Pacienti s nedetekovatelnou kyselinou ribonukleovou viru hepatitidy C (HCV RNA) (hladiny detekčního limitu nebylo dosaženo) v týdnech 4 a 12 dostávají dalších 12 týdnů samotný peginterferon alfa a ribavirin, takže celková doba léčby je 24 týdnů.

Pacienti s detekovatelnou HCV RNA buď v týdnu 4 nebo 12 dostávají dalších 36 týdnů samotný peginterferon alfa a ribavirin, takže celková doba léčby je 48 týdnů.

Všichni pacienti s cirhózou bez ohledu na detekovatelnost HCV RNA (hladiny detekčního limitu nebylo dosaženo) v týdnech 4 a 12 dostávají dalších 36 týdnů samotný peginterferon alfa a ribavirin, takže celková doporučená doba léčby je 48 týdnů (viz bod 5.1).

Pro stanovení délky léčby je nutno v týdnech 4 a 12 monitorovat hladiny HC'V RNA. V hodnoceních fáze III bylo pro stanovení nedetekovatelnosti hladin HCV RNA (hladiny detekčního limitu nebylo dosaženo) použito citlivé stanovení PCR v reálném čase s limitem kvantifikace 25 IU/ml a limitem detekce 10-15 IU/ml (viz bod 5.1). Pro rozhodnutí o době trvání léčby nelze zaměňovat detekovatelnou HCV RNA pod dolní hranicí stanovitelnosti za nedetekovatelnou“ (hladiny detekčního limitu nebylo dosaženo), protože to by mohlo vést k nedostatečné době trvání léčby a vyššímu výskytu relapsů. Pokyny pro ukončení léčby kombinací přípravku INCIVO, peginterferonu alfa a ribavirinu je uveden v tabulce 1.

Doba trvání léčby - Dříve léčení dospělí pacienti s částečnou nebo žádnou předchozí odpovědí Léčba přípravkem INCIVO musí být zahájena v kombinaci s peginterferonem alfa a ribavirinem a podávaná 12 týdnů, poté následuje podávání samotného peginterferonu alfa a ribavirinu (bez přípravku INCIVO) tak, aby celková doba léčby byla 48 týdnů (viz obrázek 2).

Obrázek 2: Trvání léčby u dřr. ^ léct-iých pacientů s částečnou nebo žádnou předchozí odpovědí

peginterferon alfa + ribavirin

Týden 48

týdnech 4 a 12 je nutno monitorovat hladiny HCV RNA. Viz tabulka Pokyny pro ukončení léčby přípravkem INCIVO, peginterferonem alfa a ribavirinem.

Všichni pacienti

Vzhledem k tomu, že je velmi nepravděpodobné, že pacienti s neadekvátní virovou odpovědí dosáhnou trvalé virologické odpovědi (sustained virological response = SVR), doporučuje se, aby u pacientů s HCV RNA > 1 000 IU/ml v týdnu 4 nebo 12 byla léčba přípravkem INCIVO ukončena (viz tabulka 1).

V hodnoceních fáze III žádný z pacientů s HCV RNA > 1 000 IU/ml buď v týdnu 4 nebo v týdnu 12 nedosáhl při pokračování léčby peginterferonem alfa a ribavirinem SVR. U dosud neléčených paci'ntů v hodnoceních fáze III dosáhli SVR 4/16 (25 %) pacientů s hladinami HCV RNA mezi 100 IU/m¹ a 1 000 IU/ml v týdnu 4. Z pacientů s HCV RNA mezi 100 IU/ml a 1 000 IU/ml v týdnu 12 dosáhli SVR 2/8 (25 %).

U pacientů, kteří dříve vůbec neodpovídali, je nutno zvážit provedení dodatečnéh mezi týdnem 4 a 12. Je-li koncentrace HCV RNA > 1 000 IU/ml, ukončí se podá INCIVO, peginterferonu alfa a ribavirinu.

U pacientů, kteří podstupují celých 48 týdnů léčby, se podávání pegintefTOn" alfa a ribavirinu ukončí, pokud HCV RNA je detekovatelná buď v týdnu 24 nebo v týdnu 36

Aby se zabránilo selhání léčby, musí být INCIVO užíváno v kombinaci s peginterferonem alfa a ribavirinem.

Aby se zabránilo selhání léčby, dávka přípravku INCIVO x nesmí snižovat nebo přerušovat.

Dojde-li k ukončení léčby přípravkem INCIVO kvůli íPžádoucím účinkům nebo kvůli nedostatečné virologické odpovědi, nesmí být léčba tímto přípravkem znovu zahájena.

Návod k úpravě dávky, přerušení, ukončení le^o znovu zahájení podávání peginterferonu alfa a ribavirinu je uveden v jejich souhrnech úda'ů o přípravku (viz bod 4.4).

Podává-li se dvakrát denně a dojde -li k vynechání dávky přípravku INCIVO o méně než 6 hodin, je pacienty nutno poučit, aby si vzali další dávku přípravku INCIVO spolu s jídlem, jakmile to bude možné. Dojde-li k vynechání dávky přípravku INCIVO o více než 6 hodin, dávka přípravku INCIVO se vynechá a pacient dále pokračuje v normálním dávkovacím režimu.

~ >

Podává-li se každých 8 hodin a dojde-li k vynechání dávky přípravku INCIVO o méně než 4 hodiny, je pacienty nutno poučit, aby si vzali další dávku přípravku INCIVO spolu s jídlem, jakmile to bude možné. Dojde -li k vynechání dávky přípravku INCIVO o více než 4 hodiny, dávka přípravku INCIVO se vynechá a pacient dále pokračuje v normálním dávkovacím režimu.

ZJáštik populace Porucha funkce ledvin

Pro pacienty se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce ledvin (CrCl <50 ml/min) nejsou k dispozici žádné klinické údaje o podávání přípravku INCIVO (viz bod 4.4). U HCV-negativních pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin nebyla v expozici telapreviru pozorována klinicky relevantní změna (viz bod 5.2). Proto se pro HCV pacienty s poruchou funkce ledvin nedoporučuje úprava dávky přípravku INCIVO.

Pro pacienty na hemodialýze nejsou k dispozici žádné klinické údaje.

U pacientů s CrCl <50 ml/min je nutné se řídit také souhrnem údajů o přípravku ribavirinu.

Porucha funkce jater

INCIVO se nedoporučuje u pacientů se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh B nebo C, skóre > 7) nebo s dekompenzovanou poruchou funkce jater (ascites, krvácení v důsledku portální hypertenze, encefalopatie, a/nebo žloutenka jiného charakteru než Gilbertův syndrom, viz bod 4.4). Při podávání přípravku INCIVO pacientům s hepatitidou C s mírnou poruchou funkce jater (Child-Pugh A, skóre 5-6) není nutná úprava dávky.

Je nutno se řídit také souhrny údajů o přípravku peginterferonu alfa a ribavirinu, které jsou kontraindikovány u Child-Pugh skóre > 6.

Koinfekce HCV/virem lidské imunodeficience (HIV) typu 1 Pacienti koinfikovaní HCV/HIV-1 se musí léčit stejně jako pacienti infikovaní pouze HCV. Je nutí pečlivě zvážit lékové interakce, viz body 4.4 a 4.5. Pacienti léčení režimem založeným na efavi musí dostávat přípravek INCIVO v dávce 1 125 mg každých 8 hodin. Výsledky získané u pacie současně infikovaných HIV, viz bod 5.1.

Pacienti po transplantaci jater bez cirhózy    ♦

Léčba přípravkem INCIVO musí být zahájena v kombinaci s peginterferonem alfa a podávána po dobu 12 týdnů. Následujících 36 týdnů se podává peginterferon al a a ^:bavirin samostatně do celkové doby léčby 48 týdnů. U stabilizovaných pacientů s transplantovanými játry není nutná úprava dávkování přípravku INCIVO (viz body 4.8 a 5.1). Při zahojení léčby přípravkem INCIVO se doporučuje nižší dávka ribavirinu (600 mg/den) (viz bod 5.1). Při záhajování a ukončování léčby přípravkem INCIVO se musí výrazně upravit dávkování současí^ podávaného takrolimu či cyklosporinu A (viz body 4.4 a 4.5, Imunosupresiva).

Starší pacienti

Pro použití přípravku INCIVO u HCV pacientů ve věku >

Pediatrická populace

Nejsou dostupné žádné údaje o bezpečnosti a účinnosti přípravku INCIVO u dětí mladších 18 let.

Způsob podání

Pacienty je nutno poučit, aby tablety polykali celé (pacienti např. nesmějí tablety kousat, drtit nebo rozpouštět).

4.3 Kontraindikace

;ku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Současné podávání s léčivými látkami, jejichž vylučování je vysoce závislé na CYP3A a jejichž zvýšené hladiny v plazmě jsou spojeny se závažnými a/nebo život ohrožujícími nežádoucími účinky. K těmto léčivvm látkám patří alfuzosin, amiodaron, bepridil, chinidin, astemizol, terfenadin, cisaprid, pimozid, námelové alkaloidy (dihydroergotamin, ergometrin, ergotamin, methylergometrin), lovastakn, simvistatin, atorvastatin, sildenafil nebo tadalafil (pouze jsou-li užity k léčbě plicní arteriální hypertenze) kvetiapin a perorálně podávané midazolam nebo triazolam (viz bod 4.5).

Současné podávání s antiarytmiky třídy Ia nebo III s výjimkou intravenózního lidokainu (viz bod 4.5).

oučasné podávání přípravku INCIVO s léčivými látkami, které silně indukují CYP3A4, např. rifampicinem, třezalkou tečkovanou (Hypericum perforatum), karbamazepinem, fenytoinem a fenobarbitalem, může vést k nižší expozici a ztrátě účinnosti přípravku INCIVO.

Závažná vyrážka

Při kombinované léčbě s přípravkem INCIVO byly hlášeny závažné potenciálně život ohrožující a fatální kožní reakce. Po uvedení na trh byla pozorována toxická epidermální nekrolýza (TEN) včetně TEN s fatálním koncem (viz bod 4.8). Fatální případy byly hlášeny u pacientů s progresivní vyrážkou a systémovými příznaky, kteří pokračovali v kombinované léčbě s přípravkem INCIVO po identifikaci závažné kožní rekace.

V placebem kontrolovaných hodnoceních fází II a III byla závažná vyrážka (převážně ekzematická, svědivá a zahrnující více než 50 % tělesného povrchu) hlášena u 4,8 % pacientů, kteří dostávali kombinovanou léčbu s přípravkem INCIVO, oproti 0,4 % pacientů, kteří dostávali peginterferon alfa i ribavirin. Dostupné údaje ukazují, že peginterferon alfa, a možná také ribavirin, mohou přispívat k frekvenci a závažnosti vyrážky spojené s kombinovanou léčbou s přípravkem INCIVO. <o

Kvůli vyrážce byla ukončena léčba samotným přípravkem INCIVO u 5,8 % pacientů , léčba ko mbinací s přípravkem INCIVO byla ukončena u 2,6 % pacientů, zatímco z pacientů dostávajících peginterferon alfa a ribavirin neukončil léčbu nikdo.

V placebem kontrolovaných hodnoceních fází II a III mělo 0,4 % pacientů podezření na lékovou vyrážku spojenou s eosinofilií a systémovými příznaky (DRESS). Podle klinické zkušenosti s přípravkem INCIVO mělo Stevens-Johnsonův syndrom (SJS) méně než 0,1 % pacientů. Všechny tyto reakce vymizely po ukončení léčby.

DRESS se jeví jako vyrážka s eosinofilií spojená s jedním z msmdujících příznaků: horečka, lymfadenopatie, otok obličeje a příznaky na interních org?n.Xh (jaterní, ledvinové, plicní). Může se objevit kdykoli po začátku léčby, ačkoli většina případů s. objevila mezi šesti a deseti týdny od začátku léčby přípravkem INCIVO.

Předepisující lékař se musí ujistit, že pacienti jsou úplně informováni o riziku závažné vyrážky a nutnosti konzultovat se svým lékařem okamžitě, jakmile se objeví nová vyrážka nebo se existující vyrážka zhorší. Všechny vyrážky je nutno monitorovat na progresi, dokud vyrážka nevymizí. Vymizení vyrážky může trvat několik týdnů. Další léčivé přípravky spojené se závažnými kožními reakcemi je nutno během podávání kombinované léčby s přípravkem INCIVO užívat s opatrností, aby se zabránilo potenciálním dohadům, který léčivý přípravek vedl k závažné kožní reakci. V případě závažné kožní reakce je nutno zvážit ukončení podávání dalších léčivých přípravků, o kterých je známo, že jsou spojeny se závažnými kožními reakcemi.

' <J

Další informace o mírných až středně závažných vyrážkách viz bod 4.8.

Doporučení pro monitorování kožních reakcí a pro ukončení léčby přípravkem INCIVO, ribavirinem a peginterferonem alfa jsou shrnuty v tabulce níže:

\	Rozsah a chaakter kožních reakcí &°	Doporučení pro monitorování kožních reakcí a ukončení léčby přípravkem INCIVO, ribavirinem a peginterferonem alfa u závažné vyrážky
v	Mírná vyrážka: lokalizované výsevy na kůži a/nebo výsev na kůži s omezenou distribucí (až několik izolovaných míst na těle)	Monitorování na progresi nebo systémové příznaky, dokud vyrážka nevymizí.

Pro zvládnutí akutní anemie vyvolané léčbou je preferováno snížit dávky ribavirinu. Pokyny pro snížení dávky a/nebo ukončení léčby ribavirinem jsou uvedeny v souhrnu údajů o přípravku obsahujícího ribavirin. Je-li permanentně ukončeno podávání ribavirinu, aby byla zvládnuta anemie, musí být také permanentně ukončeno podávání přípravku INCIVO. Je-li ukončeno podávání přípravku INCIVO z důvodu anemie, pacienti mohou pokračovat v léčbě peginterferonem alfa a ribavirinem. Podávání ribavirinu lze obnovit podle pokynů pro změnu jeho dávky v příslušném souhrnu údajů o přípravku. Dávku přípravku INCIVO není možno snižovat a podávání přípravku nelze po jeho vysazení obnovit.

Těhotenství a požadavky na antikoncepci Vzhledem k tomu, že přípravek INCIVO je nutno užívat v kombinaci s peginterferonem alfa a ribavirinem, jsou pro kombinovanou léčbu aplikovatelné kontraindikace a upozornění pro tyto léčivé přípravky.

U všech zvířecích druhů vystavených ribavirinu byly prokázány významné teratogenní a/n b embryocidní účinky; u pacientek a partnerek pacientů mužů je tedy nutno věnovat zvýšenou péči zabránění těhotenství.

Pacientky ve fertilním věku a jejich partneři a také pacienti muži a jejich partnerky musejí užívat 2 účinné antikoncepční metody během léčby přípravkem INCIVO a dále dle doporučení v souhrnu údajů o přípravku pro ribavirin a jak je popsáno níže.

Během podávání přípravku INCIVO a až do dvou měsíců po ukončení jeho podávání lze pokračovat v užívání hormonální antikoncepce, ale ta nemusí být spolehlivá (viz bod 4.5). Během tohoto období musejí proto pacientky ve fertilním věku užívat dvě účinné nfhCrmonální metody antikoncepce. Dva měsíce po ukončení léčby přípravkem INCIVO je hormonální antikoncepce opět vhodná jako jedna ze dvou požadovaných účinných metod kontroly početí.

Další informace viz body 4.5 a 4.6.

Kardiovaskulární systém

Výsledky hodnocení u zdravých dobrovolnou prokázaly mírný vliv telapreviru v dávce 1 875 mg každých 8 hodin na QTcF interval; středn íodnota prodloužení, po úpravě hodnot naměřených pro placebo, byla 8,0 msec (90 % CI: 5,1 - - i0,9) (viz bod 5.1). Expozice při této dávce byla srovnatelná s expozicí u HCV infikovaných pacientů při dávce 750 mg přípravku INCIVO každých 8 hodin s peginterferonem alfa a ribavinrem. Potenciální klinický význam těchto nálezů není zřejmý.

INCIVO je nutno užívat opatrně v kombinaci s antiarytmiky třídy Ic propafenonem a flekainidem, včetně příslušného klinickém monitorování EKG.

Opatrnost se doporučuje, pokud je přípravek INCIVO předepsán současně s léčivými přípravky, o nichž je známo, že prodlužují QT interval a které jsou substráty CYP3A, jako je erythromycin, klarithromycin, telithromycin, posakonazol, vorikonazol, ketokonazol, takrolimus, salmeterol (viz bod 4.5) Je nutio se vyvarovat podávání přípravku INCIVO spolu s domperidonem (viz bod 4.5). INCIVO může zvyšovat koncentrace současně podávaných léčivých přípravků, což může vést ke zvýšenému riziku s nimi spojených kardiovaskulárních nežádoucích účinků. Je-li současné podání ovýchto léčivých přípravků s přípravkem INCIVO opravdu nutné, doporučuje se klinické jnitorování včetně hodnocení EKG. Léčivé přípravky, které jsou současně s přípravkem INCIVO ontraindikovány, jsou uvedeny také v bodu 4.3.

