Příloha č. 3 k rozhodnutí o registraci sp.zn. sukls121337/2010

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1.    NÁZEV PŘÍPRAVKU

Indrofar 50 mg potahované tablety

2.    KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje acidum ibandronicum 50 mg (jako natrii ibandronas monohydricus). Pomocné látky: Obsahuje 56 mg monohydrátu laktózy.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.    LÉKOVÁ FORMA Potahovaná tableta

Indrofar tablety jsou bílé, podlouhlé, bikonvexní potahované tablety, s rozměrem přibližně 11,.5 x 5,.6 mm.

4.    KLINICKÉ ÚDAJE

4.1    Terapeutické indikace

Indrofar je indikován u dospělých pacientů k prevenci kostních příhod (patologických zlomenin, kostních komplikací, které vyžadují radiologickou nebo chirurgickou léčbu) u pacientů s karcinomem prsu a kostními metastázami.

4.2    Dávkování a způsob podání

Léčba přípravkem Indrofar má být zahájena pouze lékařem se zkušenostmi s léčbou onkologického onemocnění.

Dávkování

Doporučená dávka je jedna 50 mg potahovaná tableta denně.

Pacienti s poruchou jaterních funkcí Úprava dávkování není nutná (viz bod 5.2).

Pacienti s poruchou renálních funkcí

U pacientů s mírnou poruchou funkce ledvin, (CLcr >50 and <80 ml/min), není nutné upravovat dávkování.

U pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin (CLcr >30 a <50 ml/min) je doporučena úprava dávkování na jednu 50 mg potahovanou tabletu každý druhý den (viz bod 5.2).

U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (CLcr <30 ml/min) je doporučená dávka jedna 50 mg potahovaná tableta jednou týdně. Viz pokyny k dávkování výše.

Starší pacienti

Úprava dávkování není nutná.

Pediatrická populace

U dětí a dospívajících mladších než 18 let nebyla bezpečnost a účinnost kyseliny ibandronové stanovena. Žádné údaje nejsou k dispozici.

Způsob podání K perorálnímu podání.

Tablety přípravku Indrofar je nutné užívat po celonočním lačnění (nejméně 6 hodin) a před prvním denním jídlem nebo nápojem. Před užitím tablet Indrofar také nelze užívat žádné další léčivé přípravky a potravinovými doplňky (včetně vápníku). Po požití tablety je třeba zůstat nalačno ještě dalších 30 minut. Kdykoliv v průběhu léčby tabletami Indrofar je možné pít čistou vodu.

-    Tablety je nutné spolknout celé a zapít plnou sklenicí čisté vody (180 až 240 ml), pacient přitom musí sedět nebo stát ve vzpřímené poloze.

-    Po dobu 60 minut po požití Indrofar nesmějí pacienti ulehnout.

-    Pacienti nesmějí tablety žvýkat, cucat nebo drtit z důvodu rizika vzniku vředů v orofaryngeální oblasti.

-    Indrofar lze zapíjet jedině čistou vodou. Zde je nutné upozornit, že některé minerální vody mohou obsahovat vyšší koncentrace vápníku, a proto nesmí být používány.

4.3    Kontraindikace

-    Hypersenzitivita na kyselinu ibandronovou nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku

-    Hypokalcemie

-    Abnormality jícnu, které zpomalují jeho vyprazdňování, jako je zúžení nebo achalázie

-    Neschopnost stát nebo zpříma sedět po dobu alespoň 60 minut po požití tablety

4.4    Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Pacienti s poruchami kostního a minerálního metabolismu

Před zahájením léčby kyselinou ibandronovou je vhodné účinně léčit hypokalcemii a další poruchy kostního a minerálního metabolismu. U všech pacientů je důležitý dostatečný přísun vápníku a vitamínu D. V případě jejich nedostatečného přísunu ve stravě mají pacienti dostávat doplňky vápníku a/nebo vitaminu D.

Gastrointestinální podráždění

Perorálně podávané bisfosfonáty mohou vyvolat lokální podráždění sliznic horního gastrointestinálního traktu. Vzhledem k těmto možným dráždivým účinkům a vzhledem k možnému zhoršení primárního onemocnění je nutné postupovat opatrně, pokud se Indrofar podává pacientům s aktivním onemocněním horního gastrointestinálního traktu (např. známý Barrettův jícen, dysfagie, jiné onemocnění jícnu, gastritida, duodenitida nebo vředy).

U pacientů, kterým jsou podávány perorální bisfosfonáty, byly hlášeny nežádoucí účinky jako ezofagitida, vředy a eroze jícnu, které byly v některých případech závažné a vyžadovaly hospitalizaci; zřídka byly spojené s krvácením nebo po nich došlo ke zúžení nebo perforaci jícnu. Riziko závažných nežádoucích účinků jícnu se jeví vyšší u pacientů, kteří nedoržují pokyny o dávkování, a/nebo kteří nadále užívají perorálně bisfosfonáty poté, co se u nich rozvinuly příznaky poukazující na podráždění jícnu. Pacienti mají věnovat zvýšenou pozornost pokynům o dávkování a mají být schopni je dodržovat (viz bod 4.2).

Lékaři si mají všímat jakýchkoli projevů nebo příznaků signalizujících možnou reakci jícnu a pacienty případně upozornit, aby přestali užívat Indrofar a vyhledali lékařskou pomoc v případě, že se u nich rozvine dysfagie, odynofagie, bolest za hrudní kostí nebo se objeví nově vzniklé pálení žáhy, nebo se tento příznak zhoršuje.

Zatímco v kontrolovaných klinických studiích nebylo pozorováno zvýšené riziko, při perorálním podávání bisfosfonátů po jejich uvedení na trh byly hlášeny případy žaludečních a dvanáctníkových vředů, z nichž některé byly závažné a spojené s komplikacemi.

Vzhledem k tomu, že sliznici trávicí trubice mohou také podráždit nesteroidní antirevmatika (NSAIDs), je třeba dbát zvýšené opatrnosti při jejich užívání současně s přípravkem Indrofar.

Osteonekróza čelisti

U pacientů s onkologickým onemocněním, v jejichž léčebném režimu byly zahrnuty zejména intravenózně podávané bisfosfonáty, byl hlášen výskyt osteonekrózy čelisti, zpravidla spojovaný s extrakcí zubu a/nebo lokální infekcí (včetně osteomyelitidy). Mnozí z těchto pacientů byli také léčeni chemoterapií a kortikosteroidy. Osteonekróza čelisti byla také hlášena u pacientů s osteoporózou, kterým byly bisfosfonáty podávány perorálně.

Před vlastním zahájením léčby bisfosfonáty má být u pacientů se souběžnými rizikovými faktory (např. onkologické onemocnění, chemoterapie, radioterapie, podávání kortikosteroidů, špatná ústní hygiena) zvážena nutnost zubní prohlídky včetně odpovídajících preventivních zásahů.

Pokud je to u těchto pacientů možné, nemají být v průběhu léčby prováděny jakékoliv invazivní stomatologické zákroky. U pacientů, u kterých dojde v průběhu léčby bisfosfonáty k rozvoji osteonekrózy čelisti, by stomatologická operace mohla vést ke zhoršení stavu. Nejsou k dispozici žádné údaje, které by nasvědčovaly tomu, že přerušení léčby bisfosfonáty snižuje riziko výskytu osteonekrózy čelisti. Klinické posouzení stavu každého pacienta ošetřujícím lékařem na základě individuálního hodnocení poměru přínosu léčby vůči riziku má být vodítkem ke stanovení léčebného plánu.

Renální funkce

Klinické studie neprokázaly, že by při dlouhodobé léčbě Acidum ibandronicum docházelo ke zhoršení renálních funkcí. Nicméně se doporučuje na základě zhodnocení klinického stavu každého pacienta sledovat při léčbě Acidum ibandronicum renální funkce, hladinu vápníku, fosfátu a hořčíku v séru.

Atypické fraktury femuru

V souvislosti s léčbou bisfosfonáty byly hlášeny atypické subtrochanterické a diafyzární zlomeniny femuru, zejména u pacientů dlouhodobě léčených pro osteoporózu. Tyto příčné nebo krátké šikmé zlomeniny se mohou objevit kdekoli v celé délce femuru od oblasti těsně pod malým trochanterem až do části těsně nad suprakondylickým rozšířením. Tyto zlomeniny se objevují po minimálním traumatu nebo bez souvislosti s ním a u některých pacientů se mohou projevovat bolestí ve stehně nebo třísle, často sdružené na zobrazovacích vyšetřeních s obrazem typickým pro stresové zlomeniny (neobvyklé nízkotraumatické zlomeniny, v angličtině známé jako „insufficiency fractures“), týdny až měsíce před manifestací kompletní zlomeniny femuru. Zlomeniny jsou často oboustranné, proto je nutné u pacientů léčených bisfosfonáty, kteří utrpěli zlomeninu diafýzy femuru, vyšetřit i kontralaterální femur. Rovněž bylo zaznamenáno špatné hojení těchto zlomenin.

U pacientů, u kterých je podezření na atypickou zlomeninu femuru, je třeba při hodnocení jejich stavu zvážit i přerušení léčby bisfosfonáty, a to na základě zhodnocení prospěchu a rizika léčby u jednotlivého pacienta.

Pacienty je třeba poučit, aby během léčby bisfosfonáty hlásili jakoukoli bolest v oblasti stehna, kyčle nebo třísla, a všechny pacienty, u kterých se tyto příznaky objeví, je třeba vyšetřit s ohledem na možnou inkompletní zlomeninu femuru.

Vzácné dědičné poruchy

Tablety přípravku Indrofar obsahují laktózu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, hereditární laktázovou deficiencí nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy by tento přípravek neměli užívat.Opatrnost se doporučuje u pacientů se známou hypersenzitivitou na jiné bisfosfonáty.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.

Interakce mezi léky a potravinami

Potraviny s obsahem vápníku a dalších vícemocných kationtů (jako je hliník, hořčík nebo železo), včetně mléka a jiných potravin, mohou narušovat vstřebávání tablet kyseliny ibandronové. Proto je nutné počkat s požíváním těchto výrobků a jídla nejméně 30 minut po perorálním užití léku.

Biologická dostupnost kyseliny ibandronové ve formě tablet se snižuje přibližně o 75 %, pokud se podávají 2 hodiny po běžném jídle. Proto se doporučuje užívat tablety po celonočním lačnění (nejméně 6 hodin) a pacienti by měli zůstat nalačno nejméně 30 minut po užití léku (viz bod 4.2).

Interakce s jinými léky

Při souběžném podání s melfalanem/prednisolonem u pacientů s mnohočetným myelomem nebyly pozorovány žádné interakce.

Další studie lékových interakcí u žen po menopauze prokázaly, že při souběžném podání tamoxifenu nebo hormonální substituční léčby (estrogenu) nevznikají žádné interakce.

U zdravých mužských dobrovolníků a žen po menopauze vedlo intravenózní podání ranitidinu ke zvýšení biologické dostupnosti kyseliny ibandronové o přibližně 20 % (což je v mezích běžného rozptylu biologické dostupnosti kyseliny ibandronové), patrně v důsledku snížené kyselosti žaludečního obsahu. Při souběžném podání kyseliny ibandronové a antagonistů H₂ receptorů nebo jiných léků, které zvyšují pH žaludečního obsahu, není nutné upravovat dávkování.

Ve vztahu k průniku do tkání se nepředpokládají žádné klinicky významné lékové interakce. Kyselina ibandronová se vylučuje pouze renální sekrecí a neprochází žádnou metabolickou přeměnou. Sekreční dráha se nepřekrývá se žádným ze známých kyselých nebo zásaditých transportních systémů, které se podílejí na vylučování jiných léčivých látek. Kyselina ibandronová dále neinhibuje hlavní lidské hepatické izoenzymy P450 a neindukuje systém hepatického cytochromu P 450 u potkanů. Vazba na plazmatické bílkoviny je po podání terapeutických dávek nízká, a proto se nepředpokládá, že by kyselina ibandronová vytěsňovala jiné léčivé látky.

Zvýšená opatrnost se doporučuje při podávání bisfosfonátů souběžně s aminoglykosidy, neboť obě látky snižují koncentraci vápníku v séru na delší dobu. Je třeba také věnovat pozornost možnému rozvoji souběžné hypomagnesemie.

V    klinických studiích byla kyselina ibandronová podávána souběžně s běžně užívanými , diuretiky, antibiotiky a analgetiky bez klinických projevů interakce.

4.6    Fertilita, Těhotenství a kojení

Těhotenství

O podávání kyseliny ibandronové těhotným ženám nejsou k dispozici potřebné údaje. Studie u potkanů prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Možné riziko u lidí není známo. Proto nemá být y Indrofar těhotným ženám podáván.

Kojení

Není známo, zda se kyselina ibandronová vylučuje do lidského mléka. Studie u kojících samic potkanů prokázaly po nitrožilním podání kyseliny ibandronové přítomnost její nízké koncentrace v mléce. Kojícím ženám nemá být Indrofar podáván.

Fertilita

V    současné době nejsou k dispozici žádné údaje o vlivu na lidskou fertilitu. Některé účinky byly prokázány studiemi na zvířatech (viz bod 5.3).

4.7    Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Studie sledující možnost ovlivnění schopnosti řídit a obsluhovat stroje nebyly prováděny.

4.8    Nežádoucí účinky

Bezpečnostní profil kyseliny ibandronové je definován na základě kontrolovaných klinických studií, při schválené indikaci pro perorální podání kyseliny ibandronové v doporučené dávce a na základě zkušeností získaných po uvedení přípravku na trh.

Ve sloučené databázi ze dvou klíčových klinických studií fáze III (286 pacientů léčených kyselinou ibandronovou 50 mg) se u 27 % pacientů vyskytly nežádoucí účinky v možné nebo pravděpodobné souvislosti s kyselinou ibandronovou.

Nežádoucí účinky jsou uvedeny podle četnosti výskytu, nejčastější jako první, podle následujících konvencí: velmi časté (>1/10), časté (>1/100 až <1/10), méně časté (>1/1 000 až <1/100), vzácné (>1/10 000 až <1/1 000), a velmi vzácné (<1/10 000).

V tabulce 1 jsou uvedeny nežádoucí účinky.

Tabulka 1 Nežádoucí účinky hlášené pro perorální podání přípravku Acidum ibandronicum

Třída orgánových systémů	Velmi časté	Časté	Méně časté	Vzácné	Velmi vzácné
Poruchy krve a lymfatického systému			Anémie
Poruchy metabolismu a výživy		Hypokalcemie
Poruchy nervového systému			Parestézie, dysgeuzie (poruchy chuti)
Poruchy oka				Zánět okaf**
Gastrointestinální poruchy		Ezofagitida, bolesti břicha, dyspepsie, nauzea	Krvácení, duodenální vřed, gastritida, dysfagie, bolesti břicha, sucho v ústech
Poruchy kůže a podkožní tkáně			Pruritus
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně				Atypické subtrochanteric ké a diafyzární fraktury femuru (nežádoucí účinky bifosfonátů)f	Osteonekróza čelistif**
Poruchy ledvin a močových cest			Azotemie (uremie)
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace		Astenie	Bolesti na hrudi, onemocnění podobné chřipce, malátnost, bolest
Vyšetření			Zvýšená koncentrace parathormonu v krvi

**Viz další informace níže fldentifikovány po uvedení přípravku na trh

Osteonekróza čelisti

Osteonekróza čelisti byla hlášena u pacientů léčených bisfosfonáty. Většina těchto hlášení se vztahovala k pacientům s onkologickým onemocněním, ale podobné případy byly také hlášeny u pacientů léčených z důvodu osteoporózy. Osteonekróza čelisti je zpravidla spojovana s extrakcí zubu a/nebo lokální infekcí (včetně osteomyelitidy). Diagnóza onkologického onemocnění, chemoterapie, radioterapie, léčba kortikosteroidy a špatná ústní hygiena jsou také považovány za rizikové faktory (viz bod 4.4).

Zánět oka

Při podávání kyseliny ibandronové byly hlášeny oční zánětlivé reakce, jako jsou uveitida, episkleritida, skleritida. V některých případech tyto nežádoucí reakce neustoupily, dokud podávání kyseliny ibandronové nebylo ukončeno.

4.9 Předávkování

O léčbě v případě předávkování kyselinou ibandronovou nejsou k dispozici žádné specifické údaje. Požití nadměrného množství přípravku perorálně však může vést k poškození horní části trávicí trubice, mimo jiné k podráždění žaludku, pálení žáhy, zánětu jícnu a zánětu žaludku nebo vzniku vředu. K vyvázaní kyseliny ibandronové je vhodné podat mléko nebo antacida. Vzhledem k riziku podráždění jícnu se nedoporučuje vyvolávat zvracení a pacienti mají zůstat ve vzpřímené poloze.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Léčiva ovlivňující stavbu a mineralizaci kostí, bisfosfonáty, ATC kód: M05BA06

Kyselina ibandronová patří do skupiny bisfosfonátových sloučenin, které mají specifický účinek na kosti. Její selektivní působení na kostní tkáň je založeno na vysoké afinitě bisfosfonátů ke kostním minerálům. Bisfosfonáty inhibují aktivitu osteoklastů, ale přesný mechanizmus není dosud znám.

In vivo kyselina ibandronová zabraňuje experimentálně způsobené destrukci kostí, která byla navozena přerušením funkcí gonád, retinoidy, nádory nebo extrakty z nádorů. Potlačení endogenní resorpce kostí bylo dokumentováno studiemi kinetiky ⁴⁵Ca a uvolněním radioaktivního tetracyklinu předtím zabudovaného do kostní tkáně.

V dávkách, které byly zřetelně vyšší než je farmakologicky účinná dávka, neměla kyselina ibandronová žádný účinek na mineralizaci kostí.

Pro resorpci kosti při malignitě je typická nadměrná resorpce, která není vyrovnána odpovídající novotvorbou kosti. Kyselina ibandronová selektivně inhibuje aktivitu osteoklastů, což vede ke zpomalení kostní resorpce, a tím ke sníženému výskytu kostních komplikací u maligních onemocnění.

Klinické studie u pacientů s karcinomem prsu a kostními metastázami ukázaly, že zde existuje na dávce závislý inhibiční účinek na osteolýzu kosti, který lze hodnotit markery kostní resorpce a na dávce závislý účinek na kostní příhody.

Prevence kostních komplikací u pacientů s karcinomem prsu a kostními metastázami při podání 50 mg kyseliny ibandronové byla hodnocena ve dvou randomizovaných placebem kontrolovaných klinických studiích fáze III, které trvaly 96 týdnů. Pacienti s karcinomem prsu a radiologicky potvrzenými kostními metastázami byli randomizováni do skupin léčených placebem (277 pacientů) nebo 50 mg kyseliny ibandronové (287 pacientů). Výsledky těchto studií jsou shrnuty níže.

Primární výsledný ukazatel účinnosti

Primárním výsledným ukazatelem účinnosti v klinických studiích byla doba do objevení se kostní komplikace (SMPR). Jednalo se o sloučený výsledný ukazatel, do kterého patřily následující kostní komplikace (SREs):

-    radioterapie kosti z indikace léčby zlomeniny nebo hrozící zlomeniny

-    chirurgická léčba zlomeniny

-    zlomeniny obratlů

-    nevertebrální zlomeniny.

Analýza SMPR byla korigovaná časem a zohledňovala skutečnost, že jedna nebo více příhod, které se staly v odstupu méně než 12 týdnů, mohou navzájem souviset. Vícečetné příhody jsou tedy pro účely analýzy započítány pouze jednou za každé 12týdenní období. Sloučené údaje z těchto studií ukázaly významný přínos léčby 50 mg kyseliny ibandronové p.o. oproti placebu z hlediska snížení počtu SREs při hodnocení parametru SMPR (p = 0,041). Také bylo zjištěno 38 % snížení rizika rozvoje SREs u pacientů léčených kyselinou ibandronovou ve srovnání s placebem (relativní riziko 0,62, p=0,003). Výsledky hodnocení účinnosti jsou shrnuty v tabulce 2.

Tabulka 2 Výsledky hodnocení účinnosti (pacienti s karcinomem prsu a s kostními metastázami)

	Všechny kostní komplikace (SREs)
	Placebo n=277	Acidum ibandronicum 50 mg n=287	Hodnota P
SMPR (na jednoho pacienta a rok)	1,15	0,99	p=0,041
Relativní riziko SRE	-	0,62	p=0,003

Sekundární výsledné ukazatele účinnosti

Při léčbě 50 mg kyseliny ibandronové bylo ve srovnání s placebem zjištěno statisticky významné zlepšení skóre bolesti kostí. Stupeň zmírnění bolesti byl po celou dobu trvání studie setrvale pod úrovní při zahájení studie a byl provázen při srovnání s placebem významným snížením spotřeby analgetik. Zhoršení stavu funkční výkonnosti dle WHO a hodnocení kvality života bylo ve skupině léčené kyselinou ibandronovou menší než ve skupině léčené placebem. Koncentrace markerů kostní resorpce CTx (C-terminální telopeptid uvolňovaný z kolagenu I typu) v moči se ve skupině léčené kyselinou ibandronovou ve srovnání s placebem významně snížila. Tento pokles koncentrace CTx v moči významně koreloval s primárním výsledným parametrem účinnosti na SMPR (Kendall-tau-b (p<0,001)). Shrnutí sekundárních výsledných parametrů je uvedeno v tabulce 3.

Tabulka 3 Sekundární výsledné parametry účinnosti (pacienti s karcinomem prsu a s kostními metastázami)

	Placebo n=277	Kyselina ibandronová 50 mg n=287	Hodnota p
Bolesti kostí *	0,20	-0,10	p=0,001
Potřeba analgetik *	0,85	0,60	p=0,019
Kvalita života *	-26,8	-8,3	p=0,032
Skóre stavu funkční výkonnosti dle WHO *	0,54	0,33	p=0,008
CTx v moči **	10,95	-77,32	p=0,001

*Průměrná změna od vstupního vyšetření do posledního hodnocení. **Medián změny od vstupního vyšetření do posledního hodnocení.

Pediatrická populace

U dětí a dospívajících mladších než 18 let nebyla bezpečnost a účinnost kyseliny ibandronové stanovena. Žádné údaje nejsou k dispozici.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Vstřebávání

Vstřebávání kyseliny ibandronové v horní části trávicí trubice je po perorálním podání rychlé. Vrcholové plazmatické koncentrace bylo dosaženo za 0,5 až 2 hodiny (medián 1 hodina) ve stavu nalačno a absolutní biologická dostupnost byla kolem 0,6 %. Rozsah vstřebávání je zhoršen, pokud je lék podán s jídlem nebo nápojem (kromě čisté vody). Při podání se standardní snídaní se ve srovnání s podáním nalačno snižuje biologická dostupnost přibližně o 90 %. Při užití 30 minut před jídlem klesá

biologická dostupnost přibližně o 30 %. Při užití kyseliny ibandronové 60 minut před jídlem není patrné snížení biologické dostupnosti.

Biologická dostupnost klesá přibližně o 75 %, pokud se tablety kyseliny ibandronové užívají za 2 hodiny po standardním jídle. Proto se doporučuje užívat tablety po celonočním lačnění (nejméně 6 hodin) a pacienti mají zůstat nalačno nejméně 30 minut po užití léku (viz bod 4.2).

Distribuce

Po iniciální systémové expozici se kyselina ibandronová rychle váže na kostní tkáň nebo se vylučuje do moči. U lidí je účinný terminální distribuční objem nejméně 90 litrů a množství léčivé látky, které se dostane do kosti se odhaduje na 40-50 % množství, které se dostane do krevního oběhu. Vazba na bílkoviny lidské plazmy je v terapeutických koncentracích přibližně 87 %, a tak nejsou lékové interakce v důsledku vytěsňování z této vazby pravděpodobné.

Biotransformace

Žádné důkazy nenasvědčují tomu, že by u zvířat nebo lidí podléhala kyselina ibandronová metabolické přeměně.

Vylučování

Vstřebaná frakce kyseliny ibandronové se z oběhu vychytává v kostech (přibližně 40 - 50 %) a zbytek se v nezměněné podobě vylučuje ledvinami. Nevstřebaná frakce kyseliny ibandronové se v nezměněné podobě vyloučí stolicí.

Rozpětí zjištěných poločasů je široké a závisí na dávce a citlivosti zvolené vyšetřovací metody, ale patrný terminální poločas se pohybuje v rozpětí 10 až 60 hodin. Časné plazmatické koncentrace však klesají rychle a dosahují 10 % maximální koncentrace za 3 a 8 hodin po nitrožilním, respektive perorálním podání.

Celková clearance kyseliny ibandronové je nízká s průměrnou hodnotou v rozpětí 84 -160 ml/min. Renální clearance (přibližně 60 ml/min u zdravých žen po menopauze) tvoří 50 - 60 % celkové clearance a souvisí s clearance kreatininu. Rozdíl mezi patrnou celkovou a renální clearance odpovídá stupni vychytání látky v kosti.

Farmakokinetika u zvláštních skupin pacientů Pohlaví

Biologická dostupnost a farmakokinetika kyseliny ibandronové jsou u mužů i žen podobné.

Rasa

Žádné důkazy nenasvědčují tomu, že chování kyseliny ibandronové v organismu by bylo odlišné u různých etnických skupin bělochů a Asiatů. U pacientů afroamerického původu je k dispozici pouze velmi malé množství údajů.

Pacienti s onemocněním ledvin

U pacientů s různými stupni poruch funkce ledvin je expozice kyselině ibandronové úměrná clearance kreatininu (CLcr). U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (CLcr < 30 ml/min) léčených perorálně podávanou kyselinou ibandronovou v dávce 10 mg denně po dobu 21 dnů byly zjištěny 2-3 násobně vyšší koncentrace v plazmě oproti pacientům s normální funkcí ledvin (CLcr > 80 ml/min). Celková clearance kyseliny ibandronové u osob s těžkou poruchou funkce ledvin klesla na 44 ml/min v porovnání se 129 ml/min u jedinců s normální funkcí ledvin. U pacientů s mírnou poruchou funkce ledvin (CLcr >

50 a < 80 ml/min) není nutné upravit dávkování.U pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin

8/10

(CLcr < 30 ml/min) se doporučuje dávku upravit (viz bod 4.2)

Pacienti s onemocněním jater

U pacientů s poškozením funkce jater nejsou pro kyselinu ibandronovou k dispozici žádné farmakokinetické údaje. Játra se na clearance kyseliny ibandronové zásadním způsobem nepodílejí, neboť tato kyselina se nemetabolizuje, nýbrž se vylučuje ledvinami a vychytává se v kosti. Proto u nemocných s porušenou funkcí jater není úprava dávkování nutná. Kromě toho je vazba kyseliny ibandronové v terapeutických koncentracích na plazmatické bílkoviny přibližně 87 %, takže hypoproteinemie v případě těžkého poškození funkce jater pravděpodobně nepovede k významnému zvýšení volné frakce kyseliny ibandronové v plazmě.

Starší pacienti

Ve víceproměnné analýze nebyl věk mezi nezávislými faktory, které ovlivňovaly hodnocené farmakokinetické parametry. Vzhledem k tomu, že s narůstajícím věkem dochází ke zhoršování renálních funkcí, je tento faktor třeba vzít v úvahu (viz bod poškození ledvin).

Pediatrická populace

U osob mladších 18 let nejsou pro použití kyseliny ibandronové k dispozici žádné údaje.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Účinky v neklinických studiích byly pozorovány pouze po expozicích dostatečně převyšujících maximální expozice u člověka, což svědčí o malém významu při použití. Podobně jako u ostatních bisfosfonátů bylo prokázáno, že primárním orgánem systémové toxicity jsou ledviny.

Mutagenita/Karcinogenita:

Karcinogenní potenciál nebyl pozorován. Testy genotoxicity nepřinesly žádné důkazy o genetickém účinku kyseliny ibandronové.

Reprodukční toxicita:

U potkanů a králíků, kterým byla podávána kyselina ibandronová nitrožilně nebo perorálně, nebyly zjištěny žádné důkazy o přímé fetální toxicitě nebo teratogenním účinku. Nežádoucí účinky kyseliny ibandronové pozorované ve studiích reprodukční toxicity u potkanů odpovídaly očekávaném spektru pro tuto lékovou skupinu (bisfosfonáty). Patří mezi ně snížení počtu implantačních míst, narušení přirozené porodní činnosti (dystokie) a zvýšení výskytu viscerálních variací (syndrom ledvinné pánvičky a ureteru) a abnormality zubů u první filiální generace potkanů.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety

Mikrokrystalická celulóza

Monohydrát laktózy

Mikrokrystalická silicifikovaná celulóza

Krospovidon typ A

Kopovidon K- 28

Natrium- stearyl- fumarát

Potahová vrstva tablety

Potahová soustava Opadry bílá 02H28525 :

Hypromelóza 2910/5 cP Oxid titaničitý (E 171)

Mastek

Propylenglykol

6.2    Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3    Doba použitelnosti

30 měsíců.

6.4    Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5    Druh obalu a velikost balení

Potahované tablety Indrofar 50 mg jsou dodávány v OPA/Al/PVC/Al blistrech v baleních obsahujících 28 nebo 84 potahovaných tablet.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6    Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Všechen nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. Léčivé přípravky se nesmí vyhazovat do odpadních vod nebo domácího odpadu.

7.    DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Vaia S.A,

1, 28 Octovriou str, Ag. Varvara,

123 51 Atény,

Řecko.

8.    REGISTRAČNÍ ČÍSLO

87/806/11-C

9.    DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

14.12.2011

10.    DATUM REVIZE TEXTU

14.12.2011

10/10