PŘÍLOHA I

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

Tento léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o bezpečnosti. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili jakákoli podezření na nežádoucí účinky. Podrobnosti o hlášení nežádoucích účinků viz bod 4.8.

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Inflectra 100 mg prášek pro koncentrát pro infuzní roztok.

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna injekční lahvička obsahuje 100 mg infliximabum*. Po rozpuštění obsahuje jeden ml roztoku 10 mg infliximabum.

Infliximab je chimérická lidská-myší IgG1 monoklonální protilátka, produkovaná v myších hybridních buňkách pomocí rekombinantní DNA technologie.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Prášek pro koncentrát pro infuzní roztok. Prášek je bílý.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Revmatoidní artritida

Přípravek Inflectra v kombinaci s methotrexátem je indikován k redukci známek a příznaků, jakož i zlepšení fyzické funkce u:

•    dospělých pacientů s aktivní chorobou, jestliže odpověď na antirevmatická léčiva modifikující chorobu (DMARD), včetně methotrexátu, není postačující,

•    dospělých pacientů s těžkou, aktivní a progresivní chorobou, dříve neléčených methotrexátem nebo ostatními DMARD.

U těchto populací pacientů bylo rentgenologicky prokázáno snížení rychlosti progrese poškození kloubů (viz bod 5.1).

Crohnova choroba u dospělých Přípravek Inflectra je indikován k:

•    léčbě středně závažné až závažné aktivní Crohnovy choroby, u dospělých pacientů nereagujících na plný a adekvátní léčebný režim kortikosteroidy a/nebo imunosupresivy; nebo kteří tuto léčbu netolerují nebo u kterých je kontraindikována,

•    léčbě dospělých pacientů s aktivní Crohnovou chorobou s píštělemi, nereagujících na plný a adekvátní léčebný režim konvenční léčby (včetně antibiotik, drenáže a imunosupresivní léčby).

Crohnova choroba u dětí

Přípravek Inflectra je indikován k léčbě těžké aktivní Crohnovy choroby u dětí a dospívajících ve věku 6-17 let, kteří nereagovali na konvenční léčbu zahrnující kortikosteroid, imunomodulátor a primární

nutriční terapii; nebo kteří tuto léčbu netolerují nebo u kterých je kontraindikována. Infliximab byl studován pouze v kombinaci s konvenční imunosupresivní léčbou.

Ulcerózní kolitida

Přípravek Inflectra je indikován k léčbě středně závažné až závažné aktivní ulcerózní kolitidy u dospělých pacientů adekvátně nereagujících na konvenční léčbu, včetně kortikosteroidů a 6-merkaptopurinu (6-MP) nebo azathioprinu (AZA), nebo kteří tuto léčbu netolerují nebo u kterých je kontraindikována.

Ulcerózní kolitida u dětí

Přípravek Inflectra je indikován k léčbě závažné aktivní ulcerózní kolitidy u dětí a dospívajících ve věku 6-17 let adekvátně nereagujících na konvenční léčbu, včetně kortikosteroidů a 6-MP nebo AZA, nebo kteří tuto léčbu netolerují nebo u kterých je kontraindikována.

Ankylozující spondylitida

Přípravek Inflectra je indikován k léčbě závažné aktivní ankylozující spondylitidy u dospělých pacientů, kteří nereagovali adekvátně na konvenční léčbu.

Psoriatická artritida

Přípravek Inflectra je indikován k léčbě aktivní a progresivní psoriatické artritidy u dospělých pacientů v případě, že u nich nebyla předchozí odpověď na léčbu DMARD adekvátní.

Přípravek Inflectra by měl být podáván

•    v kombinaci s methotrexátem

•    nebo samotný u pacientů s nesnášenlivostí methotrexátu nebo pacientů s kontraindikací podávání methotrexátu.

U infliximabu se prokázalo, že zlepšuje fyzickou funkci u pacientů s psoriatickou artritidou a zpomaluje progresi poškození periferních kloubů hodnocenou rentgenologicky u pacientů s polyartikulárními symetrickými podtypy choroby (viz bod 5.1).

Psoriáza

Přípravek Inflectra je indikován k léčbě středně až velmi závažné psoriázy s plaky u dospělých pacientů, u nichž selhala, byla kontraindikována či nebyla tolerována jiná systémová léčba, včetně cyklosporinu, methotrexátu nebo psoralenu s ultrafialovým zářením A (PUVA) (viz bod 5.1).

4.2 Dávkování a způsob podání

Léčba přípravkem Inflectra musí být zahájena a kontrolována kvalifikovanými lékaři se zkušenostmi v diagnostice a léčbě revmatoidní artritidy, zánětlivých onemocnění střev, ankylozující spondylitidy, psoriatické artritidy nebo psoriázy. Přípravek Inflectra by měl být podáván intravenózně. Infuze přípravku Inflectra by měli podávat kvalifikovaní zdravotníci proškolení v rozpoznávání jakýchkoli problémů spojených s infuzí. Pacienti léčení přípravkem Inflectra by měli obdržet příbalovou informaci a zvláštní kartu pacienta.

Během léčby přípravkem Inflectra by měla být optimalizována souběžná léčba např. kortikoidy a imunosupresivy.

Dávkování

Dospělí (> 18 let)

Revmatoidní artritida

3 mg/kg podané ve formě intravenózní infuze a následně další infuze 3 mg/kg ve 2. a 6. týdnu po první infuzi a pak každý 8. týden.

Přípravek Inflectra musí být podáván současně s methotrexátem.

Dostupná data naznačují, že klinické odpovědi se obvykle dosáhne během 12 týdnů léčby. Pokud odpověď pacienta není dostačující nebo pokud dojde po uplynutí tohoto období ke ztrátě odpovědi, mělo by se zvážit postupné zvýšení dávky o přibližně 1,5 mg/kg každý 8. týden, až do maxima 7,5 mg/kg. Alternativně lze zvážit i podávání 3 mg/kg každý 4. týden. Pokud se dosáhne přiměřené odpovědi, měl by pacient pokračovat se zvolenou dávkou nebo dávkovacím intervalem.

U pacientů, kteří během prvních 12 týdnů léčby nebo po nastavení dávky nevykazují žádné známky léčebného přínosu, by mělo být pečlivě přehodnoceno pokračování léčby.

Středně závažná až závažná aktivní Crohnova choroba

5    mg/kg podaných ve formě intravenózní infuze a následně další infuze 5 mg/kg 2 týdny po první infuzi. Pokud pacient nereaguje po 2 dávkách, neměla by se podávat žádná další léčba infliximabem. Dostupná data nepodporují další léčbu infliximabem u pacientů, kteří nereagovali na léčbu během

6    týdnů po počáteční infuzi.

U pacientů, kteří reagovali, jsou pro pokračování léčby alternativní postupy:

•    Udržovací fáze: Dodatečná infuze dávky 5 mg/kg v 6. týdnu po počáteční dávce, s následnými infuzemi každý 8. týden nebo

•    Opětovné podání: Infuze dávky 5 mg/kg v případě, že se opět objevily známky a symptomy nemoci (viz „Opětovné podání“ níže a bod 4.4).

Ačkoliv chybí srovnávací údaje, omezená data od pacientů, kteří původně reagovali na dávku 5 mg/kg, ale kteří pak přestali reagovat, naznačují, že někteří z nich mohou znovu začít reagovat po zvýšení dávky (viz bod 5.1). U pacientů bez známek léčebného přínosu po úpravě dávky by se mělo pokračování v léčbě znovu pečlivě zvážit.

Crohnova choroba s píštělemi

5 mg/kg podaných ve formě intravenózní infuze a následně další infuze 5 mg/kg ve 2. a 6. týdnu po první infuzi. Jestliže pacient nereaguje po 3 dávkách na léčbu, neměla by se další léčba infliximabem podávat.

U pacientů, kteří odpovídali na léčbu, jsou alternativní postupy pro pokračování léčby následující:

•    Udržovací fáze: Další infuze 5 mg/kg každý 8. týden nebo

•    Opětovné podání: Infuze 5 mg/kg, objeví-li se znovu známky a symptomy nemoci, následovaná infuzemi 5 mg/kg každý 8. týden (viz „Opětovné podání“ níže a bod 4.4).

Ačkoliv chybí srovnávací údaje, omezená data od pacientů, kteří původně reagovali na dávku 5 mg/kg, ale kteří pak přestali reagovat, naznačují, že někteří z nich mohou znovu začít reagovat po zvýšení dávky (viz bod 5.1). U pacientů bez známek léčebného přínosu po úpravě dávky by se mělo pokračování v léčbě znovu pečlivě zvážit.

U Crohnovy choroby je omezená zkušenost s opětovným podáváním, v případě, že se znovu objeví známky a symptomy nemoci, a chybí srovnávací údaje přínosu/rizika těchto alternativních postupů pro pokračování léčby.

Ulcerózní kolitida

5 mg/kg podaných ve formě intravenózní infuze a následně další infuze 5 mg/kg ve 2. a 6. týdnu po první infuzi, a pak každý 8. týden.

Dostupné údaje naznačují, že klinická odpověď je obvykle dosažena během 14 týdnů léčby, tj. po třech dávkách. U pacientů, kteří během tohoto období nevykazují žádné známky léčebného přínosu, by mělo být pečlivě přehodnoceno pokračování léčby.

Ankylozující spondylitida

5 mg/kg podaných ve formě intravenózní infuze a následně další infuze 5 mg/kg ve 2. a 6. týdnu po první infuzi, a pak každých 6 až 8 týdnů. Jestliže pacient nereaguje na léčbu do šesti týdnů (tj. po 2 dávkách), neměla by se další léčba infliximabem podávat.

Psoriatická artritida

5 mg/kg podaných ve formě intravenózní infuze a následně další infuze 5 mg/kg ve 2. a 6. týdnu po první infuzi, a pak každý 8. týden.

Psoriáza

5 mg/kg podaných ve formě intravenózní infuze a následně další infuze 5 mg/kg ve 2. a 6. týdnu po první infuzi, a pak každý 8. týden. Jestliže pacient nereaguje na léčbu do 14 týdnů (tj. po 4 dávkách), neměla by se další léčba infliximabem podávat.

Opětovné podání u Crohnovy choroby a revmatoidní artritidy

Jestliže se známky a příznaky choroby znovu objeví, infliximab může být opět podán během 16 týdnů po poslední infuzi. V klinických studiích byly opožděné hypersenzitivní reakce méně časté a objevily se po intervalu bez léčby infliximabem kratším než 1 rok (viz body 4.4 a 4.8). Bezpečnost a účinnost opětovného podávání po intervalu bez léčby infliximabem delším než 16 týdnů nebyla prokázána. To platí u pacientů s Crohnovou chorobou i u pacientů s revmatoidní artritidou.

Opětovné podání u ulcerózní kolitidy

Bezpečnost a účinnost opětovného podání, jiného než každý 8. týden, nebyla prokázána (viz body 4.4 a 4.8).

Opětovné podání u ankylozující spondvlitidv

Bezpečnost a účinnost opětovného podání, jiného než každý 6. až 8. týden, nebyla prokázána (viz body 4.4 a 4.8).

Opětovné podání u psoriatické artritidy

Bezpečnost a účinnost opětovného podání, jiného než každý 8. týden, nebyla prokázána (viz body 4.4 a 4.8).

Opětovné podání u psoriázy

Omezené zkušenosti s opětovnou léčbou psoriázy jednotlivou dávkou infliximabu po 20 týdnech svědčí pro snížení účinnosti a vyšší incidenci mírných až středně závažných poinfuzních reakcí v porovnání s úvodní indukční terapií (viz bod 5.1).

Omezené zkušenosti z opětovné léčby reindukčním režimem po vzplanutí onemocnění svědčí oproti udržovací léčbě podávané v 8-týdenních intervalech pro vyšší incidenci reakcí na infuzi, včetně závažných (viz bod 4.8).

Opětovné podání u různých indikací

V případě přerušení udržovací léčby a nutnosti nového zahájení léčby se používání reindukčního režimu nedoporučuje (viz bod 4.8). V této situaci by mělo být podávání přípravku Inflectra znovu zahájeno jednorázovou dávkou následovanou udržovací dávkou podle výše uvedených doporučení.

Starší pacienti (> 65 let)

Specifické studie nebyly s přípravkem Inflectra u starších pacientů provedeny. V klinických studiích nebyly pozorovány žádné významnější na věku závislé rozdíly v clearance nebo distribučním objemu. Žádná úprava dávky není potřeba (viz bod 5.2). Více informací o bezpečnosti přípravku Inflectra u starších pacientů viz body 4.4 a 4.8.

Poškození ledvinných a/nebo jaterních funkcí

Přípravek Inflectra nebyl studován u této populace pacientů. Doporučenou dávku není možné stanovit (viz bod 5.2).

Pediatrická populace

Crohnova choroba (6 až 17 let)

5 mg/kg podaných ve formě intravenózní infuze a následně další infuze 5 mg/kg ve 2. a 6. týdnu po první infuzi a pak každých 8 týdnů. Dostupné údaje nepodporují další léčbu infliximabem u dětí a dospívajících, kteří nereagují během prvních 10 týdnů léčby (viz bod 5.1).

Někteří pacienti mohou k udržení klinického prospěchu potřebovat kratší dávkovací interval, zatímco pro jiné bude delší interval postačující. Pacienti, u kterých byl dávkovací interval zkrácen na méně než 8 týdnů, mohou mít zvýšené riziko výskytu nežádoucích účinků. Pokračování v léčbě se zkrácenými intervaly je třeba pečlivě zvážit u pacientů, kteří nevykazují další léčebný přínos po změně dávkovacího intervalu.

Bezpečnost a účinnost přípravku Inflectra u dětí s Crohnovou chorobou mladších než 6 let nebyla dosud stanovena. V současnosti dostupné farmakokinetické údaje jsou popsány v bodě 5.2, ale na jejich základě nelze učinit žádná doporučení ohledně dávkování u dětí mladších 6 let.

Ulcerózní kolitida (6 až 17 let)

5 mg/kg podaných ve formě intravenózní infuze a následně další infuze 5 mg/kg ve 2. a 6. týdnu po první infuzi a pak každých 8 týdnů. Dostupné údaje nepodporují další léčbu infliximabem u dětských pacientů, kteří nereagují během prvních 8 týdnů léčby (viz bod 5.1).

Bezpečnost a účinnost přípravku Inflectra u dětí s ulcerózní kolitidou mladších než 6 let nebyla dosud stanovena. V současnosti dostupné farmakokinetické údaje jsou popsány v bodě 5.2, ale na jejich základě nelze učinit žádná doporučení ohledně dávkování u dětí mladších 6 let.

Psoriáza

Bezpečnost a účinnost přípravku Inflectra u dětí a dospívajícíh mladších 18 let pro indikaci psoriáza nebyla dosud stanovena. V současnosti dostupné údaje jsou popsány v bodě 5.2, ale na jejich základě nelze učinit žádná doporučení ohledně dávkování.

Juvenilní idiopatická artritida, psoritická artritida a ankylozující spondylitida

Bezpečnost a účinnost přípravku Inflectra u dětí a dospívajícíh mladších 18 let pro indikace juvenilní idiopatická artritida, psoritická artritida a ankylozující spondylitida nebyla dosud stanovena.

V současnosti dostupné údaje jsou popsány v bodě 5.2, ale na jejich základě nelze učinit žádná doporučení ohledně dávkování.

Juvenilní revmatoidní artritida

Bezpečnost a účinnost přípravku Inflectra u dětí a dospívajícíh mladších 18 let pro indikaci juvenilní revmatoidní artritida nebyla dosud stanovena. V současnosti dostupné údaje jsou popsány v bodech 4.8 a 5.2, ale na jejich základě nelze učinit žádná doporučení ohledně dávkování.

Poškození ledvinných a/nebo jaterních funkcí

Přípravek Inflectra nebyl studován u této skupiny pacientů. Doporučenou dávku není možné stanovit (viz bod 5.2).

Způsob podání

Přípravek Inflectra by měl být podáván ve formě intravenózní infuze trvající 2 hodiny. Všichni pacienti, kterým je podáván přípravek Inflectra, musí být nejméně po dobu 1-2 hodin po infuzi sledováni pro akutní reakce spojené s infuzí. K dispozici musí být vybavení pro akutní pomoc, jako je adrenalin, antihistaminika, kortikosteroidy a vybavení pro umělé dýchání. Ke snížení rizika vzniku reakcí spojených s infuzí, zvláště pokud se reakce spojené s infuzí dříve objevily, mohou být pacienti předléčeni např. antihistaminikem, hydrokortisonem a/nebo paracetamolem a rychlost infuze může být snížena (viz bod 4.4).

Zkrácené doby infuze u všech indikací u dospělých osob

U pečlivě vybraných dospělých pacientů, kteří tolerovali alespoň tři úvodní 2-hodinové infuze přípravku Inflectra (indukční fáze) a kterým je podávána udržovací léčba, je možné uvažovat o podání následných infuzí trvajících nejméně 1 hodinu. Pokud při zkrácené infuzi dojde k reakci na infuzi, lze v případě pokračování léčby zvážit u dalších infuzí pomalejší rychlost podávání infuze. Zkrácené infuze dávek > 6 mg/kg nebyly studovány (viz bod 4.8).

Instrukce pro přípravu a podání, viz bod 6.6.

4.3    Kontraindikace

Pacienti s hypersenzitivitou na infliximab v anamnéze (viz bod 4.8), na jiné myší proteiny nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Pacienti s tuberkulózou nebo s ostatními závažnými infekcemi, jako jsou sepse, abscesy a oportunní infekce (viz bod 4.4).

Pacienti se středně závažným nebo závažným srdečním selháním (NYHA třída III/IV) (viz body 4.4 a 4.8).

4.4    Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Za účelem zlepšení sledovatelnosti biologických léčivých přípravků, se musí zřetelně zaznamenávat (nebo uvádět) ochranná známka a číslo šarže podávaného přípravku v dokumentaci pacienta.

Infuzní reakce a hypersenzitivita

Podávání infliximabu bylo spojeno s akutními reakcemi po infuzi, včetně anafylaktického šoku a opožděných hypersenzitivních reakcí (viz bod 4.8).

Akutní infuzní reakce včetně anafylaktických reakcí se mohou rozvinout (během několika sekund) v průběhu infuze nebo během několika málo hodin po podání infuze. Jestliže se objeví akutní reakce při infuzi, musí být infuze okamžitě přerušena. K dispozici musí být vybavení pro akutní pomoc, jako je adrenalin, antihistaminika, kortikosteroidy a vybavení pro umělé dýchání. K prevenci mírných a přechodných reakcí mohou být pacienti předléčeni např. antihistaminikem, hydrokortisonem a/nebo paracetamolem.

Proti infliximabu se mohou vyvinout protilátky, spojené se vzrůstem frekvence infuzních reakcí. Malá část infuzních reakcí byly závažné alergické reakce. Byla pozorována také souvislost mezi vývojem protilátek proti infliximabu a redukcí trvání odpovědi na léčbu. Současné podávání imunomodulátorů bylo spojeno s nižší incidencí protilátek proti infliximabu a redukcí frekvence infuzních reakcí. Účinek současné imunomodulační terapie byl větší u občasně léčených pacientů než u pacientů s udržovací léčbou. U pacientů, kteří přerušili imunosupresivní léčbu před nebo v průběhu léčby infliximabem, je větší riziko vývoje těchto protilátek. Protilátky proti infliximabu nemusejí být ve vzorcích séra vždy detekovány. Pokud se dostaví závažné reakce, je nutné zahájit symptomatickou léčbu a další infuze přípravku Inflectra se nesmí podávat (viz bod 4.8).

V klinických studiích byly hlášeny opožděné hypersenzitivní reakce. Dostupná data nasvědčují zvýšenému riziku opožděné hypersenzitivity s prodlužujícím se intervalem bez léčby přípravkem Inflectra. Pacienti by měli být poučeni, že v případě výskytu jakýchkoli opožděných nežádoucích účinků (viz bod 4.8) musí neprodleně vyhledat lékařskou péči. Pokud jsou pacienti opětovně léčeni infliximabem po delším období bez léčby, musí být pečlivě sledováni z hlediska eventuálního výskytu známek a symptomů opožděné hypersenzitivity.

Před započetím, v průběhu a po ukončení léčby přípravkem Inflectra musí být pacienti pečlivě monitorováni na přítomnost infekce včetně tuberkulózy. Protože eliminace infliximabu může trvat až šest měsíců, monitorování by mělo po tuto dobu pokračovat. Pokud se rozvine u pacienta vážná infekce nebo sepse, nesmí být další léčba přípravkem Inflectra zahájena.

Zvláštní pozornost by měla být věnována při zvažování užití přípravku Inflectra u pacientů trpících chronickou infekcí či anamnézou rekurentních infekcí, včetně současné imunosupresivní léčby. Pacienti by měli být poučeni, aby se vhodným způsobem vyvarovali možným rizikovým faktorům pro rozvoj infekce.

Tumor nekrotizující faktor alfa (TNF_a) zprostředkovává zánět a moduluje buněčnou imunitní odpověď. Experimentální data ukazují, že TNF_a je nezbytný pro eliminaci intracelulárních infekcí. Klinická zkušenost ukazuje, že obranyschopnost proti infekci je u některých pacientů léčených infliximabem snížena.

Je třeba zdůraznit, že suprese TNF_a může maskovat symptomy infekce, jako je horečka. Časné rozpoznání atypických klinických projevů závažných infekcí a typického klinického projevu vzácných a neobvyklých infekcí je nesmírně důležité s ohledem na minimalizaci časového prodlení k zahájení diagnózy a léčby.

Pacienti užívající blokátory TNF jsou náchylnější k závažným infekcím.

U pacientů léčených infliximabem byly pozorovány tuberkulóza, bakteriální infekce, včetně sepse a pneumonie, invazivní mykotické, virové a ostatní oportunní infekce. Některé z těchto infekcí byly fatální, nejčastěji hlášené oportunní infekce s poměrem mortality > 5 % zahrnují pneumocystózu, kandidózu, listeriózu a aspergilózu.

Pacienti, u kterých se v průběhu léčby přípravkem Inflectra objeví nová infekce, by měli být pečlivě monitorováni a měli by podstoupit kompletní diagnostické vyšetření. Pokud se u pacienta rozvine nová závažná infekce nebo sepse, podávání přípravku Inflectra by mělo být přerušeno a až do zvládnutí infekce by se měla podávat příslušná antimikrobiální či antimykotická terapie.

Tuberkulóza

U pacientů léčených infliximabem byly hlášeny případy aktivní tuberkulózy. Je třeba zdůraznit, že ve většině těchto hlášení byla tuberkulóza extrapulmonální, projevující se jako lokální nebo diseminované onemocnění.

Před započetím léčby přípravkem Inflectra musí být všichni pacienti vyšetřeni na přítomnost aktivní a inaktivní (latentní) tuberkulózy. Toto vyšetření by mělo obsahovat podrobnou anamnézu s anamnézou tuberkulózy nebo možného dřívějšího kontaktu s tuberkulózou a dřívější a/nebo současné imunosupresivní léčby. Příslušná screeningová vyšetření, jako tuberkulinový kožní test a rentgen plic, by měla být provedena u všech pacientů (podle místních doporučení). Doporučuje se, aby provedení těchto vyšetření bylo zapsáno do karty pacienta léčeného přípravkem Inflectra. Je třeba, aby lékař vzal do úvahy riziko falešně negativních výsledků tuberkulinového kožního testu, zvláště u pacientů se závažnou chorobou nebo imunosuprimovaných pacientů.

V případě diagnózy aktivní tuberkulózy nesmí být léčba přípravkem Inflectra započata (viz bod 4.3).

U podezření na latentní tuberkulózu by měl být konzultován lékař specializovaný na léčbu tuberkulózy. Ve všech níže popsaných situacích je třeba pečlivě zvážit poměr prospěchu a rizika léčby přípravkem Inflectra.

Jestli je diagnostikována neaktivní (latentní) tuberkulóza, musí být před zahájením léčby přípravkem Inflectra započata léčba latentní tuberkulózy antituberkulotiky podle místních pokynů.

U pacientů s vícečetnými nebo významnými rizikovými faktory tuberkulózy a negativním vyšetřením na latentní tuberkulózu by se měla před zahájením podávání přípravku Inflectra zvážit antituberkulózní terapie.

Použití antituberkulózní terapie by se mělo zvážit rovněž před zahájením léčby přípravkem Inflectra u pacientů s anamnézou latentní nebo aktivní tuberkulózy, u kterých nelze zajistit patřičný průběh léčby.

U pacientů, kterým se během léčby a po léčbě latentní tuberkulózy podával infliximab, bylo hlášeno několik případů aktivní tuberkulózy.

Všichni pacienti by měli být informováni, že mají vyhledat lékaře, jakmile se u nich projeví během léčby nebo po ukončení léčby přípravkem Inflectra známky/příznaky svědčící pro tuberkulózu (např. vytrvalý kašel, chřadnutí/úbytek tělesné hmotnosti, zvýšená teplota).

Invazivní mykotické infekce

U pacientů léčených přípravkem Inflectra může dojít k rozvoji invazivních mykotických infekcí, jako je aspergilóza, kandidóza, pneumocystóza, histoplazmóza, kokcidiomykóza nebo blastomykóza, a již v časné fázi těchto onemocnění by měl být konzultován lékař specializovaný na léčbu invazivních mykotických infekcí. Invazivní mykotické infekce se mohou vyskytovat spíše jako diseminované než lokalizované onemocnění a testované antigeny a protilátky mohou být u některých pacientů s aktivní infekcí negativní. V průběhu stanovení diagnózy by měla být zvážena příslušná empirická antimykotická terapie, beroucí v úvahu jak riziko těžké mykotické infekce, tak riziko antimykotické léčby.

U pacientů, kteří žili nebo cestovali v oblastech s endemickým výskytem invazivních mykotických infekcí, jako je histoplazmóza, kokcidiomykóza nebo blastomykóza, by se měly ještě před zahájením léčby přípravkem Inflectra pečlivě zvážit její přínosy a rizika.

Crohnova choroba s píštělemi

Pacienti s Crohnovou chorobou s píštělemi s akutně hnisajícími píštělemi nesmí zahájit léčbu přípravkem Inflectra, dokud není vyloučen zdroj možné infekce, zvláště absces (viz bod 4.3).

Reaktivace hepatitidy B (HBV)

Reaktivace hepatitidy B se objevila u pacientů, kteří dostávali antagonisty TNF, včetně infliximabu, kteří jsou chronickými přenašeči tohoto viru. Některé případy skončily fatálně.

Pacienti před zahájením léčby přípravkem Inflectra mají být vyšetřeni na HBV infekci. U pacientů s pozitivním výsledkem testu na HBV infekci se doporučuje konzultace s lékařem se zkušenostmi s léčbou hepatitidy B. Přenašeči HBV, kteří potřebují léčbu přípravkem Inflectra, by měli být pečlivě monitorováni ohledně známek a příznaků aktivní infekce HBV během léčby a po několik měsíců po jejím ukončení. Adekvátní údaje o léčbě pacientů, kteří jsou přenašeči HBV a užívají spolu s terapií antagonistou TNF jako prevenci reaktivace HBV antivirovou léčbu, nejsou k dispozici. U pacientů, u kterých dojde k reaktivaci HBV, by se mělo podávání přípravku Inflectra zastavit a měla by se zahájit účinná antivirová terapie s vhodnou podpůrnou léčbou.

Poruchy jater a žlučových cest

Po uvedení infliximabu na trh byly velmi vzácně pozorovány případy žloutenky a neinfekční hepatitidy, některé s rysy autoimunitní hepatitidy. Vyskytly se ojedinělé případy jaterního selhání, které měly za následek transplantaci jater nebo úmrtí. U pacientů s příznaky nebo známkami jaterní dysfunkce by měl být zhodnocen průkaz jaterního poškození. Jestliže se objeví žloutenka a/nebo zvýšení ALT > 5 krát horní limit normálního rozmezí, je třeba přerušit podávání přípravku Inflectra a zajistit pečlivé vyšetření abnormality.

Současné podávání TNF-alfa inhibitoru a anakinry

V klinických studiích se současným užíváním anakinry a jiné TNF_a-blokující látky etanerceptu byly zjištěny závažné infekce a neutropenie, bez přídavného klinického přínosu ve srovnání s etanerceptem samotným. Vzhledem k povaze nežádoucích účinků, pozorovaných při kombinované léčbě etanerceptu a anakinry, mohou být podobné toxicity také výsledkem kombinace anakinry a ostatních TNF_a-blokujících látek. Proto se kombinace přípravku Inflectra a anakinry nedoporučuje.

Současné podávání TNF-alfa inhibitoru a abataceptu

Současné podávání TNF-antagonistů a abataceptu bylo v klinických studiích spojeno se zvýšeným rizikem infekcí, včetně závážných infekcí, v porovnání s TNF-antagonisty samotnými, bez zvýšeného klinického prospěchu. Kombinace přípravku Inflectra a abataceptu se nedoporučuje.

Současné podávání s jinou biologickou léčbou

Informace týkající se současného podávání infliximabu s jinou biologickou léčbou používanou k léčbě stejných stavů jako infliximab jsou nedostatečné. Současné používání infliximabu s těmito biologiky se nedoporučuje vzhledem k možnosti zvýšeného rizika infekce a dalších potenciálních farmakologických interakcí.

Změna mezi biologickými DMARD

Pokud je u pacienta změněna léčba z jedné biologické látky na jinou, je nutná zvýšená opatrnost a pacienti musí být i nadále monitorováni, jelikož překrývající se biologická aktivita může dále zvyšovat riziko výskytu nežádoucích účinků, včetně infekce.

Živé vakcíny/terapeutické infekční agens

U pacientů, léčených anti-TNF, jsou k dispozici omezené údaje týkající se odpovědi na očkování živými vakcínami nebo sekundárního přenosu infekce živými vakcínami. Použití živých vakcín může způsobit klinické infekce, včetně diseminovaných infekcí. Současné podávání živých vakcín s přípravkem Inflectra se nedoporučuje.

U kojenců, kteří byli in utero vystaveni infliximabu bylo po podání BCG vakcíny po narození hlášeno úmrtí způsobené diseminovanou infekcí Bacillus Calmette-Guérin (BCG). U kojenců, kteří byli in utero vystaveni infliximabu, se po narození doporučuje počkat alespoň 6 měsíců před podáním živých vakcín. (viz bod 4.6).

Další použití terapeutických infekčních agens, jako jsou živé atenuované bakterie (např. instilace BCG do močového měchýře při léčbě rakoviny), by mohlo způsobit klinické infekce, včetně diseminovaných infekcí. Nedoporučuje se podávat terapeutické infekční agens současně s přípravkem Inflectra.

Autoimunní procesy

Relativní deficit TNFa způsobený anti-TNF terapií může vést k iniciaci autoimunitního procesu.

Pokud se u nemocného po léčbě infliximabem objeví příznaky, které svědčí pro lupus-like syndrom a pacient má pozitivní protilátky proti dvouvláknové DNA, další léčba přípravkem Inflectra nesmí být podávána (viz bod 4.8).

Neurologické příhody

Používání TNF blokujících látek, včetně infliximabu, bylo spojeno s případy vzniku nebo exacerbací klinických symptomů a/nebo radiografického nálezu demyelinizačních poruch centrálního nervového systému, včetně sklerózy multiplex, a periferních demyelinizačních poruch, včetně Guillain-Barré syndromu. U pacientů s preexistujícími nebo nedávno vzniklými demyelinizačními poruchami, je nutné pečlivě zvážit prospěch a riziko anti-TNF terapie před zahájením léčby přípravkem Inflectra. Jestliže se tyto poruchy rozvinou, je nutné zvážit přerušení léčby přípravkem Inflectra.

Malignity a lvmfoproliferativní poruchy

V    kontrolovaných klinických studiích s látkami blokujícími TNF, bylo pozorováno více případů malignit včetně lymfomu u pacientů, kteří dostávali TNF blokátor ve srovnání s kontrolními pacienty.

V    průběhu klinických studií infliximabu u všech schválených indikací byl výskyt lymfomu u pacientů léčených infliximabem vyšší, než se očekávalo pro běžnou populaci, výskyt lymfomu byl však vzácný.

V    postmarketingovém sledování byly u pacientů léčených antagonisty TNF hlášeny případy leukemie. Existuje zvýšená možnost rizika lymfomu a leukemie u pacientů s revmatoidní artritidou, kteří trpí dlouhotrvajícím, vysoce aktivním, zánětlivým onemocněním, které komplikuje posouzení rizika.

V    explorativní klinické studii hodnotící použití infliximabu u pacientů se středně závažnou až těžkou chronickou obstrukční plicní chorobou (CHOPN) bylo ve skupině pacientů léčených infliximabem

v porovnání s kontrolní skupinou pacientů hlášeno větší množství malignit. Všichni pacienti měli anamnézu těžkého kuřáctví. Mělo by se dbát zvýšené opatrnosti při zvažování léčby u pacientů s vyšším rizikem malignity v důsledku těžkého kuřáctví.

Při současných znalostech nelze vyloučit možné riziko vývoje lymfomů a ostatních malignit u pacientů léčených látkami blokujícími TNF (viz bod 4.8). Obezřetně je třeba postupovat při léčbě TNF blokátorem u pacientů s nádorovým onemocněním v anamnéze nebo při zvažování pokračování léčby u pacientů, u nichž se nádorové onemocnění objevilo.

Opatrnosti je též zapotřebí u pacientů s psoriázou a anamnézou extenzivní imunosupresivní terapie nebo dlouhodobé léčby PUVA.

Malignity, některé fatální, byly hlášeny v postmarketingovém sledování u dětí, dospívajících a mladých dospělých (až do 22 let věku), kteří byli léčeni látkami blokujícími TNF (začátek léčby < 18 let věku), včetně infliximabu. Přibližně polovina případů byly lymfomy. Ostatní případy představovaly různorodé druhy malignit a zahrnovaly vzácné malignity obvykle spojené s imunosupresí. Riziko rozvoje malignit u pacientů léčených TNF blokátory nelze vyloučit.

U pacientů léčených blokátory TNF včetně infliximabu byly v období po uvedení přípravku na trh vzácně hlášeny případy hepatosplenického T-buněčného lymfomu (HSTCL). Tento vzácný typ T-buněčného lymfomu se vyznačuje velmi agresivním průběhem onemocnění a obvykle bývá fatální. Téměř všichni pacienti byli současně s blokátorem TNF nebo těsně před jeho nasazením léčeni AZA nebo 6-MP. Velká většina případů tohoto onemocnění v souvislosti s infliximabem se vyskytla u pacientů s Crohnovou chorobou nebo ulcerózní kolitidou a většina z nich byla hlášena u adolescentů nebo mladých dospělých mužů. Mělo by se pečlivě zvážit potenciální riziko kombinace AZA či 6-MP s infliximabem. Riziko rozvoje hepatosplenického T-buněčného lymfomu u pacientů léčených přípravkem Inflectra nemůže být vyloučeno (viz bod 4.8).

U pacientů, kteří byli léčeni látkami blokujícími TNF včetně infliximabu byl hlášen výskyt melanomu a karcinomu Merkelových buněk (viz bod 4.8). Doporučuje se pravidelné kožní vyšetření, zvláště u pacientů s rizikovými faktory pro vznik rakoviny kůže.

Retrospektivní populační kohortová studie využívající údaje ze švédských národních zdravotních registrů zjistila zvýšenou incidenci karcinomu děložního krčku u žen s revmatoidní artritidou léčených infliximabem ve srovnání s pacientkami dosud neléčenými biologickou léčbou nebo běžnou populací, včetně žen starších 60 let. U žen léčených přípravkem Inflectra se musí pokračovat v pravidelném screeningu včetně pacientek starších 60 let.

Všichni pacienti s ulcerózní kolitidou, kteří mají zvýšené riziko dysplazie nebo karcinomu tlustého střeva (například pacienti s dlouhodobou ulcerózní kolitidou nebo primární sklerotizující cholangitidou) nebo pacienti s anamnézou dysplazie či karcinomu tlustého střeva, by měli být v pravidelných intervalech před zahájením léčby a v průběhu onemocnění vyšetřeni. Toto vyšetření by mělo zahrnovat kolonoskopii a biopsii podle místních doporučení. Na základě současných údajů není známo, zda léčba infliximabem ovlivňuje riziko vývoje dysplazie nebo karcinomu tlustého střeva (viz bod 4.8).

Jelikož možnost zvýšeného rizika vývoje karcinomu u pacientů s nově diagnostikovanou dysplazií léčenou infliximabem není stanovena, musí být pečlivě zhodnoceny rizika a přínosy pro jednotlivé pacienty a mělo by být zváženo přerušení léčby.

Srdeční selhání

Přípravek Inflectra by měl být podáván s opatrností u pacientů s mírným srdečním selháním (NYHA třída I/II). Pacienti by měli být pečlivě monitorováni a léčba přípravkem Inflectra nesmí pokračovat u pacientů, u kterých se rozvinuly nové nebo zhoršily původní příznaky srdečního selhání (viz body 4.3 a 4.8).

Hematologické reakce

U pacientů, kterým byly podávány blokátory TNF, včetně infliximabu, byla hlášena pancytopenie, leukopenie, neutropenie a trombocytopenie. Všichni pacienti by měli být poučeni, aby okamžitě vyhledali lékařskou péči, jestliže se u nich objeví známky nebo příznaky připomínající krevní dyskrazii (např. perzistující horečka, podlitiny, krvácení, bledost). Přerušení léčby přípravkem Inflectra by se mělo zvážit u pacientů s potvrzenými významnými hematologickými abnormalitami.

Ostatní

Zkušenosti s posouzením bezpečnosti léčby infliximabem u pacientů, kteří podstoupili chirurgické výkony, včetně artroplastiky, jsou omezené. Při plánování chirurgického výkonu je třeba vzít v úvahu dlouhý poločas eliminace infliximabu. Pacient léčený přípravkem Inflectra, u kterého je potřeba provést chirurgický výkon, musí být pečlivě monitorován na výskyt infekcí a musí být provedena příslušná opatření.

Nedostatečná reakce na léčbu Crohnovy choroby může signalizovat přítomnost fixní fibrotické striktury, která může vyžadovat chirurgickou léčbu. Není žádný důkaz o tom, že infliximab zhoršuje nebo vyvolává fibrotické striktury.

Zvláštní populace

Starší pacienti f> 65 let)

U pacientů ve věku 65 let a starších léčených infliximabem byl výskyt závažných infekcí vyšší než u pacientů mladších 65 let. Některé případy byly fatální. Při léčbě starších pacientů je třeba věnovat zvláštní pozornost riziku infekcí (viz bod 4.8).

Pediatrická _ populace

Infekce

V klinických studiích byly infekce u populací pediatrických pacientů hlášeny častěji než u populací dospělých pacientů (viz bod 4.8).

Vakcinace

U pediatrických pacientů se před zahájením léčby přípravkem Inflectra doporučuje, pokud možno, provést všechny vakcinace podle současných směrnic o očkování.

Malignity a lymfoproliferativní poruchy

Malignity, některé fatální, byly hlášeny v postmarketingovém sledování u dětí, dospívajících a mladých dospělých (až do 22 let věku), kteří byli léčeni látkami blokujícími TNF (začátek léčby < 18 let věku), včetně infliximabu. Přibližně polovina případů byly lymfomy. Ostatní případy představovaly různorodé druhy malignit a zahrnovaly vzácné malignity obvykle spojené s imunosupresí. Riziko rozvoje malignit u dětí a dospívajících léčených TNF blokátory nelze vyloučit.

U pacientů léčených blokátory TNF včetně infliximabu byly v období po uvedení přípravku na trh vzácně hlášeny případy hepatosplenického T-buněčného lymfomu. Tento vzácný typ T-buněčného lymfomu se vyznačuje velmi agresivním průběhem onemocnění a obvykle bývá fatální. Téměř všichni pacienti byli současně s blokátorem TNF nebo těsně před jeho nasazením léčeni AZA nebo 6-MP. Velká většina případů tohoto onemocnění v souvislosti s infliximabem se vyskytla u pacientů s Crohnovou chorobou nebo ulcerózní kolitidou a většina z nich byla hlášena u adolescentů nebo mladých dospělých mužů. Mělo by se pečlivě zvážit potenciální riziko kombinace AZA či 6-MP s infliximabem. Riziko rozvoje hepatosplenického T-buněčného lymfomu u pacientů léčených přípravkem Inflectra nemůže být vyloučeno (viz body 4.8).

4.5    Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Nebyly provedeny žádné studie interakcí.

U pacientů s revmatoidní artritidou, psoriatickou artritidou a Crohnovou chorobou se ukazuje, že současné podávání methotrexátu a ostatních imunomodulátorů redukuje tvorbu protilátek proti infliximabu a zvyšuje plasmatickou koncentraci infliximabu. Nicméně výsledky nejsou jisté, vzhledem k nedostatečným metodám, používaným ke stanovení infliximabu v séru a protilátek proti infliximabu.

Kortikosteroidy nejeví klinicky významný vliv na farmakokinetiku infliximabu.

Kombinace přípravku Inflectra s jinou biologickou léčbou používanou k léčbě stejných stavů jako přípravek Inflectra, včetně anakinry a abataceptu, se nedoporučuje (viz bod 4.4).

Současně s přípravkem Inflectra se nedoporučuje aplikovat živé vakcíny. Také se nedoporučuje podávat živé vakcíny kojencům po in utero expozici infliximabu po dobu alespoň 6 měsíců po narození (viz bod 4.4).

Nedoporučuje se podávat terapeutická infekční agens současně s přípravkem Inflectra (viz bod 4.4).

4.6    Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku

Ženy ve fertilním věku musí užívat adekvátní antikoncepci k zábraně otěhotnění a v jejím užívání pokračovat nejméně 6 měsíců po poslední kúře přípravkem Inflectra.

Těhotenství

Nevelký počet (přibližně 450) prospektivně sesbíraných těhotenství vystavených infliximabu se známými výsledky, včetně omezeného počtu (přibližně 230) těhotenství vystavených působení během prvního trimestru, nenaznačuje neočekávané účinky na výsledek těhotenství. Vzhledem k jeho inhibici TNF_a může podávání infliximabu v průběhu těhotenství ovlivnit normální imunitní reakce u novorozeného dítěte. Ve studii toxických účinků na normální vývoj u myší za užití analogické protilátky selektivně inhibující funkční aktivitu myšího TNF_a nebyla zjištěna toxicita pro matku ani žádné embryotoxické ani teratogenní účinky (viz bod 5.3).

Dostupná klinická zkušenost je příliš omezená, aby mohlo být vyloučeno riziko, a proto se podávání infliximabu v průběhu těhotenství nedoporučuje.

Infliximab prochází placentou a byl detekován v séru kojenců po dobu až 6 měsíců od narození.

U kojenců, kteří byli in utero vystaveni infliximabu, může být zvýšené riziko infekce, včetně závažných diseminovaných infekcí, které mohou být fatální. Nedoporučuje se podávání živých vakcín (např. BCG vakcína) kojencům vystavených in utero infliximabu po dobu alespoň 6 měsíců po narození (viz body 4.4 a 4.5). Byly také hlášeny případy agranulocytózy (viz bod 4.8).

Kojení

Není známo, zda se infliximab vylučuje do mateřského mléka ani, zda je po požití systémově resorbován. Vzhledem k tomu, že lidské imunoglobuliny se do mateřského mléka vylučují, nesmějí ženy kojit minimálně po dobu 6 měsíců po ukončení léčby přípravkem Inflectra.

Fertilita

Preklinická data jsou nedostatečná, aby mohl být učiněn závěr o účincích infliximabu na fertilitu a na celkovou reprodukční funkci (viz bod 5.3).

4.7    Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek Inflectra může mít slabý vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Po podání přípravku Inflectra se mohou objevit závratě (viz bod 4.8).

4.8    Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu

Nejčastěji hlášeným nežádoucím účinkem v klinických studiích byla infekce horních cest dýchacích, vyskytující se u 25,3 % pacientů léčených infliximabem ve srovnání s 16,5 % pacientů v kontrolní skupině. Nejzávažnější nežádoucí účinky spojené s užíváním blokátorů TNF, které byly u infliximabu hlášeny, zahrnují reaktivaci HBV, CHF, závažné infekce (včetně sepse, oportunní infekce a TBC), sérovou nemoc (opožděná hypersenzitivní reakce), hematologické reakce, systémový lupus erythematodes/lupus-like syndrom, demyelizační poruchy, hepatobiliární příhody, lymfom, HSTCL, leukemii, karcinom Merkelových buněk, melanom, pediatrické malignity, sarkoidózu/reakci podobnou sarkoidóze (sarkoid-like reakce), intestinální nebo perianální absces (u Crohnovy choroby) a závažné infuzní reakce (viz bod 4.4).

Tabulkový seznam nežádoucích účinků

Tabulka 1 vyjmenovává nežádoucí účinky založené na zkušenosti z klinických studií i nežádoucí účinky, některé s fatálními následky, hlášené po uvedení přípravku na trh. V rámci tříd orgánových systémů jsou nežádoucí účinky uvedené podle popisu frekvence výskytu v následujících kategoriích: velmi časté (> 1/10); časté (> 1/100 až < 1/10); méně časté (> 1/1 000 až < 1/100); vzácné (> 1/10 000 až < 1/1 000); velmi vzácné (< 1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé frekvenční skupině jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Tabulka 1 Nežádoucí účinky v klinických studiích a ze zkušeností po uvedení přípravku na trh

Infekce a infestace
Velmi časté:	Virové infekce (např. chřipková onemocnění, infekce virem herpes
Časté:	simplex). Bakteriální infekce (např. sepse, celulitida, abscesy).
Méně časté:	Tuberkulóza, plísňové infekce, (např. kandidóza).
Vzácné:	Meningitida, oportunní infekce (jako invazivní mykotické infekce [pneumocystóza, histoplazmóza, aspergilóza, kokcidiomykóza, kryptokokóza, blastomykóza], bakteriální infekce [atypické mykobakteriální, listerióza, salmonelóza] a virové infekce [cytomegalovirus]), parazitární infekce, reaktivace hepatitidy B.
Není známo:	Průlomová infekce (po expozici infliximabu in utero)*
Novotvary benigní, maligní a	blíže neurčené (zahrnující cysty a polypy)
Vzácné:	Lymfom, nehodgkinský lymfom, Hodgkinova choroba, leukémie, melanom, karcinom děložního krčku.
Není známo:	Hepatosplenický T-lymfom (primárně u adolescentů a mladších dospělých s Crohnovou chorobou a ulcerózní kolitidou), karcinom Merkelových buněk.

Gastrointestinální poruchy Velmi časté: Časté: Méně časté:	Bolesti břicha, nausea. Gastrointestinální krvácení, průjem, dyspepsie, gastroezofageální reflux, obstipace. Intestinální perforace, intestinální stenóza, divertikulitida, pankreatitida, cheilitida.
Poruchy jater a žlučových cest
Časté:	Abnormální funkce jater, zvýšené transaminázy.
Méně časté:	Hepatitida, hepatocelulární poškození, cholecystitida.
Vzácné:	Autoimunitní hepatitida, žloutenka.
Není známo:	Jaterní selhání.
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Časté:	Nově vzniklá psoriáza nebo její zhoršení, včetně pustulózní psoriázy (primárně dlaní a plosky nohou), urtikarie, exantém, pruritus, hyperhidróza, suchost kůže, plísňová dermatitida, ekzém, alopecie.
Méně časté:	Bulózní erupce, onychomykóza, seborrhoea, rosacea, kožní papilom, hyperkeratóza, abnormální kožní pigmentace.
Vzácné:	Toxická epidermální nekrolýza, Stevens-Johnsonův syndrom, erythema multiforme, furunkulóza.
Není známo:	Zhoršení příznaků dermatomyozitidy.
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Časté:	Artralgie, myalgie, bolest zad.
Poruchy ledvin a močových cest
Časté:	Infekce močových cest.
Méně časté:	Pyelonefritida.
Poruchy reprodukčního systému a prsu
Méně časté:	Vaginitida.
Celkové poruchy a reakce v místě	aplikace
Velmi časté:	Reakce spojená s infuzí, bolest.
Časté:	Bolest na prsou, únava, horečka, reakce v místě vpichu injekce, zimnice, edém.
Méně časté:	Zhoršené hojení.
Vzácné:	Granulomatózní léze.
Vyšetření
Méně časté:	Pozitivní autoprotilátka.
Vzácné:	Abnormální faktor komplementu.

* včetně bovinní tuberkulózy (diseminovaná BCG infekce), viz bod 4.4

Reakce v souvislosti s infuzemi

Reakce v souvislosti s infuzí byla definována v klinických studiích jako nežádoucí účinek objevující se během infuze nebo během 1 hodiny po ukončení infuze. V klinických studiích fáze III byly reakce na infuze zaznamenány přibližně u 18 % pacientů léčených infliximabem a přibližně u 5 % pacientů z placebové skupiny. Celkově zaznamenal reakci na infuzi vyšší podíl pacientů užívajících monoterapii infliximabem v porovnání s pacienty užívajícími infliximab spolu s imunomodulancii. Přibližně u 3 % pacientů byla léčba kvůli reakci na infuzi přerušena a k úpravě došlo u všech pacientů buď s následnou léčbou, nebo bez ní. Z pacientů léčených infliximabem, u kterých došlo k reakci na infuzi v průběhu indukčního období trvajícího až do 6. týdne, zaznamenalo 27 % reakci na infuzi v průběhu udržovacího období, tj. od 7. týdne až do 54. týdne. Z pacientů, u kterých nedošlo v průběhu indukčního období k reakci na infuzi, zaznamenalo reakci na infuzi v průběhu udržovacího období 9%.

V klinickém hodnocení u pacientů s revmatoidní artritidou (ASPIRE) se měly infuze podávat po dobu 2 hodin, pokud jde o první 3 infuze. Trvání následných infuzí bylo možné zkrátit, aby u pacientů, u kterých nedošlo k závažným reakcím na infuze, nepřesáhlo 40 minut. V tomto klinickém hodnocení obdrželo šedesát šest procent pacientů (686 z 1 040) alespoň jednu zkrácenou infuzi v trvání 90 minut či méně a 44 % pacientů (454 z 1 040) alespoň jednu zkrácenou infuzi v trvání 60 minut či méně. U pacientů léčených infliximabem, kteří obdrželi alespoň jednu zkrácenou infuzi, se vyskytly reakce spojené s infuzí v 15 % případů a závažné reakce spojené s infuzí se vyskytly v 0,4 % případů.

V    klinickém hodnocení pacientů s Crohnovou chorobou (SONIC) se reakce spojené s infuzí objevily u 16,6 % (27/163) pacientů léčených infliximabem v monoterapii, u 5 % (9/179) pacientů užívajících infliximab v kombinaci s AZA a u 5,6 % (9/161) pacientů užívajících AZA v monoterapii. Jedna závažná reakce spojená s infúzí (< 1 %) se objevila u pacienta s monoterapií infliximabem.

Po uvedení na trh byly s podáváním infliximabu spojeny případy reakcí podobných anafylaktickým, včetně laryngeálního/faryngeálního otoku a závažného bronchospazmu, a záchvaty křečí. Výjimečně vzácně byly také hlášeny případy dočasné ztráty zraku a myokardiální ischémie/myokardiálního infarktu vyskytující se během nebo do dvou hodin po infuzi infliximabu (viz bod 4.4).

Reakce na infuzi po opětovném podání infliximabu

Bylo navrženo klinické hodnocení u pacientů se středně těžkou až těžkou psoriázou k posouzení učinnosti a bezpečnosti dlouhodobé udržovací léčby ve srovnání s opětovnou léčbou indukčním režimem infliximabu (maximum čtyř infuzí v týdnu 0, ve 2., 6. a 14. týdnu) po vzplanutí onemocnění. Pacienti neužívali žádnou souběžnou imunosupresivní léčbu. V rameni s opětovnou léčbou došlo u 4 % pacientů (8/219) k závažné reakci na infuzi, oproti < 1 % pacientů (1/222) na udržovací léčbě. Většina závažných reakcí na infuzi se objevila během druhé infuze ve 2. týdnu. Interval mezi poslední udržovací dávkou a první reindukční dávkou byl v rozmezí od 35 do 231 dní. Příznaky zahrnovaly mimo jiné dušnost, kopřivku, otok obličeje a hypotenzi. Ve všech případech byla léčba infliximabem přerušena a/nebo byla zahájena jiná terapie, s uplným vymizením známek a příznaků.

Opožděná hypersenzitivita

V    klinických studiích byly opožděné hypersenzitivní reakce méně časté a vyskytly se po intervalu bez léčby infliximabem kratším než 1 rok. Ve studiích zaměřených na psoriázu se časně v průběhu léčby objevovaly reakce opožděné hypersenzitivity._Známky a příznaky zahrnovaly myalgii a/nebo altralgii s horečkou a/nebo vyrážkou, u některých pacientů s výskytem svědění, otoku obličeje, rukou nebo rtů, dysfagie, kopřivky, bolesti v krku a bolesti hlavy.

Nejsou k dispozici dostatečné údaje o incidenci opožděných hypersenzitivních reakcí po intervalu bez léčby infliximabem delším než 1 rok, ale omezená data z klinických studií nasvědčují zvýšenému riziku opožděné hypersenzitivity s prodlužujícím se intervalem bez léčby infliximabem (viz bod 4.4).

V    jednoroční klinické studii s opětovanými infuzemi pacientům s Crohnovou chorobou (studie ACCENT 1) byla incidence reakcí podobných sérové nemoci (serum sickness-like) 2,4 %.

Imunogenita

Pacienti, u kterých se vyvinuly protilátky na infliximab, byli s větší pravděpodobností (přibližně 2-3 krát) náchylní k vyvinutí reakcí spojených s infuzi ve srovnání s pacienty negativními. Ukazuje se, že současné použití imunosupresivních látek redukuje frekvenci reakcí spojených s infuzí.

V    klinických studiích, ve kterých byly aplikovány jednorázové nebo opakované dávky infliximabu v rozmezí 1 až 20 mg/kg, byly zjištěny protilátky na infliximab u 14 % pacientů léčených různými imunosupresivy, a u 24 % pacientů bez imunosupresivní léčby. U pacientů s revmatoidní artritidou, kteří dostávali opakovanou dávku methotrexátu v doporučeném dávkovacím režimu, se vyvinuly protilátky proti infliximabu u 8 % pacientů. U pacientů trpících psoriatickou artritidou, kterým bylo podáváno 5 mg/kg s i bez methotrexátu, byl výskyt protilátek zaznamenán u 15 % pacientů (protilátky se objevily celkem u 4 % pacientů původně léčených methotrexátem a 26 % pacientů původně neléčených methotrexátem). U pacientů s Crohnovou chorobou, kteří podstoupili udržovací léčbu,

se protilátky proti infliximabu vyvinuly přibližně u 3,3 % pacientů užívajících imunosupresiva a u 13,3 % pacientů, kteří imunosupresiva neužívali. Incidence protilátek je 2-3 krát vyšší u pacientů léčených epizodicky. Vzhledem k metodologickým nedostatkům nebylo možno na základě negativního výsledku vyšetření vyloučit přítomnost protilátek na infliximab. U některých pacientů s vysokým titrem protilátek na infliximab byla prokázána snížená účinnost léčby. U pacientů s psoriázou léčených infliximabem v udržovacím režimu bez současné přítomnosti imunomodulátorů došlo přibližně ve 28 % k tvorbě protilátek proti infliximabu (viz bod 4.4: „Infuzní reakce a hypersenzitivita“).

Infekce

U pacientů léčených infliximabem byl zaznamenán výskyt tuberkulózy, bakteriálních infekcí včetně sepse a pneumonie, invazivních mykotických, virových a dalších oportunních infekcí. Některé z těchto infekcí byly fatální; nejčastěji hlášené oportunní infekce s poměrem mortality > 5 % zahrnují pneumocystózu, kandidózu, listeriózu a aspergilózu (viz bod 4.4).

V    klinických studiích bylo 36 % pacientů léčených infliximabem léčeno na infekční komplikace ve srovnání s 25 % pacientů ze skupiny placebové.

V    klinických studiích revmatoidní artritidy byla incidence závažných infekcí včetně pneumonie vyšší ve skupině pacientů léčených infliximabem a methotrexátem ve srovnání se skupinou léčenou samotným methotrexátem, zvláště při dávkách 6 mg/kg nebo vyšších (viz bod 4.4).

Ve spontánních hlášeních po uvedení přípravku na trh jsou infekce nejčastějším závažným nežádoucím účinkem. Některé případy končily fatálně. Téměř 50 % hlášených úmrtí bylo spojeno s infekcí. Byly hlášeny případy tuberkulózy, někdy fatální, včetně miliární tuberkulózy a extrapulmonální tuberkulózy (viz bod 4.4).

Malignity a lvmfoproliferativní poruchy

V    klinických studiích s infliximabem, v rámci nichž bylo léčeno 5 780 pacientů, reprezentujících 5 494 paciento-roků se vyskytlo 5 případů lymfomů a 26 jiných malignit ve srovnání se žádným lymfomem a jednou malignitou jiného typu v placebové skupině o 1 600 pacientech, reprezentující 941 paciento-roků.

V    dlouhodobém sledování bezpečnosti klinických studií s infliximabem v trvání až 5 let, reprezentujících 6 234 paciento-roků (3 210 pacientů) bylo hlášeno 5 případů lymfomů a 38 malignit jiného typu.

Po uvedení na trh byly také hlášeny případy malignit, včetně lymfomu (viz bod 4.4).

V    explorativní klinické studii zahrnující pacienty se středně závažnou až těžkou CHOPN, kteří byli buď současnými, nebo bývalými kuřáky, bylo 157 dospělých pacientů léčeno infliximabem v dávkách podobných dávkám užívaným u revmatoidní artritidy a Crohnovy choroby. U devíti z těchto pacientů se objevily malignity, včetně 1 lymfomu. Medián dalšího sledování byl 0,8 roku (incidence 5,7 %

[95 % CI 2,65 %-10,6 %]). Mezi 77 kontrolními pacienty byl hlášen jeden případ malignity (medián sledování byl 0,8 roku; incidence 1,3 % [95 % CI 0,03 %-7,0 %]). Většina malignit se objevila v plicích, hlavě nebo krku.

Retrospektivní populační kohortová studie zjistila zvýšenou incidenci karcinomu děložního krčku u žen s revmatoidní artritidou léčených infliximabem ve srovnání s pacientkami dosud neléčenými biologickou léčbou nebo běžnou populací, včetně žen starších 60 let (viz bod 4.4).

Kromě toho byly u pacientů léčených infliximabem, po uvedení na trh hlášeny vzácné případy hepatosplenického T-buněčného lymfomu, přičemž velká většina případů se objevila u pacientů s crohnovou a ulcerózní kolitidou, z nichž většina byli adolescenti nebo mladí dospělí muži (viz bod 4.4).

Srdeční selhání

Ve studii Fáze II, provedené za účelem zhodnocení infliximabu u městnavého srdečního selhání (CHF), byla pozorována vyšší incidence mortality způsobená zhoršením srdečního selhání u pacientů léčených infliximabem, zvláště u těch, kteří byli léčeni vyšší dávkou 10 mg/kg (tj. dvojnásobek maximální schválené dávky). V této studii byla skupina 150 pacientů s NYHA třídy III-IV CHF (ejekce levé ventrikulární frakce < 35 %) léčena třemi infuzemi infliximabu 5 mg/kg, 10 mg/kg nebo placebem po dobu 6 týdnů. Za 38 týdnů zemřelo 9 ze 101 pacientů léčených infliximabem (2 při 5 mg/kg a 7 při 10 mg/kg) ve srovnání s jedním úmrtím ze 49 pacientů, kteří dostávali placebo.

V    hlášeních po uvedení na trh byly u pacientů užívajících infliximab případy zhoršení srdečního selhání, s identifikovatelnými urychlujícími faktory nebo bez nich. Po uvedení na trh byla také vzácná hlášení nově vzniklých srdečních selhání, včetně srdečního selhání u pacientů bez preexistujícího kardiovaskulárního onemocnění. Někteří z těchto pacientů měli méně než 50 let.

Poruchy jater a žlučových cest

V    klinických studiích bylo u pacientů, kteří dostávali infliximab, pozorováno mírné nebo střední zvýšení ALT a AST bez progrese k závažnému poškození jater. Bylo pozorováno zvýšení ALT >5 x horní limit normálního rozmezí (viz Tabulka 2). Zvýšení aminotransferáz bylo pozorováno (ALT častěji než AST) z větší časti u pacientů léčených infliximabem než u kontrol, jak při podávání infliximabu jako monoterapie, tak při podávání v kombinaci s ostatními imunosupresivními látkami. Abnormality aminotransferáz byly většinou přechodné, u malého počtu pacientů se však vyskytlo déletrvající zvýšení. Obecně byli pacienti, u kterých se objevilo zvýšení ALT a AST, asymptomatičtí a abnormality se zmenšily nebo byly odstraněny buď při pokračování nebo přerušení podávání infliximabu nebo modifikací doprovodné léčby. Při sledování po uvedení na trh byly hlášeny u pacientů, kteří dostávali infliximab, velmi vzácné případy žloutenky a hepatitidy, některé s rysy autoimunitní hepatitidy (viz bod 4.4).

Tabulka 2

Podíl pacientů se zvýšenou aktivitou ALT v klinických studiích

Indikace	Počet pacientů3		Průměrná doba sledování (týdny)4		>3 x horní limit normy		>5 x horní limit normy
	placebo	infliximab	placebo	infliximab	placebo	infliximab	placebo	infliximab
Revmatoidní artritida1	375	1 087	58,1	58,3	3,2 %	3,9 %	0,8 %	0,9 %
Crohnova choroba2	324	1034	53,7	54,0	2,2 %	4,9 %	0,0 %	1,5 %
Crohnova choroba u dětí	neuplatňuje se	139	neuplatňuje se	53.0	neuplatňuje se	4,4 %	neuplatňuje se	1,5 %
Ulcerózní kolitida	242	482	30,1	30,8	1,2 %	2,5 %	0,4 %	0,6 %
Ulcerózní kolitida u dětí	neuplatňuje se	60	neuplatňuje se	49,4	neuplatňuje se	6,7 %	neuplatňuje se	1,7 %
Ankylozují- cí spondylitid a	76	275	24,1	101,9	0,0 %	9,5 %	0,0 %	3,6 %
Psoriatická artritida	98	191	18.1	39,1	0,0 %	6,8 %	0,0 %	2,1 %
Psoriáza s plaky	281	1 175	16,1	50,1	0,4 %	7,7 %	0,0 %	3,4 %

1    Pacienti s placebem dostávali metotrexat, zatímco pacienti s infliximabem dostávali infliximab i metotrexat.

2    Pacienti s placebem ve 2 studiích fáze III Crohnovy choroby, ACCENT I a ACCENT II, dostávali úvodní dávku

infliximabu 5 mg/kg na začátku studie a v udržovací fázi užívali placebo. Pacienti, kteří byli randomizováni do skupiny s placebem v udržovací fázi a pak zkříženi na infliximab, byli při analýze ALT zahrnuti do skupiny s infliximabem. Ve studii Crohnovy choroby fáze III, SONIC, dostali pacienti léčení placebem AZA 2,5 mg/kg/den jako aktivní kontrolu navíc k placebovým infuzím infliximabu.

3    Počet pacientů, u kterých byla hodnocena ALT.

4    Průměrná doba sledování se týká léčených pacientů.

Antinukleární protilátky (ANA)/protilátky proti dvouvláknové DNA (dsDNA)

V klinických studiích se přibližně u poloviny pacientů léčených infliximabem, kteří byli na začátku ANA negativní, vyvinula během studie pozitivita ANA ve srovnání přibližně s jednou pětinou pacientů léčených placebem. Protilátky proti dsDNA byly nově detekovány u přibližně 17 % pacientů léčených infliximabem ve srovnání s 0 % z placebem léčených pacientů. V posledním vyhodnocení 57 % pacientů léčených infliximabem zůstávalo proti dsDNA pozitivní. Nicméně zprávy o lupusu nebo lupus-like syndromu zůstávají méně časté (viz bod 4.4).

Pediatrická populace

Pacienti s juvenilní revmatoidní artritidou

Infliximab byl zkoumán v klinické studii se 120 pacienty (věkové rozmezí: stáří 4-17 let) s aktivní juvenilní revmatoidní artritidou bez ohledu na léčbu methotrexátem. Pacienti obdrželi infliximab v dávce 3 nebo 6 mg/kg v 3 dávkovém indukčním režimu (0., 2. a 6. týden nebo 14., 16., 20. týden) následovaném udržovací léčbou podávanou každých 8 týdnů, v kombinaci s methotrexátem.

Reakce spojené s infuzí

Reakce spojené s infuzí se vyskytly u 35 % pacientů s juvenilní revmatoidní artritidou léčených infliximabem v dávce 3 mg/kg ve srovnání s 17,5 % pacientů léčených dávkou 6 mg/kg. Ve skupině léčené dávkou infliximabu 3 mg/kg byla u 4 ze 60 pacientů hlášena závažná reakce spojená s infuzí a ve 3 případech byla u pacientů hlášena možná anafylaktická reakce (z nichž 2 případy byly zařazeny mezi závažnými reakcemi spojenými s infuzí). Ve skupině léčené dávkou 6 mg/kg byla závažná reakce spojená s infuzí hlášena u 2 z 57 pacientů, přičemž v jednom případě se jednalo o potenciální anafylaktickou reakci (viz bod 4.4).

Imunogenita

Protilátky proti infliximabu se vytvořily u 38 % pacientů léčených dávkou 3 mg/kg v porovnání s 12 % pacientů léčených dávkou 6 mg/kg. V porovnání se skupinou léčenou dávkou 3 mg/kg byly titry protilátek výrazně vyšší, než tomu bylo u skupiny léčené dávkou 6 mg/kg.

Infekce

Infekce se vyskytla u 68 % (41/60) dětí léčených infliximabem v dávce 3 mg/kg po dobu 52 týdnů, u 65 % (37/57) dětí léčených dávkou 6 mg/kg po dobu 38 týdnů a u 47 % (28/60) dětí, jimž bylo podáváno placebo po dobu 14 týdnů (viz bod 4.4).

Pediatričtí pacienti s Crohnovou chorobou

Následující nežádoucí účinky byly ve studii REACH (viz bod 5.1) hlášeny častěji u pediatrických pacientů s Crohnovou chorobou než u dospělých pacientů s Crohnovou chorobou: anémie (10,7 %), krev ve stolici (9,7 %), leukopenie (8,7 %), zrudnutí (8,7 %), virové infekce (7,8 %), neutropenie (6,8 %), zlomeniny kostí (6,8 %), bakteriální infekce (5,8 %) a alergické reakce dýchacího traktu (5,8 %). Další zvláštní úvahy jsou rozebírány v dalším textu.

Reakce související s infuzí

Ve studii REACH došlo u celkem 17,5 % randomizovaných pacientů k 1 nebo více reakcím na infuzi. Nevyskytly se žádné závažné reakce na infuzi a 2 subjekty měly ve studii REACH nezávažné anafylaktické reakce.

Imunogenita

Protilátky proti infliximabu byly zjištěny u 3 (2,9 %) pediatrických pacientů.

Infekce

Ve studii REACH byly infekce zaznamenány u 56,3 % randomizovaných subjektů léčených infliximabem. Infekce byly hlášeny častěji u těch, kteří dostávali infuze v 8-týdenních intervalech, oproti těm, kteří dostávali infuze ve 12-týdenních intervalech (73,6 %, respektive 38,0 %), přičemž závažné infekce byly hlášeny u 3 subjektů ve skupině s udržovací léčbou podávanou po 8 týdnech a u 4 subjektů ze skupiny s udržovací léčbou podávanou po 12 týdnech. Nejčastějšími hlášenými infekcemi byly infekce horních cest dýchacích a zánět hltanu, nejčastější hlášenou závažnou infekcí byl absces. Byly hlášeny tři případy pneumonie (1 závažný) a 2 případy pásového oparu (oba nezávažné).

Pediatričtí _pacienti s ulcerózní kolitidou

Celkový výskyt nežádoucích účinků hlášených v klinických hodnoceních ulcerózní kolitidy u dětí (C0168T72) a ulcerózní kolitidy u dospělých (ACT 1 a ACT 2) byl konzistentní. V klinickém hodnocení C0168T72 mezi nejčastěji hlášené nežádoucí účinky patřily infekce horních cest dýchacích, faryngitida, bolesti břicha, horečka a bolest hlavy. Nejčastější nežádoucí příhodou bylo zhoršení ulcerózní kolitidy, které bylo vyšší u pacientů s dávkovacím režimem každých 12 týdnů, než u pacientů s dávkovacím režimem každých 8 týdnů.

Reakce související s infúzí

Celkově se u 8 (13,3 %) z 60 léčených pacientů objevila jedna nebo více infuzních reakcí, 4 z 22 (18,2 %) se objevily ve skupině s udržovací léčbou podávanou v režimu po 8 týdnech a 3 z 23 (13,0 %) ve skupině s udržovací léčbou podávanou v režimu po 12 týdnech. Nebyly hlášeny žádné závažné reakce na infuzi. Všechny reakce na infuzi byly lehké nebo středně závažné.

Imunogenita

Protilátky proti infliximabu byly zjištěny u 4 (7,7 %) pacientů během 54 týdenního sledování.

Infekce

Infekce byly hlášeny u 31 (51,7%) z 60 léčených pacientů v C0168T72 a 22 (36,7 %) pacientů vyžadovalo perorální nebo parenterální antimikrobiální léčbu. Poměr pacientů s infekcemi v C0168T72 byl podobný jako v klinickém hodnocení Crohnovy choroby u dětí (REACH), ale byl vyšší než v klinických hodnoceních ulcerózní kolitidy u dospělých (ACT 1 a ACT 2). Celková incidence infekcí v C0168T72 byla 13/22 (59 %) ve skupině s udržovací léčbou podávanou v režimu po 8 týdnech a 14/23 (60,9 %) ve skupině s udržovací léčbou podávanou v režimu po 12 týdnech. Infekce horních cest dýchacích (7/60 [12 %] a faryngitida (5/60 [8 %]) byly nejčastěji hlášené systémové respirační infekce. Závažné infekce byly hlášeny u 12 % (7/60) ze všech léčených pacientů.

V    této studii bylo více pacientů ve skupině 12 až 17 let věku, než ve skupině 6 až 11 let věku (45/60 [75,0 %]) vs. 15/60 [25,0 %]). I když jsou počty pacientů v jednotlivých podskupinách příliš malé na to, aby mohly být stanoveny závěry o vlivu věku na bezpečnost, byl zde vyšší poměr pacientů se závažnými nežádoucími účinky a ukončením léčby kvůli nežádoucím účinkům u mladší skupiny než u skupiny starší. Zatímco poměr pacientů s infekcemi byl také vyšší u mladší skupiny, u závažných infekcí byl poměr u těchto dvou skupin podobný. Celkový poměr nežádoucích účinků a reakcí na infúze byl mezi skupinami 6 až 11 let věku a 12 až 17 let věku podobný.

Zkušenosti po uvedení přípravku na trh

Spontánně hlášené závažné nežádoucí účinky infliximabu v pediatrické populaci po uvedení na trh zahrnovaly malignity včetně hepatosplenických T-buněčných lymfomů, přechodných abnormalit jaterních enzymů, lupus-like syndromů a pozitivních autoprotilátek (viz body 4.4 a 4.8).

Další informace o zvláštních populacích

Starší pacienti (> 65 let)

V    klinických studiích revmatoidní artritidy byl výskyt závažných infekcí vyšší u pacientů ve věku 65 let a starších léčených infliximabem + metotrexátem (11,3%) než u pacientů mladších 65 let (4,6 %). U pacientů léčených samotným metotrexátem byl u pacientů ve věku 65 let a starších výskyt závažných infekcí 5,2 % oproti 2,7 % u pacientů mladších 65 let (viz bod 4.4).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Nebyl hlášen žádný případ předávkování. Po podání jednotlivých dávek ve výši až 20 mg/kg nebyl zjištěn toxický účinek.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Imunosupresiva, inhibitory tumor nekrotizujícího faktoru alfa (TNF_a), ATC kód: L04AB02.

Inflectraje tzv. podobným biologickým léčivým přípravkem („biosimilar“). Podrobné informace jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky na adrese http://www.ema.europa.eu.

Mechanismus účinku

Infliximab je chimérická lidská-myší monoklonální protilátka, která se váže s vysokou afinitou na rozpustné a transmembránové formy TNF_a, ale ne na lymfotoxin a (TNF_B).

Farmakodynamické účinky

Infliximab inhibuje funkční aktivitu TNF_a v širokém spektru in vitro biologických metodik. Infliximab zabraňoval vývoji polyartritidy u transgenických myší, u kterých se vyvinula polyartritida jako výsledek vrozené exprese lidského TNFa, a když byl podáván po vzniku nemoci, umožnil léčbu erodovaných kloubů. In vivo tvoří infliximab velmi rychle stabilní komplexy s lidským TNF_a, a současně s tím ztrácí TNF_a svou bioaktivitu.

V kloubech pacientů s revmatoidní polyartritidou byly nalezeny zvýšené koncentrace TNF_a, které korelují se zvýšenou aktivitou nemoci. Léčba infliximabem redukovala u revmatoidní artritidy infiltraci zánětlivých buněk do zanícené oblasti kloubu, jakož i expresi molekul zprostředkujících celulární adhesi, chemotaxi a tkáňovou degradaci. Po léčbě infliximabem byl u pacientů prokázán pokles sérových hladin interleukinu 6 (IL-6) a C-reaktivního proteinu (CRP), a zvýšení hladin hemoglobinu u pacientů s revmatoidní artritidou se sníženými hladinami hemoglobinu, ve srovnání s hodnotami před léčbou. Periferní krevní lymfocyty dále nevykazovaly signifikantní pokles v počtu nebo v proliferativních odpovědích na in vitro mitogenní stimulaci ve srovnání s buňkami neléčených pacientů. U pacientů s psoriázou vedla léčba infliximabem k poklesu epidermálního zánětu a normalizaci diferenciace keratinocytů v psoriatických placích. U psoriatické artritidy snížilo krátkodobé podávání infliximabu počet T-lymfocytů a krevních cév v synovii i psoriaticky změněné kůži.

Histologické hodnocení biopsií kolonu, získaných před léčbou a za čtyři týdny po podání infliximabu prokázalo významný pokles detekovatelného TNFa. Léčba pacientů s Crohnovou chorobou infliximabem vedla též k podstatnému snížení obvykle zvýšených sérových hladin markeru zánětu CRP). Celkový počet leukocytů v periferní krvi byl u pacientů léčených infliximabem ovlivněn jen zcela minimálně, změny lymfocytů, monocytů a neutrofilů se blížily normálním hodnotám. Mononukleáry v periferní krvi (PBMC) u pacientů léčených infliximabem vykazovaly ve srovnání s neléčenými pacienty nezmenšenou proliferativní reaktivitu na stimuly, a k žádným podstatným změnám nedocházelo po léčbě infliximabem ani v produkci cytokinů stimulovanými PBMC. Analýza mononukleárních buněk lamina propria, získaných biopsií střevní sliznice, prokázala, že podávání infliximabu vede k poklesu počtu buněk schopných exprese TNF_a a interferonu y. Dodatečné histologické studie přinesly důkazy toho, že léčba infliximabem omezuje infiltraci zánětlivých buněk do postižených oblastí střeva a hladiny markerů zánětu v těchto místech. Endoskopická vyšetření střevní sliznice prokázala u pacientů léčených infliximabem, že se sliznice hojí.

Klinická účinnost a bezpečnost

Revmatoidní artritida u dospělých

Účinnost infliximabu byla hodnocena ve dvou multicentrických, randomizovaných, dvojitě slepých, pivotních klinických hodnoceních: ATTRACT a ASPIRE. V obou studiích bylo povoleno současné podávání stabilních dávek kyseliny listové, perorálních kortikosteroidů (< 10 mg/den) a/nebo nesteroidních protizánětlivých léčiv (NSAID).

Primárními hodnotícími ukazateli byly redukce známek a příznaků, stanovených podle kritérií „American College of Rheumatology“ (ACR20 pro ATtRaCT, orientační bod ACR-N pro ASPIRE), prevence strukturálního poškození kloubů a zlepšení fyzické funkce. Redukce známek a příznaků byla definována jako nejméně 20 % zlepšení (ACR 20) u obojího, bolesti i otoku kloubů, a u 3 z následujících 5 kritérií: (1) celkové hodnocení zkoušejícího, (2) celkové hodnocení pacienta, (3) měření funkce/invalidity, (4) vizuální stupnice hodnocení bolesti a (5) sedimentace erytrocytů nebo C-reaktivní protein. ACR-N užívá stejná kriteria jako ACR20, počítáno s nejnižším procentem zlepšení bolesti i otoku kloubů, počtem bolestivých kloubů a průměrem ACR odpovědí na 5 zbývajících kritérií. Strukturální poškození kloubů (eroze a zúžení kloubní štěrbiny) u rukou i nohou bylo hodnoceno změnou oproti výchozí hodnotě podle Sharpova bodovacího systému v modifikaci van der Heijdové 0-440 („van der Heijde-modified Sharp score“). K měření průměrné změny fyzické funkce oproti výchozím hodnotám u pacientů v průběhu času bylo použito dotazníku HAQ (Health Assessment Questionnaire; scale 0-3).

V klinickém hodnocení ATTRACT kontrolované placebem, kterého se zúčastnilo 428 pacientů s aktivní revmatoidní artritidou, byly hodnoceny odpovědi ve 30. a 54. a 102. týdnu, přestože byli léčeni methotrexátem. Přibližně 50 % pacientů bylo ve funkční třídě III. Pacientům bylo podáváno placebo,

3 mg/kg nebo 10 mg/kg infliximabu v 0., 2. a 6. týdnu a poté každý 4. nebo 8. týden. Všichni pacienti dostávali stabilní dávky methotrexátu (medián 15 mg/týden) 6 měsíců před zahájením studie a zůstali na stabilních dávkách v průběhu studie.

Výsledky v 54. týdnu (ACR20, celkové „van der Heijde-modified Sharp score“, a HAQ) jsou uvedeny v Tabulce 3. Vyšší stupně klinické odpovědi (ACR 50 a ACR 70) byly pozorovány ve 30. a 54. týdnu u všech skupin pacientů, léčených infliximabem ve srovnání s methotrexátem samotným.

Redukce v rychlosti progrese strukturálního poškození kloubů (eroze a zúžení kloubní štěrbiny) byla pozorována v 54. týdnu u všech skupin pacientů, léčených infliximabem (Tabulka 3).

Účinky pozorované v 54. týdnu přetrvávaly až do 102. týdne. Vzhledem k velkému počtu pacientů vyřazených z léčby nemohla být definována závažnost rozdílu účinku mezi skupinou pacientů léčených infliximabem a samotným methotrexátem.

Tabulka 3

b všechny dávky infliximabu, podávané v kombinaci s methotrexátem a kyselinou listovou, s některými kortikosteroidy a/nebo NSAID

c p< 0,001, pro každou skupinu léčenou infliximabem ve srovnání se skupinou kontrolní d větší hodnoty znamenají větší poškození kloubů

e HAQ = Health Assessment Questionnaire; větší hodnoty znamenají menší neschopnost

Ve studii ASPIRE, které se zúčastnilo 1 004 pacientů dosud neléčených methotrexátem s časnou (< 3 roky trvání choroby, průměr 0,6 roku) aktivní revmatoidní artritidou, byly hodnoceny odpovědi v 54. týdnu (průměr oteklých a bolestivých kloubů byl 19 respektive 31). Všem pacientům byl podáván methotrexát (optimálně 20 mg/týden do 8 týdnů) a placebo, 3 mg/kg nebo 6 mg/kg infliximabu v 0., 2. a 6. týdnu a poté každý 8. týden. Výsledky z 54. týdnu jsou uvedeny v Tabulce 4.

Po 54 týdnech bylo výsledkem léčby dávkami infliximabu + methotrexátu signifikantně větší zlepšení známek a symptomů ve srovnání se samotným methotrexátem, jak prokázal poměr pacientů, kteří dosáhli ACR20, 50 a 70 odpovědí.

Ve studii ASPIRE mělo více než 90 % pacientů nejméně dvakrát rentgenové vyšetření. Snížení progrese strukturálního poškození byla zjištěna ve 30. a 54. týdnu u skupiny léčené infliximabem + metotrexátem ve srovnání se skupinou léčenou methotrexátem samotným.

Tabulka 4

Účinky na ACRn, strukturální poškození kloubů a fyzickou funkci v 54. týdnu, ASPIRE

			Infliximab + MTX
	Placebo + MTX 3 mg/kg		6 mg/kg	Kombinace
Randomizovaní pacienti Procento ACR zlepšení	282	359	363	722
Průměr ± SDa Změna oproti výchozí hodnotě v celkovém skóre (van der Heijde modified Sharp scoreb)	24,8 ± 59,7	37,3 ± 52,8	42,0 ± 47,3	39,6 ± 50,1
Průměr ± SDa	3,70 ± 9,61	0,42 ± 5,82	0,51 ± 5,55	0,46 ± 5,68
Medián	0,43	0,00	0,00	0,00
Zlepšení oproti výchozí hodnotě v HAQ průměr času od 30.		do 54. týdnec
Průměr ± SDd	0,68 ± 0,63	0,80 ± 0,65	0,88 ± 0,65	0,84 ± 0,65

a p < 0,001 pro každou skupinu léčenou infliximabem ve srovnání se skupinou kontrolní b větší hodnoty ukazují větší poškození kloubu

c HAQ = Health Assessment Questionnaire: větší hodnoty ukazují menší invaliditu d p = 0,030 a < 0,001 pro skupiny pacientů léčených 3 mg/kg a 6 mg/kg ve srovnání s placebem + MTX

Údaje podporující titrování dávky u revmatoidní artritidy vycházejí ze studií ATTRACT, ASPIRE a START. START byla randomizovaná, multicentrická, dvojitě zaslepená, trojramenná studie bezpečnosti na paralelních skupinách. V jednom z ramen studie (skupina 2, n=329) bylo umožněno titrovat dávku u pacientů s nedostatečnou odpovědí z 3 mg/kg postupným zvyšováním dávky o 1,5 mg/kg až na 9 mg/kg. Většina (67 %) pacientů nepotřebovala žádnou titraci dávky. Z pacientů, kteří tuto titraci potřebovali, dosáhlo 80 % klinické odpovědi a u většiny z nich (64 %) k tomu stačilo pouze jedno zvýšení o 1,5 mg/kg.

Crohnova choroba u dospělých

Zahajovací léčba u středně závažné až závažné Crohnovy choroby

Účinnost jednorázového podání infliximabu byla hodnocena v randomizované, dvojitě slepé, placebem kontrolované studii s podáváním různě velkých dávek, do níž bylo zařazeno 108 pacientů s aktivní Crohnovou chorobou („Crohn's Disease Activity Index“ (CDAI) > 220 < 400). Z těchto 108 pacientů jich bylo 27 léčeno doporučenými dávkami infliximabu 5 mg/kg. Všichni tito pacienti se vyznačovali neadekvátní odpovědí na předchozí konvenční léčbu. Nemocní zařazení do studie mohli pokračovat v současném užívání stabilních dávek konvenční léčby, což také v 92 % případů nastalo.

Primárním hodnotícím kritériem byl podíl pacientů, u nichž bylo možno zaznamenat léčebnou odpověď, definovanou poklesem CDAI o > 70 bodů oproti výchozí hodnotě ve 4. týdnu studie, a to bez nutnosti zvýšení užívání léčivých přípravků nebo provedení chirurgického výkonu pro Crohnovu chorobu. Pacienti, u nichž byla ve 4. týdnu zaznamenána léčebná odpověď, byli dále sledování až do 12. týdne. Sekundárními hodnotícími kritérii byly: podíl pacientů, u nichž bylo možno ve 4. týdnu zaznamenat klinickou remisi (CDAI < 150) a celková odpověď na léčbu.

Ve 4. týdnu po podání jedné dávky bylo dosaženo klinické odpovědi u 22 z 27 (81 %) pacientů léčených infliximabem v dávce 5 mg/kg ve srovnání se 4 z 25 (16 %) pacientů léčených placebem (p < 0,001). Ve 4. týdnu bylo také u 13 z 27 (48 %) infliximabem léčených pacientů dosaženo klinické remise (CDAI < 150) ve srovnání s 1 z 25 (4 %) pacientů léčených placebem. Léčebná odpověď byla pozorována v průběhu 2 týdnů s maximální odpovědí ve 4. týdnu. Při posledním vyšetření ve 12. týdnu 13 z 27 (48 %) infliximabem léčených pacientů stále odpovídalo na léčbu.

Udržovací léčba u středně závažné až závažné aktivní Crohnovy choroby u dospělých Účinnost opakovaných infuzí s infliximabem byla studována v jednoroční klinické studii (ACCENT I). Všem 573 pacientům se středně závažnou až závažnou aktivní Crohnovou chorobou (CDAI > 220 < 400) byla aplikována jedna infuze dávky 5 mg/kg v týdnu 0. U 178 z 580 zapojených pacientů (30,7 %) se jednalo o těžký stupeň choroby (skóre CDAI >300 a souběžně podávané kortikoidy a/nebo imunosupresiva), což odpovídalo populaci určené v indikaci (viz bod 4.1). Ve druhém týdnu se u všech pacientů hodnotila klinická odpověď a byli randomizováni do jedné ze 3 léčených skupin; skupina léčená placebem, skupina léčená dávkou 5 mg/kg a skupina léčená dávkou 10 mg/kg. Všechny 3 skupiny dostaly opakované infuze v týdnu 2 a 6 a pak každý 8. týden.

Z 573 randomizovaných pacientů bylo u 335 (58 %) dosaženo klinické odpovědi ve 2. týdnu. Tito pacienti byli klasifikováni jako respondéři 2. týdne a byli zahrnuti do primární analýzy (viz Tabulka 5). Mezi pacienty, kteří byli ve 2. týdnu klasifikováni jako non-respondéři, bylo v 6. týdnu dosaženo klinické odpovědi u 32 % (26/81) z placebové skupiny a 42 % (68/183) ze skupiny s infliximabem. Později se obě skupiny počtem pozdních respondérů nelišily.

Ko-primárními hodnotícími kritérii byly podíl pacientů v klinické remisi (CDAI< 150) ve 30. týdnu a doba do ztráty odpovědi až do 54. týdne. Po 6. týdnu bylo možné snížit dávku kortikoidů.

Tabulka 5

Vliv na míru odpovědi a remise, údaje z klinického hodnocení ACCENT I (respondéři 2. týdne)

ACCENT I (respondéři 2. týdne)

Od 14. týdne mohli pacienti, kteří odpovídali na léčbu, ale následně došlo k vytracení jejich klinického prospěchu, přejít na dávku infliximabu o 5 mg/kg vyšší než byla dávka, ke které byli původně randomizováni. Osmdesát devět procent (50/56) z pacientů, u kterých došlo ke ztrátě klinické

odpovědi na udržovací léčbu infliximabem v dávce 5 mg/kg, po 14. týdnu zareagovalo na léčbu infliximabem v dávce 10 mg/kg.

Zlepšení měřítek kvality života, snížení hospitalizací souvisejících s chorobou a užívání kortikosteroidů byly zřejmé ve 30. a 54. týdnu u skupin s infliximabem porovnávaných s placebovou skupinou.

Infliximab s AZA nebo bez AZA byl hodnocen v randomizované, dvojitě zaslepené studii s aktivním komparátorem (SONIC) u 508 dospělých pacientů se středně závažnou až závažnou Crohnovou chorobou (CDAI > 220 < 450), kteří v minulosti nebyli léčeni biologickou léčbou a imunosupresivy a měli medián trvání choroby 2,3 roků. Na začátku 27,4 % pacientů užívalo systémové kortikosteroidy, 14,2 % pacientů užívalo budesonid a 54,3 % pacientů užívalo sloučeniny 5-ASA. Pacienti byli randomizováni do skupin s AZA v monoterapii, infliximabem v monoterapii nebo infliximabem a AZA v kombinované léčbě. Infliximab byl podáván v dávce 5 mg/kg v 0., 2., 6.týdnu a poté každý 8 týden. AZA byl podáván v denní dávce 2,5 mg/kg.

Primárním cílovým ukazetelem této studie byla remise bez nutnosti užívat kortikosteroidy v 26. týdnu, která byla definována jako pacient v klinické remisi (CDAI < 150), který po dobu nejméně 3 týdnů neužíval perorální systémové kortikosteroidy (prednison nebo jeho ekvivalenty) nebo budesonid v dávce > 6 mg/den. Výsledky viz Tabulka 6.

Podíl pacientů se slizničním hojením v 26. týdnu byl signifikantně vyšší ve skupinách infliximab s AZA v kombinaci (43,9 % p< 0,001) a infliximabu v monoterapii (30,1 %, p=0,023) ve srovnání se skupinou AZA v monoterapii (16,5 %).

Tabulka 6

Procento pacientů, kteří dosáhli klinické remise bez nutnosti užívat kortikosteroidy v 26. týdnu,

SONIC
	Monoterapie AZA	Monoterapie Infliximab	Kombinační terapie Infliximab + AZA
26. týden Všichni randomizovaní pacienti	30,0% (51/170)	44,4 % (75/169) (p=0,006)*	56,8 % (96/169) (p< 0,001)*

hodnoty p reprezentují jednotlivé léčebné skupiny s infliximabem ve srovnání s monoterapii AZA

Obdobné trendy v dosažení klinické remise bez nutnosti užívat kortikosteroidy byly pozorovány v 50. týdnu. Navíc bylo při užívání infliximabu pozorováno zlepšení kvality života, měřené dle IBDQ.

Zahajovací léčba u aktivní Crohnovy choroby s píštělemi

Účinnost byla také hodnocena v randomizované, dvojitě slepé, placebem kontrolované studii, do níž bylo zařazeno 94 pacientů s Crohnovou chorobou s píštělemi, trvající nejméně 3 měsíce. Z nich bylo 31 léčeno infliximabem v dávce 5 mg/kg. Přibližně 93 % z účastníků studie bylo v předchozím období léčeno antibiotiky nebo imunosupresivy.

Současné užívání stálých dávek léků konvenční terapie bylo povoleno a 83 % pacientů pokračovalo alespoň v jedné z těchto terapií. Nemocní dostávali tři dávky infliximabu nebo placeba, a to v 0., 2. a

6. týdnu. Pacienti byli sledováni celkem po dobu 26 týdnů. Primárním hodnotícím kritériem bylo procento pacientů, u nichž bylo možno zaznamenat klinickou odpověď, definovanou jako pokles počtu píštělí, drénovatelných mírnou kompresí, o > 50 % oproti výchozí hodnotě, a to nejméně při dvou po sobě následujících návštěvách lékaře s odstupem 4 týdnů, bez nutnosti zvyšovat užívání léčivých přípravků nebo nutnosti chirurgického výkonu pro Crohnovu chorobu.

V placebové skupině dosáhlo klinické odpovědi 8 ze 31 (26 %) pacientů, zatímco ve skupině léčené infliximabem v dávce 5 mg/kg to bylo 21 ze 31 (68 %) pacientů (p=0,002). Medián doby nástupu klinické odpovědi činil ve skupině léčené infliximabem 2 týdny. Medián trvání klinické odpovědi byl

12    týdnů. Uzavření píštěle se podařilo dosáhnout u 55 % pacientů léčených infliximabem, ale jen u

13    % pacientů ze skupiny placebové (p=0,001).

Udržovací léčba u aktivní Crohnovy choroby s píštělemi

Účinnost opakovaných infuzí infliximabu u pacientů s Crohnovou chorobou s píštělemi byla hodnocena v jednoroční klinické studii (ACCENTII). Celkem 306 pacientů dostalo 3 dávky infliximabu 5 mg/kg v týdnu 0, 2 a 6. Na začátku mělo 87 % pacientů perianální píštěle, 14 % abdominální píštěle a 9 % rektovaginální píštěle. Průměr skóre CDAI byl 180. Ve 14. týdnu proběhlo hodnocení klinické odpovědi u 282 pacientů, kteří pak byli randomizováni do skupin, které dostaly buď placebo nebo 5 mg/kg infliximabu každý 8 týden po dobu 46 týdnů.

Respondéři 14. týdne (195/282) byli analyzováni na primární hodnotící kritérium, kterým byla doba od randomizace do ztráty odpovědi (viz Tabulka 7). Po 6. týdnu bylo možné snižovat dávku kortikoidů.

Tabulka 7

Vliv na míru odpovědi, údaje ze studie ACCENT II (respondéři 14. týdne)

ACCENT II (respondéři 14. týdne)

	Placebo Udržovací léčba (n=99)	Infliximab Udržovací léčba (5 mg/kg) (n=96)	Hodnota p
Průměrný čas do ztráty odpovědi až do 54. týdne 54. týden	14 týdnů	> 40 týdnů	<0,001
Odpověď píštělí (%) a	23,5	46,2	0,001
Úplná odpověď píštělí (%)b	19,4	36,3	0,009

a A > 50 % snížení počtu drénujících píštělí oproti výchozímu stavu za období > 4 týdny b Absence jakýchkoli drénujících píštělí

Počínaje 22. týdnem mohli pacienti, kteří původně reagovali na léčbu a následně přestali reagovat, přejít k aktivní nové léčbě každých 8 týdnů, s dávkou infliximabu o 5 mg/kg vyšší než byla dávka, ke které byli původně randomizováni. Mezi pacienty ze skupiny s dávkou infliximabu 5 mg/kg, kteří po 22. týdnu přešli na vyšší dávku z důvodu ztráty odpovědi píštělí, celkem 57 % (12/21) zareagovalo na novou terapii infliximabem v dávce 10 mg/kg každých 8 týdnů.

Nebyl signifikantní rozdíl mezi infliximabem a placebem v poměru pacientů s udrženým uzavřením všech píštělí do 54. týdne, dále nebyl signifikantní rozdíl v symptomech, jako jsou proktalgie, abscesy a infekce močového traktu nebo pro počet nově vzniklých píštělí během léčby.

Udržovací léčba infliximabem podávaným každých 8 týdnů oproti placebu významně snižovala potřebu hospitalizací spojených s nemocí a chirurgických zákroků. Navíc bylo pozorováno snížení užívání kortikosteroidů a zlepšení kvality života.

Ulcerózní kolitida u dospělých

Bezpečnost a účinnost infliximabu byla hodnocena ve dvou randomizovaných, dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných klinických studiích (ACT 1 a ACT 2) u dospělých pacientů se středně závažnou až závažnou aktivní ulcerózní kolitidou (skóre Mayo 6 až 12; Endoskopické podskóre >2) s nedostatečnou odpovědí na konvenční léčby [perorální kortikosteroidy, aminosalicyláty a/nebo imunomodulátory (6-MP, AZA)]. Byly povoleny současně podávané stabilní dávky perorálních aminosalicylátů, kortikosteroidů a/nebo imunomodulátorů. V obou studiích byli pacienti randomizováni buď do skupiny, ve které užívali placebo, infliximab v dávce 5 mg/kg nebo infliximab v dávce 10 mg/kg v týdnech 0, 2, 6, 14 a 22 a ve studii ACT 1 v týdnech 30, 38 a 46. Snížení dávky kortikosteroidů bylo povoleno po týdnu 8.

Tabulka 8

Účinky na klinickou odpověď, klinickou remisi a slizniční hojení v týdnech 8 a 30. _Kombinované údaje z ACT 1a 2._

	Placebo	5 mg/kg	Infliximab 10 mg/kg	Kombinovaná léčba
Randomizované subjekty Procento subjektů s klinickou odpovědí a Klinická odpověď v týdnu 8a Klinická odpověď v týdnu 30a Trvalá odpověď (klinická odpověď v obou týdnech 8 a 30)a	244 242 s trvalou klinickou odpovědí 33.2    % 66,9 % 27,9 % 49,6 % 19.3    % 45,0 %		242 65.3    % 55.4    % 49,6 %	484 66,1 % 52,5 % 47,3 %
Procento subjektů v klinické remisi a trvalé remisi
Klinická remise v týdnu 8a	10,2 %	36,4 %	29,8 %	33,1 %
Klinická remise v týdnu 30a	13,1 %	29,8 %	36,4 %	33,1 %
Trvalá remise (remise v obou
týdnech 8 a 30)a	5,3 %	19,0 %	24,4 %	21,7%
Procento subjektů se slizničním hojením
Slizniční hojení v týdnu 8a	32,4 %	61,2%	60,3 %	60,7 %
Slizniční hojení v týdnu 30a	27,5 %	48,3 %	52,9 %	50,6 %

a p < 0,001, u každé skupiny léčené infliximabem oproti placebu

Účinnost infliximabu do týdne 54 byla hodnocena ve studii ACT 1.

V týdnu 54 byla zaznamenána klinická odpověď u 44,9 % pacientů ve skupině s kombinovanou léčbou infliximabem ve srovnání s 19,8 % pacientů ve skupině placeba (p < 0,001). Klinická remise a slizniční hojení se v týdnu 54 vyskytla u větší části pacientů ve skupině s kombinovanou léčbou infliximabem ve srovnání se skupinou placeba (34,6 % oproti 16,5 %, p < 0,001 a resp. 46,1 % oproti 18,2 %, p < 0,001). Podíl pacientů s trvalou odpovědí a trvalou remisí v týdnu 54 byl vyšší u skupiny pacientů užívající kombinovanou léčbu infliximabem než u pacientů ve skupině placeba (37,9 % oproti 14,0 %, p < 0,001 a resp. 20,2 % oproti 6,6 %, p < 0,001).

Větší část pacientů ve skupině kombinované léčby infliximabem mohla přerušit užívání kortikosteroidů bez přerušení klinické remise ve srovnání se skupinou placeba v týdnu 30 (22,3 % oproti 7,2 %, p < 0,001, kombinovaná analýza dat z ACT 1 a ACT 2) a v týdnu 54 (21,0 % oproti

8,9 %, p=0,022, data z ACT 1).

Kombinovaná analýza dat ze studií ACT 1 a ACT 2 a jejich prodloužení, hodnocených od začátku po 54 týdnů, prokázala u léčby infliximabem snížení hospitalizací a chirurgických zákroků souvisejících s ulcerózní kolitidou. Počet hospitalizací souvisejících s ulcerózní kolitidou byl významně nižší ve skupinách léčených infliximabem v dávce 5 a 10 mg/kg než v placebové skupině (průměrný počet hospitalizací na 100 paciento-roků: 21 a 19 oproti 40 v placebové skupině; p=0,019, respektive p=0,007). Počet chirurgických zákroků souvisejících s ulcerózní kolitidou byl ve skupinách léčených infliximabem v dávce 5 a 10 mg/kg také nižší než ve skupině placebové (průměrný počet chirurgických zákroků na 100 paciento-roků: 22 a 19 oproti 34; p=0,145, respektive p=0,022).

Podíl subjektů, které podstoupily kdykoli během 54 týdnů po první infuzi hodnoceného léčiva kolektomii, byl sledován ve studiích ACT 1 a ACT 2 i jejich prodlouženích a získaná data pak byla kombinována. Ve skupině s infliximabem v dávce 5 mg/kg a 10 mg/kg podstoupilo kolektomii méně subjektů (28/242, tedy 11,6 % [N.S.], respektive 18/242, tedy 7,4 % [p=0,011]) než ve skupině placebové (36/244; 14,8 %).

Snížení incidence kolektomie bylo hodnoceno také v jiné randomizované, dvojitě zaslepené studii (C0168Y06) u hospitalizovaných pacientů (n=45) se středně těžkou až těžkou aktivní ulcerózní kolitidou, u kterých se nepodařilo dosáhnout odpovědi na i.v. kortikosteroidy a u kterých proto bylo vyšší riziko kolektomie. Významně méně kolektomií bylo během 3 měsíců od infuze hodnoceného

léčiva provedeno u pacientů, kterým byla aplikována jednotlivá dávka infliximabu 5 mg/kg, než u pacientů, kteří dostávali placebo (29,2 % oproti 66,7 %, p=0,017).

Ve studiích ACT 1 i ACT 2 infliximab zlepšil kvalitu života, což potvrdilo statisticky významné zlepšení jak u měřítka specifického pro nemoc, IBDQ, tak zlepšením 36-položkového krátkého dotazníku SF-36.

Ankylozující spondylitida u dospělých

Účinnost a bezpečnost infliximabu byly posuzovány ve dvou multicentrických, dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných klinických studiích u pacientů s aktivní ankylozující spondylitidou (Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index [BASDAI] skóre >4 a bolest >4 na škále 1-10).

V    první studii (P01522), která měla 3-měsíční dvojitě zaslepenou fázi, dostávalo 70 pacientů buď

5    mg/kg infliximabu, nebo placebo v týdnu 0, 2, 6 (35 pacientů v každé skupině). Počínaje

12. týdnem, začali pacienti léčení placebem dostávat infliximab v dávce 5 mg/kg každých 6 týdnů až do 54. týdne. Po prvním roce klinického hodnocení přešlo 53 pacientů do otevřeného pokračování klinického hodnocení, které trvalo až do 102. týdne.

Ve druhé klinické studii (ASSERT) bylo 279 pacientů randomizováno do skupin s placebem (Skupina 1, n=78) nebo s infliximabem v dávce 5 mg/kg (Skupina 2, n=201), užívanými v týdnu 0, 2 a

6    a pak každých 6 týdnů až do 24. týdne. Posléze všechny subjekty pokračovaly na infliximabu každých 6 týdnů až do 96. týdne. Skupina 1 dostávala 5 mg/kg infliximabu. Ve Skupině 2, po počáteční infuzi ve 36. týdnu, pak pacienti s BASDAI skóre > 3 zjištěným při 2 po sobě jdoucích návštěvách dostávali 7,5 mg/kg infliximabu každých 6 týdnů až do 96. týdne.

V    klinickém hodnocení ASSERT bylo zlepšení známek a příznaků pozorováno už 2. týden. Ve 24. týdnu bylo ve skupině s placebem 15/78 (19 %) ASAS 20 respondérů, zatímco ve skupině

s infliximabem v dávce 5 mg/kg jich bylo 123/201 (61 %) (p < 0,001). 95 subjektů ze skupiny 2 pokračovalo v dávce 5 mg/kg každých 6 týdnů. Ve 102. týdnu zůstávalo na léčbě infliximabem 80 subjektů, mezi nimi 71 (89 %) ASAS 20 respondérů.

V    klinickém hodnocení P01522 bylo zlepšení známek a příznaků také pozorováno již 2. týden. Ve 12. týdnu byli v placebové skupině 3/35 (9 %) BASDAI 50 respondéři; ve skupině s 5 mg/kg infliximabu jich bylo 20/35 (57 %) (p < 0,01). 53 subjekty pokračovaly v dávce 5 mg/kg každých 6 týdnů. Ve 102. týdnu zůstávalo na léčbě infliximabem ještě 49 pacientů, mezi nimi 30 (61 %) BASDAI 50 respondérů.

V    obou studiích se také významně zlepšila fyzická funkce a kvalita života, vychází-li se z měření pomocí BASFI a skóre fyzické složky SF-36.

Psoriatická artritida u dospělých

Účinnost a bezpečnost byla hodnocena v rámci dvou multicentrických, dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných studií u pacientů trpících aktivní psoriatickou artritidou.

V    rámci první klinické studie (IMPACT) byla sledována účinnost a bezpečnost infliximabu na skupině 104 pacientů trpících aktivní polyartikulární psoriatickou artritidou. Během 16 týdnů dvojitě zaslepené fáze dostávali pacienti buď 5 mg/kg infliximabu nebo placebo v týdnu 0, 2, 6 a 14 (52 pacientů

v každé skupině). Počínaje 16. týdnem, pacienti léčení placebem začali dostávat infliximab a všichni pacienti následovně 5 mg/kg infliximabu každých 8 týdnů až do 46. týdne. Po prvním roce studie bylo 78 pacientů převedeno do následné nezaslepené části, trvající až do 98. týdne.

V    rámci druhé klinické studie (IMPACT 2) byla sledována účinnost a bezpečnost infliximabu na skupině 200 pacientů trpících aktivní psoriatickou artritidou (> 5 oteklých kloubů a > 5 citlivých kloubů). 46 % pacientů pokračovalo v užívaní stabilních dávek ^uethotrexatu (^ 25 ^ug/týden).

V    průběhu první 24-týdenní dvojitě zaslepené fáze bylo pacientům v 0., 2., 6., 14. a 22. týdnu

podáváno buď 5 mg/kg infliximabu nebo placebo (100 pacientů v každé skupině). V 16. týdnu bylo 47 pacientů s méně než 10% zlepšením oproti výchozímu stavu s ohledem na otok a bolestivost kloubů převedeno na podávání infliximabu (časné převedení). Ve 24. týdnu byli všichni pacienti s podávaným placebem převedeni na podávání infliximabu. Přípravek byl poté podáván všem pacientům až do 46. týdne.

Hlavní výsledky hodnocení účinnosti v rámci klinických studií IMPACT a IMPACT 2 jsou uvedeny níže v tabulce 9:

Tabulka 9

Účinek na ACR a PASI ve studiích IMPACT a IMPACT 2

		IMPACT			IMPACT 2*
	Placebo	Infliximab	Infliximab	Placebo	Infliximab	Infliximab
	(16. týden)	(16. týden)	(98. týden)	(24. týden)	(24. týden)	(54. týden)
Randomizovaní	52	52	N/Aa	100	100	100
pacienti Odpověď ACR (% z pacientů) N	52	52	78	100	100	100
odpověď ACR 20*	5(10 %)	34 (65 %)	48 (62 %)	16 (16 %)	54 (54 %)	53 (53 %)
odpověď ACR 50*	0(0 %)	24 (46 %)	35 (45 %)	4 (4 %)	41 (41 %)	33 (33 %)
odpověď ACR 70*	0(0 %)	15 (29 %)	27 (35 %)	2 (2 %)	27 (27 %)	20 (20 %)
Odpověď PASI (% z pacientů)b
N				87	83	82
Odpověď PASI 75**				1 (1 %)	50 (60 %)	40 (48,8 %)

* Počítačová ITT analýza, při které byly subjekty s chybějícími údaji uvedeni jako nereagující a Údaje z 98. týdne pro IMPACT zahrnují údaje o kombinovaných pacientech s placebem i infliximabem, kteří se

účastnili nezaslepeného prodloužení hodnocení

b Na základě pacientů s výchozím PASI > 2,5 pro IMPACT a pacientů s > 3 % výchozím BSA psoriatickým postižením kůže pro IMPACT 2

** Odpověď PASI 75 pro IMPACT není zahrnuta vzhledem k nízkému N; p < 0,001 pro infliximab proti placebu ve 24. týdnu pro IMpAcT 2

V    rámci klinických hodnocení IMPACT a IMPACT 2 byly zjištěny klinické odpovědi již ve 2. týdnu, které přetrvávaly až do 98. respektive 54. týdne. Účinnost byla potvrzena při současném i bez současného podávání methotrexátu. U pacientů léčených infliximabem bylo pozorováno snížení

v parametrech periferní charakteristiky aktivity psoriatické artritidy (jako je počet oteklých kloubů, počet bolestivých/citlivých kloubů, daktylitida a přítomnost entezopatie).

V    klinickém hodnocení IMPACT 2 se posuzovaly rentgenologické změny. Na začátku, ve 24. a 54. týdnu se shromažďovaly rentgenové snímky rukou a nohou. Léčba infliximabem ve srovnání

s placebem zpomalovala progresi poškození periferních kloubů, primárního hodnotícího kritéria ve 24. týdnu, vyjadřovaného změnou celkového upraveného skóre vdH-S oproti výchozímu stavu (průměr ± SD byl v placebové skupině 0,82 ± 2,62, naproti tomu v infliximabové skupině činil -0,70 ± 2,53; p < 0,001). Ve skupině s infliximabem zůstávala průměrná změna celkového upraveného skóre vdH-S v 54. týdnu záporná.

U pacientů léčených infliximabem bylo zjištěno signifikantní zlepšení fyzické výkonnosti, hodnocené HAQ. Signifikantní zlepšení v kvalitě života závislé na zdraví bylo rovněž prokázáno ve vypracovaných fyzických i mentálních souhrnných skóre škály SF-36 v rámci studie IMPACT 2.

Psoriáza u dospělých

Účinnost infliximabu byla hodnocena ve dvou multicentrických randomizovaných dvojitě slepých studiích: SPIRIT a EXPRESS. Pacienti v obou studiích měli psoriázu s plaky (postižený povrch těla [Body Surface Area - BSA] > 10 % a skóre oblasti psoriázy a indexu závažnosti [Psoriasis Area and

Severity Index - PASI] >12). Primárním hodnotícím kritériem bylo v obou studiích procento pacientů, kteří v desátém týdnu dosáhli > 75 % zlepšení z původních hodnot PASI.

Studie SPIRIT hodnotila účinnost indukční terapie infliximabem u 249 pacientů s psoriázou s plaky, kteří dostávali v předchozím období PUVA nebo systémovou léčbou. Pacienti obdrželi v týdnech 0,

2 a 6 infliximab v dávce buď 3, nebo 5 mg/kg nebo infuze placeba. Pacienti s PGA skóre > 3 byli způsobilí k další infuzní dávce stejné léčby ve 26. týdnu.

Ve studii SPIRIT byl podíl pacientů, kteří dosáhli PASI 75 v 10. týdnu 71,7 % ve skupině léčené infliximabem v dávce 3 mg/kg, 87,9 % ve skupině léčené infliximabem v dávce 5 mg/kg a 5,9 % ve skupině placeba (p < 0,001). V 26. týdnu, dvacet týdnů po poslední indukční dávce, bylo 30 % pacientů ze skupiny 5 mg/kg a 13,8 % pacientů ze skupiny 3 mg/kg respondéry PASI 75. Mezi týdny 6 a 26 se příznaky psoriázy postupně vrátily s mediánem času do relapsu choroby > 20 týdnů. Nebyl pozorován žádný rebound fenomén.

Studie EXPRESS hodnotila účinnost indukční a udržovací terapie infliximabem u 378 pacientů s psoriázou s plaky. Pacienti obdrželi dávku 5 mg/kg infliximabu nebo infuze placeba v týdnech 0, 2 a 6, následovala udržovací terapie každých 8 týdnů do týdne 22 ve skupině placeba a do týdne 46 ve skupině infliximabu. Ve 24. týdnu byla skupina placeba převedena na indukční terapii infliximabem (5 mg/kg) následovanou udržovací terapií infliximabem (5 mg/kg). Psoriáza nehtů se hodnotila pomocí indexu NAPSI (Nail Psoriasis Severity Index). Předchozí léčbu PUVA, methotrexátem, cyklosporinem či acitretinem obdrželo 71,4 % pacientů, ačkoliv nebyli nutně na léčbu rezistentní. Hlavní výsledky jsou uvedeny v tabulce 10. U pacientů léčených infliximabem byly významné klinické odpovědi PASI 50 patrné při první návštěvě (2. týden) a odpovědi PASI 75 při druhé návštěvě (6. týden). Účinnost byla u podskupiny pacientů, kteří byli dříve systémově léčeni, podobná jako u celkové sledované populace.

Tabulka 10

Souhrn odpovědí PASI, PGA odpovědí a procent pacientů se všemi nehty vyčištěnými v

týdnech 10, 24 a 50. EXPRESS.

	Placebo ^ Infliximab 5 mg/kg (ve 24. týdnu)	Infliximab 5 mg/kg
10. týden
N	77	301
> 90 % zlepšení	1 (1,3 %)	172 (57,1 %)a
> 75 % zlepšení	2 (2,6 %)	242 (80,4 %)a
> 50 % zlepšení	6 (7,8 %)	274 (91,0 %)
PGA skóre: žádná (0) či minimální (1)	3 (3,9 %)	242 (82,9 %)ab
PGA skóre: žádná (0), minimální (1) či mírná (2)	14 (18,2 %)	275 (94,2 %)ab
24. týden
N	77	276
> 90 % zlepšení	1 (1,3 %)	161 (58,3 %)a
> 75 % zlepšení	3 (3,9 %)	227 (82,2 %)a
> 50 % zlepšení	5 (6,5 %)	248 (89,9 %)
PGA skóre: žádná (0) či minimální (1)	2 (2,6 %)	203 (73,6 %)a
PGA skóre: žádná (0), minimální (1) či mírná (2)	15 (19,5 %)	246 (89,1 %)a
50. týden
N	68	281
> 90 % zlepšení	34 (50,0 %)	127 (45,2 %)
> 75 % zlepšení	52 (76,5 %)	170 (60,5 %)
> 50 % zlepšení	61 (89,7 %)	193 (68,7 %)
PGA skóre: žádná (0) či minimální (1)	46 (67,6 %)	149 (53,0 %)
PGA skóre: žádná (0), minimální (1) či mírná (2)	59 (86,8 %)	189 (67,3 %)

	Placebo ^ Infliximab 5 mg/kg (ve 24. týdnu)	Infliximab 5 mg/kg
Všechny nehty vyčištěnéc
10. týden	1/65(1,5 %)	16/235 (6,8 %)
24. týden	3/65 (4,6 %)	58/223 (26,0 %) a
50. týden	27/64 (42,2 %)	92/226 (40,7 %)

a p < 0,001, pro každou ze skupin s infliximabem oproti kontrole b n = 292

c    Analýza byla založena na subjektech s psoriázou nehtů při zařazení (81,8 % subjektů). Průměrné vstupní

skóre NAPSI bylo ve skupině s infliximabem 4,6, respektive 4,3 ve skupině s placebem.

Významné zlepšení oproti výchozím hodnotám bylo prokázáno u DLQI (p < 0,001) a u skóre fyzické a mentální složky SF 36 (p < 0,001 pro srovnání každé složky).

Pediatrická populace

Crohnova choroba u dětí (6 až 17 let)

Ve studii REACH 112 pacientů (6 až 17 let, průměrný věk 13,0 let) se středně těžkou až těžkou aktivní Crohnovou chorobou (median u dětí CDAI v průměru 40) a s nedostatečnou reakcí na konvenční léčbu dostávalo infiximab v dávce 5 mg/kg v týdnu 0, 2 a 6. U všech pacientů byla požadována stabilní dávka 6-MP, AZA nebo MTX (35 % zároveň dostávalo při zařazení do studie kortikosteroidy). Pacienti, u kterých lékař v týdnu 10 zjistil klinickou odpověď, byli randomizováni a dostávali infliximab v dávce 5 mg/kg buď v 8-týdenních, nebo v 12-týdenních intervalech jako udržovací léčbu. Pokud odpověď během udržovací léčby vymizela, bylo možné přejít k vyšší dávce (10 mg/kg) a/nebo ke kratšímu dávkovacímu intervalu (8 týdnů). Třicet dva (32) z hodnocených pediatrických pacientů přešlo k této léčbě (9 subjektů ve skupině s udržovací léčbou s 8-týdenním intervalem a 23 subjektů ve skupině s udržovací léčbou s 12-týdenním intervalem). U dvaceti čtyř z těchto pacientů (75,0 %) bylo po tomto přechodu znovu dosaženo klinické odpovědi.

Podíl subjektů s klinickou odpovědí v týdnu 10 byl 88,4 % (99/112). Podíl subjektů s klinickou remisí v týdnu 10 byl 58,9 % (66/112).

V týdnu 30 byl podíl subjektů s klinickou remisí vyšší ve skupině s 8-týdenním intervalem (59,6 %, 31/52) než ve skupině s 12-týdenním intervalem (35,3 %, 18/51; p=0,013). V týdnu 54 byla tato čísla 55,8 % (29/52) ve skupině s udržovací léčbou s 8-týdenním intervalem, respektive 23,5 % (12/51) ve skupině s udržovací léčbou s 12-týdenním intervalem (p < 0,001).

Údaje o píštělích vycházejí ze skóre PCDAI. Z 22 subjektů ze sloučených skupin s udržovací léčbou s 8- a 12-týdenními intervaly, které měly při zařazení do studie píštěle, mělo 63,6 % (14/22) úplnou odezvu na léčbu píštělí v týdnu 10, respektive 59,1 % (13/22) a 68,2 % (15/22) v týdnu 30 a 54.

Navíc bylo oproti stavu při zařazení zaznamenáno významné zlepšení kvality života a úrovně i významná redukce užívání kortikosteroidů.

Ulcerózní kolitida u dětí (6 až 17 let)

Bezpečnost a účinnost infliximabu byly hodnoceny v multicentrickém, randomizovaném, nezaslepeném, paralelně uspořádaném klinickém hodnocení (C0168T72) u 60 pediatrických pacientů ve věku od 6 do 17 let (medián věku 14,5 let) se středně závažnou nebo závažnou aktivní ulcerózní kolitidou (Mayo skóre od 6 do 12; endoskopické subskóre >2) s neadekvátní odpovědí na konvenční léčbu. Při vstupu do klinického hodnocení 53 % pacientů užívalo imunomodulační léčbu (6-MP, AZA a/nebo MTX) a 62 % pacientů užívalo kortikosteroidy. Ukončení podávání imunomodulátorů a snižování dávek kortikosteroidů bylo povoleno po 0. týdnu.

Všichni pacienti podstoupili indukční režim 5 mg/kg infliximabu v 0, 2. a 6. týdnu. Pacienti, kteří neodpovídali na infliximab v 8. týdnu (n=15) lék dále neužívali a později se vrátili na následné sledování bezpečnosti. V 8. týdnu bylo randomizováno 45 pacientů, kteří užívali 5 mg/kg infliximabu jako udržovací léčbu buď v 8 nebo ve 12 týdenních intervalech.

Poměr pacientů s klinickou odpovědí na léčbu v 8. týdnu byl 73,3 % (44/60). Klinická odpověď v 8 týdnu pro skupinu se současnou imunomodulační léčbou při vstupu i pro skupinu bez této léčby byla podobná. Klinická remise v 8. týdnu měřená pomocí skóre indexu aktivity ulcerózní kolitidy u dětí (PUCAI) byla 33,3 % (17/51).

V    54. týdnu byl poměr pacientů s klinickou remisí měřenou dle skóre PUCAI 38 % (8/21) ve skupině s udržovací léčbou podávanou po 8 týdnech a 18 % (4/22) ve skupině s udržovací léčbou podávanou po 12 týdnech. U pacientů užívajících kortikosteroidy při vstupu byl poměr pacientů v remisi

a neužívajících kortikosteroidy v 54. týdnu 38,5 % (5/13) u udržovací léčby podávané v režimu po 8 týdnech a 0 % (0/13) u udržovací léčby podávané v režimu po 12 týdnech.

V    tomto klinickém hodnocení bylo více pacientů ve skupině 12 až 17 let věku, než ve skupině 6 až 11 let věku (45/60 vs 15/60). I když je počet pacientů v každé podskupině příliš malý na to, aby byly stanoveny definitivní závěry o vlivu věku, byl zde vyšší počet pacientů v mladší věkové skupině,

u kterých bylo zvyšováno dávkování nebo byla ukončena léčba z důvodu nedostatečného účinku.

Jiné pediatrické indikace

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s referenčním léčivým přípravkem obsahujícím infliximab u všech podskupin pediatrické populace v léčbě revmatoidní artritidy, juvenilní idiopatické artritidy, psoriatické artritidy, ankylozující spondylitidy, psoriázy a Crohnovy choroby (informace o použití u dětí viz bod 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Jednorázové intravenózní infuze infliximabu v dávkách 1, 3, 5, 10 nebo 20 mg/kg, ukazují přímý a lineární vztah mezi velikostí podané dávky a maximální sérovou koncentrací (C_max) a plochou pod křivkou koncentrací v čase (AUC). Distribuční objem při ustáleném rovnovážném stavu (průměrná hodnota V_d byla 3,0 až 4,1 litrů), nezávisel na velikosti dávky, což svědčí o tom, že infliximab je distribuován převážně v cévním kompartmentu. Nebyly pozorovány žádné časové závislosti farmakokinetických parametrů. Eliminační mechanismy infliximabu dosud nebyly popsány. Nezměněný infliximab nebyl v moči detekován. U pacientů s revmatoidní artritidou nebyly zjištěné větší změny v clearanci nebo distribučním objemu v závislosti na věku nebo hmotnosti. Farmakokinetika infliximabu u starších pacientů nebyla studována. Studie nebyly provedené též u pacientů s nemocemi jater a ledvin.

Při jednorázových dávkách 3, 5 nebo 10 mg/kg, byly průměrné hodnoty C_max 77, 118 a 277 mikrogramů/ml. Průměrný poločas eliminace při těchto dávkách byl v rozmezí 8 až 9,5 dnů. U většiny pacientů je možno stanovit infliximab v séru nejméně 8 týdnů po doporučené jednorázové dávce 5 mg/kg u Crohnovy choroby a u revmatoidní artritidy po udržující dávce 3 mg/kg každý 8. týden.

Následkem opakovaného podávání infliximabu (5 mg/kg v 0., 2. a 6. týdnu u Crohnovy choroby s píštělemi a 3 nebo 10 mg/kg každý 4. nebo 8. týden u revmatoidní artritidy) je nepatrná akumulace infliximabu v séru po druhé dávce. Další klinicky významná akumulace nebyla pozorována. U většiny pacientů s Crohnovou chorobou s píštělemi byl infliximab detekován v séru po dobu 12-ti týdnů (v rozmezí 4-28 týdnů) při stanoveném dávkovacím režimu.

Pediatrická populace

• Populační farmakokinetická analýza založena na údajích získaných od pacientů s ulcerózní kolitidou (N=60), Crohnovou chorobou (N=112), juvenilní revmatoidní artritidou (N=117) a Kawasakiho chorobou (N=16) při celkovém věkovém rozpětí od 2 měsíců do 17 let naznačila, že expozice infliximabu byla nelineárně závislá na tělesné hmotnosti. Po podání 5 mg/kg infliximabu každých 8 týdnů, byla predikovaná střední hodnota ustáleného stavu expozice infliximabu (plocha pod křivkou koncentrace-čas v ustáleném stavu, AUC_ss) u pediatrických pacientů od 6 do 17 let v průměru o 20 % nižší než predikovaná střední hodnota ustáleného stavu expozice léku u dospělých. Střední hodnota AUC_ss u pediatrických pacientů ve věku od 2 let do věku méně než 6 let byla predikována o 40 % nižší než u dospělých, ačkoliv počet pacientů podporujících tento odhad je omezen.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Infliximab se nevyznačuje zkříženou reakcí s TNF_a získaným od jiných živočišných druhů, než jen od člověka a šimpanze. Vzhledem k tomu je k dispozici jen omezené množství obvyklých preklinických dat ve vztahu k bezpečnosti léku. Ve studiích toxicity, provedené u myší za užití analogických protilátek selektivně inhibujících funkční aktivitu myšího TNF_a, nebyla zjištěna mateřská toxicita, embryotoxicita nebo teratogenicita. Ve studii fertility a celkové reprodukční funkce docházelo ke snížení počtu březích myší podáváním stejných analogických protilátek. Není známo, zda tento nález je následkem účinku na samce a/nebo samice. V šesti měsíční studii toxicity s opakovaným podáváním u myší, při užití stejných analogických protilátek proti myšímu TNFa, byly pozorovány krystalické usazeniny na oční čočce u některých myších samců. Žádná specifická oftalmologická vyšetření u pacientů, která by objasnila závažnost těchto nálezů pro člověka, nebyla provedena. Dlouhodobé studie na vyhodnocení karcinogenního potenciálu infliximabu nebyly provedeny. Studie u myší s deficitem v TNF_a neprokázaly zvýšení výskytu zhoubného bujení, i když byly vystaveny látkám, podněcujícím nádorové bujení a/nebo umožňujícím jeho nové vzplanutí.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1    Seznam pomocných látek

Sacharosa Polysorbát 80

Monohydrát dihydrogenfosforečnanu sodného Dihydrát hydrogenfosforečnanu sodného.

6.2    Inkompatibility

Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto nesmí být tento léčivý přípravek mísen s jinými léčivými přípravky.

6.3    Doba použitelnosti

Před rozpuštěním:

60 měsíců při teplotě 2°C - 8°C.

Přípravek Inflectra může být uchováván při teplotách maximálně až do 25°C jednorázově po dobu až 6 měsíců, nesmí ale překročit původní dobu použitelnosti. Nová doba použitelnosti musí být napsána na krabičku. Po vyjmutí z chladničky nesmí být přípravek Inflectra do chladničky vrácen.

Po rozpuštění:

Byla prokázána chemická a fyzikální stabilita naředěného roztoku v trvání 24 hodin při teplotě 25°C. Z mikrobiologického hlediska by měl být roztok použit okamžitě, ale nejpozději do 3 hodin po rozpuštění a naředění. Není-li použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku po otevření před použitím jsou v odpovědnosti uživatele a normálně by doba neměla být delší než 24 hodin při 2 až 8 °C.

6.4    Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v chladničce (2 °C-8 °C).

Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku při teplotě až do 25°C před jeho rekonstitucí jsou

uvedeny v bodě 6.3.

Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho rekonstituci jsou uvedeny v bodě 6.3.

6.5    Druh obalu a obsah balení

Skleněná injekční lahvička typu I se zátkou z (butylové) pryže a aluminiovou pertlí s odtrhávacím

víčkem.

Velikost balení 1, 2, 3, 4, 5 injekčních lahviček. Na trhu nemusí být k dispozici všechny velikosti

balení.

6.6    Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

1.    Potřebnou dávku a počet potřebných injekčních lahviček přípravku Inflectra je třeba vypočítat. Jedna injekční lahvička přípravku Inflectra obsahuje 100 mg infliximabu. Je třeba vypočítat, jaký bude požadovaný celkový objem roztoku přípravku Inflectra.

2.    Za aseptických podmínek se rozpustí obsah každé injekční lahvičky přípravku Inflectra v 10 ml vody na injekci, a to za použití injekční stříkačky s jehlou 21-gauge (0,8 mm) nebo menší. Je třeba odstranit z hrdla injekční lahvičky odtrhávací víčko a otřít hrdlo tamponem namočeným

v 70% lihu. Středem pryžové zátky je třeba zasunout do injekční lahvičky injekční jehlu a vstříknout do ní nataženou vodu na injekci, a to směrem na skleněnou stěnu injekční lahvičky.Injekční lahvičkou je nutno zatočit, aby se roztok jemně promíchal a prášek rozpustil. Je třeba se vyhnout příliš dlouhému nebo agresivnímu pohybování injekční lahvičkou. INJEKČNÍ LAHVIČKOU SE NESMÍ TŘEPAT. Při rozpuštění se může vytvořit pěna. Rozpuštěný roztok se nechá ustát po dobu 5 minut. Roztok by měl být bezbarvý až světle žlutý a opalizující. Může se v něm objevit menší počet průsvitných částic, neboť infliximab je protein. Roztok se nesmí používat, pokud se v něm objeví neprůhledné či jiné cizí částice nebo je odlišně zbarven.

3.    Požadovaný objem připraveného roztoku přípravku Inflectra je třeba doplnit na objem 250 ml roztokem chloridu sodného na infuzi 9 mg/ml (0,9%). Neřeďte rekonstituovaný roztok přípravku Inflectra žádným jiným rozpouštědlem. To může být provedeno odsátím objemu ekvivalentního objemu rozpuštěného přípravku Inflectra z roztoku chloridu sodného na infuzi 9 mg/ml (0,9%) v 250 ml skleněné láhvi nebo infuzním vaku. Potom se pomalu přidá požadované množství roztoku přípravku Inflectra do infuzní láhve o obsahu 250 ml nebo vaku a jemně se promíchá.

4.    Připravený infuzní roztok musí být podáván po dobu ne kratší, než je doporučená doba infuze (viz bod 4.2). Lze použít pouze infuzní set s in-line vestavěným sterilním, nepyrogenním filtrem s nízkou vazbou bílkovin (velikost pórů 1,2 mikrometru nebo méně). Vzhledem k tomu, že přípravek neobsahuje žádné konzervační přísady, doporučuje se podat roztok pro infuzi co nejdříve, nejpozději však do 3 hodin po rozpuštění a naředění. Pokud rozpuštění a naředění proběhlo za aseptických podmínek, infuzní roztok přípravku Inflectra může být použit během 24 hodin, pokud byl uchováván při teplotě 2 °C až 8 °C. Jakékoli zbylé množství infuzního roztoku se nesmí uchovávat pro opakované použití.

5.    Před podáním je třeba přípravek Inflectra vizuálně zkontrolovat, zda neobsahuje cizí částice nebo není odlišně zabarven. Roztok nesmí být použit, pokud se v něm objeví neprůhledné či jiné cizí částice nebo odlišné zabarvení.

6.    Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7.    DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Hospira UK Limited

Horizon

Honey Lane

Hurley

Maidenhead

SL6 6RJ

Velká Británie

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

EU/1/13/854/001

EU/1/13/854/002

EU/1/13/854/003

EU/1/13/854/004

EU/1/13/854/005

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 10.09.2013

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky na adrese http://www.ema.europa.eu

A.    VÝROBCE BIOLOGICKÉ LÉČIVÉ LÁTKY A VÝROBCE ODPOVĚDNÝ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

B.    PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

C.    DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

D.    PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

A. VÝROBCE BIOLOGICKÉ LÉČIVÉ LÁTKY A VÝROBCE ODPOVĚDNÝ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

Název a adresa výrobce biologické léčivé látky

CELLTRION Inc.

23 Academy-ro,

Yeonsu-gu, Incheon, 406-840 Korejská republika

CELLTRION Inc. (Plant II, CLT2) 20 Academy -ro 51 beon-gil Yeonsu-gu, Incheon, 406-840 Korejská republika

Název a adresa výrobce odpovědného za propouštění šarží

HOSPIRA Enterprises B.V.

Randstad 22-11 1316 BN Almere Nizozemsko

B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis s omezením (viz příloha I: Souhrn údajů o přípravku, bod 4.2).

C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE • Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti

Požadavky pro předkládání pravidelně aktualizovaných zpráv o bezpečnosti pro tento léčivý přípravek jsou uvedeny v seznamu referenčních dat Unie (seznam EURD) stanoveném v čl. 107c odst. 7 směrnice 2001/83/ES a jakékoli následné změny jsou zveřejněny na evropském webovém portálu pro léčivé přípravky.

D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

•    Plán řízení rizik (RMP)

Držitel rozhodnutí o registraci uskuteční požadované činnosti a intervence v oblasti farmakovigilance podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2 registrace a ve veškerých schválených následných aktualizacích RMP.

Aktualizovaný RMP je třeba předložit:

•    na žádost Evropské agentury pro léčivé přípravky,

•    při každé změně systému řízení rizik, zejména v důsledku obdržení nových informací, které mohou vést k významným změnám poměru přínosů a rizik, nebo z důvodu dosažení význačného milníku (v rámci farmakovigilance nebo minimalizace rizik).

Další opatření k minimalizaci rizik

•    Držitel rozhodnutí o registraci (MAH) musí provádět edukační program tak, aby bylo zajištěno, že všichni lékaři, u kterých se očekává, že budou přípravek Inflectra předepisovat/používat, si jsou vědomi:

•

•    Rizika oportunních infekcí a tuberkulózy (TBC) u pacientů léčených přípravkem Inflectra.

•    Potřeby posoudit riziko TBC u pacientů před zahájením léčby přípravkem Inflectra.

•    Rizika akutních hypersenzitivních reakcí (včetně anafylaktického šoku) a opožděných hypersenzitivních reakcí.

•    Rizika lymfomu, melanomu, karcinomu Merkelových buněk a jiných malignit.

•    Rizika diseminované BCG infekce po BCG vakcinaci u kojenců, kteří byli vystaveni infliximabu in utero až do stáří 6 měsíců.

•    Karty pacienta, která má být dána pacientovi, který je léčen přípravkem Inflectra.

Lékaři předepisující přípravek Inflectra na Crohnovu chorobu u dětí a ulcerózní kolitidu u dětí musí být navíc informování:

•    Že u dětí může být vyšší riziko rozvoje infekcí a že jejich imunizace musí být aktuální.

OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE

A. OZNAČENÍ NA OBALU

B. PŘÍBALOVÁ INFORMACE

Příbalová informace: informace pro uživatele

Inflectra 100 mg prášek pro koncentrát pro infuzní roztok

Infliximabum

Tento přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o

bezpečnosti. Můžete přispět tím, že nahlásíte jakékoli nežádoucí účinky, které se u Vás vyskytnou. Jak

hlásit nežádoucí účinky je popsáno v závěru bodu 4.

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek používat,

protože obsahuje pro Vás důležité údaje.

•    Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.

•    Váš lékař Vám dá také kartu pacienta, která obsahuje důležité informace o bezpečnosti léčby, které byste měl/a znát dříve, než začnete přípravek Inflectra používat a v průběhu léčby přípravkem Inflectra.

•    Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře.

•    Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí ublížit, a to i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vy.

•    Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Viz bod 4.

Co naleznete v této příbalové informaci

1.    Co je Inflectra a k čemu se používá

2.    Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Inflectra používat.

3.    Jak se bude Inflectra podávat

4.    Možné nežádoucí účinky

5.    Jak přípravek Inflectra uchovávat

6.    Obsah balení a další informace

1.    Co je Inflectra a k čemu    se    používá

Přípravek Inflectra obsahuje léčivou látku zvanou infliximab. Infliximab je druh bílkoviny, která je kombinací lidské a myší bílkoviny.

Inflectra patří do skupiny léčiv zvané „blokátory TNF“. Používá se u dospělých pacientů k léčbě následujících zánětlivých onemocnění:

•    Revmatoidní artritida

•    Psoriatická artritida

•    Ankylozující spondylitida    (Bechtěrevova choroba)

•    Psoriáza

Přípravek Inflectra je také používán u dospělých pacientů a dětí ve věku 6 let nebo starších k léčbě:

•    Crohnovy choroby

•    Ulcerózní kolitidy

Inflectra působí v organismu blokádu účinnosti bílkoviny zvané tumor nekrotizující faktor alfa nebo TNF_a,. Tato bílkovina se zapojuje do zánětlivých procesů v organismu a její blokování snižuje zánět ve Vašem těle.

Revmatoidní artritida

Revmatoidní artritida je zánětlivé onemocnění kloubů. Pokud máte aktivní revmatoidní artritidu, budete nejprve léčen/a jinými léky. Pokud však nebudete na tuto léčbu reagovat dostatečně, bude Vám podáván přípravek Inflectra v kombinaci s jiným lékem, methotrexátem, ke:

•    zmírnění známek a příznaků Vašeho onemocnění,

•    zpomalení poškození kloubů,

•    zlepšení Vašeho fyzického stavu.

Psoriatická artritida

Psoriatická artritida je zánětlivé onemocnění kloubů, obvykle doprovází psoriázou. Pokud tímto onemocněním trpíte, budete nejprve léčen/a jinými léky. Pokud však nebudete na tyto léky reagovat dostatečně, dostanete přípravek Inflectra ke:

•    zmírnění známek a příznaků Vašeho onemocnění,

•    zpomalení poškozování Vašich kloubů,

•    zlepšení Vašeho fyzického stavu.

Ankylozující spondylitida (Bechtěrevova choroba)

Ankylozující spondylitida je zánětlivé onemocnění páteře. Pokud tímto onemocněním trpíte, budete nejprve léčen/a jinými léky. Pokud však nebudete na tyto léky reagovat dostatečně, bude Vám podáván přípravek Inflectra ke:

•    zmírnění známek a příznaků Vašeho onemocnění,

•    zlepšení Vašeho fyzického stavu.

Psoriáza

Psoriáza (lupénka) je zánětlivé onemocnění kůže. Pokud trpíte středně závažnou až těžkou psoriázou s plaky, budete nejprve léčen/a jinými léky nebo léčebnými metodami, např. fototerapií. Pokud však nebudete na tyto léky nebo léčebné metody reagovat dostatečně, bude Vám podáván přípravek Inflectra ke zmírnění projevů a příznaků Vašeho onemocnění.

Ulcerózní kolitida

Ulcerózní kolitida je zánětlivé střevní onemocnění. Pokud máte ulcerózní kolitidu, budete nejprve léčen/a jinými léky. Pokud však nebudete na tyto léky reagovat dostatečně, bude Vám podáván přípravek Inflectra k léčbě Vašeho onemocnění.

Crohnova choroba

Crohnova choroba je zánětlivé onemocnění střeva. Pokud trpíte Crohnovou chorobou, budete nejprve léčen/a jinými léky. Pokud však nebudete na tyto léky reagovat dostatečně, bude Vám podáván přípravek Inflectra k:

•    léčbě aktivní Crohnovy choroby,

•    snížení počtu abnormálních vyústění střev na povrch kůže (píštělí), které se nedaří zvládnout jinými léky nebo chirurgickými výkony.

2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Inflectra používat Nesmíte dostávat přípravek Inflectra, jestliže:

•    jste alergický(á) na infliximab (léčivou látku přípravku Inflectra) nebo na kteroukoli další složku tohoto přípravku (uvedenou v bodě 6),

•    jste alergický(á) na myší bílkoviny,

•    trpíte tuberkulózou (TBC) nebo jinou závažnou infekcí jako např. pneumonií nebo sepsí (závažná bakteriální infekce krve),

•    trpíte středně závažným nebo závažným srdečním selháním.

Pokud trpíte některým z výše uvedených stavů, nepoužívejte přípravek Inflectra. Pokud si nejste jistý(á), řekněte to svému lékaři dříve, než Vám bude podáván přípravek Inflectra.

Upozornění a opatření

Předtím, než Vám bude podán přípravek Inflectra, se poraďte se svým lékařem, jestliže:

Jste už dříve byl/a léčen/a jakýmkoli léčivým přípravkem obsahujícím infliximab

•    Jestliže jste již v minulosti byl/a léčen/a léčivými přípravky obsahujícími infliximab a teď zahajujete znovu léčbu přípravkem Inflectra, sdělte to svému lékaři.

•    Jestliže jste léčbu infliximabem vysadil/a na dobu delší než 16 týdnů, nedoporučuje se užívání znovu zahájit, protože v tomto případě je vyšší riziko alergických reakcí.

Infekce

•    Jestliže trpíte infekčním onemocněním, a to i v případě, že se jedná o mírné onemocnění, sdělte to svému lékaři dříve, než Vám bude podáván přípravek Inflectra.

•    Jestliže jste žil/a nebo cestoval/a do oblastí, kde jsou běžné infekce histoplasmóza, kokcidiomykóza nebo blastomykóza, sdělte to svému lékaři dříve, než Vám bude podáván přípravek Inflectra. Tyto infekce jsou způsobeny zvláštním typem hub, které mohou napadnout plíce nebo další části Vašeho těla.

•    Během léčby přípravkem Inflectra můžete být více náchylný(á) k infekčním onemocněním. Jestliže Vám je 65 let nebo více, je u Vás zvýšené riziko.

•    Tyto infekce mohou být závažné a zahrnují tuberkulózu, infekce způsobené viry, houbami nebo bakteriemi, nebo jiné oportunistické infekce a otravy, které mohou ve vzácných případech ohrožovat Váš život.

Pokud tedy u sebe během léčby přípravkem Inflectra zaznamenáte kterýkoli z příznaků infekce, oznamte to neprodleně svému lékaři. Mezi tyto příznaky patří horečka, kašel, příznaky chřipky, celková únava, zarudlá nebo horká kůže, rány nebo problémy s chrupem. Váš lékař může doporučit dočasné přerušení přípravku Inflectra.

Tuberkulóza (TBC)

•    Je velmi důležité sdělit svému lékaři, zda jste někdy měl/a TBC nebo byl/a v blízkém kontaktu s někým, kdo měl nebo má TBC.

•    Váš lékař Vás vyšetří, zda netrpíte TBC. U pacientů léčených přípravkem Inflectra byly hlášeny případy onemocnění TBC, ve vzácných případech i u pacientů, kteří byli léčeni léky proti TBC. Váš lékař zaznamená výsledky těchto vyšetření do Vaší karty pacienta.

•    Pokud se Váš lékař bude domnívat, že je u Vás riziko onemocnění TBC, můžete být léčen/a přípravky proti TBC ještě předtím, než Vám bude podáván přípravek Inflectra.

Pokud se u Vás během léčby přípravkem Inflectra objeví kterýkoli z příznaků tuberkulózy, oznamte to neprodleně svému lékaři. Mezi tyto příznaky patří přetrvávající kašel, úbytek hmotnosti, pocit únavy, horečka, noční pocení.

Virus hepatitidy B (HBV)

•    Pokud jste nosičem viru HBV nebo máte či jste měl(a) infekci HBV, informujte o tom svého lékaře, ještě předtím, než Vám bude přípravek Inflectra podáván.

•    Upozorněte svého lékaře, pokud si myslíte, že můžete být v riziku nákazy HBV.

•    Váš lékař by Vám měl provést testy na HBV.

•    Léčba blokátory TNF, jako je Inflectra, může vést u pacientů, kteří jsou nosiči tohoto viru, k reaktivaci HBV (znovuvzplanutí zánětu jater typu B), což může v některých případech ohrožovat život.

Srdeční obtíže

•    Informujte svého lékaře, jestliže trpíte jakýmikoli srdečními obtížemi, např. mírným srdečním selháním.

•    Váš lékař bude pečlivě sledovat Vaše srdeční funkce.

Pokud se u Vás během léčby přípravkem Inflectra objeví nové příznaky srdeční nedostatečnosti nebo se stávající příznaky zhorší, je nutno neprodleně kontaktovat lékaře. Mezi tyto příznaky patří dušnost nebo otoky nohou.

Nádorové onemocnění a lymfom

•    Dříve než Vám bude podáván přípravek Inflectra, sdělte svému lékaři, zda trpíte nebo jste někdy v minulosti trpěl(a) lymfomem (typ rakoviny krve) či jiným nádorovým onemocněním.

•    U pacientů se závažnou revmatoidní artritidou, trpících tímto onemocněním dlouhou dobu, může být nadprůměrné riziko vzniku lymfomu.

•    U dětí a dospělých, kteří užívají přípravek Inflectra, se může zvýšit riziko vzniku lymfomu nebo jiného nádorového onemocnění.

•    U některých pacientů , kteří dostávali blokátory TNF, včetně přípravku Inflectra, se rozvinul vzácný typ rakoviny zvaný hepatosplenický T-buněčný lymfom. Z těchto pacientů byla většina dospívající nebo mladí muži a většinou měli buď Crohnovu chorobu nebo ulcerózní kolitidu. Tento typ maligního nádorového onemocnění obvykle končil smrtí. Téměř všichni pacienti vedle blokátorů TNF také dostávali léky známé jako azathioprin nebo 6-merkaptopurin.

•    U některých pacientů léčených infliximabem se rozvinuly určité typy kožních nádorových onemocnění. Pokud se během léčby nebo po jejím skončení objeví změny vzhledu kůže nebo výrůstky na kůži, sdělte to svému lékaři.

•    U některých žen, které jsou léčeny na revmatoidní artritidu přípravkem Inflectra, se vyvinula rakovina děložního krčku. Ženám, které používají přípravek Inflectra, včetně žen starších 60 let, může lékař doporučit, aby pokračovaly v pravidelných preventivních vyšetřeních na rakovinu děložního krčku.

Plicní onemocnění nebo silní kuřáci

•    Jestliže trpíte chronickou obstrukční plicní chorobou (CHOPN) nebo jste silný kuřák/silná kuřačka, sdělte to svému lékaři, dříve než Vám bude podáván přípravek Inflectra.

•    U pacientů s CHOPN a pacientů silných kuřáků/kuřaček může být zvýšené riziko vzniku rakoviny při léčbě přípravkem Inflectra.

Onemocnění nervového systému

•    Dříve než Vám bude podáván přípravek Inflectra, sdělte svému lékaři, zda trpíte nebo jste v minulosti trpěl/a nějakým onemocněním, týkajícím se nerovové soustavy. Např. roztroušenou sklerózou, Guillian-Barrého syndromem (zánětlivé onemocnění nervových kořenů), pokud trpíte epilepsií nebo byl u Vás diagnostikován zánět očního nervu.

Pokud se u Vás během léčby přípravkem Inflectra objeví příznaky nervového onemocnění, oznamte to neprodleně svému lékaři. Mezi tyto příznaky patří poruchy vidění, slabost paží a nohou, necitlivost nebo brnění jakékoliv části Vašeho těla.

Abnormální otevřené rány na kůži

•    Jestliže trpíte abnormálními otevřenými ranami na kůži (fistulemi), sdělte to svému lékaři dříve, než Vám bude podáván přípravek Inflectra.

Očkování

•    Jestliže jste v nedávné době byl(a) očkován(a) nebo plánujete očkování, informujte prosím svého lékaře.

•    Během léčby přípravkem Inflectra byste neměl/a být očkován(a) určitými vakcínami.

•    Některá očkování mohou způsobovat infekce. Jestliže Vám byl podáván přípravek Inflectra během těhotenství, může mít Vaše dítě vyšší riziko vzniku takové infekce až do šesti měsíců po narození. Je důležité, abyste dětského lékaře i ostatní lékaře informovala

o užívání přípravku Inflectra, aby mohli rozhodnout, kdy by Vaše dítě mělo být očkováno,

včetně očkování živými vakcínami, jako je BCG (používaná k prevenci tuberkulózy). Pro více informací viz bod Těhotenství a kojení.

Terapeutické infekční agens (terapeutické použití infekčních látek)

•    Promluvte si se svým lékařem, pokud jste v nedávné době podstoupil(a) nebo máte naplánovanou léčbu s použitím terapeutických infekčních agens (jako je podání BCG používané k léčbě rakoviny).

Operace a stomatologické zákroky

•    Jestliže se chystáte podstoupit chirurgický výkon nebo stomatologický zákrok, sdělte to svému lékaři.

•    Sdělte svému chirurgovi či stomatologovi, že užíváte přípravek Inflectra a ukažte mu svou kartu pacienta.

Děti a dospívající

Výše uvedené informace se týkají také dětí a dospívajících. Navíc:

•    U některých dětí a dospívajících pacientů, kteří užívali látky blokující TNF, jako je přípravek Inflectra, se rozvinula nádorová onemocnění, včetně neobvyklých druhů, které někdy končily úmrtím.

•    Ve srovnání s dospělými se u více dětí používajících přípravek Inflectra rozvinula infekce.

•    Děti mají dostávat doporučená očkování před zahájením léčby přípravkem Inflectra.

Přípravek Inflectra by měl být používán pouze u dětí léčených pro Crohnovu chorobu nebo ulcerózní kolitidu. Tyto děti musí být ve věku 6 let nebo starší.

Pokud si nejste jistý(á), jestli se Vás týká některá z výše uvedených informací, poraďte se se svým lékařem dříve, než začnete přípravek Inflectra užívat.

Další léčivé přípravky a Inflectra

Pacienti, kteří trpí nějakou formou infekčního onemocnění, obvykle již užívají některé z léčivých přípravků k léčbě tohoto onemocnění. Tyto léčivé přípravky mohou způsobovat nežádoucí účinky.

Váš lékař Vám poradí, které z těchto léčivých přípravků musíte i nadále používat během léčby přípravkem Inflectra.

Informujte svého lékaře o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době užíval(a) nebo které možná budete užívat, a to i o jakýchkoli jiných lécích určených k léčbě Crohnovy choroby, ulcerózní kolitidy, revmatoidní artritidy, ankylozující spondylitidy, psoriatické artritidy nebo psoriázy nebo o lécích vydávaných bez lékařského předpisu, jako jsou např. vitaminy a rostlinné přípravky.

Zejména informujte svého lékaře, pokud užíváte některý z následujících léčivých přípravků:

•    Léky ovlivňující Váš imunitní systém.

•    Kineret (který obsahuje anakinru). Inflectra a Kineret se nesmí užívat současně.

•    Orencia (který obsahuje abatacept). Inflectra a Orencia se nesmí užívat současně.

Během používání přípravku Inflectra nesmíte být očkován(a) živými vakcínami. Jestliže jste přípravek Inflectra používala během těhotenství, informujte o tom dětského lékaře a ostatní zdravotnické pracovníky, kteří o Vaše dítě pečují, předtím, než Vaše dítě dostane jakoukoli očkovací látku.

Pokud si nejste jistý(á), jestli se Vás týká některá z výše uvedených informací, poraďte se se svým lékařem dříve, než začnete přípravek Inflectra užívat.

Těhotenství a kojení

•    Pokud jste těhotná nebo kojíte, domníváte se, že můžete být těhotná, nebo plánujete otěhotnět, poraďte se se svým lékařem dříve, než začnete tento přípravek užívat. V průběhu těhotenství se používání přípravku Inflectra nedoporučuje.

•    Je nutno, abyste zabránila otěhotnění v průběhu léčby přípravkem Inflectra a ještě pod dobu 6 měsíců od ukončení léčby přípravkem Inflectra. Určitě používejte antikoncepci během této doby.

•    V průběhu léčby přípravkem Inflectra a ještě po dobu 6 měsíců od jejího ukončení nesmíte kojit.

•    Jestliže Vám byl podáván přípravek Inflectra během těhotenství, může mít Vaše dítě vyšší riziko vzniku infekce.

•    Je důležité, abyste dětského lékaře i ostatní lékaře informovala o užívání přípravku Inflectra před tím, než bude Vašemu dítěti podána jakákoli očkovací látka. Jestliže Vám byl podáván přípravek Inflectra během těhotenství, podání BCG vakcíny (používané k prevenci tuberkulózy) Vašemu dítěti během 6 měsíců po narození může vést k infekci se závažnými komplikacemi, včetně úmrtí. Živé očkovací látky, jako je BCG, nesmí být Vašemu dítěti podány během

6 měsíců po narození. Více informací viz bod o očkování.

•    U kojenců narozených ženám léčeným přípravkem Inflectra během těhotenství byla hlášená závažná snížení počtu bílých krvinek. Pokud má Vaše dítě nepřetržité horečky nebo infekce, ihned kontaktujte dětského lékaře.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů

Je nepravděpodobné, že by podávání přípravku Inflectra ovlivnilo Vaši schopnost řízení dopravních

prostředků, obsluhování přístrojů nebo strojů. Pokud po podání přípravku Inflectra cítíte závratě,

neřiďte dopravní prostředky ani neobsluhujte žádné přístroje nebo stroje.

Inflectra obsahuje sodík

Tento přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné dávce, tj. v podstatě je „bez

sodíku“.

3. Jak se bude Inflectra podávat Jak se Inflectra podává

•    Přípravek Inflectra Vám bude podávat lékař nebo zdravotní sestra ve zdravotnickém zařízení.

•    Váš lékař nebo sestra připraví přípravek Inflectra injekční roztok.

•    Roztok přípravku Inflectra Vám bude podáván pomalou injekcí (po dobu 2 hodin) do jedné

z Vašich žil. Obvykle to bývá žíla na paži. Toto podání se nazývá „intravenózní infuze“ nebo též kapačka. Po třetí léčbě může Váš lékař rozhodnout o podávání přípravku Inflectra po dobu 1 hodiny.

•    Po dobu infuze a 1 až 2 hodiny poté budete sledován(a).

Jaké množství přípravku Inflectra se podává

•    O individuální velikosti dávky (v mg) a dávkovacím intervalu přípravku Inflectra rozhodne Váš lékař. Bude to záviset na charakteru Vašeho onemocnění, na Vaší hmotnosti a na Vaší reakci na léčbu přípravkem Inflectra.

•    Následující tabulka Vám ukáže, jak často budete obvykle dostávat tento léčivý přípravek.

1. léčba	0 týdnů
2. léčba	2 týdny po podání Vaší 1. léčby
3. léčba	6 týdnů po podání Vaší 1. léčby
Další dávky	Každých 6 až 8 týdnů v závislosti na Vašem onemocnění

Revmatoidní artritida

Doporučená dávka je 3 mg na jeden kg tělesné hmotnosti.

Psoriatická artritida, ankylozující spondylitida (Bechtěrevova choroba), psoriáza, ulcerózní kolitida, Crohnova choroba

Doporučená dávka je 5 mg na každý kg tělesné hmotnosti.

Použití u dětí a dospívajících

U dětí (ve věku 6 let nebo starších) léčených pro Crohnovu chorobu nebo ulcerózní kolitidu je doporučená dávka stejná jako u dospělých.

Jestliže Vám bylo podáno více přípravku Inflectra, než mělo být podáno

Je velmi nepravděpodobné, že by Vám bylo podáno příliš mnoho přípravku Inflectra, protože tento lék podává vždy lékař nebo zdravotní sestra. Nežádoucí účinky po předávkování přípravkem Inflectra nejsou známy.

Jestliže jste zapomněl(a) užít nebo vynechal(a) infuzi přípravku Inflectra

Pokud zapomenete nebo zmeškáte návštěvu pro podání přípravku Inflectra, domluvte si novou návštěvu co nejdříve.

Máte-li jakékoli další otázky, týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře.

4. Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky, může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého. Většina z nich je pouze mírných, nejvýše středně závažných. Avšak u některých pacientů se mohou vyskytnout závažné nežádoucí účinky a mohou vyžadovat léčbu. Nežádoucí účinky se mohou projevit i po ukončení léčby přípravkem Inflectra.

Kontaktujte neprodleně svého lékaře vždy, když zaznamenáte kterýkoli z následujících příznaků:

•    Příznaky alergické reakce jako jsou otoky obličeje, rtů, ústní dutiny nebo krku, které mohou způsobit obtíže při polykání nebo dýchání, kožní vyrážka, kopřivka, otoky rukou, nohou nebo kotníků. Alergická reakce se může objevit během 2 hodin po podání injekce nebo i později.

Další projevy alergické reakce, které se mohou projevit až do 12 dnů po podání injekce, jsou bolest svalů, horečka, bolest kloubů nebo čelistí, bolest v krku, bolest hlavy.

•    Příznaky srdečních obtíží jako je dušnost, otoky nohou, změny srdečního rytmu.

•    Příznaky infekce (včetně TBC) jako je horečka, únava, dlouhotrvající kašel, dušnost, chřipkové příznaky, úbytek tělesné hmotnosti, noční pocení, průjem, rány, problémy se zuby nebo pálení při močení.

•    Příznaky plicních obtíží jako jsou kašel, dechové potíže nebo pocit tíhy na hrudi.

•    Příznaky neurologických potíží (zahrnující oční potíže) jako jsou epileptické záchvaty, brnění nebo necitlivost jakékoli části Vašeho těla, slabost rukou nebo nohou, poruchy vidění jako např. dvojité vidění či jiné oční problémy.

•    Příznaky jaterních potíží jako je zbarvení kůže či očí dožluta, tmavohnědé zbarvení moči, bolest v horní části břicha, horečka.

•    Příznaky poruchy imunitního systému zvané lupus jako jsou bolesti kloubů nebo vyrážka na tvářích či pažích, která je citlivá na sluneční záření.

•    Příznaky zhoršení krevního obrazu jako je přetrvávající horečka, časté krvácení nebo výskyt modřin, bledost.

Pokud se u Vás objeví kterýkoliv z výše uvedených nežádoucích účinků, kontaktujte neprodleně svého lékaře.

Velmi časté nežádoucí účinky (mohou se vyskytnout u více než 1 osoby z 10)

•    Bolest žaludku, nevolnost

•    Virové infekce, jako např. opar či chřipka

•    Záněty horních cest dýchacích, jako je sinusitida

•    Bolest hlavy

•    Nežádoucí účinky spojené s podáním infuze

•    Bolest.

Časté nežádoucí účinky (mohou se vyskytnout nejvýše u 1 osoby z 10)

•    Poruchy jaterní činnosti, zvýšení hodnot jaterních enzymů (projeví se při vyšetření krve)

•    Plicní nebo hrudní infekce, jako je bronchitida nebo pneumonie

•    Obtížné nebo bolestivé dýchání, bolest na hrudi

•    Krvácení v žaludku nebo střevech, průjem, poruchy trávení, pálení žáhy, zácpa

•    Kopřivka, svědivá vyrážka nebo suchá kůže

•    Problémy s rovnováhou nebo pocit závratě

•    Horečka, zvýšené pocení

•    Poruchy oběhu, jako je nízký nebo vysoký krevní tlak

•    Modřiny, návaly nebo krvácení z nosu, horká kůže, zarudnutí kůže (návaly)

•    Pocit únavy či slabosti

•    Bakteriální infekce, jako jsou např. otrava krve, abscesy, infekce kůže (celulitida)

•    Krevní obtíže, jako např. anémie nebo nízký počet bílých krvinek

•    Otoky lymfatických uzlin

•    Deprese, poruchy spánku

•    Oční problémy zahrnující červené oči a infekce

•    Zrychlení srdečního rytmu (tachykardie) nebo palpitace

•    Bolesti kloubů, svalů nebo zad

•    Infekce močových cest

•    Lupénka, kožní problémy, jako je ekzém a ztráta vlasů

•    Reakce v místě vpichu injekce, jako např. bolest, otok, zarudnutí nebo svědění

•    Třesavka, hromadění tekutiny pod kůží způsobující otoky

•    Pocit znecitlivění nebo pocity brnění.

Méně časté nežádoucí účinky (mohou se vyskytnout nejvýše u 1 osoby z 100)

•    Nedostatečné prokrvení, otoky cév

•    Kožní problémy, jako jsou puchýře, bradavice, neobvyklá zabarvení kůže nebo pigmentace, otoky rtů

•    Závažné alergické reakce (např. anafylaxe), autoimunitní onemocnění zvané lupus, alergické reakce na cizí proteiny

•    Zhoršené hojení ran

•    Otok jater (hepatitida) nebo žlučníku, poškození jater

•    Zapomnětlivost, podrážděnost, zmatenost, nervozita

•    Oční problémy, včetně rozmazaného, neostrého či zhoršeného vidění, oteklé oči nebo ječné zrno

•    Nově vzniklá srdeční nedostatečnost nebo její zhoršení, pomalý srdeční tep

•    Mdloby

•    Křeče, nervové poruchy

•    Perforace střeva nebo blokáda střev, bolest nebo křeče žaludku

•    Zduření slinivky (pankreatitida)

•    Plísňové infekce, např. kvasinkové

•    Plicní obtíže (např. edém)

•    Tekutina kolem plic (pleurální výpotek)

•    Infekce ledvin

•    Nízký počet krevních destiček, příliš mnoho bílých krvinek

•    Vaginální infekce.

Vzácné nežádoucí účinky (mohou se vyskytnout nejvýše u 1 osoby z 1 000)

•    Druh rakoviny krve (lymfom)

•    Oběhové selhání (nedostatek kyslíku ve Vašem těle), poruchy prokrvení jako např. zúžení krévních cév

•    Zánět mozkových blan (meningitida)

•    Infekce z důvodu oslabení imunitního systému

•    Znovuobjevení hepatitidy B, pokud jste hepatitidou typu B trpěl/a v minulosti

•    Abnormální otoky nebo růst tkání

•    Otoky malých krevních cév (vaskulitida)

•    Poruchy imunitního systému, které mohou postihovat plíce, kůži a lymfatické uzliny (jako je sarkoidóza).

•    Ztráta zájmu a emocí

•    Závažné kožní problémy, jako např. toxická epidermální nekrolýza, Stevens-Johnsonův syndrom nebo erythema multiforme, kožní problémy jako jsou vřídky (nežity)

•    Závažná nervová onemocnění jako např transverzální myelitida, onemocnění podobné roztroušené skleróze, zánět očního nervu a Guillain-Barrého syndrom

•    Tekutina v perikardiální dutině (perikardiální výpotek)

•    Závažné plicní obtíže (jako např. intersticiální plicní onemocnění)

•    Melanom (typ kožního nádorového onemocnění).

•    Rakovina děložního krčku

•    Snížení počtu krvinek, včetně závažného poklesu počtu bílých krvinek.

Jiné nežádoucí účinky (četnost neznámá)

•    Nádorové onemocnění u dětí a dospělých

•    Vzácný druh rakoviny krve, který se vyskytuje většinou u mladých lidí (hepatosplenický T-buněčný lymfom)

•    Jaterní nedostatečnost

•    Karcinom Merkelových buněk (typ kožního nádorového onemocnění)

•    Zhoršení stavu zvaného dermatomyozitida (projevujícího se kožní vyrážkou doprovázenou svalovou slabostí).

•    Použití „živých“ očkovacích látek může vést k infekci způsobené „živými“ viry nebo bakteriemi obsaženými ve vakcíně (pokud máte oslabený imunitní systém).

Další nežádoucí účinky u dětí a dospívajících

U dětí, které používaly infliximab při Crohnově chorobě, se ukázaly některé odlišnosti v nežádoucích účincích ve srovnání s dospělými, kteří používali infliximab při Crohnově chorobě. Nežádoucí účinky, které se vyskytly častěji u dětí, byly: nízký počet červených krvinek (anémie), krev ve stolici, nízký počet bílých krvinek (leukopenie), zarudnutí nebo zčervenání (návaly horka), virové infekce, nízký počet neutrofilů, což jsou bílé krvinky, které bojují proti infekci (neutropenie), zlomenina kostí, bakteriální infekce a alergické reakce dýchacích cest.

Hlášení nežádoucích účinků

Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi nebo zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.

5. Jak přípravek Inflectra uchovávat

Přípravek Inflectra bude uchováván odbornými zdravotnickými pracovníky ve zdravotnickém zařízení. Podmínky pro uchovávání, které byste měl/a znát, jsou následující:

•    Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.

•    Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na štítku a krabičce za "EXP". Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.

•    Uchovávejte v chladničce (2 °C až 8 °C).

•    Tento léčivý přípravek může být také uchováván v původní krabičce mimo chladničku při teplotách maximálně až do 25°C jednorázově po dobu až 6 měsíců. V tomto případě přípravek do chladničky znovu nevracejte. Napište novou dobu použitelnosti na krabičku, uveďte den/měsíc/rok. Pokud léčivý přípravek není použit do nové doby použitelnosti nebo doby použitelnosti vytištěné na krabičce, podle toho co nastane dříve, zlikvidujte ho.

•    Po přípravě přípravku Inflectra pro infuzi se doporučuje jeho použití co nejdříve (nejpozději do 3 hodin). Avšak pokud je rozpuštění a ředění provedeno za aseptických podmínek, lze infuzní roztok přípravku Inflectra uchovávat v chladničce při teplotě od 2 °C do 8 °C po dobu 24 hodin.

•    Nepoužívejte tento přípravek, pokud je jinak zbarvený nebo se v něm objeví cizí částice.

6. Obsah balení a další informace Co přípravek Inflectra obsahuje

•    Léčivou látkou je infliximab. Jedna injekční lahvička obsahuje 100 mg infliximabu. Po přípravě obsahuje jeden mililitr 10 mg infliximabu.

•    Pomocnými látkami jsou sacharosa, polysorbát 80, monohydrát dihydrogenfosforečnanu sodného a dihydrát hydrogenfosforečnanu sodného.

Jak přípravek Inflectra vypadá a co obsahuje toto balení

Inflectra se dodává jako skleněná injekční lahvička obsahující prášek pro koncentrát pro infuzní roztok. Prášek je bílý.

Inflectra se vyrábí v baleních po 1, 2, 3, 4 nebo 5 injekčních lahvičkách. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

Držitel rozhodnutí o registraci

Hospira UK Limited

Horizon

Honey Lane

Hurley

Maidenhead

SL6 6RJ

Velká Británie

Výrobce

HOSPIRA Enterprises B.V.

Randstad 22-11 1316 BN Almere Nizozemsko

Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci:

Belgie/Belgique/Belgien    Lietuva

Pfizer S.A. / N.V.    UAB Alvogen Baltics

Tél/Tel: +32 2 554 62 11    Tel: + 370 5 2153088

Luxembourg/Luxemburg

Pfizer S.A. / N.V.

Tél/Tel: +32 2 554 62 11 Magyarország Alvogen CEE Kft.

Tel.: + 361-476 0784 Malta

Hospira UK Limited Tel: + 44 (0) 1628 515500 Nederland Pfizer S.A. / N.V.

Tel: +32 2 554 62 11 Norge

Hospira Nordic AB Tlf: + 46 (0)8 672 85 00 Osterreich

Pfizer Corporation Austria Ges.m.b.H

Tel: +43 (0)1521 15-0

Polska

Alvogen Poland Sp. z.o.o.

Tel.: + 482 24609200

France	Portugal
Hospira France	Hospira Portugal Lda
Tél: + 33 (0) 140 83 82 00	Tel: +351 21 423 55 00
Hrvatska	Románia
Hospira UK Limited	Alvogen Romania SRL
Tel.: + 44 (0) 1628 515500	Tel: + 40 21 351 0286
Ireland	Slovenija
Hospira Ireland Sales Limited	Pfizer Luxembourg SARL
Tel: 1800 633 363 (toll free)	Pfizer, podružnica za svetovanje s področja
+44 (0) 1304 616161	farmacevtske dejavnosti, Ljubljana Tel.: + 386 (0)1 52 11 400
Ísland	Slovenská republika
Hospira Nordic AB	Hospira UK Limited
Sími: + 46 (0)8 672 85 00	Tel: + 44 (0) 1628 515500
Italia	Suomi/Finland
Hospira Italia Srl	Hospira Nordic AB
Tel: + 39 0812405912	Puh/Tel: + 46 (0)8 672 85 00
Kúnpoq	Sverige
Hospira UK Limited	Hospira Nordic AB
Tn^: + 44 (0) 1628 515500	Tel: + 46 (0)8 672 85 00
Latvija	United Kingdom
UAB Alvogen Baltics	Hospira UK Limited
Tel: + 370 5 2153088	Tel: + 44 (0) 1628 515500

Tato příbalová informace byla naposledy revidována {MM/YYYY}.

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky na adrese: http://www.ema.europa.eu.

Na těchto stránkách naleznete též odkazy na další webové stránky týkající se vzácných onemocnění a jejich léčby.

Na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky je tato příbalová informace k dispozici ve všech úředních jazycích EU/EHP.

NÁSLEDUJÍCÍ INFORMACE JSOU URČENY POUZE PRO ZDRAVOTNICKÉ PRACOVNÍKY:

Pokyny pro použití a manipulaci - podmínky uchovávání

Uchovávejte při teplotě 2°C - 8°C.

Přípravek Inflectra může být uchováván při teplotách maximálně až do 25°C jednorázově po dobu až

6 měsíců, nesmí ale překročit původní dobu použitelnosti. Nová doba použitelnosti musí být napsána

na krabičku. Po vyjmutí z chladničky nesmí být přípravek Inflectra do chladničky vrácen.

Pokyny pro použití a manipulaci - rozpuštění, ředění a podání

1.    Potřebnou dávku a počet potřebných injekčních lahviček přípravku Inflectra je třeba vypočítat. Jedna injekční lahvička přípravku Inflectra obsahuje 100 mg infliximabu. Je třeba vypočítat, jaký bude požadovaný celkový objem roztoku přípravku Inflectra.

2.    Za aseptických podmínek se rozpustí obsah každé injekční lahvičky přípravku Inflectra v 10 ml vody na injekci, a to za použití injekční stříkačky s jehlou 21-gauge (0,8 mm) nebo menší. Je třeba odstranit z hrdla injekční lahvičky odtrhávací víčko a otřít hrdlo tamponem namočeným

v 70% lihu. Středem pryžové zátky je třeba zasunout do injekční lahvičky injekční jehlu a vstříknout do ní nataženou vodu na injekci, a to směrem na skleněnou stěnu injekční lahvičky. Injekční lahvičkou je nutno zatočit, aby se roztok jemně promíchal a prášek rozpustil. Je třeba se vyhnout příliš dlouhému nebo agresivnímu pohybování injekční lahvičkou. INJEKČNÍ LAHVIČKOU SE NESMÍ TŘEPAT. Při rozpuštění se může vytvořit pěna. Rozpuštěný roztok se nechá ustát po dobu 5 minut. Roztok by měl být bezbarvý až světle žlutý a opalizující. Může se v něm objevit menší počet průsvitných částic, neboť infliximab je protein. Roztok se nesmí používat, pokud se v něm objeví neprůhledné či jiné cizí částice nebo je odlišně zbarven.

3.    Požadovaný objem připraveného roztoku přípravku Inflectra je třeba doplnit na objem 250 ml roztokem chloridu sodného na infuzi 9 mg/ml (0,9%). Neřeďte rekonstituovaný roztok přípravku Inflectra žádným jiným rozpouštědlem. To může být provedeno odsátím objemu ekvivalentního objemu rozpuštěného přípravku Inflectra z roztoku chloridu sodného na infuzi 9 mg/ml (0,9%) v 250 ml skleněné láhvi nebo infuzním vaku. Potom se pomalu přidá požadované množství roztoku přípravku Inflectra do infuzní láhve o obsahu 250 ml nebo vaku a jemně se promíchá.

4.    Připravený infuzní roztok musí být podáván po dobu ne kratší, než je doporučená doba infuze (viz bod 3). Lze použít pouze infuzní set s in-line vestavěným sterilním, nepyrogenním filtrem s nízkou vazbou bílkovin (velikost pórů 1,2 mikrometru nebo méně). Vzhledem k tomu, že přípravek neobsahuje žádné konzervační přísady, doporučuje se podat roztok pro infuzi co nejdříve, nejpozději však do 3 hodin po rozpuštění a naředění. Pokud rozpuštění a naředění proběhlo za aseptických podmínek, infuzní roztok přípravku Inflectra může být použit během 24 hodin, pokud byl uchováván při teplotě 2 °C až 8 °C. Jakékoli zbylé množství infuzního roztoku se nesmí uchovávat pro opakované použití.

5.    Před podáním je třeba přípravek Inflectra vizuálně zkontrolovat, zda neobsahuje cizí částice nebo není odlišně zabarven. Roztok nesmí být použit, pokud se v něm objeví neprůhledné či jiné cizí částice nebo odlišné zabarvení.

6.    Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

60