Příloha č. 2 k rozhodnutí o změně registrace sp.zn. sukls191186/2012

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1.    NÁZEV PŘÍPRAVKU

Irbesartan Accord 75 mg potahované tablety Irbesartan Accord 150 mg potahované tablety Irbesartan Accord 300 mg potahované tablety

2.    KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje irbesartanum 75 mg.

Pomocná látka se známým účinkem: 25,36 mg monohydrátu laktózy na jednu tabletu. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

Jedna potahovaná tableta obsahuje irbesartanum 150 mg.

Pomocná látka se známým účinkem: 50,72 mg monohydrátu laktózy na jednu tabletu.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1

Pomocná látka se známým účinkem: 101,44 mg monohydrátu laktózy na jednu tabletu

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta

Bílá až téměř bílá, oválná, bikonvexní, potahovaná tableta, na jedné straně označena „I 75“ a na druhé straně hladká.

Potahovaná tableta
Bílá až téměř bílá, oválná, bikonvexní, potahovaná tableta, na jedné straně označena „I
150“ a na druhé straně hladká.

Potahovaná tableta
Bílá až téměř bílá, oválná, bikonvexní, potahovaná tableta, na jedné straně označena „I
300“ a na druhé straně hladká.

4.    KLINICKÉ ÚDAJE

4.1    Terapeutické indikace

Irbesartan je indikován u dospělých k léčbě esenciální hypertenze.

Je také indikován k léčbě onemocnění ledvin u dospělých pacientů s hypertenzí a diabetes mellitus 2. typu jako součást antihypertenzního léčebného režimu (viz bod 5.1).

4.2    Dávkování a způsob podání

Dávkování

Obvyklá doporučená počáteční a udržovací dávka je 150 mg jednou denně, užívaná s jídlem nebo bez něj. Irbesartan v dávce 150 mg jednou denně obvykle poskytují lepší 24hodinovou kontrolu krevního tlaku v dávce 75 mg. Nicméně, zahájení léčby dávkou 75 mg lze uvážit zejména u hemodialyzovaných pacientů a pacientů starších 75 let.

U pacientů, kterým nepostačuje dávka 150 mg jednou denně, lze dávku irbesartanu zvýšit na 300 mg, anebo je možné přidat jiná antihypertenziva.

Ukázalo se, že zejména přidání diuretika jako je hydrochlorothiazid má v kombinaci s irbesartanem aditivní účinek (viz bod 4.5).

U hypertenzních pacientů s diabetem 2. typu by se měla léčba zahájit dávkou 150 mg irbesartanu jednou denně a tu pak titrovat až na 300 mg jednou denně, což je preferovaná udržovací dávka pro léčbu onemocnění ledvin.

Důkaz o příznivém účinku irbesartanu na ledviny u hypertenzních pacientů s diabetem 2. typu je založen na studiích, kde byl irbesartan podle potřeby podáván s jinými antihypertenzivy tak, aby se dosáhlo požadovaných hodnot krevního tlaku (viz bod 5.1).

Zvláštní populace

Poškození ledvin: u pacientů se zhoršenou funkcí ledvin není nutná úprava dávkování. Měla by se zvážit nižší počáteční dávka (75 mg) u pacientů, kteří podstupují hemodialýzu (viz bod 4.4).

Ztráta intravaskulárního objemu: ztrátu objemu a/nebo depleci sodíku je zapotřebí korigovat před podáváním irbesartanu.

Poškození jater: u pacientů s mírným až středně závažným poškozením jater není nutná úprava dávkování. S podáváním přípravku pacientům s těžkou poruchou jater nejsou klinické zkušenosti.

Starší pacienti: u pacientů nad 75 let by se sice mělo zvážit zahájení léčby dávkou 75 mg, úprava dávkování však není u starších pacientů obvykle nutná.

Pediatrická populace: bezpečnost a účinnost irbesartanu nebyla prokázána u dětí ve věku 0-18 let. Současná dostupná data jsou uvedena v bodě 4.8, 5.1 a 5.2, ale neměla by být podávána žádná doporučení k dávkování.

Způsob podání Perorální podání.

4.3    Kontraindikace

Hypersenzitivita na pomocnou látku nebo kteroukoliv složku přípravku uvedenou v bodě 6.1.

Druhý a třetí trimestr těhotenství (viz body 4.4 a 4.6).

4.4    Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Ztráta intravaskulárního objemu: U pacientů, kteří trpí ztrátou objemu a/nebo deplecí sodíku díky intenzivní diuretické léčbě, dietě s omezením soli, průjmu či zvracení se může, zejména po první dávce, dostavit symptomatická hypotenze. Tyto stavy by měly být upraveny před podáním irbesartanu.

