertility. Obdobné výsledky byly nalezeny u této látky i při podávání v nižších dávkách v kombinaci s hydrochlorothiazidem.

U kombinace irbesartan/hydrochlorothiazid nebyla prokázána mutagenita ani klastogenita. Kancerogenní potenciál kombinace irbesartanu a hydrochlorthiazidu nebyl ve studiích na zvířatech hodnocen.

Irbesartan: při použití klinicky relevantních dávek nebyly nalezeny známky abnormálního systémového toxického ovlivnění nebo ovlivnění cílových orgánů. V neklinických studiích bezpečnosti vyvolaly vysoké dávky irbesartanu (> 250 mg/kg/den u potkanů a > 100 mg/kg/den u makaků) snížení erytrocytárních parametrů (erytrocyty, hemoglobin, hematokrit). Velmi vysoké dávky (> 500 mg/kg/den) vyvolaly degenerativní změny v ledvinách (např. intersticiální nefritidu, distenzi tubulů, bazofilii tubulů, zvýšení koncentrace močoviny a kreatininu v plazmě) u potkanů a makaků a tyto změny byly hodnoceny jako sekundární projevy hypotenzního účinku léčivého přípravku, který způsobil snížení renální perfúze. Irbesartan dále vyvolal hyperplazii/hypertrofii juxtaglomerulárních buněk (u potkanů v dávkách > 90 mg/kg/den, u makaků v dávkách > 10 mg/kg/den). Všechny tyto změny se považují za kauzálně spojené s farmakologickým účinkem irbesartanu. Nezdá se, že by při terapeutickém dávkování irbesartanu u lidí byla hyperplazie/hypertrofie juxtaglomerulárních buněk jakkoliv relevantní. Nebyla prokázána mutagenita, klastogenicita ani kancerogenita. Fertilita a reprodukční chování nebyly ve studiích se samci a samicemi potkanů ovlivněny ani po perorálních dávkách irbesartanu vyvolávajících parentální toxicitu (od 50 do 650 mg/kg/den), včetně úmrtí při nejvyšší dávce. Nebyly pozorovány žádné významné účinky na počet žlutých tělísek, usazení oplodněných vajíček nebo živé plody. Irbesartan neovlivňoval přežití, vývoj ani reprodukci potomků. Studie na pokusných zvířatech ukázaly, že radioaktivně značený irbesartan je detekován v plodech potkanů a králíků. Irbesartan je vylučován do mateřského mléka kojících samic potkanů.

Studie s irbesartanem u pokusných zvířat ukázaly přechodné toxické účinky (rozšíření ledvinných pánviček, hydroureter a podkožní edémy) u fétů potkanů, které se po porodu upravily. U králíků byly zjištěny aborty anebo časné resorpce po dávkách vyvolávajících zřetelnou maternální toxicitu včetně úmrtí. Teratogenní účinky u potkanů nebo králíků zjištěny nebyly.

Hydrochlorothiazid: ačkoli byly v některých experimentálních modelech nalezeny nejednoznačné známky genotoxicity nebo kancerogenity, zkušenosti ze širokého použití u lidské populace nepotvrzují žádnou souvislost mezi používáním hydrochlorothiazidu a nárůstem počtu nádorů.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1    Seznam pomocných látek

Jádro tablety:

Povidon

Předbobtnalý škrob Poloxamer 188 Mikrokrystalická celulosa Sodná sůl kroskaramelosy Koloidní bezvodý oxid křemičitý Magnesium-stearát

Potah tablety pro sílu 300/25 mg:

Hypromelosa Oxid titaničitý Macrogol 6000 Macrogol 400 Červený oxid železitý Hlinitý lak indigokarmínu Černý oxid železitý

6.2    Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3    Doba použitelnosti

2 roky.

6.4    Zvláštní opatření pro uchovávání

PVC/PVdC bílé neprůhledné Aluminiové blistry: Uchovávejte při teplotě do 30 °C.

Aluminiové/Aluminiové blistrv: Tento přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5 Druh obalu a obsah balení

PVC/PVdC bílé neprůhledné Aluminiové blistry nebo Aluminiové/Aluminiové blistry.

Velikosti balení 7, 14, 15, 20, 28, 30, 56, 60, 84, 90, 98 a 100 potahovaných tablet v neperforovaných blistrech, 50 x1 potahovaná tableta v jednodávkových blistrech a 28 potahovaných tablet v neperforovaných kalendářních blistrech.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Teva B.V.