Použití přípravku INCIVO je nutno se vyvarovat u pacientů s vrozeným prodloužením QT intervalu nebo s rodinnou anamnézou vrozeného prodloužení QT nebo náhlého úmrtí. Je-li léčba přípravkem INCIVO v takovém případě opravdu nutná, je pacienty nutno důkladně monitorovat, včetně hodnocení

INCIVO je nutno užívat opatrně u pacientů s: - anamnézou získaného prodloužení QT;

-    klinicky relevantní bradykardií (přetrvávající srdeční frekvence < 50 tepů/min);

-    anamnézou srdečního selhání se sníženou ejekční frakcí levé komory;

-    nutností užívání léčivých přípravků, o nichž je známo, že prodlužují QT interval, ale jejichž metabolismus není primárně závislý na CYP3A4 (např. methadon, viz bod 4.5).

Tyto pacienty je nutno důkladně monitorovat, včetně hodnocení EKG.

Biochemická vyšetřen' (elektrolyty, kreatinin v séru, kyselina močová, jaterní enzymy, bilirubin a TSH) jsou doporučeny ve stejných intervalech jako hematologická vyšetření nebo dle klinické indikace (viz bod 4.8).

Další informace, včetně požadavků na testování těhotenství, jsou uvedeny v souhrnech údajů o přípravku peginterferonu alfa a ribavirinu (viz bod 4.6).

\TVvam přípravku INCIVO v kombinaci s peginterferonem alfa-2b

Hodnocení fáze III byly provedeny s peginterferonem alfa-2a v kombinaci s přípravkem INCIVO a ribavirinem. Pro užívání přípravku INCIVO v kombinaci s peginterferonem alfa-2b nejsou pro již léčené pacienty k dispozici žádné údaje a pro dosud neléčené pacienty pouze omezené údaje. Dosud neléčení pacienti léčení buď peginterferonem alfa-2a/ribavirinem (n = 80) nebo peginterferonem alfa-2b/ribavirinem (n = 81) v kombinaci s přípravkem INCIVO v otevřeném hodnocení měli srovnatelné výskyty SVR. U pacientů léčených peginterferonem alfa-2b však došlo častěji k virovému průlomu (breakthrough) a méně často dosahovali kritérií pro zkrácenou celkovou dobu léčby (viz bod 5.1).

Všeobecně

INCIVO se nesmí podávat jako monoterapie a musí se předpisovat pouze v kombinaci jak s peginterferonem alfa tak i ribavirinem. Před zahájením léčby přípravkem INCIVO je nutno proto prostudovat souhrny údajů o přípravku peginterferonu alfa a ribavirinu.

K dispozici nejsou žádné klinické údaje pro opakovanou léčbu pacientů, u kterých selhala terapie založená na inhibitorech HCV NS3-4A proteázy (viz bod 5.1).

Nedostatečná virologická odpověď

U pacientů, u kterých se projeví nedostatečná virologická odpověď, je nutno léčbu ukončit (viz body 4.2 a 4.4, Laboratorní testy).

Použití přípravku INCIVO v léčbě jiných HCV genotypů

Není dostatek klinických údajů podporujících léčbu pacientů s HCV genotypy jinými než genotyp Proto se použití přípravku INCIVO u jiných genotypů než HCV 1 nedoporučuje.

♦

U pacientů s mírnou nebo středně těžkou poruchou funkce ledvin (CrCl <50 ml/min) nebo u pacientů na hemodialýze nebyly bezpečnost a účinnost stanoveny. Viz bod 4.4, Laboratorní vyšetření.

U pacientů s CrCl < 50 ml/min je nutno se řídit také souhrnem údajů o přípravku liOavirinu (viz také body 4.2 a 5.2).

V N

Porucha funkce jater

INCIVO nebylo hodnoceno u pacientů s těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh C, skóre >10) nebo s dekompenzovaným onemocněním jater (ascites, krvácení v důsledku portální hypertenze, encefalopatie, a/nebo žloutenka jiného charakteru než Gilbertů' syndrom )a u této populace se nedoporučuje.

INCIVO nebylo hodnoceno u HCV-infikovaných pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh B, skóre 7-9). U HCV negativních pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater byla pozorována snížená expozice telapreviu. Příslušná dávka přípravku INCIVO u hepatitidou C infikovaných pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater nebyla stanovena. U těchto pacientů se tedy INCIVO nedoporučuje (viz body 4.2 a 5.2).

pravku peginterferonu alfa a ribavirinu, které je nutno podávat

Pro léčbu přípravkem INCIVO v kombinaci s peginterferonem alfa a ribavirinem u pre nebo peri transplantovaných pacientů (transplantace jater nebo jiných orgánů) nejsou dostupné žádné údaje.

Koinfekce HCV/HIV

Interakce mezi telaprevirem a antiretrovirovými léky proti HIV jsou časté, přičemž je nutno pečlivě dodržovat doporučení uvedená v tabulce 2 v bodě 4.5.

Telaprevir inhibuje transportní polypeptidy organických aniontů (OATP) OATP1B1 a OATP2B1. Současné podávání přípravku INCIVO a léčivých přípravků transportovaných těmito transportéry, jako fluvastatin, pravastatin, rosuvastatin, pitavastatin, bosentan a repaglinid, je nutno provádět s opatrností (viz tabulka 2). Simvastatin je kontraindikován vzhledem k předpokládanému významnému zvýšení expozice způsobenému vícerými mechanismy.

Na základě studií in vitro může telaprevir potenciálně zvýšit plazmatickou koncentraci léčivých přípravků, u nichž je vylučování závislé na vícelékové a toxinové extruzi (MATE)-1 a MATE2-K (viz tabulka 2).

Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.

Kontraindikace při současném podávání (viz bod 4.3)

Přípravek INCIVO se nesmí podávat současně s léčivými látkami, jejichž clearance je vysoce závi na CYP3A a u nichž jsou zvýšené koncentrace v plazmě spojeny se závažnými a/nebo živ t ohrožujícími stavy jako je srdeční arytmie (např. amiodaron, astemizol, bepridil, cisaprid, pimozid, chinidin, terfenadin), nebo periferní vasospasmus nebo ischemie (např. dihydroergotamin, ergometrin, ergotamin, methylergometrin), nebo myopatie včetně rhabdomyolýzy (např. lovastatin, simvastatin, atorvastatin), nebo prodloužená nebo zesílená sedace nebo respirační deprese (např. kvetiapin, perorálně podaný midazolam nebo triazolam), nebo hypotenze nebo srdeční arytuue (např. alfuzosin a sildenafil při plicní arteriální hypertenzi).

Přípravek INCIVO se nesmí podávat současně s antiarytmiky tříd intravenózního lidokainu.

INCIVO je nutno užívat opatrně v kombinaci s antiarytmiky t včetně příslušného klinického monitorování EKG (viz bod 4.4).

Rifampicin

Rifampicin snižuje AUC telapreviru v plazmě o p^ižně 92 %. INCIVO se tedy nesmí podávat současně s rifampicinem.    VÍ >

Třezalka tečkovaná (Hypericum perforatum)

Koncentrace telapreviru v plazmě mohou být při současném užívání rostlinných přípravků obsahujících třezalku tečkovanou 'Hypericum perforatum) sníženy. Rostlinné přípravky obsahující třezalku tečkovanou se tedy nesměj spřípravkem INCIVO kombinovat.

Karbamazepin, fenytoin a fenobarbital

Současné podáván í s induktory    ■eviru s rizikem nižší účinnosti. Silné

induktory CYP3Ajako karbamazepin, fenytoin a fenobarbital jsou kontraindikovány (viz bod 4.3).

\

Pďši kombinace

tabulce 2 jsou uvedena doporučení pro dávkování vycházející z lékových interakcí přípravku NCIVO. Tato doporučení jsou založena buď na hodnoceních interakcí (označeno *) nebo interakcích předpokládaných na základě významu interakce a potenciálu pro závažné nežádoucí účinky nebo ztrátu účinnosti. Většina studií interakcí léčivo - léčivo byla provedena s dávkou telapreviru 750 mg každých 8 hodin. Vzhledem k tomu, že režim 1 125 mg dvakrát denně vede k téže denní dávce s podobnou expozicí telapreviru, očekává se, že relativní lékové interakce budou podobné.

Směr šipky (| = zvýšení, [ = snížení,    = beze změny) u každého farmakokinetického parametru je

založen na 90 % intervalu spolehlivosti středního geometrického poměru uvnitř (^) rozmezí 80 -125 %, pod (4) rozmezím 80 - 125 % nebo nad (|) rozmezím 80 - 125 %.

Tabulka 2: INTERAKCE A DOPORUČENÍ PRO DÁVKOVÁNÍ S DALŠÍMI LÉČIVÝMI PŘÍPRAVKY
Léčivé přípravky podle terapeutické oblasti	Vliv na koncentraci přípravku INCIVO nebo současně podaného léčivého přípravku a možný mechanismus	Klinický komentář
ANALGETIKA
alfentanil fentanyl	t alfentanil t fentanyl	Při současném podání telapreviru s alfentanilem nebo fentanylem, včetně perorálních, bukálních, nosních a transdermálních nebo transmukosálních forem fentanylu s prodlouženým uvolňováním, se zejména na počátku léčby doporučuje důkladné monitorování terapeutických i nežádoucích účinků (včetně respirační deprese) Může být nutná úprava dávky fen^n^u nebo alfentanilu. Nevýznamnější účinky se očekávají u perorálních, nosních a bukálníh/sublingválních forem fentanylu.
ANTIARYTMIKA
lidokain (intravenózní)	t lidokain inhibice CYP3A OC-	Při podávání intravenózního lidokainu k léčbě akutní ventrikulární arytmie je třeba opatrnost a doporučuje se klinické monitorování.
digoxin*	t digoxin AUC 1,85 (1,7" - 2,00) Cmax 1,50 (1,36 1,65) účinek na P gp transport ve stsvě	Na úvod je třeba předepsat nejnižší dávku digoxinu. Je třeba monitorovat hladinu digoxinu v séru a použít ji pro titraci dávky digoxinu, aby bylo dosaženo požadovaného klinického účinku.
ANTIBIOTIKA
klarithromycin erythromycin telithromycin troleandomycin _,Ov	t telaprevir t antibiotikum inhibice CYP3A	Při současném podávání s přípravkem INCIVO je třeba opatrnost a doporučuje se klinické monitorování. U klarithromycinu a erytromycinu byly hlášeny prodloužení QT intervalu a Torsade de Pointes. S telithromycinem bylo hlášeno prodloužení QT intervalu (viz bod 4.4).
ANTIKOAGULANCIA
warfarin	t nebo ^ warfarin modulace metabolických enzymů	Při současném podávání s telaprevirem se doporučuje monitorovat INR.
	t dabigatran ^ telaprevir účinek na P-gp transport ve střevě	Je nutná opatrnost, doporučuje se laboratorní a klinické monitorování.

ANTIEPILEPTIKA
karbamazepin*	i telaprevir AUC 0,68 (0,58-0,79) Cmax 0,79 (0,70-0,90) Cmin 0,53 (0,44-0,65) ^ karbamazepin AUC 1,10 (0,99-1,23) Cmax 1,09 (0,98-1,21) Cmin 1,10 (0,97-1,24) indukce CYP3A karbamazepinem a inhibice CYP3A telaprevirem	Současné podávání s karbamazepinem je kontraindikováno. X
fenytoin*	i telaprevir AUC 0,53 (0,47-0,60) Cmax 0,68 (0,60-0,77) Cmin 0,32 (0,25-0,42) t fenytoin AUC 1,31 (1,15-1,49) Cmax 1,27 (1,09-1,47) Cmin 1,36 (1,21-1,53) indukce CYP3A fenytoinem a inhibice CYP3A telaprevirem	Současné podávání s fenytoinem je kontraindikováno. . ^
fenobarbital*	i telaprevir t nebo i fenobarbital < indukce CYP3A fenobarbitalem a inhibice CYP3A telaprevirem	Současné podávání s fenobarbitalem je kontraindikováno. r
ANTIDEPRESIVA
escitalopram*	^ telaprevir ^ escitalopiam AUC 0,65 (0,60 - 0,70) Cm.x 0,70 (0,( 5 - 0,76) Cin ',58 (0,52-0,64) mechanismus není znám	Klinický význam není znám. Při kombinaci s telaprevirem může být nutno zvýšit dávky.
trazodon	l trazodon inhibice CYP3A	Současné podávání může vést k nežádoucím účinkům jako nauzea, závrať, hypotenze a synkopa. Užívá-li se trazodon s telaprevirem, je třeba postupovat opatrně a zvážit podání nižší dávky trazodonu.
ANTIDIABETIKA
metformin	t metformin inhibice MATE-1 a MATE2-K	U pacientů léčených metforminem, kteří začínají nebo ukončují léčbu přípravkem INCIVO, je doporučeno pečlivě sledovat účinnost a bezpečnost metforminu. Může být nutná úprava dávkování metforminu.
AVTliMETIKA
acmperidon ►	l domperidon inhibice CYP3A	Současného podávání přípravku INCIVO s domperidonem je třeba se vyvarovat (viz bod 4.4).

ANTIMYKOTIKA
ketokonazol* itrakoknazol posakonazol vorikonazol	t ketokonazol (200 mg) AUC 2,25 (1,93 -2,61) Cmax 1,75 (1,51 -2,03) t ketokonazol (400 mg) AUC 1,46 (1,35 - 1,58) Cmax 1,23 (1,14 - 1,33) t telaprevir (s ketokonazolem 400 mg) AUC 1,62 (1,45- 1,81) Cmax 1,24 (1,10-1,41) t itrakonazol t posakonazol t nebo ^ vorikonazol Inhibice CYP3A. Vzhledem k zapojení různých enzymů do metabolismu vorikonazolu je těžké předpovědět interakci s telaprevirem.	Je-li nutné současné podávání, nedoporučují se vysoké dávky itrakonazolu (> 200 mg/den) nebo ketokonazolu (> 200 mg/den). U itrakonazolu, posakonazolu a vorikonazolu je nutná opatrnost a doporučuje se klinické monitorování. U vorikonazolu a posakonazolu byly hlášeny prodloužení QT intervalu a Torsade de Pointes. U ketokonazolu bylo hlášeno prodloužení QT intervalu (viz bod 4.4). Pacientům léčeným telaprevirem by e vorikonazol neměl podávat, pokud to nezdůvodní posouzení poměru prospěch/riziko. cv
ANTIURATIKA
kolchicin	t kolchicin inhibice CYP3A	Pacientům s poruchou funkce ledvin nebo jater se INCIVO nesmí podávat vzhledem k riziku kolchicinové toxicity. U pacientů s normální funkcí ledvin a jater se doporučuje přerušení léčby kolchicinem nebo pouze omezená léčba, při které se použijí snížené dávky kolchicinu.
ANTITUBERKULOTIKA
rifabutin	^ telaprevir t rifabutin indukce CYP3A rifabutinem, inhibice CYP3A telaprevirem	Telaprevir může být vzhledem ke sníženým koncentracím méně účinný. Současné podávání rifabutinu a telapreviru se nedoporučuje.
"""	^ telaprevir AUC 0,08 (0,07-0,11) Cmax 0,14 (0,11-0,18) t rifampicin indukce CYP3A rifampicinem, inhibice CYP3A telaprevirem	Současné podávání rifampicinu a telapreviru je kontraindikováno.
-ANTIPSYCHOTIKA
kvetiapin	Protože telaprevir inhibuje CYP3 A, očekává se zvýšení koncentrace kvetiapinu.	Souběžné podávání přípravku INCIVO a kvetiapinu je kontraindikováno, protože by to mohlo zvýšit toxicitu související s kvetiapinem. Zvýšená koncentrace kvetiapinu může vést ke komatu.
BENZODIAZEPINY
alprazolam*	t alprazolam AUC 1,35 (1,23 - 1,49) Cmax 0,97 (0,92- 1,03)	Klinický význam není znám.

parenterálně podaný midazolam* perorální midazolam* perorální triazolam	t midazolam (intravenózní) AUC 3,40 (3,04 - 3,79) Cmax 1,02 (0,80- 1,31) t midazolam (p.o.) AUC 8,96 (7,75 - 10,35) Cmax 2,86 (2,52-3,25) t triazolam inhibice CYP3A	Současné podávání je možné pouze v prostředí, které zaručí klinické monitorování a příslušnou lékařskou péči v případě respirační deprese a/nebo prodloužené sedace. Je třeba zvážit snížení dávky u parenterálně podaného midazolamu, zejména při podání více než jedné dávky. Současné podávání perorálního midazolamu nebo triazolamu a teplapreviru je kontraindikováno.
zolpidem (nebenzodiazepinové sedativum)*	^ zolpidem AUC 0,53 (0,45 - 0,64) Cmax 0,58 (0,52 - 0,66) mechanismus není znám	Klinický význam není znám. K udržení účinnosti může být uu.ná zvýšená dávka zolpidemu.
BLOKÁTORY KALCIOVÝCH KANÁLŮ
amlodipin*	t amlodipin AUC 2,79 (2,58-3,01) Cmax 1,27 (1,21 - 1,33) inhibice CYP3A	Je třeba opatrnosti a je nutno zvážit snížení dávky am-'od,pinu. Doporučuje se klinické monito^vání. QfV
diltiazem felodipin nikardipin nifedipin nisoldipin verapamil	t blokátory kalciových kanálů inhibice CYP3A a/nebo účinek na P-gp transport ve střevě	Je nutn opatrnost a doporučuje se klinické monitorování pacientů.
ANTAGONISTÉ CCR5
maravirok*	t AUCJ2 ma^aviroku 9,49 (7,94-11,3 4) Cmax maravirok’ 7,81 (5,92-10,32) C12 naraviroiu 10,17 Souasné podání maraviroku nemá pravděpodobně vliv na koncentrace telapreviru (dle historických údajů a způsobu eliminace telapreviru)	Dávkování maraviroku je 150 mg dvakrát denně, pokud je současně podáván s telaprevirem.
KORTIKOSTEROiDY
Systémový dexamethason ■ iV	^ telaprevir indukce CYP3A	Současné užívání může vést ke ztrátě terapeutického účinku telapreviru. Tuto kombinaci je tedy nutno užívat s opatrností nebo zvážit jinou alternativu.
iuhalacní/nosní flutikason budesonid	t flutikason t budesonid inhibice CYP3A	Současné podávání flutikasonu nebo budesonidu a telapreviru se nedoporučuje, pokud potenciální přínos nepřeváží riziko systémových nežádoucích účinků steroidů.
ANTAGONISTÉ ENDOTELINOVÝCH RECEPTORŮ
Bosentan	t bosentan ^ telaprevir indukce CYP3A bosentanem, inhibice CYP3A a transportních polypeptidů organických aniontů (OATP) telaprevirem	Je nutná opatrnost a doporučuje se klinické monitorování.

