Příbalový Leták

Introna 18 Miu/3 Ml

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

PŘÍLOHA I

IntronA 3 miliony IU/0,5 ml injekční nebo infuzní roztok

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna injekční lahvička injekčního nebo infuzního roztoku obsahuje 3 miliony IU rekombinantního interferonum alfa-2b produkovaného v E.coli rekombinantní DNA technologií, v 0,5 ml roztoku.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Injekční nebo infuzní roztok. Čirý a bezbarvý roztok.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Chronická hepatitis B

Léčba dospělých pacientů s chronickou hepatitidou B, u nichž byly prokázány sérové markery replikace viru hepatitidy B (přítomnost DNA viru hepatitidy B (HBV-DNA) a antigenu hepatitidy B (HBeAg)), zvýšená alaninaminotransferáza (ALT) a histologicky prokázaný aktivní zánět jater a/nebo fibróza.

Chronická hepatitis C

Před zahájením léčby přípravkem IntronA je třeba věnovat pozornost výsledkům z klinických studií, které porovnávají přípravek IntronA s pegylovaným interferonem (viz bod 5.1).

Dospělí pacienti

IntronA je indikován k léčbě dospělých pacientů s chronickou hepatitidou C, kteří mají zvýšené hodnoty transamináz bez jaterní dekompenzace a kteří jsou pozitivní na RNA viru hepatitidy C (HCV-RNA) (viz bod 4.4).

Nejlepší způsob použití přípravku IntronA v této indikaci je v kombinaci s ribavirinem.

Děti ve věku 3 let a starší a dospívající

IntronA je indikován v kombinaci s ribavirinem k léčbě chronické hepatitidy C u dětí ve věku 3 let a starších a dospívajících, bez předchozí léčby, bez jaterní dekompenzace, a kteří jsou pozitivní na HCV-RNA.

Při rozhodování neodkládat léčbu až do dospělosti je důležité brát v úvahu, že kombinovaná léčba způsobovala inhibici růstu, která u některých pacientů vedla k nižší konečné tělesné výšce v dospělosti.

Rozhodnutí pro zahájení léčby by se mělo učinit individuálně, případ od případu (viz bod 4.4).

Trichocelulární leukémie

Léčba pacientů s trichocelulární leukémií.

Chronická myeloidní leukémie

Monoterapie

Léčba dospělých pacientů s chromosomem Philadelphia nebo s chronickou myeloidní leukémií pozitivní na bcr/abl translokaci.

Z klinických zkušeností vyplývá, že u většiny léčených pacientů lze dosáhnout významné/mímé hematologické a cytogenetické odpovědi. Významná cytogenetická odpověď je definována jako < 34 % Ph+ leukemických buněk v kostní dřeni, zatímco mírná odpověď jako > 34 %, ale < 90 % Ph+ buněk v kostní dřeni.

Kombinovaná terapie

Kombinace interferonu alfa-2b a cytarabinu (Ara-C) podávaná během prvních 12 měsíců léčby prokázala signifikantní zvýšení výskytu významné cytogenetické odpovědi a signifikantní prodloužení přežití 3 let ve srovnání s monoterapií interferonem alfa-2b.

Mnohočetný myelom

Jako udržovací léčba u pacientů, u nichž bylo dosaženo objektivní remise (pokles myelomových proteinů o více než 50 %), a to následně po iniciální indukční chemoterapii.

Z dosavadních klinických zkušeností vyplývá, že udržovací léčba interferonem alfa-2b prodlužuje fázi plateau; nicméně účinky na celkové přežívání definitivně prokázány nebyly.

Folikulární lymfom

Léčba folikulárního lymfomu s vysokým stupněm malignity jako adjuvans vhodné kombinované indukční chemoterapie, jako je schéma CHOP. Vysoký stupeň malignity je charakterizován výskytem minimálně jedné z následujících známek: velký rozměr tumoru (> 7 cm), postižení tří nebo více mízních uzlin (každá > 3 cm), systémové symptomy (úbytek hmotnosti > 10 %, pyrexie > 38oC po dobu více než 8 dnů nebo noční pocení), splenomegalie přesahující pupek, obstrukce nebo kompresní syndrom postihující některý z hlavních orgánů, postižení orbitální nebo epidurální oblasti, serózní výpotky nebo leukémie.

Karcinoidní tumor

Léčba karcinoidních tumorů s postižením lymfatických uzlin nebo s jaterními metastázami a s „karcinoidním syndromem”.

Maligní melanom

Jako adjuvantní terapie u pacientů, u nichž byl melanom odstraněn chirurgicky, ale u nichž je vysoké riziko systémové recidivy, tedy např. u pacientů s primárním nebo recidivujícím (klinicky nebo patologicky potvrzeným) postižením lymfatických uzlin.

4.2 Dávkování a způsob podání

Léčba musí být započata lékařem, který má zkušenosti s postupem léčení nemoci.

Ne všechny lékové formy a síly jsou vhodné pro některé indikace. Musí být vybrána vhodná léková forma a síla.

Pokud se v průběhu léčby přípravkem IntronA v jakékoli indikaci vyskytnou nežádoucí příhody, je třeba buď upravit dávkování, nebo léčbu přechodně přerušit, dokud nežádoucí příhody nevymizí. Pokud se i při adekvátní úpravě dávkování rozvine intolerance nebo choroba progreduje, je třeba podávání přípravku IntronA přerušit. Při udržovací léčbě subkutánním podáním si podle uvážení lékaře může pacient aplikovat přípravek sám.

Chronická hepatitis B

Doporučená dávka se pohybuje v rozmezí 5-10 milionů IU, podávaných subkutánně třikrát týdně (obden) po dobu 4 až 6 měsíců.

V případě výskytu hematologických poruch (leukocyty < 1 500/mm3, granulocyty < 1 000/mm3, trombocyty < 100 000 /mm3) by měla být podávaná dávka snížena o 50 %. Léčbu je nutno přerušit v případě vážné leukopenie (< 1 200 /mm3), vážné neutropenie (< 750 /mm3) nebo vážné trombocytopenie (< 70 000 /mm3).

U všech pacientů, pokud ani po 3 až 4 měsících léčby (maximální tolerovanou dávkou) nedojde ke zlepšení sérových koncentrací HBV-DNA, podávání přípravku IntronA přerušte.

Chronická hepatitis C

Dospělí

IntronA je podáván subkutánně v dávce 3 miliony IU třikrát týdně (obden) dospělým pacientům, buď jako monoterapie, nebo v kombinaci s ribavirinem.

Děti ve věku 3 let nebo starší a dospívající

IntronA 3 mil. IU/m2 se podává subkutánně třikrát týdně (obden) v kombinaci s ribavirinem, tobolkami nebo perorálním roztokem, podávaným perorálně denně ve dvou dílčích dávkách s jídlem (ráno a večer).

(Viz SPC ribavirinu, tobolky, pro dávkování tobolek ribavirinu a návod na modifikaci dávky pro kombinovanou terapii. Pediatričtí pacienti, kteří váží < 47 kg nebo nemohou polykat tobolky, viz SPC ribavirinu, perorální roztok).

Pacienti s relapsem (dospělí)

IntronA se podává v kombinaci s ribavirinem. Na základě výsledků klinických studií, u kterých jsou k dispozici data po 6 měsících léčby, se doporučuje léčba pacientů přípravkem IntronA v kombinaci s ribavirinem po dobu 6 měsíců.

Dosud neléčení pacienti (dospělí)

Účinnost přípravku IntronA se zvyšuje, jestliže se podává v kombinaci s ribavirinem. IntronA by měl být podáván samostatně hlavně v případě intolerance nebo kontraindikace ribavirinu.

-    IntronA v kombinaci s ribavirinem

Na základě výsledků klinických studií, u kterých jsou k dispozici údaje po 12 měsících léčby, se doporučuje léčba pacientů přípravkem IntronA v kombinaci s ribavirinem po dobu nejméně 6 měsíců.

V léčbě je třeba pokračovat dalších 6 měsíců (t.j. celkem 12 měsíců léčby) u těch pacientů, kteří vykazují negativní HCV-RNA v 6. měsíci léčby, virový genotyp 1 (stanovený ve vzorku před léčbou) a vysokou virovou zátěž před léčbou.

Při rozšíření léčby na 12 měsíců je nutno vzít v úvahu další negativní prognostické faktory (věk > 40 let, muži, pacienti s přemosťující fibrózou).

Pacienti, kteří v průběhu klinických studií nevykazovali po 6 měsících léčby virologickou odpověď (HCV-RNA pod spodní hranicí detekce), se nestali virologicky reagujícími osobami (HCV-RNA pod spodní hranicí detekce 6 měsíců po ukončení léčby).

-    IntronA samostatně

Optimální trvání léčby samotným přípravkem IntronA není ještě definitivně stanoveno, ale doporučuje se léčba o délce 12 až 18 měsíců.

U pacientů léčených samotným přípravkem IntronA se doporučuje léčba po dobu nejméně 3 až 4 měsíců, poté je třeba stanovit stav HCV-RNA. Léčba může pokračovat u těch pacientů, kteří mají negativní HCV-RNA.

Dosud neléčení pacienti (děti a dospívající)

Účinnost a bezpečnost přípravku IntronA v kombinaci s ribavirinem nebyla u dětí a dospívajících s dříve neléčenou chronickou hepatitidou C studována.

Trvání léčby u dětí a dospívajících

Genotyp 1: Doporučená délka trvání léčby je jeden rok. Pacienti, u nichž se nedosáhne virologické odpovědi po 12 týdnech léčby, se jen velmi nepravděpodobně stanou trvale odpovídajícími na léčbu (negativní prediktivní hodnota 96 %). Proto se doporučuje, aby u dětí

a dospívajících užívajících kombinaci IntronA/ribavirin byla léčba přerušena, pokud ve 12. týdnu jejich léčby HCV-RNA poklesne ve srovnání s obdobím před léčbou o < 2 logio nebo pokud budou mít ve 24. týdnu léčby detekovatelnou HCV-RNA.

Genotyp 2/3: Doporučená délka trvání léčby je 24 týdnů.

Trichocelulární leukémie

Doporučená dávka činí 2 miliony IU/m2, podávaných subkutánně třikrát týdně (obden), a to u pacientů se splenektomií i bez ní. U většiny pacientů s trichocelulární leukémií dochází k normalizaci jedné či více hematologických hodnot během jednoho až dvou měsíců léčby přípravkem IntronA. Ke zlepšení všech tří hematologických hodnot (počet granulocytů a trombocytů a koncentrace hemoglobinu) bývá nutná doba šesti nebo více měsíců. Pokud tedy onemocnění neprogreduje nebo se neprojeví závažná intolerance léčby, musí být dávkovací schéma po zmíněnou dobu dodrženo.

Chronická myeloidní leukémie

Doporučená dávka přípravku IntronA se pohybuje v rozmezí 4-5 milionů IU/m2, podávaných subkutánně každý den. Někteří pacienti vykazují zlepšení po přípravku IntronA v dávce 5 milionů IU/m2, podávané subkutánně denně v kombinaci s cytarabinem (Ara-C) v dávce 20 mg/m2, podávané denně subkutánně po dobu 10 dní v měsíci (až do maximální denní dávky 40 mg). Po úpravě počtu leukocytů se k udržení hematologické remise podává maximální tolerovaná dávka přípravku IntronA (4 - 5 milionů IU/m2 denně).

Podávání přípravku musí být přerušeno, pokud se ani po 8 - 12 týdnech léčby nedosáhne alespoň částečné hematologické remise nebo klinicky významné cytoredukce.

Mnohočetný myelom

Udržovací léčba

U pacientů ve fázi plateau (pokles myelomových proteinů o více než 50 %) po iniciální indukční chemoterapii lze podávat interferon alfa-2b jako monoterapii, a to subkutánně v dávce 3 miliony IU/m2 třikrát týdně (obden).

Folikulární lymfom

Interferon alfa-2b může být podáván jako adjuvantní léčba k chemoterapii, a to subkutánně v dávce 5 milionů IU třikrát týdně (obden) po dobu 18 měsíců. Doporučuje se dávkovací schéma CHOP, nicméně klinické zkušenosti jsou pouze se schématem CHVP (kombinace cyklofosfamid, doxorubicin, teniposid a prednisolon).

Karcinoidní tumor

Obvyklá dávka činí 5 milionů IU (3-9 milionů IU) podávaných subkutánně třikrát týdně (obden). U pacientů s onemocněním v pokročilém stadiu může být nutná denní dávka až 5 milionů IU. Během chirurgického výkonu a po něm je třeba podávání léku dočasně přerušit. Terapie může pokračovat tak dlouho, jak dlouho na léčbu interferonem alfa-2b pacient reaguje.

Maligní melanom

Jako indukční terapie je interferon alfa-2b podáván intravenózně v dávce 20 milionů IU/m2 denně, a to vždy pět dnů v týdnu po dobu čtyř týdnů; vypočtená dávka interferonu alfa-2b se přidá do injekčního roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %) a podává se intravenózně ve 20minutové infuzi (viz bod 6.6). Doporučená dávka pro udržovací léčbu činí 10 milionů IU/m2, podávaných subkutánně třikrát týdně (obden) po dobu 48 týdnů.

Pokud se v průběhu léčby interferonem alfa-2b vyskytnou závažné nežádoucí příhody, zejména dojde-li k poklesu počtu granulocytů na < 500/mm3 nebo k vzestupu

alaninaminotransferázy/aspartátaminotransferázy (ALT/AST) na > 5násobek horní hranice normálu, přerušte přechodně léčbu až do doby, než nežádoucí příhody vymizí. Při opětném zahájení léčby interferonem alfa-2b je nutno podávat dávku rovnající se 50 % dávky předchozí. Pokud přetrvává intolerance i po úpravě dávky nebo pokud dojde k poklesu granulocytů na < 250/mm3 nebo ke vzestupu ALT/AST na > 10násobek horní hranice normálu, je nutno podávání interferonu alfa-2b přerušit.

Ačkoli optimální (minimální) dávka k dosažení plného klinického přínosu není známa, je třeba podávat nemocným doporučenou dávku, s redukcí dávky vzhledem k toxicitě, jak bylo popsáno výše.

IntronA se aplikuje pomocí skleněné injekční stříkačky pro jednorázové použití nebo injekční stříkačky z umělé hmoty pro jednorázové použití.

4.3    Kontraindikace

-    Hypersensitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

-    Preexistující závažné srdeční onemocnění v anamnéze, např. nekontrolovaná městnavá srdeční nedostatečnost, nedávný infarkt myokardu, vážné arytmické poruchy.

-    Závažné poruchy funkce jater nebo ledvin, včetně těch, jež jsou způsobeny metastázami.

-    Epilepsie a/nebo narušená funkce centrálního nervového systému (CNS) (viz bod 4.4).

-    Chronická hepatitida s dekompenzovanou jaterní cirhózou.

-    Chronická hepatitida u pacientů, léčených v současnosti či v nedávné minulosti imunosupresivy, s výjimkou případů po ukončení krátkodobého podávání kortikosteroidů.

-    Autoimunitní hepatitida; nebo autoimunitní onemocnění v anamnéze; příjemci transplantátů léčení imunosupresivy.

-    Preexistující onemocnění štítné žlázy, pokud je nelze upravit konvenční léčbou.

-    Kombinace přípravku IntronA s telbivudinem.

Děti a dospívající

-    Existující závažné psychiatrické onemocnění nebo závažné psychiatrické onemocnění

v anamnéze, zejména těžké deprese, sebevražedné myšlenky nebo pokusy o sebevraždu.

Kombinovaná terapie s ribavirinem

Pokud bude přípravek IntronA podáván pacientům s chronickou hepatitis C současně s ribavirinem, prostudujte si také SPC ribavirinu.

4.4    Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Psychiatrické účinky a účinky na centrální nervový systém (CNS)

U některých pacientů byly během léčby přípravkem IntronA pozorovány závažné účinky na CNS, zejména deprese, sebevražedné myšlenky a pokusy, a to i po ukončení léčby, zejména během následného 6měsíčního období sledování. U dětí a dospívajících léčených přípravkem IntronA v kombinaci s ribavirinem byly v průběhu léčby a během 6měsíčního dalšího sledování hlášeny sebevražedné myšlenky či pokusy o sebevraždu častěji než u dospělých pacientů (2,4 % oproti 1 %). Stejně jako u dospělých pacientů se i u dětí a dospívajících vyskytly další psychiatrické nežádoucí účinky (např. deprese, emoční labilita a ospalost). U interferonů alfa byly pozorovány další účinky na CNS, včetně agresivního chování (někdy namířeného proti druhým, jako jsou vražedné myšlenky), bipolárních poruch, mánie, zmatenosti a změn duševního stavu. Pacienti by měli být pečlivě sledováni pro případné známky nebo příznaky psychiatrických onemocnění. Pokud se takové příznaky objeví, musí ošetřující lékař brát v úvahu potenciální závažnost těchto nežádoucích účinků a měl by zvážit nutnost jejich adekvátní léčby. Pokud psychiatrické symptomy přetrvávají nebo se zhoršují, nebo jsou zjištěny sebevražedné nebo vražedné myšlenky, doporučuje se léčbu s přípravkem IntronA přerušit a u pacienta pokračovat s odpovídající psychiatrickou léčbou.

