sp. zn. sukls145154/2015

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1.    NÁZEV PŘÍPRAVKU

Irbesartan/Hydrochlorothiazid Mylan 150 mg/12,5 mg Irbesartan/Hydrochlorothiazid Mylan 300 mg/12,5 mg

tablety

2.    KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Irbesartan/Hydrochlorothiazid Mylan 150 mg/12,5 mg :

Jedna tableta obsahuje irbesartanum 150 mg a hydrochlorothiazidum12,5 mg.

Pomocná látka se známým účinkem: Jedna tableta obsahuje 60 mg laktosy (ve formě monohydrátu laktosy).

Irbesartan/Hydrochlorothiazid Mylan 300 mg/12,5 mg :

Jedna tableta obsahuje irbesartanum 300 mg a hydrochlorothiazidum12,5 mg.

Pomocná látka se známým účinkem: Jedna tableta obsahuje 120 mg laktosy (ve formě monohydrátu laktosy).

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA Tableta.

Irbesartan/Hydrochlorothiazid Mylan 150 mg/12,5 mg :

Broskvově zbarvená, 0,2775 "x 0,6000" (7,05 mm x 15,24 mm) oválná, bikonvexní tableta s vyraženým "M" na jedné straně tablety a "I33" na druhé straně.

Irbesartan/Hydrochlorothiazid Mylan 300 mg/12,5 mg :
Broskvově zbarvená, 0,3400” x 0,7350” (8,64 mm x 18,67 mm) oválná, bikonvexní tableta s
vyraženým "M" na jedné straně tablety a "I34" na druhé straně.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1    Terapeutické indikace

Léčba esenciální hypertenze.

Tato fixní dávková kombinace je určena pro dospělé pacienty, u nichž nelze adekvátní úpravy krevního tlaku dosáhnout irbesartanem nebo hydrochlorothiazidem podanými samostatně (viz bod 5.1).

4.2    Dávkování a způsob podání

Dávkování

Irbesartan/Hydrochlorothiazid Mylan se užívá jednou denně.

Dávku je vhodné titrovat pomocí jednotlivých složek (tj. irbesartanu a hydrochlorothiazidu).

Tam, kde je to z klinického hlediska možné, lze zvážit i přímý přechod z monoterapie na fixní kombinaci:

•    Irbesartan/Hydrochlorothiazid Mylan 150 mg/12,5 mg lze podávat pacientům, u nichž se adekvátní úpravy krevního tlaku nedosáhlo podáváním samotného hydrochlorothiazidu nebo irbesartanu v dávce 150 mg;^

Irbesartan/Hydrochlorothiazid Mylan 300 mg/12,5 mg lze podávat pacientům, u nichž se adekvátní úpravy krevního tlaku nedosáhlo podáváním 300 mg irbesartanu tablet nebo přípravku Irbesartan/Hydrochlorothiazid Mylan 150 mg/12.5 mg;

Vyšší dávky než 300 mg irbesartanu/25 mg hydrochlorothiazidu jednou denně se nedoporučují.

Je-li to nutné, lze Irbesartan/Hydrochlorothiazid Mylan podávat v kombinaci s dalším antihypertenzním léčivým přípravkem (viz body 4.3, 4.4, 4.5 a 5.1).

Zvláštní skupiny pacientů

Porucha _ funkce ledvin: vzhledem k obsahu hydrochlorothiazidu se Irbesartan/Hydrochlorothiazid Mylan nedoporučuje u pacientů s těžkou renální dysfunkcí (clearance kreatininu < 30 ml/min). U těchto pacientů se dává přednost kličkovým diuretikům před thiazidy. U pacientů s poruchou funkce ledvin, u nichž je clearance kreatininu > 30 ml/min, není úprava dávkování nutná (viz body

4.3    a 4.4).

Porucha _funkce _jater: Irbesartan/Hydrochlorothiazid Mylan není vhodný pro podávání pacientům s těžkou poruchou funkce jater. Použití thiazidů u pacientů s poruchou funkce jater vyžaduje zvláštní opatrnost. U pacientů s mírnou až středně těžkou poruchou funkce jater není úprava dávkování přípravku Irbesartan/Hydrochlorothiazid Mylan nutná (viz bod 4.3).

Starší pacienti: u starších pacientů není nutná úprava dávkování přípravku Irbesartan/Hydrochlorothiazid Mylan.

Pediatrická _populace: Irbesartan/Hydrochlorothiazid Mylan není doporučen pro podávání dětem a mladistvým, jelikož bezpečnost a účinnost nebyly stanoveny. Nejsou k dispozici žádné údaje.

Způsob podání Perorální podání.

Irbesartan/Hydrochlorothiazid Mylan může být užíván spolu s jídlem nebo bez jídla.

4.3    Kontraindikace

•    Hypersenzitivita na léčivé látky nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1

nebo jiné látky odvozené od sulfonamidů (hydrochlorothiazid patří k sulfonamidovým

látkám)

•    Druhý a třetí trimestr těhotenství (viz body 4.4 a 4.6)

•    Těžká porucha funkce ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min)

•    Refrakterní hypokalémie, hyperkalcémie

•    Těžká porucha funkce jater, biliární cirhóza a cholestáza

•    Současné užívání přípravku Irbesartan/Hydrochlorothiazid Mylan s přípravky obsahujícími aliskiren je kontraindikováno u pacientů s diabetes mellitus nebo s poruchou funkce ledvin (GFR < 60 ml/min/1,73 m²) (viz body 4.5 a 5.1).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Hypotenze - Pacienti s hypovolémií:

Irbesartan/Hydrochlorothiazid Mylan vzácně způsobuje symptomatickou hypotenzi u hypertoniků bez jiných rizikových faktorů pro hypotenzi. Symptomatická hypotenze se může objevit u pacientů s hypovolémií a/nebo se sodíkovou deplecí po energické terapii diuretiky, po dietě s omezením soli, po průjmech nebo zvracení. Tyto stavy je třeba upravit před zahájením terapie přípravkem Irbesartan/Hydrochlorothiazid Mylan.

Stenóza renální arterie - renovaskulární hypertenze:

U pacientů s bilaterální stenózou renálních arterií nebo se stenózou arterie u jediné funkční ledviny je zvýšené riziko těžké hypotenze a selhání ledvin, jestliže jsou léčeni inhibitory angiontenzin konvertujícího enzymu nebo antagonisty receptoru pro angiotenzin-II. Tento účinek není u přípravku Irbesartan/Hydrochlorothiazid Mylan doložen, ale je třeba jeho možnost brát v úvahu.

Porucha funkce ledvin a transplantace ledvin:

Je-li Irbesartan/Hydrochlorothiazid Mylan podáván pacientům s poruchou funkce ledvin, doporučuje se pravidelně monitorovat hladiny draslíku, kreatininu a kyseliny močové v séru. S podáváním irbesartanu v kombinaci s hydrochlorothiazidem pacientům krátce po transplantaci ledvin nejsou zkušenosti. Irbesartan/Hydrochlorothiazid Mylan se nemá podávat pacientům s těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min), (viz bod 4.3). U pacientů s poruchou funkce ledvin se může objevit azotémie v důsledku podání thiazidového diuretika. U pacientů s clearance kreatininu > 30 ml/min není úprava dávkování nutná. Nicméně, podávání této fixní kombinace pacientům s mírnou až středně těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu > 30 ml/min, ale < 60 ml/min) vyžaduje zvláštní opatrnost.

Duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS):

Bylo prokázáno, že současné užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo aliskirenu zvyšuje riziko hypotenze, hyperkalemie a snížení funkce ledvin (včetně akutního selhání ledvin). Duální blokáda RAAS pomocí kombinovaného užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo aliskirenu se proto nedoporučuje (viz body 4.5 a 5.1).

Pokud je duální blokáda považována za naprosto nezbytnou, má k ní docházet pouze pod dohledem specializovaného lékaře a za častého pečlivého sledování funkce ledvin, elektrolytů a krevního tlaku.

Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II nemají být používány současně u pacientů s diabetickou nefropatií.

Porucha _ funkce _ jater:

Vzhledem k tomu, že u pacientů s poruchou funkce jater nebo progresivním onemocněním jater mohou i malé změny v rovnováze vody a elektrolytů způsobit jaterní kóma, je nutné v takových případech podávat thiazidy s opatrností. S podáváním přípravku Irbesartan/Hydrochlorothiazid Mylan pacientům s poruchou funkce jater nejsou žádné klinické zkušenosti.

Stenóza aortální a mitrální chlopně, obstrukční hypertrofická kardiomyopatie:

U pacientů se stenózou aortální chlopně, dvojcípé chlopně anebo obstrukční hypertrofickou kardiomyopatií je, stejně jako při použití jiných vazodilatačních látek, nutná zvláštní opatrnost.

Primární hyperaldosteronismus:

Obecně vzato, pacienti s primárním hyperaldosteronismem obecně nereagují na antihypertenzní léčivé přípravky působící inhibicí renin-angiotenzinového systému. Podávání přípravku Irbesartan/Hydrochlorothiazid Mylan se proto nedoporučuje.

Metabolické a endokrinní účinky:

Terapie thiazidy může zhoršit glukózovou toleranci. U diabetiků může tedy být nutná úprava dávkování inzulínu nebo perorálních antidiabetik. Při terapii thiazidy se může manifestovat dosud latentní diabetes mellitus.

Při terapii thiazidovými diuretiky se může objevit vzestup hladin cholesterolu a triglyceridů; nicméně

u dávky 12,5 mg, která je obsažena v irbesartanu v kombinaci s hydrochlorothiazidem, nebyly tyto účinky hlášeny žádné nebo pouze minimální.

U některých pacientů může terapie thiazidy vyvolat vznik hyperurikémie, případně dny.

Poruchy rovnováhy elektrolytů:

Stejně jako u všech pacientů s diuretickou terapií je vhodné v přiměřených intervalech pravidelně vyšetřovat hladiny minerálů v séru.

Thiazidy včetně hydrochlorothiazidu mohou způsobit poruchy vodní nebo elektrolytové rovnováhy (hypokalémie, hyponatrémie a hypochloremická alkalóza). Mezi varovné příznaky těchto poruch patří sucho v ústech, žízeň, slabost, letargie, ospalost, neklid, bolesti svalů nebo křeče, svalová únava,

hypotenze, oligurie, tachykardie a gastrointestinální obtíže jako nauzea a zvracení.

Při užívání thiazidových diuretik se sice hypokalémie může vyvinout, ale současné podávání irbesartanu může tuto hypokalémii naopak tlumit. Riziko hypokalémie je vyšší u pacientů s jaterní cirhózou, pacientů po intenzivní diuréze, u pacientů, kterým je podávána nepřiměřená perorální dávka elektrolytů a u pacientů, kteří jsou zároveň léčeni kortikoidy nebo ACTH. Irbesartan v přípravku Irbesartan/Hydrochlorothiazid Mylan může naopak způsobit hyperkalémii, zvláště v přítomnosti renální insuficience a/nebo srdečního selhání a diabetu mellitu.

U rizikových pacientů se doporučuje adekvátní monitorování kalémie. Proto je třeba při kombinacích přípravku Irbesartan/Hydrochlorothiazid Mylan s kalium šetřícími diuretiky, náhradami draslíku a solemi obsahujícími draslík postupovat opatrně (viz bod 4.5).

Není prokázáno, že by irbesartan snižoval hyponatrémii způsobenou diuretiky nebo bránil jejímu vzniku. Deficit chloridů bývá obecně mírný a obvykle nevyžaduje léčbu.

Thiazidy mohou snížit vylučování vápníku močí a způsobit tak mírný přechodný vzestup hladiny kalcia v séru i v případě absence jakékoli poruchy metabolismu kalcia. Výrazná hyperkalcémie může být dokladem skryté hyperparathyreózy. Před vyšetřením funkce příštítných tělísek je třeba thiazidy vysadit.

Bylo prokázáno, že thiazidy zvyšují vylučování hořčíku močí, což může mít za následek hypomagnezémii.

Lithium:

Kombinace lithia a přípravku Irbesartan/Hydrochlorothiazid Mylan se nedoporučuje (viz bod 4.5). Antidopingové testy:

Hydrochlorothiazid obsažený v tomto léčivém přípravku může způsobit pozitivní výsledek antidopingového testu.

Všeobecně:

U pacientů, jejichž cévní tonus a renální funkce závisí přednostně na aktivitě renin- angiotenzin-aldosteronového systému (např. u pacientů s těžkým městnavým srdečním selháním nebo u pacientů s těžkým renálním onemocněním včetně stenózy renální arterie), byla léčba inhibitory angiontenzin konvertujícího enzymu nebo antagonisty angiontenzin-II receptoru spojena s akutní hypotenzí, azotémií, oligurií anebo vzácně s akutním selháním ledvin (viz bod 4.5.). Tak jako po podání jiných antihypertenziv, by mohlo nadměrné snížení krevního tlaku u pacientů s ischemickou chorobou srdeční nebo ischemickým kardiovaskulárním onemocněním vyústit v infarkt myokardu nebo cévní mozkovou příhodu.

Reakce z přecitlivělosti na hydrochlorothiazid se může vyskytnout u kteréhokoli pacienta, bez ohledu na výskyt alergie nebo bronchiálního astmatu v anamnéze, nicméně je pravděpodobnější u pacientů

s těmito chorobami v anamnéze.

V souvislosti s užíváním thiazidových diuretik byla popsána exacerbace nebo aktivace systémového lupus erythematodes.

Při podávání thiazidových diuretik se vyskytly případy fotosenzitivních reakcí (viz bod 4.8). Jestliže se během léčby objeví fotosenzitivní reakce, doporučuje se ukončení léčby. Pokud je nutné diuretika podat znovu, doporučuje se chránit odkryté části těla před sluncem nebo před umělým UVA zářením.

Těhotenství:

Léčba pomocí antagonistů receptoru angiotenzinu II se nemá zahajovat v těhotenství. Pokud není pokračování v léčbě antagonisty receptoru angiotenzinu II považováno za nezbytné, pacientky plánující těhotenství musí být převedeny na jinou léčbu hypertenze, a to takovou, která má ověřený bezpečnostní profil, pokud jde o podávání v těhotenství. Jestliže je zjištěno těhotenství, léčba pomocí antagonistů receptoru angiotenzinu II musí být ihned ukončena, a pokud je to potřeba, je nutné zahájit jiný způsob léčby (viz body 4.3 a 4.6).