Renovaskulární hypertenze: U pacientů s bilaterální stenózou renálních tepen nebo stenózou tepny u jediné funkční ledviny, kteří jsou léčeni léky ovlivňujícími renin-angiotenzin-aldosteronový systém, je zvýšené riziko těžké hypotenze a renální nedostatečnosti. Ačkoliv to není u irbesartanu doloženo, lze očekávat podobný účinek i u antagonistů receptoru pro angiotenzin II.

Poškození a transplantace ledvin: Při podávání irbesartanu pacientům se zhoršenou funkcí ledvin se vpřípadě špatné funkce ledvin doporučuje pravidelně sledovat hladiny draslíku a kreatininu v séru. S podáváním irbesartanu pacientům krátce po transplantaci ledviny nejsou žádné zkušenosti.

Hypertenzní pacienti s diabetem 2. typu a onemocněním ledvin: Účinky irbesartanu na ledvinové poruchy a kardiovaskulární příhody nebyly u pacientů s pokročilým onemocněním ledvin v analýze prováděné během studie u všech podskupin jednotné. Zejména vypadaly méně příznivě u žen a jedinců jiné než bělošské rasy (viz bod 5.1).

Hyperkalemie: Stejně jako u jiných léčivých přípravků, které ovlivňují renin-angiotenzin-aldosteronový systém, se během léčby irbesartanem může objevit hyperkalemie, zvláště při výskytu renální poruchy, zjevné proteinurie způsobené diabetickým ledvinovým onemocněním a/nebo srdečního selhání. U ohrožených pacientů se doporučuje pečlivě monitorovat hladinu draslíku v séru (viz bod 4.5).

Lithium: Kombinace lithia a irbesartanu se nedoporučuje (viz bod 4.5).

Aortální stenóza a stenóza mitrální chlopně, hypertrofická obstrukční kardiomyopatie: U pacientů trpících aortální stenózou, stenózou mitrální chlopně nebo hypertrofickou obstrukční kardiomyopatií, se stejně jako u jiných vazodilatátorů vyžaduje zvláštní opatrnost. .

Primární aldosteronismus: Pacienti s primárním aldosteronismem nebudou vesměs reagovat na antihypertenzivní léky, které působí pomocí blokády renin-angiotenzinového systému. Z toho důvodu se použití irbesartanu nedoporučuje.

Všeobecně: U pacientů, jejichž vaskulární tonus a renální funkce závisí převážně na činnosti renin-angiotenzin-aldosteronového systému (např. pacienti s těžkým městnavým srdečním selháním nebo renálním onemocněním, včetně stenózy renální arterie), byla léčba inhibitory angiotenzin-konvertujícího enzymu nebo antagonisty receptoru pro angiotenzin II, které tento systém ovlivňují, spojena s akutní hypotenzí, azotemií, oligurií či vzácně také s akutním selháním ledvin. Stejně jako u jiných antihypertenzivních látek, může přílišný pokles krevního tlaku u pacientů s ischemickou kardiopatií nebo ischemickým kardiovaskulárním onemocněním způsobit infarkt myokardu nebo cévní mozkovou příhodu.

Stejně jak bylo pozorováno u inhibitorů angiotenzin-konvertujícího enzymu, mají zřejmě irbesartan a jiní antagonisté angiotenzinu menší účinek na snížení krevního tlaku u lidí černé pleti než u ostatní populace, patrně z důvodu častějšího výskytu nízkoreninové hypertenze u černošské populace (viz bod 5.1).

Těhotenství: Užívání antagonistů receptoru pro angiotenzin II (AIIRA) by nemělo být zahájeno během těhotenství. Pokud není užívání AIIRA považováno za nezbytné, je třeba pacientky plánující těhotenství převést na alternativní antihypertenzivní léčbu, která má zjištěný bezpečnostní profil pro užívání během těhotenství. Jestliže je zjištěno těhotenství, je třeba léčbu AIIRA neprodleně zastavit a, je-li to vhodné, zahájit alternativní léčbu (viz body 4.3 a 4.6).

Pediatrická populace: Irbesartan byl studován u dětské populace ve věku 6-16 let. Dokud však nebudou k dispozici další data, jsou současné údaje nedostačující pro to, aby podpořily rozšíření použití u dětí mladších 16 let (viz body 4.8, 5.1 a 5.2).

Laktóza: Tento léčivý přípravek obsahuje laktózu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, vrozeným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy by tento léčivý přípravek neměli užívat.

4.5    Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Diuretika a jiná antihypertenziva: Jiná antihypertenziva mohou zvýšit hypotenzní účinky irbesartanu; nicméně, irbesartan byl bezpečně podáván spolu s jinými antihypertenzivy, jakými jsou beta-blokátory, dlouhodobě účinné blokátory kalciových kanálů a thiazidová diuretika. Předchozí léčba velkými dávkami diuretik může vyvolat objemovou depleci a riziko hypotenze při zahájení léčby irbesartanem (viz bod 4.4).