Swensweg 5 2031GA Haarlem Nizozemsko

8.    REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

EU/1/09/583/049-072

EU/1/09/583/075

EU/1/09/583/078

9.    DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 26.11.2009 Datum prodloužení registrace: 11.11.2014

10.    DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o přípravku Irbesartan/Hydrochlorothiazid Teva jsou k dispozicina webových stránkách Evropské lékové agentury http://www.ema.europa.eu/.

A.    VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

B.    PODMÍNKY REGISTRACE NEBO OMEZENÍ VÝDEJE POUŽITÍ

C.    DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

D.    PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

A. VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

Název a adresa výrobce odpovědného/výrobců odpovědných za propouštění šarží

Teva Operations Poland Sp. z o.o. ul. Mogilska 80 31-546 Kraków Polsko

Teva Pharmaceutical Works Private Limited Company Pallagi út 13.

Debrecen H-4042 Maďarsko

TEVA UK Ltd Brampton Road Hampden Park Eastbourne East Sussex BN22 9AG Velká Británie

Pharmachemie B.V.

Swensweg 5

Postbus 552 2031 GA Haarlem Nizozemsko

V příbalové informaci k léčivému přípravku musí být uveden název a adresa výrobce odpovědného za propouštění dané šarže.

B. PODMÍNKY REGISTRACE NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis.

C.    DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

•    Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti

Držitel rozhodnutí o registraci předkládá pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti pro tento léčivý přípravek v souladu s požadavky uvedenými v seznamu referenčních dat Unie (seznam EURD) stanoveném v čl. 107c odst. 7 směrnice 2001/83/ES a zveřejněném na evropském webovém portálu pro léčivé přípravky

D.    PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ

TOHOTO LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

•    Plán řízení rizik (RMP)

Neuplatňuje se.

OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE

A. OZNAČENÍ NA OBALU

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU VNĚJŠÍ OBAL


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU


Irbesartan/Hydrochlorothiazid Teva 150 mg/12,5 mg, potahované tablety Irbe sartanum/Hydrochlorothiazidum


2 OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK


1 potahovaná tableta obsahuje 150 mg irbesartanu a 12,5 mg hydrochlorothiazidu.


3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK


4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAHBALENÍ


Potahované tablety

7 potahovaných tablet

14    potahovaných tablet

15    potahovaných tablet 20 potahovaných tablet 28 potahovaných tablet 30 potahovaných tablet 56 potahovaných tablet 60 potahovaných tablet 84 potahovaných tablet 90 potahovaných tablet 98 potahovaných tablet 100 potahovaných tablet 50 x 1 potahovaných tablet


5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ


Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Perorální podání.


6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ZE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ


Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.


7.    DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ


8. POUŽITELNOST


EXP:


9 ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ


PVC/PVdC bílé neprůhledné Aluminiové blistry: Uchovávejte při teplotě do 30 °C.


10 ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ_


11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI


Teva B.V. Swensweg 5 2031GA Haarlem Nizozemsko


12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA


EU/1/09/583/001 -024

EU/1/09/583/073

EU/1/09/583/076


13. ČÍSLO ŠARŽE


Č.š.:


14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ


Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis.


15. NÁVOD K POUŽITÍ


16. INFORMACE V BRAILLOVE PÍSMU


Irbesartan/Hydrochlorothiazid Teva 150 mg/12,5 mg


1.    NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Irbesartan/Hydrochlorothiazid Teva 150 mg/12,5 mg, potahované tablety Irbe sartanum/Hydrochlorothiazidum

2.    NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Teva B.V.

3.    POUŽITELNOST

EXP:

4.    ČÍSLO ŠARŽE

Č.š.:

5 JINÉ

1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU


Irbesartan/Hydrochlorothiazid Teva 150 mg/12,5 mg, potahované tablety Irbe sartanum/Hydrochlorothiazidum


2 NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI


Teva B.V.


3. POUŽITELNOST


EXP:

4 ČÍSLO ŠARŽE


Č.š.:


5. JINÉ


Pondělí Úterý Středa Čtvrtek Pátek Sobota Neděle


ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU VNĚJŠÍ OBAL


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU


Irbesartan/Hydrochlorothiazid Teva 300 mg/12,5 mg, potahované tablety Irbe sartanum/Hydrochlorothiazidum


2 OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK


1 potahovaná tableta obsahuje 300 mg irbesartanu a 12,5 mg hydrochlorothiazidu.