Akutní myopie a akutní sekundární glaukom s uzavřeným úhlem:

Sulfonamidy a deriváty sulfonamidů mohou způsobit idiosynkratickou reakci vedoucí k přechodné myopii a akutnímu glaukomu s uzavřeným úhlem. Hydrochlorothiazid je sulfonamid - při jeho užívání byly dosud hlášeny pouze jednotlivé případy akutního glaukomu s uzavřeným úhlem. Příznaky zahrnují akutní nástup poklesu zrakové ostrosti nebo bolesti oka a obvykle se objevují během hodin až týdnů po zahájení léčby. Neléčený akutní glaukom s uzavřeným úhlem vede k trvalé ztrátě zraku. Primární léčba spočívá v co nejrychlejším vysazení přípravku. Pokud se nitrooční tlak neupraví, je třeba zvážit rychlou medikamentózní nebo chirurgickou léčbu. Mezi rizikové faktory vzniku akutního glaukomu s uzavřeným úhlem může patřit alergie na sulfonamidy nebo peniciliny v anamnéze (viz bod 4.8).

Laktosa:

Tento léčivý přípravek obsahuje laktosu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktosy, vrozeným deficitem laktasy nebo malabsorpcí glukosy a galaktosy by tento přípravek neměli užívat.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Jiná antihypertenziva:

Antihypertenzní účinek přípravku Irbesartan/Hydrochlorothiazid Mylan může být zvýšen při současné terapii jiným antihypertenzivem. Bezpečnost užívání irbesartanu a hydrochlorothiazidu (v dávkách do 300 mg irbesartanu/25 mg hydrochlorothiazidu) společně s jinými antihypertenzivy včetně blokátorů kalciového kanálu a beta-adrenergních blokátorů byla prokázána. Předchozí léčba vysokými dávkami diuretik může způsobit hypovolémii a riziko hypotenze, pokud léčba irbesartanem s thiazidem nebo bez něj byla zahájena bez předchozí úpravy hypovolémie (viz bod 4.4).

Léčivé přípravky s aliskirenem:

Kombinace přípravku Irbesartan/Hydrochlorothiazid Mylan a léčivých přípravků obsahujících aliskiren je kontraindikována u pacientů s diabetes mellitus nebo středně závažnou až závažnou poruchou funkce ledvin (GFR < 60 ml/min/1,73 m²) a nedoporučuje se ani u ostatních pacientů.

Data z klinických studií ukázala, že duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS) pomocí kombinovaného užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo aliskirenu je spojena s vyšší frekvencí nežádoucích účinků, jako je hypotenze, hyperkalemie a snížená funkce ledvin (včetně akutního renálního selhání) ve srovnání s použitím jedné látky ovlivňující RAAS (viz body 4.3, 4.4 a 5.1).

Lithium:

Při souběžném podávání lithia a inhibitorů enzymu konvertujícího angiotenzin byly popsány případy reverzibilního zvýšení koncentrací lithia v séru i toxicity lithia. Podobné účinky j sou při užívání irbesartanu dosud hlášeny velmi vzácně. Renální clearance lithia se navíc užíváním thiazidů snižuje, lze tedy očekávat zvýšené riziko toxicity i při podávání přípravku Irbesartan/Hydrochlorothiazid Mylan. Kombinace lithia a přípravku

Irbesartan/Hydrochlorothiazid Mylan se proto nedoporučuje (viz bod 4.4). Pokud je prokázáno, že je tato kombinace nezbytná, je třeba pečlivě monitorovat hladiny lithia v séru.

Léčivé _přípravky ovlivňující hladinu kalia:

Ztráty kalia způsobené podáváním hydrochlorothiazidu jsou zeslabeny kalium šetřícím účinkem irbesartanu. Nicméně je třeba očekávat, že vliv hydrochlorothiazidu na sérové kalium může být potencován jinými léčivými přípravky, které způsobují ztráty kalia a hypokalémii (např. ostatní kaliuretická diuretika, laxancia, amfotericin, karbenoxolon, sodná sůl penicilinu G). Zkušenosti s jinými léčivými přípravky, které tlumí renin- angiotenzinový systém, naopak ukazují, že souběžné podávání kalium šetřících diuretik, náhrad kalia, solí obsahujících draslík a jiných léčivých přípravků, které mohou zvyšovat sérové hladiny kalia (např. sodná sůl heparinu), může vést ke vzestupu sérového kalia. U rizikových pacientů se doporučuje přiměřeně sledovat hladinu kalia v séru (viz bod 4.4).

Léčivé_přípravky, _jejichž účinek_je ovlivněn změnami hladiny kalia v séru:

Pokud je Irbesartan/Hydrochlorothiazid Mylan podáván současně s léčivými přípravky, jejichž účinky mohou změny sérové hladiny kalia ovlivnit (např. digitalisové glykosidy, antiarytmika), doporučuje se pravidelně monitorovat hladinu kalia v séru.

Nesteroidní antiflosistika:

Jsou-li antagonisté angiotenzinu II podáváni současně s nesteroidními antiflogistiky (např. selektivními inhibitory COX-2, kyselinou acetylsalicylovou (více než 3 g/den) a neselektivními NSAID), může se objevit oslabení antihypertenzního účinku.

Jako u ACE inhibitorů, současné podávání antagonistů angiotenzinu II a NSAID může vést ke zvýšenému riziku zhoršování renálních funkcí, včetně možného akutního selhání ledvin a zvýšení hladiny kalia v séru, zvláště u pacientů s již existující sníženou funkcí ledvin. Tato kombinace by měla být podávána s opatrností, zvláště u starších pacientů. Pacienty je třeba náležitě hydratovat a je třeba věnovat pozornost monitorování renálních funkcí po zahájení i v průběhu konkomitantní léčby.

Další informace o interakcích irbesartanu:

V klinických studiích nebyla farmakokinetika irbesartanu ovlivněna hydrochlorothiazidem. Irbesartan je převážně metabolizován CYP2C9 a v menším rozsahu glukuronidací. Nebyly pozorovány žádné významné farmakokinetické nebo farmakodynamické interakce, byl-li irbesartan podáván současně s warfarinem, léčivým přípravkem metabolizovaným CYP2C9. Účinky induktorů CYP2C9, jako je rifampicin, na farmakokinetiku irbesartanu nebyly vyhodnoceny. Farmakokinetika digoxinu nebyla současným podáváním irbesartanu změněna.