Doplňky stravy s obsahem draslíku a kalium šetřící diuretika: Na základě zkušeností s podáváním jiných léčivých přípravků, které ovlivňují systém renin-angiotenzin, může současné podávání kalium šetřících diuretik, doplňků stravy s obsahem draslíku, náhražek soli obsahujících draslík nebo jiných léčivých přípravků, které mohou zvýšit hladinu draslíku v séru (např. heparin), vést ke zvýšení sérového draslíku a proto se nedoporučuje (viz bod 4.4).

Lithium: Během souběžného podávání lithia s inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu byly hlášeny případy reverzibilních zvýšení koncentrací lithia v séru i toxicity. Podobné účinky byly zatím velmi vzácně hlášeny i u Irbesartanu. Proto se tato kombinace nedoporučuje (viz bod 4.4). Pokud se prokáže, že je tato kombinace nezbytná, je doporučeno pečlivé sledování hladiny lithia v séru.

Nesteroidní protizánětlivé léky: Při souběžném podávání antagonistů angiotenzinu II a nesteroidních protizánětlivých léků (tj. selektivních COX-2 inhibitorů, kyseliny acetylsalicylové >3 g/den a neselektivních NSAID) může dojít k oslabení antihypertenzivního účinku.

Stejně jako u ACE inhibitorů může vést souběžné užívání antagonistů angiotenzinu II s NSAID ke zvýšenému riziku zhoršení renální funkce, včetně možného akutního selhání ledvin a ke zvýšení hladiny draslíku v séru, zejména u pacientů, kteří již před zahájením léčby trpí poruchou renální funkce. Kombinace by měla být podávána obezřetně, zvláště u starších pacientů. Pacienti by měli být přiměřeně hydratovaní a mělo by se zvážit sledování renální funkce při zahájení souběžné léčby i jeho následná periodicita.

Další informace o interakcích irbesartanu: V klinických studiích není farmakokinetika irbesartanu ovlivněna hydrochlorothiazidem. Irbesartan je metabolizován hlavně CYP2C9 a v menší míře glukuronidací. Při podávání irbesartanu společně s warfarinem, léčivým přípravkem, které je metabolizováno CYP2C9, nebyly pozorovány žádné výrazné farmakokinetické či farmakodynamické interakce. Účinky induktorů CYP2C9, např. rifampicinu, na farmakokinetiku irbesartanu nebyly vyhodnoceny. Farmakokinetika digoxinu nebyla podáváním spolu s irbesartanem změněna.

4.6    Fertilita, těhotenství a kojení Těhotenství:

Užívání AIIRA se během prvního trimestru těhotenství nedoporučuje (viz bod 4.4).

Užívání AIIRA je kontraindikováno během druhého a třetího trimestru těhotenství (viz body 4.3 a 4.4).

Epidemiologické důkazy týkající se rizika teratogenicity po expozici ACE inhibitorům během prvního trimestru těhotenství nejsou jednoznačné; malé zvýšení rizika však nelze vyloučit. Ačkoliv nejsou žádné kontrolované epidemiologické údaje o riziku při podávání antagonistů receptoru angiotenzinu II (AIIRA), mohou pro tuto třídu léčiv existovat podobná rizika. Pokud není užívání AIIRA považováno za nezbytné, je třeba pacientky plánující těhotenství převést na alternativní antihypertenzivní léčbu, která má zjištěný bezpečnostní profil pro užívání během těhotenství. Jestliže je zjištěno těhotenství, je třeba léčbu AIIRA neprodleně zastavit a, je-li to vhodné, zahájit alternativní léčbu.

Je známo, že expozice léčbě AIIRA od druhého a třetího trimestru vede u lidí k fetotoxicitě (snížená renální funkce, oligohydramnion, zpomalená osifikace lebky) a neonatální toxicitě (renální selhání, hypotenze, hyperkalemie) (viz bod 5.3).

V případě, že by došlo od druhého trimestru těhotenství k vystavení léčbě AIIRA, doporučuje se kontrola renální funkce a lebky ultrazvukem.

Kojenci, jejichž matky užívaly AIIRA by měly být pečlivě sledovaní kvůli hypotenzi (viz také body 4.3 a 4.4).

Kojení: Jelikož nejsou k dispozici žádné informace týkající se užívání irbesartanu během kojení, užívání irbesartanu se nedoporučuje, a proto by měly být použity jiné možné druhy léčby s lepším zavedeným profilem bezpečnosti, zejména při kojení novorozeněte nebo předčasně narozeného dítěte.

Není známo, jestli je irbesartan nebo jeho metabolity vylučován do mateřského mléka. Dostupná farmakodynamická/toxikologická data u potkanů ukázaly exkreci irbesartanu nebo jeho metabolitů do mléka (pro detaily viz bod 5.3).

Fertilita:

Irbesartan nemá žádný účiněk na fertilitu léčených potkanů ani na jejich potomky až do úrovně dávky vyvolávající první příznaky parentální toxicity (viz bod 5.3).

4.7    Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Nebyly provedeny žádné studie hodnotící účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje. Na základě jeho farmakodynamických vlastností není pravděpodobné, že by irbesartan nějak tuto schopnost ovlivňoval. Při řízení motorových vozidel nebo obsluze strojů je třeba vzít v úvahu, že se během léčby mohou dostavit závratě nebo únava.

4.8    Nežádoucí účinky

U placebem kontrolovaných studií u pacientů s hypertenzí, celkový výskyt nežádoucích účinků se nelišil mezi skupinou uživající irbesartan (56,2 %) a placebo skupinou (56,5 %). Ukončení léčby, vzhledem ke klinickým nebo laboratorním nežádoucím účinkům, bylo méně časté pro pacienty léčené irbesartanem (3,3 %), než pro pro pacienty léčené placebem (4,5 %). Výskyt nežádoucích účinků nesouvisel s dávkou (v doporučeném rozsahu dávky), pohlavím, věkem, rasou nebo délkou léčby.

U diabeticky hypersenzitivních pacientů s mikroalbuminurií a normální funkcí ledvin, ortostatická závrať a ortostatická hypotenze byly hlášeny u 0,5 % pacientů (tzn. méně časté), ale v nadbytku u placeba.

Následující tabulka ukazuje nežádoucí účinky, které byly zaznamenány u placebem kontrolovaných studií, při kterých 1965 hypersenzitivních pacientů užívalo irbesartan. Výrazy označené hvězdičkou (*) označují nežádoucí účinky, které byly zaznamenány u >2% diabeticky hypersenzitivních pacientů s chronickou nedostatečnou funkcí ledvin a zjevnou proteinúrií a v přebytku u placeba.

Četnost níže uvedených nežádoucích účinků je definována následovně:

Velmi časté (> 1/10); časté (> 1/100, < 1/10); méně časté (> 1/1 000, < 1/100); vzácné (> 1/10 000, < 1/1 000); velmi vzácné (< 1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině četnosti jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Nežádoucí účinky dodatečně hlášené po uvedení přípravku na trh jsou zde také uvedeny. Tyto nežádoucí účinky jsou odvozeny ze spontánních hlášení.

Poruchy imunitního systému:

Není známo: hypersenzitivní reakce jako angioedém, vyrážka, kopřivka

Poruchy metabolismu a výživy:

Není známo: hyperkalémie

Poruchy nervového systému:

Časté: závrať, ortostatická závrať *

Není známo: vertigo, bolest hlavy

Poruchy uší a labyrintu:

Není známo: tinitus

Srdeční poruchy:

Méně časté: tachykardie

Poruchy cévního systému:

Časté: ortostatická hypotenze *

Méně časté: zrudnutí

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy:

Není známo: kašel

Gastrointestinální poruchy:

Časté: nauzea/zvracení

Méně časté: průjem, dyspepsie/pálení žáhy

Není známo: dysgeuzie

Jaterní poruchy:

Méně časté: žloutenka

Není známo: zánět jater, abnormální funkce jater

Poruchy kůže a podkožní tkáně:

Není známo: leukocytoklastická vaskulitida

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně:

Časté: muskuloskeletální bolest *

Není známo: artralgie, myalgie (v některých případech asociováno se zvýšením hladiny kreatinkineázy), svalové křeče

Poruchy ledvin a močových cest:

Není známo: snížená funkce ledvin včetně případů selhání ledvin u rizikových pacientů (viz bod 4.4.)

Poruchy reporudkčního systému a prsní poruchy:

Méně časté: sexuální dysfunkce

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace.

Časté: únava

Méně časté: bolest na prsou

Vyšetření:

Velmi časté: Hyperkalemie* se vyskytla častěji u diabetických pacientů léčených irbesartanem než u pacientů s placebem. U diabetických hypertenzních pacientů s mikroalbuminurií a normální renální funkcí se objevila hyperkalemie (> 5,5 mEq/L) u 29,4 % pacientů ve skupině s irbesartanem s dávkou 300 mg a u 22% pacientů ve skupině s placebem. U diabetických hypertenzních pacientů s chronickou renální nedostatečností a zjevnou proteinurií se objevila hyperkalemie (> 5,5 mEq/L) u 46,3 % pacientů ve skupině s irbesartanem a u 26,3 % pacientů ve skupině s placebem. Snížení hemoglobinu, které nebylo klinicky významné, bylo pozorováno u 1,7 % (tj. často) hypertenzních pacientů s pokročilým diabetickým renálním onemocněním léčených irbesartanem.

Časté: Podstatné zvýšení kreatinkineázy v plazmě bylo pozorováno často (1,7 %) u pacientů léčených irbesartanem. Žádná z těchto zvýšení nebyla asociována s rozpoznatelnými klinickými muskuloskeletálními příhodami. U 1,7 % hypersenzitivních pacientů s pokročilou diabetickou ledvinovou nemocí léčenou irbesartanem, byl pozorován pokles hemoglobinu *, i když to nebylo klinicky významné.

Pediatrická populace: V randomizované studii s 318 hypertenzivními dětmi a mladistvými ve věku 6-16 let se během třítýdenní dvojitě zaslepené fáze objevily následující související nežádoucí účinky: bolest hlavy (7,9 %), hypotenze (2,2 %), závratě (1,9 %), kašel (0, 9%). V 26týdenním otevřeném období této studie byly nejčastěji pozorovanými abnormalitami v laboratorním vyšetření nárůsty kreatininu (6,5 %) a zvýšené hladiny CK (kreatinkinázy) u 2 % dětí.

4.9    Předávkování

U dospělých pacientů vystavených dávkám až 900 mg/denně po dobu 8 týdnů se neprojevila žádná toxicita. Jako nejpravděpodobnější projevy předávkování lze očekávat hypotenzi a tachykardii; z předávkování se může dostavit také bradykardie. O léčbě předávkování irbesartanem nejsou k dispozici žádné specifické údaje. Pacienty je třeba pečlivě monitorovat a léčba by měla být symptomatická a podpůrná. Navrhovaná opatření zahrnují vyvolání zvracení a/nebo výplach žaludku. Při léčbě předávkování by mohlo pomoci i aktivní uhlí. Irbesartan nelze odstranit hemodialýzou.

5.    FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1    Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antagonisté angiotenzinu II, samotní.

ATC kód C09C A04.

Irbesartan je silně působící, perorálně účinný, selektivní antagonista receptoru pro angiotenzin II (typ ATi).

Mechanismus působení: Irbesartan je silně působící, perorálně účinný, selektivní antagonista receptoru pro angiotenzin II (typ AT1). Předpokládá se, že blokuje veškeré činnosti angiotenzinu II zprostředkované AT receptorem bez ohledu na zdroj či cestu syntézy angiotenzinu II. Selektivní antagonismus receptorů pro angiotenzin II (ATi) vyvolává nárůsty hladin reninu v plazmě a angiotenzinu II a snížení plazmatických koncentrací aldosteronu. Hladiny draslíku v séru nejsou samotným irbesartanem v doporučených dávkách nijak významně dotčeny. Irbesartan neinhibuje ACE (kináza II), enzym, který vytváří angiotenzin II a také degraduje bradykinin na neaktivní metabolity. Irbesartan nevyžaduje pro svou účinnost metabolickou aktivaci.

Klinická účinnost:

Hypertenze

Irbesartan snižuje krevní tlak při minimálních změnách srdeční frekvence. Při podávání dávky jednou denně je pokles krevního tlaku závislý na dávce s tendencí dosažení plató při dávkách nad 300 mg. Dávky 150-300 mg jednou denně snižují krevní tlak v poloze vleže na zádech nebo vsedě v nejnižším bodě účinku (tj. 24 hodin po podání) průměrně o 8-13/5-8 mmHg (systolický/diastolický) více než placebo.

Nejvyšší míra snížení krevního tlaku je dosažena během 3-6 hodin po podání a tento účinek zůstává po dobu minimálně 24 hodin. Po 24 hodinách při doporučených dávkách bylo snížení krevního tlaku 60-70% hodnoty maximálního poklesu diastolického a systolického tlaku. Dávka 150 mg jednou denně způsobila minimální a průměrné 24hodinové reakce podobné dávkování dvakrát denně při zachování stejné celkové dávky.

Účinky irbesartanu na snižování krevního tlaku jsou patrné během 1-2 týdnů, přičemž se maximální účinek dostaví za 4-6 týdnů od zahájení léčby. Antihypertenzivní účinky se udržují dlouhodobou léčbou. Po ukončení léčby se krevní tlak postupně vrací k výchozím hodnotám. "Rebound hypertenze" nebyla pozorována.

Hypotenzí účinky irbesartanu a thiazidových diuretik jsou aditivní. U pacientů, u nichž samotný irbesartan nedostatečně kontroluje krevní tlak, způsobí přidání malé dávky hydrochlorothiazidu (12,5 mg) jednou denně k irbesartanu další snížení krevního tlaku v nejnižším bodě účinku o 7-10/3-6 mm Hg (systolický/diastolický).

Účinnost irbesartanu není ovlivněna věkem ani pohlavím. Stejně jako u jiných léčivých přípravků, které ovlivňují renin-angiotenzin systém, mají pacienti černé pleti znatelně slabší reakci na monoterapii irbesartanem. Pokud se irbesartan podává spolu s malou dávkou hydrochlorothiazidu (např. 12,5 mg denně), blíží se antihypertenzivní reakce pacientů černé pleti reakci pacientů bílé pleti.