3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK


4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAHBALENÍ


Potahované tablety

7 potahovaných tablet

14    potahovaných tablet

15    potahovaných tablet 20 potahovaných tablet 28 potahovaných tablet 30 potahovaných tablet 56 potahovaných tablet 60 potahovaných tablet 84 potahovaných tablet 90 potahovaných tablet 98 potahovaných tablet 100 potahovaných tablet 50 x 1 potahovaných tablet


5.    ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ


Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Perorální podání.


6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ZE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO DOSAH A DOHLED DĚTÍ


Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.


7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ


8. POUŽITELNOST


EXP:

9.    ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

PVC/PVdC bílé neprůhledné Aluminiové blistrv: Uchovávejte při teplotě do 30 °C.

10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKU NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ_


11 NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/09/583/025-048

EU/1/09/583/074

EU/1/09/583/077 13. ČÍSLO ŠARŽE

Č.š.:

14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ


Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis.

15. NÁVOD K POUŽITÍ 16. INFORMACE V BRAILLOVE PÍSMU

Irbesartan/Hydrochlorothiazid Teva 300 mg/12,5 mg

1.    NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Irbesartan/Hydrochlorothiazid Teva 300 mg/12,5 mg, potahované tablety Irbe sartanum/Hydrochlorothiazidum

2.    NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Teva B.V.

3.    POUŽITELNOST

EXP:

4.    ČÍSLO ŠARŽE

Č.š.:

5 JINÉ

1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU


Irbesartan/Hydrochlorothiazid Teva 300 mg/12,5 mg, potahované tablety Irbesartanum/Hydrochlorothiazidum


2 NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI


Teva B.V.


3. POUŽITELNOST


EXP:

4 ČÍSLO ŠARŽE


Č.š.:


5. JINÉ


Pondělí Úterý Středa Čtvrtek Pátek Sobota Neděle


ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU VNĚJŠÍ OBAL


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU


Irbesartan/Hydrochlorothiazid Teva 300 mg/25 mg, potahované tablety Irbesartanum/Hydrochlorothiazidum


2    OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK


1 potahovaná tableta obsahuje 300 mg irbesartanu a 25 mg hydrochlorothiazidu.


3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK


4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAHBALENÍ


Potahované tablety

7 potahovaných tablet

14    potahovaných tablet

15    potahovaných tablet 20 potahovaných tablet 28 potahovaných tablet 30 potahovaných tablet 56 potahovaných tablet 60 potahovaných tablet 84 potahovaných tablet 90 potahovaných tablet 98 potahovaných tablet 100 potahovaných tablet 50 x 1 potahovaných tablet


5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ


Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Perorální podání.


6.    ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ZE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN

MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ


Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.


7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ


8. POUŽITELNOST


EXP:


9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ


PVC/PVdC bílé neprůhledné Aluminiové blistry: Uchovávejte při teplotě do 30 °C.


10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKU NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ_


11 NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI


Teva B.V. Swensweg 5 2031GA Haarlem Nizozemsko


12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA


EU/1/09/583/049-072

EU/1/09/583/075

EU/1/09/583/078


13. ČÍSLO ŠARŽE


Č.š.:


14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ


Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis.


15 NÁVOD K POUŽITÍ


16 INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU


Irbesartan/Hydrochlorothiazid Teva 300 mg/25 mg


1.    NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Irbesartan/Hydrochlorothiazid Teva 300 mg/25 mg, potahované tablety Irbesartanum/Hydrochlorothiazidum

2.    NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Teva B.V.

3.    POUŽITELNOST

EXP:

4.    ČÍSLO ŠARŽE

Č.š.:

5 JINÉ

1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU


Irbesartan/Hydrochlorothiazid Teva 300 mg/25 mg, potahované tablety Irbesartanum/Hydrochlorothiazidum


2 NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI


Teva B.V.


3. POUŽITELNOST


EXP:

4 ČÍSLO ŠARŽE


Č.š.:


5. JINÉ


Pondělí Úterý Středa Čtvrtek Pátek Sobota Neděle


B. PŘÍBALOVÁ INFORMACE

Příbalová informace - informace pro uživatele

Irbesartan/Hydrochlorothiazid Teva 150 mg/12,5 mg, potahované tablety Irbe sartanum/Hydrochlorothiazidum

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat,

protože obsahuje pro Vás důležité údaje.

-    Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.

-    Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.

-    Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí ublížit a to i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vy.

-    Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi Stejně postupujte, pokud si všimnete jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci.Viz bod 4.