Další informace o interakcích hydrochlorothiazidu:

K interakcím může dojít při souběžném podávání thiazidových diuretik s následujícími léčivými přípravky:

Alkohol: může se vyskytnout zesílení ortostatické hypotenze;

Antidiabetika (perorální a inzulíny): může být nutná úprava dávkování antidiabetika (viz bod 4.4);

Pryskyřice (cholestyramin a kolestipol): v přítomnosti pryskyřičných iontoměničů se zhoršuje absorpce hydrochlorothiazidu. Irbesartan/Hydrochlorothiazid Mylan se má užívat nejméně jednu hodinu před nebo čtyři hodiny po užití těchto pryskyřic;

Kortikoidy, ACTH: může se zvýšit deplece elektrolytů, zvláště hypokalémie;

Digitalisové glykosidy: thiazidy způsobená hypokalémie nebo hypomagnezémie může vyvolat nástup digitalisem indukované srdeční arytmie (viz bod 4.4);

Nesteroidní antiflogistika: podání nesteroidního antiflogistika může u některých pacientů snížit diuretický, natriuretický a antihypertenzní účinek thiazidového diuretika;

Vazopresorické aminy (např. noradrenalin): účinek vazopresorických aminů může být snížen, ale ne natolik, aby bránil jejich použití;

Nedepolarizující myorelaxancia (např. tubokurarin): účinek nedepolarizujících myorelaxancií může být hydrochlorothiazidem potencován;

Léčivé přípravky podávané při léčbě dny: vzhledem k tomu, že hydrochlorothiazid může zvyšovat hladinu kyseliny močové, může být nutné upravit dávkování těchto léčivých přípravků. Může být nutné zvýšit dávky probenecidu nebo sulfinpyrazonů. Při souběžném podávání s thiazidovými diuretiky se může zvýšit výskyt reakcí z přecitlivělosti na alopurinol;

Soli kalcia: thiazidová diuretika mohou zvýšit hladinu kalcia v séru vzhledem ke snížení exkrece. Pokud musí být předepsány doplňky vápníku nebo kalcium šetřící léčivé přípravky (např. terapie vitaminem D), je třeba monitorovat hladiny kalcia v séru a podle toho je nutno upravit dávkování vápníku;

Karbamazepin: současné užívání karbamazepinu a hydrochlorothiazidu je spojeno s rizikem symptomatické hyponatremie. Při současném podávání těchto látek je nutno monitorovat elektrolyty. Pokud je to možné, měla by se použít jiná třída diuretik;

Jiné interakce: hyperglykemizující účinek beta-blokátorů a diazoxidu může být zesílen thiazidy. Anticholinergní látky (např. atropin, biperiden) mohou zvyšovat biologickou dostupnost thiazidových diuretik snížením gastrointestinální motility a zpomalením vyprazdňování žaludku. Thiazidy mohou zvýšit riziko nežádoucích účinků amantadinu. Thiazidy mohou snížit renální vylučování cytotoxických léčivých přípravků (např. cyklofosfamidu, methotrexátu), a potencovat tak jejich myelosupresivní účinek.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství:

Antagonisté receptoru angiotenzinu II (AIIRA):

Epidemiologické důkazy týkající se rizika teratogenity při podávání ACE inhibitorů v prvním trimestru těhotenství nebyly přesvědčivé; malý nárůst rizika však nelze vyloučit. I když neexistují žádné kontrolované epidemiologické údaje, pokud jde o riziko při podávání antagonistů receptoru angiotenzinu II (AIIRA), pro tuto třídu léčiv může existovat riziko podobné. Pokud pokračování v léčbě AIIRA není považováno za nezbytné, pacientky plánující těhotenství musí být převedeny na jinou antihypertenzní léčbu s ověřeným bezpečnostním profilem, pokud jde o podávání v těhotenství. Jestliže je diagnóza těhotenství stanovena, léčba pomocí AIIRA musí být ihned ukončena, a pokud je to vhodné, je nutné zahájit jiný způsob léčby.

Je známo, že expozice vůči AIIRA během druhého a třetího trimestru vede u lidí k fetotoxicitě (pokles funkce ledvin, oligohydramnion, zpoždění osifikace lebky) a k novorozenecké toxicitě (selhání ledvin, hypotenze, hyperkalémie), (viz bod 5.3).

Pokud by došlo k expozici vůči AIIRA od druhého trimestru těhotenství, doporučuje se ultrasonografická kontrola funkce ledvin a lebky.

Kojenci, jejichž matky užívaly antagonisty receptoru angiotenzinu II, musí být pečlivě sledováni, pokud jde o hypotenzi (viz body 4.3 a 4.4).

Hydrochlorothiazid:

S užíváním hydrochlorothiazidu během těhotenství jsou pouze omezené zkušenosti, zvláště během prvního trimestru. Údaje ze studií na zvířatech jsou nedostatečné.

Hydrochlorothiazid prochází placentou. Vzhledem k farmakologickému mechanismu účinku hydrochlorothiazidu může mít jeho použití ve druhém a třetím trimestru těhotenství za následek zhoršení feto-placentární perfúze a způsobit u plodu nebo novorozence reakce jako ikterus, porušení elektrolytové rovnováhy a trombocytopenii. Hydrochlorothiazid se nemá užívat k léčbě gestačního edému, gestační hypertenze nebo preeklampsie vzhledem k riziku poklesu objemu plazmy a hypoperfúze placenty bez pozitivního účinku na průběh choroby.

Hydrochlorothiazid se nemá používat k léčbě esenciální hypertenze u těhotných žen kromě vzácných případů, kdy nelze použít jinou léčbu.

Vzhledem k tomu, že Irbesartan/Hydrochlorothiazid Mylan obsahuje hydrochlorothiazid, není doporučen během prvního trimestru těhotenství. Před plánovaným těhotenstvím by měla být pacientka převedena na vhodnou alternativní léčbu.

Kojení:

Antagonisté receptoru angiotenzinu II (AIIRA):

Protože nejsou k dispozici žádné údaje ohledně užívání přípravku

Irbesartan/Hydrochlorothiazid Mylan během kojení, Irbesartan/Hydrochlorothiazid Mylan se nedoporučuje, je vhodnější zvolit jinou léčbu s lepším bezpečnostním profilem během kojení, obzvláště během kojení novorozence nebo předčasně narozeného dítěte.

Není známo, zda se irbesartan nebo jeho metabolity u lidí vylučují do mateřského mléka.

Dostupná farmakodynamická/toxikologická data u potkanů prokázala sekreci irbesartanu nebo jeho metabolitů do mléka (podrobnější informace viz bod 5.3).

Hydrochlorothiazid:

Hydrochlorothiazid se vylučuje v malém množství do mateřského mléka. Thiazidy mohou ve vysokých dávkách způsobujících intenzivní diurézu snižovat produkci mléka. Užívání přípravku Irbesartan/Hydrochlorothiazid Mylan v období kojení se nedoporučuje. Pokud se Irbesartan/Hydrochlorothiazid Mylan během kojení užívá, mají být dávky co nejnižší.

Fertilita:

Irbesartan neměl žádný vliv na fertilitu léčených potkanů a jejich potomky až do takových dávek, které vyvolávaly první příznaky parentální toxicity (viz bod 5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Studie hodnotící účinky přípravku Irbesartan/Hydrochlorothiazid Mylan na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje nebyly provedeny. Na základě farmakodynamických vlastností látky však není pravděpodobné, že by tuto schopnost ovlivňoval. Při řízení motorových vozidel a obsluze strojů je třeba brát v úvahu, že při terapii hypertenze se příležitostně mohou objevit závratě a únava.

4.8 Nežádoucí účinky

Kombinace irbesartan/hydrochlorothiazid:

V    placebem kontrolovaných studiích se nežádoucí účinky vyskytly u 29,5% pacientů z 898 pacientů s hypertenzí, kteří byli léčeni různými dávkami

irbesartanu/hydrochlorothiazidu (rozmezí 37,5 mg/6,25 mg až 300 mg/25 mg). Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky byly závratě (5,6 %), únava (4,9 %), nauzea/zvracení (1,8 %) a abnormální močení (1,4 %). Navíc byl ve studiích také často pozorován zvýšený obsah močoviny v krvi (2,3 %), kreatinkinázy (1,7 %) a kreatininu (1,1 %).