Pacienti s existujícím závažným psychiatrickým onemocněním nebo se závažným psychiatrickým onemocněním v anamnéze

Jestliže se u dospělých pacientů s existujícím závažným psychiatrickým onemocněním nebo se závažným psychiatrickým onemocněním v anamnéze usoudí, že je nezbytná léčba interferonem alfa-2b, měla by být zahájena pouze po zajištění odpovídajících individuálních diagnostických a terapeutických opatření k léčbě psychiatrického stavu.

U dětí a dospívajících s existujícím závažným psychiatrickým onemocněním nebo se závažným psychiatrickým onemocněním v anamnéze je používání interferonu alfa-2b kontraindikováno (viz bod 4.3).


Pacienti s užíváním/zneužíváním psychoaktivních látek:

U pacientů s infekcí HCV, kteří současně trpí poruchami způsobenými užíváním psychoaktivních látek (alkohol, konopí atd.) je při léčbě interferonem alfa zvýšené riziko rozvoje psychiatrických poruch nebo zhoršení stávajících psychiatrických poruch. Pokud je léčba interferonem alfa považována u těchto pacientů za nezbytnou, má být pečlivě posouzena přítomnost psychiatrických komorbidit a rizika užívání jiných psychoaktivních látek. Pokud je to nezbytné, je třeba při vyšetření, léčbě a sledování pacienta zvážit interdisciplinární přístup se zapojením psychiatra nebo odborníka na závislosti. Pacienta je třeba pečlivě sledovat v průběhu léčby a dokonce i po přerušení léčby. Doporučuje se včasný zásah při opětovném nástupu nebo při rozvoji psychiatrických poruch.


Populace dětí a dospívajících: Růst a vývoj (chronická hepatitis C)

V průběhu kombinované léčby interferonem (standardním a pegylovaným)/ribavirinem, která trvala až 48 týdnů, byl u pacientů ve věku 3 až 17 let častý pokles tělesné hmotnosti a inhibice růstu (viz body 4.8 a 5.1). Dostupné údaje z delšího časového období získané u dětí léčených kombinovanou léčbou standardním interferonem/ribavirinem také svědčí pro významné zpožďování růstu (snížení o > 15 percentilů ve výškovém percentilu v porovnání s počátečním stavem) u 21 % dětí (n=20), i když od jejich léčby uplynulo již více než 5 let. Údaj o konečné tělesné výšce v dospělosti byl k dispozici u 14 z těchto dětí a u 12 z nich přetrvával 10 až 12 let po ukončení léčby růstový deficit >15 percentilů.

Individuální hodnocení poměru přínosu/rizika u dětí

Očekávaný prospěch z léčby by se měl pečlivě zvážit oproti zjištěním týkajícím se bezpečnosti u dětí a dospívajících, která vyplývají z klinických hodnocení (viz body 4.8 a 5.1).

-    Je důležité vzít v úvahu, že kombinovaná léčba navodila inhibici růstu, která u některých pacientů vedla k nižší konečné tělesné výšce v dospělosti.

-    Toto riziko by se mělo zvážit oproti charakteristikám onemocnění u dítěte, například známkám progrese nemoci (zejména fibróze), komorbiditám, které mohou negativně ovlivnit progresi nemoci (např. HIV koinfekci), i proti prognostickým faktorům odpovědi (genotypu HCV a virové náloži).

Pokud je to jen možné, dítě by mělo být léčeno po pubertálním růstovém spurtu, aby se snížilo riziko inhibice růstu. Neexistují žádné údaje o dlouhodobých účincích na pohlavní dospívání.


Hypersenzitivní reakce

Ojediněle byly pozorovány akutní hypersenzitivní reakce na interferon alfa-2b (např. urtikarie, angioedém, zúžení průdušek, anafylaxe) při podávání přípravku IntronA. Pokud se takové reakce objeví, přerušte podávání léku a zahajte vhodnou medikamentózní terapii. Přechodný exantém přerušení léčby nevyžaduje.

Nežádoucí účinky včetně prodloužení koagulačních parametrů a jaterních abnormalit Středně závažné až těžké nežádoucí účinky si mohou vyžádat úpravu dávkování, nebo v některých případech ukončení léčby přípravkem IntronA. Přípravek IntronA zvyšuje u pacientů s cirhózou riziko dekompenzace jater a smrti.

Léčbu přípravkem IntronA přerušte u těch pacientů s chronickou hepatitidou, u nichž dojde k prodloužení koagulačních parametrů, neboť to může být známka jaterní dekompenzace.

Pokud se u pacienta v průběhu léčby přípravkem IntronA objeví abnormality jaterní funkce, je třeba zahájit jeho pečlivé sledování, a pokud se známky a příznaky dále rozvíjejí, je nutno léčbu přerušit. Jaterní enzymy a jaterní funkce musí být u cirhotických pacientů pečlivě sledovány.

Hypotenze

V průběhu léčby a do dvou dnů po jejím ukončení se může dostavit hypotenze, která může vyžadovat podpůrnou léčbu.

Nutnost adekvátní hydratace

V průběhu léčby přípravkem IntronA je nutné zajistit adekvátní hydrataci pacienta, neboť u některých pacientů se v důsledku deplece tekutin projevuje hypotenze. V některých případech může být nutná náhrada tekutin.

Pyrexie

Protože pyrexie může být spojena s chřipkovým (flu-like) syndromem, jehož výskyt je při léčbě interferonem častý, je nutno vyloučit ostatní možné příčiny perzistující pyrexie.

Oslabení pacienti

Přípravek IntronA je nutno se zvýšenou opatrností podávat u oslabených nemocných pacientů, jako např. s chorobami plic (chronickou obstrukční chorobou bronchopulmonální) nebo s diabetem se sklonem ke ketoacidóze. Zvýšené pozornosti je třeba též u pacientů s poruchami krevní srážlivosti (např. tromboflebitidou nebo plicními emboliemi) nebo s těžkou myelosupresí.

Postižení plic

Vzácně byly u pacientů léčených interferonem alfa, včetně nemocných léčených přípravkem IntronA, pozorovány plicní infiltráty, pneumonitida a pneumonie, včetně fatálních případů. Etiologie zatím nebyla objasněna. Tyto symptomy se však objevují častěji v souvislosti s podáváním čínského přípravku rostlinného původu Shosaikoto, pokud je podáván současně s interferonem alfa (viz bod 4.5). Každý pacient, u něhož se objeví pyrexie, kašel, dyspnoe nebo jiné respirační příznaky, se musí podrobit rentgenovému vyšetření hrudníku. Pokud se na rentgenovém snímku prokáží plicní infiltráty nebo pokud existují důkazy o poruše funkce plic, musí být pacient pečlivě sledován a léčba interferonem alfa v případě potřeby přerušena. Tyto problémy byly při léčbě interferonem alfa hlášeny častěji u pacientů s chronickou hepatitidou C, byly však hlášeny také u onkologických pacientů léčených interferonem alfa. Okamžité přerušení podávání interferonu alfa a léčba kortikosteroidy vede obvykle k ústupu plicních nežádoucích příhod.

Nežádoucí příhody postihující oko

Vzácně byly hlášeny po terapii interferony alfa nežádoucí příhody postihující oko (viz bod 4.8), včetně retinálního krvácení vatovitých ložisek, serózního odchlípení sítnice a obstrukce retinální tepny či žíly. Všichni pacienti by měli mít provedeno základní vyšetření zraku. U každého pacienta, který si stěžuje na změny ostrosti vidění nebo zorného pole, nebo uvádí během léčby přípravkem IntronA jakékoli jiné oftalmologické symptomy, musí být provedeno okamžitě komplexní oční vyšetření. Pravidelná vyšetření zraku během terapie přípravkem IntronA se doporučují zejména u pacientů s poruchami, které by mohly mít souvislost s retinopatií, jako např. diabetes mellitus nebo hypertenze. Mělo by být zváženo přerušení podávání přípravku IntronA u těch pacientů, u nichž se nově objeví nebo zhorší poruchy zraku.

Otupělost, kóma a encefalopatie

U některých pacientů léčených vyššími dávkami, obvykle pak u pacientů ve vyšším věku, byla pozorována významnější otupělost a kóma, včetně případů encefalopatie. Třebaže většinou jde o účinky reverzibilní, u několika pacientů trvala úprava až tři týdny. Velmi vzácně byly při léčbě velmi vysokými dávkami přípravku IntronA objevily záchvaty.

Pacienti s dříve existujícími abnormalitami srdce

Pokud je podávání přípravku IntronA nutné u dospělých pacientů s anamnézou městnavé srdeční nedostatečnosti, infarktu myokardu a/nebo s dříve prodělanými nebo současnými poruchami srdečního rytmu, musí být tito pacienti během léčby pečlivě sledováni. U pacientů s preexistujícími srdečními abnormalitami a/nebo s maligním nádorem v pokročilém stadiu je třeba před zahájením léčby a v jejím průběhu provádět elektrokardiografické vyšetření. Srdeční arytmie (především supraventrikulární) obvykle dobře reagují na konvenční léčbu, u některých pacientů si však mohou vyžádat přerušení podávání přípravku IntronA. Nejsou k dispozici žádné údaje o léčbě a dospívajících se srdečním onemocněním v anamnéze.

Hypertriglyceridemie

Byla pozorována hypertriglyceridemie a zhoršení hypertriglyceridemie, někdy závažné. Proto se doporučuje monitorovat hladiny lipidů.

Pacienti s psoriázou a sarkoidózou

Vzhledem ke zprávám, že interferon alfa exacerbuje preexistující psoriázu a sarkoidózu, podávání přípravku IntronA u pacientů s psoriázou nebo sarkoidózou se doporučuje pouze tehdy, převyšuje-li potenciální prospěch potenciální riziko.

Odmítnutí ledvinného a jaterního štěpu

Předběžné údaje ukazují, že léčba interferonem alfa může mít souvislost se zvýšeným počtem odmítnutí ledvinného štěpu. Bylo také hlášeno odmítnutí jaterního štěpu.

Autoprotilátky a autoimunitní onemocnění

V průběhu léčby alfa-interferony byla pozorována tvorba autoprotilátek a rozvoj autoimunitních onemocnění. Zvýšené riziko může být u pacientů, kteří jsou k rozvoji autoimunitních onemocnění predisponováni. Pacienti se známkami nebo symptomy srovnatelnými s autoimunitními onemocněními by měli být pečlivě posouzeni a prospěch-riziko pokračování léčby interferonem by mělo být přehodnoceno (viz také bod 4.4 Chronická hepatitis C, Monoterapie (abnormální funkce štítné žlázy) a bod 4.8).

Mezi pacienty s chronickou hepatitidou C léčenými interferonem byly hlášeny případy Vogtova-Koyanagiho-Haradova (VKH) syndromu. Jedná se o granulomatózní zánětlivé onemocnění postihující oči, sluchový aparát, mozkomíšní pleny a kůži. Při podezření na VKH syndrom by se měla antivirová léčba vysadit a zvážit terapie kortikosteroidy (viz bod 4.8).

Doprovodná chemoterapie

Podávání přípravku IntronA v kombinaci s jinými chemoterapeutiky (např. Ara-C, cyklofosfamid, doxorubicin, teniposid) může vést ke vzrůstu rizika toxicity (závažnosti a trvání), což může být život ohrožující nebo fatální, jako výsledek současně podaného léčiva. Nejčastěji hlášené potenciálně život ohrožující nebo fatální nežádoucí účinky zahrnovaly mukozitidu, průjem, neutropenii, poruchy ledvin a poruchy elektrolytů. Riziko vzrůstu toxicity vyžaduje opatrné úpravy dávek pro přípravek IntronA a pro souběžně podávaná chemoterapeutika (viz bod 4.5). Jestliže je přípravek IntronA používán s hydroxykarbamidem (hydroxyureou), může se zvýšit frekvence a závažnost kožní vaskulitidy.

Chronická hepatitis C

Kombinovaná léčba s ribavirinem

Pokud bude přípravek IntronA podáván pacientům s chronickou hepatitidou C současně s ribavirinem, prostudujte si také SPC ribavirinu.

Všichni pacienti ve studiích léčby s chronickou hepatitidou C podstoupili před zařazením do studie biopsii jater, ale v některých případech (tj. pacienti s genotypem 2 a 3) může léčba probíhat bez histologického ověření. Běžné léčebné postupy by se měly konzultovat, zda je jaterní biopsie potřebná před zahájením léčby.

Monoterapie

Ojediněle se u dospělých pacientů léčených přípravkem IntronA pro chronickou hepatitidu C projevily poruchy funkce štítné žlázy (hypo- nebo hypertyreoidismus). V klinických studiích s podáváním přípravku IntronA se abnormality štítné žlázy vyvinuly celkem u 2,8 % pacientů. Tyto abnormality bylo možno zvládnout konvenční léčbou. Mechanismus, jímž přípravek IntronA ovlivňuje stav štítné žlázy, není znám. Před zahájením léčby chronické hepatitidy C přípravkem IntronA je třeba zhodnotit hladiny tyreostimulačního hormonu (TSH). Jakékoliv v této době zjištěné abnormality štítné žlázy musí být léčeny konvenční léčbou. Podávání přípravku IntronA lze zahájit, je-li možné touto medikací udržet hladiny TSH v normálním rozmezí. Pokud se u pacienta v průběhu léčby přípravkem IntronA projeví příznaky svědčící o narušené funkci štítné žlázy, vyšetřete hladiny TSH. V případě dysfunkce štítné žlázy lze v podávání přípravku pokračovat, pokud lze hladiny TSH medikací udržovat v normálním rozmezí. Samotné přerušení léčby přípravkem IntronA k obnovení funkce štítné žlázy nevedlo (viz také Doplňkové monitorování štítné žlázy specifické pro děti a dospívající).

Doplňkové monitorování štítné žlázy specifické pro děti a dospívající

Přibližně u 12 % dětí léčených kombinovanou léčbou interferonem alfa-2b a ribavirinem došlo ke zvýšení thyreotropního hormonu (TSH). U dalších 4 % nastal přechodný pokles pod dolní limit normálu. Před začátkem léčby přípravkem IntronA musí být zhodnoceny hladiny TSH a jakékoli v této době zjištěné abnormality štítné žlázy musí být léčeny konvenční léčbou. Léčba přípravkem IntronA může být zahájena, pokud lze hladiny TSH medikací udržovat v normálním rozmezí. Při léčbě interferonem alfa-2b a ribavirinem byla pozorována dysfunkce štítné žlázy. Jestliže jsou zjištěny abnormality štítné žlázy, měl by se u pacienta vyhodnotit stav štítné žlázy a adekvátně klinicky léčit. Pro zjištění dysfunkce štítné žlázy by děti a dospívající pacienti měli být monitorováni každé 3 měsíce (např. TSH).

HCV/HIV koinfekce

U pacientů současně infikovaných HIV, kteří dostávají souběžně vysoce aktivní anti-retrovirovou léčbu (HAART) může vzrůstat riziko vývoje acidózy z nahromadění kyseliny mléčné. Opatrnosti je třeba v případě přidání přípravku IntronA a ribavirinu k HAART terapii (viz SPC ribavirinu). U pacientů léčených kombinovanou terapií přípravku IntronA s ribavirinem a zidovudinem by mohlo být zvýšeno riziko rozvoje anémie. U pacientů s pokročilou cirhózou, infikovaných současně HCV a HIV, kteří dostávají HAART terapii, může vzrůstat riziko jaterní dekompenzace a smrti. Přidáním léčby alfa interferony samotnými nebo v kombinaci s ribavirinem se může toto riziko u těchto pacientů zvýšit.

Onemocnění zubů a periodontu

U pacientů dostávajících kombinovanou terapii přípravku IntronA s ribavirinem bylo hlášeno poškození zubů a dásní, které může vést až ke ztrátě zubů. Navíc během dlouhodobé léčby kombinací přípravku IntronA s ribavirinem by mohla suchost ústní dutiny způsobit poškození zubů a sliznice ústní dutiny. Pacienti by si měli důkladně dvakrát denně čistit zuby a chodit na pravidelné zubní prohlídky. U některých pacientů může dojít i ke zvracení. Pokud se tato reakce objeví, je vhodné doporučit důkladně si poté vypláchnout ústa.

Laboratorní vyšetření

Před zahájením systémové léčby přípravkem IntronA a pravidelně i v jejím průběhu je třeba u všech pacientů provádět standardní hematologická vyšetření a biochemická vyšetření krve (kompletní i diferenciální krevní obraz, počet trombocytů, elektrolyty, jaterní enzymy, sérové bílkoviny, sérový bilirubin a kreatinin).

V průběhu léčby hepatitidy B a C se doporučuje provádět vyšetření v 1., 2., 4., 8., 12. a 16. týdnu a poté každý druhý měsíc. Pokud se hodnoty ALT v průběhu podávání přípravku IntronA zvýší na dvojnásobek výchozí hodnoty nebo více, lze s léčbou pokračovat pouze tehdy, neobjeví-li se známky a příznaky jaterního selhání. Při zvýšené hladině ALT je nutno ve dvoutýdenních intervalech provádět následující jaterní funkční testy: ALT, protrombinový čas, alkalická fosfatáza, albumin a bilirubin.

U pacientů léčených pro maligní melanom je třeba v průběhu indukční fáze léčby jedenkrát týdně a v průběhu udržovací léčby jednou měsíčně monitorovat jaterní funkce a celkový i diferenciální bílý krevní obraz (WBC).

Účinky na fertilitu

Interferon může poškodit fertilitu (viz body 4.6 a 5.3).

Důležitá informace o některých složkách přípravku IntronA

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol sodíku (23 mg) v 0,5 ml, tj. v podstatě je „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.

Narkotika, hypnotika a sedativa musejí být podávána s velkou opatrností, pokud jsou užívána současně s přípravkem IntronA.

Interakce přípravku IntronA s dalšími léky nebyly dosud zcela zhodnoceny. Je nutná zvýšená opatrnost při podávání přípravku IntronA současně s jinými potenciálně myelosupresivními látkami.

Interferony mohou ovlivňovat oxidativní metabolické procesy. To je třeba vzít v úvahu v případech, kde je IntronA podáván zároveň s léky metabolizovanými právě tímto mechanismem, jako jsou xantinové deriváty theofylinu nebo aminofylinu. V průběhu současného podávání přípravku s xantinovými přípravky je nutno monitorovat hladiny theofylinu v séru a v případě potřeby upravit dávkování.

Vzácně byly u pacientů léčených interferonem alfa, včetně přípravku IntronA, pozorovány plicní infiltráty, pneumonitida a pneumonie, které byly někdy fatální. Etiologie zatím nebyla objasněna. Tyto symptomy byly hlášeny častěji, když současně s interferonem alfa byl podáván čínský přípravek rostlinného původu Shosaikoto (viz bod 4.4).

Podávání přípravku IntronA v kombinaci s chemoterapeutiky (např. Ara-C, cyklofosfamid, doxorubicin, teniposid) může vést k vzrůstu rizika toxicity (závažnosti a trvání) (viz bod 4.4).

Pokud bude přípravek IntronA podáván pacientům s chronickou hepatitis C současně s ribavirinem, prostudujte si také SPC ribavirinu.

Klinická studie hodnotící podávání kombinace telbivudinu 600 mg denně se subkutánně podávaným pegylovaným interferonem alfa-2a v dávce 180 mikrogramů jednou týdně ukazuje, že tato kombinace je spojena se zvýšeným rizikem rozvoje periferní neuropatie. Mechanizmus vedoucí k těmto příhodám není znám (viz body 4.3, 4.4 a 4.5 SPC telbivudinu). Navíc nebyla prokázána bezpečnost a účinnost telbivudinu v kombinaci s interferony při léčbě chronické hepatitidy typu B. Z toho důvodu je kombinace přípravku IntronA s telbivudinem kontraindikována (viz bod 4.3).

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku/antikoncepce u mužů a žen

Ženy ve fertilním věku musí používat během léčby účinnou antikoncepci. U žen léčených lidským leukocytárním interferonem byl hlášen pokles koncentrace estradiolu a progesteronu v séru.

IntronA musí být s opatrností podáván mužům ve fertilním věku.

Kombinovaná léčba s ribavirinem

Ribavirin podávaný v průběhu těhotenství působí závažné vrozené vady. U pacientek nebo u partnerek mužských pacientů, kteří používají IntronA v kombinaci s ribavirinem, je třeba krajní opatrnosti k zabránění otěhotnění. Ženy ve fertilním věku musí během léčby a po dobu 4 měsíců po jejím ukončení používat účinnou antikoncepci. Mužští pacienti nebo jejich partnerky musí během léčby a 7 měsíců po jejím ukončení používat účinnou antikoncepci (viz SPC ribavirinu).

Těhotenství

Adekvátní údaje o podávání interferonu alfa-2b těhotným ženám nejsou k dispozici. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Potenciální riziko pro člověka není známé. IntronA by se měl používat v těhotenství pouze tehdy, jestliže potenciální prospěch ospravedlňuje potenciální riziko pro plod.

Kombinovaná léčba s ribavirinem

Léčba ribavirinem je kontraindikována u těhotných žen.

Kojení

Není známo, zda se složky přípravku vylučují do lidského mateřského mléka. Kojení by se mělo před začátkem léčby přerušit, vzhledem k potenciálním nežádoucím účinkům u kojených dětí.

4.7    Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Pacienty je třeba upozornit, že v průběhu léčby přípravkem IntronA se může objevit zvýšená únava, ospalost či zmatenost, a proto je doporučeno vyvarovat se řízení dopravních prostředků nebo obsluhy strojů.

4.8    Nežádoucí účinky

Pokud je přípravek IntronA podáván pacientům s chronickou hepatitis C současně s ribavirinem, prostudujte si nežádoucí účinky ribavirinu v SPC ribavirinu.

V    klinických studiích, prováděných v rozsáhlém spektru indikací a širokém spektru dávek (od

6 MIU/m2/týden u trichocelulární leukémie po 100 MIU/m2/týden u melanomu), patřily k nejčastěji uváděným nežádoucím účinkům pyrexie, únava, bolesti hlavy a myalgie. Pyrexie a únava často vymizely během 72 hodin po přerušení nebo vysazení léčby.

Dospělí

V    klinických studiích prováděných u pacientů s hepatitidou C byli pacienti léčeni přípravkem IntronA samotným nebo v kombinaci s ribavirinem po dobu jednoho roku. Všichni pacienti v těchto studiích dostávali 3 miliony IU přípravku IntronA třikrát týdně. V Tabulce 1 je uvedena frekvence, s jakou pacienti hlásili nežádoucí účinky (ve vztahu k léčbě) v klinických studiích u dosud neléčených pacientů, kteří byli léčeni jeden rok. Závažnost byla vesměs mírná nebo středně závažná. Nežádoucí účinky vyjmenované v Tabulce 1 jsou založeny na zkušenostech z klinických hodnocení a z období po uvedení přípravku na trh. U každé třídy orgánového systému jsou nežádoucí účinky zařazeny do příslušné frekvenční skupiny, s využitím následujících kategorií: velmi časté (>1/10); časté (>1/100 až <1/10); méně časté (>1/1 000 až <1/100); vzácně (>1/10 000 až <1/1 000); velmi vzácně (<1/10 000); není známo. V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Tabulka 1. Nežádoucí účinky přípravku IntronA samotného nebo v kombinaci s ribavirinem hlášené v průběhu klinických hodnocení nebo po uvedení přípravku na trh

Třída orgánového systému

Nežádoucí účinky

Infekce a infestace

Velmi časté:

Časté:

Méně časté: Vzácně:

Faryngitida*, virová infekce*

Bronchitida, sinusitida, herpes simplex (rezistence), rinitida Bakteriální infekce Pneumonie§, sepse

Poruchy krve a lymfatického systému

Velmi časté:

Časté:

Velmi vzácně:

Není známo:

Leukopenie

Trombocytopenie, lymfadenopatie, lymfopenie Aplastická anémie

Čistá aplazie červených krvinek, idiopatická trombocytopenická purpura, trombotická trombocytopenická purpura

Poruchy imunitního systému§

Velmi vzácně:

Není známo:

Sarkoidóza, exacerbace sarkoidózy Systémový lupus erytematodes, vaskulitida, revmatoidní artritida (nová nebo zhoršená), Vogtův-Koyanagiho-Haradův syndrom, akutní reakce přecitlivělosti včetně kopřivky, angioedému, zúžení průdušek, anafylaxe§

Endokrinní poruchy

Časté:

Velmi vzácně:

Hypotyreóza§, hypertyreóza§ Diabetes, zhoršený diabetes

Poruchy metabolismu a výživy

Velmi časté:

Časté:

Velmi vzácně:

Anorexie

Hypokalcemie, dehydratace, hyperurikemie, žízeň Hyperglykemie, hypertriacylglycerolemie§, zvýšená chuť k jídlu

Psychiatrické poruchy§

Velmi časté:

Deprese, nespavost, úzkost, emoční labilita*, agitovanost, nervozita

Časté:

Vzácně:

Velmi vzácně:

Zmatenost, poruchy spánku, snížení libida Myšlenky na sebevraždu

Sebevražda, pokusy o sebevraždu, agresivní chování (někdy

Není známo:

namířené vůči jiným), psychózy včetně halucinací Vražedné myšlenky, změna mentálního stavu5, mánie, bipolární poruchy

Poruchy nervového systému5

Velmi časté:

Časté:

Závrať, bolest hlavy, porucha soustředění, suchost v ústech Třes, parestézie, hypestézie, migréna, zrudnutí, spavost, porucha chuti

Méně časté: Velmi vzácně:

Periferní neuropatie

Krvácení do mozku, mozková ischemie, záchvaty křečí,

Není známo:

porucha vědomí, encefalopatie Mononeuropatie, koma5

Poruchy oka

Velmi časté: Časté:

Rozmazané vidění

Konjunktivitida, porucha vidění, porucha slzné žlázy, bolest oka

Vzácně:

Krvácení do sítnice5, retinopatie (včetně makulárního edému), ucpání retinální tepny nebo žíly5, neuritida optiku, edém papily, ztráta zrakové ostrosti nebo výpadky zrakového pole, vatové skvrny5

Není známo:

Serózní odchlípení sítnice

Poruchy ucha a labyrintu

Časté:

Velmi vzácně:

Závrať, tinnitus

Ztráta sluchu, porucha sluchu

Srdeční poruchy

Časté:

Vzácně:

Velmi vzácně: Není známo:

Bušení srdce, tachykardie Kardiomyopatie

Infarkt myokardu, srdeční ischemie

Městnavé srdeční selhání, perikardiální výpotek, arytmie

Cévní poruchy

Časté:

Velmi vzácně

Hypertenze

Periferní ischemie, hypotenze5

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy

Velmi časté:

Časté:

Dušnost*, kašel*

Epistaxe, respirační porucha, nosní kongesce, rýma, suchý kašel

Velmi vzácně: Není známo:

Plicní infiltráty5, pneumonitida5

Plicní fibróza, plicní arteriální hypertenze#

Gastrointestinální poruchy

Velmi časté:

Nevolnost/zvracení, bolest břicha, průjem, stomatitida, dyspepsie

Časté:

Ulcerózní stomatitida, bolest v pravém podžebří, glositida, gingivitida, zácpa, průjem

Velmi vzácně:

Pankreatitida, ischemická kolitida, ulcerózní kolitida, krvácení z dásní

Není známo:

Blíže nespecifikovaná periodontální porucha, blíže nespecifikovaná zubní porucha5

Poruchy jater a žlučových cest

Časté:

Velmi vzácně:

Hepatomegalie

Hepatotoxicita (včetně fatální)

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Velmi časté: Časté:

Velmi vzácně:

Alopecie, svědění*, suchost kůže*, vyrážka*, zvýšené pocení

Psoriáza (nová nebo zhoršená)5, makulopapulózní vyrážka, erytematózní vyrážka, ekzém, erytém, porucha kůže Stevens-Johnsonův syndrom, toxická epidermální nekrolýza, multiformní erytém

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně

Velmi časté:

Časté:

Velmi vzácně:

Myalgie, artralgie, muskuloskeletální bolest Artritida

Rabdomyolýza, myositida, křeče v lýtkách, bolest zad

Poruchy ledvin a močových cest

Časté:

Velmi vzácně:

Časté močení

Selhání ledvin, renální insuficience, nefrotický syndrom

Poruchy reprodukčního systému a prsu

Časté:

Amenorea, bolest prsů, dysmenorea, menoragie, porucha menstruace, vaginální potíže

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Velmi časté:

Časté:

Velmi vzácně:

Zánět v místě vpichu, reakce v místě vpichu*, únava, třesavka, pyrexie5, chřipkové příznaky5, slabost, podrážděnost, bolest na hrudníku, malátnost Bolest v místě vpichu Nekróza v místě vpichu, otok obličeje

Vyšetření

Velmi časté:

Pokles tělesné hmotnosti

* Tyto příhody se vyskytovaly často pouze po přípravku IntronA samotném § Viz bod 4.4

#Označení třídy pro přípravky obsahující interferon, viz níže plicní arteriální hypertenze.

Tyto nežádoucí účinky byly hlášeny též s přípravkem IntronA samotným.

Nežádoucí účinky pozorované u hepatitidy C reprezentují ty, které jsou hlášeny, když je přípravek IntronA podáván v jiných indikacích, s očekávaným vzrůstem incidence v závislosti na dávce. Například ve studii adjuvantní léčby s vysokými dávkami přípravku IntronA u pacientů s melanomem byly incidence únavy, pyrexie, myalgie, neutropenie/anémie, anorexie, nevolnosti a zvracení, průjmu, třesavky, chřipkových (flu-like) příznaků, deprese, alopecie, změny chuti a závratě větší než ve studiích léčby hepatitidy C. Závažnost se také zvýšila při léčbě vysokými dávkami (WHO stupeň 3 a 4, u 66 % resp. 14 % pacientů), ve srovnání s mírnou až střední závažností obvykle spojenou s nízkými dávkami. Nežádoucí účinky bylo obvykle možné zvládnout úpravou dávky.

Výskyt kardiovaskulárních nežádoucích účinků, zejména arytmií, koreloval převážně s již dříve přítomným kardiovaskulárním onemocněním a s předchozí léčbou kardiotoxickými léky (viz bod 4.4). U pacientů bez předchozího důkazu srdečního onemocnění byla vzácně hlášena kardiomyopatie, která může být po přerušení léčby interferonem alfa reverzibilní (viz bod 4.4).

U přípravků s interferonem alfa byly hlášeny případy plicní arteriální hypertenze (PAH), zejména u pacientů s rizikovými faktory PAH (např. portální hypertenzí, infekcí HIV, cirhózou). Příhody byly hlášeny v různých časových odstupech, v typickém případě několik měsíců od zahájení léčby interferonem alfa.

U alfa interferonů bylo hlášeno široké spektrum autoimunitních a imunitou způsobených poruch, včetně poruch funkce štítné žlázy, systémového lupus erythematodes, revmatoidní artritidy (nové nebo zhoršené), idiopatické a trombotické trombocytopenické purpury, vaskulitidy, neuropatií včetně mononeuropatií (viz také bod 4.4).

Ke klinicky významným abnormálním laboratorním hodnotám, které se objevují nejčastěji při podávání přípravku v dávkách vyšších než 10 milionů IU denně, patří pokles počtu granulocytů a leukocytů, pokles koncentrace hemoglobinu a počtu trombocytů; vzestup alkalické fosfatázy, LDH, sérových koncentrací kreatininu a dusíku močoviny v séru. Byla hlášena středně závažná a obvykle reverzibilní pancytopenie. Vzestup ALT/AST (SGPT/SGOT) v séru byl zaznamenán jako abnormalita u některých pacientů bez hepatitidy a rovněž u pacientů s chronickou hepatitidou B, u kterých koreloval s clearancí virových DNAp.

Populace dětí a dospívajících

Chronická hepatitis C - Kombinovaná léčba s ribavirinem

V    klinických studiích provedených u 118 dětí a dospívajících (ve věku od 3 do 16 let) přerušilo 6 % pacientů léčbu pro nežádoucí reakce. Obecně byl profil nežádoucích účinků u limitované populace dětí a dospívajících podobný profilu pozorovanému u dospělých, ačkoliv během léčby bylo pozorováno pediatrické specifikum ohledně inhibice růstu, projevující se snížením výškového percentilu ( průměrný pokles o 9 percentilů) a hmotnostního percentilu (průměrný pokles o 13 percentilů).

V    průběhu 5-letého období následného sledování po léčbě byla průměrná výška dětí na 44. percentilu, což bylo pod mediánem normativní populace i méně než jejich střední vstupní výška (48. percentil). U dvaceti (21 %) z 97 dětí došlo ke snížení výškového percentilu o více než 15 percentilů, přičemž u 10 z těchto 20 dětí byl na závěr dlouhodobého následného sledování (až 5 let) pokles jejich výškového percentilu ve srovnání s okamžikem zahájení léčby o více než 30 percentilů. Údaj o konečné tělesné výšce v dospělosti byl k dispozici u 14 z těchto dětí a u 12 z nich přetrvával 10 až 12 let po ukončení léčby růstový deficit >15 percentilů. V průběhu kombinované léčby přípravkem IntronA a ribavirinem trvající až 48 týdnů byla pozorována inhibice růstu, která u některých pacientů vedla

k nižší konečné tělesné výšce v dospělosti. Nejzřetelnější bylo snížení průměrného výškového percentilu mezi zahájením léčby a ukončením dlouhodobého následného sledování u dětí před pubertou (viz bod 4.4).

Kromě toho, byly v průběhu léčby a během 6-ti měsíčního dalšího sledování hlášeny sebevražedné myšlenky či pokusy o sebevraždu častěji než u dospělých pacientů (2,4 % vs. 1 %). Stejně jako u dospělých pacientů, se i u dětí a dospívajících vyskytly další psychiatrické nežádoucí účinky (např. Deprese, emoční labilita a ospalost) (viz bod 4.4). Navíc se u dětí a dospívajících vyskytly častěji než u dospělých pacientů komplikace v místě vpichu, pyrexie, anorexie, zvracení a emoční labilita. Modifikace dávky byla požadována u 30 % pacientů, nejčastěji kvůli anémii a neutropenii.

Nežádoucí účinky vyjmenované v Tabulce 2 jsou založeny na zkušenostech ze dvou multicentrických klinických hodnocení u dětí a dospívajících. U každé třídy orgánového systému jsou nežádoucí účinky zařazeny do příslušné frekvenční skupiny, s využitím následujících kategorií: velmi časté (>1/10); časté (>1/100, <1/10). V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Tabulka 2. Nežádoucí účinky hlášené velmi často a často v klinických hodnoceních u dětí a dospívajících pacientů léčených přípravkem IntronA v kombinaci s ribavirinem

Třída orgánového systému

Nežádoucí účinky

Infekce a infestace

Velmi časté:

Časté:

Virová infekce, faryngitida

Mykotická infekce, bakteriální infekce, plicní infekce, zánět středního ucha, zubní absces, herpes simplex, infekce močových cest, vaginitida, gastroenteritida

Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené (zahrnující cysty a polypy)

Časté:

Novotvary (nespecifikované)

Poruchy krve a lymfatického systému

Velmi časté:

Časté:

Anémie, neutropenie Trombocytopenie, lymfadenopatie

Endokrinní poruchy

Velmi časté:

Hypotyreóza§

Časté:

Hypertyreóza5, virilizmus

Poruchy metabolismu a výživy

Velmi časté:

Časté:

Anorexie

Hypertriacylglycerolemie5, hyperurikemie, zvýšená chuť k jídlu

Psychiatrické poruchy§

Velmi časté:

Časté:

Deprese, emoční labilita, nespavost Sebevražedné myšlenky, agresivní reakce, zmatenost, porucha chování, agitovanost, náměsíčnost, úzkost, nervozita, porucha spánku, abnormální sny, apatie

Poruchy nervového systému5

Velmi časté:

Časté:

Bolest hlavy, závrať

Hyperkinezie, třes, dysfonie, parestezie, hypestezie, hyperestezie, porucha soustředění, somnolence

Poruchy oka

Časté:

Konjunktivitida, bolest oka, abnormální vidění, porucha slzné žlázy

Cévní poruchy

Časté:

Zrudnutí, bledost

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy

Časté:

Dušnost, zrychlené dýchání, epistaxe, kašel, nosní kongesce, podráždění nosu, rýma, kýchání

Gastrointestinální poruchy

Velmi časté:

Časté:

Průjem, zvracení, nevolnost, bolest břicha Ulcerace v ústech, ulcerózní stomatitida, stomatitida, bolest v pravém podžebří, dyspepsie, glositida, gastroezofageální reflux, rektální porucha, gastrointestinální porucha, zácpa, průjem, bolest zubu, zubní potíže

Poruchy jater a žlučových cest

Časté:

Abnormální funkce jater

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Velmi časté:

Časté:

Alopecie, vyrážka

Fotosenzitivní reakce, makulopapulární exantém, ekzém, akné, porucha kůže, porucha nehtu, odbarvení kůže, svědění, suchost kůže, erytém, modřina, zvýšené pocení

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně

Velmi časté:

Artralgie, myalgie, muskuloskeletální bolest

Poruchy ledvin a močových cest

Časté:

Enuréza, porucha močení, inkontinence moči

Poruchy reprodukčního systému a prsu

Časté:

Ženské pohlaví: amenorea, menorrhaaie, porucha menstruace, vaginální porucha Mužské pohlaví: bolest varlat

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Velmi časté:

Zánět v místě vpichu, reakce v místě vpichu, únava, třesavka, pyrexie5, příznaky podobné chřipce5, malátnost, podrážděnost

Časté:

Bolest na hrudníku, slabost, otok, bolest v místě vpichu

Vyšetření

Velmi časté:

Snížení rychlosti růstu (nižší tělesná výška a/nebo hmotnost v daném věku)5

Poranění a otravy

Časté:

Lacerace kůže

§ Viz bod 4.4

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Nebyl hlášen žádný případ předávkování, který by vedl k akutním klinickým projevům. Nicméně, stejně jako u kterékoli jiné farmakologicky aktivní látky, je indikována symptomatická léčba s častým monitorováním vitálních funkcí a pečlivým sledováním pacienta.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: interferon alfa-2b, ATC kód: L03A B05

IntronA je sterilní, stabilní forma vysoce čištěného interferonu alfa-2b, vyráběného technologií rekombinantní DNA. Rekombinantní interferon alfa-2b je ve vodě rozpustná bílkovina s molekulovou hmotností přibližně 19 300 daltonů. Získává se z klonu bakterie E. Coli, do něhož je zaveden genetickým inženýrstvím vyprodukovaný plasmidový hybrid obsahující gen interferonu alfa-2b z lidských leukocytů.

Aktivita přípravku IntronA se vyjadřuje v IU, přičemž 1 mg rekombinantního interferonu alfa-2b odpovídá 2,6 x 108 IU. Hodnota mezinárodní jednotky je odvozena ze srovnání aktivity rekombinantního interferonu alfa-2b a aktivity mezinárodního referenčního lidského leukocytárního interferonu, schváleného Světovou zdravotnickou organizací.

Interferony tvoří rodinu proteinů s malou molekulou, s molekulovou hmotností v rozmezí 15 000 až 21 000 daltonů. K jejich produkci a sekreci v buňkách dochází v reakci na virové infekce či působení různých syntetických a biologických induktorů. Byly identifikovány tři hlavní třídy interferonů: alfa, beta a gama. Tyto tři hlavní třídy však nejsou vnitřně homogenní a mohou zahrnout několik různých molekulárních typů interferonu. Bylo identifikováno více než 14 geneticky odlišných lidských interferonů alfa. Přípravek IntronA byl klasifikován jako rekombinantní interferon alfa-2b.

Interferony působí na buňky prostřednictvím své vazby na specifické membránové receptory na buněčném povrchu. Lidské interferonové receptory, izolované z lidských lymfoblastů (Daudi), jsou vysoce asymetrické proteiny. Vyznačují se selektivitou vůči lidským, avšak nikoli vůči myším interferonům, což svědčí pro jejich druhovou specificitu. Studie prováděné s ostatními interferony tuto druhovou specificitu potvrdily. Nicméně některé druhy opic, např. Makak rhesus (Macaca mulatta), se ukázaly k farmakodynamické stimulaci po expozici lidským interferonem typu 1 jako vnímavé.

Z výsledků několika studií vyplývá, že po vazbě na membránové receptory zahajuje interferon složitou sekvenci intracelulárních dějů, k nimž patří i indukce určitých enzymů. Předpokládá se, že tento proces minimálně zčásti zodpovídá za nejrůznější buněčné reakce na interferon, a to včetně inhibice replikace viru ve virem infikovaných buňkách, suprese buněčné proliferace, jakož i takových imunomodulačních aktivit, jako je zvýšení fagocytární aktivity makrofágů a zvýšení specifických cytotoxických účinků lymfocytů vůči cílovým buňkám. Na terapeutických účincích interferonu se může podílet část nebo celý komplex těchto aktivit.

Rekombinantní interferon alfa-2b prokázal ve studiích na zvířecích i lidských buněčných kulturách, jakož i u lidských nádorových xenotransplantátů přenesených na zvířata, antiproliferativní působení.

In vitro byla prokázána jeho významná imunomodulační aktivita.

Rekombinantní interferon alfa-2b také inhibuje replikaci virů in vitro i in vivo. I když přesný mechanismus protivirového působení rekombinantního interferonu alfa-2b zůstává zatím neznámý, je zřejmé, že ovlivňuje metabolismus hostitelské buňky. Tímto způsobem inhibuje replikaci viru, a pokud přece jen k replikaci dojde, znemožňuje nově vytvořeným virionům opustit buňku.

Chronická hepatitis B

Současné klinické zkušenosti u pacientů, kteří byli léčeni interferonem alfa-2b 4 až 6 měsíců ukazují, že léčba může způsobit clearanci sérových HBV-DNA. Bylo pozorováno zlepšení histologického nálezu jater. U dospělých pacientů se ztrátou HBeAg a HBV-DNA bylo pozorováno významné snížení morbidity a mortality.

Interferon alfa-2b (6 MIU/m2 třikrát týdně po 6 měsíců) byl podáván dětem s chronickou aktivní hepatitidou B. Vzhledem k metodické chybě nebylo možné prokázat účinnost. Navíc u dětí léčených interferonem alfa-2b byla zjištěna snížená rychlost růstu a u některých případů byla pozorována deprese.

Chronická hepatitis C u dospělých pacientů

U dospělých pacientů, kteří dostávají interferon v kombinaci s ribavirinem, je dosažená četnost setrvalé odpovědi 47 %. Lepší účinnost byla prokázána u kombinace pegylovaného interferonu s ribavirinem (četnost setrvalé odpovědi 61 % dosažená ve studii prováděné u dosud neléčených pacientů s dávkou ribavirinu > 10,6 mg/kg, p< 0,01).

IntronA samostatně nebo v kombinaci s ribavirinem byl studován ve 4 randomizovaných klinických studiích fáze III, které zahrnovaly 2 552 pacientů s chronickou hepatitidou C, dosud neléčených interferonem. Ve studiích byla srovnána účinnost přípravku IntronA samotného nebo v kombinaci s ribavirinem. Účinnost byla definována jako udržení virologické odpovědi po dobu 6-ti měsíců po ukončení léčby. Pacienti vhodní pro zařazení do těchto studií měli chronickou hepatitidu C, potvrzenou pozitivním stanovením HCV-RNA reakce polymerázového řetězce (PCR)

(> 100 kopií/ml) a biopsií jater, odpovídající histologické diagnóze chronické hepatitidy, bez přítomnosti dalších příčin chronické hepatitidy, a abnormální ALT v séru.

IntronA byl podáván v dávce 3 miliony IU třikrát týdně jako monoterapie nebo v kombinaci s ribavirinem. Většina pacientů v těchto klinických studiích byla léčena po dobu jednoho roku.

Všichni pacienti byli sledováni po dobu 6 měsíců po ukončení léčby pro stanovení setrvalé virologické odpovědi. Poměry setrvalých virologických odpovědí u skupin léčených přípravkem IntronA samotným nebo v kombinaci s ribavirinem (ze dvou studií) jsou uvedeny v Tabulce 3.

Podáváním přípravku IntronA v kombinaci s ribavirinem u dosud neléčených pacientů s chronickou hepatitidou C vzrostla účinnost přípravku IntronA nejméně dvojnásobně. HCV genotyp a bazální hladina virové zátěže jsou prognostické faktory, o nichž je známo, že ovlivňují stupeň odpovědi. Zvýšená četnost odpovědi při kombinaci přípravku IntronA + ribavirin ve srovnání s přípravkem IntronA samotným, se udržovala u všech podskupin. Relativní prospěch kombinované terapie přípravkem IntronA + ribavirin je zvláště signifikantní u těžce léčitelných podskupin pacientů (genotyp 1 a vysoká virová zátěž) (Tabulka 3).

Četnost odpovědí v těchto skupinách vzrůstala s ochotou dodržovat léčbu. Nehledě na genotyp, ti pacienti, kteří dostávali přípravek IntronA v kombinaci s ribavirinem a dodržovali > 80 % svoji léčbu, měli vyšší setrvalou odpověď 6 měsíců po roční léčbě než ti pacienti, kteří dodržovali < 80 % svoji léčbu (56 % vs. 32 % ve studii C/I 98-580).

Tabulka 3 Četnost trvalé virologické odpovědi s přípravkem IntronA + ribavirin (jeden rok

léčby) podle genotypů a virové zátěže

HCV genotyp

I

N=503

C95-132/I95-143

I/R

N=505

C95-132/I95-143

I/R

N=505

C/I98-580

Všechny

genotypy

16 %

41 %

47%

Genotyp 1

9%

29%

33 %

Genotyp 1 < 2 miliony kopií/ml

25 %

33 %

45 %

Genotyp 1 > 2 miliony kopií/ml

3 %

27%

29 %

Genotyp 2/3

31 %

65 %

79%

I IntronA (3 miliony IU třikrát týdně)

I/R IntronA (3 miliony IU třikrát týdně) + ribavirin (1 000/1 200 mg/den)

Pacienti s koinfekcí HCV/HIV

Byly provedeny dvě studie u pacientů současně infikovaných HIV a HCV. V obou studiích měli pacienti, kteří dostávali IntronA plus ribavirin, celkově nižší pravděpodobnost odpovědi na léčbu než pacienti, kteří dostávali pegylovaný interferon alfa-2b s ribavirinem. Odpověď na léčbu v obou těchto studiích je uvedena v Tabulce 4. Studie 1 (RIBAVIC; P01017) byla randomizovaná, multicentrická studie, do které bylo zařazeno 412 dospělých pacientů s chronickou hepatitidou C, kteří dosud nebyli léčeni a kteří byli současně infikovaní HIV. Pacienti byli randomizováni do skupin a buď užívali pegylovaný interferon alfa-2b (1,5 ^g/kg/týden) plus ribavirin (800 mg/den), nebo přípravek IntronA (3 miliony IU 3krát týdně) plus ribavirin (800 mg/den) po dobu 48 týdnů s následnou fází sledování po dobu 6 měsíců. Studie 2 (P02080) byla randomizovaná studie prováděná na jednom centru a bylo do ní zařazeno 95 dosud neléčených dospělých pacientů s chronickou hepatitidou C, kteří byli současně infikovaní HIV. Pacienti byli randomizováni do skupin a užívali buď pegylovaný interferon alfa-2b (100 nebo 150 ^g/týden podle tělesné hmotnosti) plus ribavirin (800 - 1 200 mg/den podle tělesné hmotnosti), nebo přípravek IntronA (3 miliony IU třikrát týdně) plus ribavirin (800 - 1 200 mg/den podle tělesné hmotnosti). Délka léčby byla 48 týdnů s fází sledování trvající 6 měsíců kromě infikovaných pacientů s genotypy 2 nebo 3 a virovou zátěží < 800 000 IU/ml (Amplicor), kteří byli léčeni po dobu 24 týdnů s 6měsíční fází sledování.

Tabulka 4 Trvalá virologická odpověď podle genotypu po léčbě přípravkem IntronA

v kombinaci s ribavirinem versus pegylovaným interferonem alfa-2b v kombinaci s ribavirinem u pacientů se současnou infekcí HCV/HIV.

Studie 11

Studie 22

pegylovaný interferon alfa-2b (1,5 Mg/kg/

týden)+ ribavirin (800 mg)

IntronA (3 miliony IU TIW) + ribavirin (800 mg)

O

Qh fi

-o

o

pegylovaný interferon alfa-2b (100 nebo

150c^g/týde n) +

ribavirin (8001 200 mg)d

IntronA (3 miliony IU TIW) + ribavirin (8001 200 mg)d

p

hodnota

b

Všechny

27 % (56/205)

20 % (41/205)

0,047

44%

(23/52)

21 % (9/43)

0,017

Genotype 1, 4

17 % (21/125)

6 % (8/129)

0,006

38 % (12/32)

7 % (2/27)

0,007

Genotype 2, 3

44 % (35/80)

43 % (33/76)

0,88

53 % (10/19)

47 % (7/15)

0,730

MIU = miliónů mezinárodních jednotek; TIW = třikrát týdně.

A: p hodnota podle Cochran-Mantelova Haenszelova Chí kvadrát testu. B: p hodnota podle chí kvadrát testu.

C: subjekty s tělesnou hmotností < 75 kg dostávaly pegylovaný interferon alfa-2b v dávce 100 ^g/týden a subjekty s tělesnou hmotností > 75 kg dostávaly pegylovaný interferon alfa-2b v dávce 150 ^g/týden.

D: dávkování ribavirinu bylo 800 mg u pacientů s tělesnou hmotností < 60 kg, 1 000 mg u pacientů s tělesnou hmotností 60 -75 kg a 1 200 mg u pacientů s tělesnou hmotností > 75 kg.

‘Carrat F, Bani-Sadr F, Pol S et al. JAMA 2004; 292(23): 2839-2848.

2 Laguno M, Murillas J, Blanco J.L et al. AIDS 2004; 18(13): F27-F36.

Pacienti s relapsem

Celkem 345 pacientů s relapsem po interferonu alfa bylo léčeno ve dvou klinických studiích s přípravkem IntronA samostatně nebo v kombinaci s ribavirinem. Přidání ribavirinu k přípravku IntronA zvýšilo u těchto pacientů účinnost přípravku IntronA používaného samostatně při léčbě hepatitidy C až 10 krát (48,5 % vs. 4,7 %). Toto zvýšení účinnosti zahrnovalo pokles sérového HCV (< 100 kopií/ml dle PCR), zlepšení zánětu jater a normalizace ALT a bylo setrvalé při vyšetření 6 měsíců po ukončení léčby.

Údaje o dlouhodobé účinnosti

1071 pacientů, kteří podstoupili léčbu v předchozí studii s nepegylovaným interferonem alfa-2b nebo nepegylovaným interferonem alfa-2b/ribavirinem, bylo zařazeno do rozsáhlé studie k vyhodnocení neměnnosti setrvalé virologické odpovědi (sustained virological response, SVR) a posuzení dopadu pokračující virové negativity na klinické parametry. 462 pacientů dokončilo alespoň 5 let dlouhodobého následného sledování a během této studie nastal relaps pouze u 12 dlouhodobě reagujících pacientů z celkového počtu 492.

Odhad dle Kaplan-Meiera činil u pokračující setrvalé odpovědi delší než 5 let u všech pacientů 97 %, s intervalem spolehlivosti 95 % v úrovni [95 %, 99 %].

Důsledkem SVR po léčbě chronické HCV nepegylovaným interferonem alfa-2b (s ribavirinem nebo bez něj) je dlouhodobá clearance viru, čímž se upraví jaterní infekce a dojde ke klinickému ,zaléčení‘ chronické HCV. Není však vyloučen výskyt jaterních příhod u pacientů s cirhózou (včetně karcinomu jater).

Chronická hepatitis C u populace dětí a dospívajících

U dětí a dospívajících byly provedeny tři klinické studie; dvě se standardním interferonem a ribavirinem a jedna s pegylovaným interferonem a ribavirinem. Pacienti, kteří dostávali přípravek IntronA plus ribavirin měli nižší pravděpodobnost odpovědi na léčbu než pacienti, kteří dostávali pegylovaný interferon alfa-2b a ribavirin.

Děti a dospívající od 3 do 16 let s kompenzovanou chronickou hepatitidou C a měřitelnými hladinami HCV RNA (hodnoceno centrální laboratoří za použití výzkumného RT-PCR stanovení) byli zařazeni do dvou multicentrických klinických studií a dostávali IntronA 3 miliony IU/m2 třikrát týdně a ribavirin 15 mg/kg/den po dobu jednoho roku, následováno 6 měsíci sledování po léčbě. Do studie bylo zahrnuto celkem 118 pacientů: 57 % bylo mužského pohlaví, 80 % byli běloši, 78 % genotyp 1,

64 % < 12 let. Zařazená zahrnutá populace se skládala převážně z dětí s mírnou až středně závažnou hepatitidou C. Četnost setrvalé virologické odpovědi v těchto dvou multicentrických studiích byla u dětí a dospívajících podobná jako u dospělých. Vzhledem k nedostatku údajů u dětí se závažnou progresí onemocnění v těchto dvou multicentrických studiích a k potenciálu nežádoucích účinků, je nutné pečlivě zvážit poměr přínosu/rizika kombinace ribavirinu s interferonem alfa-2b u této populace (viz body 4.1, 4.4 a 4.8).

Výsledky studie jsou shrnuty v Tabulce 5.

Tabulka 5 Trvalá virologická odpověď: děti a dospívající bez předchozí léčby

IntronA 3 mil.m.j./m2 3x týdně +

ribavirin 15 mg/kg/den

Celková odpověda (n=118)

54 (46 %)*

Genotyp 1 (n=92)

33 (36 %)*

Genotyp 2/3/4 (n=26)

21 (81 %)*

* Počet (%) pacientů

a. Definována jako HCV - RNA pod hranicí detekce s použitím RT-PCR stanovení na konci léčby a během dalšího sledování Údaje o dlouhodobé účinnosti

Pětileté, dlouhodobé, observační klinické hodnocení následného sledování zahrnovalo 97 pediatrických pacientů s chronickou hepatitidou C po léčbě standardním interferonem v multicentrických studiích. Toto klinické hodnocení ukončilo 70 % (68/97) ze všech zařazených subjektů, ze kterých se setrvalou odpovědí vyznačovalo 75 % (42/56). Cílem této studie bylo každoročně vyhodnotit neměnnost setrvalé virologické odpovědi (sustained virological response,

SVR) a posoudit dopad pokračující virologické negativity na klinické parametry pacientů, u kterých po 48týdenní léčbě interferonem alfa-2b a ribavirinem odpověď přetrvávala 24 týdnů.V průběhu dlouhodobého následného sledování po ukončení léčby interferonem alfa-2b a ribavirinem byla setrvalá virologická odpověď u všech pediatrických subjektů, až na jednoho. Kaplan-Meierův odhad pro pokračování setrvalé odpovědi u pediatrických pacientů léčených interferonem alfa-2b a ribavirinem během 5 let je 98 % [95 % CI: 95 %, 100 %]. U 98 % pacientů (51/52) s normálními hladinami ALT ve 24. týdnu následného sledování přetrvávaly tyto normální hladiny ALT i při jejich poslední návštěvě.

SVR po léčbě chronické virové hepatitidy C pomocí nepegylovaného interferonu alfa-2b a ribavirinu vede k dlouhodobému očištění od viru umožňujícímu ústup jaterní infekce a klinické „zaléčení“ chronické virové hepatitidy C. Není však vyloučen výskyt jaterních příhod u pacientů s cirhózou (včetně karcinomu jater).

Výsledky klinického hodnocení provedeného s pegylovaným interferonem alfa-2b a ribavirinem V multicentrické studii užívali děti a dospívající ve věku od 3 do 17 let s kompenzovanou chronickou hepatitidou C a měřitelnými hladinami HCV-RNA peginterferon alfa-2b 60 pg/m2 jednou za týden plus ribavirin 15 mg/kg/den po dobu 24 nebo 48 týdnů, podle genotypu HCV a vstupní virové nálože. Všichni pacienti byli sledováni po dobu 24 týdnů po léčbě. Léčeno bylo celkem 107 pacientů, ze kterých bylo 52 % dívek, 89 % bělochů, 67 % s genotypem HCV 1 a 63 % ve věku < 12 let. Zařazená populace se skládala převážně z dětí s hepatitidou C mírného až středního stupně. Vzhledem k nedostatku údajů od dětí s těžkou progresí onemocnění a k potenciálu nežádoucích účinků je třeba u této skupiny pacientů pečlivě zvažovat poměr přínosu a rizika kombinace peginterferonu alfa-2b s ribavirinem (viz SPC peginterferonu alfa-2b a ribavirinu bod 4.4). Výsledky studie jsou shrnuty v Tabulce 6.

Tabulka 6 Frekvence setrvalé virologické odpovědi (na,b (%)) u dětí a dospívajících bez předchozí léčby podle genotypu a trvání léčby - všechny subjekty

n = 107

24 týdnů

48 týdnů

Všechny genotypy

26/27 (96 %)

44/80 (55 %)

Genotyp 1

-

38/72 (53 %)

Genotyp 2

14/15 (93 %)

-

Genotyp 3c

12/12 (100 %)

2/3 (67 %)

Genotyp 4

-

4/5 (80 %)

a: Odpověď na léčbu byla definována jako nedetekovatelná HCV-RNA za 24 týdnů po léčbě, spodní limit detekce =125 IU/ml.

b: n = počet subjektů s odpovědí/počet subjektů s daným genotypem a přiřazeným trváním léčby c: Pacienti s genotypem 3 a nízkou virovou náloží (< 600 000 IU/ml) měli léčbu užívat po 24 týdnů, zatímco pacienti s genotypem 3 a vysokou virovou náloží (> 600 000 IU/ml) měli léčbu užívat po 48 týdnů.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika přípravku IntronA byla studována u zdravých dobrovolníků po podání jednotlivých dávek 5 milionů IU/m2 a 10 milionů IU subkutánně, 5 milionů IU/m2 intramuskulárně nebo jako 30 minut trvající intravenózní infuze. Průměrné sérové koncentrace interferonu po subkutánní a intramuskulární injekci byly srovnatelné. Maximálních sérových koncentrací se dosahuje za 3 až 12 hodin po nižší z uvedených dávek a za šest až osm hodin po vyšší z uvedených dávek. Eliminační poločas injekčně podaného interferonu činil přibližně dvě až tři, respektive šest až sedm hodin. Pod úroveň detekce poklesly sérové koncentrace za 16, respektive 24 hodin po podání. Při subkutánní i intramuskulární aplikaci se dosahovalo biologické dostupnosti vyšší než 100 %.

Po intravenózním podání se dosahovalo maximálních sérových koncentrací interferonu (135 -273 IU/ml) na konci infuze, poté klesaly poněkud rychleji než po subkutánním nebo intramuskulárním podání léčivého přípravku a pod hranici detekce poklesly za čtyři hodiny po infuzi. Eliminační poločas činil přibližně dvě hodiny.

Koncentrace interferonu v moči nebyly detekovatelné po žádném ze tří způsobů aplikace.

Stanovení obsahu neutralizačního faktoru interferonu bylo provedeno ve vzorcích séra pacientů, kteří dostávali IntronA v monitorovaných klinických studiích Schering-Plough. Neutralizační faktory interferonu jsou protilátky, které neutralizují antivirovou aktivitu interferonu. Klinická incidence vývoje faktorů neutralizujících interferon u systémově léčených onkologických pacientů činí 2,9 %, u pacientů s chronickou hepatitidou pak 6,2 %. Detekovatelné titry byly téměř ve všech případech nízké a nebyly zpravidla spojeny s poklesem odpovědi ani s jakoukoli jinou autoimunitní reakcí. U pacientů s hepatitidou byly titry natolik nízké, že nevedly k žádnému poklesu terapeutické odpovědi.

Populace dětí a dospívajících

Farmakokinetické vlastnosti přípravku IntronA a ribavirinu tobolky podávaných ve více dávkách pediatrickým pacientům s chronickou hepatitidou C ve věku 5 až 16 let jsou shrnuty v Tabulce 7. Farmakokinetika přípravku IntronA a ribavirinu (s normalizací dávky) je podobná u dospělých i dětí nebo dospívajících.

Tabulka 7 Průměrné (% CV) farmakokinetické parametry pro IntronA a tobolky ribavirin podávané ve více dávkách dětem nebo dospívajícím s chronickou hepatitidou C

Parametr

Ribavirin

15 mg/kg/den jako 2 dílčí dávky (n = 17)

IntronA

3 mil.m.j./m2 3x týdně (n = 54)

Tmax (hr)

1,9 (83)

5,9 (36)

Cmax (ng/ml)

3 275 (25)

51 (48)

AUC*

29 774 (26)

622 (48)

Vypočítaná clearance l/h/kg

0,27 (27)

Nehodnoceno

*AUC12 (ng.h/ml) pro ribavirin; AUC0-24 (IU.h/ml) pro IntronA

Přestup do semenné tekutiny

Byl hodnocen přestup ribavirinu do semenné tekutiny. Koncentrace ribavirinu v semenné tekutině je v porovnání se sérem 2x vyšší. Systémová expozice ribavirinu po pohlavním styku u partnerky léčeného muže byla odhadnuta a zůstává extrémně limitovaná v porovnání s terapeutickou hladinou ribavirinu v plazmě.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Ačkoli interferony se obecně považují za druhově specifické, byly provedeny studie toxicity u zvířat. Při aplikaci injekcí lidského rekombinantního interferonu alfa-2b po dobu až tří měsíců nebyly pozorovány žádné známky toxicity u myší, potkanů a králíků. Denní dávky 20 x 101 IU/kg/den opicím makaka jávského (Macaca fascicularis) po dobu 3 měsíců nezpůsobily výraznou toxicitu. Toxicita u opic byla prokázána po dávce 100 x 101 IU/kg/den, podávané po dobu 3 měsíců.

Ve studiích interferonu u primátů byly pozorovány abnormality menstruačního cyklu (viz bod 4.4).

Výsledky studií reprodukce u experimentálních zvířat ukazují, že u potkanů ani králíků nemělo podávání interferonu alfa-2b teratogenní účinky a neovlivňovalo negativně ani průběh březosti, vývoj plodu nebo reprodukční schopnosti potomků léčených potkanů. Bylo prokázáno, že interferon alfa-2b v dávkách 90krát a 180krát vyšších než doporučená intramuskulární nebo subkutánní dávka 2 miliony IU/m2 působí abortivně u opic Macaca mulatta (makak rhesus). Potrat byl pozorován u všech dávkovacích skupin (7,5 milionů, 15 milionů a 30 milionů IU/kg) a byl statisticky signifikantní ve srovnání s kontrolou u středních a vysokých dávkových skupin (odpovídajících 90krát a 180krát vyšší dávce než doporučená intramuskulární a subkutánní dávka 2 miliony IU/m2). Je však známo, že vysoké dávky jiných forem interferonů alfa a beta vedou u opic makak rhesus k anovulaci a abortům; tyto účinky jsou závislé na velikosti dávky.

Ve studiích mutagenity prováděných s interferonem alfa-2b nebyly žádné nežádoucí účinky zjištěné. IntronA s ribavirinem

Nebyly provedeny žádné studie sledující u mladých zvířat vliv léčby interferonem alfa-2b na růst, vývoj, sexuální dospívání a chování. Předklinické výsledky juvenilní toxicity prokázaly méně významné, s dávkou související snížení celkového růstu u novorozených potkanů, kterým byl podáván ribavirin (viz bod 5.3 SPC přípravku Rebetol, pokud je přípravek IntronA podáván v kombinaci s ribavirinem).

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v chladničce (2 °C - 8 °C).

Chraňte před mrazem.

Podmínky uchovávání léčivého přípravku, viz bod 6.3.

6.5    Druh obalu a obsah balení

0,5 ml roztoku (odpovídá 3 miliony IU) je obsaženo v jednodávkové injekční lahvičce (sklo typ I) se zátkou (halobutylová pryž) v zaklapávací pertli (hliník) s bonnetem (polypropylen).

Přípravek IntronA je dodáván jako:

-    Balení obsahující 1 injekční lahvičku

-    Balení obsahující 1 injekční lahvičku, 1 injekční stříkačku o objemu 1 ml, 1 injekční jehlu a 1 čisticí tampon

-    Balení obsahující 6 injekčních lahviček, 6 injekčních stříkaček o objemu 1 ml, 6 injekčních jehel a 6 čisticích tamponů

-    Balení obsahující 12 injekčních lahviček, 12 injekčních stříkaček o objemu 1 ml, 12 injekčních jehel a 12 čisticích tamponů

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6    Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Ne všechny lékové formy a síly jsou vhodné pro některé indikace. Prosím ujistěte se, že jste vybral/a vhodnou lékovou formu a sílu.

Injekční nebo infuzní roztok IntronA musí být injikován bezprostředně poté, kdy je sterilní injekční stříkačkou z injekční lahvičky natažena odpovídající dávka.

Podrobný návod pro subkutánní použití přípravku je uveden v příbalové informaci (viz „Jak si aplikovat injekci přípravku IntronA“).

Příprava přípravku IntronA pro intravenózní infuzi: Infuzní roztok musí být připraven až bezprostředně před použitím. K odměření požadované dávky lze užít injekčních lahviček libovolné velikosti, nicméně výsledná koncentrace interferonu v normálním fyziologickém roztoku nesmí být nižší než 0,3 milionů IU/ml. Příslušná dávka přípravku IntronA se natáhne z injekční(ch) lahvičky (lahviček) a zředí v PVC vaku nebo skleněné láhvi pro intravenózní infúzi s 50 ml 9 mg/ml (0,9 %) injekčního roztoku chloridu sodného a podává se v infuzi po dobu 20 minut.

Současně s přípravkem IntronA nesmí být podáván v infúzi jakýkoliv jiný lék.

Podobně jako všechny ostatní léčivé přípravky pro parenterální aplikaci je třeba také IntronA, injekční nebo infuzní roztok, před použitím pečlivě vizuálně zkontrolovat, zda neobsahuje pevné částice nebo zabarvení. Roztok má být čirý a bezbarvý.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek musí být po odebrání dávky zlikvidován v souladu s místními požadavky. 2

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

EU/1/99/127/011

EU/1/99/127/012

EU/1/99/127/013

EU/1/99/127/014

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 9. března 2000

Datum posledního prodloužení registrace: 9. března 2010

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky na adrese http://www.ema.europa.eu.

NÁZEV PŘÍPRAVKU

1.


IntronA 5 milionů IU/0,5 ml injekční nebo infuzní roztok

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna injekční lahvička injekčního nebo infuzního roztoku obsahuje 5 milionů IU rekombinantního interferonum alfa-2b produkovaného v E.coli rekombinantní DNA technologií, v 0,5 ml roztoku.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Injekční nebo infuzní roztok. Čirý a bezbarvý roztok.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Chronická hepatitis B

Léčba dospělých pacientů s chronickou hepatitidou B, u nichž byly prokázány sérové markery replikace viru hepatitidy B (přítomnost DNA viru hepatitidy B (HBV-DNA) a antigenu hepatitidy B (HBeAg)), zvýšená alaninaminotransferáza (ALT) a histologicky prokázaný aktivní zánět jater a/nebo fibróza.

Chronická hepatitis C

Před zahájením léčby přípravkem IntronA je třeba věnovat pozornost výsledkům z klinických studií, které porovnávají přípravek IntronA s pegylovaným interferonem (viz bod 5.1).

Dospělí pacienti

IntronA je indikován k léčbě dospělých pacientů s chronickou hepatitidou C, kteří mají zvýšené hodnoty transamináz bez jaterní dekompenzace a kteří jsou pozitivní na RNA viru hepatitidy C (HCV-RNA) (viz bod 4.4).

Nejlepší způsob použití přípravku IntronA v této indikaci je v kombinaci s ribavirinem.

Děti ve věku 3 let a starší a dospívající

IntronA je indikován v kombinaci s ribavirinem k léčbě chronické hepatitidy C u dětí ve věku 3 let a starších a dospívajících, bez předchozí léčby, bez jaterní dekompenzace, a kteří jsou pozitivní na HCV-RNA.

Při rozhodování neodkládat léčbu až do dospělosti je důležité brát v úvahu, že kombinovaná léčba způsobovala inhibici růstu, která u některých pacientů vedla k nižší konečné tělesné výšce v dospělosti.

Rozhodnutí pro zahájení léčby by se mělo učinit individuálně, případ od případu (viz bod 4.4).

Trichocelulární leukémie

Léčba pacientů s trichocelulární leukémií.

Chronická myeloidní leukémie

Monoterapie

Léčba dospělých pacientů s chromosomem Philadelphia nebo s chronickou myeloidní leukémií pozitivní na bcr/abl translokaci.

Z klinických zkušeností vyplývá, že u většiny léčených pacientů lze dosáhnout významné/mímé hematologické a cytogenetické odpovědi. Významná cytogenetická odpověď je definována jako < 34 % Ph+ leukemických buněk v kostní dřeni, zatímco mírná odpověď jako > 34 %, ale < 90 % Ph+ buněk v kostní dřeni.

Kombinovaná terapie

Kombinace interferonu alfa-2b a cytarabinu (Ara-C) podávaná během prvních 12 měsíců léčby prokázala signifikantní zvýšení výskytu významné cytogenetické odpovědi a signifikantní prodloužení přežití 3 let ve srovnání s monoterapií interferonem alfa-2b.

Mnohočetný myelom

Jako udržovací léčba u pacientů, u nichž bylo dosaženo objektivní remise (pokles myelomových proteinů o více než 50 %), a to následně po iniciální indukční chemoterapii.

Z dosavadních klinických zkušeností vyplývá, že udržovací léčba interferonem alfa-2b prodlužuje fázi plateau; nicméně účinky na celkové přežívání definitivně prokázány nebyly.

Folikulární lymfom

Léčba folikulárního lymfomu s vysokým stupněm malignity jako adjuvans vhodné kombinované indukční chemoterapie, jako je schéma CHOP. Vysoký stupeň malignity je charakterizován výskytem minimálně jedné z následujících známek: velký rozměr tumoru (> 7 cm), postižení tří nebo více mízních uzlin (každá > 3 cm), systémové symptomy (úbytek hmotnosti > 10 %, pyrexie > 38oC po dobu více než 8 dnů nebo noční pocení), splenomegalie přesahující pupek, obstrukce nebo kompresní syndrom postihující některý z hlavních orgánů, postižení orbitální nebo epidurální oblasti, serózní výpotky nebo leukémie.

Karcinoidní tumor

Léčba karcinoidních tumorů s postižením lymfatických uzlin nebo s jaterními metastázami a s „karcinoidním syndromem”.

Maligní melanom

Jako adjuvantní terapie u pacientů, u nichž byl melanom odstraněn chirurgicky, ale u nichž je vysoké riziko systémové recidivy, tedy např. u pacientů s primárním nebo recidivujícím (klinicky nebo patologicky potvrzeným) postižením lymfatických uzlin.

4.2 Dávkování a způsob podání

Léčba musí být započata lékařem, který má zkušenosti s postupem léčení nemoci.

Ne všechny lékové formy a síly jsou vhodné pro některé indikace. Musí být vybrána vhodná léková forma a síla.

Pokud se v průběhu léčby přípravkem IntronA v jakékoli indikaci vyskytnou nežádoucí příhody, je třeba buď upravit dávkování nebo léčbu přechodně přerušit, dokud nežádoucí příhody nevymizí. Pokud se i při adekvátní úpravě dávkování rozvine intolerance nebo choroba progreduje, je třeba podávání přípravku IntronA přerušit. Při udržovací léčbě subkutánním podáním si podle uvážení lékaře může pacient aplikovat přípravek sám.

Chronická hepatitis B

Doporučená dávka se pohybuje v rozmezí 5-10 milionů IU, podávaných subkutánně třikrát týdně (obden) po dobu 4 až 6 měsíců.

V případě výskytu hematologických poruch (leukocyty < 1 500/mm3, granulocyty < 1 000/mm3, trombocyty < 100 000 /mm3) by měla být podávaná dávka snížena o 50 %. Léčbu je nutno přerušit v případě vážné leukopenie (< 1 200 /mm3), vážné neutropenie (< 750 /mm3) nebo vážné trombocytopenie (< 70 000 /mm3).

U všech pacientů, pokud ani po 3 až 4 měsících léčby (maximální tolerovanou dávkou) nedojde ke zlepšení sérových koncentrací HBV-DNA, podávání přípravku IntronA přerušte.

Chronická hepatitis C

Dospělí

IntronA je podáván subkutánně v dávce 3 miliony IU třikrát týdně (obden) dospělým pacientům, buď jako monoterapie, nebo v kombinaci s ribavirinem.

Děti ve věku 3 let nebo starší a dospívající

IntronA 3 mil. IU/m2 se podává subkutánně třikrát týdně (obden) v kombinaci s ribavirinem, tobolkami nebo perorálním roztokem, podávaným perorálně denně ve dvou dílčích dávkách s jídlem (ráno a večer).

(Viz SPC ribavirinu, tobolky, pro dávkování tobolek ribavirinu a návod na modifikaci dávky pro kombinovanou terapii. Pediatričtí pacienti, kteří váží < 47 kg nebo nemohou polykat tobolky, viz SPC ribavirinu, perorální roztok).

Pacienti s relapsem (dospělí)

IntronA se podává v kombinaci s ribavirinem. Na základě výsledků klinických studií, u kterých jsou k dispozici data po 6 měsících léčby, se doporučuje léčba pacientů přípravkem IntronA v kombinaci s ribavirinem po dobu 6 měsíců.

Dosud neléčení pacienti (dospělí)

Účinnost přípravku IntronA se zvyšuje, jestliže se podává v kombinaci s ribavirinem. IntronA by měl být podáván samostatně hlavně v případě intolerance nebo kontraindikace ribavirinu.

-    IntronA v kombinaci s ribavirinem

Na základě výsledků klinických studií, u kterých jsou k dispozici údaje po 12 měsících léčby, se doporučuje léčba pacientů přípravkem IntronA v kombinaci s ribavirinem po dobu nejméně 6 měsíců.

V léčbě je třeba pokračovat dalších 6 měsíců (t.j. celkem 12 měsíců léčby) u těch pacientů, kteří vykazují negativní HCV-RNA v 6. měsíci léčby, virový genotyp 1 (stanovený ve vzorku před léčbou) a vysokou virovou zátěž před léčbou.

Při rozšíření léčby na 12 měsíců je nutno vzít v úvahu další negativní prognostické faktory (věk > 40 let, muži, pacienti s přemosťující fibrózou).

Pacienti, kteří v průběhu klinických studií nevykazovali po 6 měsících léčby virologickou odpověď (HCV-RNA pod spodní hranicí detekce), se nestali virologicky reagujícími osobami (HCV-RNA pod spodní hranicí detekce 6 měsíců po ukončení léčby).

-    IntronA samostatně

Optimální trvání léčby samotným přípravkem IntronA není ještě definitivně stanoveno, ale doporučuje se léčba o délce 12 až 18 měsíců.

U pacientů léčených samotným přípravkem IntronA se doporučuje léčba po dobu nejméně 3 až 4 měsíců, poté je třeba stanovit stav HCV-RNA. Léčba může pokračovat u těch pacientů, kteří mají negativní HCV-RNA.

Dosud neléčení pacienti (děti a dospívající)

Účinnost a bezpečnost přípravku IntronA v kombinaci s ribavirinem nebyla u dětí a dospívajících s dříve neléčenou chronickou hepatitidou C studována.

Trvání léčby u dětí a dospívajících

Genotyp 1: Doporučená délka trvání léčby je jeden rok. Pacienti, u nichž se nedosáhne virologické odpovědi po 12 týdnech léčby, se jen velmi nepravděpodobně stanou trvale odpovídajícími na léčbu (negativní prediktivní hodnota 96 %). Proto se doporučuje, aby u dětí

a dospívajících užívajících kombinaci IntronA/ribavirin byla léčba přerušena, pokud ve 12. týdnu jejich léčby HCV-RNA poklesne ve srovnání s obdobím před léčbou o < 2 logio nebo pokud budou mít ve 24. týdnu léčby detekovatelnou HCV-RNA.

Genotyp 2/3: Doporučená délka trvání léčby je 24 týdnů.

Trichocelulární leukémie

Doporučená dávka činí 2 miliony IU/m2, podávaných subkutánně třikrát týdně (obden), a to u pacientů se splenektomií i bez ní. U většiny pacientů s trichocelulární leukémií dochází k normalizaci jedné či více hematologických hodnot během jednoho až dvou měsíců léčby přípravkem IntronA. Ke zlepšení všech tří hematologických hodnot (počet granulocytů a trombocytů a koncentrace hemoglobinu) bývá nutná doba šesti nebo více měsíců. Pokud tedy onemocnění neprogreduje nebo se neprojeví závažná intolerance léčby, musí být dávkovací schéma po zmíněnou dobu dodrženo.

Chronická myeloidní leukémie

Doporučená dávka přípravku IntronA se pohybuje v rozmezí 4-5 milionů IU/m2, podávaných subkutánně každý den. Někteří pacienti vykazují zlepšení po přípravku IntronA v dávce 5 milionů IU/m2, podávané subkutánně denně v kombinaci s cytarabinem (Ara-C) v dávce 20 mg/m2, podávané denně subkutánně po dobu 10 dní v měsíci (až do maximální denní dávky 40 mg). Po úpravě počtu leukocytů se k udržení hematologické remise podává maximální tolerovaná dávka přípravku IntronA (4 - 5 milionů IU/m2 denně).

Podávání přípravku musí být přerušeno, pokud se ani po 8 - 12 týdnech léčby nedosáhne alespoň částečné hematologické remise nebo klinicky významné cytoredukce.

Mnohočetný myelom

Udržovací léčba

U pacientů ve fázi plateau (pokles myelomových proteinů o více než 50 %) po iniciální indukční chemoterapii lze podávat interferon alfa-2b jako monoterapii, a to subkutánně v dávce 3 miliony IU/m2 třikrát týdně (obden).

Folikulární lymfom

Interferon alfa-2b může být podáván jako adjuvantní léčba k chemoterapii, a to subkutánně v dávce 5 milionů IU třikrát týdně (obden) po dobu 18 měsíců. Doporučuje se dávkovací schéma CHOP, nicméně klinické zkušenosti jsou pouze se schématem CHVP (kombinace cyklofosfamid, doxorubicin, teniposid a prednisolon).

Karcinoidní tumor

Obvyklá dávka činí 5 milionů IU (3-9 milionů IU) podávaných subkutánně třikrát týdně (obden). U pacientů s onemocněním v pokročilém stadiu může být nutná denní dávka až 5 milionů IU. Během chirurgického výkonu a po něm je třeba podávání léku dočasně přerušit. Terapie může pokračovat tak dlouho, jak dlouho na léčbu interferonem alfa-2b pacient reaguje.

Maligní melanom

Jako indukční terapie je interferon alfa-2b podáván intravenózně v dávce 20 milionů IU/m2 denně, a to vždy pět dnů v týdnu po dobu čtyř týdnů; vypočtená dávka interferonu alfa-2b se přidá do injekčního roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %) a podává se intravenózně ve 20-ti minutové infuzi (viz bod 6.6). Doporučená dávka pro udržovací léčbu činí 10 milionů IU/m2, podávaných subkutánně třikrát týdně (obden) po dobu 48 týdnů.

Pokud se v průběhu léčby interferonem alfa-2b vyskytnou závažné nežádoucí příhody, zejména dojde-li k poklesu počtu granulocytů na < 500/mm3 nebo k vzestupu

alaninaminotransferázy/aspartátaminotransferázy (ALT/AST) na > 5násobek horní hranice normálu, přerušte přechodně léčbu až do doby, než nežádoucí příhody vymizí. Při opětném zahájení léčby interferonem alfa-2b je nutno podávat dávku rovnající se 50 % dávky předchozí. Pokud přetrvává intolerance i po úpravě dávky nebo pokud dojde k poklesu granulocytů na < 250/mm3 nebo ke vzestupu ALT/AST na > 10násobek horní hranice normálu, je nutno podávání interferonu alfa-2b přerušit.

Ačkoli optimální (minimální) dávka k dosažení plného klinického přínosu není známa není, je třeba podávat nemocným doporučenou dávku, s redukcí dávky vzhledem k toxicitě, jak bylo popsáno výše.

IntronA se aplikuje pomocí skleněné injekční stříkačky pro jednorázové použití nebo injekční stříkačky z umělé hmoty pro jednorázové použití.

4.3    Kontraindikace

-    Hypersensitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

-    Preexistující závažné srdeční onemocnění v anamnéze, např. nekontrolovaná městnavá srdeční nedostatečnost, nedávný infarkt myokardu, vážné arytmické poruchy.

-    Závažné poruchy funkce jater nebo ledvin, včetně těch, jež jsou způsobeny metastázami.

-    Epilepsie a/nebo narušená funkce centrálního nervového systému (CNS) (viz bod 4.4).

-    Chronická hepatitida s dekompenzovanou jaterní cirhózou.

-    Chronická hepatitida u pacientů, léčených v současnosti či v nedávné minulosti imunosupresivy, s výjimkou případů po ukončení krátkodobého podávání kortikosteroidů.

-    Autoimunitní hepatitida; nebo autoimunitní onemocnění v anamnéze; příjemci transplantátů léčení imunosupresivy.

-    Preexistující onemocnění štítné žlázy, pokud je nelze upravit konvenční léčbou.

-    Kombinace přípravku IntronA s telbivudinem.

Děti a dospívající

-    Existující závažné psychiatrické onemocnění nebo závažné psychiatrické onemocnění

v anamnéze, zejména těžké deprese, sebevražedné myšlenky nebo pokusy o sebevraždu.

Kombinovaná terapie s ribavirinem

Pokud bude přípravek IntronA podáván pacientům s chronickou hepatitis C současně s ribavirinem, prostudujte si také SPC ribavirinu.

4.4    Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Psychiatrické účinky a účinky na centrální nervový systém (CNS)

U některých pacientů byly během léčby přípravkem IntronA pozorovány závažné účinky na CNS, zejména deprese, sebevražedné myšlenky a pokusy, a to i po ukončení léčby, zejména během následného 6-ti měsíčního období sledování. U dětí a dospívajících léčených přípravkem IntronA v kombinaci s ribavirinem byly v průběhu léčby a během 6-ti měsíčního dalšího sledování hlášeny sebevražedné myšlenky či pokusy o sebevraždu častěji než u dospělých pacientů (2,4 % oproti 1 %). Stejně jako u dospělých pacientů se i u dětí a dospívajících vyskytly další psychiatrické nežádoucí účinky (např. deprese, emoční labilita a ospalost). U interferonů alfa byly pozorovány další účinky na CNS, včetně agresivního chování (někdy namířeného proti druhým, jako jsou vražedné myšlenky), bipolárních poruch, mánie, zmatenosti a změn duševního stavu. Pacienti by měli být pečlivě sledováni pro případné známky nebo příznaky psychiatrických onemocnění. Pokud se takové příznaky objeví, musí ošetřující lékař brát v úvahu potenciální závažnost těchto nežádoucích účinků a měl by zvážit nutnost jejich adekvátní léčby. Pokud psychiatrické symptomy přetrvávají nebo se zhoršují, nebo jsou zjištěny sebevražedné nebo vražedné myšlenky, doporučuje se léčbu s přípravkem IntronA přerušit a u pacienta pokračovat s odpovídající psychiatrickou léčbou.

Pacienti s existujícím závažným psychiatrickým onemocněním nebo se závažným psychiatrickým onemocněním v anamnéze

Jestliže se u dospělých pacientů s existujícím závažným psychiatrickým onemocněním nebo se závažným psychiatrickým onemocněním v anamnéze usoudí, že je nezbytná léčba interferonem alfa-2b, měla by být zahájena pouze po zajištění odpovídajících individuálních diagnostických a terapeutických opatření k léčbě psychiatrického stavu.


U dětí a dospívajících s existujícím závažným psychiatrickým onemocněním nebo se závažným psychiatrickým onemocněním v anamnéze je používání interferonu alfa-2b kontraindikováno (viz bod 4.3).

Pacienti s užíváním/zneužíváním psychoaktivních látek:

U pacientů s infekcí HCV, kteří současně trpí poruchami způsobenými užíváním psychoaktivních látek (alkohol, konopí atd.) je při léčbě interferonem alfa zvýšené riziko rozvoje psychiatrických poruch nebo zhoršení stávajících psychiatrických poruch. Pokud je léčba interferonem alfa považována u těchto pacientů za nezbytnou, má být pečlivě posouzena přítomnost psychiatrických komorbidit a rizika užívání jiných psychoaktivních látek. Pokud je to nezbytné, je třeba při vyšetření, léčbě a sledování pacienta zvážit interdisciplinární přístup se zapojením psychiatra nebo odborníka na závislosti. Pacienta je třeba pečlivě sledovat v průběhu léčby a dokonce i po přerušení léčby. Doporučuje se včasný zásah při opětovném nástupu nebo při rozvoji psychiatrických poruch.


Populace dětí a dospívajících: Růst a vývoj (chronická hepatitis C)

V průběhu kombinované léčby interferonem (standardním a pegylovaným)/ribavirinem, která trvala až 48 týdnů, byl u pacientů ve věku 3 až 17 let častý pokles tělesné hmotnosti a inhibice růstu (viz body 4.8 a 5.1). Dostupné údaje z delšího časového období získané u dětí léčených kombinovanou léčbou standardním interferonem/ribavirinem také svědčí pro významné zpožďování růstu (snížení o > 15 percentilů ve výškovém percentilu v porovnání s počátečním stavem) u 21 % dětí (n=20), i když od jejich léčby uplynulo již více než 5 let. Údaj o konečné tělesné výšce v dospělosti byl k dispozici u 14 z těchto dětí a u 12 z nich přetrvával 10 až 12 let po ukončení léčby růstový deficit >15 percentilů.

Individuální hodnocení poměru přínosu/rizika u dětí

Očekávaný prospěch z léčby by se měl pečlivě zvážit oproti zjištěním týkajícím se bezpečnosti u dětí a dospívajících, která vyplývají z klinických hodnocení (viz body 4.8 a 5.1).

-    Je důležité vzít v úvahu, že kombinovaná léčba navodila inhibici růstu, která u některých pacientů vedla k nižší konečné tělesné výšce v dospělosti.

-    Toto riziko by se mělo zvážit oproti charakteristikám onemocnění u dítěte, například známkám progrese nemoci (zejména fibróze), komorbiditám, které mohou negativně ovlivnit progresi nemoci (např. HIV koinfekci), i proti prognostickým faktorům odpovědi (genotypu HCV a virové náloži).

Pokud je to jen možné, dítě by mělo být léčeno po pubertálním růstovém spurtu, aby se snížilo riziko inhibice růstu. Neexistují žádné údaje o dlouhodobých účincích na pohlavní dospívání.


Hypersenzitivní reakce

Ojediněle byly pozorovány akutní hypersenzitivní reakce na interferon alfa-2b (např. Urtikarie, angioedém, zúžení průdušek, anafylaxe) při podávání přípravku IntronA. Pokud se takové reakce objeví, přerušte podávání léku a zahajte vhodnou medikamentózní terapii. Přechodný exantém přerušení léčby nevyžaduje.

Nežádoucí účinky včetně prodloužení koagulačních parametrů a jaterních abnormalit Středně závažné až těžké nežádoucí účinky si mohou vyžádat úpravu dávkování, nebo v některých případech ukončení léčby přípravkem IntronA. Přípravek IntronA zvyšuje u pacientů s cirhózou riziko dekompenzace jater a smrti.

Léčbu přípravkem IntronA přerušte u těch pacientů s chronickou hepatitidou, u nichž dojde k prodloužení koagulačních parametrů, neboť to může být známka jaterní dekompenzace.

Pokud se u pacienta v průběhu léčby přípravkem IntronA objeví abnormality jaterní funkce, je třeba zahájit jeho pečlivé sledování, a pokud se známky a příznaky dále rozvíjejí, je nutno léčbu přerušit. Jaterní enzymy a jaterní funkce musí být u cirhotických pacientů pečlivě sledovány.

Hypotenze

V průběhu léčby a do dvou dnů po jejím ukončení se může dostavit hypotenze, která může vyžadovat podpůrnou léčbu.

Nutnost adekvátní hydratace

V průběhu léčby přípravkem IntronA je nutné zajistit adekvátní hydrataci pacienta, neboť u některých pacientů se v důsledku deplece tekutin projevuje hypotenze. V některých případech může být nutná náhrada tekutin.

Pyrexie

Protože pyrexie může být spojena s chřipkovým (flu-like) syndromem, jehož výskyt je při léčbě interferonem častý, je nutno vyloučit ostatní možné příčiny perzistující pyrexie.

Oslabení pacienti

Přípravek IntronA je nutno se zvýšenou opatrností podávat u oslabených nemocných pacientů, jako např. s chorobami plic (chronickou obstrukční chorobou bronchopulmonální) nebo s diabetem se sklonem ke ketoacidóze. Zvýšené pozornosti je třeba též u pacientů s poruchami krevní srážlivosti (např. tromboflebitidou nebo plicními emboliemi) nebo s těžkou myelosupresí.

Postižení plic

Vzácně byly u pacientů léčených interferonem alfa, včetně nemocných léčených přípravkem IntronA, pozorovány plicní infiltráty, pneumonitida a pneumonie, včetně fatálních případů. Etiologie zatím nebyla objasněna. Tyto symptomy se však objevují častěji v souvislosti s podáváním čínského přípravku rostlinného původu Shosaikoto, pokud je podáván současně s interferonem alfa (viz bod 4.5). Každý pacient, u něhož se objeví pyrexie, kašel, dyspnoe nebo jiné respirační příznaky, se musí podrobit rentgenovému vyšetření hrudníku. Pokud se na rentgenovém snímku prokáží plicní infiltráty nebo pokud existují důkazy o poruše funkce plic, musí být pacient pečlivě sledován a léčba interferonem alfa v případě potřeby přerušena. Tyto problémy byly při léčbě interferonem alfa hlášeny častěji u pacientů s chronickou hepatitidou C, byly však hlášeny také u onkologických pacientů léčených interferonem alfa. Okamžité přerušení podávání interferonu alfa a léčba kortikosteroidy vede obvykle k ústupu plicních nežádoucích příhod.

Nežádoucí příhody postihující oko

Vzácně byly hlášeny po terapii interferony alfa nežádoucí příhody postihující oko (viz bod 4.8), včetně retinálního krvácení vatovitých ložisek, serózního odchlípení sítnice a obstrukce retinální tepny či žíly. Všichni pacienti by měli mít provedeno základní vyšetření zraku. U každého pacienta, který si stěžuje na změny ostrosti vidění nebo zorného pole, nebo uvádí během léčby přípravkem IntronA jakékoli jiné oftalmologické symptomy, musí být provedeno okamžitě komplexní oční vyšetření. Pravidelná vyšetření zraku během terapie přípravkem IntronA se doporučují zejména u pacientů s poruchami, které by mohly mít souvislost s retinopatií, jako např. diabetes mellitus nebo hypertenze. Mělo by být zváženo přerušení podávání přípravku IntronA u těch pacientů, u nichž se nově objeví nebo zhorší poruchy zraku.

Otupělost, kóma a encefalopatie

U některých pacientů léčených vyššími dávkami, obvykle pak u pacientů ve vyšším věku, byla pozorována významnější otupělost a kóma, včetně případů encefalopatie. Třebaže většinou jde o účinky reverzibilní, u několika pacientů trvala úprava až tři týdny. Velmi vzácně byly při léčbě velmi vysokými dávkami přípravku IntronA objevily záchvaty.

Pacienti s dříve existujícími abnormalitami srdce

Pokud je podávání přípravku IntronA nutné u dospělých pacientů s anamnézou městnavé srdeční nedostatečnosti, infarktu myokardu a/nebo s dříve prodělanými nebo současnými poruchami srdečního rytmu, musí být tito pacienti během léčby pečlivě sledováni. U pacientů s preexistujícími srdečními abnormalitami a/nebo s maligním nádorem v pokročilém stadiu je třeba před zahájením léčby a v jejím průběhu provádět elektrokardiografické vyšetření. Srdeční arytmie (především supraventrikulární) obvykle dobře reagují na konvenční léčbu, u některých pacientů si však mohou vyžádat přerušení podávání přípravku IntronA. Nejsou k dispozici žádné údaje o léčbě a dospívajících se srdečním onemocněním v anamnéze.

Hypertriglyceridémie

Byla pozorována hypertriglyceridémie a zhoršení hypertriglyceridémie, někdy závažné. Proto se doporučuje monitorovat hladiny lipidů.

Pacienti s psoriázou a sarkoidózou

Vzhledem ke zprávám, že interferon alfa exacerbuje preexistující psoriázu a sarkoidózu, podávání přípravku IntronA u pacientů s psoriázou nebo sarkoidózou se doporučuje pouze tehdy, převyšuje-li potenciální prospěch potenciální riziko.

Odmítnutí ledvinného a jaterního štěpu

Předběžné údaje ukazují, že léčba interferonem alfa může mít souvislost se zvýšeným počtem odmítnutí ledvinného štěpu. Bylo také hlášeno odmítnutí jaterního štěpu.

Autoprotilátky a autoimunitní onemocnění

V průběhu léčby alfa-interferony byla pozorována tvorba autoprotilátek a rozvoj autoimunitních onemocnění. Zvýšené riziko může být u pacientů, kteří jsou k rozvoji autoimunitních onemocnění predisponováni. Pacienti se známkami nebo symptomy srovnatelnými s autoimunitními onemocněními by měli být pečlivě posouzeni a prospěch-riziko pokračování léčby interferonem by mělo být přehodnoceno (viz také bod 4.4 Chronická hepatitis C, Monoterapie (abnormální funkce štítné žlázy) a bod 4.8).

Mezi pacienty s chronickou hepatitidou C léčenými interferonem byly hlášeny případy Vogtova-Koyanagiho-Haradova (VKH) syndromu. Jedná se o granulomatózní zánětlivé onemocnění postihující oči, sluchový aparát, mozkomíšní pleny a kůži. Při podezření na VKH syndrom by se měla antivirová léčba vysadit a zvážit terapie kortikosteroidy (viz bod 4.8).

Doprovodná chemoterapie

Podávání přípravku IntronA v kombinaci s jinými chemoterapeutiky (např. Ara-C, cyklofosfamid, doxorubicin, teniposid) může vést ke vzrůstu rizika toxicity (závažnosti a trvání), což může být život ohrožující nebo fatální, jako výsledek současně podaného léčiva. Nejčastěji hlášené potenciálně život ohrožující nebo fatální nežádoucí účinky zahrnovaly mukozitidu, průjem, neutropenii, poruchy ledvin a poruchy elektrolytů. Riziko vzrůstu toxicity vyžaduje opatrné úpravy dávek pro přípravek IntronA a pro souběžně podávaná chemoterapeutika (viz bod 4.5). Jestliže je přípravek IntronA používán s hydroxykarbamidem (hydroxyureou), může se zvýšit frekvence a závažnost kožní vaskulitidy.

Chronická hepatitis C

Kombinovaná léčba s ribavirinem

Pokud bude přípravek IntronA podáván pacientům s chronickou hepatitidou C současně s ribavirinem, prostudujte si také SPC ribavirinu.

Všichni pacienti ve studiích léčby s chronickou hepatitidou C podstoupili před zařazením do studie biopsii jater, ale v některých případech (tj. Pacienti s genotypem 2 a 3) může léčba probíhat bez histologického ověření. Běžné léčebné postupy by se měly konzultovat, zda je jaterní biopsie potřebná před zahájením léčby.

Monoterapie

Ojediněle se u dospělých pacientů léčených přípravkem IntronA pro chronickou hepatitidu C projevily poruchy funkce štítné žlázy (hypo- nebo hypertyreoidismus). V klinických studiích s podáváním přípravku IntronA se abnormality štítné žlázy vyvinuly celkem u 2,8 % pacientů. Tyto abnormality bylo možno zvládnout konvenční léčbou. Mechanismus, jímž přípravek IntronA ovlivňuje stav štítné žlázy, není znám. Před zahájením léčby chronické hepatitidy C přípravkem IntronA je třeba zhodnotit hladiny tyreostimulačního hormonu (TSH). Jakékoliv v této době zjištěné abnormality štítné žlázy musí být léčeny konvenční léčbou. Podávání přípravku IntronA lze zahájit, je-li možné touto medikací udržet hladiny TSH v normálním rozmezí. Pokud se u pacienta v průběhu léčby přípravkem IntronA projeví příznaky svědčící o narušené funkci štítné žlázy, vyšetřete hladiny TSH. V případě dysfunkce štítné žlázy lze v podávání přípravku pokračovat, pokud lze hladiny TSH medikací udržovat v normálním rozmezí. Samotné přerušení léčby přípravkem IntronA k obnovení funkce štítné žlázy neve dlo (viz také Doplňkové monitorování štítné žlázy specifické pro děti a dospívající).

Doplňkové monitorování štítné žlázy specifické pro děti a dospívající

Přibližně u 12 % dětí léčených kombinovanou léčbou interferonem alfa-2b a ribavirinem došlo ke zvýšení thyreotropního hormonu (TSH). U dalších 4 % nastal přechodný pokles pod dolní limit normálu. Před začátkem léčby přípravkem IntronA musí být zhodnoceny hladiny TSH a jakékoli v této době zjištěné abnormality štítné žlázy musí být léčeny konvenční léčbou. Léčba přípravkem IntronA může být zahájena, pokud lze hladiny TSH medikací udržovat v normálním rozmezí. Při léčbě interferonem alfa-2b a ribavirinem byla pozorována dysfunkce štítné žlázy. Jestliže jsou zjištěny abnormality štítné žlázy, měl by se u pacienta vyhodnotit stav štítné žlázy a adekvátně klinicky léčit. Pro zjištění dysfunkce štítné žlázy by děti a dospívající pacienti měli být monitorováni každé 3 měsíce (např. TSH).

HCV/HIV koinfekce

U pacientů současně infikovaných HIV, kteří dostávají souběžně vysoce aktivní anti-retrovirovou léčbu (HAART) může vzrůstat riziko vývoje acidózy z nahromadění kyseliny mléčné. Opatrnosti je třeba v případě přidání přípravku IntronA a ribavirinu k HAART terapii (viz SPC ribavirinu). U pacientů léčených kombinovanou terapií přípravku IntronA s ribavirinem a zidovudinem by mohlo být zvýšeno riziko rozvoje anémie. U pacientů s pokročilou cirhózou, infikovaných současně HCV a HIV, kteří dostávají HAART terapii, může vzrůstat riziko jaterní dekompenzace a smrti. Přidáním léčby alfa interferony samotnými nebo v kombinaci s ribavirinem se může toto riziko u těchto pacientů zvýšit.

Onemocnění zubů a periodontu

U pacientů dostávajících kombinovanou terapii přípravku IntronA s ribavirinem bylo hlášeno poškození zubů a dásní, které může vést až ke ztrátě zubů. Navíc během dlouhodobé léčby kombinací přípravku IntronA s ribavirinem by mohla suchost ústní dutiny způsobit poškození zubů a sliznice ústní dutiny. Pacienti by si měli důkladně dvakrát denně čistit zuby a chodit na pravidelné zubní prohlídky. U některých pacientů může dojít i ke zvracení. Pokud se tato reakce objeví, je vhodné doporučit důkladně si poté vypláchnout ústa.

Laboratorní vyšetření

Před zahájením systémové léčby přípravkem IntronA a pravidelně i v jejím průběhu je třeba u všech pacientů provádět standardní hematologická vyšetření a biochemická vyšetření krve (kompletní i diferenciální krevní obraz, počet trombocytů, elektrolyty, jaterní enzymy, sérové bílkoviny, sérový bilirubin a kreatinin).

V průběhu léčby hepatitidy B a C se doporučuje provádět vyšetření v 1., 2., 4., 8., 12. a 16. týdnu a poté každý druhý měsíc. Pokud se hodnoty ALT v průběhu podávání přípravku IntronA zvýší na dvojnásobek výchozí hodnoty nebo více, lze s léčbou pokračovat pouze tehdy, neobjeví-li se známky a příznaky jaterního selhání. Při zvýšené hladině ALT je nutno ve dvoutýdenních intervalech provádět následující jaterní funkční testy: ALT, protrombinový čas, alkalická fosfatáza, albumin a bilirubin.

U pacientů léčených pro maligní melanom je třeba v průběhu indukční fáze léčby jedenkrát týdně a v průběhu udržovací léčby jednou měsíčně monitorovat jaterní funkce a celkový i diferenciální bílý krevní obraz (WBC).

Účinky na fertilitu

Interferon může poškodit fertilitu (viz body 4.6 a 5.3).

Důležitá informace o některých složkách přípravku IntronA

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol sodíku (23 mg) v 0,5 ml, tj. v podstatě je „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.

Narkotika, hypnotika a sedativa musejí být podávána s velkou opatrností, pokud jsou užívána souč asně s přípravkem IntronA.

Interakce přípravku IntronA s dalšími léky nebyly dosud zcela zhodnoceny. Je nutná zvýšená opatrnost při podávání přípravku IntronA současně s jinými potenciálně myelosupresivními látkami.

Interferony mohou ovlivňovat oxidativní metabolické procesy. To je třeba vzít v úvahu v případech, kde je IntronA podáván zároveň s léky metabolizovanými právě tímto mechanismem, jako jsou xantinové deriváty theofylinu nebo aminofylinu. V průběhu současného podávání přípravku s xantinovými přípravky je nutno monitorovat hladiny theofylinu v séru a v případě potřeby upravit dávkování.

Vzácně byly u pacientů léčených interferonem alfa, včetně přípravku IntronA, pozorovány plicní infiltráty, pneumonitida a pneumonie, které byly někdy fatální. Etiologie zatím nebyla objasněna. Tyto symptomy byly hlášeny častěji, když současně s interferonem alfa byl podáván čínský přípravek rostlinného původu Shosaikoto (viz bod 4.4).

Podávání přípravku IntronA v kombinaci s chemoterapeutiky (např. Ara-C, cyklofosfamid, doxorubicin, teniposid) může vést k vzrůstu rizika toxicity (závažnosti a trvání) (viz bod 4.4).

Pokud bude přípravek IntronA podáván pacientům s chronickou hepatitis C současně s ribavirinem, prostudujte si také SPC ribavirinu.

Klinická studie hodnotící podávání kombinace telbivudinu 600 mg denně se subkutánně podávaným pegylovaným interferonem alfa-2a v dávce 180 mikrogramů jednou týdně ukazuje, že tato kombinace je spojena se zvýšeným rizikem rozvoje periferní neuropatie. Mechanizmus vedoucí k těmto příhodám není znám (viz body 4.3, 4.4 a 4.5 SPC telbivudinu). Navíc nebyla prokázána bezpečnost a účinnost telbivudinu v kombinaci s interferony při léčbě chronické hepatitidy typu B. Z toho důvodu je kombinace přípravku IntronA s telbivudinem kontraindikována (viz bod 4.3).

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku/antikoncepce u mužů a žen

Ženy ve fertilním věku musí používat během léčby účinnou antikoncepci. U žen léčených lidským leukocytárním interferonem byl hlášen pokles koncentrace estradiolu a progesteronu v séru.

IntronA musí být s opatrností podáván mužům ve fertilním věku.

Kombinovaná léčba s ribavirinem

Ribavirin podávaný v průběhu těhotenství působí závažné vrozené vady. U pacientek nebo u partnerek mužských pacientů, kteří užívají IntronA v kombinaci s ribavirinem, je třeba krajní opatrnosti k zabránění otěhotnění. Ženy ve fertilním věku musí během léčby a po dobu 4 měsíců po jejím ukončení používat účinnou antikoncepci. Mužští pacienti nebo jejich partnerky musí během léčby a 7 měsíců po jejím ukončení používat účinnou antikoncepci (viz SPC ribavirinu).

Těhotenství

Adekvátní údaje o podávání interferonu alfa-2b těhotným ženám nejsou k dispozici. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Potenciální riziko pro člověka není známé. IntronA by se měl používat v těhotenství pouze tehdy, jestliže potenciální prospěch ospravedlňuje potenciální riziko pro plod.

Kombinovaná léčba s ribavirinem

Léčba ribavirinem je kontraindikována u těhotných žen.

Kojení

Není známo, zda se složky přípravku vylučují do lidského mateřského mléka. Kojení by se mělo před začátkem léčby přerušit, vzhledem k potenciálním nežádoucím účinkům u kojených dětí.

4.7    Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Pacienty je třeba upozornit, že v průběhu léčby přípravkem IntronA se může objevit zvýšená únava, ospalost či zmatenost, a proto je doporučeno vyvarovat se řízení dopravních prostředků nebo obsluhy strojů.

4.8    Nežádoucí účinky

Pokud je přípravek IntronA podáván pacientům s chronickou hepatitis C současně s ribavirinem, prostudujte si nežádoucí účinky ribavirinu v SPC ribavirinu.

V    klinických studiích, prováděných v rozsáhlém spektru indikací a širokém spektru dávek (od

6 MIU/m2/týden u trichocelulární leukémie po 100 MIU/m2/týden u melanomu), patřily k nejčastěji uváděným nežádoucím účinkům pyrexie, únava, bolesti hlavy a myalgie. Pyrexie a únava často vymizely během 72 hodin po přerušení nebo vysazení léčby.

Dospělí

V    klinických studiích prováděných u pacientů s hepatitidou C byli pacienti léčeni přípravkem IntronA samotným nebo v kombinaci s ribavirinem po dobu jednoho roku. Všichni pacienti v těchto studiích dostávali 3 miliony IU přípravku IntronA třikrát týdně. V Tabulce 1 je uvedena frekvence, s jakou pacienti hlásili nežádoucí účinky (ve vztahu k léčbě) v klinických studiích u dosud neléčených pacientů, kteří byli léčeni jeden rok. Závažnost byla vesměs mírná nebo středně závažná. Nežádoucí účinky vyjmenované v Tabulce 1 jsou založeny na zkušenostech z klinických hodnocení a z období po uvedení přípravku na trh. U každé třídy orgánového systému jsou nežádoucí účinky zařazeny do příslušné frekvenční skupiny, s využitím následujících kategorií: velmi časté (>1/10); časté (>1/100 až <1/10); méně časté (>1/1 000 až <1/100); vzácně (>1/10 000 až <1/1 000); velmi vzácně (<1/10 000); není známo. V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Tabulka 1. Nežádoucí účinky přípravku IntronA samotného nebo v kombinaci s ribavirinem hlášené v průběhu klinických hodnocení nebo po uvedení přípravku na trh

Třída orgánového systému

Nežádoucí účinky

Infekce a infestace

Velmi časté:

Časté:

Méně časté: Vzácně:

Faryngitida*, virová infekce*

Bronchitida, sinusitida, herpes simplex (rezistence), rinitida Bakteriální infekce Pneumonie§, sepse

Poruchy krve a lymfatického systému

Velmi časté:

Časté:

Velmi vzácně:

Není známo:

Leukopenie

Trombocytopenie, lymfadenopatie, lymfopenie Aplastická anémie

Čistá aplazie červených krvinek, idiopatická trombocytopenická purpura, trombotická trombocytopenická purpura

Poruchy imunitního systému§

Velmi vzácně:

Není známo:

Sarkoidóza, exacerbace sarkoidózy Systémový lupus erytematodes, vaskulitida, revmatoidní artritida (nová nebo zhoršená), Vogtův-Koyanagiho-Haradův syndrom, akutní reakce přecitlivělosti včetně kopřivky, angioedému, zúžení průdušek, anafylaxe§

Endokrinní poruchy

Časté:

Velmi vzácně:

Hypotyreóza§, hypertyreóza§ Diabetes, zhoršený diabetes

Poruchy metabolismu a výživy

Velmi časté:

Časté:

Velmi vzácně:

Anorexie

Hypokalcemie, dehydratace, hyperurikemie, žízeň Hyperglykemie, hypertriacylglycerolemie5, zvýšená chuť k jídlu

Psychiatrické poruchy§

Velmi časté:

Deprese, nespavost, úzkost, emoční labilita*, agitovanost, nervozita

Časté:

Vzácně:

Velmi vzácně:

Zmatenost, poruchy spánku, snížení libida Myšlenky na sebevraždu

Sebevražda, pokusy o sebevraždu, agresivní chování (někdy

Není známo:

namířené vůči jiným), psychózy včetně halucinací Vražedné myšlenky, změna mentálního stavu5, mánie, bipolární poruchy

Poruchy nervového systému5

Velmi časté: Časté:

Závrať, bolest hlavy, porucha soustředění, suchost v ústech Třes, parestézie, hypestézie, migréna, zrudnutí, spavost, porucha chuti

Méně časté: Velmi vzácně:

Periferní neuropatie

Krvácení do mozku, mozková ischemie, záchvaty křečí,

Není známo:

porucha vědomí, encefalopatie Mononeuropatie, koma5

Poruchy oka

Velmi časté: Časté:

Rozmazané vidění

Konjunktivitida, porucha vidění, porucha slzné žlázy, bolest oka

Vzácně:

Krvácení do sítnice5, retinopatie (včetně makulárního edému), ucpání retinální tepny nebo žíly5, neuritida optiku, edém papily, ztráta zrakové ostrosti nebo výpadky zrakového pole, vatové skvrny5

Není známo:

Serózní odchlípení sítnice

Poruchy ucha a labyrintu

Časté:

Velmi vzácně:

Závrať, tinnitus

Ztráta sluchu, porucha sluchu

Srdeční poruchy

Časté:

Vzácně:

Velmi vzácně: Není známo:

Bušení srdce, tachykardie Kardiomyopatie

Infarkt myokardu, srdeční ischemie

Městnavé srdeční selhání, perikardiální výpotek, arytmie

Cévní poruchy

Časté:

Velmi vzácně

Hypertenze

Periferní ischemie, hypotenze5

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy

Velmi časté:

Časté:

Dušnost*, kašel*

Epistaxe, respirační porucha, nosní kongesce, rýma, suchý kašel

Velmi vzácně: Není známo:

Plicní infiltráty5, pneumonitida5

Plicní fibróza, plicní arteriální hypertenze#

Gastrointestinální poruchy

Velmi časté:

Časté:

Velmi vzácně:

Není známo:

Nevolnost/zvracení, bolest břicha, průjem, stomatitida, dyspepsie

Ulcerózní stomatitida, bolest v pravém podžebří, glositida, gingivitida, zácpa, průjem

Pankreatitida, ischemická kolitida, ulcerózní kolitida, krvácení z dásní

Blíže nespecifikovaná periodontální porucha, blíže nespecifikovaná zubní porucha5

Poruchy jater a žlučových cest

Časté:

Velmi vzácně:

Hepatomegalie

Hepatotoxicita (včetně fatální)

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Velmi časté:

Časté:

Velmi vzácně:

Alopecie, svědění*, suchost kůže*, vyrážka*, zvýšené pocení

Psoriáza (nová nebo zhoršená)5, makulopapulózní vyrážka, erytematózní vyrážka, ekzém, erytém, porucha kůže Stevens-Johnsonův syndrom, toxická epidermální nekrolýza, multiformní erytém

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně

Velmi časté:

Časté:

Velmi vzácně:

Myalgie, artralgie, muskuloskeletální bolest Artritida

Rabdomyolýza, myositida, křeče v lýtkách, bolest zad

Poruchy ledvin a močových cest

Časté:

Velmi vzácně:

Časté močení

Selhání ledvin, renální insuficience, nefrotický syndrom

Poruchy reprodukčního systému a prsu

Časté:

Amenorea, bolest prsů, dysmenorea, menoragie, porucha menstruace, vaginální potíže

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Velmi časté:

Časté:

Velmi vzácně:

Zánět v místě vpichu, reakce v místě vpichu*, únava, třesavka, pyrexie5, chřipkové příznaky5, slabost, podrážděnost, bolest na hrudníku, malátnost Bolest v místě vpichu Nekróza v místě vpichu, otok obličeje

Vyšetření

Velmi časté:

Pokles tělesné hmotnosti

* Tyto příhody se vyskytovaly často pouze po přípravku IntronA samotném § Viz bod 4.4

#Označení třídy pro přípravky obsahující interferon, viz níže plicní arteriální hypertenze.

Tyto nežádoucí účinky byly hlášeny též s přípravkem IntronA samotným.

Nežádoucí účinky pozorované u hepatitidy C reprezentují ty, které jsou hlášeny, když je přípravek IntronA podáván v jiných indikacích, s očekávaným vzrůstem incidence v závislosti na dávce. Například ve studii adjuvantní léčby s vysokými dávkami přípravku IntronA u pacientů s melanomem byly incidence únavy, pyrexie, myalgie, neutropenie/anémie, anorexie, nevolnosti a zvracení, průjmu, třesavky, chřipkových (flu-like) příznaků, deprese, alopecie, změny chuti a závratě větší než ve studiích léčby hepatitidy C. Závažnost se také zvýšila při léčbě vysokými dávkami (WHO stupeň 3 a 4, u 66 % resp. 14 % pacientů), ve srovnání s mírnou až střední závažností obvykle spojenou s nízkými dávkami. Nežádoucí účinky bylo obvykle možné zvládnout úpravou dávky.

Výskyt kardiovaskulárních nežádoucích účinků, zejména arytmií, koreloval převážně s již dříve přítomným kardiovaskulárním onemocněním a s předchozí léčbou kardiotoxickými léky (viz bod 4.4).

U pacientů bez předchozího důkazu srdečního onemocnění byla vzácně hlášena kardiomyopatie, která může být po přerušení léčby interferonem alfa reverzibilní (viz bod 4.4).

U přípravků s interferonem alfa byly hlášeny případy plicní arteriální hypertenze (PAH), zejména u pacientů s rizikovými faktory PAH (např. portální hypertenzí, infekcí HIV, cirhózou). Příhody byly hlášeny v různých časových odstupech, v typickém případě několik měsíců od zahájení léčby interferonem alfa.

U alfa interferonů bylo hlášeno široké spektrum autoimunitních a imunitou způsobených poruch, včetně poruch funkce štítné žlázy, systémového lupus erythematodes, revmatoidní artritidy (nové nebo zhoršené), idiopatické a trombotické trombocytopenické purpury, vaskulitidy, neuropatií včetně mononeuropatií (viz také bod 4.4).

Ke klinicky významným abnormálním laboratorním hodnotám, které se objevují nejčastěji při podávání přípravku v dávkách vyšších než 10 milionů IU denně, patří pokles počtu granulocytů a leukocytů, pokles koncentrace hemoglobinu a počtu trombocytů; vzestup alkalické fosfatázy, LDH, sérových koncentrací kreatininu a dusíku močoviny v séru. Byla hlášena středně závažná a obvykle reverzibilní pancytopenie. Vzestup ALT/AST (SGPT/SGOT) v séru byl zaznamenán jako abnormalita u některých pacientů bez hepatitidy a rovněž u pacientů s chronickou hepatitidou B, u kterých koreloval s clearancí virových DNAp.

Populace dětí a dospívajících

Chronická hepatitis C - Kombinovaná léčba s ribavirinem

V    klinických studiích provedených u 118 dětí a dospívajících (ve věku od 3 do 16 let) přerušilo 6 % pacientů léčbu pro nežádoucí reakce. Obecně byl profil nežádoucích účinků u limitované populace dětí a dospívajících podobný profilu pozorovanému u dospělých, ačkoliv během léčby bylo pozorováno pediatrické specifikum ohledně inhibice růstu, projevující se snížením výškového percentilu (průměrný pokles o 9 percentilů) a hmotnostního percentilu (průměrný pokles o 13 percentilů).

V    průběhu 5-letého období následného sledování po léčbě byla průměrná výška dětí na 44. percentilu, což bylo pod mediánem normativní populace i méně než jejich střední vstupní výška (48. percentil). U dvaceti (21 %) z 97 dětí došlo ke snížení výškového percentilu o více než 15 percentilů, přičemž u 10 z těchto 20 dětí byl na závěr dlouhodobého následného sledování (až 5 let) pokles jejich výškového percentilu ve srovnání s okamžikem zahájení léčby o více než 30 percentilů. Údaj o konečné tělesné výšce v dospělosti byl k dispozici u 14 z těchto dětí a u 12 z nich přetrvával 10 až 12 let po ukončení léčby růstový deficit >15 percentilů. V průběhu kombinované léčby přípravkem IntronA a ribavirinem trvající až 48 týdnů byla pozorována inhibice růstu, která u některých pacientů vedla

k nižší konečné tělesné výšce v dospělosti. Nejzřetelnější bylo snížení průměrného výškového percentilu mezi zahájením léčby a ukončením dlouhodobého následného sledování u dětí před pubertou (viz bod 4.4).

Kromě toho, byly v průběhu léčby a během 6-ti měsíčního dalšího sledování hlášeny sebevražedné myšlenky či pokusy o sebevraždu častěji než u dospělých pacientů (2,4 % vs. 1 %). Stejně jako u dospělých pacientů, se i u dětí a dospívajících vyskytly další psychiatrické nežádoucí účinky (např. deprese, emoční labilita a ospalost) (viz bod 4.4). Navíc se u dětí a dospívajících vyskytly častěji než u dospělých pacientů komplikace v místě vpichu, pyrexie, anorexie, zvracení a emoční labilita. Modifikace dávky byla požadována u 30 % pacientů, nejčastěji kvůli anémii a neutropenii.

Nežádoucí účinky vyjmenované v Tabulce 2 jsou založeny na zkušenostech ze dvou multicentrických klinických hodnocení u dětí a dospívajících. U každé třídy orgánového systému jsou nežádoucí účinky zařazeny do příslušné frekvenční skupiny, s využitím následujících kategorií: velmi časté (>1/10); časté (>1/100, <1/10). V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Tabulka 2. Nežádoucí účinky hlášené velmi často a často v klinických hodnoceních u dětí a dospívajících pacientů léčených přípravkem IntronA v kombinaci s ribavirinem


Třída orgánového syst