Ibersartan nemá klinicky významný účinek na hladinu kyseliny močové v séru nebo vylučování kyseliny močové močí.

Pediatrická populace

Snížení krevního tlaku s cílovými titrovanými dávkami 0,5 mg/kg (nízká), 1,5 mg/kg (střední) a 4,5 mg/kg (vysoká) bylo vyhodnoceno u 318 hypertenzních nebo rizikových (diabetici, s rodinnou historií hypertenze) dětí a mládeže ve věku 6-16 let po dobu tří týdnů. Na konci třítýdenního období bylo průměrné snížení výchozích hodnot u primární proměnné účinnosti, hodnoty systolického tlaku měřeného vsedě (SeSBP), měřené v nejnižším bodě účinku 11,7 mmHg (nízká dávka), 9,3 mmHg (střední dávka) a 13,2 mmHg (vysoká dávka). Mezi těmito dávkami nebyl zřetelný žádný významný rozdíl. Korigovaná průměrná změna diastolického tlaku vsedě (SeDBP), měřeného v nejnižším bodě účinku, byla následující: 3,8 mmHg (nízká dávka), 3,2 mmHg (střední dávka) a 5,6 mmHg (vysoká dávka). Během dvou následujících týdnů, kdy byli pacienti znovu randomizováni buď do skupiny s léčivým přípravkem, nebo do skupiny s placebem, byly nárůsty SeSBP 2,4 mmHg a SeDBP 2,0 mmHg v porovnání s +0,1 mmHg a -0,3 mmHg na všech dávkách irbesartanu (viz bod 4.2).

Hypertenze a diabetes 2. typu s onemocněním ledvin.

Studie IDNT („Irbesartan Diabetic Nephropathy Trial“) ukázala, že irbesartan zpomaluje progresi renálního onemocnění u pacientů s chronickou renální nedostatečností a zjevnou proteinurií. IDNT byla dvojitě zaslepená, kontrolovaná studie morbidity a mortality srovnávající irbesartan, amlodipin a placebo. U 1715 hypertenzních pacientů s diabetem 2. typu, proteinurií > 900 mg/den a hladinou kreatininu v séru v rozmezí 1,0-3,0 mg/dl byly zkoumány dlouhodobé účinky (v průměru 2,6 let) irbesartanu na progresi renálního onemocnění a také všechny případy úmrtí. Pacientům byla dávka titrována od 75 mg na udržovací dávku 300 mg irbesartanu , od 2,5 mg na 10 mg amlodipinu nebo placeba dle snášenlivosti. Pacienti ve všech léčebných skupinách obvykle dostávali 2-4 antihypertenziva (např. diuretika, beta-blokátory, alfa-blokátory) k dosažení předem definovaného cílového krevního tlaku < 135/85 mmHg nebo snížení systolického tlaku o 10 mmHg v případě, že byla výchozí hodnota >160 mmHg. Šedesát procent (60 %) pacientů ve skupině s placebem dosáhlo cílového krevního tlaku v době, kdy to ve skupině s irbesartanem bylo 76 % a ve skupině s amlodipinem 78 %. Irbesartan výrazně snížil relativní riziko dosažení základního kombinovaného koncového parametru, kterým bylo zdvojnásobení hladiny kreatininu v séru, terminální stadium renálního onemocnění (ESRD) nebo úmrtí z jakékoliv příčiny. Přibližně 33 % pacientů ve skupině s irbesartanem dosáhlo primárního kombinovaného cílového parametru renální funkce ve srovnání s 39 % ve skupině s placebem a 41 % ve skupině s amlodipinem [(20 % snížení relativního rizika vs. placebo (p=0,024) a 23 % snížení relativního rizika v porovnání s amlodipinem (p=0,006)]. Při analýze jednotlivých složek primárního koncového parametru nebyl pozorován žádný vliv na celkovou úmrtnost, zatímco byla pozorována pozitivní tendence ve snížení ESRD a významné snížení ve zdvojnásobení hladiny kreatininu v séru.

Byly vyhodnoceny účinky léčby v podskupinách podle pohlaví, rasy, věku, doby trvání diabetes, hladiny kreatininu v séru a míry vylučování albuminu. V podskupinách žen a jedinců černé pleti, které představovaly 32 %, resp. 26 % celkové populace ve studii, nebyl zřejmý přínos vůči renální funkci, ačkoliv interval spolehlivosti to nevylučuje. Co se týče sekundárního koncového parametru fatálních a nefatálních kardiovaskulárních příhod, nebyl mezi třemi skupinami celkové populace žádný rozdíl, ačkoliv u žen byl pozorován zvýšený výskyt nefatálního IM a u mužů ve skupině s irbesartanem byl v porovnání s režimem založeným na placebu pozorován snížený výskyt nefatálního IM. Zvýšený výskyt nefatálního IM a iktů byl pozorován u žen léčených ibersartanem v porovnání se skupinou s amlodipinem, zatímco hospitalizace kvůli srdečnímu selhání byla v celé populaci snížena. Nicméně, pro tato zjištění u žen nebylo nalezeno žádné náležité vysvětlení.