Tabulka č.1 uvádí nežádoucí účinky zaznamenané ze spontánních hlášení a v placebem kontrolovaných studiích

Frekvence nežádoucích účinků je definována následovně:

Velmi časté: (> 1/10);

Časté (> 1/100 až < 1/10);

Méně časté (> 1/1 000 až < 1/100);

Vzácné (> 1/10 000 až < 1/1 000);

Velmi vzácné: (< 1/10 000);

Není známo (z dostupných údajů nelze určit).

V    každé skupině četnosti jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Tab. 1: Nežádoucí účinky v placebem kontrolovaných studiích a ze spontánních hlášení*

Poruchy imunitního systému:	Není známo:	případy reakce z přecitlivělosti, jako je angioedém, vyrážka a kopřivka
Poruchy metabolismu a výživy:	Není známo:	hyperkalémie
Poruchy nervového systému:	Časté: Méně časté: Není známo:	závratě ortostatické závratě bolesti hlavy
Poruchy ucha a labyrintu:	Není známo:	tinitus
Srdeční poruchy:	Méně časté:	synkopa, hypotenze, tachykardie, edém
Cévní poruchy:	Méně časté:	návaly horka
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy:	Není známo:	kašel
Gastrointestinální poruchy:	Časté: Méně časté: Není známo:	nauzea/zvracení průjem dyspepsie, dysgeusie
Poruchy j ater a žlučových cest:	Méně časté: Není známo:	žloutenka hepatitida, abnormální jaterní funkce
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně:	Méně časté: Není známo:	otoky končetin artralgie, myalgie
Poruchy ledvin a močových cest:	Časté: Není známo:	abnormální močení porucha funkce ledvin včetně ojedinělých případů renálního selhání u rizikových pacientů (viz bod 4.4)
Poruchy reprodukčního systému a prsu:	Méně časté:	sexuální dysfunkce, změny libida
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace:	Časté:	únava
Vyšetření:	Časté: Méně časté:	vzestup hladiny močoviny, kreatininu a kreatinkinázy pokles hladiny kalia a natria v séru

Další informace k jednotlivým složkám:

k nežádoucím účinkům kombinovaného přípravku, které jsou uvedeny výše, navíc patří nežádoucí reakce již dříve hlášené u jednotlivých složek přípravku. Tyto nežádoucí účinky jsou i potenciálními nežádoucími reakcemi přípravku Irbesartan/Hydrochlorothiazid Mylan. Tabulky č. 2 a č. 3 níže uvádějí podrobně nežádoucí účinky zaznamenané pro jednotlivé složky přípravku Irbesartan/Hydrochlorothiazid Mylan.

Tab. 2: Nežádoucí účinky hlášené při užití samotného irbesartanu

Tab. 3: Nežádoucí účinky pozorované při podávání samotného hydrochlorothiazidu (bez ohledu na vztah k léčivému přípravku)

Poruchy krve a lymfatického systému:	Není známo:	aplastická anémie, útlum kostní dřeně, neutropenie/agranulocytóza, hemolytická anémie, leukopenie, trombocytopenie
Psychiatrické poruchy:	Není známo:	deprese, poruchy spánku
Poruchy nervového systému:	Není známo:	závratě, parestézie, pocit na omdlení, neklid
Poruchy oka:	Není známo:	přechodné poruchy vidění, žluté vidění, akutní myopie a akutní sekundární glaukom s uzavřeným úhlem
Srdeční poruchy:	Není známo:	srdeční arytmie
Cévní poruchy:	Není známo:	posturální hypotenze
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy:	Není známo:	dechová tíseň (včetně pneumonitidy a plicního edému)
Gastrointestinální poruchy:	Není známo:	pankreatitida, anorexie, průjem, zácpa, podráždění žaludeční sliznice, sialoadenitida, ztráta chuti k jídlu
Poruchy jater a žlučových cest:	Není známo:	žloutenka (intrahepatální cholestatická žloutenka)
Poruchy kůže a podkožní tkáně	Není známo:	anafylaktické reakce, toxická epidermální nekrolýza, nekrotizující angiitida (vaskulitida, kožní vaskulitida), reakce podobné kožnímu lupus erythematodes, reaktivace kožního lupus erythematodes, fotosenzitivní reakce, vyrážka, kopřivka
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně:	Není známo:	slabost, svalový spasmus
Poruchy ledvin a močových cest	Není známo:	intersticiální nefritida, renální dysfunkce
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace:	Není známo:	horečka
Vyšetření:	Není známo:	poruchy rovnováhy elektrolytů (včetně hypokalémie a hyponatrémie, viz bod 4.4), hyperurikémie, glykosurie, hyperglykémie, vzestup hladiny cholesterolu a triglyceridů

Na dávce závislé nežádoucí účinky hydrochlorothiazidu (zejména poruchy elektrolytů) se mohou při titraci hydrochlorothiazidu zvyšovat.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova 48 100 41 Praha 10

Webové stránky: http://www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek.

4.9 Předávkování

Není k dispozici žádná specifická informace o léčbě předávkování

irbesartanem/hydrochlorothiazidem. Pacienta je třeba pečlivě monitorovat a léčba by měla být symptomatická a podpůrná. Postup závisí na době, která uběhla od požití, a na závažnosti příznaků. Doporučená opatření zahrnují vyvolání zvracení a/nebo výplach žaludku. Při léčbě předávkování může být užitečné i podání aktivního uhlí. Opakovaně je nutno monitorovat sérové hladiny minerálů a kreatininu. Pokud dojde k hypotenzi, je třeba pacienta umístit do polohy vleže na zádech a rychle podat náhrady solí a tekutin.

Jako nejpravděpodobnější příznaky předávkování irbesartanem lze očekávat hypotenzi a tachykardii; může se ale objevit i bradykardie.

Předávkování hydrochlorothiazidem je spojeno s deplecí minerálů (hypokalémie, hypochlorémie, hyponatrémie) a dehydratací v důsledku nadměrné diurézy. Nejčastější příznaky a projevy předávkování jsou nauzea a somnolence. Hypokalémie může vyvolat svalové spasmy a/nebo zhoršit srdeční arytmii při současném podávání digitalisových glykosidů nebo některých antiarytmik.

Irbesartan nelze odstranit hemodialýzou. Do jaké míry lze hemodialýzou odstranit hydrochlorothiazid, nebylo stanoveno.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antagonisté angiotenzinu-II, kombinace ATC kód: C09DA04.

Irbesartan/Hydrochlorothiazid Mylan je kombinací antagonisty receptoru pro angiotenzin-II, irbesartanu a thiazidového diuretika hydrochlorothiazidu. Kombinace těchto látek má aditivní antihypertenzní účinek, snižuje krevní tlak ve větší míře než kterákoli z obou látek samostatně.