HIV-ANTIVIROVÉ PŘÍPRAVKY: INHIBITORY HIV-PROTEÁZY (PI)
atazanavir/ritonavir*	i telaprevir AUC 0,80 (0,76 - 0,85) Cmax 0,79 (0,74-0,84) Cmin 0,85 (0,75 - 0,98) t atazanavir AUC 1,17 (0,97- 1,43) Cmax 0,85 (0,73 - 0,98) Cmin 1,85 (1,40 - 2,44) inhibice CYP3A telaprevirem	U této kombinace je častá hyperbilirubinemie. Doporučuje se klinické a laboratorní monitorování hyperbilirubinemie (viz body 4.4 a 4.8). A
darunavir/ritonavir*	i telaprevir AUC 0,65 (0,61-0,69) Cmax 0,64 (0,61-0,67) Cmin 0,68 (0,63 - 0,74) i darunavir AUC 0,60 (0,57 - 0,63) Cmax 0,60 (0,56 - 0,64) Cmin 0,58 (0,52 - 0,63) mechanismus není znám	Současné podávání kombinace darunavir/ritonavir a telapreviru se nedoporučuje (viz bod 4.4). j£°
fosamprenavir/ritonavir*	i telaprevir AUC 0,68 (0,63 - 0,72) Cmax 0,67 (0,63 -0,71) Cmin 0,70 (0,64 - 0,77) i amprenavir AUC 0,53 (0,49 - 0,58) Cmax 0,65 (0,59-0,70) Cmin 0,44 (0,40-0,50) mechanismus není ^nám	Současné podávání kombinace fosamprenavir/ritonavir a telapreviru se nedoporučuje (viz bod 4.4).
lopinavir/ritonavir* /V	i telaprevir AUC 0,46 (0,4 -0,52) Cmax 0,47 (0,4-1 -0,52) Cmin 0,48 (0,40-0,56) ^ V'iriqvir aUC \06 (0,96- 1,17) Cm, 0,96 (0,87- 1,05) Cmin 1,14 (0,96- 1,36) mechanismus není znám	Současné podávání kombinace lopinavir/ritonavir a telapreviru se nedoporučuje (viz bod 4.4).
HIV-ANTIVIROVÉ PŘÍPRAVKY- INHIBITORY REVERZNÍ TRANSKRIPTÁZY
efavirenz* O	i telaprevir 1 125 mg každých 8 hodin (odpovídá 750 mg každých 8 hodin) AUC 0,82 (0,73 - 0,92) Cmax 0,86 (0,76 - 0,97) Cmin 0,75 (0,66 - 0,86) i efavirenz (+ TVR 1 125 mg každých 8 hodin AUC 0,82 (0,74 - 0,90) Cmax 0,76 (0,68 - 0,85) Cmin 0,90 (0,81-1,01) indukce CYP3A efavirenzem	Při společném podání se užije telaprevir 1 125 mg každých 8 hodin (viz bod 4.4).

tenofovir-disoproxyl-fumarát*	^ telaprevir AUC 1,00 (0,94 - 1,07) Cmax 1,01 (0,96- 1,05) Cmin 1,03 (0,93 - 1,14) t tenofovir AUC 1,30 (1,22 - 1,39) Cmax 1,30 (1,16- 1,45) Cmin 1,41 (1,29- 1,54) účinek na P-gp transport ve střevě	Je nutné zvýšené klinické a laboratorní monitorování (viz bod 4.4).
abakavir zidovudin	Nebylo studováno.	Účinek telapreviru na UDP-glukuronyltransferázu nelze vyloučit a může ovlivnit koncentrace abakaviru nebo zidovudinu v plazme
etravirin*	i telaprevir 750 mg každých 8 hodin AUC 0,84 (0,71-0,98) Cmax 0,90 (0,79- 1,02) Cmin 0,75 (0,61-0,92) ^ etravirin (+ TVR 750 mg každých 8 hodin) AUC 0,94 (0,85 - 1,04) Cmax 0,93 (0,84 - 1,03) Cmin 0,97 (0,86- 1,10)	Při současném podávání není nutná úprava dávky. . &
rilpivirin*	i telaprevir 750 mg každých 8 hodin AUC 0,95 (0,76- 1,18) Cmax 0,97 (0,79- 1,2D Cmin 0,89 (0,67 - 1,18) t rilpivirin (+ TVR 750 mg každých 8 hodin) AUC 1,78 (\4‘ -2,20) Cmax 1,49 (1 20 - 1,84) Cm n ,93 (1,5 5-2,41)	Při současném podávání není nutná úpiava dávky. r
INHIBITORY INTEGRÁZY
raltegravir*	< ? tlaprevir auC 1,07 (1,00- 1,15) Cmax 1,07 (0,98- 1,16) Cmin 1,14 (1,04- 1,26) t raltegravir AUC 1,31 (1,03 - 1,67) Cmax 1,26 (0,97 - 1,62) Cmin 1,78 (1,26-253)	Při současném podávání není nutná úprava dávky.
INHIBITORY HMG-CoA REDUKTÁZY
atorvastatin*	t atorvastatin AUC 7,88 (6,82 - 9,07) Cmax 10,6 (8,74 - 12,85) inhibice CYP3A a OATP telaprevirem	Současné podávání atorvastatinu a telapreviru je kontraindikováno (viz bod 4.3).
pitavastatin pravastatin ^ rosuvastatin	t statin inhibice CYP3A a OATP telaprevirem	Je nutná opatrnost a doporučuje se klinické monitorování. Spolu s přípravkem INCIVO kontraindikované inhibitory HMG-CoA reduktázy viz bod 4.3.

HORMONÁLNÍ ANTIKONCEPCE/ESTROGEN
ethinylestradiol*	i ethinylestradiol	Je-li hormonální antikoncepce
norethisteron*	AUC 0,72 (0,69 - 0,75) Cmax 0,74 (0,68-0,80) Cmin 0,67 (0,63-0,71) ^ norethisteron AUC 0,89 (0,86 - 0,93) Cmax 0,85 (0,81 -0,89) Cmin 0,94 (0,87 - 1,00) mechanismus není znám	podávána spolu s telaprevirem, je nutno užít ještě další nehormonální metody antikoncepce. Pacientky užívající estrogeny v rámci hormonální substituční léčby je nutno klinicky monitorovat na příznaky estrogenové deficience. Viz body 4.4 a 4.6.
IMUNOSUPRESIVA
cyklosporin*	t cyklosporin	Je nutné výrazné snížení dávky
takrolimus*	AUC 4,64 (3,90-5,51)	imunosupresiva s prodloužením
sirolimus	Cmax 1,32 (1,08 - 1,60) t takrolimus AUC 70,3 (52,9 - 93,4)** Cmax 9,35 (6,73 - 13,0)** t sirolimus t telaprevir ** počítáno na základě údajů se sníženou dávkou inhibice CYP3A inhibice transportních bílkovin	intervalu dávkování nebo bez něj. Pii současném podávání s telaprrvirtu se doporučuje důsledné monitorování hladin imunosupresiva v krvi a funkce ledvin a nežádoucích účinků spojených s imunosupresivy. Takrolimus může prodlužovat QT interval (viz bod 4 +
INHALAČNÍ BETAMIMETKA	aV	}
salmeterol	t salmeterol inhibice CYP^A \L> />>	Současné podávání salmeterolu a telapreviru se nedoporučuje. Kombinace může vést ke zvýšenému riziku kardiovaskulárních nežádoucích účinků spojených se salmeterolem včetně prodloužení QT, palpitací a sinusové tachykardii (viz bod 4.4).
SEKRETAGOGA INSULINU	\Q
repaglinid	t repaglinid inhibice OATP telaprevirem	Je nutná opatrnost a doporučuje se klinické monitorování.
OPIOIDNÍ ANALGETIKA
methadon*	i R-methadon	Při zahájení podávání telapreviru není
	AUC 0,71 (0,66-0,76) Cmax 0,71 (0,66-0,76) Cmin 0,69 (0,64 - 0,75) Žádný účinek na koncentraci nevázaného	nutná úprava dávky methadonu. Doporučuje se však klinické monitorování, protože u některých pacientů může být nutno během udržovací terapie upravit dávku methadonu.
;cf O	R-methadonu. Vytěsnění methadonu z vazby na bílkoviny v plazmě.	U methadonu byly hlášeny prodloužení QT intervalu a Torsade de Pointes (viz bod 4.4). Na počátku léčby a pravidelně i během léčby telaprevirem je nutno monitorovat EKG.
buprenorfin*	^ buprenorfin AUC 0,96 (0,84- 1,10) Cmax 0,80 (0,69 - 0,93) Cmin 1,06 (0,87 - 1,30)	Při současném podávání s telaprevirem není nutná úprava dávky buprenorfinu.

Těhotenství

Údaje o podávání přípravku INCIVO těhotným ženám nejsou k dispozici. Studie reprodukční toxicity na zvířatech jsou nedostatečné (viz bod 5.3). Podávání přípravku INCWO se v těhotenství a u žen ve fertilním věku, které nepoužívají antikoncepci, nedoporučuje.

Antikoncepce u mužů a žen

Vzhledem k tomu, že přípravek INCIVO je nutno užívat ^ kombinaci s peginterferonem alfa a ribavirinem, jsou pro kombinovanou léčbu aplikovatelné kontraindikace a upozornění pro tyto léčivé přípravky.

Kvůli kombinované léčbě s peginterferonem alfa a ribavirinem musejí pacientky ve fertilním věku a jejich partneři a také pacienti - muži a jejich partneiky během léčby přípravkem INCIVO užívat 2 účinné antikoncepční metody. Po ukončení ’éčby přípravkem INCIVO je nutno pro antikoncepční doporučení sledovat souhrn údajů o přípravku pro ribavirin a pokyny níže.

Během podávání přípravku INCFO a až do dvou měsíců po ukončení jeho podávání lze pokračovat v hormonální antikoncepci, ta ale nemusí být spolehlivá (viz bod 4.5). Během tohoto období musejí proto pacientky ve fekáln m věku užívat dvě účinné nehormonální metody antikoncepce. Dva měsíce po ukončení léčby přípravkem INCIVO je hormonální antikoncepce opět vhodná jako jedna ze dvou požadovaných účinných metod kontroly početí.

<y

Další informace jsoi uvedeny v souhrnech údajů o přípravku pro ribavirin a peginterferon alfa. Kojení

Telaprevir a jeho hlavní metabolit jsou vylučovány do mléka potkanů (viz bod 5.3). Není známo, zda je telaprevir vylučován do lidského mateřského mléka. Vzhledem k potenciálu možnosti nežádoucích účinků u kojených dětí kvůli kombinované léčbě přípravkem INCIVO s peginterferonem alfa a ribavirinem musí být kojení ukončeno před zahájením léčby. Viz také souhrn údajů o přípravku ribavirinu.

Fertilita

Ve studiích na potkanech neměl telaprevir vliv na plodnost nebo reprodukční schopnost.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

INCIVO nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Nebyly provedeny žádné studie vlivu přípravku INCIVO na schopnost řídit a obsluhovat stroje. U některých

pacientů užívajících INCIVO byly hlášeny synkopa a retinopatie, což je nutno vzít v úvahu při posouzení schopnosti pacienta řídit a obsluhovat stroje. Další informace jsou uvedeny v souhrnech údajů o přípravku peginterferonu alfa a ribavirinu.

4.8 Nežádoucí účinky

Shrnutí bezpečnostního profilu

Celkový bezpečnostní profil přípravku INCIVO je založen na údajích z klinických hodnocení fází II a III (jak kontrolovaných tak i nekontrolovaných), kterých se účastnilo 3 441 pacientů léčených přípravkem INCIVO v kombinované terapii a ze spontánních hlášení po uvedení na trh.

Ca

INCIVO je nutno podávat s peginterferonem alfa a ribavirinem. S nimi spojené nežádoucí účinky jsou uvedeny v jejich souhrnech údajů o přípravku.    .<0

Četnost nežádoucích účinků alespoň střední intenzity (> stupeň 2) byla vyšší ve skupin ^ě s ^pňp ravkem INCIVO než ve skupině s placebem.

Během fáze léčby s přípravkem INCIVO/placebem byly nejčastěji hlášenými nižáa /ucími účinky stupně závažnosti alespoň 2 ve skupině s přípravkem INCIVO (s incidencí > 5,0 %> anemie, vyrážka, pruritus, nauzea a průjem.

Během fáze léčby s přípravkem INCIVO/placebem byly nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky stupně alespoň 3 ve skupině s přípravkem INCIVO (s incidencí >10%) anemie, vyrážka, trombocytopenie, lymfopenie, pruritus a nauzea.

ČT

Tabelovanv přehled nežádoucích účinků

Nežádoucí účinky přípravku INCIVO jsou uvedeny v tabulce 3.

Nežádoucí účinky seřazené dle tříd orgánových systémů jsou uvedeny s následujícími frekvencemi: velmi časté (> 1/10), časté (> 1/100 až < 1/10), méně časté (> 1/1 000 až < 1/100) a vzácné (> 1/10 000 až < 1/1 000). V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky uvedeny s klesající závažností.

Tabulka 3: Nežádoucí účinky přípravku INCIVO (užívaného v kombinaci s peginterferonem alfa a ribavirinem) u pacientů s HCV infekcí v klinických hodnoceních3 a po uvedení na trh
Třída orgánových systémů	Skupiny četnosti	Nežádoucí účinek kombinované léčby přípravkem INCIVO, peginterferonem alfa a ribavirinem
Infekce a infesta^e	časté	kandidóza úst
Poruchy krve a lymatického systému	velmi časté	anemie
	časté	trombocytopenieb, lymfopenieb
Endokrinní pruchy	časté	hypothyreóza
Poruchy metabolismu a výživy VN	časté	hyperurikemieb, hypokalemieb
	méně časté	dna
Potichy nervového systému	časté	dysgeuzie, synkopa
Poruchy oka	méně časté	retinopatie
Gastrointestinální poruchy	velmi časté	nauzea, průjem, zvracení, hemoroidy, proktalgie
	časté	svědění konečníku, krvácení z konečníku, anální fisura
	méně časté	proktitida, pankreatitida
Poruchy jater a žlučových cest	časté	hyperbilirubinemieb
Poruchy kůže a podkožní tkáně	velmi časté	pruritus, vyrážka
	časté	ekzém, otok obličeje, exfoliativní vyrážka

	méně časté	léková vyrážka s eosinofilií a systémovými příznaky (DRESS), kopřivka
	vzácné	SJS, TEN, erythema multiforme
Poruchy ledvin a močových cest	méně časté	zvýšení kreatininu v krvib, prerenální azotemie s nebo bez akutního selhání ledvin
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace	časté	periferní otok, abnormální chuť přípravku

placebem kontrolovaná hodnocení fáze II a fáze III (souhrnné údaje) zahrnovala 1 346 pacientů nakažených HCV četnost výskytu je založena na četnosti hlášení nežádoucích účinků (dále viz Laboratorní abnormality níže)

b

V analýze dalšího hodnocení, hodnocení C211, byl bezpečnostní profil u kombinované léčby s přípravkem INCIVO v dávce 1 125 mg dvakrát denně podobný bezpečnostnímu profilu u pacientů léčených kombinovanou léčbou s přípravkem INCIVO v dávce 750 mg každých 8 hodin. Ne’ identifikovány žádné nové bezpečnostní nálezy.

Laboratorní abnormality Vybrané laboratorní abnormality alespoň střední intenzity (> stupeň 2), které pře-úaovaly zhoršení oproti výchozímu stavu a byly považovány za nežádoucí účinky pozorované u pacientů s HCV infekcí léčených přípravkem INCIVO v kombinované terapii podle souhrnných údiiů z pla^bem kontrolovaných hodnocení fází II a III jsou uvedeny v tabulce níže:

Tabulka 4: Vybrané laboratorní abnormality (DAIDSa stupeň > 2) které představovaly zhoršení oproti výchozímu stavu a byly považovány za nežádoucí účinky pozorované u pacientů s HCV infekcí léčených přípravkem INCIVO v kombinované terapii podle souhrnných údajů z placebem kontrolovaných hodnocení fází II a III
		Stupeň 2	Stupeň 3	Stupeň 4
Zvýšeníb
- i ^	kyselina močová	17,9 % (10,1- N0 mg/dl)	4,6 % (12,1 - 15,0 mg/dl)	1,1 % (> 15,0 mg/dl)
	bilirubin	13,6% (1,6 - 2,5 x ULN)	3,6 % (2,6 - 5,0 x ULN)	0,3 % (> 5,0 x ULN)
	celkový cholesterol	15,4 % (6,20 -7,77 mmol/l 240 - 300 mg/dl)	2,0 % (> 7,77 mmol/l > 300 mg/dl)	NA
	LDL	6,9 % (4,134,90 mmol/l 160- 190 mg/dl)	2,5 % (> 4,91 mmol/l >191 mg/dl)	NA
	kreatinin	0,9 % (1,4- 1,8 x ULN)	0,2 % (1,9-3,4 x ULN)	0% (> 3,4 x ULN)
Sníženíb
£	hemoglobin	27,0 % (9,0 - 9,9 g/dl nebo jakékoli snížení 3,5 -4,4 g/dl)	51,1 % (7,0 - 8,9 g/dl nebo jakékoli snížení > 4,5 g/dl)	1,1 % (< 7,0 g/dl)
	počet krevních destiček	24,4 % (50 00099 999/mm3)	2,8 % (25 000 -49 999/mm3)	0,2 % (< 25 000/mm3)
	celkový počet lymfocytů	13,1 % (500 - 599/mm3)	11,8 % (350 - 499/mm3)	4,8 % (< 350/mm3)
	draslík	1,6 % (2,5 - 2,9 mEq/l)	0% (2,0 - 2,4 mEq/l)	0% (< 2,0 mEq/l)

NA = není aplikovatelné

^a The Division of AIDS Table for Grading the Severity of Adult and Paediatric Adverse Events (DAIDS, verze 1.0, prosinec 2004) bylo užito v celkovém hodnocení laboratorních výsledků. ^b Výskyt byl vypočítán podle počtu pacientů pro každý parametr.

Většina laboratorních hodnot se vrátila na hladiny pozorované u peginterferonu alfa a ribavirinu v týdnu 24, s výjimkou počtu krevních destiček, který zůstal na nižších hodnotách než u peginterferonu alfa a ribavirinu až do týdnu 48 (viz bod 4.4).

Během kombinované léčby s přípravkem INCIVO, peginterferonem alfa a ribavirinem docházelo velmi často ke zvýšení hladin kyseliny močové v séru. Po ukončení léčby přípravkem INCIVO se hladiny kyseliny močové většinou snížily během následujících 8 týdnů a byly srovnatelné s hladinami pozorovanými u pacientů dostávajících pouze peginterferon alfa a ribavirin.

Popis vybraných nežádoucích účinků    >.<o

Vyrážka

Při kombinované léčbě s přípravkem INCIVO byly hlášeny závažné potenciálně život ohrožující a fatální kožní reakce včetně DRESS, SJS a TEN (viz bod 4.4). V placebem kontrolo aných hodnoceních fází II a III se celková četnost a závažnost vyrážky při podání přípravku INCIVO s peginterferonem alfa a ribavirinem zvýšila. Během léčby přípravkem INCIVO byly případy vyrážky (všechny stupně) hlášeny u 55 % pacientů, kteří dostávali kombinovanou léčbu s přípravkem INCIVO, a u 33 % pacientů, kteří dostávali peginterferon alfa a ribavirin.

Více než 90 % případů vyrážky bylo slabé nebo střední závažnosti. Vyrážka hlášená během kombinované léčby s přípravkem INCIVO byla posuzována jak typická svědivá ekzematózní vyrážka, která zahrnovala méně než 30 % tělesného povrchu. Polovina případů vyrážky nastala během 4 počátečních týdnů, vyrážka se však může objevit kdykoi během kombinované léčby s přípravkem INCIVO. U mírné a středně závažné vyrážky není ^Tutné ukončení léčby přípravkem INCIVO.

Doporučení pro monitorování vyrážky a ukončení podávání přípravku INCIVO, ribavirinu a peginterferonu alfa jsou uvedena v bodu 4.4 Pacienty s mírnou až středně závažnou vyrážkou je nutno monitorovat na známky progrese; progrese nebyla častá (méně než 10 %). V klinických hodnoceních se většině pacientů podávala antihistaminika a lokální kortikoidy. Po ukončení podávání přípravku INCIVO nebo po přerušení léčby došlo ke zlepšení vyrážky; k vymizení vyrážky však může dojít až po několika týdnech.

Aneme

V placebem kontrolovaných hodnoceních fází II a III byla anemie (všech stupňů) hlášena u 32,1 % pacientů, kteří dostávali kombinovanou léčbu s přípravkem INCIVO, a u 14,8 %, kteří dostávali peginterferon alfa a libavirin. Pro zvládnutí anemie se užilo snížení dávek ribavirinu. Z pacientů léčených kombinovanou léčbou s přípravkem INCIVO vyžadovalo snížení dávek ribavirinu 21,6 %, zatímco z pacientů dostávajících pouze peginterferon alfa a ribavirin to bylo 9,4 %. Látky stimulující erytropoézu (ESA) většinou nebyly povoleny a v hodnoceních fází II a III byly použity pouze u 1 % pacientů. ¹ placebem kontrolovaných hodnoceních fází II a III byly transfuze hlášeny během fáze léčby přípravkem INCIVO/placebem u 2,5 % pacientů dostávajících INCIVO v kombinované léčbě a u 0,7 % pacientů dostávajících pouze peginterferon alfa a ribavirin. Podíly transfuzí během celé doby hodnocení byly 4,6 %, resp. 1,6 %. V placebem kontrolovaných hodnoceních fází II a III ukončilo ■čju pouze přípravkem INCIVO kvůli anemii 1,9 %, 0,9 % pacientů ukončilo kombinovanou léčbu přípravkem INCIVO, zatímco z pacientů dostávající peginterferon alfa a ribavirin, ukončilo léčbu 0,5 % pacientů (viz bod 4.4).

Anorektální subjektivní a objektivní příznaky

V klinických hodnoceních byla většina těchto účinků (např. hemoroidy, anorektální diskomfort, anální pruritus a pálení konečníku) slabé nebo střední intenzity, velmi málo z nich vedlo k ukončení léčby a po dokončení podávání přípravku INCIVO došlo k jejich zahojení.

Studie in vitro

Účinek telapreviru proti HCV

Při analýze replikonu HCV subtypu 1b byla IC₅₀ telapreviru proti divokému typu HCV 0,354 ^M podobně jako u infekčního viru subtypu 1a, kde IC₅₀ byla 0,28 ^M.

Rezistence

Varianty HCV spojené s virologickým selháním při léčbě nebo s relapsem byly hodnoceny místně vedenou mutagenezí při analýze replikonu. Varianty V36A/M, T54A/S, R155K/T a A156S vykazovaly in vitro nižší hladiny rezistence k telapreviru (3 až 25násobné zvýšení IC₅₀ telapreviru); varianty A156V/T a V36M+R155K vykazovaly in vitro vyšší hladiny rezistence k telapreviru (> 25násobné zvýšení IC₅₀ telapreviru). Varianty replikonu získané ze sekvencí odvozených od pacientů vykazovaly podobné výsledky.

In vitro replikační kapacita variant rezistentních k telapreviru byla nižší než u divokých typů viru Zkřížená rezistence

Varianty rezistentní k telapreviru byly testovány na zkříženou rezistenci k reprezenta hmím inhibitorům proteázy v systému replikonů HCV. Replikony s jednou substitucí na pozici 155 nebo 156 a dvojité varianty se substitucí na reziduech 36 a 155 vykázaly zkříženou rezistnci 'x všem testovaným inhibitorům proteázy v širokém rozsahu citlivostí. Všechny studované varianty rezistentní k telapreviru zůstaly plně citlivé k interferonu alfa, ribavirinu a reprezentativním HCV nukleosidovým a nenukleosidovým inhibitorům polymerázy v systému replikonů. K dispoz^:ci nejsou žádné klinické údaje týkající se nového zahájení léčby u pacientů, u kterých selhaH léčba založená na HCV NS3-4A inhibitorech proteázy jako je telaprevir, ani neexistují údaje o opakovaných cyklech léčby telaprevirem.

Klinická virologická hodnocení

V hodnoceních fází II a III s telaprevirem se pacienti dříve neléčení nebo pacienti, u nichž selhala předchozí léčba, s predominantně rezistentním’ variantami k telapreviru na počátku (V36M, T54A a R155K < 1 % a T54S 2,7 %) vyskytovali zřídka. Predominantní rezistence k telapreviru na počátku nevylučuje úspěšnou léčbu telaprevirem, peginterferonem alfa a ribavirinem. Vliv predominantně rezistentních variant k telapreviru na počátku je pravděpodobně větší u pacientů se špatnou odpovědí na interferon, např. u pacientů nereagujících na předchozí léčbu.

Ve fázi III klinického hodnocení s T12,PR režimem došlo u215 z 1169 pacientů k virologickému selhání během léčby (n = 125' nebo k relapsu (n = 90). Na základě populačních sekvenčních analýz HCV u těchto 215 pacientů by¹ výskyt HCV variant rezistentních k telapreviru detekován u 105 (84 %) virologických selhání i u 55 (61 %) pacientů s relapsem; divoký typ viru byl detekován u 15 (12 %) virologických selhán a u 24 (27 %) pacientů s relapsem. HCV sekvenční údaje nebyly dostupné pro 16 (7 ⁰% pacientů. Sekvenční analýzy variant rezistentních k telapreviru identifikovaly substituce na 4 pozic ch v oblasti NS3-4A proteázy, což odpovídá mechanismu účinku telapreviru (V36A/M, T54A/S, R155K/T a A156S/T/V). Ve fázi III hodnocení C211 nebyl rozdíl v typu objevujících se variant mezi pacienty léčenými 1 125 mg telapreviru dvakrát denně a pacienty léčeným' 7 50 mg telapreviru každých 8 hodin. V době selhání měly varianty rezistentní k telapreviru bné podíly pacientů v obou léčebných skupinách. Virologické selhání během léčby telaprevirem spojeno především s vysoce rezistentními variantami a relaps byl zejména spojen orezistentními variantami nebo viry divokého typu.

acienti s 1a genotypem HCV mají především jednotlivé nebo kombinované varianty V36M a R155K, zatímco pacienti s 1b genotypem HCV mají především varianty V36A, T54A/S a A156S/T/V. Tento rozdíl je pravděpodobně způsoben vyšší genetickou bariérou substituce pro V36M a R155K u genotypu 1b oproti genotypu 1a. U pacientů léčených telaprevirem bylo virologické selhání během léčby častější u genotypu 1a než u genotypu 1b a bylo také častější u dříve neodpovídající populace než u dalších populací (dosud neléčení, dříve relabující, dříve částečně reagující; viz bod 5.1 Klinická zkušenost, Účinnost u dříve léčených dospělých).

Profil rezistence pozorovaný v hodnocení HPC3008 u pacientů koinfikovaných HCV/HIV-1 byl podobný profilu rezistence u pacientů infikovaných pouze HCV.

Profil rezistence pozorovaný v hodnocení HPC3006 při léčbě dosud neléčených a již léčených pacientů infikovaných HCV-1 po transplantaci jater, kteří byli na stabilním režimu imunosupresiv takrolimu nebo cyklosporinu A, byl podobný profilu rezistence u pacientů infikovaných HCV bez transplantace jater.

Analýza následného sledování hodnocení u pacientů léčených přípravkem INCIVO, kteří nedosáhli SVR, ukázala, že po ukončení léčby telaprevirem se během času populace divokého viru zvyšovala a populace variant rezistentních k telapreviru se stala nedetekovatelnou. Z celkem 255 dosud neléčen a dříve léčených pacientů z hodnocení fáze III 108, 111 a C216, u kterých se během léčby objevily varianty rezistentní k telapreviru, nebyly u 152 pacientů (60 %) populačním sekvencováním detekovány rezistentní varianty (medián následného sledování 10 měsíců). Z 393 rezistentních variant detekovaných u 255 pacientů nebylo již detekováno 68 % z NS3-36, 84 % z NS3-54, 59 % z N^c3-155 86 % z NS3-156 a 52 % z NS3-36M+NS3-155K varianty.

V    hodnocení následného sledování nebyly z 98 dosud neléčených pacientů a pacientů, u kterých léčba dříve selhala a kteří byli v hodnocení fáze II nebo fáze III léčeni režimem s přípcv^m INCIVO a nedosáhli SVR, varianty rezistentní k telapreviru již detekovány u 85 % (83 98) pacientů (medián doby sledování 27,5 měsíce). Klonální sekvenční analýza u podskupiny prcK^ů, kteří měli divoký typ HCV při populačním sekvencování (n = 20), která porovnávala frekvenci rezistentních variant před zahájením léčby telaprevirem a během následného sledování, prokázala, že se populace HCV variant

u všech pacientů vrátila na úrovně před léčbou. U variant rezistencích ktelapreviru byl delší medián doby dosažení nedetekovatelnosti podle sekvencované populace u variant NS3-36 (6 měsíců),

NS3-155 (9 měsíců) a NS3-36M+NS3-155K (12 měsíců) pozorovaný především u pacientů s genotypem 1a než u variant NS3-54 (2 měsíce) a NS3-156 (3 měsíce) pozorovaný především u pacientů s genotypem 1b.

♦A/

Klinická účinnost a bezpečnost

Účinnost a bezpečnost přípravku INCIVO u pacientů s chronickou hepatitidou C genotypu 1 byly sledovány ve čtyřech hodnoceních fáze III: ' u dosud neléčených pacientů a 1 u již dříve léčených pacientů (relabující, částečně odpovídaící a nereagující). Pacienti v těchto hodnoceních, 108, 111 a C216, měli kompenzované jaterní onemocnění, detekovatelnou HCV RNA a histopatologii jater konzistentní s chronickou hepatitidou C. Není-li uvedeno jinak, podával se přípravek INCIVO v dávce 750 mg každých 8 hodin; dávka pegmterferonu alfa-2a byla 180 ^g/týden a dávka ribavirinu 1 000 mg/den (u pacientů ^c hmotností < 75 kg) nebo 1 200 mg/den (u pacientů s hmotností > 75 kg). Hodnoty HCV RNA v pkzmt byly měřeny pomocí COBAS TaqMan HCV testu (verze 2.0) k použití s vysoce čištěným systémem. Analýza měla nižší limit kvantifikace 25 IU/ml.

V    popisu výstupu z hodnocení fáze III u hodnocení 108, 111 a C216, byla SVR považovaná za virologické vyléčení definována na základě posouzení HCV RNA v okně při návštěvě v týdnu 72, s použitím pos edního měření v okně. V případě chybějících údajů z okna v týdnu 72 byl použit poslední údaj o HCV RNA od týdne 12 výše. Navíc byl pro stanovení SVR použit limit kvantifikace 25 IU/ml.

pisu výstupů z hodnocení fáze III u hodnocení C211, HPC3008 a HPC3006 byla SVR12 ažovaná za virologické vyléčení definována na základě HCV RNA pod limitem kvantifikace 25 IU/ml) za použití posledního měření v okně při návštěvě ve 12. týdnu po plánovaném ukončení léčby.

Účinnost u dosud neléčených _pacientů Hodnocení C211

Hodnocení C211 bylo randomizované otevřené hodnocení fáze III provedené u dosud neléčených pacientů, kteří byli randomizováni do jedné ze dvou skupin: INCIVO 750 mg každých 8 hodin [T12(každých 8 hodin - dále q8h)/PR] nebo INCIVO 1 125 mg dvakrát denně [T12(2x denně - dále b.i.d.)/PR] v kombinaci s peginterferonem alfa-2a a ribavirinem. Primárním účelem hodnocení bylo prokázat noninferioritu T12(b.i.d.)/PRnad režimem T12(q8h)/PR. Všichni pacienti podstoupili 12 týdnů léčby přípravkem INCIVO v kombinaci s peginterferonem alfa-2a a ribavirinem. Ve 12. týdnu léčba přípravkem INCIVO skončila a pacienti pokračovali s léčbou peginterferonem alfa-2a a ribavirinem. Celkové trvání léčby bylo založeno na individuální pacientově virové odpovědi. Dosáhl-li pacient nedetekovatelné HCV RNA (hladiny detekčního limitu nebylo dosaženo) ve 4. týdnu, celková doba trvání léčby byla 24 týdnů. Jinak byla celková doba trvání léčby 48 týdnů.

Medián věku zahrnutých 740 pacientů byl 51 let (rozpětí: 18 až 70); 60 % pacientů byli muži; 21 % mělo body mass index > 30 kg/m²; 5 % byli černoši; 2 % byli asiati; 85 % mělo počáteční hladiny HCV RNA > 800 000 IU/ml; 15 % mělo přemosťující fibrózu; 14 % mělo cirhózu; 57 % mělo HCV genotyp 1a a 43 % mělo HCV genotyp 1b.

Výskyt podílu SVR12 u skupiny T12(b.i.d.)/PR byl 74 % (274/369) ve srovnání se 73 % (270/3 u skupiny T12(q8h)/PR s 95 % intervalem spolehlivosti rozdílu: -4,9 %, 12,0 %. Spodní hranice 95 % intervalu spolehlivosti (-4,9 %) byla vyšší než předem stanovená hranice noninferiority -1¹ %, " proto

byla prokázána noninferiorita T12(b.i.d.)/PR oproti T12(q8h)/PR. Tabulka 5 ukazuje výs u skupin T12(b.i.d.)/PR a T12(q8h)/PR.

Tabulka 5: Výskyt odpovědí: Hodnocení C211
Výsledek léčby	T12(b.i.d.)/PR N = 369 % (n/N)	T12(q8h)/PR N = 371 % (n/N)
SVR12	74 % (274/3 69)	73 % (270/371)
Nedetekovatelná HCV RNA (hladiny detekčního limitu nebylo dosaženo) v týdnu 4a	69% 2rc'369)	67% (250/371)
Nedetekovatelná HCV RNA (hladiny detekčního limitu nebylo dosaženo) v týdnech 4 a 12	. <n 66 % (244/369)	63 % (234/371)
SVR u pacientů s nedetekovatelnou HCV RNA (hladiny detekčního limitu nebylo dosaženo) v týdnech 4 a 12	89 % (218/244)	89 % (209/234)
SVR u pacientů, kteří neměli nedetekova^nou HCV RNA (hladiny detekčního limitu nebylo dosaženo) v týdnech 4 a 12	45 % (56/125)	45 % (61/137)
Pacienti bez SVR	26 % (95/369)	27% (101/371)
Virologické selhání během léčby6	10 % (38/369)	10% (36/371)
Relapsc	8 % (23/300)	6 % (19/293)
Dalšíd	9 % (34/369)	12% (46/371)

T12(b.i.d.)/PR: INCIVO 1 125 mg dvakrát denně po 12 týdnů s peginterferonem alfa-2a a ribavirinem po 24 nebo 48 týdnů; T12(q8h) PR: INCIVO 750 mg každých 8 hodin po 12 týdnů s peginterferonem alfa-2a a ribavirinem po 24 nebo 48 týdnů

Pacienti s pánovaným celkovým trváním léčby 24 týdnů.

Virolcnck' elhání během léčby zahrnuje pacienty, kteří dosáhli protokolem definovaného pravidla virologického selh ání '/neb' měli virový průlom (breakthrough).

Reops byl definován jako méně než 25 IU/ml při plánovaném ukončení léčby a následně HCV RNA > 25 IU/ml při poUedním pozorování během následného návštěvního okna. Denominátor při počítání podílu relapsů reprezentuje počet pacientů s odpovědí na konci léčby (HCV RNA < 25 IU/ml).

Další zahrnuje pacienty s detekovatelnou HCV RNA při plánovaném ukončení léčby, kteří ale neměli virový průlom (breakthrough), a pacienty s chybějícím zhodnocením SVR během dalšího sledování.

Tabulka 6 shrnuje výskyt SVR u genotypu IL28B při fibróze jater na počátku léčby.

Tabulka 6: Výskyt SVR u podskupin pacientů: Hodnocení C211
Podskupina	T12(b.i.d.)/PR N = 369 % (n/N)	T12(q8h)/PR N = 371 % (n/N)
Genotyp IL28B

v paralelním uspořádání u dosud neléčených pacientů. INCIVO se podávalo prvních 8 týd~ů k^xby (režim T8/PR) nebo prvních 12 týdnů léčby (režim T12/PR) v kombinaci s peginterferonem J.fa-2a a ribavirinem buď 24 nebo 48 týdnů. Pacienti, kteří měli nedetekovatelnou HCV RNA (hVdiny detekčního limitu nebylo dosaženo) v týdnech 4 a 12, byli 24 týdnů léčeni peginterferonem alfa-2a a ribavirinem; pacienti, kteří v týdnech 4 a 12 neměli nedetekovatelnou HCV RNA (ťadiny detekčního limitu nebylo dosaženo), byli léčeni peginterferonem alfa-2a a ribavirinem 4 8 týdnů. Kontrolní režim (Pbo/PR) měl fixní trvání léčby 48 týdnů a podávaly se v něm placebo napodobující telaprevir počátečních 12 týdnů a peginterferon alfa-2a a ribavirin 48 týdnů.

U 1 088 zahrnutých pacientů byl medián věku 49 let (rozmezí 18 až 6°), 58 % pacientů bylo mužů,

23 % mělo body mass index >30 kg/m², 9 % byli černoši, 11 % uyli hispánci nebo latinoameričané, 77 % mělo hladiny HCV RNA na počátku > 800 000 IU/ml, k % mělo přemosťující fibrózu, 6 % mělo cirhózu, 59 % mělo genotyp 1a a 40 % mělo genotyp 1b.

Výskyt SVR u skupiny T8/PR byl 72 % (261/364) (P < 0,0001 ve srovnání se skupinou Pbo/PR48). Tabulka 7 shrnuje výskyt odpovědí pro skupiny nktR a Pbo/PR.

Tabulka 7: Výskyt odpovědí: Hodnocen 108
Výsledek léčby	T12/PR N = 363 n/N (%)	Pbo/PR48 N = 361 n/N (%)
SVR-	79 % (285/363)	46 % (166/361)
	(74 %, 83 %)b	(41 %, 51 %)b
NedetekovatelnáHCV RNA (hladiny detekčního limitu nebylo dosr.enn) v týdnech 4 a 12 (eRVR)	58 % (212/363)	8 % (29/361)
SVR u eRVR pacientů	92% (195/212)	93 % (27/29)
Žádné eRVR	42% (151/363)	92 % (332/361)
SVR u pacientů bez eRVR	60% (90/151)	42 % (139/332)
HCV RNA < 25 IU/ml na konci léčby	82 % (299/363)	62 % (225/361)
Pelans	4 % (13/299)	26 % (58/225)

T12/PR:

T 2/PR: iNCIVO po dobu 12 týdnů s peginterferonem alfa-2a a ribavirinem po dobu 24 nebo 48 týdnů; placebo po dobu 12 týdnů s peginterferonem alfa-2a a ribavirinem po dobu 48 týdnů;

0,0001; T12/PR ve srovnání s Pbo/PR48. Rozdíl ve výskytu SVR (95 % CI) mezi T12/PR a Pbo/PR skupinami byl 33 (26, 39).

95 % CI

p^v;r^:

V

Výskyt SVR byl vyšší (s absolutním rozdílem alespoň 28 %) u skupiny T12/PR než u skupiny Pbo/PR48 pro všechny podskupiny dle pohlaví, věku, rasy, etnicity, body mass indexu, subtypu genotypu HCV, počáteční HCV RNA (< 800 000, > 800 000 IU/ml) a rozsahu jaterní fibrózy. Tabulka 8 ukazuje podíly SVR u těchto podskupin pacientů.

Hodnocením (ILLUMINATE)

Hodnocení 111 bylo randomizované otevřené hodnocení fáze III u dosud le.Včeaých pacientů. Hodnocení bylo navrženo tak, aby srovnávalo výskyt SVR u pacien^Jů s nedetekovatelnou HCV RNA (hladiny detekčního limitu nebylo dosaženo) v týdnech 4 a 12, kteří byli léčeni přípravkem INCIVO 12 týdnů v kombinaci s peginterferonem alfa-2a a ribavirinem buď po dobu 24 týdnů (režim T12/PR24) nebo po dobu 48 týdnů (režim T12/PR48). Pacienti s nedetekovatelnou HCV RNA (hladiny detekčního limitu nebylo dosaženo) v týdnech 4 a 12 byl. ve 20. týdnu randomizováni tak, aby dostávali buď 24týdenní nebo 48týdenní léčbu peginterferonem alfa-2a a ribavirinem. Primárním výstupem bylo hodnocení neinferiority s použitím ^dílu -10,5 % mezi 24týdenním a 48týdenním režimem u pacientů s nedetekovatelnou HCV RNA (hladiny detekčního limitu nebylo dosaženo) v týdnech 4 a 12.

U 540 zahrnutých pacientů byl medián věk’ 51 let (rozmezí 19 až 70), 60 % pacientů bylo mužů,

32 % mělo body mass index > 30 kg/m², '4 % byli černoši, 10 % byli hispánci nebo latinoameričané, 82 % mělo hladiny HCV RNA na poeáu.” > 800 000 IU/ml, 16 % mělo přemosťující fibrózu, 11 % mělo cirhózu, 72 % mělo genotyp 1a a 27 % mělo genotyp 1b.

Celkem 352 (65 %) pacientů mělo v týdnech 4 a 12 nedetekovatelnou HCV RNA (hladiny detekčního limitu nebylo dosaženo). Tabulka 9 shrnuje výskyt odpovědí. U pacientů, kteří měli nedetekovatelnou HCV RNA (hladiny detekčního limitu nebylo dosaženo) v týdnech 4 a 12, nepřineslo pokračování léčby peginterferonem alfa-2a a ribavirinem do 48. týdnu žádný další přínos (rozdíl ve výskytu SVR byl 2 %; 95 % in erv.l spolehlivosti: -4 %, 8 %).

T12/PR24: INCIVO 12 týdnů s peginterferonem alfa-2a a ribavirinem po dobu 24 týdnů;

T12/PR48: INCIVO 12 týdnů s peginterferonem alfa-2a a ribavirinem po dobu 48 týdnů

^a Všichni pacienti zahrnují 322 pacientů s nedetekovatelnou HCV RNA (hladiny detekčního limitu nebylo dosaženo) v týdnech 4 a12 a 218 dalších pacientů léčených v hodnocení (118, kteří neměli nedetekovatelnou HCV RNA (hladiny detekčního limitu nebylo dosaženo) v týdnech 4 a 12 a 100, kteří ukončili léčbu před týdnem 20, kdy došlo k randomizaci).

95 % CI

Výskyt SVR u černochů byl 62 % (45/73). Tabulka 10 ukazuje vyskyt SVR v závislosti na rozsahu fibrózy jater na počátku léčby.

Tabulka 10: Výskyt SVR podle rozsahu fibrózy jater na počátku: Hodnocení 111
Podskupiny	Pacienti s nedetekovatelnou HCV RNA (hladiny detekčního limitu nebylo dosaženo) v týdnech 4 a 12		T12.PR Všichni pacienti3
	T12/PR24	T12/PR48
Bez fibrózy, lehká fibróza nebo portální fibróza	96 % (119/124)	91 % (115/127)	7/ % (302/391)
Přemosťující fibróza	95 % (19/20)	86% (18/21) i ’4% (65/88)
Cirhóza	61 % (11/18)	92% (11/12) , 51% (31/61)

T12/PR24: INCIVO 12 týdnů s peginterferonem alfa-2a a ribavirinem po dobu 24 týdnů;

T12/PR48: INCIVO 12 týdnů s peginterferonem alfa-2a a ribavirinem po dobu 48 týdnů

^a Všichni pacienti zahrnují 322 pacientů s nedetekovatelnou HCV RNA (hladiny detekčního limitu nebylo dosaženo) v týdnech 4 a 12 a 218 dalších pacientů léčených v hodnocení (118, kteří neměli nedetekovatelnou HCV RNA (hladiny detekčního limitu nebylo dosaženo) v týdnech 4 a 12 a 100, kteří ukončili léčbu před týdnem 20, kdy došlo k randomizaci).

Účinnost u již dříve léčených _pacientů Hodnocení C216 (REALIZE)

Hodnocení C216 bylo randomizované dvojitě zas’epmé hodnocení fáze III v paralelním uspořádání u pacientů, kteří nedosáhli SVR před léčbou peginteferonem alfa-2a a ribavirinem nebo peginterferonem alfa-2b a ribavirinem. Do hodnocení byli zahrnuti dříve relabující pacienti (pacienti s nedetekovatelnou HCV RNA na konci 'éčby režimem na bázi pegylovaného interferonu, ale s detekovatelnou HCV RNA během 24 týdnů následného sledování) a dříve nereagující pacienti (pacienti, kteří neměli nedekovatelné hladiny HCV RNA během předchozí alespoň 12týdenní léčby nebo na jejím konci). Nereagujíc' populace byla rozdělena do 2 podskupin: pacienti dříve odpovídající částečně (se snížením HCV Rt ^tA v týdnu 12 rovným nebo větším než 2 logio, ale bez dosažení nedetekovatelné HCV RNA na konci léčby peginterferonem alfa a ribavirinem) a dříve nereagující (se snížením HCV RNa v týdnu 12 léčby peginterferonem a ribavirinem menším než 2 log₁₀).

Pacienti byli random'zováni v poměru 2:2:1 do jedné ze tří skupin: simultánní start (T12/PR48): INCIVO ode dne 1 do týdnu 12; odložený start (T12(DS)/PR48); INCIVO od týdnu 5 do týdnu 16; Pbo/PR48: pNcebo do týdnu 16. U všech režimů se léčba peginterferonem alfa-2a a ribavirinem podávala 48 týdnů.

U 662 zahrnutých pacientů byl medián věku 51 let (rozmezí 21 až 70), 70 % pacientů bylo mužů,

⁹o % mělo body mass index >30 kg/m², 5 % byli černoši, 11 % byli hispánci nebo latinoameričané,

V89 % mělo hladiny HCV RNA na počátku > 800 000 IU/ml, 22 % mělo přemosťující fibrózu, 26 % mělo cirhózu, 54 % mělo genotyp 1a a 46 % mělo genotyp 1b.

Podíly SVR u skupiny T12(DS)/PR byly 88 % (124/141) z dříve relabujících, 56 % (27/48) z dříve částečně odpovídajících a 33 % (25/75) z dříve nereagujících pacientů. V tabulce 11 jsou uvedeny odpovědi u skupin s doporučeným simultánním startem (T12/PR48) a s Pbo/PR48.

Tabulka 11: Výskyt odpovědí v hodnocení C216
	T12/PR48	Pbo/PR48
Výsledek léčby	% (n/N)	% (n/N)
SVR
Dříve relabující3	84 % (122/145) (77 %, 90 %)b	22 % (15/68) (13 %, 34 %)b
Dříve částečně odpovídající*1	61 % (30/49) (46 %, 75 %)b	15 % (4/27) (4 %, 34 %)b
Dříve nereagující*1	31 % (22/72) (20 %, 43 %)b	5 % (2/37) (1 %, 18 %)b
HCV RNA < 25 IU/ml na konci léčby
Dříve relabující	87 % (126/145)	63 % (43/68)
Dříve částečně odpovídající	73 % (36/49)	15 % (4/27)
Dříve nereagující	39 % (28/72)	11 % (4'37)
Relaps
Dříve relabující	3 % (4/126)	63 % (27/43)
Dříve částečně odpovídající	17 % (6/36)	0% (0/4)
Dříve nereagující	21 % (6/28)	50 % (2/4)

T12/PR48: INCIVO 12 týdnů následováno placebem po dobu 4 týdnů v kombinaci s pegin^Jerteionem alfa-2a a ribavirinem po dobu 48 týdnů;

Pbo/PR48: placebo 16 týdnů v kombinaci s peginterferonem alfa-2a a ribavirinem po dou' 48 týdnů ^a P < 0,001, T12/PR ve srovnání sPbo/PR48. Rozdíly ve výskytu SVR (95 % inmrval spolehlivosti) mezi skupinami T12/PR a Pbo/PR byly 63 (51, 74) u dříve relabujících, 46 (27, 66) u dříve částečně ( u dříve nereagujících pacientů.

U všech populací v hodnocení (dříve relabující, dříve částečně odpovídající a dříve nereagující pacienti) byl výskyt SVR vyšší u skupiny T12/PR než u skupiny Pbo/PR48 u všech podskupin dle pohlaví, rasy, etnicity, body mass indexu, subtypu geiotypu HCV, počátečních hladin HCV RNA a rozsahu jaterní fibrózy. Tabulka 12 ukazuje výskyt sVR v závislosti na rozsahu fibrózy jater.

Tabulka 12:_Výskyt SVR podle rozsahu fibrózy jater na počátku hodnocení C216

Rozsah fibrózy jater	T12/PR	Pbo/PR48
Dříve relabující
Bez fibrózy, lehká fibróza nebj rortální fibróza	84 % (68/81)	32 % (12/38)
Přemosťující fibróza	86 % (31/36)	13 % (2/15)
Cirhóza	82 % (23/28)	7 % (1/15)
Dříve částečně odpovídající
Bez fibrózy, lehká fbióza nebo portální fibróza	79 % (19/24)	18% (3/17)
Přemosťující fibróza	71 % (5/7)	0 (0/5)
Cirhóza	33 % (6/18)	20 % (1/5)
Tn'vc nereagující
Eez fibrózy, lehká fibróza nebo portální fibróza	31 % (9/29)	6% (1/18)
Přemosťující fibróza	47 % (8/17)	0 (0/9)
Cirhóza	19 % (5/26)	10 % (1/10)

T12/PR48: INCIVO 12 týdnů následováno placebem po dobu 4 týdnů v kombinaci s peginterferonem alfa-2a a ribavirinem po 48 týdnů;

Pbo/PR48: placebo 16 týdnů v kombinaci s peginterferonem alfa-2a a ribavirinem po dobu 48 týdnů

Tabulka 13 ukazuje podíly SVR u odpovědí v týdnu 4 (snížení HCV RNA < 1 logi₀ nebo > 1 logi₀) u dříve částečně odpovídajících a u dříve neodpovídajících ve skupině T12(DS)/PR.

Hodnocení 106 a hodnocení 107 Hodnocení 106 bylo randomizované dvojitě zaslepené placebem kontrolované hodnocení fáze II u pacientů, u kterých selhala dřívější léčba peginterferonem alfa-2a a ribavirinem nebo peginterferonem alfa-2b a ribavirinem. Udříve relabujících pacientů ve skupině T12/PR24, kteří něli nedetekovatelnou HCV RNA (hladiny detekčního limitu nebylo dosaženo) v týdnech 4 a 12 léčby, byl výskyt SVR 89 % (25/28) a výskyt relapsů 7 %.

Hodnocení 107 bylo otevřené převrácené hodnocení u pacientů, kteří byli léčeni kontrolní skupině (placebo, peginterferon alfa-2a a ribavirin) fáze II telaprevirem a kteří v hodnocení ■ áze II nedosáhli SVR. U dříve relabujících pacientů ve skupině T12/PR24, kteří měli nedetekovatelnou HCV RNA (hladiny detekčního limitu nebylo dosaženo) v týdnech 4 a 12 léčby, byl ýsky SVR 100 % (24/24).

Používání peginterferonu alfa-2a nebo 2b Oba typy peginterferonu alfa (2a a 2b) byly studovány ve fázi IIa hodnocení C208 u dosud neléčených pacientů.

Všichni pacienti dostávali 12 týdnů standardní léčbu přípravkem s peginterferonem alfa/ribavirinem. Pacienti byli randomizováni do 1 ze 4 skupin léčby:

-    INCIVO 750 mg každých 8 hodin s peginterfeonem alfa-2a 180 pg/týden a ribavirinem 1 000 nebo 1 200 mg/den

-    INCIVO 750 mg každých 8 hodin s peginteferonem alfa-2b 1,5 pg/kg/týden a ribavirinem 800 nebo 1 200 mg/den

-    INCIVO 1 125 mg každých 12 ho^n s peginterferonem alfa-2a 180 pg/týden a ribavirinem 1 000 nebo 1 200 mg/den

-    INCIVO 1 125 mg každých rodin speginterferonem alfa-2b 1,5 pg/kg/týden a ribavirinem 800 nebo 1 200 mg/den.

Peginterferon alfa-2a/peginte fer>n alfa-2b a ribavirin byly užity dle jejich souhrnů údajů o přípravku. Ve 12. týdnu skončilo podáván¹ přípravku INCIVO a pacienti pokračovali pouze na standardní léčbě. V souhrnné skupině s peginte feronem alfa-2a dosáhlo kritérií [nedetekovatelná HCV RNA (hladiny detekčního limitu nebylo dosaženo) mezi týdny 4 a 20] pro zkrácené 24týdenní trvání léčby peginterferonem/ ioWirinem 73,8 % (59/80) pacientů oproti 61,7 % (50/81) pacientů v souhrnné skupině s peginterferonem alfa-2b.

Tabulka 14: Souhrnné výskyty odpovědí v hodnocení C208
^ ^4 * Výsledek léčby	T12P(2a)R48 N = 80 (%) n/N	T12P(2b)R48 N = 81 (%) n/N
^SVRa	83,8 (67/80)	81,5 (66/81)
Virový průlom (breakthrough)	5 (4/80)	12,3 (10/81)
Relaps	8,1 (6/74b)	4,2 (3/71b)

T12/P(2a)R48: INCIVO po dobu 12 týdnů v kombinaci s peginterferonem alfa-2a a ribavirinem po dobu 24 nebo 48 týdnů T12/P(2b)R48: INCIVO po dobu 12 týdnů v kombinaci s peginterferonem alfa-2b a ribavirinem po dobu 24 nebo 48 týdnů

95 % interval spolehlivosti pro rozdíl byl (-10,8; 12,1)

Jmenovatelem byl počet pacientů s nedetekovatelnou HCV RNA (hladiny detekčního limitu nebylo dosaženo) na konci léčby

Údaje o dlouhodobé účinnosti Hodnocení H2 (EXTEND)

Tříleté hodnocení následného sledování u pacientů, kteří dosáhli SVR při léčbě založené na přípravku INCIVO, ukázalo, že > 99 % (122/123) si udrželo SVR stav během doby následného sledování (medián trvání 22 měsíců).

Účinnost u dospělých infikovaných HCV/HIV-1 Hodnocení 110

Hodnocení 110 bylo randomizované dvojitě zaslepené placebem kontrolované hodnocení fáze II u pacientů s chronickou koinfekcí genotypem 1 HCV/HIV, u nichž dosud hepatitida C nebyla léčen; Pacienti buď nedostávali antiretrovirovou léčbu (počet CD4 buněk >500 buněk/mm³) nebo je u nic] HIV onemocnění stabilní (HIV RNA <50 kopií/ml, počet CD4 buněk > 300 buněk/mm³) léčbou efavirenzem nebo atazanavirem/ritonavirem v kombinaci s tenofovir-disoproxyl-fumarátem a emtricitabinem nebo lamivudinem. Pacienti byli randomizováni na 12 týdnů do skupiny léčené přípravkem INCIVO (750 mg každých 8 hodin při použití v kombinaci s atazanavirem/ritciavirem, tenofovir-disoproxyl-fumarátem a emtricitabinem nebo lamivudinem NEBO 1 125 mg každých 8 hodin při použití v kombinaci s efavirenzem, tenofovir-disoproxyl-fumarátem a smrr>itaDinem) nebo do skupiny s placebem. Všichni pacienti dostávali peginterferon alfa-2a a ribavrin po 48 týdnů. Padesát pět ze šedesáti pacientů dostávalo ribavirin ve fixní dávce 800 mg/den . zbývajících 5 pacientů dostávalo dávku ribavirinu závislou na tělesné hmotnosti. Ve skupině ii? PR48 měli na počátku léčby 3 pacienti (8 %) přemosťující fibrózu a 2 pacienti (5 %) cřióz-' Ve skupině Pbo/PR měli na počátku léčby přemosťující fibrózu 2 pacienti (9 % ) a žádný pacient neměl na počátku cirhózu. Tabulka 15 ukazuje výskyt odpovědí pro skupiny T12/PR48 a Pbo/PR48. Podíly odpovědí ve skupině Pbo/PR byly vyšší než podíly pozorované v jiných klinických hodnoceních s biterapií peginterferonem (historický podíl SVR < 36 %).

Tabulka 15: Výskyt odpovědí: Hodnocení 110
Výsledek léčby	T12/PR48 % (n/N)	Pbo/PR % (n/N)
Celkový podíl SVR12a	74 % (28/38)	45 % (10/22)
Pacienti s režimem založeným na 69 % (11/16) efavirenzu		50 % (4/8)
Pacienti s režimem založeným na atazanaviru/ritonaviru	80 % (12/15)	50 % (4/8)
Pacienti nedostávající antiretrovrovou léčbu	71 % (5/7)	33 % (2/6)

T12//PR48: INCIVO po 12 týdnů s p’ginterferonem alfa-2a a ribavirinem po 48 týdnů; Pbo/PR: placebo po 12 týdnů s peginterferonem alfa-2a a n, avir nem po 48 týdnů ^a HCV RNA< 25 Iu/ml př kontrole ve 12. týdnu

CD4 > 300 buněk/mm³. Pacienti dostávali přípravek INCIVO v dávkách 750 mg každých 8 hodin, ýjimkou pacientů, kteří byli léčeni režimem založeným na efavirenzu, kteří dostávali přípravek CIVO v dávkách 1 125 mg každých 8 hodin. Dosud neléčení pacienti nebo pacienti s předchozím relapsem, kteří netrpěli cirhózou a dosáhli rozšířené rychlé virologické odpovědi (eRVR), dostávali po 12 týdnů přípravek INCIVO plus peginterferon alfa-2a a ribavirin, po které následovalo 12 týdnů léčby peginterferonem alfa-2a a ribavirinem (celková doba léčby 24 týdnů). Dosud neléčení pacienti a pacienti s předchozím relapsem, kteří nedosáhli eRVR, pacienti s předchozí částečnou odpovědí a pacienti s předchozí nulovou odpovědí a všichni pacienti s cirhózou dostali po 12 týdnů přípravek INCIVO plus peginterferon alfa-2a a ribavirin, následovano 36 týdny léčby peginterferonem alfa-2a a ribavirinem (celková doba léčby 48 týdnů). Všichni pacienti dostávali ribavirin ve fixní dávce 800 mg/den. Režimy antiretrovirové léčby zahrnovaly efavirenz, atazanavir/ritonavir, raltegravir,

etravirin nebo darunavir/ritonavir v kombinaci s tenofovirem nebo abakavirem a buď lamivudinem nebo emtricitabinem.

Primárním cílem studie bylo vyhodnocení antivirové účinnosti přípravku INCIVO, peginterferonu alfa-2a a ribavirinu u pacientů koinfikovaných HCV/HIV-1, měřeno pomocí SVR12.

162 zařazených pacientů mělo medián věku 46 let (rozmezí: 20 až 67 let); 78,4 % pacientů byli muži;

6,8 % mělo index tělesné hmotnosti > 30 kg/m²; 4,3 % byli černosši; 1,9 % byli Asiaté; 87,0 % mělo výchozí hladiny HCV RNA > 800 000 IU/ml; 17,3 % mělo přemosťující fibrózu; 13,0 % mělo cirhózu; 65,6 % mělo HCV genotypu 1a; 33,8 % mělo HCV genotypu 1b; 39,5 % (n = 64) pacientů na HCV dosud neléčených; 17,9 % (n = 29) mělo předchozí relaps; 11,1 % (n = 18) byli pacienti s předchozí částečnou odpovědí; 31,5 % (n = 51) byli pacienti s předchozí nulovou odpovědí. Medán (rozmezí) výchozích hodnot počtu buněk CD4 byl 651 (277 až 1551 buněk/mm³).

Tabulka 16 ukazuje míry odpovědí u dosud neléčených pacientů a u pacientů se zkušen iosť s léčbou podle podskupin (dosud neléčení pacienti, pacienti s předchozím relapsem a pacienti s předchozí nulovou odpovědí na léčbu).

Tabulka 16: léčebné výsh koinfikovaných HIV-1 v	;dky u dospělých pacientů s infekcí HCV genotypu 1 a íodnocení HPC3008
		Pacienti se zkušeností s léčbou podle podskupin
Léčebný výsledek	Dosud neléčení pacienti N = 64 % (n/N)	Pacienti s předchozím relapsem N =29 % (n/N)	Pacienti bez předchozí odpovědi3 N = 69 % (n/N)
SVR12	64,1 % (41/64)	62,1 % (18/29)	49,3 % (34/69)
Nedetekovatelná HCV RNA (hladiny detekčního limitu nebylo dosaženo) ve 4. a 12. týdnu	57,8 % (37/64)	48,3 % (14/29) V	42,0 % (29/69)
SVR u pacientů s nedetekovatelnou HCV RNA (hladiny detekčního limitu nebylo dosaženo) v týdnech 4 a 12	83,8 % (31/37)	92,9 % (13/14)	89,7 % (26/29)
SVR u pacientů, kteří neměli nedetekovatelnou HCV RNA (hladiny detekčního limitu nebylo dosaženo) v týdnech 4 a 12	37,0 % (10/27)	33,3 % (5/15)	20,0 % (8/40)
pStu^eň SVR u pacientů s cirhózou nebo bez ní
P; cienti bez cirhózy	65,5 % (38/58)	61,5 % (16/26)	52,6 % (30/57)
Pacienti s cirhózou	50,0 % (3/6)	66,7 % (2/3)	33,3 % (4/12)
Výsledky u pacientů bez SVR12
Virologické selhání během léčbyb	21,9% (14/64)	3,4 % (1/29)	37,7 % (26/69)
Relapsc	8,9 % (4/45)	5,3 % (1/19)	8,1 % (3/37)
Další3	7,8 % (5/64)	31,0% (9/29)	8,7 % (6/69)

Příjemci transplantovaných jater

Hodnocení HPC3006 bylo otevřené hodnocení fáze IlIb u dosud neléčených a již léčených pacientů chronicky infikovaných genotypem HCV-1, kterým byla poprvé transplantována játra a kteří byli na stabilním režimu imunosupresiv takrolimu nebo cyklosporinu A. Žádný pacient netrpěl cirhózou transplantovaných jater. Pacienti dostávali přípravek INCIVO v dávce 750 mg každých 8 hodin Všichni pacienti zahajovali dávkou 600 mg/den ribavirinu a 180 pg/týden peginterferonu alfa -2a. Všichni pacienti dostávali po dobu 12 týdnů přípravek INCIVO plus peginterferon alfa ⁹a a ribavirin, následovalo 36 týdnů léčby peginterferonem alfa-2a a ribavirinem (celková doba léčby 48 ⁺ýdnů).

Primárním cílem studie bylo vyhodnocení antivirové účinnosti přípravku INCI alfa-2a a ribavirinu u pacientů infikovaných HCV po transplantaci jater, měř

74 zařazených pacientů mělo medián věku 56 let (rozmezí: 43 až 68 let); 91,9 % pacientů byli muži;

24,3 % mělo index tělesné hmotnosti > 30 kg/m²; 1,4 % byli černoši; 95,9 % mělo výchozí hladinu HCV RNA > 800 000 IU/ml; 10,8 % mělo přemosťující fibrózu; žádny neměl cirhózu; 38,9 % mělo HCV genotypu 1a; 58,3 % mělo HCV genotypu 1b; 2,8 % mělo HCV genotypu 1d; 21,6 % mělo IL28B genotypu CC; 54,1 % mělo IL28B genotypu CT; 24,3 % mělo IL28B genotypu TT; 28,4 %

(n = 21) bylo na HCV dosud neléčeno; 71,6 % (n = 53) již lepeno [14,9 % (n = 11) byli pacienti s relapsem; 40,5 % (n = 30) byli pacienti s předchozí nulovo' odpovědí; 16,2 % (n = 12) nemohlo být klasifikováno]; medián doby od transplantace jater byl 2,5 roku (rozmezí: 0,6 až 9,5 roku); 67,6 %

(n = 50) dostávalo takrolimus; 32,4 % (n = 24) doAávťo cyklosporin A.

Tabulka 17 ukazuje celkové míry odpovědí u dosud neléčených a již léčených pacientů s chronickou infekcí HCV genotypu 1 po transplantaci jater a podle podskupin (pacienti léčení takrolimem nebo cyklosporinem A).

Tabulka 17: léčebné výsled ^k

acientů infikovaných HCV genotypu 1 po transplantaci

Léčebný výsledek	t Pacienti léčení takrolimem N = 50 % (n/N)	Pacienti léčení cyklosporinem A N = 24 % (n/N)	Všichni pacienti N = 74 % (n/N)
SVR12	66 % (33/50)	83 % (20/24)	72 % (53/74)
Výsledky u pacientů bez SVR	12
Všichni pacienti
V:rologické selhání během léčbya	12 % (6/50)	8 % (2/24)	11 % (8/74)
Relap?	11 % (4/37)	0	7 % (4/56)
Dalšíc	14 % (7/50)	8 % (2/24)	12 % (9/74)

Virologické selhání během léčby bylo definováno jako splnění pravidla pro ukončení léčby nebo pacienti, u kterých došlo k náhlému relapsu (viral breakthrough). Virologická pravidla pro ukončení léčby z této analýzy léčby jsou skutečnými pravidly pro ukončení léčby, tj. pravidly odvozenými z dat o dispozici a expozici, oproti matematickým pravidlům pro ukončení, tj. odvozeným z údajů o HCV RNA.

Relaps byl definován jako detekovatelná HCV RNA v plasmě na plánovaném konci léčby po předchozích hodnotách HCV RNA < 25 IU/ml při plánovaném konci léčby HCV a nedosažení SVR12. Jmenovatelem je počet pacientů s HCV RNA < 25 IU/ml při plánovaném konci léčby nebo chybějící vyhodnocení HCV RNA při plánovaném konci léčby a HCV RNA < 25 IU/ml během následného pozorování na plánovaném konci léčby.

Zahrnuje pacienty s detekovatelnou HCV RNA při skutečném ukončení léčby, kteří však nesplňovali definici virologického selhání během léčby, a pacienty s chybějícím vyhodnocením HCV RNA během plánovaného následného sledování.

Klinická hodnocení sledující QT interval

Ve dvou dvojitě zaslepených randomizovaných placebem a aktivně kontrolovaných hodnoceních ke sledování vlivu na QT interval nebyla monoterapie telaprevirem v dávce 750 mg každých 8 hodin spojena s klinicky relevantním účinkem na QTcF interval. V jednom z těchto hodnocení byl posuzován režim podávání telapreviru 1 875 mg každých 8 hodin a největší nárůst QTcF, po korekci hodnot pro placebo, byl 8,0 ms (90 % CI: 5,1 - 10,9). Plazmatické koncentrace telapreviru podávaného v dávce 1 875 mg každých 8 hodin byly srovnatelné s koncentracemi pozorovanými v hodnocení u HCV infikovaných pacientů, kteří dostávali 750 mg každých 8 hodin v kombinaci s peginterferonem alfa-2a a ribavirinem.

Pediatrická populace

U pediatrických pacientů nebyla provedena žádná klinická hodnocení.

Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem INCIVO u jedné nebo více podskupin pediatrické populace s chronickou heritiudoa (informace o použití u dětí viz bod 4.2).

'&>

Farmakokinetické vlastnosti telapreviru byly hodnoceny u zdravých dospělých dobrovolníků a u pacientů s chronickou HCV infekcí. Telaprevir lze podávat perorálně s ídlC^. jako 375mg tablety,

1 125 mg dvakrát denně po dobu 12 týdnů v kombinaci s peginterferonem Jfa a ribavirinem. Případně lze telaprevir podávat perorálně sjídlem jako 375mg tablety, 750mg každých 8 hodin po dobu 12 týdnů v kombinaci s peginterferonem alfa a ribavirinem. Po podání s peginterferonem alfa a ribavirinem je expozice telapreviru vyšší než po podání jeho 'amotného.

Expozice telapreviru jsou srovantelné jak při podání pegin⁺erferonu alfa-2a a ribavirinu, tak i peginterferonu alfa-2b a ribavirinu.

pravděpodobně se absorbuje v tenkém střevě, zatímco aximálních koncentrací v plazmě po podání jednotlivé dávky telapreviru je většinou dosaženo po 4-5 hodinách. In vitro studie provedené s lidskými Caco-2 buňkami ukazují, že telaprevir je substrátem P-glykoproteinu (P-gp).

Expopzice telapreviru byly prdobm bez ohledu na to, zda byla podána celková denní dávka 2 250 mg jako 750 mg každých 8 ho^n nebo 1 125 mg dvakrát denně.Na základě populačního farmakokinetického modelu expozic telapreviru v rovnovážném stavu byly poměry geometrických průměrů nejmenších čtverců (90 % interval spolehlivosti) u 1 125 mg dvakrát denně oproti 750 mg každých 8 hodin 1,08 (1,02; 1,13) pro AUC24,ss; 0,878 (0,827; 0,930) pro Q_rough,ss a 1,18 (1,12; 1,24)

^{pro C}max,ss

Při podán' po kalorickém jídle s vysokým obsahem tuků (56 g tuku, 928 kcal) byla zvýšena expozice telaprev^;ru o 20 % ve srovnání s podáním spolu se standardně kalorickým jídlem (21 g tuku,

:0a¹). Ve srovnání s podáním po standardně kalorickém jídle byla expozice (AUC) telapreviru při alačno snížena o 73 %, při podání s nízkokalorickým jídlem bohatým na bílkoviny (9 g tuku, cal) o 26 % a při podání s nízkokalorickým nízkotučným jídlem (3,6 g tuku, 249 kcal) o 39 %. laprevir je tedy nutno užívat sjídlem.

Distribuce

Telaprevir se váže na bílkoviny krevní plazmy přibližně z 59 % - 76 %. Telaprevir se primárně váže na kyselý alfa-1 protein a albumin.

Po perorálním podání byl typický zdánlivý distribuční objem (V_d) odhadnutý na 252 l s interindividuální variabilitou 72,2 %.

Biotransformace

Telaprevir je metabolizován převážně v játrech, včetně hydrolýzy, oxidace a redukce. Ve stolici, plazmě a moči byly nalezeny různé metabolity. Po opakovaném perorálním podání byly nalezeny tyto hlavní metabolity: R-diastereomer telaprenaviru (30x méně účinný), kyselina pyrazinová a metabolit vzniklý redukcí na a-ketoamidové vazbě (neaktivní).

CYP3A4 je částečně odpovědný za metabolismus telapreviru. Metabolismu se účastní i další enzymy jako aldo-ketoreduktázy a další proteolytické enzymy. Studie s rekombinantními lidskými supresory CYP ukázaly, že telaprevir je inhibitor CYP3A4 a v lidských jaterních mikrozomech byla pozorována na čase a koncentraci závislá inhibice CYP3A4. In vitro nebyly pozorovány relevantní inhibice CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 a CYP2E1. In vitro nebyly pozorovány u telapreviru žádné relevantní indukce CYP1A2, CYP2B6, CYP2C a CYP3A isozomr Na základě klinických hodnocení interakcí léčivo - léčivo (např. escitalopram, zolpidem, ethinylestradiol) nelze vyloučit indukci metabolických enzymů telaprevirem.    „<0

In vitro studie prokázaly, že telaprevir není inhibitorem UGT1A9 nebo UGT2B7. In vitro studie s rekombinantním UGT1A3 ukazují, že telaprevir může inhibovat tento enzym. Klin>i-.á "elevance tohoto zjištění není jistá, protože podání telapreviru s jednotlivou dávkou buprenorfinu, částečného substrátu UGT1A3, zdravým dobrovolníkům nevedlo ke zvýšení expozic bupr pozorována relevantní inhibice alkoholdehydrogenázy telaprevirem. Nebyl dostatečně vysoké koncentrace pro vyloučení inhibice ve střevě.

V lidských hepatocytech in vitro byla porozována suprese telaprevirem a VRT-127394 enzymů CYP které jsou regulované přes nukleární receptory CAR, PXR a Ah. Klinické studie interakcí lék-lék se substráty CYP2B6, CYP2C8, CYP2D6, CYP2C19 a UGTlAi, UGT2B7 a UGT1A3 neukázaly na klinicky relevantní vliv suprese in vitro. Klinické působen ostatních enzymů a přenašečů (např. CYP1A1, CYP1A3, BCRP, OATPs), které jsou regulovaiK stejnými nukleárními receptory, není známo.

Transportéry

In vitro studie prokázaly, že telaprevir je nh bitorem OATP1B1 a OATP2B1.

In vitro nebyla pozorována inhibice tel^eim organickými kationtovými přenašeči (OCT) OCT2.

Telaprevir je slabý in vitro inhibitor pienašečů vícelékové a toxinové extruze (MATE) MATE-1 a MATE2-K s IC₅₀ 28,3 pM, respektive 32,5 pM. Klinický význam tohoto zjištění není v současné době znám.

Eliminace

Po podání jednorázové perorální dávky 750 mg ¹⁴C-telapreviru zdravým dobrovolníkům se 90 % celkové radioaktivity objevilo ve stolici a moči a vymizelo během 96 hodin po podání. Medián zachycené radioaktivity byl 82 % ve stolici, 9 % ve vydechovaném vzduchu a 1 % v moči. Podíl nezměněného ⁴C-telapreviru z celkové radioaktivity byl 31,8 % a u VRT-127394 18,7 %.

Po perorálním podání byla celková clearance (Cl/F) stanovena na 32,4 l/hod s interindividuální variabilitou 27,2 %. Průměrný eliminační poločas po jednorázovém perorálním podání 750 mg reviru byl většinou v rozmezí 4,0 až 4,7 hodiny. V rovnovážném stavu je efektivní poločas 9 -hodin.

Linearita/nelinearita

Expozice (AUC) telapreviru se po jednorázovém podání 375 - 1 875 mg telapreviru spolu s jídlem zvyšovala o něco více, než by bylo úměrné dávce, pravděpodobně vzhledem k saturaci metabolických cest nebo efluxních transportérů.

Zvláštní populace

Pediatrická populace

Údaje pro pediatrickou populaci nejsou zatím dostupné.

Porucha funkce ledvin

Farmakokinetika telapreviru byla hodnocena po podání jednotlivé dávky 750 mg HCV-negativním subjektům s těžkou poruchou funkce ledvin (CrCl <30 ml/min). Průměrná C_max byla o 10 % vyšší a průměrná AUC byla o 21 % větší než u zdravých subjektů (viz bod 4.2).

Starší osoby

Pro užití přípravku INCIVO u pacientů ve věku > 65 let je omezené množství farmakokinetických údajů a pro pacienty ve věku > 70 let nejsou žádné údaje.

1/

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpe^xnoS(i

Toxicita a/nebo farmakologie u zvířat

U potkanů a psů byl telaprevir spojen s reverzibilním snížením parametrů červených krvinek doprovázeným regenerační odpovědí. Tak u potkanů tak i psů byla ve většině studií pozorována zvýšení AST/ALT, zvýšená ALT u potkanů se po zotavení nenormalizovala. Histopatologické nálezy v játrech byly podobné jak ve studiích u potkanů tak i psů; po zotavení se nenormalizovaly všechny nálezy. U potkanů (ne však u psů) způsoboval telaprevir degenerativní změny na varlatech, které byly reverzibilní a neovlivňovaly plodnost. Obecně byly hodnoty expozice ve vztahu k hodnotám u člověka ve studiích farmakologie a toxikologie u zvířat nízké.

Kancerogeneze a muagneze

Kancerogenn' potenciál telapreviru nebyl testován. Ani telaprevir ani jeho hlavní metabolity nezpůsobovaly poškození DNA ve standardním souboru testů na stanovení mutageneze v přítomnosti i nepřítomnosti aktivace metabolismu.

plodnosti

oumání na potkanech neměl telaprevir vliv na plodnost nebo rozmnožovací schopnost.

mbryofetální vývoj

Telaprevir přestupuje placentu jak u potkanů tak i myší s poměrem fetální/maternální expozice 19 -50 %. Telaprevir neměl u potkanů a myší teratogenní potenciál. Ve studiích fertility a časného embryonálního vývoje u potkanů bylo pozorováno zvýšení počtu neživotaschopných zárodků. Dávkování u zvířat nevedlo ke stanovení rozpětí expozice při srovnání s expozicí u lidí.

normální porodní hmotnost. Při krmení mlékem samic potkanů léčených telaprevirem byly však přírůstky na hmotnosti mláďat nižší než normálně (vzhledem k odporné chuti). Po odstavení se hmotnost mláďat vrátila k normálu.

6.    FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety

acetátosukcinát hypromelosy hydrogenfosforečnan vápenatý mikrokrystalická celulosa koloidní bezvodý oxid křemičitý natrium-lauryl-sulfát sodná sůl kroskarmelosy natrium-stearyl-fumarát

Potah tablety polyvinylalkohol makrogol mastek

oxid titaničitý (E171) žlutý oxid železitý (E172)

6.2    Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3    Doba použitelnosti

2 roky

6.4    Zvláštní opatření pro uch

Uchovávejte v původní lahvičce. Lfnvičku uchovávejte dobře uzavřenou, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí. Neodstraňme vysoušedlo.

6.5 Druh obal u a obsah ba lení

Lahvička z polyethylenu o vysoké hustotě (HDPE) obsahující 42 potahovaných tablet uzavřená dětským bezpečnostním uzávěrem z polypropylenu (PP) s indikátorem neporušenosti. Přibaleno je vysoušedlo (jeden nebo dva sáčky).

Přípravek INCIVO je dostupný v baleních obsahujících 1 lahvičku (celkem 42 potahovaných tablet) ne^o 4 lahvičky (celkem 168 tablet).

trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Žádné zvláštní požadavky.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7.    DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Janssen Cilag International NV Tumhoutseweg 30 B-2340 Beerse Belgie

8. REGISTRAČNÍ CÍSLO(A)

EU/1/11/720/001 balení se 4 lahvičkami EU/1/11/720/002 balení s 1 lahvičkou

9.    DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUZENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 19. září 2011

10.    DATUM REVIZE TEXTU

.v®

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.

A

v®

A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ/VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

Název a adresa výrobce odpovědného/výrobců odpovědných za propouštění šarží

Janssen-Cilag SpA Via C. Janssen IT-04100 Borgo San Michele Latina, Itálie

B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ    *

v

Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis s omezením (viz příloha I: Souhrn údajů o přípravku, bod 4.2).    O

Pokud se shodují data předložení aktualizované zprávy o bezpečnosti (PSUR) a aktualizovaného RMP, je možné je předložit současně.

• Další opatření k minimalizaci rizik

Držitel rozhodnutí o registraci odsouhlasí s členským státem před uvedením přípravku na trh formát a obsah vzdělávacího balíčku pro zdravotnické pracovníky.

Držitel rozhodnutí o registraci zajistí, aby všichni lékaři, u kterých se očekává, že budou předpisovat ebo používat INCIVO, obdrželi vzdělávací balíček pro zdravotnické pracovníky, který obsahuje ásledující:

Souhrn údajů o přípravku;

Příbalovou informaci pro pacienta;

Informaci pro lékaře.

Informace pro lékaře bude obsahovat dále uvedené základní prvky:

•    Údaje o bezpečnosti z fází II a III vztahující se k vyrážce a závažným kožním nežádoucím účinkům;

•    Výskyt vyrážky a závažných kožních nežádoucích účinků;

Klasifikaci a postupy pro zvládnutí vyrážky a závažných kožních rekací zejména s ohledem na kritéria pro pokračovaní léčby telaprevirem a dalšími složkami, nebo její ukončení;

Obrázky vyrážky podle jednotlivých stupňů závažnosti.

INCIVO 375 mg potahované tablety telaprevirum

2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK		-A'-
Jedna potahovaná tableta obsahuje telaprevirum 375 mg		<£°
3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK		<?
Obsahuje sodík. Další podrobnosti viz příbalová informace.	<<£ ■o	!>
4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ
42 potahovaných tablet
5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Před použitím si přečtěte příbalovou info: Perorální podání.

Tablety polykejte celé.

6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

^r8.    POUŽITELNOST

^P oužitelné do:

Janssen Cilag International NV Tumhoutseweg 30 B-2340 Beerse Belgie

12.	REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA
EU/1/11/720/002
13.	ČÍSLO ŠARŽE		<V
č.š.:			<&>
14.	KLASIFIKACE PRO VÝDEJ
Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis. JA			~č& ^
15.	NÁVOD K POUŽITÍ	nnJ	/
16.	INFORMACE V BRAILLOVĚ pÍSM	U

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNITŘNÍM OBALU
ŠTÍTEK (balení s 1 lahvičkou)
1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
INCIVO 375 mg potahované tablety telaprevirum	v>
2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/lÉČIVÝCH LÁTEK
Jedna potahovaná tableta obsahuje telaprevirum 375 mg	■é°
3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK	■sp
Obsahuje sodík.
4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ	A
42 potahovaných tablet __
5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci Perorální podání.

Tablety polykejte celé.    .GV

6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ZE LÉČIVY PŘÍPRAVEK MUSÍ BYT UCHOVÁVÁN MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

8. POUŽITELNOST

E XP

Janssen Cilag International NV Tumhoutseweg 30 B-2340 Beerse Belgie

12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/11/720/002		•A
13. ČÍSLO ŠARŽE		<V
Lot		<&> JO
14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ
Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis. JA		~č& ^
15. NÁVOD K POUŽITÍ	nnJ	/
^ 4
16. INFORMACE V BRAILLOVĚ pÍSM	U

INCIVO 375 mg potahované tablety telaprevirum

2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK
Jedna potahovaná tableta obsahuje telaprevirum 375 mg		r$°
3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK	<	<?
Obsahuje sodík. Další podrobnosti viz příbalová informace.	<& JO	!>
4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ	<N
Vy 168 potahovaných tablet (4 lahvičky, každá obsahuje 42 tablet) Jednotlivé lahvičky nelze distribuovat sA/
5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ
Před použitím si přečtěte příbalovou mf^mah. Perorální podání. Tablety polykejte celé. r V r V ř V r ss r V r r r r r

6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN

MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

Janssen Cilag International NV Tumhoutseweg 30 B-2340 Beerse Belgie

v v*'

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNITŘNÍM OBALU
KRABIČKA (balení se 4 lahvičkami)
1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
INCIVO 375 mg potahované tablety telaprevirum	v>
2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK
Jedna potahovaná tableta obsahuje telaprevirum 375 mg	■é°
3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK	■sp
Obsahuje sodík.
4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ	A
42 potahovaných tablet __
5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci Perorální podání.

Tablety polykejte celé.    .GV

	6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ
	A Uchovávejte mimo doh.ed . dosah dětí. <Y
	7. DALŠÍ ZVláŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ
' 8. POUŽITELNOST
\/XP
	9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Janssen Cilag International NV Tumhoutseweg 30 B-2340 Beerse Belgie

12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/11/720/001		•A
13. ČÍSLO ŠARŽE		<V
Lot		<&> JO
14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ
Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis. JA		~č& ^
15. NÁVOD K POUŽITÍ	nnJ	/
^ 4
16. INFORMACE V BRAILLOVĚ pÍSM	U

Příbalová informace: informace pro uživatele

INCIVO 375 mg potahované tablety

telaprevirum

'V Tento přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o bezpečnosti. Můžete přispět tím, že nahlásíte jakékoli nežádoucí účinky, které se u Vás vyskytnou. Jak hlásit nežádoucí účinky je popsáno v závěru bodu 4.

Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete INCIVO užívat

Neužívejte iN^IVO, jestliže jste alergický(á) na telaprevir nebo na kteroukoli další složku tohoto přípravku ¹ uvedenou v bodě 6).

m k tomu, že INCIVO je nutno užívat v kombinaci s peginterferonem alfa a ribavirinem, tudujte také jejich kontraindikace (např. opatření pro zamezení těhotenství pro muže a ženy) příbalových informacích peginterferonu alfa a ribavirinu. Nejste-li si jist(a) jakoukoli kontraindikací zmíněnou v příbalových informacích, poraďte se s lékařem.

Neužívejte INCIVO v kombinaci s žádným z dále uvedených léčivých přípravků, protože to může zvýšit riziko závažných nežádoucích účinků a/nebo ovlivnit způsob, jakým INCIVO nebo další léčivý přípravek účinkuje:

INCIVO je nutno užívat v kombinaci s peginterferonem alfa a ribavirinem. Proto je velmi důležité, abyste si také přečetl(a) příbalové informace dodávané s těmito léčivými přípravky. Máte-li jakékoli tázky k Vašim léčivým přípravkům, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.

Ujistěte se, že jste zkontroloval(a) všechny dále uvedené body a týká-li se Vás cokoli z dále uvedeného, oznamte to lékaři, který Vám léčí virus hepatitidy C (HCV).

Kožní vyrážka

U pacientů užívajících INCIVO se může objevit kožní vyrážka. Vyrážka může svědit. Vyrážka je většinou slabá/mírná nebo středně závažná, ale může být také závažná a/nebo život ohrožující nebo se může v závažnou a/nebo život ohrožující změnit. Pokud se u Vás nově objeví vyrážka nebo se vyrážka zhorší, kontaktujte okamžitě svého lékaře. Nesmíte začít znovu užívat

digoxin, intravenózní lidokain	k léčbě některých poruch srdce jako je nenormální tlukot srdce (antiarytmika)
klarithromycin, erythromycin, telithromycin, troleandomycin	k léčbě bakteriálních infekcí (antibiotika)
warfarin, dabigatran	k prevenci srážení krve (antikoagulancia)
escitalopram, trazodon	k léčbě poruch nálady (antidepresiva)
metformin	k léčbě cukrovky (antidiabetika)
domperidon	k léčbě zvracení a nevolnosti (antiemetika)
itrakonazol, ketokonazol, posakonazol, vorikonazol	k léčbě plísňových infekcí (antimykotika) 4
kolchicin	k léčbě zánětlivé artritidy (antiuratika)
rifabutin	k léčbě některých infekcí (antituberkulotika)
alprazolam, midazolam podávaný injekčně	k podpoře spánku a/nebo úlevě od úzkost’ (benzodiazepiny)
zolpidem	k podpoře spánku a/nebo úlevě od ^zk^sti (ne-benzodiazepinová sedativa)
amlodipin, diltiazem, felodipin, nikardipin, nifedipin, nisoldipin, verapamil	ke snížení tlaku krve (blokátory kalmových kanálů)
maravirok	k léčbě HIV infekce (ar+"gouíst. CCR5)
budesonid, inhalační/nasální flutikason, dexamethason užívaný ústy nebo injekčně	k léčbě astmatu nebo z'nět ivych a autoimunitních onemocnění (kortikosteroidy)
bosentan	k léčbě onemocnění srdce a plic zvaného plicní arteriální hypeiťnze (antagonisté endoteliro.-vch receptorů)
atazanavir/ritonavir, darunavir/ritonavir, fosamprenavir/ritonavir, lopinavir/ritonavir	k léčbě HIV nfekce (inhibitory HIV-proteázy)
abakavir, efavirenz, ^ tenofovir-disoproxyl-fumarát, zidovudin	k léčbě HIV infekce (inhibitory reverzní t anskriptázy)
fluvastatin, pitavastatin, pravastatin, rosuvastatn	ke snížení hladin cholesterolu (inhibitory HMG CoA reduktázy)
všechny typy hormonální antikoncepce	hormonální kontraceptiva
léčivé přípravky na základě estrogenů	hormonální substituční léčba
cyklosporin, sirolimus, takrolimus < Ty	k potlačení imunitního systému (imunosupresiva), léčivé přípravky užívané u některých revmatických chorob nebo k zabránění problémům s transplantovanými orgány
salmeterol	ke zlepšení dýchání u astmatu (inhalační beta mimetika)
repaglinid	k léčbě cukrovky typu II (antidiabetikum)
methadon	k léčbě závislosti na opiátech
sildenafil, taoalafil, vardenafil _	k léčbě erektilní dysfunkce nebo k léčbě onemocnění srdce a plic zvaného plicní arteriální hypertenze (inhibitory PDE-5)

i

INCIVO s jídlem a pitím

CIVO je nutno vždy užívat spolu s jídlem. Jídlo je důležité, aby se do Vašeho těla dostaly správné ladiny léku.

Těhotenství a kojení

Jste-li těhotná, nesmíte INCIVO užívat. INCIVO je nutno užívat v kombinaci s peginterferonem alfa a ribavirinem. Ribavirin může poškodit Vaše nenarozené dítě. Je proto nezbytně nutné, abyste během této léčby dodržovala veškerá opatření k zabránění početí.

Pokud otěhotníte Vy nebo Vaše partnerka během užívání přípravku INCIVO nebo měsíc po jeho ukočení, je nutno okamžitě navštívit lékaře (viz bod „Opatření k zabránění těhotenství pro muže a ženy“ níže).

Pokud kojíte, musíte před zahájením užívání přípravku INCIVO přestat s kojením. Není známo, zda se telaprevir, léčivá látka přípravku INCIVO, nachází v mateřském mléce.

Poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem dříve, než začnete užívat jakýkoliv lék.

Opatření k zabránění těhotenství pro muže a ženy

Protože INCIVO je nutno užívat v kombinaci s ribavirinem a ribavirin může být velmi škodlivý pro nenarozené dítě, musejí pacientky i pacienti dbát zvláštních opatření k zabránění těhotenství.

Jakákoli metoda kontroly početí může selhat, proto musíte Vy i Váš partner během léčby přípravk INCIVO a po ní užívat alespoň dvě účinné metody k zabránění početí. Po ukončení léčby přípravkem INCIVO se při pokračování antikoncepčních opatření řiďte příbalovou informací ribavirin-.

/V

Pacientky v plodném věku a leiich partneři

Hormonální antikoncepce nemusí být během užívání přípravku INCIVO spolehli vá. Proto musíte Vy a Váš partner během užívání přípravku INCIVO a 2 měsíce po něm užívat dvě jiié mžody kontroly početí.

Přečtěte si příbalové informace peginterferonu alfa a ribavirinu, kde naleznete další informace.

INCIVO obsahuje sodík

Tento léčivý přípravek obsahuje 2,3 mg sodíku v jedné tabletě, což je nutno zohlednit u pacientů na dietě s kontrolovaným obsahem sodíku. Oznamte svému lékaři, pokud musíte kontrolovat svůj příjem sodíku a dodržujte dietu s nízkým obsahem sodíku.

3. Jak se INCIVO užívá

Vždy užívejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře nebo lékárníka. Pokud si nejste jistý(á), poraďte se se svým 'ékařem nebo lékárníkem.

Návod ke správnému užívání

Lékař rozhodne, který dávkovací režim je pro Vás vhodný.

Doporučený dávkovací režim je:

-    3 tablety přípravku INCIVO dvakrát denně (ráno a večer) spolu s jídlem. Celková dávka je 6 tablet za den.

-    2 tablety přípravku INCIVO každých 8 hodin spolu s jídlem. Celková dávka je 6 tablet za den.

Pokud trpíte současně infekcí virem hepatitidy C a virem lidské imunodeficience, a užíváte efavirenz, je doporučený dávkovací režim přípravku INCIVO 3 tablety každých 8 hodin s jídlem.

INCIVO musíte vždy užívat s jídlem; což je důležité, aby se do těla dostalo náležité množství léčivého přípravku. Dávku přípravku INCIVO nesmíte snižovat. Tablety polykejte celé. Před spolknutím tablety nekousejte, nerozlamujte nebo nerozpouštějte. Máte-li problém s jejich polykáním, poraďte se se svým lékařem.

Vzhledem k tomu, že se INCIVO vždy užívá spolu s peginterferonem alfa a ribavirinem, seznamte se, prosím, s dávkováním těchto léčivých přípravků v jejich příbalových informacích. Potřebujete-li pomoci, poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem.

INCIVO užívejte spolu s peginterferonem alfa a ribavirinem po 12 týdnů. Celková doba léčby peginterferonem alfa a ribavirinem kolísá mezi 24 a 48 týdny v závislosti na odpovědi na léčbu a na tom, zda jste už byl(a) léčen(a) dříve. Lékař Vám bude kontrolovat hladiny viru v krvi ve 4. a 12. týdnu, aby stanovil délku trvání léčby. Celková doporučená doba léčby u pacientů po transplantaci jater je 48 týdnů. Poraďte se se svým lékařem a dodržujte doporučenou délku léčby.

Užíváte-li INCIVO každých 8 hodin)

Pokud si vzpomenete do 4 hodin, okamžitě užijte dvě tablety. Tablety vždy užívejte s jídlem. Pokud si vzpomenete po více než 4 hodinách, vynechejte jednu dávku a další si vezměte v obvyklou dobu. Nezdvojnásobujte následující dávku, abyste nahradil(a) vynechanou dávku.

Jestliže jste přestal(a) užívat INCIVO

Dokud Vám lékař netkne, abyste léčbu ukončil(a), pokračujte v užívání přípravku INCIVO, aby se zajistil stálý účinek leku proti viru. Pokud lékař léčbu ukončil, nesmí se léčba přípravkem INCIVO znovu zahajovat.

Máte-li jakékol' další otázky týkající se užívání tohoto léčivého přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.

bF

⁴ . Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky, může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého.

Vyrážka

U pacientů užívajících INCIVO se často objevila svědivá kožní vyrážka. Vyrážka je většinou mírná nebo středně závažná, ale může být také závažná a/nebo život ohrožující nebo se na závažnou a/nebo život ohrožující může zhoršit. Vzácně mohou pacienti mít spolu s vyrážkou i jiné příznaky, které mohou být známkou závažné kožní reakce.

Objeví-li se u Vás kožní vyrážka, okamžitě kontaktujte lékaře.

Okamžitě vyhledejte lékaře také:

-    pokud se vyrážka zhorší NEBO

-    pokud se spolu s vyrážkou objeví další příznaky jako:

-    horečka

-    únava

-    otok obličeje

-    otok lymfatických uzlin NEBO

-    pokud máte rozsáhlou vyrážku s olupující se kůží, která může být doprovázena horečkou, příznaky podobnými chřipce, bolestivými puchýři na kůži a puchýřky v ústech, očích a/nebc na genitáliích.

Lékař musí vyrážku prohlédnout, aby mohl určit, jak ji léčit. Lékař může ukončit Vaši léčba lékařem ukončena, nesmí se INCIVO začít znovu užívat.

\

Okamžitě vyhledejte lékaře také, pokud se u Vás objeví kterýkoli z následujících příznaků:

-    únava, slabost, dušnost, točení hlavy a/nebo pocit rychlého bušení srdce. Mm' se jednat o příznaky anemie (sníženého počtu červených krvinek);

-    mdloba;

-    bolestivý zánět kloubů většinou na noze (dna);

-    problémy se zrakem;

-    krvácení z konečníku;

-    otok obličeje.

Velmi časté nežádoucí účinky (postihují více než

-    nízký počet červených krvinek (anemie);

-    nevolnost, průjem, zvracení;

-    zduření cév v konečníku nebo řitním otvoru (hemoroidy), bolest konečníku nebo řiti;

-    kožní vyrážka a svědění kůže.

Časté nežádoucí účinky (postihují méně než 1 z 10 osob):

-    plísňová infekce úst;

-    nízký počet krevních destiček,    snížení počtu lymfocytů (druh bílých krvinek), snížení činnosti

štítné žlázy, zvýšení hladiny kyseliny močové v krvi, snížení hladiny draslíku v krvi, zvýšení hladiny bilirubinu v krvi;

-    změna chutý

-    mdloba;

-    svěděn' řitního otvoru nebo jeho okolí, krvácení z řitního otvoru nebo jeho okolí, malé trhlinky v kůži, která obklopuje řitní otvor, které mohou způsobovat bolest a/nebo krvácení při stolici

-    červená rozpraskaná suchá šupinatá kůže (ekzém), vyrážka doprovázená červenou popraskanou suchou olupující se kůží (exfoliativní vyrážka);

-    otok obličeje, otok paží a/nebo    nohou (edém);

^-

Méně časté nežádoucí účinky (postihují méně než 1 ze 100 osob):

-    zvýšení kreatininu v krvi;

-    bolestivý zánět kloubů většinou    na noze (dna);

-    poškození očního pozadí (sítnice);

-    zánět konečníku a řiti;

-    zánět slinivky břišní

závažná vyrážka, která může být provázena horečkou, únavou, otokem obličeje nebo mízních uzlin, zvýšením počtu eosinofilů (druh bílých krvinek), účinky na játra, ledviny nebo plíce (reakce zvaná DRESS); puchýřky (kopřivka).

dehydratace. Známky a příznaky dehydratace zahrnující žízeň, sucho v ústech, sníženou četnost močení nebo objem moči a tmavě zbarvenou moč. V průběhu užívání kombinované léčby přípravkem INCIVO je důležité přijímat dostatek tekutin.

Vzácné nežádoucí účinky (postihují méně než 1 z 1 000 osob):

- hodně rozšířená závažná vyrážka s loupající se pokožkou, která může být provázena horečkou příznaky podobnými chřipce, puchýřky v ústech, očích a/nebo na genitáliích (Stevens-Johnsonův syndrom).

Hlášení nežádoucích účinků

Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo léká'n: Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního syitémi hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků m^ž^e přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.

Seznamte se také s nežádoucími účinky uvedenými v příbalových informacích peginterferonu alfa a ribavirinu.

5. Jak INCIVO uchovávat

Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.

Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na štítku za EXP. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.

INCIVO je nutno uchovávat v původní lahvčce. Lahvičku uchovávejte dobře uzavřenou, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí. Lahvička obsahuje jeden nebo dva sáčky s vysoušedlem, které uchovávají tablety suché. Toto vysoušedlo z lahvičky neodstraňujte. Vysoušedlo se nepolyká.

Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí.

je telaprevirum. Jedna tableta přípravku INCIVO obsahuje telaprevirum 375 mg. ími pomocnými látkami jsou:

Jádro tablety

acetátosukcinát hypromelosy, hydrogenfosforečnan vápenatý, mikrokrystalická celulosa, koloidní bezvodý oxid křemičitý, natrium-lauryl-sulfát, sodná sůl kroskarmelosy, natrium-stearyl-fumarát

Potah tablety

polyvinylalkohol, makrogol, mastek, oxid titaničitý (E171), žlutý oxid železitý (E172)

65