Studie IRMA 2 („Effects of Irbesartan on Microalbuminuria in hypertensive patiens with type 2 Diabetes Mellitus“) ukazuje, že 300 mg irbesartanu u pacientů s mikroalbuminurií zpomaluje progresi zjevné proteinurie. Studie IRMA 2 byla placebem kontrolovaná, dvojitě zaslepená studie morbidity u 590 pacientů s diabetem 2. typu, mikroalbuminurií (30-300 mg/den) a normální renální funkcí (hladina kreatininu v séru < 1,5 mg/dl u mužů a < 1,1 mg/dl u žen). Studie zkoumala dlouhodobé účinky (2 roky) irbesartanu na progresi klinické (zjevné) proteinurie (rychlost vylučování albuminu močí (UAER) > 300 mg/den a zvýšení UAER o minimálně 30 % oproti výchozím hodnotám). Předdefinovaný cílový krevní tlak byl < 135/85 mmHg. K dosažení cílového krevního tlaku byla podle potřeby přidávána další antihypertenziva (kromě ACE inhibitorů, antagonistů receptoru pro angiotenzin II a dihydropyridinových blokátorů kalciových kanálů), aby pomohla dosažení cílového krevního tlaku. Zatímco podobný krevní tlak byl dosažen ve všech léčebných skupinách, méně subjektů ve skupině s 300 mg irbesartanem (5,2 %) než u placeba (14,9 %) nebo 150 mg irbesartanu (9,7 %) dosáhlo cílového parametru, kterým byla zjevná proteinurie. Tím bylo prokázáno, že podávání vyšších dávek ibersartanu snižuje relativní riziko o 70 % ve srovnání s placebem (p=0,0004). Doprovodné zlepšení rychlosti glomerulární filtrace (GFR) nebylo pozorováno během prvních tří měsíců léčby. Zpomalení progrese klinické proteinurie bylo evidentní již za tři měsíce a pokračovalo celé 2 roky. Regrese k normoalbuminurii (< 30 mg/den) byla častější ve skupině s 300 mg irbesartanu (34 %) než ve skupině s placebem (21 %).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Po perorálním podání se irbesartan dobře absorbuje: studie absolutní biologické dostupnosti udávaly hodnoty cca 60-80 %. Souběžný příjem potravy nijak významně neovlivňuje biologickou dostupnost irbesartanu. Vazba na plazmatické bílkoviny je přibližně 96 % se zanedbatelnou vazbou na buněčné složky krve. Distribuční objem je 53-93 litrů. Po perorálním nebo intravenózním podání ¹⁴C irbesartanu lze 80-85 % radioaktivity cirkulující v plazmě připsat nezměněnému irbesartanu. Irbesartan se metabolizuje v játrech konjugací s glukuronidy (přibližně 6 %). In vitro studie naznačují, že se irbesartan primárně oxiduje enzymem CYP2C9 cytochromu P450; izoenzym CYP3A4 má zanedbatelný účinek.

Irbesartan má v dávkovém rozmezí od 10 do 600 mg lineární a na dávce závislou farmakokinetiku. U dávek nad 600 mg (dvojnásobek maximální doporučené dávky) byla pozorována dávce neúměrná (menší) perorální absorpce; mechanismus tohoto jevu není znám. Nejvyšší plazmatické koncentrace jsou dosaženy za 1,5-2 hodiny po perorálním podání. Celková clearance v těle a renální clearance je 157-176, resp. 3-3,5 ml/min. Terminální poločas eliminace irbesartanu je 11-15 hodin. Stabilní koncentrace v plazmě je dosaženo během 3 dnů po zahájení režimu jedné dávky denně. Při opakovaném podávání jednou denně je pozorována omezená kumulace irbesartanu v plazmě (< 20 %). V jedné studii byly u hypertoniček pozorovány o něco vyšší plazmatické koncentrace irbesartanu než u hypertoniků. Poločas a kumulace irbesartanu se však nelišily. Úprava dávkování u žen není nutná. Hodnoty AUC a Cmax irbesartanu byly také o něco vyšší u starších jedinců (> 65 let) než u mladých (18-40 let). Terminální eliminační poločas se však významně nelišil. Úprava dávkování u starších pacientů není nutná.

Irbesartan a jeho metabolity jsou eliminovány žlučí i ledvinami.

Po perorálním či intravenózním podání ¹⁴C irbesartanu se asi 20 % radioaktivity objevuje v moči a zbytek ve stolici. Méně než 2 % z dávky se vylučuje močí v podobě nezměněného irbesartanu.

Pediatrická populace

Farmakokinetika irbesartanu byla vyhodnocena u 23 hypertenzních dětí po podání jedné a opakovaných denních dávek irbesartanu (2 mg/kg) až do maximální denní dávky 150 mg po dobu čtyř týdnů. U 21 dětí z těchto 23 bylo možno porovnat farmakokinetiku s dospělými (dvanáct dětí nad 12 let, devět dětí ve věku 6-12 let). Výsledky ukázaly, že hodnoty Cmax, AUC a clearance byly srovnatelné s hodnotami pozorovanými u dospělých pacientů, kteří dostávali 150 mg irbesartanu denně. Při opakovaném dávkování jednou denně byla pozorována omezená kumulace irbesartanu v plazmě (18 %).

Poškození ledvin: U pacientů s poruchou funkce ledvin nebo u pacientů podstupujících hemodialýzu se farmakokinetické parametry irbesartanu nijak významně nelišily. Irbesartan nelze odstranit hemodialýzou.

Poškození jater: U pacientů s mírnou až střední cirhózou se farmakokinetické parametry irbesartanu nijak významně nelišily. Studie nebyly provedeny u pacientů s těžkou poruchou funkce jater.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Při užívání klinicky relevantních dávek nebyly žádné známky abnormální systémové toxicity či toxicity cílových orgánů. V neklinických studiích bezpečnosti způsobily vysoké dávky irbesartanu (> 250 mg/kg/den u potkanů a >100 mg/kg/den u makaků) snížení parametrů červených krvinek (erytrocyty, hemoglobin, hematokrit). U velmi vysokých dávek (> 500 mg/kg/den) vyvolal irbesartan u potkanů a makaků degenerativní změny ledvin (např. intersticiální nefritidu, distenzi tubulů, bazofilní hmotu v tubulech, zvýšené plazmatické koncentrace močoviny a kreatininu). Tyto změny byly vyhodnoceny jako sekundární projevy hypotenzního účinku léčivého přípravku, které způsobily sníženou renální perfuzi. Dále irbesartan vyvolal hyperplazii/hypertrofii juxtaglomerulárních buněk (u potkanů při dávkách > 90 mg/kg/den, u makaků při >10 mg/kg/den). Všechny tyto změny se považují za kauzálně související s farmakologickým účinkem irbesartanu. Nezdá se, že by pro terapeutické dávky irbesartanu u lidí byla hyperplazie/hypertrofie renálních juxtaglomerulárních buněk jakkoliv relevantní.

Nebyla prokázána mutagenita, klastogenicita ani karcinogenita.

Fertilita a reprodukční schopnosti nebyly ovlivněny ve studiích samců a samic potkanů i při perorálních dávkách irbesartanu vyvolávajících rodičovskou toxicitu (50 - 650 mg / kg / den), včetně úmrtí na nejvyšší dávce. Žádné významné účinky na počet žlutých tělísek, implantáty, nebo živé plody nebyly pozorovány. Irbesartan neovlivňoval přežití, vývoj, nebo reprodukci potomstva. Studie na zvířatech ukazují, že značený irbesartan je detekován u plodů potkanů a králíků. Irbesartan je vylučován do mléka kojících potkanů. Studie s irbesartanem na zvířatech ukazují přechodné toxické účinky (zvyšuje kavitaci ledvinných pánviček, hydroureter nebo podkožní edém) u plodů potkanů, které se po narození upravily. U králíků byly zjištěny potraty nebo časná resorpce při dávkách způsobujících závažnou toxicitu matky, včetně úmrtí. U potkanů nebo králíků nebyly zjištěny žádné teratogenní účinky.

6.    FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1    Seznam pomocných látek

Jádro tablety

Monohydrát laktózy

Sodná sůl kroskarmelosy (E468)

Mikrokrystalická celulóza (E460)

Hypromelóza 2910/5 (E464)

Koloidní bezvodý oxid křemičitý (E551)

Magnesium-stearát (E572)

Potah tablety

Hypromelóza 2910/5 (E464)

Makrogol 400 Monohydrát laktózy Oxid titaničitý (E171)

6.2    Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3    Doba použitelnosti

2 roky

6.4    Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5    Druh obalu a velikost balení

PVC/PVDC/Al blistr. Velikost balení po 8, 14, 28, 30, 56, 64, 90, 98 potahovaných tabletách

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení

6.6    Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a zacházení s ním

Všechen nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7.    DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Accord Healthcare Limited Sage House,

319, Pinner Road,

North Harrow,

Middlesex, HA1 4 HF,

Velká Británie

8.    REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

Irbesartan Accord 75 mg potahované tablety: 58/742/09-C Irbesartan Accord 150 mg potahované tablety: 58/743/09-C Irbesartan Accord 300 mg potahované tablety: 58/744/09-C

9.    DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

4.11.2009

10.    DATUM REVIZE TEXTU

30.11.2012

12/12