Irbesartan je silně působící, perorálně účinný selektivní antagonista receptoru pro angiotenzin-II (podtyp AT₁). Předpokládá se, že blokuje veškeré účinky angiotenzinu-II zprostředkované AT₁ receptorem, bez ohledu na zdroj nebo způsob syntézy angiotenzinu-II. Selektivní antagonistické ovlivnění receptorů pro angiotenzin-II (AT1) vede ke zvýšení hladin plazmatického reninu a angiotenzinu-II a ke snížení koncentrace aldosteronu v plazmě. Sérové hladiny kalia nejsou u pacientů bez rizika poruchy rovnováhy elektrolytů samotným irbesartanem v doporučených dávkách významně ovlivněny (viz body 4.4 a 4.5). Irbesartan neinhibuje ACE (kininázu-II), což je enzym vytvářející angiotenzin-II a také degradující bradykinin na neaktivní metabolity. Pro účinnost irbesartanu není nutná jeho metabolická aktivace.

Hydrochlorothiazid je thiazidové diuretikum. Mechanismus antihypertenzního účinku

thiazidových diuretik není zcela znám. Thiazidy působí na renální tubulámí mechanismy reabsorpce elektrolytů a přímo zvyšují exkreci sodíku a chloridu v přibližně stejných množstvích. Diuretický účinek hydrochlorothiazidu snižuje objem plazmy, zvyšuje účinek plazmatického reninu, zvyšuje sekreci aldosteronu, v důsledku toho stoupají ztráty draslíku a bikarbonátů močí a dochází k poklesu hladiny kalia v séru. Předpokládá se, že současné podávání irbesartanu brání blokádou renin-angiotenzin- aldosteronového systému ztrátám kalia způsobeným thiazidovými diuretiky. U hydrochlorothiazidu se nástup diuretického účinku objeví za 2 hodiny, diuréza dosáhne svého maxima asi za 4 hodiny a účinek trvá přibližně 6-12 hodin.

Kombinace hydrochlorothiazidu a irbesartanu způsobuje na dávce závislé aditivní snížení krevního tlaku v celém terapeutickém rozmezí obou látek. Přidání 12,5 mg hydrochlorothiazidu k dávce 300 mg irbesartanu jednou denně pacientům, jejichž krevní tlak nebyl dostatečně upraven samotným irbesartanem 300 mg, vedlo k dalšímu poklesu diastolického krevního tlaku o 6,1 mm Hg po odečtení poklesu krevního tlaku po placebu, měřeno v nejnižším bodě účinku (24 hodin po podání). Kombinace 300 mg irbesartanu a 12,5 mg hydrochlorothiazidu vedla k celkovému snížení systolického/diastolického tlaku až o 13,6/11,5 mm Hg po odečtení poklesu krevního tlaku po placebu.

Omezená klinická data (7 z 22 pacientů) ukazují, že pacienti nereagující na kombinaci 300 mg/12,5 mg mohou dosáhnout klinické odpovědi po zvýšení dávky na 300 mg/25 mg. U těchto pacientů byl pozorován zvýšený hypotenzní účinek jak pro systolický krevní tlak, tak pro diastolický krevní tlak (13,3 a 8,3 mm Hg).

U pacientů s mírnou až střední hypertenzí vyvolala dávka 150 mg irbesartanu a 12,5 mg hydrochlorothiazidu podávaná jedenkrát denně průměrný pokles tlaku měřený v nejnižším bodě účinku (24 hodin po podání) o 12,9/6,9 mm Hg po odečtení poklesu krevního tlaku po placebu. Maximální hodnoty byly naměřeny po 3 - 6 hodinách. Při ambulantním monitorování krevního tlaku bylo při kombinaci 150 mg irbesartanu a 12,5 mg hydrochlorothiazidu užívané jednou denně dosaženo konzistentního poklesu krevního tlaku po dobu 24 hodin. Průměrné 24hodinové snížení systolického a diastolického tlaku ve srovnání s placebem činilo 15,8/10,0 mm Hg. Při měřeních v rámci ambulantního sledování krevního tlaku byl rozdíl mezi minimálním a maximálním účinkem kombinace irbesartanu a hydrochlorothiazidu 150 mg/12,5 mg 100 %. Při měření manžetovým tonometrem během návštěv v ordinaci dosahoval u kombinace irbesartanu a hydrochlorothiazidu 150 mg/12,5 mg minimální účinek 68 % maximálního účinku a u kombinace irbesartanu a hydrochlorothiazidu 300 mg/12,5 mg dosahoval minimální účinek 76 % maximálního účinku. Tento 24hodinový účinek byl pozorován bez nadměrného poklesu krevního tlaku v okamžiku maximálního účinku a odpovídá bezpečnému a efektivnímu snižování krevního tlaku při dávkování jednou denně.

U pacientů, u kterých nebyl TK dostatečně upraven dávkou 25 mg hydrochlorothiazidu, vyvolalo přidání irbesartanu další snížení systolického a diastolického tlaku v průměru o 11,1/7,2 mm Hg po odečtení placebového účinku na pokles krevního tlaku.

Hypotenzní účinek irbesartanu v kombinaci s hydrochlorothiazidem se projeví po první dávce, značně se rozvine do 1 - 2 týdnů a maximální efekt se dostaví za 6 - 8 týdnů. V dlouhodobých studiích následného sledování přetrvával účinek kombinace irbesartanu a hydrochlorothiazidu po dobu jednoho roku. Výskyt hypertenze po vysazení léku nebyl u irbesartanu nebo hydrochlorothiazidu pozorován, i když specificky studován tento fenomén u kombinace irbesartanu a hydrochlorothiazidu nebyl.

Vliv kombinace irbesartanu a hydrochlorothiazidu na morbiditu a mortalitu nebyl studován. Epidemiologické studie prokázaly, že dlouhodobé podávání hydrochlorothiazidu snižuje riziko kardiovaskulární mortality a morbidity.

Odpověď na kombinaci irbesartanu a hydrochlorothiazidu není ovlivněna věkem ani pohlavím. Podobně jako u jiných léčivých přípravků ovlivňujících systém renin-angiotenzin, černoši s hypertenzí mají zřetelně nižší odpověď na monoterapii irbesartanem. Pokud je irbesartan podáván současně s nízkou dávkou (např. 12,5 mg denně) hydrochlorothiazidu, antihypertenzní účinek u černochů se blíží účinku u pacientů ostatních ras.

Účinnost a bezpečnost kombinace irbesartanu a hydrochlorothiazidu jako počáteční terapie u těžké hypertenze (definovaná hodnotou diastolického tlaku vsedě > 110 mm Hg) byla hodnocena v osmitýdenní, multicentrické, randomizované, dvojitě zaslepené, léčivou látkou kontrolované studii s paralelními skupinami. Celkem bylo randomizováno 697 pacientů v poměru 2:1 buď k léčbě kombinací irbesartanu a hydrochlorothiazidu 150 mg/12,5 mg, nebo k léčbě irbesartanem 150 mg, a po týdnu byly dávky systematicky zvýšeny (předtím byla vyhodnocena odpověď na nižší dávku) na irbesartan/hydrochlorothiazid 300 mg/25 mg anebo na 300 mg irbesartanu.

Do studie bylo zařazeno 58 % mužů. Průměrný věk pacientů byl 52,5 let, 13 % bylo > 65 let a pouze 2% pacientů bylo > 75 let. Diabetici tvořili 12 % pacientů, 34 % nemocných mělo hyperlipidémii a nejčastějším kardiovaskulárním onemocněním byla stabilní angina pectoris u 3,5 % účastníků.

Primárním cílem studie bylo porovnat poměr pacientů, u nichž byl v 5. týdnu léčby diastolický TK vsedě kompenzován (diastolický TK vsedě < 90 mm Hg). Celkem 47,2 % pacientů užívajících kombinaci mělo diastolický TK vsedě v nejnižším bodě účinku (na konci dávkovacího intervalu) < 90 mm Hg ve srovnání s 33,2 % pacientů užívajících irbesartan (p= 0,0005). Střední výchozí hodnota krevního tlaku byla přibližně 172/113 mm Hg v každé léčené skupině a po pěti týdnech byl pokles systolického TK vsedě / diastolického TK vsedě 30,8/24,0 mm Hg ve skupině s kombinací irbesartanu a hydrochlorothiazidu a 21,1/19,3 mm Hg ve skupině s irbesartanem (p < 0,0001).

Typy a frekvence výskytu nežádoucích účinků hlášených u pacientů léčených kombinací byly podobné profilu nežádoucích účinků u pacientů na monoterapii. Během osmitýdenního léčebného období nebyl v žádné z léčebných skupin zaznamenán výskyt synkopy. Jako nežádoucí účinky byly hlášeny hypotenze u 0,6 % pacientů na kombinaci a u 0 % pacientů na monoterapii a závratě u 2,8 % pacientů na kombinaci a u 3,1% pacientů na monoterapii.

Ve dvou velkých randomizovaných, kontrolovaných studiích (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) a VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) bylo hodnoceno podávání kombinace inhibitoru ACE s blokátorem receptorů pro angiotenzin II.

Studie ONTARGET byla vedena u pacientů s anamnézou kardiovaskulárního nebo cerebrovaskulárního onemocnění nebo u pacientů s diabetes mellitus 2. typu se známkami poškození cílových orgánů. Studie VA NEPHRON-D byla vedena u pacientů s diabetes mellitus 2. typu a diabetickou nefropatií.

V těchto studiích nebyl prokázán žádný významně příznivý účinek na renální a/nebo kardiovaskulární ukazatele a na mortalitu, ale v porovnání s monoterapií bylo pozorováno zvýšené riziko hyperkalemie, akutního poškození ledvin a/nebo hypotenze. Vzhledem k podobnosti farmakodynamických vlastností, jsou tyto výsledky relevantní rovněž pro další inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II.

Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II proto nesmí pacienti s diabetickou nefropatií užívat současně.

Studie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) byla navržena tak, aby zhodnotila přínos přidání aliskirenu k standardní terapii inhibitorem ACE nebo blokátorem receptorů pro angiotenzin II u pacientů s diabetes mellitus 2. typu a chronickým onemocněním ledvin, kardiovaskulárním onemocněním, nebo obojím. Studie byla předčasně ukončena z důvodu zvýšení rizika nežádoucích komplikací. Kardiovaskularní úmrtí a cévní mozková příhoda byly numericky častější ve skupině s aliskirenem než ve skupině s placebem a zároveň nežádoucí účinky a sledované závažné nežádoucí účinky (hyperkalemie, hypotenze a renální dysfunkce) byly častěji hlášeny ve skupině s aliskirenem oproti placebové skupině.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika hydrochlorothiazidu ani irbesartanu není při jejich současném podávání ovlivněna.

Irbesartan a hydrochlorothiazid jsou perorálně účinné látky, pro jejichž účinek není nutná biotransformace.

Absorpce

Po perorálním podání kombinace irbesartanu a hydrochlorothiazidu činí absolutní perorální biologická dostupnost irbesartanu 60 - 80 % a hydrochlorothiazidu 50 - 80 %. Potrava nemá na biologickou dostupnost kombinace irbesartanu a hydrochlorothiazidu vliv. Vrcholové plazmatické koncentrace se objevují 1,5 - 2 hodiny po perorálním podání u irbesartanu a 1 - 2,5 hodin u hydrochlorothiazidu.

Distribuce

Irbesartan se na plazmatické proteiny váže přibližně z 96 %, jeho vazba na buněčné složky krve je zanedbatelná. Distribuční objem irbesartanu je 53 - 93 litrů. Při opakovaném podávání jednou denně lze pozorovat omezenou kumulaci irbesartanu v plazmě (< 20 %). Ustálených koncentrací je dosaženo do 3 dnů po zahájení terapie při dávkování jednou denně.

Hydrochlorothiazid se na plazmatické proteiny váže z 68 % a jeho zdánlivý distribuční objem činí 0,83 - 1,14 l/kg. Hydrochlorothiazid prochází placentární bariérou, ale neprochází hematoencefalickou bariérou a je vylučován do mléka.

Biotransformace

Po perorálním nebo intravenózním podání ¹⁴C irbesartanu připadá asi 80 - 85 % radioaktivity cirkulující v plazmě na nezměněný irbesartan. Irbesartan se metabolizuje v játrech glukuronidací a oxidací. Hlavní cirkulující metabolit je glukuronid irbesartanu (přibližně 6 %). Studie in vitro ukazují, že irbesartan je primárně oxidován cytochromem P 450, a to enzymem CYP2C9; izoenzym CYP3A4 má zanedbatelný význam.

Eliminace

Irbesartan a jeho metabolity se vylučují žlučí i ledvinami. Po perorálním nebo intravenózním podání ¹⁴C irbesartanu lze asi 20 % radioaktivity nalézt v moči a zbytek ve stolici. Méně než 2 % se vyloučí močí jako nezměněný irbesartan. Hydrochlorothiazid není metabolizován, ale je rychle vylučován ledvinami. Celková clearance činí 157 - 176 ml/min a renální clearance 3,0 - 3,5 ml/min. Terminální eliminační poločas irbesartanu je 11 - 15 hodin.

Hydrochlorothiazid není metabolizován, ale je rychle vylučován ledvinami. Nejméně 61 % perorální dávky se vyloučí v nezměněné formě během 24 hodin.

Linearita/nelinearita

Farmakokinetika irbesartanu vykazuje lineární závislost odpovídající velikosti dávky v rozmezí 10 až 600 mg. Ukázalo se, že po dávkách vyšších než 600 mg je zvýšení absorpce po perorálním

15

podání již menší, než by bylo úměrné dávce; mechanismus tohoto jevu není znám.

Pohlaví

V jedné studii byly u žen s hypertenzí zjištěny o něco vyšší plazmatické koncentrace irbesartanu než u mužů s touto chorobou. Rozdíly v poločase nebo kumulaci irbesartanu však nalezeny nebyly.

Není třeba upravovat dávkování speciálně pro ženy.

Starší pacienti

Hodnoty AUC a C_max irbesartanu byly o něco vyšší u starších osob (> 65 let) než u osob mladších (18 - 40 let). Terminální eliminační poločas se však významně nelišil. U starších osob není nutná úprava dávkování. Průměrný plazmatický poločas hydrochlorothiazidu se udává v rozmezí 5 - 15 hodin.

Porucha funkce ledvin:

U pacientů s poruchou funkce ledvin nebo u hemodialyzovaných pacientů nejsou farmakokinetické parametry irbesartanu významně změněny. Irbesartan nelze odstranit hemodialýzou. U pacientů s clearance kreatininu < 20 ml/min se uvádí vzestup eliminačního poločasu hydrochlorothiazidu na 21 hodin.

Porucha funkce jater:

U pacientů s mírnou až středně těžkou jaterní cirhózou nejsou farmakokinetické parametry irbesartanu významně změněny. U pacientů s těžkou poruchou funkce jater se studie neprováděly.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Irbesartan/hydrochlorothiazid:

Potenciální toxicita kombinace irbesartan/hydrochlorothiazid po perorálním podání byla hodnocena na potkanech a makacích ve studiích trvajících až 6 měsíců. Nebyly pozorovány žádné toxikologické nálezy relevantní k terapeutickému použití u člověka.

Následující změny, pozorované na potkanech a makacích, kterým byla podávána kombinace irbesartan/hydrochlorothiazid v dávkách 10/10 a 90/90 mg/kg/den, byly rovněž zaznamenány při podávání jednoho z léčivých přípravků samostatně a/nebo byly důsledkem poklesu krevního tlaku (žádné významné toxikologické interakce nebyly pozorovány):

•    změny na ledvinách, charakterizované mírným vzestupem sérové urey a kreatininu a hyperplazie/hypertrofie juxtaglomerulárního aparátu, které jsou přímým důsledkem interakce irbesartanu s renin-angiotenzin-aldosteronovým systémem

•    mírný pokles v hodnotách erytrocytů (erytrocyty, hemoglobin, hematokrit)

•    barevné změny žaludku, vředy a ložiskové nekrózy žaludeční sliznice byly pozorovány u několika potkanů v šestiměsíční toxikologické studii s irbesartanem v dávce 90 mg/kg/den, hydrochlorothiazidem v dávce 90 mg/kg/den a kombinací irbesartanu a hydrochlorothiazidu v dávce 10/10 mg/kg/den. U makaků tyto změny pozorovány nebyly.

•    pokles hladiny kalia v séru způsobený hydrochlorothiazidem. Tomuto poklesu se částečně zabránilo podáváním v kombinaci s irbesartanem.

Většina výše uvedených účinků je zjevně důsledkem farmakologické aktivity irbesartanu (blokáda angiotenzinem-II indukované inhibice uvolňování reninu se stimulací buněk produkujících renin) a vyskytuje se rovněž u inhibitorů angiotenzin konvertujícího enzymu. Nezdá se, že by tyto nálezy byly relevantní pro terapeutické použití kombinace irbesartanu a hydrochlorothiazidu u člověka.

Při podávání kombinace irbesartanu a hydrochlorothiazidu potkanům nebyly při dávkách

16

toxických pro matku pozorovány žádné teratogenní účinky. Vzhledem k tomu, že neexistují žádné důkazy o negativním vlivu samostatně podávaného irbesartanu nebo hydrochlorothiazidu na fertilitu zvířat nebo lidí, nebyly příslušné studie pro kombinaci na zvířatech prováděny. Nicméně je známo, že jiný antagonista angiotenzinu-II ovlivňuje při podávání zvířatům v monoterapii parametry fertility. Obdobné výsledky byly nalezeny u této látky i při podávání v nižších dávkách v kombinaci s hydrochlorothiazidem.

U kombinace irbesartan/hydrochlorothiazid nebyla prokázána mutagenita ani klastogenita. Kancerogenní potenciál kombinace irbesartanu a hydrochlorothiazidu nebyl ve studiích na zvířatech hodnocen.

Irbesartan:

Při použití klinicky relevantních dávek nebyly nalezeny známky abnormálního systémového toxického ovlivnění nebo ovlivnění cílových orgánů. V neklinických studiích bezpečnosti vyvolaly vysoké dávky irbesartanu (> 250 mg/kg/den u potkanů a > 100 mg/kg/den u makaků) snížení parametrů červených krvinek (erytrocyty, hemoglobin, hematokrit). Velmi vysoké dávky (> 500 mg/kg/den) vyvolaly degenerativní změny v ledvinách (např. intersticiální nefritidu, distenzi tubulů, bazofilii tubulů, zvýšení koncentrace močoviny a kreatininu v plazmě) u potkanů a makaků a tyto změny byly hodnoceny jako sekundární projevy hypotenzního účinku léčivého přípravku, který způsobil snížení renální perfúze. Irbesartan dále vyvolal hyperplazii/hypertrofii juxtaglomerulárních buněk (u potkanů v dávkách > 90 mg/kg/den, u makaků v dávkách > 10 mg/kg/den). Všechny tyto změny se považují za kauzálně spojené s farmakologickým účinkem irbesartanu. Nezdá se, že by při terapeutickém dávkování irbesartanu u lidí byla hyperplazie/hypertrofie juxtaglomerulárních buněk jakkoliv relevantní.

Nebyla prokázána mutagenita, klastogenicita ani kancerogenita.

Fertilita a reprodukční chování nebyly ve studiích se samci a samicemi potkanů ovlivněny ani po perorálních dávkách irbesartanu vyvolávajících parentální toxicitu (od 50 do 650 mg/kg/den), včetně úmrtí při nejvyšší dávce. Nebyly pozorovány žádné významné účinky na počet žlutých tělísek, usazení oplodněných vajíček nebo živé plody. Irbesartan neovlivňoval přežití, vývoj ani reprodukci potomků.

Studie na pokusných zvířatech ukázaly, že radioaktivně značený irbesartan je detekován v plodech potkanů a králíků. Irbesartan je vylučován do mateřského mléka kojících samic potkanů.

Studie s irbesartanem na zvířatech ukázaly přechodné toxické účinky (rozšíření ledvinných pánviček, hydroureter a podkožní edémy) u plodů potkanů, které se po porodu upravily. U králíků byly zjištěny aborty anebo časné resorpce po dávkách vyvolávajících zřetelnou toxicitu u matek včetně úmrtí. Teratogenní účinky u potkanů nebo králíků zjištěny nebyly.

Hydrochlorothiazid:

Ačkoli byly v některých experimentálních modelech nalezeny nejednoznačné známky genotoxicity nebo kancerogenity, zkušenosti ze širokého použití u lidské populace nepotvrzují žádnou souvislost mezi používáním hydrochlorothiazidu a nárůstem počtu nádorů.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Mikrokrystalická celulosa (E460)

Koloidní bezvodý oxid křemičitý Natrium-lauryl-sulfát Předbobtnalý kukuřičný škrob

Magnesium-stearát (E470b)

Povidon 360 (K-90)

Monohydrát laktosy Sodná sůl kroskarmelosy Chinolinová žluť(E104)

Červený oxid železitý (E172)

6.2    Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3    Doba použitelnosti

2 roky

Doba použitelnosti přípravku po prvním otevření HDPE lahví je 90 dní.

6.4    Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5    Druh obalu a obsah balení

HDPE lahve se šroubovacím PP uzávěrem, které obsahují 500 tablet Jantarově žluté/Aclar/PVC - Al blistry po 14, 28, 30, 56, 90, 98, 100 tabletách Jantarově žluté/Aclar/PVC - Al perforované jednodávkové blistry po 56 tabletách Jantarově žluté/Aclar/PVC - Al blistry kalendářní balení po 28 tabletách

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6    Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7.    DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Generics [UK] Limited

Station Close, Potters Bar, Hertfordshire, EN6 1TL Velká Británie

8.    REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

Irbesartan/Hydrochlorothiazid Mylan 150 mg/12,5 mg : 58/095/13-C Irbesartan/Hydrochlorothiazid Mylan 300 mg/12,5 mg : 58/096/13-C

9.    DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 20.2.2013

10.    DATUM REVIZE TEXTU

24.12.2015

18