Co naleznete v této příbalové informaci:

1.    Co je Irbesartan/Hydrochlorothiazid Teva a k čemu se používá

2.    Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete Irbesartan/Hydrochlorothiazid Teva užívat

3.    Jak se Irbesartan/Hydrochlorothiazid Teva užívá

4.    Možné nežádoucí účinky

5    Jak Irbesartan/Hydrochlorothiazid Teva uchovávat

6.    Obsah balení a další informace

1. Co je Irbesartan/Hydrochlorothiazid Teva a k čemu se používá

Irbesartan/Hydrochlorothiazid Teva je kombinací dvou léčivých látek, irbesartanu a hydrochlorothiazidu.

Irbesartan patří do skupiny léků známých jako antagonisté receptoru pro angiotensin-II. Angiotensin-II je látka vytvářená v lidském těle, která se váže na receptory v krevních cévách a vyvolává zúžení těchto cév. To vede ke zvýšení krevního tlaku. Irbesartan brání navázání angiotensinu-II na tyto receptory a tím způsobí, že se krevní cévy rozšíří a krevní tlak se sníží. Hydrochlorothiazid patří do skupiny léků (zvaných jthiazidová diuretika), která způsobují zvýšený výdej moči a tím i snížení krevního tlaku.

Obě účinné látky v přípravku Irbesartan/Hydrochlorothiazid Teva se společně podílejí na snížení krevního tlaku více než kdyby každá byla podána samostatně.

Irbesartan/Hydrochlorothiazid Teva se užívá při léčbě vysokého krevního tlaku (esenciální hypertenze), tehdy, kdy léčba samotným irbesartanem nebo hydrochlorothiazidem nedokáže udržet krevní tlak ve správné výši.

2. Čemu musíte věnovat pozornost než začnete Irbesartan/Hydrochlorothiazid Teva užívat Neužívejte přípravek Irbesartan/Hydrochlorothiazid Teva

-    jestliže jste alergický/á na irbesartan a hydrochlorothiazid, nebo na kteroukoli další složku tohoto přípravku (uvedenou v bodě 6).

-    jestliže jste po 3. měsíci těhotenství (vyvarujte se raději také užívání přípravku Irbesartan/Hydrochlorothiazid Teva v časném těhotenství - viz bod Těhotenství)

-    jestliže máte závažné problémy s játry nebo ledvinami

-    jestliže máte potíže s močením

-    jestliže trpíte chorobou, která je spojena s trvale vysokou hladinou vápníku nebo trvale nízkou hladinu draslíku v krvi

-    pokud máte cukrovku (diabetes) nebo poruchu funkce ledvin a jste léčen(a) přípravkem ke snížení krevního tlaku obsahujícím aliskiren

)

Upozornění a opatření Poraďte se se svým lékařem, než užijete přípravek Irbesartan/Hydrochlorothiazid Teva , pokud se Vás týká některé z následujících upozornění:

-    jestliže silně zvracíte nebo máte průjem

-    jestliže máte problémy    s ledvinami, včetně transplantace ledvin

-    jestliže máte problémy    se srdcem

-    jestliže máte problémy    s játry

-    jestliže máte cukrovku.

-    jestliže máte lupus erythematosus (známý také jako lupus nebo SLE)

-    jestliže máte primární aldosteronismus (stav spojený s vysokou tvorbou hormonu aldosteronu, který způsobuje zadržování sodíku a následně zvýšení krevního tlaku)

-    pokud užíváte některý z následujících přípravků používaných k léčbě vysokého krevního tlaku:

-    inhibitor ACE (například enalapril, lisinopril, ramipril), a to zejména pokud máte problémy s ledvinami související s diabetem.

-    aliskiren

Váš lékař může v pravidelných intervalech kontrolovat fůnkci ledvin, krevní tlak a množství elektrolytů (např. draslíku) v krvi.

Viz také informace v bodě:“Neužívejte přípravek Irbesartan/Hydrochlorothiazid Teva“

Musíte sdělit svému lékaři, pokud se domníváte, že jste (nebo můžete být) těhotná. Podávání přípravku Irbesartan/Hydrochlorothiazid Teva se nedoporučuje v časném těhotenství a nesmí být podáván, pokud jste po 3. měsíci těhotenství, protože v tomto stádiu může způsobit závažná poškození dítěte (viz bod Těhotenství a kojení).

Rovněž byste měl (a) říct svému lékaři:

-    jestliže máte dietu s nízkým obsahem soli

-    jestliže máte příznaky jako nepřiměřená žízeň, sucho v ústech, celková slabost, ospalost, svalové bolesti nebo křeče, nevolnost, zvracení nebo nezvykle rychlá tepová frekvence,

které mohou ukazovat na nadměrný účinek hydrochlorothiazidu (obsažený v přípravku Irbesartan/Hydrochlorothiazid Teva)

-    jestliže máte zvýšeně citlivou kůži na slunce s příznaky spálení (jako je zčervenání, svědění, otoky, puchýře) vyskytující se častěji, než je běžné

-    jestliže máte podstoupit jakoukoli operaci nebo máte-li dostat anestetika

-    pokud pociťujete změny vidění nebo bolest v jednom nebo obou očích během užívání přípravku Irbesartan/Hydrochlorothiazid Teva. Může jít o příznak vyvíjejícího se glaukomu (zelený zákal), zvýšeného tlaku v očích. Musíte přerušit léčbu přípravkem Irbesartan/Hydrochlorothiazid Teva a vyhledat lékařskou péči.

Hydrochlorothiazid obsažený v tomto přípravku může způsobit pozitivní výsledek antidopingového testu.

Děti a dospívající

Irbesartan/Hydrochlorothiazid Teva by neměli užívat děti a mladiství (mladší 18 let). Jestliže tablety spolkne dítě, neprodleně informujte svého lékaře.

Další léčivé přípravky a přípravek Irbesartan/Hydrochlorothiazid Teva

Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době užíval(a) nebo které možná budete užívat.

Možná bude nutné, aby Váš lékař změnil Vaši dávku a/nebo udělal jiná opatření:

Pokud užíváte inhibitory ACE nebo aliskiren (viz také informace v bodě "Neužívejte přípravek Irbesartan/ Hydrochlorothiazid Teva " a "Upozornění a opatření")."

Močopudné látky jako hydrochlorothiazid, obsažený v přípravku Irbesartan/Hydrochlorothiazid Teva , mohou ovlivňovat jiné léky. Přípravky obsahující lithium byste neměl(a) užívat současně s přípravkem Irbesartan/Hydrochlorothiazid Teva bez přímého dohledu svého lékaře.

Můžete potřebovat vyšetření krve, pokud užíváte:

-    přípravky doplňující draslík.

-    náhrady soli obsahující draslík.

-    draslík šetřící léky nebo jiná diuretika (močopudná léčiva).

-    některá projímadla.

-    léky používané v léčbě dny.

-    přípravky doplňující vitamin D.

-    léky používané ke kontrole srdečního    rytmu.

-    léky používané při cukrovce (perorální přípravky nebo inzulin)

-    karbamazepin (lék používaný k léčbě    epilepsie)

Je rovněž důležité říct svému lékaři, že užíváte ještě jiné léky na snížení krevního tlaku, steroidy, léky pro léčbu rakoviny, léky proti bolesti, léky používané při zánětu kloubů nebo kolestiraminové a kolestipolové pryskyřice ke snížení hladiny cholesterolu v krvi.

Irbesartan/Hydrochlorothiazid Teva s alkoholem

Pokud pijete alkohol, zatímco jste léčen(a) tímto lékem, můžete mít kvůli obsahu hydrochlorothiazidu v přípravku Irbesartan/Hydrochlorothiazid Teva zvýšené pocity závratě při postavení se, zejména z polohy vsedě.

Těhotenství a kojení Těhotenství

Musíte sdělit svému lékaři, pokud se domníváte, že jste (nebo můžete být) těhotná. Lékař Vám obvykle poradí, abyste přestala užívat Irbesartan/Hydrochlorothiazid Teva dříve, než otěhotníte, nebo jakmile si budete jistá, že jste těhotná a poradí Vám užívání jiného léku místo přípravku Irbesartan/Hydrochlorothiazid Teva. Podávání přípravku Irbesartan/Hydrochlorothiazid Teva se během těhotenství nedoporučuje a nesmí být podáván po 3. měsíci těhotenství, protože pokud je užíván po 3. měsíci těhotenství, může způsobit závažné poškození dítěte.

Kojení

Sdělte svému lékaři, pokud kojíte nebo pokud se chystáte začít kojit. Irbesartan/Hydrochlorothiazid Teva se nedoporučuje pro kojící matky a lékař pro Vás může zvolit jiný způsob léčby, pokud si přejete kojit, obzvláště, jestliže Vaše dítě je novorozenec nebo se narodilo předčasně.

Poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem dříve, než začnete užívat jakýkoliv lék.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů