Instanyl 100 Mikrogramů/Dávka
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
PŘÍLOHA I
Instanyl 50 mikrogramů/v jedné dávce, nosní sprej, roztok Instanyl 100 mikrogramů/v jedné dávce, nosní sprej, roztok Instanyl 200 mikrogramů/v jedné dávce, nosní sprej, roztok
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Instanyl 50 mikrogramů/v jedné dávce, nosní sprej, roztok
Jeden ml roztoku obsahuje fentanyli citras, odpovídá. fentanylum 500 mikrogramů Jedna dávka (100 mikrolitrů) obsahuje fentanylum 50 mikrogramů
Instanyl 100 mikrogramů/v jedné dávce, nosní sprej, roztok
Jeden ml roztoku obsahuje fentanyli citras, odpovídá fentanylum 1 000 mikrogramů
Jedna dávka (100 mikrolitrů) obsahuje fentanylum 100 mikrogramů
Instanyl 200 mikrogramů/v jedné dávce, nosní sprej, roztok
Jeden ml roztoku obsahuje fentanyli citras, odpovídá. fentanylum 2 000 mikrogramů Jedna dávka (100 mikrolitrů) obsahuje fentanylum 200 mikrogramů
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
3. LÉKOVÁ FORMA
Nosní sprej, roztok (nosní sprej) Čirý, bezbarvý roztok.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikace
Instanyl je určen pro dospělé pacienty k léčbě průlomové bolesti, kteří jsou již současně léčeni opioidy z důvodu chronické nádorové bolesti. Průlomová bolest je charakterizována jako přechodné zesílení stávající bolesti, které se může objevit na podkladě jinak kontrolovaného perzistujícího bolestivého stavu.
Dále je určen pacientům, kteří jsou již léčeni opioidy a již užívají morfin nejméně 60 mg denně perorálně, nebo fentanyl nejméně 25 mikrogramů za hodinu transdermálně, nebo oxycodein nejméně 30 mg denně nebo hydromorfon 8 mg perorálně denně nebo equianalgetickou dávku jiného opioidu po dobu jednoho týdne a déle.
4.2 Dávkování a způsob podávání
Léčba by měla být zahájena a vedena pod dohledem lékaře, který má zkušenosti s léčbou opioidy u pacientů s karcinomem. Lékař musí mít na paměti možnost zneužití fentanylu.
Dávkování
Dávka přípravku by měla být individuálně titrována pro každého pacienta, aby bylo úspěšně dosaženo dostatečné analgézie a s výskytem takových nežádoucích účinků, které jsou ještě v toleranci pacienta. Pacient musí být pečlivě sledován v průběhu titrace dávky. Titrace vyšších dávek nutně vyžaduje kontakt s lékařem.
Dávka přípravku Instanyl pro léčbu průlomové bolesti není podle klinických studií (viz bod 5.1) závislá na denní udržovací dávce opioidů.
Maximální denní dávka: Použití je možné nejvíce pro čtyři epizody průlomové bolesti, pro každou lze použít ne více než dvě dávky přípravku a ne dříve než po 10 minutách od předešlé aplikace.
Pacienti by měli vyčkat nejméně 4 hodiny, než mohou použít Instanyl při další epizodě průlomové bolesti při titraci i udržování léčby.
Titrace dávky
Před započetím titrování dávky přípravku Instanyl je předpokladem, že stávající chronická bolest je kontrolována trvalou medikací opioidy, a epizody průlomové bolesti se nevyskytují častěji než čtyřikrát denně.
Postup titrace dávky
Počáteční dávka by měla být jedna dávka 50 mikrogramů do jednoho nosního průduchu, postupně lze zvyšovat dávku podle potřeby v rozsahu dostupných dávek (50,100 a 200 mikrogramů). Jestliže není dosaženo dostatečné úlevy od bolesti, stejná dávka může být aplikována nejdříve po 10 minutách od předešlé aplikace. Každý postup titrace (síla dávky) má být hodnocen v průběhu několika epizod bolesti.
Udržovací léčba
Jestliže dojde ke stanovení dostatečné léčebné dávky podle postupu popsaného výše, pacient užívá tuto udržovací stanovenou dávku přípravku Instanyl. Jestliže pacient cítí nedostatečnou úlevu od bolesti, může být podána dodatečná dávka přípravku ve stejné síle, ne však dříve než po 10 minutách od poslední aplikace.
Upravení dávky
Obecně platí, že udržovací dávka přípravku Instanyl má být zvýšena, jestliže pacient vyžaduje více než jednu dávku k léčbě průlomové bolesti v průběhu několika za sebou následujících epizod bolesti. Úprava dávky základní opioidní léčby může být nezbytná, jestliže pacient udává více než čtyři epizody průlomové bolesti v průběhu 24 hodin.
Pokud nežádoucí účinky přetrvávají nebo jsou nesnesitelné, musí být dávka snížena nebo musí být přípravek Instanyl nahrazen jinými analgetiky.
Přerušení léčby
Léčba přípravkem Instanyl má být ihned přerušena, jestliže pacient neudává další výskyt epizod průlomové bolesti. V základní léčbě chronické bolesti je třeba dále pokračovat podle dosavadního schématu.
Jestliže je nutné přerušení veškeré opioidní léčby, musí pacient pečlivě dodržovat instrukce lékaře pro postupné ukončení léčby (sestupná titrace dávky opioidů) z důvodu snížení možnosti vzniku náhlých abstinenčních příznaků.
Zvláštní populace
Starší populace
Pro použití přípravku Instanyl u pacientů nad 65 let věku jsou dostupné jen omezené údaje o farmakokinetice, účinnosti a bezpečnosti přípravku. Starší pacienti mohou mít sníženou clearance, prodloužený poločas účinku a vyšší citlivost k fentanylu než mladší pacienti. Proto se doporučuje opatrnost při použití u starších, kachektických a oslabených pacientů.
V klinických studiích je u starších pacientů prokázána nižší účinná dávka než u pacientů mladších 65 let věku. Zvláštní opatrnost se doporučuje při dávkování přípravku Instanyl u starších pacientů.
Poškození funkce jater
Opatrnosti je třeba při podávání přípravku Instanyl při mírném až závažném poškození funkce jater (viz bod 4.4.)
Poškození funkce ledvin
Opatrnosti je třeba při podávání přípravku Instanyl při mírném až závažném poškození funkce ledvin (viz bod 4.4.)
Pediatrická populace
Dosud nebyla stanovena bezpečnost a účinnost přípravku Instanyl u dětí mladších 18 let.
Nejsou k dispozici žádná data.
Způsob podání
Instanyl je určen k nosnímu podání.
Doporučuje se, aby pacient při aplikaci přípravku Instanyl seděl nebo stál vzpřímeně.
Po každém použití nosního spreje je nutné očistit aplikátor.
Zvláštní upozornění, kterých je třeba dbát před manipulací s léčivým přípravkem nebo před jeho podáním
Před prvním použitím přípravku Instanyl, je třeba zkontrolovat, zda je nosní sprej připraven k použití. Je třeba 3 až 4 krát stisknout dávkovač nosního spreje do okamžiku, kdy se objeví jemný aerosol.
V případě, že přípravek není používán po více než sedm dní, musí být před dalším použitím jeho funkce popsaným způsobem znovu zkontrolována.
Během procesu přípravy k použití se trocha přípravku vystříkne do vzduchu. Proto je třeba pacienta poučit, aby přípravu k použití prováděl v dobře větraném prostoru a mířil směrem od sebe a dalších osob a směrem od povrchů a předmětů, se kterými by mohly přijít do kontaktu jiné osoby, zejména děti.
4.3 Kontraindikace
Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku uvedenou v bodě 6.1.
Pacienti bez udržovací léčby opioidy, proto zde existuje zvýšené riziko respirační deprese.
Léčba jiné akutní bolesti než bolesti průlomové.
Závažná respirační deprese nebo závažné obstrukční onemocnění plic.
Předchozí radioterapie obličeje.
Opakované epizody epistaxe (krvácení z nosu), (viz bod 4.4).
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Respirační deprese
U některých pacientů může podání fentanylu vyvolat klinicky významnou respirační depresi, pacient proto musí být sledován z důvodu tohoto rizika. Pacienti v léčbě bolesti, kteří podstupují trvalou terapii pomocí opiátů, jsou schopni vyvinout toleranci vůči respirační depresi a tím je nebezpečí vzniku respirační deprese u těchto pacientů sníženo. Současné užívání léčivých přípravků, které tlumí aktivitu centrálního nervového systému, může zvýšit nebezpečí vzniku respirační deprese (viz bod 4.5).
Chronické plicní onemocnění
U pacientů s chronickým obstrukčním bronchopulmonálním onemocněním může fentanyl vyvolat více závažných nežádoucích účinků. U těchto pacientů mohou opiáty snížit dechovou pohotovost a zvýšit rezistenci dýchacích cest.
Insuficience funkce ledvin nebo jater
Opatrnosti je třeba při podávání fentanylu při mírné až závažné poruše funkce jater nebo ledvin. Vliv nedostatečnosti funkce jater a ledvin na farmakokinetiku přípravku Instanyl nebyl dosud vyhodnocen; avšak, při podávání fentanylu intravenózně se ukazuje, že clearence fentanylu je alterován v důsledku snížené funkce jater a ledvin, která je způsobená změnami v metabolismu clearence a plazmatických proteinů.
Zvýšený nitrolební tlak
Opatrnosti je zapotřebí při použití fentanylu u pacientů se zvýšeným intrakraniálním tlakem, sníženým vědomím nebo v bezvědomí.
Vyšší pozornost vyžaduje rovněž používání přípravku Instanyl u pacientů s mozkovým nádorem nebo poraněním hlavy.
Srdeční onemocnění
Fentanyl může vyvolat bradykardii. Fentanyl by měl být používán s opatrností u pacientů s předchozími nebo stávajícími bradyarytmiemi.
Opioidy mohou způsobit hypotenzi, zejména u pacientů s hypovolémií. Proto je třeba opatrnosti při použití přípravku Instanyl u pacientů s hypotenzí a/nebo s hypovolémií.
Serotoninový syndrom
Opatrnost se doporučuje při současném podání přípravku Instanyl s léčivými přípravky, které ovlivňují serotonergní neurotransmiterové systémy.
K vývoji potenciálně život ohrožujícího serotoninového syndromu může dojít při současném užití se serotonergními léčivými přípravky, jako jsou selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (SSRI) a inhibitory zpětného vychytávání serotoninu a noradrenalinu (SNRI) a s léčivými přípravky, které ovlivňují metabolismus serotoninu (včetně inhibitorů monoaminooxidázy, IMAO). K tomu může dojít v rámci doporučeného dávkování.
Serotoninový syndrom může zahrnovat změny duševního stavu (např. agitovanost, halucinace, koma), nestabilitu autonomního systému (např. tachykardii, kolísání krevního tlaku, hypertermii), neuromuskulární abnormality (např. hyperreflexie, porucha koordinace, rigidita), gastrointestinální příznaky (nauzea, zvracení, průjem).
V případě podezření na serotoninový syndrom je nutno ukončit léčbu přípravkem Instanyl.
Podmínky pro nosní podání přípravku
Jestliže pacient opakovaně udává epizody epistaxe a výskyt nepříjemných pocitů v nose po použití přípravku Instanyl, je třeba zvážit jinou aplikační formu pro léčbu průlomové bolesti.
Běžné nachlazení
Celkový účinek po použití fentanylu u subjektů s běžným nachlazením, bez předchozího použití nosních slizničních vasokonstriktorů, je srovnatelný se zdravými subjekty. Pro současné použití nosních slizničních vasokonstriktorů viz bod 4.5.
Možnost zneužívání a. vznik lékové závislosti
Po opakovaném podání opioidů, například fentanylu, se může vyvinout tolerance a fyzická a/nebo psychická závislost. Výskyt iatrogenní závislosti po užívání opioidů je ale při léčbě bolesti maligního původu vzácný.
Abstinenční příznaky
Výskyt abstinenčních příznaků může být významně ovlivněn použitím opioidních antagonistů (např. naxolon), nebo smíšených opioidních agonistů/antagonistů (např. pentazocin, butorfanol, buprenorfin, nalbufin).
4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Souběžné podávání fentanylu se serotonergní látkou, jako je inhibitor zpětného vychytávání serotoninu (SSRI), inhibitor zpětného vychytávání serotoninu a noradrenalinu (SNRI) nebo inhibitory monoaminooxidázy (IMAO), může zvýšit riziko serotoninového syndromu, což je potenciálně život ohrožující stav.
Instanyl by neměl být používán u pacientů, kteří v průběhu předchozích 14 dnů užívali inhibitory monoaminooxidázy (IMAO), jelikož při podávání opioidních analgetik bylo zaznamenáno závažné a nepředvídatelné zesílení účinku inhibitorů MAO.
Fentanyl je metabolizován převážně prostřednictvím izoenzymu cytochromu P450 3A4 (CYP3A4), proto se mohou vyskytnout interakce při souběžném podávání přípravku Instanyl s léčivými přípravky ovlivňujícími aktivitu CYP3A4. Při současném podávání s léčivými přípravky, které indukují aktivitu 3A4 se může snížit účinnost přípravku Instanyl. Současné používání přípravku Instanyl se silnými inhibitory CYP3A4 (např. ritonavir, ketokonazol, itrakonazol, troleandomycin, klaritromycin a nelfinavir) nebo středně silnými inhibitory CYP3A4 (např. amprenavir, aprepitant, diltiazem, erytromycin, flukonazol, fosamprenavir a verapamil) může vést k zvýšení plazmatických koncentrací fentanylu, což může potenciálně vyvolat závažné nežádoucí reakce včetně fatálního respiračního útlumu.
Pacienti, kteří používají Instanyl současně se středně silnými či silnými inhibitory CYP3A4, by měli být dlouhodobě pečlivě sledováni. Zvyšování dávky je třeba provádět s opatrností.
Ve studii farmakokinetických interakcí bylo zjištěno, že při současném používání oxymetazolinu se maximální plazmatické koncentrace intranasálně podávaného fentanylu snížily asi o 50 %, zatímco čas do dosažení Cmax (Tmax) se zdvojnásobil. Tím může být snížena účinnost přípravku Instanyl. Současné používání nosních dekongestantů se nedoporučuje (viz bod 5.2)
Současné podávání jiných látek tlumících centrální nervový systém včetně opioidů, sedativ či hypnotik, celkových anestetik, fenotiazinů, trankvilizérů, myorelaxancií, antihistaminik se sedativním účinkem a alkoholu může vyvolat zesílení těchto účinků.
Nedoporučuje se současné podávání smíšených agonistů/antagonistů opioidů (např. buprenorfin, nalbufin, pentazocin). Mají totiž vysokou afinitu vůči opioidním receptorům s relativně nízkou vnitřní (intrinsic) aktivitou, a proto částečně antagonizují analgetický účinek fentanylu a mohou vyvolat abstinenční příznaky u pacientů závislých na opioidech.
Současné používání přípravku Instanyl s jinými intranasálními léčivými přípravky (kromě oxymetazolinu) nebylo v klinických studiích hodnoceno. Doporučuje se, aby při souběžné léčbě průvodních onemocnění, která lze léčit intranasální cestou, byly zváženy alternativní způsoby podávání.
4.6 Fertilita, těhotenství a kojení
Adekvátní údaje o použití fentanylu u těhotných žen nejsou k dispozici. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Potenciální riziko pro člověka není známo. Instanyl by neměl být během těhotenství podáván, pokud to není nezbytně nutné.
Po dlouhodobé léčbě může fentanyl vyvolat abstinenční příznaky u novorozence. Nedoporučuje se podávat fentanyl během průběhu porodu a vybavení plodu (včetně císařského řezu), protože fentanyl prochází placentou a může vyvolat útlum dýchání u plodu. Pokud je Instanyl podán, je nutno mít k dispozici antidotum pro dítě.
Kojení
Fentanyl přechází do mateřského mléka a může vyvolávat sedaci a respirační depresi u kojeného dítěte. Kojící ženy by neměly fentanyl používat a kojení by neměly znovu zahájit dříve než 5 dní po posledním podání fentanylu.
Fertilita
Data pro hodnocení účinku na plodnost u člověka nejsou k dispozici. Ve studiích na zvířatech bylo pozorováno zhoršení plodnosti u samců i samic při sedativních dávkách (viz bod 5.3).
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Studie hodnotící účinky na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje nebyly provedeny.
O účinku opioidních analgetik je však známo, že snižují duševní a/nebo tělesné schopnosti potřebné k řízení vozidel či obsluze strojů. Pacienti by měli být poučeni, že nemají řídit či obsluhovat stroje, pokud se u nich vyskytne ospalost, závrať, poruchy zraku či jiné nežádoucí účinky, které by mohly ovlivnit jejich schopnost řídit a obsluhovat stroje.
4.8 Nežádoucí účinky
Shrnutí bezpečnostního profilu
Při použití přípravku Instanyl je třeba očekávat typické nežádoucí účinky charakteristické pro opioidy. Většina z nich obvykle ustane nebo se zmírní při kontinuálním používání přípravku. Mezi nejzávažnější nežádoucí účinky patří útlum dýchání (který může vést až k apnoi či zástavě dechu), dekompenzace oběhu, hypotenze a šok. Všichni pacienti musí být pečlivě sledováni z hlediska výskytu těchto nežádoucích účinků.
Klinické studie pro Instanyl byly vytvořeny tak, aby bylo možné vyhodnotit bezpečnost a účinnost v léčbě průlomové bolesti. Protože všichni pacienti současně užívali opioidy k léčbě jejich chronické bolesti, například morfin s prodlouženým uvolňováním nebo fentanylové náplasti, nebylo možné v konečném efektu vyhodnotit samotný účinek přípravku Instanyl. V následující tabulce jsou uvedeny nežádoucí účinky, které byly v klinických studiích Instanylu považovány přinejmenším za možná související s léčbou.
Tabulkový přehled nežádoucích účinků
Ke zhodnocení četnosti výskytu nežádoucích účinků byly použity následující kategorie: velmi časté (1>/10); časté (>1/100 až <1/10); méně časté (>1/1000 až <1/100); vzácné (>1/10000 až <1/1000) a velmi vzácné (<1/10,000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).
V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.
Následující nežádoucí účinky byly hlášeny při podávání Instanylu a/nebo dalších přípravků obsahujících fentanyl během klinických studií a ze zkušeností z období po uvedení přípravku na trh:
|
Třída orgánových systémů |
Časté |
Méně časté |
Není známo |
|
Psychiatrické poruchy |
Závislost, insomnie | ||
|
Poruchy nervového systému |
Spavost, závratě, bolest hlavy |
Sedace, myoklonus, parestézie, dysestezie, dysgeuzie |
Křeče |
|
Poruchy ucha a labyrintu |
Závrať (vertigo) |
Dávivé pohyby | |
|
Srdeční poruchy | |||
|
Cévní poruchy |
Zčervenání, návaly horka | ||
|
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy |
Podráždění v hrdle |
Útlum dýchání, epistaxe, vřed v nose,výtok z nosu |
Perforace nosní přepážky |
|
Gastrointestinální poruchy |
Zácpa, zánět ústní dutiny, sucho v ústech | ||
|
Poruchy kůže a podkožní tkáně |
Hyperhidróza |
Bolesti kůže, svědění | |
|
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace |
Pyrexie |
Únava, malátnost Periferní edém Abstinenční příznaky* | |
|
Poranění, otravy a procedurální komplikace |
Pád |
*po transmukozním podání fentanylu byly pozorovány abstinenční příznaky z vysazení opioidů, jako je nevolnost, zvracení, průjem, úzkost, zimnice, třes a pocení
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.
4.9 Předávkování
Symptomy
Očekává se, že symptomy předávkování fentanylem budou odpovídat zesíleným farmakologickým účinkům fentanylu, např. letargie, koma a těžký útlum dýchání. Dalšími symptomy mohou být hypotermie, snížený svalový tonus, bradykardie a hypotenze. Mezi projevy toxicity patří hluboká sedace, ataxie, mióza, křeče a útlum dýchání, který je hlavním symptomem.
Léčba
Ke zvládnutí útlumu dýchání je třeba zahájit okamžitá protiopatření včetně tělesné či verbální stimulace pacienta. Poté může následovat podání specifického antagonisty opioidů, např. naloxonu. Útlum dýchání po předávkování může trvat déle než účinek antagonisty opioidů. Poločas antagonisty může být krátký, proto může být nutné opakované podání nebo kontinuální infúze. Zrušení narkotického účinku může vyvolat akutní nástup bolesti a uvolnění katecholaminů.
Pokud to vyžaduje klinická situace, je třeba zajistit a udržovat průchodnost dýchacích cest, např. za použití ústního vzduchovodu či endotracheální intubace, dle potřeby je nutno podávat kyslík a zavést podpůrnou či řízenou ventilaci. Dále je nutné udržovat adekvátní tělesnou teplotu a zajistit příjem tekutin.
Jestliže dojde k závažné či přetrvávající hypotenzi, tato může vzniknout v důsledku hypovolémie. Tento stav by měl být adekvátně léčen infúzní terapií.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: Analgetika, opioidy, ATC kód: N02AB03 Mechanismus účinku
Fentanyl je opioidní analgetikum, které má vazební afinitu primárně k opioidním ^-receptorům, pro které je čistým agonistou, má nízkou vazební afinitu vůči 5- a K-opioidním receptorům. Jeho základním terapeutickým účinkem je analgezie. Sekundárními farmakologickými účinky jsou útlum dýchání, bradykardie, hypotermie, zácpa, mióza, fyzická závislost a euforie.
Klinická účinnost a bezpečnost
Účinnost a bezpečnost přípravku Instanyl (50, 100 a 200 mikrogramů) byla hodnocena ve dvou randomizovaných, dvojitě zaslepených, zkřížených, placebem kontrolovaných pivotních studiích u 279 dospělých pacientů s rakovinou a tolerancí vůči opioidům (ve věku 32 až 86 let) s průlomovou bolestí (PB). Pacienti měli přibližně 1 až 4 epizody průlomové bolesti denně při nastavené udržovací opioidní terapii. Pacienti ve druhé pivotní studii se předtím již účastnili farmakokinetické studie pro Instanyl nebo první pivotní studie.
Klinické studie prokázaly účinnost a bezpečnost přípravku Instanyl. Nebyla zjištěna jednoznačná korelace mezi udržovací dávkou opioidů a dávkou přípravku Instanyl, nicméně ve druhé pivotní studii se ukázalo, že pacienti, kteří užívali nízkou udržovací dávku opioidů, obvykle dosahovali efektivní úlevy od bolesti s odpovídající nižší silou přípravku Instanyl ve srovnání s pacienty, kteří užívali vysoké udržovací dávky opioidů. Nejzřetelněji se tato tendence ukázala u pacientů, kteří nepřekročili léčebnou dávku Instanyl 50 mikrogramů.
V klinických studiích u onkologických pacientů byly nejčastěji užívané dávky 100 a 200 mikrogramů.
Všechny tři síly přípravku Instanyl prokázaly statisticky významně (p<0,001) vyšší rozdíl v intenzitě bolesti po 10 minutách (PIDJ0) ve srovnání s placebem. Navíc dosáhl Instanyl signifikantně lepšího účinku ve srovnání s placebem na zmírnění BP za 10, 20, 40 a 60 minut po podání. Výsledky souhrnného PID po 60 minutách (SPID0-60) ukázaly, že všechny síly přípravku Instanyl měly signifikantně vyšší průměrné SPID0-60 skóre ve srovnání s placebem (p<0,001), což prokazuje lepší úlevu od bolesti po podání přípravku Instanyl proti placebu v průběhu 60 minut.
Bezpečnost a účinnost přípravku Instanyl byla hodnocena u pacientů, kteří přípravek užívali při nástupu epizody průlomové bolesti. Instanyl by neměl být používán preventivně.
Klinické zkušenosti s přípravkem Instanyl u pacientů již léčených opioidy v dávce odpovídající > 500 mg/den morfinu nebo > 200 mikrogramů/hod transdermálního fentanylu jsou omezené.
Instanyl v dávkách nad 400 mikrogramů nebyl v klinických studiích hodnocen.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti Absorpce
Fentanyl je vysoce lipofilní. Fentanyl vykazuje tříkompartmentovou distribuční kinetiku. Údaje získané u zvířat ukazují, že po vstřebání je fentanyl rychle distribuován do mozku, srdce, plic, ledvin a sleziny, a následně pomaleji redistribuován do svalů a tukové tkáně. Vazba fentanylu na proteiny krevní plazmy činí přibližně 80%. Absolutní biologická dostupnost přípravku Instanyl je asi 89 %.
Klinické údaje ukazují, že fentanyl je velmi rychle absorbován nosní sliznicí. Podávání přípravku Instanyl v jednorázových dávkách v rozmezí od 50 do 200 mikrogramů fentanylu v jedné dávce u onkologických pacientů s tolerancí vůči opioidům vedlo k rychlému dosažení hladiny Cmax 0,35 až
1.2 ng/ml. Odpovídající střední hodnota Tmax je 12-15 minut. Ve studii zaměřené na proporcionalitu dávky byly u zdravých dobrovolníků pozorovány vyšší hodnoty Tmax .
Distribuce
Po intravenózním podání fentanylu je iniciální distribuční poločas asi 6 minut a podobný poločas je pozorován po intranasálním podání přípravku Instanyl. Eliminační poločas pro Instanyl činí přibližně 3 - 4 hodin u onkologických pacientů.
Biotransformace
Fentanyl je metabolizován převážně v játrech prostřednictvím CYP3A4. Jeho hlavní metabolit norfentanyl je neaktivní.
Eliminace
Asi 75% fentanylu je vyloučeno močí, většinou ve formě neaktivních metabolitů, méně než 10 % je vyloučeno jako nezměněná léčivá látka. Asi 9 % dávky lze prokázat ve stolici, převážně ve formě metabolitů.
Linearita
Instanyl vykazuje lineární kinetiku. U zdravých subjektů byla pozorována linearita dávky v rozmezí 50 mikrogramů až 400 mikrogramů přípravku Instanyl.
Studie lékových interakcí byla provedena s nosním slizničním vasokonstriktorem (oxymetazolin). Pacienti s alergickou rýmou užívali oxymetazolin nosní sprej 1 hodinu před podáním přípravku Instanyl. Po porovnání bylo dosaženo srovnatelné biologické dostupnosti fentanylu (AUC), s použitím i bez použití oxymetazolinu, ale Cmax fentanylu se snížila a Tmax se zvýšil na dvojnásobek při podání oxymetazolinu. Celkový rozsah expozice fentanylu u subjektů s alergickou rýmou bez předchozí léčby nosním vasokonstriktorem je srovnatelný se zdravými subjekty. Současné používání nosních sizničních vasokonstriktorů se nedoporučuje (viz bod 4.5).
Bioekvivalence
Farmakokinetické studie potvrzují, že Instanyl jednodávková forma a Instanyl vícedávková forma nosního spreje jsou bioekvivalentní.
5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po opakovaném podávání genotoxicity a karcinogenity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka.
Ve studiích fertility a raného embryonálního vývoje prováděných na potkanech byl při vysokých dávkách (300 ^g/kg/den s.c.) pozorován samci přenášený účinek, který odpovídá sedativním účinkům fentanylu ve studiích na zvířatech. Dále studie na samicích potkanů prokázaly snížení fertility a zvýšení embryonální mortality. Novější studie ukazují, že tyto účinky na embryo byly vyvolány maternální toxicitou a nikoliv přímým účinkem látky na vyvíjející se embryo. Ve studii prenatálního a postnatálního vývoje bylo procento přežití potomků signifikantně sníženo u dávek, které mírně snížily hmotnost matky. Tento účinek by mohl být buď důsledkem změněné mateřské péče, nebo přímým účinkem fentanylu na mláďata. Účinky na tělesný vývoj a chování potomků nebyly pozorovány. Teratogenní účinky nebyly prokázány.
Studie lokální snášenlivosti s přípravkem Instanyl u miniprasat prokázaly, že podávání přípravku Instanyl je dobře tolerováno.
Studie karcinogenity (26týdenní dermální alternativní biologické zkoušky na Tg.AC transgenních myších; dvouletá studie subkutánní karcinogenity na potkanech) s fentanylem neodhalily žádná
zjištění svědčící o onkogenním potenciálu. Hodnocení vzorků mozku ze studie karcinogenity u potkanů odhalilo mozkové léze u zvířat, kterým byly podávány vysoké dávky fentanyl citrátu. Význam těchto nálezů pro člověka není známý.
6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1 Seznam pomocných látek
Dihydrát dihydrogenfosforečnanu sodného Dihydrát hydrogenfosforečnanu sodného Čištěná voda
6.2 Inkompatibility
Nejsou známy.
6.3 Doba použitelnosti
Instanyl 50 mikrogramů/v jedné dávce, nosní sprej, roztok
3 roky
Instanyl 100 mikrogramů/v jedné dávce, nosní sprej, roztok 42 měsíců
Instanyl 200 mikrogramů/v jedné dávce, nosní sprej, roztok
4 roky
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Uchovávejte při teplotě do 30 °C.
Chraňte před mrazem.
Uchovávejte lahvičku ve svislé poloze.
6.5 Druh obalu a velikost balení
Lahvička (hnědé sklo, typu 1) s dávkovacím zařízením a ochranným krytem uložená v pouzdře s dětským bezpečnostním uzávěrem.
Přípravek je dostupný v dále uvedených velikostech balení:
Instanyl 50 mikrogramů/v jedné dávce, nosní sprej, roztok
1.8 ml, které obsahuje fentanylum 0,90 mg, umožňuje uvolnit 10 dávek o síle 50 mikrogramů
2.9 ml, které obsahuje fentanylum 1,45 mg, umožňuje uvolnit 20 dávek o síle 50 mikrogramů
5.0 ml, které obsahuje fentanylum 2,50 mg, umožňuje uvolnit 40 dávek o síle 50 mikrogramů
Instanyl 100 mikrogramů/v jedné dávce, nosní sprej, roztok
1.8 ml, které obsahuje fentanylum 1,80 mg, umožňuje uvolnit 10 dávek o síle 100 mikrogramů
2.9 ml, které obsahuje fentanylum 2,90 mg, umožňuje uvolnit 20 dávek o síle 100 mikrogramů
5.0 ml, které obsahuje fentanylum 5,00 mg, umožňuje uvolnit 40 dávek o síle 100 mikrogramů
Instanyl 200 mikrogramů/v jedné dávce, nosní sprej, roztok
1.8 ml, které obsahuje fentanylum 3,60 mg, umožňuje uvolnit 10 dávek o síle 200 mikrogramů
2.9 ml, které obsahuje fentanylum 5,80 mg, umožňuje uvolnit 20 dávek o síle 200 mikrogramů
5.0 ml, které obsahuje fentanylum 10,00 mg, umožňuje uvolnit 40 dávek o síle 200 mikrogramů
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním
Z důvodu možného zneužití fentanylu a možného zbytku roztoku, používaný i nepoužívaný roztok v nosním spreji musí být vždy znovu uložen v pouzdře s dětským bezpečnostním uzávěrem a musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky, nebo vrácen do lékárny.
7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Takeda Pharma A/S Dybendal Alle 10 DK-2630 Taastrup Dánsko
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)
Instanyl 50 mikrogramů/v jedné dávce, nosní sprej, roztok EU/1/09/531/001-003
Instanyl 100 mikrogramů/v jedné dávce, nosní sprej, roztok EU/1/09/531/004-006
Instanyl 200 mikrogramů/v jedné dávce, nosní sprej, roztok EU/1/09/531/007-009
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 20. července. 2009
Datum posledního prodloužení registrace: 23. dubna. 2014
10. DATUM REVIZE TEXTU
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou uveřejněny na webových stránkách Evropské lékové agentury http://www.ema.europa.eu.
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU
Instanyl 50 mikrogramů, nosní sprej, roztok, v jednodávkovém obalu Instanyl 100 mikrogramů, nosní sprej, roztok, v jednodávkovém obalu Instanyl 200 mikrogramů, nosní sprej, roztok, v jednodávkovém obalu
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ Složení
Instanyl 50 mikrogramů, nosní sprej, roztok, v jednodávkovém obalu
Jedno jednodávkové balení obsahuje jednu dávku (100 mikrolitrů) fentanyli citras, odpovídá
fentanylum 50 mikrogramů.
Instanyl 100 mikrogramů, nosní sprej, roztok, v jednodávkovém obalu
Jedno jednodávkové balení obsahuje jednu dávku (100 mikrolitrů) fentanyli citras, odpovídá
fentanylum 100 mikrogramů.
Instanyl 200 mikrogramů, nosní sprej, roztok, v jednodávkovém obalu
Jedno jednodávkové balení obsahuje jednu dávku (100 mikrolitrů) fentanyli citras, odpovídá
fentanylum 200 mikrogramů.
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
3. LÉKOVÁ FORMA
Nosní sprej, roztok (nosní sprej) Čirý, bezbarvý roztok.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikace
Instanyl je určen pro dospělé pacienty k léčbě průlomové bolesti, kteří jsou již současně léčeni opioidy z důvodu chronické nádorové bolesti. Průlomová bolest je charakterizována jako přechodné zesílení stávající bolesti, které se může objevit na podkladě jinak kontrolovaného perzistujícího bolestivého stavu.
Dále je určen pacientům, kteří jsou již léčeni opioidy a již užívají morfin nejméně 60 mg denně perorálně, nebo fentanyl nejméně 25 mikrogramů za hodinu transdermálně, nebo oxycodein nejméně 30 mg denně, nebo hydromorfon 8 mg perorálně denně, nebo equianalgetickou dávku jiného opioidu po dobu jednoho týdne a déle.
4.2 Dávkování a způsob podávání
Léčba by měla být zahájena a vedena pod dohledem lékaře, který má zkušenosti s léčbou opioidy u pacientů s karcinomem. Lékař musí mít na paměti možnost zneužití fentanylu.
Dávkování
Dávka přípravku by měla být individuálně titrována pro každého pacienta, aby bylo úspěšně dosaženo dostatečné analgézie a s výskytem takových nežádoucích účinků, které jsou ještě v toleranci pacienta. Pacient musí být pečlivě sledován v průběhu titrace dávky.
Titrace vyšších dávek nutně vyžaduje kontakt s lékařem.
Dávka přípravku Instanyl pro léčbu průlomové bolesti není podle klinických studií (viz bod 5.1) závislá na denní udržovací dávce opioidů.
Maximální denní dávka: Použití je možné nejvíce pro čtyři epizody průlomové bolesti, pro každou lze použít ne více než dvě dávky přípravku a ne dříve než po 10 minutách od předešlé aplikace.
Pacienti by měli vyčkat nejméně 4 hodiny, než mohou použít Instanyl při další epizodě průlomové bolesti při titraci i udržování léčby.
Titrace dávky
Před započetím titrování dávky přípravku Instanyl je předpokladem, že stávající chronická bolest je kontrolována trvalou medikací opioidy a epizody průlomové bolesti se nevyskytují častěji než čtyřikrát denně.
Postup titrace dávky
Počáteční dávka by měla být jedna dávka 50 mikrogramů do jednoho nosního průduchu, postupně lze zvyšovat dávku podle potřeby v rozsahu dostupných dávek (50, 100 a 200 mikrogramů). Jestliže není dosaženo dostatečné úlevy od bolesti, stejná dávka může být aplikována nejdříve po 10 minutách od předešlé aplikace. Každý postup titrace (síla dávky) má být hodnocen v průběhu několika epizod bolesti.
Udržovací léčba
Jestliže dojde ke stanovení dostatečné léčebné dávky podle postupu popsaného výše, pacient užívá tuto udržovací stanovenou dávku přípravku Instanyl. Jestliže pacient cítí nedostatečnou úlevu od bolesti, může být podána dodatečná dávka přípravku ve stejné síle, ne však dříve než po 10 minutách od poslední aplikace.
Upravení dávky
Obecně platí, že udržovací dávka přípravku Instanyl má být zvýšena, jestliže pacient vyžaduje více než jednu dávku k léčbě průlomové bolesti v průběhu několika za sebou následujících epizod bolesti. Úprava dávky základní opioidní léčby může být nezbytná, jestliže pacient udává více než čtyři epizody průlomové bolesti v průběhu 24 hodin.
Pokud nežádoucí účinky přetrvávají nebo jsou nesnesitelné, musí být dávka snížena nebo musí být přípravek Instanyl nahrazen jinými analgetiky.
Přerušení léčby
Léčba přípravkem Instanyl má být ihned přerušena, jestliže pacient neudává další výskyt epizod průlomové bolesti. V základní léčbě chronické bolesti je třeba dále pokračovat podle dosavadního schématu.
Jestliže je nutné přerušení veškeré opioidní léčby, musí pacient pečlivě dodržovat instrukce lékaře pro postupné ukončení léčby (sestupná titrace dávky opioidů) z důvodu snížení možnosti vzniku náhlých abstinenčních příznaků.
Zvláštní populace
Starší populace
Pro použití přípravku Instanyl u pacientů nad 65 let věku jsou dostupné jen omezené údaje o farmakokinetice, účinnosti a bezpečnosti přípravku. Starší pacienti mohou mít sníženou clearance, prodloužený poločas účinku a vyšší citlivost k fentanylu než mladší pacienti. Proto se doporučuje opatrnost při použití u starších, kachektických a oslabených pacientů.
V klinických studiích je u starších pacientů prokázána nižší účinná dávka než u pacientů mladších 65 let věku. Zvláštní opatrnost se doporučuje při dávkování přípravku Instanyl u starších pacientů.
Poškození funkce jater
Opatrnosti je třeba při podávání přípravku Instanyl při mírném až závažném poškození funkce jater (viz bod 4.4.)
Poškození funkce ledvin
Opatrnosti je třeba při podávání přípravku Instanyl při mírném až závažném poškození funkce ledvin (viz bod 4.4.)
Pediatrická populace
Dosud nebyla stanovena bezpečnost a účinnost přípravku Instanyl u dětí mladších 18 let. Nejsou k dispozici žádná data.
Způsob podání
Instanyl je určen k nosnímu podání.
Doporučuje se, aby pacient při aplikaci přípravku Instanyl seděl nebo stál vzpřímeně.
4.3 Kontraindikace
Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku uvedenou v bodě 6.1.
Pacienti bez udržovací léčby opioidy, proto zde existuje zvýšené riziko respirační deprese.
Léčba jiné akutní bolesti než bolesti průlomové.
Závažná respirační deprese nebo závažné obstrukční onemocnění plic Předchozí radioterapie obličeje
Opakované epizody epistaxe (krvácení z nosu), (viz bod 4.4)
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Respirační deprese
U některých pacientů může podání fentanylu vyvolat klinicky významnou respirační depresi, pacient proto musí být sledován z důvodu tohoto rizika. Pacienti v léčbě bolesti, kteří podstupují trvalou terapii pomocí opiátů, jsou schopni vyvinout toleranci vůči respirační depresi, a tím je nebezpečí vzniku respirační deprese u těchto pacientů sníženo. Současné užívání léčivých přípravků, které tlumí aktivitu centrálního nervového systému, může zvýšit nebezpečí vzniku respirační deprese (viz bod 4.5).
Chronické plicní onemocnění
U pacientů s chronickým obstrukčním bronchopulmonálním onemocněním může fentanyl vyvolat více závažných nežádoucích účinků. U těchto pacientů mohou opiáty snížit dechovou pohotovost a zvýšit rezistenci dýchacích cest.
Insuficience funkce ledvin nebo jater
Opatrnosti je třeba při podávání fentanylu při mírné až závažné poruše funkce jater nebo ledvin. Vliv nedostatečnosti funkce jater a ledvin na farmakokinetiku přípravku Instanyl nebyl dosud vyhodnocen; avšak při podávání fentanylu intravenózně se ukazuje, že clearence fentanylu je alterován v důsledku snížené funkce jater a ledvin, která je způsobená změnami v metabolismu clearence a plazmatických proteinů.
Zvýšený nitrolební tlak
Opatrnosti je zapotřebí při použití fentanylu u pacientů se zvýšeným intrakraniálním tlakem, sníženým vědomím nebo v bezvědomí.
Vyšší pozornost vyžaduje rovněž používání přípravku Instanyl u pacientů s mozkovým nádorem nebo poraněním hlavy.
Srdeční onemocnění
Fentanyl může vyvolat bradykardii. Fentanyl by měl být používán s opatrností u pacientů s předchozími nebo stávajícími bradyarytmiemi. Opioidy mohou způsobit hypotenzi, zejména u pacientů s hypovolémií. Proto je třeba opatrnosti při použití přípravku Instanyl u pacientů s hypotenzí a/nebo s hypovolémií.
Serotoninový syndrom
Opatrnost se doporučuje při současném podání přípravku Instanyl s léčivými přípravky, které ovlivňují serotonergní neurotransmiterové systémy.
K vývoji potenciálně život ohrožujícího serotoninového syndromu může dojít při současném užití se serotonergními léčivými přípravky, jako jsou selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (SSRI) a inhibitory zpětného vychytávání serotoninu a noradrenalinu (SNRI) a s léčivými přípravky, které ovlivňují metabolismus serotoninu (včetně inhibitorů monoaminooxidázy, IMAO). K tomu může dojít v rámci doporučeného dávkování.
Serotoninový syndrom může zahrnovat změny duševního stavu (např. agitovanost, halucinace, koma), nestabilitu autonomního systému (např. tachykardii, kolísání krevního tlaku, hypertermii), neuromuskulární abnormality (např. hyperreflexie, porucha koordinace, rigidita), gastrointestinální příznaky (nauzea, zvracení, průjem).
V případě podezření na serotoninový syndrom je nutno ukončit léčbu přípravkem Instanyl Podmínky pro nosní podání přípravku
Jestliže pacient opakovaně udává epizody epistaxe a výskyt nepříjemných pocitů v nose po použití přípravku Instanyl, je třeba zvážit jinou aplikační formu pro léčbu průlomové bolesti.
Běžné nachlazení
Celkový účinek po použití fentanylu u subjektů s běžným nachlazením bez předchozího použití nosních slizničních vasokonstriktorů je srovnatelný se zdravými subjekty. Pro současné použití nosních slizničních vasokonstriktorů viz bod 4.5.
Možnost zneužívání a. vznik lékové závislosti
Po opakovaném podání opioidů, například fentanylu, se může vyvinout tolerance a fyzická a/nebo psychická závislost. Výskyt iatrogenní závislosti po užívání opioidů je ale při léčbě bolesti maligního původu vzácný.
Abstinenční příznaky
Výskyt abstinenčních příznaků může být významně ovlivněn použitím opioidních antagonistů (např. naxolon) nebo smíšených opioidních agonistů/antagonistů (např. pentazocin, butorfanol, buprenorfin, nalbufin).
4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Souběžné podávání fentanylu se serotonergní látkou, jako je inhibitor zpětného vychytávání serotoninu (SSRI), inhibitor zpětného vychytávání serotoninu a noradrenalinu (SNRI) nebo inhibitory monoaminooxidázy (IMAO), může zvýšit riziko serotoninového syndromu, což je potenciálně život ohrožující stav.
Instanyl by neměl být používán u pacientů, kteří v průběhu předchozích 14 dnů užívali inhibitory monoaminooxidázy (IMAO), jelikož při podávání opioidních analgetik bylo zaznamenáno závažné a nepředvídatelné zesílení účinku inhibitorů MAO.
Fentanyl je metabolizován převážně prostřednictvím izoenzymu cytochromu P450 3A4 (CYP3A4), proto se mohou vyskytnout interakce při souběžném podávání přípravku Instanyl s léčivými přípravky ovlivňujícími aktivitu CYP3A4. Při současném podávání s léčivými přípravky, které indukují aktivitu 3A4, se může snížit účinnost přípravku Instanyl. Současné používání přípravku Instanyl se silnými inhibitory CYP3A4 (např. ritonavir, ketokonazol, itrakonazol, troleandomycin, klaritromycin a nelfinavir) nebo středně silnými inhibitory CYP3A4 (např. amprenavir, aprepitant, diltiazem, erytromycin, flukonazol, fosamprenavir a verapamil) může vést k zvýšení plazmatických koncentrací fentanylu, což může potenciálně vyvolat závažné nežádoucí reakce včetně fatálního respiračního útlumu.
Pacienti, kteří používají Instanyl současně se středně silnými či silnými inhibitory CYP3A4, by měli být dlouhodobě pečlivě sledováni. Zvyšování dávky je třeba provádět s opatrností.
Ve studii farmakokinetických interakcí bylo zjištěno, že při současném používání oxymetazolinu se maximální plazmatické koncentrace intranasálně podávaného fentanylu snížily asi o 50 %, zatímco čas do dosažení Cmax (Tmax) se zdvojnásobil. Tím může být snížena účinnost přípravku Instanyl. Současné používání nosních dekongestantů se nedoporučuje (viz bod 5.2)
Současné podávání jiných látek tlumících centrální nervový systém včetně opioidů, sedativ či hypnotik, celkových anestetik, fenotiazinů, trankvilizérů, myorelaxancií, antihistaminik se sedativním účinkem a alkoholu může vyvolat zesílení těchto účinků.
Nedoporučuje se současné podávání smíšených agonistů/antagonistů opioidů (např. buprenorfin, nalbufin, pentazocin). Mají totiž vysokou afinitu vůči opioidním receptorům s relativně nízkou vnitřní (intrinsic) aktivitou, a proto částečně antagonizují analgetický účinek fentanylu a mohou vyvolat abstinenční příznaky u pacientů závislých na opioidech.
Současné používání přípravku Instanyl s jinými intranasálními léčivými přípravky (kromě oxymetazolinu) nebylo v klinických studiích hodnoceno. Doporučuje se, aby při souběžné léčbě průvodních onemocnění, která lze léčit intranasální cestou, byly zváženy alternativní způsoby podávání.
4.6 Fertilita, těhotenství a kojení
Adekvátní údaje o použití fentanylu u těhotných žen nejsou k dispozici. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Potenciální riziko pro člověka není známo. Instanyl by neměl být během těhotenství podáván, pokud to není nezbytně nutné.
Po dlouhodobé léčbě může fentanyl vyvolat abstinenční příznaky u novorozence. Nedoporučuje se podávat fentanyl během průběhu porodu a vybavení plodu (včetně císařského řezu), protože fentanyl prochází placentou a může vyvolat útlum dýchání u plodu. Pokud je Instanyl podán, je nutno mít k dispozici antidotum pro dítě.
Kojení
Fentanyl přechází do mateřského mléka a může vyvolávat sedaci a respirační depresi u kojeného dítěte. Kojící ženy by neměly fentanyl používat a kojení by neměly znovu zahájit dříve než 5 dní po posledním podání fentanylu.
Fertilita
Data pro hodnocení účinku na plodnost u člověka nejsou k dispozici. Ve studiích na zvířatech bylo pozorováno zhoršení plodnosti u samců i samic při sedativních dávkách (viz bod 5.3).
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Studie hodnotící účinky na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje nebyly provedeny.
O účinku opioidních analgetik je však známo, že snižují duševní a/nebo tělesné schopnosti potřebné k řízení vozidel či obsluze strojů. Pacienti by měli být poučeni, že nemají řídit či obsluhovat stroje, pokud se u nich vyskytne ospalost, závrať, poruchy zraku či jiné nežádoucí účinky, které by mohly ovlivnit jejich schopnost řídit a obsluhovat stroje.
4.8 Nežádoucí účinky
Shrnutí bezpečnostního profilu
Při použití přípravku Instanyl je třeba očekávat typické nežádoucí účinky charakteristické pro opioidy. Většina z nich obvykle ustane nebo se zmírní při kontinuálním používání přípravku. Mezi nejzávažnější nežádoucí účinky patří útlum dýchání (který může vést až k apnoi či zástavě dechu), dekompenzace oběhu, hypotenze a šok. Všichni pacienti musí být pečlivě sledováni z hlediska výskytu těchto nežádoucích účinků.
Klinické studie pro Instanyl byly vytvořeny tak, aby bylo možné vyhodnotit bezpečnost a účinnost v léčbě průlomové bolesti. Protože všichni pacienti současně užívali opioidy k léčbě jejich chronické bolesti, například morfin s prodlouženým uvolňováním nebo fentanylové náplasti, nebylo možné v konečném efektu vyhodnotit samotný účinek přípravku Instanyl. V následující tabulce jsou uvedeny nežádoucí účinky, které byly v klinických studiích Instanylu považovány přinejmenším za možná související s léčbou.
Tabulkový přehled nežádoucích účinků
Ke zhodnocení četnosti výskytu nežádoucích účinků byly použity následující kategorie: velmi časté (1>/10); časté (>1/100 až <1/10); méně časté (>1/1000 až <1/100); vzácné (>1/10000 až <1/1000) a velmi vzácné (<1/10,000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).
V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.
Následující nežádoucí účinky byly hlášeny při podávání Instanylu a/nebo dalších přípravků obsahujících fentanyl během klinických studií a ze zkušeností z období po uvedení přípravku na trh:
|
Třída orgánových systémů |
Časté |
Méně časté |
Není známo |
|
Psychiatrické poruchy |
Závislost, insomnie | ||
|
Poruchy nervového systému |
Spavost, závratě, bolest hlavy |
Sedace, myoklonus, parestézie, dysestezie, dysgeuzie |
Křeče |
|
Poruchy ucha a labyrintu |
Závrať (vertigo) |
Dávivé pohyby | |
|
Srdeční poruchy | |||
|
Cévní poruchy |
Zčervenání, návaly horka | ||
|
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy |
Podráždění v hrdle |
Útlum dýchání, epistaxe, vřed v nose,výtok z nosu |
Perforace nosní přepážky |
|
Gastrointestinální poruchy |
Zácpa, zánět ústní dutiny, sucho v ústech | ||
|
Poruchy kůže a podkožní tkáně |
Hyperhidróza |
Bolesti kůže, svědění | |
|
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace |
Pyrexie |
Únava, malátnost Periferní edém, Abstinenční příznaky* | |
|
Poranění, otravy a procedurální komplikace |
Pád |
*po transmukozním podání fentanylu byly pozorovány abstinenční příznaky z vysazení opioidů, jako je nevolnost, zvracení, průjem, úzkost, zimnice, třes a pocení
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.
4.9 Předávkování
Symptomy
Očekává se, že symptomy předávkování fentanylem budou odpovídat zesíleným farmakologickým účinkům fentanylu, např. letargie, koma a těžký útlum dýchání. Dalšími symptomy mohou být hypotermie, snížený svalový tonus, bradykardie a hypotenze. Mezi projevy toxicity patří hluboká sedace, ataxie, mióza, křeče a útlum dýchání, který je hlavním symptomem.
Léčba
Ke zvládnutí útlumu dýchání je třeba zahájit okamžitá protiopatření včetně tělesné či verbální stimulace pacienta. Poté může následovat podání specifického antagonisty opioidů, např. naloxonu. Útlum dýchání po předávkování může trvat déle než účinek antagonisty opioidů. Poločas antagonisty může být krátký, proto může být nutné opakované podání nebo kontinuální infúze. Zrušení narkotického účinku může vyvolat akutní nástup bolesti a uvolnění katecholaminů.
Pokud to vyžaduje klinická situace, je třeba zajistit a udržovat průchodnost dýchacích cest, např. za použití ústního vzduchovodu či endotracheální intubace, dle potřeby je nutno podávat kyslík a zavést podpůrnou či řízenou ventilaci. Dále je nutné udržovat adekvátní tělesnou teplotu a zajistit příjem tekutin.
Jestliže dojde k závažné či přetrvávající hypotenzi, tato může vzniknout v důsledku hypovolémie. Tento stav by měl být adekvátně léčen infúzní terapií.
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: Analgetika, opioidy, ATC kód: N02AB03 Mechanismus účinku
Fentanyl je opioidní analgetikum, které má vazební afinitu primárně k opioidním ^-receptorům, pro které je čistým agonistou, má nízkou vazební afinitu vůči 5- a K-opioidním receptorům. Jeho základním terapeutickým účinkem je analgezie. Sekundárními farmakologickými účinky jsou útlum dýchání, bradykardie, hypotermie, zácpa, mióza, fyzická závislost a euforie.
Klinická účinnost a bezpečnost
Účinnost a bezpečnost přípravku Instanyl (50, 100 a 200 mikrogramů) byla hodnocena ve dvou randomizovaných, dvojitě zaslepených, zkřížených, placebem kontrolovaných pivotních studiích u 279 dospělých pacientů s rakovinou a tolerancí vůči opioidům (ve věku 32 až 86 let) s průlomovou bolestí (PB). Pacienti měli přibližně 1 až 4 epizody průlomové bolesti denně při nastavené udržovací opioidní terapii. Pacienti ve druhé pivotní studii se předtím již účastnili farmakokinetické studie pro Instanyl nebo první pivotní studie.
Klinické studie prokázaly účinnost a bezpečnost přípravku Instanyl. Nebyla zjištěna jednoznačná korelace mezi udržovací dávkou opioidů a dávkou přípravku Instanyl, nicméně ve druhé pivotní studii se ukázalo, že pacienti, kteří užívali nízkou udržovací dávku opioidů, obvykle dosahovali efektivní úlevy od bolesti s odpovídající nižší silou přípravku Instanyl ve srovnání s pacienty, kteří užívali vysoké udržovací dávky opioidů. Nejzřetelněji se tato tendence ukázala u pacientů, kteří nepřekročili léčebnou dávku Instanyl 50 mikrogramů.
V klinických studiích u onkologických pacientů byly nejčastěji užívané dávky 100 a 200 mikrogramů.
Všechny tři síly přípravku Instanyl prokázaly statisticky významně (p<0,001) vyšší rozdíl v intenzitě bolesti po 10 minutách (PIDJ0) ve srovnání s placebem. Navíc dosáhl Instanyl signifikantně lepšího účinku ve srovnání s placebem na zmírnění BP za 10, 20, 40 a 60 minut po podání. Výsledky souhrnného PID po 60 minutách (SPID0-60) ukázaly, že všechny síly přípravku Instanyl měly signifikantně vyšší průměrné SPID0-60 skóre ve srovnání s placebem (p<0,001), což prokazuje lepší úlevu od bolesti po podání přípravku Instanyl proti placebu v průběhu 60 minut.
Bezpečnost a účinnost přípravku Instanyl byla hodnocena u pacientů, kteří přípravek užívali při nástupu epizody průlomové bolesti. Instanyl by neměl být používán preventivně.
Klinické zkušenosti s přípravkem Instanyl u pacientů již léčených opioidy v dávce odpovídající > 500 mg/den morfinu nebo > 200 mikrogramů/hod transdermálního fentanylu jsou omezené.
Instanyl v dávkách nad 400 mikrogramů nebyl v klinických studiích hodnocen.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti Absorpce
Fentanyl je vysoce lipofilní. Fentanyl vykazuje tříkompartmentovou distribuční kinetiku. Údaje získané u zvířat ukazují, že po vstřebání je fentanyl rychle distribuován do mozku, srdce, plic, ledvin a sleziny, a následně pomaleji redistribuován do svalů a tukové tkáně. Vazba fentanylu na proteiny krevní plazmy činí přibližně 80%. Absolutní biologická dostupnost přípravku Instanyl je asi 89 %. Klinické údaje ukazují, že fentanyl je velmi rychle absorbován nosní sliznicí. Podávání přípravku Instanyl v jednorázových dávkách v rozmezí od 50 do 200 mikrogramů fentanylu v jedné dávce u onkologických pacientů s tolerancí vůči opioidům vedlo k rychlému dosažení hladiny Cmax 0,35 až
1.2 ng/ml. Odpovídající střední hodnota Tmax je 12-15 minut. Ve studii zaměřené na proporcionalitu dávky byly u zdravých dobrovolníků pozorovány vyšší hodnoty Tmax .
Distribuce
Po intravenózním podání fentanylu je iniciální distribuční poločas asi 6 minut a podobný poločas je pozorován po intranasálním podání přípravku Instanyl. Eliminační poločas pro Instanyl činí přibližně 3 - 4 hodin u onkologických pacientů.
Biotransformace
Fentanyl je metabolizován převážně v játrech prostřednictvím CYP3A4. Jeho hlavní metabolit norfentanyl je neaktivní.
Eliminace
Asi 75% fentanylu je vyloučeno močí, většinou ve formě neaktivních metabolitů, méně než 10 % je vyloučeno jako nezměněná léčivá látka. Asi 9 % dávky lze prokázat ve stolici, převážně ve formě metabolitů.
Linearita
Instanyl vykazuje lineární kinetiku. U zdravých subjektů byla pozorována linearita dávky v rozmezí 50 mikrogramů až 400 mikrogramů přípravku Instanyl.
Studie lékových interakcí byla provedena s nosním slizničním vasokonstriktorem (oxymetazolin). Pacienti s alergickou rýmou užívali oxymetazolin nosní sprej 1 hodinu před podáním přípravku Instanyl. Po porovnání bylo dosaženo srovnatelné biologické dostupnosti fentanylu (AUC), s použitím i bez použití oxymetazolinu, ale Cmax fentanylu se snížila a Tmax se zvýšil na dvojnásobek při podání oxymetazolinu. Celkový rozsah expozice fentanylu u subjektů s alergickou rýmou bez předchozí léčby nosním vasokonstriktorem je srovnatelný se zdravými subjekty. Současné používání nosních sizničních vasokonstriktorů se nedoporučuje (viz bod 4.5).
Bioekvivalence
Farmakokinetické studie potvrzují, že Instanyl jednodávková forma a Instanyl vícedávková forma nosního spreje jsou bioekvivalentní.
5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po opakovaném podávání, genotoxicity a karcinogenity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka.
Ve studiích fertility a raného embryonálního vývoje prováděných na potkanech byl při vysokých dávkách (300 ^g/kg/den s.c.) pozorován samci přenášený účinek, který odpovídá sedativním účinkům fentanylu ve studiích na zvířatech. Dále studie na samicích potkanů potkanů prokázaly snížení fertility a zvýšení embryonální mortality. Novější studie ukazují, že tyto účinky na embryo byly vyvolány maternální toxicitou, nikoliv přímým účinkem látky na vyvíjející se embryo. Ve studii prenatálního a postnatálního vývoje bylo procento přežití potomků signifikantně sníženo u dávek, které mírně snížily hmotnost matky. Tento účinek by mohl být buď důsledkem změněné mateřské péče, nebo přímým účinkem fentanylu na mláďata. Účinky na tělesný vývoj a chování potomků nebyly pozorovány. Teratogenní účinky nebyly prokázány.
Studie lokální snášenlivosti s přípravkem Instanyl u miniprasat prokázaly, že podávání přípravku Instanyl je dobře tolerováno.
Studie karcinogenity (26 týdenní dermální alternativní biologické zkoušky na Tg.AC transgenních myších; dvouletá studie subkutánní karcinogenity na potkanech) s fentanylem neodhalily žádná zjištění svědčící o onkogenním potenciálu. Hodnocení vzorků mozku ze studie karcinogenity u potkanů odhalilo mozkové léze u zvířat, kterým byly podávány vysoké dávky fentanyl citrátu.
Význam těchto nálezů pro člověka není známý.
6.1 Seznam pomocných látek
Dihydrát dihydrogenfosforečnanu sodného Dihydrát hydrogenfosforečnanu sodného Čištěná voda
6.2 Inkompatibility
Nejsou známy.
6.3 Doba použitelnosti
Instanyl 50 mikrogramů, nosní sprej, roztok, v jednodávkovém obalu 23 měsíců
Instanyl 100 mikrogramů, nosní sprej, roztok, v jednodávkovém obalu 36 měsíců
Instanyl 200 mikrogramů, nosní sprej, roztok, v jednodávkovém obalu 42 měsíců
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Uchovávejte při teplotě do 30 °C.
Uchovávejte blistr v krabičce. Uchovávejte ve svislé poloze.
6.5 Druh obalu a velikost balení
Jednodávkové balení se skládá z lahvičky (čiré sklo typ I) a polypropylenového obalu spreje, a je uložené v blistru s dětským bezpečnostním uzávěrem .
Velikost balení: 2, 6, 8 a 10 jednodávkových balení
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním
Jedno jednodávkové balení obsahuje pouze jednu dávku. Jednodávkové balení nesmí být zkoušeno před použitím.
Z důvodu možného zneužití fentanylu nepoužitá jednodávková balení nosního spreje musí být vždy znovu uložena v blistru s dětským bezpečnostním uzávěrem a musí být zlikvidována v souladu s místními požadavky, nebo vrácena do lékárny.
7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Takeda Pharma A/S Dybendal Alle 10 DK-2630 Taastrup Dánsko
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)
Instanyl 50 mikrogramů. nosní sprej, roztok, v jednodávkovém obalu EU/1/09/531/010-013
Instanyl 100 mikrogramů. nosní sprej. roztok. v jednodávkovém obalu EU/1/09/531/014-017
Instanyl 200 mikrogramů. nosní sprej, roztok. v jednodávkovém obalu EU/1/09/531/018-021
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 20. července 2009
Datum posledního prodloužení registrace: 23. dubna 2014
10. DATUM REVIZE TEXTU
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou uveřejněny na webových stránkách Evropské lékové agentury http://www.ema.europa.eu.
NÁZEV PŘÍPRAVKU
1.
Instanyl 50 mikrogramů/v jedné dávce, nosní sprej, roztok Instanyl 100 mikrogramů/v jedné dávce, nosní sprej, roztok Instanyl 200 mikrogramů/v jedné dávce, nosní sprej, roztok
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Instanyl 50 mikrogramů/v jedné dávce, nosní sprej, roztok
Jeden ml roztoku obsahuje fentanyli citras, odpovídá. fentanylum 500 mikrogramů Jedna dávka (100 mikrolitrů) obsahuje fentanylum 50 mikrogramů
Instanyl 100 mikrogramů/v jedné dávce, nosní sprej, roztok
Jeden ml roztoku obsahuje fentanyli citras, odpovídá fentanylum 1 000 mikrogramů
Jedna dávka (100 mikrolitrů) obsahuje fentanylum 100 mikrogramů
Instanyl 200 mikrogramů/v jedné dávce, nosní sprej, roztok
Jeden ml roztoku obsahuje fentanyli citras, odpovídá. fentanylum 2 000 mikrogramů Jedna dávka (100 mikrolitrů) obsahuje fentanylum 200 mikrogramů
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
3. LÉKOVÁ FORMA
Nosní sprej, roztok (nosní sprej). DoseGuard Čirý, bezbarvý roztok.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikace
Instanyl je určen pro dospělé pacienty k léčbě průlomové bolesti, kteří jsou již současně léčeni opioidy z důvodu chronické nádorové bolesti. Průlomová bolest je charakterizována jako přechodné zesílení stávající bolesti, které se může objevit na podkladě jinak kontrolovaného perzistujícího bolestivého stavu.
Dále je určen pacientům, kteří jsou již léčeni opioidy a již užívají morfin nejméně 60 mg denně perorálně, nebo fentanyl nejméně 25 mikrogramů za hodinu transdermálně, nebo oxycodein nejméně 30 mg denně nebo hydromorfon 8 mg perorálně denně nebo equianalgetickou dávku jiného opioidu po dobu jednoho týdne a déle.
4.2 Dávkování a způsob podávání
Léčba by měla být zahájena a vedena pod dohledem lékaře, který má zkušenosti s léčbou opioidy u pacientů s karcinomem. Lékař musí mít na paměti možnost zneužití fentanylu.
Dávkování
Dávka přípravku by měla být individuálně titrována pro každého pacienta, aby bylo úspěšně dosaženo dostatečné analgézie a s výskytem takových nežádoucích účinků, které jsou ještě v toleranci pacienta. Pacient musí být pečlivě sledován v průběhu titrace dávky. Titrace vyšších dávek nutně vyžaduje kontakt s lékařem.
Dávka přípravku Instanyl pro léčbu průlomové bolesti není podle klinických studií (viz bod 5.1) závislá na denní udržovací dávce opioidů.
Maximální denní dávka: Použití je možné nejvíce pro čtyři epizody průlomové bolesti, pro každou lze použít ne více než dvě dávky přípravku a ne dříve než po 10 minutách od předešlé aplikace.
Pacienti by měli vyčkat nejméně 4 hodiny, než mohou použít Instanyl při další epizodě průlomové bolesti při titraci i udržování léčby.
Titrace dávky
Před započetím titrování dávky přípravku Instanyl je předpokladem, že stávající chronická bolest je kontrolována trvalou medikací opioidy, a epizody průlomové bolesti se nevyskytují častěji než čtyřikrát denně.
Postup titrace dávky
Počáteční dávka by měla být jedna dávka 50 mikrogramů do jednoho nosního průduchu, postupně lze zvyšovat dávku podle potřeby v rozsahu dostupných dávek (50,100 a 200 mikrogramů). Jestliže není dosaženo dostatečné úlevy od bolesti, stejná dávka může být aplikována nejdříve po 10 minutách od předešlé aplikace. Každý postup titrace (síla dávky) má být hodnocen v průběhu několika epizod bolesti.
Udržovací léčba
Jestliže dojde ke stanovení dostatečné léčebné dávky podle postupu popsaného výše, pacient užívá tuto udržovací stanovenou dávku přípravku Instanyl. Jestliže pacient cítí nedostatečnou úlevu od bolesti, může být podána dodatečná dávka přípravku ve stejné síle, ne však dříve než po 10 minutách od poslední aplikace.
Upravení dávky
Obecně platí, že udržovací dávka přípravku Instanyl má být zvýšena, jestliže pacient vyžaduje více než jednu dávku k léčbě průlomové bolesti v průběhu několika za sebou následujících epizod bolesti. Úprava dávky základní opioidní léčby může být nezbytná, jestliže pacient udává více než čtyři epizody průlomové bolesti v průběhu 24 hodin.
Pokud nežádoucí účinky přetrvávají nebo jsou nesnesitelné, musí být dávka snížena nebo musí být přípravek Instanyl nahrazen jinými analgetiky.
Přerušení léčby
Léčba přípravkem Instanyl má být ihned přerušena, jestliže pacient neudává další výskyt epizod průlomové bolesti. V základní léčbě chronické bolesti je třeba dále pokračovat podle dosavadního schématu.
Jestliže je nutné přerušení veškeré opioidní léčby, musí pacient pečlivě dodržovat instrukce lékaře pro postupné ukončení léčby (sestupná titrace dávky opioidů) z důvodu snížení možnosti vzniku náhlých abstinenčních příznaků.
Zvláštní populace
Starší populace
Pro použití přípravku Instanyl u pacientů nad 65 let věku jsou dostupné jen omezené údaje o farmakokinetice, účinnosti a bezpečnosti přípravku. Starší pacienti mohou mít sníženou clearance, prodloužený poločas účinku a vyšší citlivost k fentanylu než mladší pacienti. Proto se doporučuje opatrnost při použití u starších, kachektických a oslabených pacientů.
V klinických studiích je u starších pacientů prokázána nižší účinná dávka než u pacientů mladších 65 let věku. Zvláštní opatrnost se doporučuje při dávkování přípravku Instanyl u starších pacientů.
Poškození funkce jater
Opatrnosti je třeba při podávání přípravku Instanyl při mírném až závažném poškození funkce jater (viz bod 4.4.)
Poškození funkce ledvin
Opatrnosti je třeba při podávání přípravku Instanyl při mírném až závažném poškození funkce ledvin (viz bod 4.4.)
Pediatrická populace
Dosud nebyla stanovena bezpečnost a účinnost přípravku Instanyl u dětí mladších 18 let.
Nejsou k dispozici žádná data.
Způsob podání
Instanyl je určen k nosnímu podání.
Doporučuje se, aby pacient při aplikaci přípravku Instanyl seděl nebo stál vzpřímeně.
Po každém použití nosního spreje je nutné očistit aplikátor.
Součástí Instanylu je elektronické počitadlo dávek a systém uzamčení nosního spreje na určitou dobu mezi dávkami. Tím se minimalizuje riziko náhodného předávkování, nesprávného použití nebo zneužití, a je poskytnuta pacientovi určitá jistota v souvislosti s těmito riziky. Po podání dvou dávek během 60 minut se Instanyl uzamkne na dobu 2 hodin od první užité dávky do doby, než bude možné užít další dávku.
Zvláštní upozornění, kterých je třeba dbát před manipulací s léčivým přípravkem nebo před jeho podáním
Před prvním použitím přípravku Instanyl je třeba nosní sprej připravit k použití. Je třeba 5krát stisknout dávkovač nosního spreje, což je na displeji znázorněno jako „P5“, „P4“, „P3“, „P2“ a „P1“.
Jestliže přípravek nebyl používán po dobu delší než sedm dní, je nutno před užitím další dávky nosní sprej znovu připravit k použití jedním stiskem dávkovače, což je na displeji zobrazeno jako „P“.
Během procesu přípravy k použití se trocha přípravku vystříkne do vzduchu. Proto je třeba pacienta poučit, aby přípravu k použití prováděl v dobře větraném prostoru a mířil směrem od sebe a dalších osob a směrem od povrchů a předmětů, se kterými by mohly přijít do kontaktu jiné osoby, zejména děti.
4.3 Kontraindikace
Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku uvedenou v bodě 6.1.
Pacienti bez udržovací léčby opioidy, proto zde existuje zvýšené riziko respirační deprese.
Léčba jiné akutní bolesti než bolesti průlomové.
Závažná respirační deprese nebo závažné obstrukční onemocnění plic.
Předchozí radioterapie obličeje.
Opakované epizody epistaxe (krvácení z nosu), (viz bod 4.4).
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Respirační deprese
U některých pacientů může podání fentanylu vyvolat klinicky významnou respirační depresi, pacient proto musí být sledován z důvodu tohoto rizika. Pacienti v léčbě bolesti, kteří podstupují trvalou terapii pomocí opiátů, jsou schopni vyvinout toleranci vůči respirační depresi a tím je nebezpečí vzniku respirační deprese u těchto pacientů sníženo. Současné užívání léčivých přípravků, které tlumí aktivitu centrálního nervového systému, může zvýšit nebezpečí vzniku respirační deprese (viz bod 4.5).
Chronické plicní onemocnění
U pacientů s chronickým obstrukčním bronchopulmonálním onemocněním může fentanyl vyvolat více závažných nežádoucích účinků. U těchto pacientů mohou opiáty snížit dechovou pohotovost a zvýšit rezistenci dýchacích cest.
Insuficience funkce ledvin nebo jater
Opatrnosti je třeba při podávání fentanylu při mírné až závažné poruše funkce jater nebo ledvin. Vliv nedostatečnosti funkce jater a ledvin na farmakokinetiku přípravku Instanyl nebyl dosud vyhodnocen; avšak, při podávání fentanylu intravenózně se ukazuje, že clearence fentanylu je alterován v důsledku snížené funkce jater a ledvin, která je způsobená změnami v metabolismu clearence a plazmatických proteinů.
Zvýšený nitrolební tlak
Opatrnosti je zapotřebí při použití fentanylu u pacientů se zvýšeným intrakraniálním tlakem, sníženým vědomím nebo v bezvědomí.
Vyšší pozornost vyžaduje rovněž používání přípravku Instanyl u pacientů s mozkovým nádorem nebo poraněním hlavy.
Srdeční onemocnění
Fentanyl může vyvolat bradykardii. Fentanyl by měl být používán s opatrností u pacientů s předchozími nebo stávajícími bradyarytmiemi.
Opioidy mohou způsobit hypotenzi, zejména u pacientů s hypovolémií. Proto je třeba opatrnosti při použití přípravku Instanyl u pacientů s hypotenzí a/nebo s hypovolémií.
Serotoninový syndrom
Opatrnost se doporučuje při současném podání přípravku Instanyl s léčivými přípravky, které ovlivňují serotonergní neurotransmiterové systémy.
K vývoji potenciálně život ohrožujícího serotoninového syndromu může dojít při současném užití se serotonergními léčivými přípravky, jako jsou selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (SSRI) a inhibitory zpětného vychytávání serotoninu a noradrenalinu (SNRI) a s léčivými přípravky, které ovlivňují metabolismus serotoninu (včetně inhibitorů monoaminooxidázy, IMAO). K tomu může dojít v rámci doporučeného dávkování.
Serotoninový syndrom může zahrnovat změny duševního stavu (např. agitovanost, halucinace, koma), nestabilitu autonomního systému (např. tachykardii, kolísání krevního tlaku, hypertermii),
neuromuskulámí abnormality (např. hyperreflexie, porucha koordinace, rigidita), gastrointestinální příznaky (nauzea, zvracení, průjem).
V případě podezření na serotoninový syndrom je nutno ukončit léčbu přípravkem Instanyl.
Podmínky pro nosní podání přípravku
Jestliže pacient opakovaně udává epizody epistaxe a výskyt nepříjemných pocitů v nose po použití přípravku Instanyl, je třeba zvážit jinou aplikační formu pro léčbu průlomové bolesti.
Běžné nachlazení
Celkový účinek po použití fentanylu u subjektů s běžným nachlazením, bez předchozího použití nosních slizničních vasokonstriktorů, je srovnatelný se zdravými subjekty. Pro současné použití nosních slizničních vasokonstriktorů viz bod 4.5.
Možnost zneužívání a. vznik lékové závislosti
Po opakovaném podání opioidů, například fentanylu, se může vyvinout tolerance a fyzická a/nebo psychická závislost. Výskyt iatrogenní závislosti po užívání opioidů je ale při léčbě bolesti maligního původu vzácný.
Abstinenční příznaky
Výskyt abstinenčních příznaků může být významně ovlivněn použitím opioidních antagonistů (např. naxolon), nebo smíšených opioidních agonistů/antagonistů (např. pentazocin, butorfanol, buprenorfin, nalbufin).
4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Souběžné podávání fentanylu se serotonergní látkou, jako je inhibitor zpětného vychytávání serotoninu (SSRI), inhibitor zpětného vychytávání serotoninu a noradrenalinu (SNRI) nebo inhibitory monoaminooxidázy (IMAO), může zvýšit riziko serotoninového syndromu, což je potenciálně život ohrožující stav.
Instanyl by neměl být používán u pacientů, kteří v průběhu předchozích 14 dnů užívali inhibitory monoaminooxidázy (IMAO), jelikož při podávání opioidních analgetik bylo zaznamenáno závažné a nepředvídatelné zesílení účinku inhibitorů MAO.
Fentanyl je metabolizován převážně prostřednictvím izoenzymu cytochromu P450 3A4 (CYP3A4), proto se mohou vyskytnout interakce při souběžném podávání přípravku Instanyl s léčivými přípravky ovlivňujícími aktivitu CYP3A4. Při současném podávání s léčivými přípravky, které indukují aktivitu 3A4 se může snížit účinnost přípravku Instanyl. Současné používání přípravku Instanyl se silnými inhibitory CYP3A4 (např. ritonavir, ketokonazol, itrakonazol, troleandomycin, klaritromycin a nelfinavir) nebo středně silnými inhibitory CYP3A4 (např. amprenavir, aprepitant, diltiazem, erytromycin, flukonazol, fosamprenavir a verapamil) může vést k zvýšení plazmatických koncentrací fentanylu, což může potenciálně vyvolat závažné nežádoucí reakce včetně fatálního respiračního útlumu.
Pacienti, kteří používají Instanyl současně se středně silnými či silnými inhibitory CYP3A4, by měli být dlouhodobě pečlivě sledováni. Zvyšování dávky je třeba provádět s opatrností.
Ve studii farmakokinetických interakcí bylo zjištěno, že při současném používání oxymetazolinu se maximální plazmatické koncentrace intranasálně podávaného fentanylu snížily asi o 50 %, zatímco čas do dosažení Cmax (Tmax) se zdvojnásobil. Tím může být snížena účinnost přípravku Instanyl. Současné používání nosních dekongestantů se nedoporučuje (viz bod 5.2)
Současné podávání jiných látek tlumících centrální nervový systém včetně opioidů, sedativ či hypnotik, celkových anestetik, fenotiazinů, trankvilizérů, myorelaxancií, antihistaminik se sedativním účinkem a alkoholu může vyvolat zesílení těchto účinků.
Nedoporučuje se současné podávání smíšených agonistů/antagonistů opioidů (např. buprenorfin, nalbufin, pentazocin). Mají totiž vysokou afinitu vůči opioidním receptorům s relativně nízkou vnitřní (intrinsic) aktivitou, a proto částečně antagonizují analgetický účinek fentanylu a mohou vyvolat abstinenční příznaky u pacientů závislých na opioidech.
Současné používání přípravku Instanyl s jinými intranasálními léčivými přípravky (kromě oxymetazolinu) nebylo v klinických studiích hodnoceno. Doporučuje se, aby při souběžné léčbě průvodních onemocnění, která lze léčit intranasální cestou, byly zváženy alternativní způsoby podávání.
4.6 Fertilita, těhotenství a kojení
Adekvátní údaje o použití fentanylu u těhotných žen nejsou k dispozici. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Potenciální riziko pro člověka není známo. Instanyl by neměl být během těhotenství podáván, pokud to není nezbytně nutné.
Po dlouhodobé léčbě může fentanyl vyvolat abstinenční příznaky u novorozence. Nedoporučuje se podávat fentanyl během průběhu porodu a vybavení plodu (včetně císařského řezu), protože fentanyl prochází placentou a může vyvolat útlum dýchání u plodu. Pokud je Instanyl podán, je nutno mít k dispozici antidotum pro dítě.
Kojení
Fentanyl přechází do mateřského mléka a může vyvolávat sedaci a respirační depresi u kojeného dítěte. Kojící ženy by neměly fentanyl používat a kojení by neměly znovu zahájit dříve než 5 dní po posledním podání fentanylu.
Fertilita
Data pro hodnocení účinku na plodnost u člověka nejsou k dispozici. Ve studiích na zvířatech bylo pozorováno zhoršení plodnosti u samců i samic při sedativních dávkách (viz bod 5.3).
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Studie hodnotící účinky na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje nebyly provedeny.
O účinku opioidních analgetik je však známo, že snižují duševní a/nebo tělesné schopnosti potřebné k řízení vozidel či obsluze strojů. Pacienti by měli být poučeni, že nemají řídit či obsluhovat stroje, pokud se u nich vyskytne ospalost, závrať, poruchy zraku či jiné nežádoucí účinky, které by mohly ovlivnit jejich schopnost řídit a obsluhovat stroje.
4.8 Nežádoucí účinky
Shrnutí bezpečnostního profilu
Při použití přípravku Instanyl je třeba očekávat typické nežádoucí účinky charakteristické pro opioidy. Většina z nich obvykle ustane nebo se zmírní při kontinuálním používání přípravku. Mezi nejzávažnější nežádoucí účinky patří útlum dýchání (který může vést až k apnoi či zástavě dechu), dekompenzace oběhu, hypotenze a šok. Všichni pacienti musí být pečlivě sledováni z hlediska výskytu těchto nežádoucích účinků.
Klinické studie pro Instanyl byly vytvořeny tak, aby bylo možné vyhodnotit bezpečnost a účinnost v léčbě průlomové bolesti. Protože všichni pacienti současně užívali opioidy k léčbě jejich chronické bolesti, například morfin s prodlouženým uvolňováním nebo fentanylové náplasti, nebylo možné v konečném efektu vyhodnotit samotný účinek přípravku Instanyl. V následující tabulce jsou uvedeny nežádoucí účinky, které byly v klinických studiích Instanylu považovány přinejmenším za možná související s léčbou.
Tabulkový přehled nežádoucích účinků
Ke zhodnocení četnosti výskytu nežádoucích účinků byly použity následující kategorie: velmi časté (1>/10); časté (>1/100 až <1/10); méně časté (> 1/1000 až <1/100); vzácné (>1/10000 až <1/1000) a velmi vzácné (<1/10,000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).
V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.
Následující nežádoucí účinky byly hlášeny při podávání Instanylu a/nebo dalších přípravků obsahujících fentanyl během klinických studií a ze zkušeností z období po uvedení přípravku na trh:
|
Třída orgánových systémů |
Časté |
Méně časté |
Není známo |
|
Psychiatrické poruchy |
Závislost, insomnie | ||
|
Poruchy nervového systému |
Spavost, závratě, bolest hlavy |
Sedace, myoklonus, parestézie, dysestezie, dysgeuzie |
Křeče |
|
Poruchy ucha a labyrintu |
Závrať (vertigo) |
Dávivé pohyby | |
|
Srdeční poruchy | |||
|
Cévní poruchy |
Zčervenání, návaly horka | ||
|
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy |
Podráždění v hrdle |
Útlum dýchání, epistaxe, vřed v nose,výtok z nosu |
Perforace nosní přepážky |
|
Gastrointestinální poruchy |
Zácpa, zánět ústní dutiny, sucho v ústech | ||
|
Poruchy kůže a podkožní tkáně |
Hyperhidróza |
Bolesti kůže, svědění | |
|
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace |
Pyrexie |
Únava, malátnost Periferní edém Abstinenční příznaky* | |
|
Poranění, otravy a procedurální komplikace |
Pád |
*po transmukozním podání fentanylu byly pozorovány abstinenční příznaky z vysazení opioidů, jako je nevolnost, zvracení, průjem, úzkost, zimnice, třes a pocení
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.
4.9 Předávkování
Symptomy
Očekává se, že symptomy předávkování fentanylem budou odpovídat zesíleným farmakologickým účinkům fentanylu, např. letargie, koma a těžký útlum dýchání. Dalšími symptomy mohou být hypotermie, snížený svalový tonus, bradykardie a hypotenze. Mezi projevy toxicity patří hluboká sedace, ataxie, mióza, křeče a útlum dýchání, který je hlavním symptomem.
Léčba
Ke zvládnutí útlumu dýchání je třeba zahájit okamžitá protiopatření včetně tělesné či verbální stimulace pacienta. Poté může následovat podání specifického antagonisty opioidů, např. naloxonu. Útlum dýchání po předávkování může trvat déle než účinek antagonisty opioidů. Poločas antagonisty může být krátký, proto může být nutné opakované podání nebo kontinuální infuze. Zrušení narkotického účinku může vyvolat akutní nástup bolesti a uvolnění katecholaminů.
Pokud to vyžaduje klinická situace, je třeba zajistit a udržovat průchodnost dýchacích cest, např. za použití ústního vzduchovodu či endotracheální intubace, dle potřeby je nutno podávat kyslík a zavést podpůrnou či řízenou ventilaci. Dále je nutné udržovat adekvátní tělesnou teplotu a zajistit příjem tekutin.
Jestliže dojde k závažné či přetrvávající hypotenzi, tato může vzniknout v důsledku hypovolémie. Tento stav by měl být adekvátně léčen infúzní terapií.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: Analgetika, opioidy, ATC kód: N02AB03 Mechanismus účinku
Fentanyl je opioidní analgetikum, které má vazební afinitu primárně k opioidním ^-receptorům, pro které je čistým agonistou, má nízkou vazební afinitu vůči 5- a K-opioidním receptorům. Jeho základním terapeutickým účinkem je analgezie. Sekundárními farmakologickými účinky jsou útlum dýchání, bradykardie, hypotermie, zácpa, mióza, fyzická závislost a euforie.
Klinická účinnost a bezpečnost
Účinnost a bezpečnost přípravku Instanyl (50, 100 a 200 mikrogramů) byla hodnocena ve dvou randomizovaných, dvojitě zaslepených, zkřížených, placebem kontrolovaných pivotních studiích u 279 dospělých pacientů s rakovinou a tolerancí vůči opioidům (ve věku 32 až 86 let) s průlomovou bolestí (PB). Pacienti měli přibližně 1 až 4 epizody průlomové bolesti denně při nastavené udržovací opioidní terapii. Pacienti ve druhé pivotní studii se předtím již účastnili farmakokinetické studie pro Instanyl nebo první pivotní studie.
Klinické studie prokázaly účinnost a bezpečnost přípravku Instanyl. Nebyla zjištěna jednoznačná korelace mezi udržovací dávkou opioidů a dávkou přípravku Instanyl, nicméně ve druhé pivotní studii se ukázalo, že pacienti, kteří užívali nízkou udržovací dávku opioidů, obvykle dosahovali efektivní úlevy od bolesti s odpovídající nižší silou přípravku Instanyl ve srovnání s pacienty, kteří užívali vysoké udržovací dávky opioidů. Nejzřetelněji se tato tendence ukázala u pacientů, kteří nepřekročili léčebnou dávku Instanyl 50 mikrogramů.
V klinických studiích u onkologických pacientů byly nejčastěji užívané dávky 100 a 200 mikrogramů.
Všechny tři síly přípravku Instanyl prokázaly statisticky významně (p<0,001) vyšší rozdíl v intenzitě bolesti po 10 minutách (PIDJ0) ve srovnání s placebem. Navíc dosáhl Instanyl signifikantně lepšího účinku ve srovnání s placebem na zmírnění BP za 10, 20, 40 a 60 minut po podání. Výsledky souhrnného PID po 60 minutách (SPID0-60) ukázaly, že všechny síly přípravku Instanyl měly signifikantně vyšší průměrné SPID0-60 skóre ve srovnání s placebem (p<0,001), což prokazuje lepší úlevu od bolesti po podání přípravku Instanyl proti placebu v průběhu 60 minut.
Bezpečnost a účinnost přípravku Instanyl byla hodnocena u pacientů, kteří přípravek užívali při nástupu epizody průlomové bolesti. Instanyl by neměl být používán preventivně.
Klinické zkušenosti s přípravkem Instanyl u pacientů již léčených opioidy v dávce odpovídající > 500 mg/den morfinu nebo > 200 mikrogramů/hod transdermálního fentanylu jsou omezené.
Instanyl v dávkách nad 400 mikrogramů nebyl v klinických studiích hodnocen.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Absorpce
Fentanyl je vysoce lipofilní. Fentanyl vykazuje tříkompartmentovou distribuční kinetiku. Údaje získané u zvířat ukazují, že po vstřebání je fentanyl rychle distribuován do mozku, srdce, plic, ledvin a sleziny, a následně pomaleji redistribuován do svalů a tukové tkáně. Vazba fentanylu na proteiny krevní plazmy činí přibližně 80%. Absolutní biologická dostupnost přípravku Instanyl je asi 89 %. Klinické údaje ukazují, že fentanyl je velmi rychle absorbován nosní sliznicí. Podávání přípravku Instanyl v jednorázových dávkách v rozmezí od 50 do 200 mikrogramů fentanylu v jedné dávce u onkologických pacientů s tolerancí vůči opioidům vedlo k rychlému dosažení hladiny Cmax 0,35 až
1.2 ng/ml. Odpovídající střední hodnota Tmax je 12-15 minut. Ve studii zaměřené na proporcionalitu dávky byly u zdravých dobrovolníků pozorovány vyšší hodnoty Tmax .
Distribuce
Po intravenózním podání fentanylu je iniciální distribuční poločas asi 6 minut a podobný poločas je pozorován po intranasálním podání přípravku Instanyl. Eliminační poločas pro Instanyl činí přibližně 3 - 4 hodin u onkologických pacientů.
Biotransformace
Fentanyl je metabolizován převážně v játrech prostřednictvím CYP3A4. Jeho hlavní metabolit norfentanyl je neaktivní.
Eliminace
Asi 75% fentanylu je vyloučeno močí, většinou ve formě neaktivních metabolitů, méně než 10 % je vyloučeno jako nezměněná léčivá látka. Asi 9 % dávky lze prokázat ve stolici, převážně ve formě metabolitů.
Linearita
Instanyl vykazuje lineární kinetiku. U zdravých subjektů byla pozorována linearita dávky v rozmezí 50 mikrogramů až 400 mikrogramů přípravku Instanyl.
Studie lékových interakcí byla provedena s nosním slizničním vasokonstriktorem (oxymetazolin). Pacienti s alergickou rýmou užívali oxymetazolin nosní sprej 1 hodinu před podáním přípravku Instanyl. Po porovnání bylo dosaženo srovnatelné biologické dostupnosti fentanylu (AUC), s použitím i bez použití oxymetazolinu, ale Cmax fentanylu se snížila a Tmax se zvýšil na dvojnásobek při podání oxymetazolinu. Celkový rozsah expozice fentanylu u subjektů s alergickou rýmou bez předchozí léčby nosním vasokonstriktorem je srovnatelný se zdravými subjekty. Současné používání nosních sizničních vasokonstriktorů se nedoporučuje (viz bod 4.5).
Bioekvivalence
Farmakokinetické studie potvrzují, že Instanyl jednodávková forma a Instanyl vícedávková forma nosního spreje jsou bioekvivalentní.
5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po opakovaném podávání genotoxicity a karcinogenity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka.
Ve studiích fertility a raného embryonálního vývoje prováděných na potkanech byl při vysokých dávkách (300 ^g/kg/den s.c.) pozorován samci přenášený účinek, který odpovídá sedativním účinkům fentanylu ve studiích na zvířatech. Dále studie na samicích potkanů prokázaly snížení fertility a zvýšení embryonální mortality. Novější studie ukazují, že tyto účinky na embryo byly vyvolány maternální toxicitou a nikoliv přímým účinkem látky na vyvíjející se embryo. Ve studii prenatálního a postnatálního vývoje bylo procento přežití potomků signifikantně sníženo u dávek, které mírně snížily hmotnost matky. Tento účinek by mohl být buď důsledkem změněné mateřské péče, nebo přímým
účinkem fentanylu na mláďata. Účinky na tělesný vývoj a chování potomků nebyly pozorovány. Teratogenní účinky nebyly prokázány.
Studie lokální snášenlivosti s přípravkem Instanyl u miniprasat prokázaly, že podávání přípravku Instanyl je dobře tolerováno.
Studie karcinogenity (26týdenní dermální alternativní biologické zkoušky na Tg.AC transgenních myších; dvouletá studie subkutánní karcinogenity na potkanech) s fentanylem neodhalily žádná zjištění svědčící o onkogenním potenciálu. Hodnocení vzorků mozku ze studie karcinogenity u potkanů odhalilo mozkové léze u zvířat, kterým byly podávány vysoké dávky fentanyl citrátu. Význam těchto nálezů pro člověka není známý.
6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1 Seznam pomocných látek
Dihydrát dihydrogenfosforečnanu sodného Dihydrát hydrogenfosforečnanu sodného Čištěná voda
6.2 Inkompatibility
Nejsou známy.
6.3 Doba použitelnosti
Instanyl 50 mikrogramů/v jedné dávce, nosní sprej, roztok Instanyl 100 mikrogramů/v jedné dávce, nosní sprej, roztok Instanyl 200 mikrogramů/v jedné dávce, nosní sprej, roztok 18 měsíců
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Uchovávejte při teplotě do 30 °C.
Chraňte před mrazem.
6.5 Druh obalu a velikost balení
Balení nosního spreje se skládá z polypropylenového obalu (PP) a skleněné lahvičky (hnědé sklo, typu 1) s dávkovacím zařízením. Obal je opatřen elektronickým displejem, počitadlem dávek, vestavěným uzamykacím mechanismem a dětským bezpečnostním uzávěrem.
Přípravek je dostupný v dále uvedených velikostech balení:
Instanyl 50 mikrogramů/v jedné dávce, nosní sprej, roztok. DoseGuard
2.0 ml, které obsahuje fentanylum 1,00 mg, umožňuje uvolnit 10 dávek o síle 50 mikrogramů
3.2 ml, které obsahuje fentanylum 1,60 mg, umožňuje uvolnit 20 dávek o síle 50 mikrogramů
4.3 ml, které obsahuje fentanylum 2,15 mg, umožňuje uvolnit 30 dávek o síle 50 mikrogramů
5.3 ml, které obsahuje fentanylum 2,65 mg, umožňuje uvolnit 40 dávek o síle 50 mikrogramů
Instanyl 100 mikrogramů/v jedné dávce, nosní sprej, roztok. DoseGuard
2.0 ml, které obsahuje fentanylum 2,00 mg, umožňuje uvolnit 10 dávek o síle 100 mikrogramů
3.2 ml, které obsahuje fentanylum 3,20 mg, umožňuje uvolnit 20 dávek o síle 100 mikrogramů
4.3 ml, které obsahuje fentanylum 4,30 mg, umožňuje uvolnit 30 dávek o síle 100 mikrogramů
5.3 ml, které obsahuje fentanylum 5,30 mg, umožňuje uvolnit 40 dávek o síle 100 mikrogramů
Instanyl 200 mikrogramů/v jedné dávce, nosní sprej, roztok, DoseGuard
2,0 ml, které obsahuje fentanylum 4,00 mg, umožňuje uvolnit 10 dávek o síle 200 mikrogramů
3.2 ml, které obsahuje fentanylum 6,40 mg, umožňuje uvolnit 20 dávek o síle 200 mikrogramů
4.3 ml, které obsahuje fentanylum 8,60 mg, umožňuje uvolnit 30 dávek o síle 200 mikrogramů
5.3 ml, které obsahuje fentanylum 10,60 mg, umožňuje uvolnit 40 dávek o síle 200 mikrogramů
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení,
6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním
Z důvodu možného zneužití fentanylu a případného zbytku roztoku musí být veškerý použitý i nepoužitý nosní sprej systematicky a odpovídajícím způsobem zlikvidován v souladu s místními požadavky, nebo vrácen do lékárny,
Obal nosního spreje obsahuje baterie, Baterie nelze vyměňovat,
7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Takeda Pharma A/S Dybendal Alle 10 DK-2630 Taastrup Dánsko
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)
Instanyl 50 mikrogramů/v jedné dávce, nosní sprej, roztok DoseGuard EU/1/09/531/022-025
Instanyl 100 mikrogramů/v jedné dávce, nosní sprej, roztok DoseGuard EU/1/09/531/026-029
Instanyl 200 mikrogramů/v jedné dávce, nosní sprej, roztok DoseGuard EU/1/09/531/030-033
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace:
Datum posledního prodloužení registrace:
10. DATUM REVIZE TEXTU
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou uveřejněny na webových stránkách Evropské lékové agentury http://www.ema.europa.eu.
PŘÍLOHA II
A. VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ
B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ
C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE
D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
A. VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ
Název a adresa výrobců odpovědných za propouštění šarží pro vícedávkový nosní sprej
Takeda Nycomed AS Solbaervegen 5 NO-2409 Elverum Norsko
Takeda GmbH Robert-Bosch-Strasse 8 D - 78224 Singen Německo
Název a adresa výrobců odpovědnýchza propouštění šarží pro jednodávkový nosní sprej
Takeda Nycomed AS Solbaervegen 5 NO-2409 Elverum Norsko
Takeda Pharma A/S Dybendal Alle 10 DK-2630 Taastrup Dánsko
Takeda GmbH Robert-Bosch-Strasse 8 D - 78224 Singen Německo
Název a adresa výrobce odpovědného za propouštění šarží pro vícedávkový nosní sprej DoseGuard
Takeda GmbH Robert-Bosch-Strasse 8 D - 78224 Singen Německo
V příbalové informaci léčivého přípravku musí být uveden název a adresa výrobce odpovědného za propouštění příslušné šarže.
B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ
Výdej léčivého přípravku je vázán na zvláštní lékařský předpis a lékařský předpis s omezením (viz Příloha I: Souhrn údajů o přípravku, bod 4.2).
C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE • Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti
Požadavky pro předkládání pravidelně aktualizovaných zpráv o bezpečnosti pro tento léčivý přípravek jsou uvedeny v seznamu referenčních dat Unie (seznam EURD) stanoveném v čl. 107c odst. 7 směrnice 2001/83/ES a jakékoli následné změny jsou zveřejněny na evropském webovém portálu pro léčivé přípravky.
D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
• Plán řízení rizik (RMP)
Držitel rozhodnutí o registraci uskuteční požadované činnosti a intervence v oblasti farmakovigilance podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2 registrace a ve veškerých schválených následných aktualizacích RMP.
Aktualizovaný RMP je třeba předložit:
• na žádost Evropské agentury pro léčivé přípravky,
• při každé změně systému řízení rizik, zejména v důsledku obdržení nových informací, které mohou vést k významným změnám poměru přínosů a rizik, nebo z důvodu dosažení význačného milníku (v rámci farmakovigilance nebo minimalizace rizik).
• Další opatření k minimalizaci rizik
Před uvedením vícedávkových a jednodávkových přípravků na trh v každém ze členských států by měl mít držitel rozhodnutí o registraci odsouhlasený konečný vzdělávací materiál příslušným národním úřadem.
Držitel rozhodnutí o registraci zajistí, že všem lékařům, lékárníkům a pacientům, u nichž se předpokládá, že budou předepisovat, vydávat nebo používat Instanyl, bude poskytnut vzdělávací materiál týkající se správného a bezpečného užívání přípravku.
Vzdělávací materiál pro pacienty by měl obsahovat následující informace:
• Návod k použití nosního spreje
• Návod k otevření a uzavření pouzdra s dětským bezpečnostním uzávěrem (v případě vícedávkového nosního spreje) nebo dětského bezpečnostního uzávěru (v případě vícedávkového nosního spreje DoseGuard) nebo k otevření blistru (v případě jednodávkového nosního spreje)
• V případě vícedávkového nosního spreje: informace o systému počítání dávek
• Nosní sprej s Instanylem lze používat pouze pokud již pacienti užívají denně jinou opioidní léčbu.
• Nosní sprej s Instanylem lze používat pouze pokud se u pacientů vyskytují epizody průlomové nádorové bolesti.
• Nepoužívat Instanyl nosní sprej k léčbě jiného druhu bolesti , jako např. při bolesti hlavy, zad nebo bolesti zubů..
• Nepoužívat Instanyl nosní sprej k léčbě více než čtyř epizod průlomové bolesti denně.
• Používat Instanyl nosní sprej smějí pacienti teprve tehdy, když obdrží přesné informace o použití a bezpečnostních opatřeních od lékaře a/nebo lékárníka.
• Vždy po použití ukládejte vícedávkový nosní sprej znovu zpět do pouzdra s dětským bezpečnostním uzávěrem.
• Vždy po použití uzavřete vícedávkový nosní sprej DoseGuard dětským bezpečnostním uzávěrem.
• Vždy uchovávejte Instanyl mimo dohled a dosah dětí, může jim uškodit. Pokud dítě náhodou užije Instanyl, může i zemřít, vyhledejte ihned lékařskou pomoc.
• S přípravkem smí zacházet pouze pacient nebo ošetřovatel, protože nosní sprej obsahuje léčivou látku, kterou vyhledávají lidé pro zneužití.
• V případě vícedávkového nosního spreje a vícedávkového nosního spreje DoseGuard musí být všechno nepoužité léčivo nebo prázdné lahvičky systematicky zlikvidovány v souladu s místními požadavky.
• V případě jednodávkového nosního spreje musí být všechno nepoužité léčivo nebo prázdné lahvičky systematicky zlikvidováno v souladu s místními požadavky.
Vzdělávací materiál pro lékaře by měl obsahovat následující informace:
• Instanyl nosní sprej mohou používat pouze lékaři, kteří mají zkušenosti, vědomosti a praktické dovednosti s léčbou opioidy u pacientů s nádorovým onemocněním.
• Instanyl nosní sprej je určen pouze k léčbě průlomové bolesti u dospělých pacientů, kteří jsou již současně léčeni udržovacími dávkami opioidů z důvodu chronické nádorové bolesti.
• Instanyl nosní sprej by neměl být používán k léčbě jiné krátkodobé bolesti ani bolestivého stavu.
• Předepisující lékař musí zajistit, aby pacient pochopil, jak užívat Instanyl správně,v souladu se souhrnem údajů o přípravku (SPC) a v souladu s příbalovou informací pro pacienta (PIL), a musí zajistit, aby si pacient nebo ošetřovatel byli vědomi rizik vyplývajících s používání přípravku Instanyl, včetně rizika předávkování, nesprávného použití, vzniku závislosti a zneužití.
• Lékař předepisující Instanyl nosní sprej musí pečlivě vybrat vhodné pacienty, pečlivě je sledovat během celé léčby a informovat je o následujícím:
• Návod k použití nosního spreje
• Návod k otevření a uzavření pouzdra s dětským bezpečnostním uzávěrem (v případě vícedávkového nosního spreje) nebo dětského bezpečnostního uzávěru (v případě vícedávkového nosního spreje DoseGuard) nebo k otevření blistru (v případě jednodávkového nosního spreje)
• Informace o stanovení potřebné dávky uvedené na obalu a ve vzdělávacím materiálu pro vícedávkový nosní sprej
• V případě vícedávkového nosního spreje a vícedávkového nosního spreje DoseGuard musí být všechno nepoužité léčivo nebo prázdné lahvičky systematicky zlikvidovány v souladu s místními požadavky.
• V případě jednodávkového nosního spreje musí být všechno nepoužité léčivo nebo prázdné lahvičky systematicky zlikvidováno v souladu s místními požadavky.
• Předepisující lékař musí používat seznam pro předepisující lékaře.
Vzdělávací materiál pro lékárníky by měl zdůraznit následující informace:
• Instanyl nosní sprej je určen a zaregistrován pouze k léčbě průlomové bolesti u dospělých pacientů, kteří jsou již současně léčeni udržovacími dávkami opioidů z důvodu chronické nádorové bolesti.
• Instanyl nosní sprej by neměl být používán k léčbě jiné krátkodobé bolesti ani bolestivého stavu.
• Lékárník si musí být vědom skutečnosti, že předpis mimo schválené indikace a podezření na zneužití nebo nesprávné použití přípravku Instanyl je třeba hlásit prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků. Prosím zvažte konzultaci s lékařem.
• Lékárník musí být dobře obeznámen se vzdělávacími materiály o Instanyl nosním spreji předtím, než jej začne vydávat.
• Síla nosního spreje Instanyl nemůže být porovnávána s jinými přípravky s obsahem fentanylu.
• Instrukce o použití nosního spreje
• Instrukce k otevření a uzavření pouzdra s dětským bezpečnostním uzávěrem (v případě vícedávkového nosního spreje) nebo dětského bezpečnostního uzávěru (v případě vícedávkového nosního spreje DoseGuard)nebo k otevření blistru (v případě jednodávkového nosního spreje)
• Informace o stanovení potřebné dávky uvedené na obalu a ve vzdělávacím materiálu pro vícedávkový nosní sprej
• Lékárník musí informovat pacienta, aby z důvodu možného odcizení a zneužití Instanyl nosního spreje jej preventivně uchovával na bezpečném místě.
• V případě vícedávkového nosního spreje a vícedávkového nosního spreje DoseGuard musí být všechno nepoužité léčivo nebo prázdné lahvičky systematicky zlikvidovány v souladu s místními požadavky.
• V případě jednodávkového nosního spreje musí být všechno nepoužité léčivo nebo prázdné lahvičky systematicky zlikvidováno v souladu s místními požadavky.
• Lékárník musí používat seznam pro předepisující lékárníky.
PŘÍLOHA III
OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE
Instanyl 50 mikrogramů/v jedné dávce, nosní sprej, roztok Fentanylum
Jeden ml roztoku obsahuje fentanyli citras, odpovídá fentanylum 500 mikrogramů Jedna dávka (100 mikrolitrů) obsahuje fentanylum 50 mikrogramů
Dále obsahuje: dihydrát dihydrogenfosforečnanu sodného, dihydrát hydrogenfosforečnanu sodného, čištěná voda
Nosní sprej, roztok 1,8 ml Nosní sprej, roztok 2,9 ml Nosní sprej, roztok 5,0 ml
1.8 ml - 10 dávek
2.9 ml - 20 dávek
5,0 ml - 40 dávek
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci Nosní podání
Instrukce pro otevření a uzavření pouzdra:
- Uchopte pouzdro
- Odstraňte pojistku, která garantuje, že toto pouzdro nebylo ještě otevřeno
- Přiložte palec a prostředníček ze stran na pouzdro
- Zmáčkněte pouzdro směrem dovnitř za použití palce a prostředníčku
- Současně vložte druhý palec na čelní záklopku a také stiskněte směrem dovnitř
- Postupně stiskněte všechny tn body
- Po použití přípravku Instanyl musí být nosní sprej vždy uložen do vnitřní úchytky a pouzdro musí být
uzavřeno
- Při zavírání pouzdra se ujistěte, že postranní stěny zapadly zpět do drážek
- Pevným tlakem dolů tlačte na stěny dokud nezaklapnou do správné pozice
Zaškrtněte jedno okénko po použití každé dávky (Zaškrtávací okénka 10, 20 nebo 40 okének)
Zaškrtněte jedno okénko po použití každé dávky
10 dávek
□□□□□□□□□□
Zaškrtněte jedno okénko po použití každé dávky
20 dávek
□ □□□□□□□□□ □ □□□□□□□□□
Zaškrtněte jedno okénko po použiti každé dávky
40 dávek
□ □□□□□□□□□ □ □□□□□□□□□ □ □□□□□□□□□ □ □□□□□□□□□
Vždy po použití ukládejte nosní sprej do pouzdra s dětským bezpečnostním uzávěrem.
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.
8. POUŽITELNOST
Použitelné do:
9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ
Uchovávejte při teplotě do 30 °C. Uchovávejte lahvičku ve svislé poloze. Chraňte před mrazem.
10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z TAKOVÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ, POKUD JE TO VHODNÉ
Údaje o likvidaci přípravku naleznete v příbalové informaci.
11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Takeda Pharma A/S Dybendal Alle 10 DK-2630 Taastrup Dánsko
12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA
EU/1/09/531/001
EU/1/09/531/002
EU/1/09/531/003
13. ČÍSLO ŠARŽE
Č.š.:
14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ
15. NÁVOD K POUŽITÍ
16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU
Instanyl 50
MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA MALÉM VNITŘNÍM OBALU OZNAČENÍ/ LAHVIČKA (Vícedávkové)_
1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU A CESTA/CESTY PODÁNÍ
Instanyl 50 mikrogramů/ v jedné dávce, nosní sprej
Fentanylum
Nosní podání
2. ZPŮSOB PODÁNÍ
3. POUŽITELNOST
Exp:
4. ČÍSLO ŠARŽE
Č.š.:
5. OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET
1.8 ml - 10 dávek
2.9 ml - 20 dávek 5,0 ml - 40 dávek
6. JINÉ
Instanyl 100 mikrogramů/v jedné dávce, nosní sprej, roztok Fentanylum
Jeden ml roztoku obsahuje fentanyli citras, odpovídá fentanylum 1 000 mikrogramů Jedna dávka (100 mikrolitrů) obsahuje fentanylum 100 mikrogramů
Dále obsahuje: dihydrát dihydrogenfosforečnanu sodného, dihydrát hydrogenfosforečnanu sodného, čištěná voda
Nosní sprej, roztok 1,8 ml Nosní sprej, roztok 2,9 ml Nosní sprej, roztok 5,0 ml
1.8 ml - 10 dávek
2.9 ml - 20 dávek
5,0 ml - 40 dávek
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Nosní podání
Instrukce pro otevření a uzavření pouzdra:
- Uchopte pouzdro
- Odstraňte pojistku, která garantuje, že toto pouzdro nebylo ještě otevřeno
- Přiložte palec a prostředníček ze stran na pouzdro
- Zmáčkněte pouzdro směrem dovnitř za použití palce a prostředníčku
- Současně vložte druhý palec na čelní záklopku a také stiskněte směrem dovnitř
- Postupně stiskněte všechny tn body
- Po použití přípravku Instanyl musí být nosní sprej vždy uložen do vnitřní úchytky a pouzdro musí být
uzavřeno
- Při zavírání pouzdra se ujistěte, že postranní stěny zapadly zpět do drážek
- Pevným tlakem dolů tlačte na stěny dokud nezaklapnou do správné pozice
Zaškrtněte jedno okénko po použití každé dávky (Zaškrtávací okénka 10, 20 nebo 40 okének)
Zaškrtněte jedno okénko po použití každé dávky
10 dávek
□□□□□□□□□□
Zaškrtněte jedno okénko po použití každé dávky
20 dávek
□□□□□□□□□□
□□□□□□□□□□
Zaškrtněte jedno okénko po použiti každé dávky
40 dávek
□ □□□□□□□□□ □ □□□□□□□□□ □ □□□□□□□□□ □ □□□□□□□□□
Vždy po použití ukládejte nosní sprej do pouzdra s dětským bezpečnostním uzávěrem.
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.
8. POUŽITELNOST
Použitelné do:
9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ
Uchovávejte při teplotě do 30 °C. Uchovávejte lahvičku ve svislé poloze. Chraňte před mrazem.
10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z TAKOVÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ, POKUD JE TO VHODNÉ
Údaje o likvidaci přípravku naleznete v příbalové informaci.
11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Takeda Pharma A/S Dybendal Alle 10 DK-2630 Taastrup Dánsko
12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA
EU/1/09/531/004
EU/1/09/531/005
EU/1/09/531/006
13. ČÍSLO ŠARŽE
Č.š.:
14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ
15. NÁVOD K POUŽITÍ
16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU
Instanyl 100
MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA MALÉM VNITŘNÍM OBALU OZNAČENÍ/ LAHVIČKA (Vícedávkové)_
1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU A CESTA/CESTY PODÁNÍ
Instanyl 100 mikrogramů/ v jedné dávce, nosní sprej
Fentanylum
Nosní podání
2. ZPŮSOB PODÁNÍ
3. POUŽITELNOST
Exp:
4. ČÍSLO ŠARŽE
Č.š.:
5. OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET
1.8 ml - 10 dávek
2.9 ml - 20 dávek 5,0 ml - 40 dávek
6. JINÉ
Instanyl 200 mikrogramů/v jedné dávce, nosní sprej, roztok Fentanylum
Jeden ml roztoku obsahuje fentanyli citras, odpovídá fentanylum 2 000 mikrogramů Jedna dávka (100 mikrolitrů) obsahuje fentanylum 200 mikrogramů
Dále obsahuje: dihydrát dihydrogenfosforečnanu sodného, dihydrát hydrogenfosforečnanu sodného, čištěná voda
Nosní sprej, roztok 1,8 ml Nosní sprej, roztok 2,9 ml Nosní sprej, roztok 5,0 ml
1.8 ml - 10 dávek
2.9 ml - 20 dávek
5,0 ml - 40 dávek
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Nosní podání
Instrukce pro otevření a uzavření pouzdra: - Uchopte pouzdro
- Odstraňte pojistku, která garantuje, že toto pouzdro nebylo ještě otevřeno
- Přiložte palec a prostředníček ze stran na pouzdro
- Zmáčkněte pouzdro směrem dovnitř za použití palce a prostředníčku
- Současně vložte druhý palec na čelní záklopku a také stiskněte směrem dovnitř
- Postupně stiskněte všechny tn body
- Po použití přípravku Instanyl musí být nosní sprej vždy uložen do vnitřní úchytky a pouzdro musí být
uzavřeno
- Při zavírání pouzdra se ujistěte, že postranní stěny zapadly zpět do drážek
- Pevným tlakem dolů tlačte na stěny dokud nezaklapnou do správné pozice
Zaškrtněte jedno okénko po použití každé dávky (Zaškrtávací okénka 10, 20 nebo 40 okének)
Zaškrtněte jedno okénko po použití každé dávky
10 dávek
□□□□□□□□□□
Zaškrtněte jedno okénko po použití každé dávky
20 dávek
□ □□□□□□□□□ □ □□□□□□□□□
Zaškrtněte jedno okénko po použiti každé dávky
40 dávek
□ □□□□□□□□□ □ □□□□□□□□□ □ □□□□□□□□□ □ □□□□□□□□□
Vždy po použití ukládejte nosní sprej do pouzdra s dětským bezpečnostním uzávěrem.
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.
8. POUŽITELNOST
Použitelné do:
9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ
Uchovávejte při teplotě do 30 °C. Uchovávejte lahvičku ve svislé poloze. Chraňte před mrazem.
10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z TAKOVÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ, POKUD JE TO VHODNÉ
Údaje o likvidaci přípravku naleznete v příbalové informaci.
11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Takeda Pharma A/S Dybendal Alle 10 DK-2630 Taastrup Dánsko
12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA
EU/1/09/531/007
EU/1/09/531/008
EU/1/09/531/009
13. ČÍSLO ŠARŽE
Č.š.:
14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ
15. NÁVOD K POUŽITÍ
16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU
Instanyl 200
MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA MALÉM VNITŘNÍM OBALU OZNAČENÍ/ LAHVIČKA (Vícedávkové)_
1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU A CESTA/CESTY PODÁNÍ
Instanyl 200 mikrogramů/ v jedné dávce, nosní sprej
Fentanylum
Nosní podání
2. ZPŮSOB PODÁNÍ
3. POUŽITELNOST
Exp:
4. ČÍSLO ŠARŽE
Č.š.:
5. OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET
1.8 ml - 10 dávek
2.9 ml - 20 dávek 5,0 ml - 40 dávek
6. JINÉ
Instanyl 50 mikrogramů, nosní sprej, roztok v jednodávkovém obalu Fentanylum
Jednojednodávkové balení nosního spreje obsahuje jednu dávku (100 mikrolitrů) fentanyli citras, odpovídá fentanylum 50 mikrogramů (^g).
Dále obsahuje: dihydrát dihydrogenfosforečnanu sodného, dihydrát hydrogenfosforečnanu sodného, čištěná voda
Nosní sprej, roztok
2 jednodávková balení 6 jednodávkových balení 8 jednodávkových balení 10 jednodávkových balení
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
Nosní podání
Jeden sprej (obal) obsahuje pouze jednu dávku. Sprej nesmí být zkoušen před použitím.
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.
Použitelné do:
Uchovávejte při teplotě do 30 °C.
Uchovávejte blistr v krabičce. Uchovávejte ve svislé poloze.
10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z TAKOVÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ, POKUD JE TO VHODNÉ
Údaje o likvidaci přípravku naleznete v příbalové informaci.
Takeda Pharma A/S Dybendal Alle 10 DK-2630 Taastrup Dánsko
EU/1/09/531/010
EU/1/09/531/011
EU/1/09/531/012
EU/1/09/531/013
Č.š.:
Instanyl 50, jedna dávka
MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH NEBO STRIPECH BLISTR S DĚTSKÝM BEZPEČNOSTNÍM UZÁVĚREM (Jedna dávka)
1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU A CESTA/CESTY PODÁNÍ
Instanyl 50 mikrogramů, nosní sprej Fentanylum
2. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Takeda Pharma A/S
3. POUŽITELNOST
Použitelné do:
4. ČÍSLO ŠARŽE
Č.š.:
5. JINÉ
Nosní podání 1 dávka
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.
MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA MALÉM VNITŘNÍM OBALU ŠTÍTEK / JEDNODÁVKOVÝ NOSNÍ SPREJ
1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU A CESTA/CESTY PODÁNÍ
Instanyl 50 ^g, nosní sprej
Fentanylum
Nosní podání
2. ZPŮSOB PODÁNÍ
3. POUŽITELNOST
EXP
4. ČÍSLO ŠARŽE
Č.š.:
5. OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET<