Sp.zn. sukls137122/2016 a k sp.zn. sukls159938/2016

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Imatinib Zentiva 100 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje imatinibum 100 mg (jako imatinibi mesilas). Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta.

Imatinib Zentiva 100 mg: tmavě žluté až hnědooranžové kulaté potahované tablety o průměru 10,1 mm (± 5%) s půlicí rýhou na jedné straně a „100“ na straně druhé. Tabletu lze rozdělit na stejné dávky.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek Imatinib Zentiva je indikován k léčbě

-    pediatrických pacientů s nově diagnostikovanou Philadelphia chromozom (Bcr-Abl) pozitivní (Ph+) chronickou myeloidní leukemií (CML), u kterých není transplantace kostní dřeně považována za léčbu první volby;

-    pediatrických pacientů s Ph+ CML v chronické fázi onemocnění, u kterých selhala léčba interferonem-alfa nebo kteří jsou v akcelerované fázi onemocnění nebo v blastické krizi;

-    dospělých pacientů s Ph+ CML v blastické krizi;

-    dospělých a pediatrických pacientů s nově diagnostikovanou Philadelphia chromozom pozitivní akutní lymfatickou leukemií (Ph+ ALL) jako součást chemoterapie;

-    dospělých pacientů s recidivující nebo refrakterní Ph+ ALL jako monoterapie;

-    dospělých pacientů s myelodysplastickým/myeloproliferativním onemocněním (MDS/MPD) spojeným s přeskupením genu receptoru pro růstový faktor krevních destiček (PDGFR);

-    dospělých pacientů s pokročilým hypereozinofilním syndromem (HES) a/nebo chronickou eozinofilní leukemií (CEL) s přeskupením FIP1L1-PDGFRa.

Účinek imatinibu na výsledek transplantace kostní dřeně nebyl stanoven.

Imatinib je indikován

-    k léčbě dospělých pacientů s inoperabilním dermatofibrosarkomem protuberans (DFSP) a dospělých pacientů s rekurentním a/nebo metastatickým DFSP, kteří nejsou způsobilí operace.

U dospělých a pediatrických pacientů je účinnost imatinibu hodnocena podle výskytu celkové

hematologické a cytogenetické odpovědi a přežívání bez progrese onemocnění u CML, podle výskytu

hematologické a cytogenetické odpovědi u Ph+ ALL, MDS/MPD, podle výskytu hematologické

odpovědi u HES/CEL a podle výskytu objektivní odpovědi u dospělých pacientů s inoperabilním a/nebo metastatickým DFSP. Zkušenosti s imatinibem u pacientů s MDS/MPD spojeným s přeskupením genu receptoru PDGFR jsou velmi omezené (viz bod 5.1). Nejsou k dispozici žádné kontrolované studie, které by prokázaly klinický přínos nebo prodloužené přežití u těchto uvedených onemocnění.

4.2 Dávkování a způsob podání

Léčbu má zahájit lékař s odpovídajícími zkušenostmi v léčbě pacientů s hematologickými malignitami a maligními sarkomy.

Pro dávky 400 mg a vyšší je (viz doporučené dávkování níže) je dostupná 400mg tableta.

Předepsaná dávka by měla být podávána perorálně s jídlem a zapíjena velkou sklenicí vody, aby se minimalizovalo riziko gastrointestinálního podráždění. Dávky 400 mg nebo 600 mg mají být podávány jednou denně, zatímco dávka 800 mg má být podávána rozděleně na 400 mg dvakrát denně, ráno a večer.

Pacientům, kteří nejsou schopni polykat potahované tablety, je možné tablety rozpustit ve sklenici neperlivé vody nebo v jablečném džusu. Požadovaný počet tablet má být dán do odpovídajícího množství nápoje (přibližně 50 ml pro 100mg tabletu a 200 ml pro 400mg tabletu) a zamíchán lžící. Suspenze má být podána bezprostředně po úplném rozpadu tablet(y).

Dávkování u CML u dospělých pacientů

U dospělých pacientů v blastické krizi je doporučená dávka přípravku Imatinib Zentiva 600 mg/den. Blastická krize je definována počtem blastů v krvi nebo kostní dřeni > 30 % nebo extramedulárním postižením jiným než je hepatosplenomegalie.

Trvání léčby: vliv zastavení léčby po dosažení kompletní cytogenetické odpovědi nebyl hodnocen.

U pacientů v blastické krizi je možné zvýšit dávku ze 600 mg na maximum 800 mg (podávaných jako 400 mg 2krát denně), při absenci závažných nežádoucích účinků nebo závažné neutropenie či trombocytopenie nesouvisející s leukemií, za následujících okolností: pokud nebylo alespoň po 3 měsících léčby dosaženo uspokojivé hematologické odpovědi; pokud nebylo po 12 měsících léčby dosaženo cytogenetické odpovědi; nebo při ztrátě předtím dosažené hematologické a/nebo cytogenetické odpovědi. Při zvyšování podávané dávky mají být pacienti pečlivě sledováni pro možnost zvýšeného výskytu nežádoucích účinků při vyšších dávkách.

Dávkování u CML u dětí

Dávkování pro děti má být stanoveno podle tělesného povrchu (mg/m²). Dávka 340 mg/m² denně se doporučuje dětem s chronickou fází CML nebo v pokročilé fázi CML (nepřekročit celkovou dávku 800 mg). Léčbu lze podávat jednou denně nebo může být celková denní dávka rozdělena do dvou částí - jedna ráno a druhá večer. Doporučené dávkování je v současnosti založeno na malém počtu pediatrických pacientů (viz body 5.1 a 5.2).

S léčbou dětí do 2 let věku nejsou zkušenosti.

U dětí je možno uvažovat o vzestupu dávky z 340 mg/m² denně na 570 mg/m² denně (nepřekročit celkovou dávku 800 mg) při absenci závažných nežádoucích účinků nebo závažné neutropenie či trombocytopenie nesouvisející s leukemií za následujících okolností: při progresi onemocnění (kdykoliv), pokud nebylo alespoň po 3 měsících léčby dosaženo uspokojivé hematologické odpovědi, pokud nebylo po 12 měsících léčby dosaženo cytogenetické odpovědi, nebo při ztrátě před tím dosažené hematologické a/nebo cytogenetické odpovědi. Při zvyšování podávané dávky mají být pacienti pečlivě sledováni pro možnost zvýšeného výskytu nežádoucích účinků při vyšších dávkách.

Dávkování u Ph+ ALL u dospělých pacientů

U dospělých pacientů s Ph+ ALL je doporučená dávka přípravku Imatinib Zentiva 600 mg/den. Hematologové se specializací na léčbu tohoto onemocnění mají terapii sledovat během všech fází péče.

Léčebný režim: podle dosavadních údajů byla prokázána účinnost a bezpečnost imatinibu u dospělých pacientů s nově diagnostikovanou Ph+ ALL, pokud se podával v dávce 600 mg/den v kombinaci s chemoterapií v indukční fázi, v konsolidační a udržovací fázi po chemoterapii (viz bod 5.1). Délka léčby imatinibem se může lišit s vybraným léčebným programem, ale obecně delší expozice imatinibu přináší lepší výsledky.

Pro dospělé pacienty s recidivující nebo refrakterní Ph+ ALL je monoterapie přípravkem Imatinib Zentiva při dávce 600 mg/den bezpečná, účinná a lze ji podávat, dokud se neobjeví progrese onemocnění.

Dávkování u Ph+ ALL u dětí

Dávkování pro děti má být stanoveno podle plochy tělesného povrchu (mg/m²). U dětí s Ph+ ALL se doporučuje dávka 340 mg/m² denně (nepřekročit celkovou dávku 600 mg).

Dávkování u MDS/MPD

U dospělých pacientů s MDS/MPD je doporučená dávka přípravku Imatinib Zentiva 400 mg/den.

Trvání léčby: v jediné dosud provedené klinické studii pokračovala léčba imatinibem do progrese onemocnění (viz bod 5.1). V čase analýzy byl medián trvání léčby 47 měsíců (24 dnů - 60 měsíců).

Dávkování u HES/CEL

U dospělých pacientů s HES/CEL je doporučená dávka přípravku Imatinib Zentiva 100 mg/den. Zvýšení dávky ze 100 mg na 400 mg lze zvažovat při absenci nežádoucích účinků léčiva a jestliže je při hodnocení léčby prokázána nedostatečná odpověď na léčbu.

Léčba má pokračovat tak dlouho, dokud je pro pacienta přínosná.

Dávkování u DFSP

U dospělých pacientů s DFSP je doporučená dávka přípravku Imatinib Zentiva 800 mg/den.

Úprava dávkování pro nežádoucí účinky

Nehematologické nežádoucí účinky

Jestliže se při léčbě přípravkem Imatinib Zentiva vyskytnou závažné nehematologické nežádoucí účinky, musí být léčba do jejich odeznění přerušena. Potom může být léčba přiměřeně obnovena v závislosti na počáteční závažnosti příhody.

Při zvýšení hladiny bilirubinu > 3násobek stanoveného horního limitu normálu (IULN) nebo při zvýšení hladin jaterních transamináz > 5násobek IULN má být léčba přípravkem Imatinib Zentiva přerušena, dokud se hladiny bilirubinu nevrátí k < 1,5násobku IULN a hladiny transamináz k < 2,5násobku IULN. Léčba přípravkem Imatinib Zentiva potom může pokračovat nižšími denními dávkami. U dospělých má být dávka snížena ze 400 na 300 mg, nebo ze 600 na 400 mg, nebo z 800 mg na 600 mg a u dětí z 340 na 260 mg/m²/den.

Hematologické nežádoucí účinky

Při závažné neutropenii nebo trombocytopenii se doporučuje snížení dávky nebo přerušení léčby tak, jak je uvedeno v tabulce 1.

HES/CEL (zahajovací dávka 100 mg)	ANC < 1,0 x 109/l a/nebo trombocyty < 50 x 109/l	1.    Přerušte podávání přípravku Imatinib Zentiva, dokud není ANC > 1,5 x 109/l a trombocyty > 75 x 109/l. 2.    Obnovte léčbu přípravkem Imatinib Zentiva na úrovni předchozí dávky (tj. před závažnými nežádoucími účinky).
MDS/MPD (zahajovací dávka 400 mg) HES/CEL (dávka 400 mg)	ANC < 1,0 x 109/l a/nebo trombocyty 1. < 50 x 109/l	1.    Přerušte podávání přípravku Imatinib Zentiva, dokud není ANC > 1,5 x 109/l a trombocyty > 75 x 109/l. 2.    Obnovte léčbu přípravkem Imatinib Zentiva na úrovni předchozí dávky (tj. před závažnými nežádoucími účinky). 3.    V případě opakování ANC < 1,0 x 109/l a/nebo trombocytů < 50 x 109/l, opakujte bod 1 a léčbu přípravkem Imatinib Zentiva obnovte sníženou dávkou 300 mg.
Chronická fáze CML u dětí (dávka 340 mg/m2)	ANC < 1,0 x 109/l a/nebo trombocyty < 50 x 109/l	1.    Přerušte podávání přípravku Imatinib Zentiva, dokud není ANC > 1,5 x 109/l a trombocyty > 75 x 109/l. 2.    Obnovte léčbu přípravkem Imatinib Zentiva na úrovni předchozí dávky (tj. před závažnými nežádoucími účinky). 3.    V případě opakování ANC < 1,0 x 109/l a/nebo trombocytů < 50 x 109/l, opakujte bod 1 a léčbu přípravkem Imatinib Zentiva obnovte sníženou dávkou 260 mg/m2.
Blastická krize u CML a Ph+ ALL (počáteční dávka 600 mg)	aANC < 0,5 x 109/l a/nebo trombocyty 2. < 10 x 109/l	1.    Zjistěte, zda cytopenie souvisí s leukemií (aspirací kostní dřeně nebo biopsií). 2.    Pokud cytopenie nesouvisí s leukemií, snižte dávku přípravku Imatinib Zentiva na 400 mg. 3.    Pokud cytopenie přetrvává po 2 týdny, snižte dále dávku na 300 mg. 4.    Pokud cytopenie přetrvává po 4 týdny a stále nesouvisí s leukemií, přerušte podávání přípravku Imatinib Zentiva dokud není ANC > 1 x 109/l a trombocyty > 20 x 109/l, potom obnovte léčbu dávkou 300 mg.
Akcelerovaná fáze CML a blastická krize u dětí (počáteční dávka 340 mg/m2)	aANC < 0,5 x 109/l a/nebo trombocyty 2. < 10 x 109/l	1.    Zjistěte, zda cytopenie souvisí s leukemií (aspirací kostní dřeně nebo biopsií). 2.    Pokud cytopenie nesouvisí s leukemií, snižte dávku přípravku Imatinib Zentiva na 260 mg/m2. 3.    Pokud cytopenie přetrvává po 2 týdny, snižte dále dávku na 200 mg/m2. 4.    Pokud cytopenie přetrvává po 4 týdny a stále nesouvisí s leukemií, přerušte podávání přípravku Imatinib Zentiva, dokud není ANC > 1 x 109/l a trombocyty > 20 x 109/l, potom obnovte léčbu dávkou 200 mg/m2.

DFSP (při dávce 800 mg)	ANC < 1,0 x 109/l a/nebo trombocyty < 50 x 109/l	1.    Přerušte podávání přípravku Imatinib Zentiva, dokud není ANC > 1,5 x 109/l a trombocyty > 75 x 109/l. 2.    Obnovte léčbu přípravkem Imatinib Zentiva v dávce 600 mg. 3.    V případě opakování ANC < 1,0 x 109/l a/nebo trombocytů < 50 x 109/l, opakujte bod 1 a léčbu přípravkem Imatinib Zentiva obnovte se sníženou dávkou 400 mg.
ANC = absolutní počet neutrofilů a výskyt nejméně po 1 měsíci léčby

Zvláštní populace

Pediatrická populace

Nejsou žádné zkušenosti s podáváním u dětí s CML mladších než 2 roky a u dětí s Ph+ ALL mladších než 1 rok (viz bod 5.1). Zkušenosti u dětí s MDS/MPD, DFSP a HES/CEL jsou velmi omezené.

Bezpečnost a účinnost imatinibu u dětí mladších než 18 let s MDS/MPD, DFSP a HES/CEL nebyla v klinických studiích stanovena. V současnosti dostupné publikované údaje jsou shrnuty v bodě 5.1, ale na jejich základě nelze učinit žádná doporučení ohledně dávkování.

Porucha funkce jater

Imatinib je metabolizován především játry. Pacientům s lehkou, středně těžkou nebo těžkou dysfunkcí jater má být podávána minimální doporučená dávka 400 mg denně. Dávka může být snížena, pokud není tolerována (viz body 4.4, 4.8 a 5.2).

Tabulka 2 Klasifikace dysfunkce jater:

Dysfunkce jater	Vyšetření jaterních funkcí
Lehká	Celkový bilirubin: = 1,5 ULN AST: > ULN (může být normální nebo < ULN, pokud celkový bilirubin je > ULN)
Středně těžká	Celkový bilirubin: > 1,5 - 3,0 ULN AST: jakákoliv
Těžká	Celkový bilirubin: > 3 - 10 ULN AST: jakákoliv
ULN = horní hranice normy AST = aspartátaminotransferáza

Porucha funkce ledvin

U pacientů s dysfunkcí ledvin nebo u dialyzovaných pacientů má být použita počáteční minimální dávka 400 mg denně. U těchto pacientů se však doporučuje opatrnost. Pokud dávka není tolerována, může být snížena. Pokud je tolerována, může být v případě nedostatečné účinnosti zvýšena (viz body 4.4 a 5.2).

Starší pacienti

U starších pacientů nebyla farmakokinetika imatinibu cíleně studována. V klinických studiích, které zahrnovaly 20 % pacientů ve věku 65 let a starších, nebyly u dospělých pacientů pozorovány významné rozdíly ve farmakokinetice v závislosti na věku. U starších pacientů není nutné doporučovat zvláštní dávkování.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Pokud je imatinib podáván společně s jinými léčivými přípravky, je možné očekávat lékové interakce. Při užívání imatinibu s inhibitory proteáz, azolovými antimykotiky, některými makrolidy, substráty CYP3A4 s úzkým terapeutickým rozpětím (např. cyklosporin, pimozid, takrolimus, sirolimus, ergotamin, diergotamin, fentanyl, alfentanil, terfanadin, bortezomib, docetaxel, chinidin) nebo warfarinem a jinými deriváty kumarinu je nutné dbát opatrnosti (viz bod 4.5).

Souběžné užívání imatinibu a léčivých přípravků, které indukují CYP3A4 (např. dexamethason, fenytoin, karbamazepin, rifampicin, fenobarbital nebo Hypericumperforatum, také známé jako třezalka tečkovaná) mohou významně snižovat hladinu imatinibu a potenciálně zvyšovat riziko selhání léčby. Proto se má zabránit souběžnému užívání silných induktorů CYP3A4 a imatinibu (viz bod 4.5).

Hypotyreóza

Během léčby imatinibem byly hlášeny klinické případy hypotyreózy u pacientů, kterým byla provedena tyreoidektomie a kteří byli substitučně léčeni levothyroxinem (viz bod 4.5). U těchto pacientů je třeba důkladně kontrolovat hladiny tyreotropního hormonu (TSH).

Hepatotoxicita

Imatinib je metabolizován převážně játry a pouze 13 % je vylučováno ledvinami. U pacientů s dysfunkcí jater (lehkou, středně těžkou nebo těžkou) by měl být pečlivě sledován počet krevních elementů v periferní krvi a jaterní enzymy (viz body 4.2, 4.8 a 5.2). Je nutné si uvědomit, že pacienti s GIST (maligní stromální nádor gastrointestinálního traktu) mohou mít jaterní metastázy, které mohou vést ke zhoršení jaterních funkcí.

Při léčbě imatinibem byly pozorovány případy jaterního poškození včetně jaterního selhání a jaterní nekrózy. Pokud bylo podávání imatinibu kombinováno s vysokodávkovými chemoterapeutickými režimy, byl zjištěn nárůst závažných jaterních reakcí. Jaterní funkce mají být pečlivě monitorovány, jestliže se imatinib kombinuje s chemoterapeutickými režimy, o kterých je také známo, že bývají spojeny s poruchou jaterních funkcí (viz body 4.5 a 4.8).

Retence tekutin

Výskyt závažné retence tekutin (pleurální výpotek, edém, plicní edém, ascites, povrchový edém) byl hlášen přibližně u 2,5 % nově diagnostikovaných pacientů s CML užívajících imatinib. Proto se velice doporučuje pravidelné vážení pacientů. Neočekávaný, rychlý nárůst tělesné hmotnosti má být pečlivě vyšetřen, a pokud je to nezbytné, mají být zavedena příslušná podpůrná a léčebná opatření. V klinických studiích byl zvýšený výskyt těchto příhod u starších pacientů a u pacientů se srdečním onemocněním v anamnéze. Proto je nutné pacientům se srdeční dysfunkcí věnovat zvýšenou pozornost.

Pacienti se srdečním onemocněním

Pacienti se srdečním onemocněním, s rizikovými faktory vzniku srdečního selhání nebo renálním selháním v anamnéze mají být pečlivě sledováni a každý pacient s příznaky nebo projevy shodnými s příznaky srdečního nebo renálního selhání má být vyšetřen a léčen.

U pacientů s hypereosinofilním syndromem (HES) s okultní infiltrací HES buněk do myokardu byly ojedinělé případy kardiogenního šoku/dysfunkce levé komory spojeny s degranulací HES buněk po zahájení léčby imatinibem. Dle hlášení byl stav reverzibilní při podávání systémových kortikosteroidů, zavedení opatření k podpoře cirkulace a dočasném vysazení imatinibu. Protože byly hlášeny méně časté kardiální nežádoucí účinky při podávání imatinibu, má být před zahájením léčby pečlivě zváženo stanovení prospěchu/rizika léčby imatinibem u pacientů s HES/CEL.

Myelodysplastické/myeloproliferativní onemocnění s přeskupením genu receptoru PDGFR by mohlo být spojeno s vysokými hladinami eosinofilů. Proto se má před podáním imatinibu pacientům s HES/CEL a pacientům s MDS/MPD spojeným s vysokými hladinami eosinofilů zvážit vyšetření odborníkem kardiologem, provedení echokardiogramu a stanovení troponinu v séru. Pokud je výsledek kteréhokoli vyšetření abnormální, má být zváženo sledování odborníkem kardiologem a profylaktické podávání systémových kortikosteroidů (1 - 2 mg/kg) po dobu jednoho až dvou týdnů souběžně se zahájením léčby imatinibem.

Gastrointestinální krvácení

Ve studii u pacientů s inoperabilním a/nebo metastatickým GIST bylo hlášeno jak gastrointestinální, tak i intratumorózní krvácení (viz bod 4.8). Na základě dostupných údajů nebyly identifikovány žádné predispoziční faktory (např. velikost nádoru, lokalizace nádoru, poruchy koagulace), které by zařadily pacienty s GIST do skupiny s vyšším rizikem kteréhokoli typu krvácení. Protože je zvýšená vaskularizace a sklon ke krvácivosti součástí povahy a klinického průběhu GIST, má být u všech pacientů použit standardní postup pro monitorování a zvládání krvácení.

V    postmarketingovém období byla u pacientů s CML, ALL a jinými onemocněními hlášena také gastrická antrální vaskulární ektázie (GAVE), vzácný typ gastrointestinálního krvácení (viz bod 4.8).

V    případě potřeby může být léčba imatinibem ukončena.

Syndrom nádorového rozpadu

Před zahájením léčby imatinibem je doporučená úprava klinicky významné dehydratace a léčba vysokých hladin kyseliny močové z důvodu možného výskytu syndromu nádorového rozpadu (TLS) (viz bod 4.8).

Reaktivace hepatitidy B

U pacientů, kteří jsou chronickými nosiči viru hepatitidy B, dochází k reaktivaci po zahájení léčby inhibitory tyrosinkinázy bcr-abl. Některé případy vyústily v akutní selhání jater nebo ve fulminantní hepatitidu vedoucí k transplantaci jater nebo došlo k úmrtí pacienta.

Před zahájením léčby přípravkem Imatinib Zentiva mají být pacienti vyšetřeni na infekci HBV. Před zahájením léčby pacientů s pozitivní sérologií hepatitidy B (včetně těch s aktivním onemocněním) a pacientů, u kterých v průběhu léčby vyjde pozitivní test infekce HBV, je třeba se obrátit na odborníky na léčbu onemocnění jater a hepatitidy B. Nosiči HBV, kteří potřebují léčbu přípravkem Imatinib Zentiva, mají být po celou dobu léčby a několik měsíců po jejím ukončení pečlivě sledováni s ohledem na možný výskyt známek a příznaků aktivní infekce HBV (viz bod 4.8).

Laboratorní testy

Během léčby imatinibem musí být pravidelně vyšetřován kompletní krevní obraz. Léčba imatinibem u pacientů s CML byla doprovázena výskytem neutropenie nebo trombocytopenie. Avšak výskyt těchto cytopenií pravděpodobně souvisí se stádiem léčeného onemocnění a byl častější u pacientů s akcelerovanou fází CML nebo v blastické krizi než u pacientů s chronickou fází CML. Léčba imatinibem může být přerušena nebo dávky mohou být sníženy, jak je doporučeno v bodě 4.2.

U pacientů užívajících imatinib mají být pravidelně monitorovány jaterní funkce (transaminázy, bilirubin, alkalická fosfatáza).

U pacientů s poruchou renálních funkcí je expozice imatinibu v plazmě patrně vyšší, než u pacientů s normální funkcí ledvin, pravděpodobně v důsledku zvýšené hladiny alfa-kyselého glykoproteinu (AGP) a vazby imatinibu na proteiny u těchto pacientů. Pacientům s renální nedostatečností se má podávat minimální zahajovací dávka. Pacienti s těžkou renální nedostatečností mají být léčeni s opatrností. Pokud není dávka imatinibu tolerována, může být snížena (viz body 4.2 a 5.2).

Dlouhodobá léčba imatinibem může být spojená s klinicky významným omezením renálních funkcí. Proto mají být renální funkce před zahájením léčby imatinibem vyhodnoceny a během léčby pečlivě sledovány, zvláštní pozornost má být věnována pacientům, u nichž se projevují rizikové faktory pro renální dysfunkci. Pokud je zjištěna renální dysfunkce, musí být předepsána vhodná opatření a léčba, která je v souladu se standardními léčebnými doporučeními.

Pediatrická populace

U dětí a jedinců v prepubertálním věku (preadolescentů) užívajících imatinib byly hlášené případy retardace růstu. Dlouhodobé účinky prodloužené léčby imatinibem na růst dětí nejsou známé. Proto je doporučené pečlivé sledování růstu dětí léčených imatinibem (viz bod 4.8).

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Léčivé látky, které mohou zvyšovat koncentraci imatinibu v plazmě

Látky, které inhibují aktivitu izoenzymu CYP3A4 cytochromu P450 (např. inhibitory proteáz jako je indinavir, lopinavir/ritonavir, ritonavir, sachinavir, telaprevir, nelfinavir, boceprevir; azolová antimykotika zahrnující ketokonazol, itrakonazol, posakonazol, vorikonazol; některé makrolidy jako je erythromycin, klarithromycin a telithromycin) by mohly snižovat metabolismus a zvyšovat koncentraci imatinibu. Při souběžné jednotlivé dávce ketokonazolu (inhibitoru CYP3A4) zdravým jedincům bylo pozorováno významné zvýšení účinku imatinibu (průměrná C_max imatinibu vzrostla o 26 % a AUC o 40 %). Při podávání imatinibu s inhibitory skupiny CYP3A4 je nutná opatrnost.

Léčivé látky, které mohou snižovat koncentraci imatinibu v plazmě

Látky, které indukují aktivitu CYP3A4 (např. dexamethason, fenytoin, karbamazepin, rifampicin, fenobarbital, fosfenytoin, primidon nebo Hypericumperforatum, známé také jako třezalka tečkovaná) mohou významně snižovat expozici imatinibu a potenciálně zvyšovat riziko selhání léčby. Předchozí léčba opakovanými dávkami rifampicinu 600 mg následovaná jednorázovou dávkou 400 mg imatinibu měla za následek snížení C_max nejméně o 54 % a AUC(₀ _ o 74 % ve srovnání s hodnotami bez předchozí léčby rifampicinem. Podobné výsledky byly pozorovány u pacientů s maligními gliomy, kteří byli léčeni imatinibem a užívali antiepileptika (EIAED) jako např. karbamazepin, oxkarbazepin a fenytoin, které indukovaly příslušné jaterní enzymy. Došlo ke snížení AUC imatinibu v plazmě o 73 % oproti pacientům, kteří neužívali EIAED. Má se zabránit souběžnému užívání rifampicinu nebo jiných silných induktorů CYP3A4 a imatinibu.

Léčivé látky, jejichž koncentrace v plazmě by mohla být ovlivněna imatinibem Imatinib zvyšuje průměrnou C_max simvastatinu 2krát a AUC simvastatinu (CYP3A4 substrát) 3,5krát, což znamená, že je CYP3A4 inhibován imatinibem. Při podávání imatinibu se substráty CYP3A4 s úzkým terapeutickým oknem se proto doporučuje opatrnost (např. cyklosporin, pimozid, takrolimus, sirolimus, ergotamin, diergotamin, fentanyl, alfentanil, terfenadin, bortezomib, docetaxel a chinidin). Imatinib může zvyšovat plazmatickou koncentraci jiných léků metabolizovaných CYP3A4 (např. triazolo-benzodiazepinů, dihydropyridinových blokátorů kalciových kanálů, některých inhibitorů HMG-CoA reduktázy, tj. statinů, atd.).

Vzhledem ke známému zvýšenému riziku krvácení spojenému s užíváním imatinibu (např. hemoragie) mají pacienti vyžadující antikoagulační léčbu místo kumarinových derivátů, jako je warfarin, dostávat nízkomolekulární nebo standardní heparin.

In vitro imatinib inhibuje aktivitu izoenzymu CYP2D6 cytochromu P450 v koncentraci podobné té, která ovlivňuje aktivitu CYP3A4. Imatinib v dávce 400 mg dvakrát denně působil inhibičně na metabolismus metoprololu zprostředkovaný CYP2D6; došlo ke zvýšení Cmax a AUC metoprololu o přibližně 23 % [90 % CI (1,16 - 1,30]). Zdá se, že při souběžném podávání imatinibu se substráty CYP2D6 není nutno upravovat dávkování, doporučuje se však věnovat zvýšenou pozornost substrátům CYP2D6 s úzkým terapeutickým oknem, jako je např. metoprolol. U pacientů léčených metoprololem je nutno zvážit klinické monitorování.

In vitro imatinib inhibuje O-glukuronidaci paracetamolu s K_i hodnotou 58,5 gmol/l. Tato inhibice nebyla zjištěna po podání imatinibu 400 mg a paracetamolu 1000 mg in vivo. Vyšší dávky imatinibu a paracetamolu nebyly studovány.

Obezřetnost má proto být uplatněna při souběžném užívání vyšších dávek imatinibu a paracetamolu.

U pacientů s tyreoidektomií léčených levothyroxinem, může být plazmatická expozice levothyroxinu snížena, pokud se podává spolu s imatinibem (viz bod 4.4). Proto se doporučuje opatrnost. Nicméně mechanismus pozorované interakce v současnosti není znám.

U pacientů s Ph+ ALL existují klinické zkušenosti souběžného podávání imatinibu a chemoterapie (viz bod 5.1), avšak lékové interakce mezi imatinibem a chemoterapeutickými režimy nejsou dobře známy. Nežádoucí účinky imatinibu jako jaterní toxicita, myelosuprese a další se mohou zvyšovat, protože bylo hlášeno, že souběžné užívání s L-asparaginázou by mohlo být spojeno se zvýšením jaterní toxicity (viz bod 4.8). Proto je třeba zvláštní opatrnosti, pokud se imatinib užívá v kombinaci.

4.6    Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku

Ženám ve fertilním věku musí být doporučeno používání účinné antikoncepce během léčby. Těhotenství

K dispozici jsou omezené údaje o podávání imatinibu těhotným ženám. Studie na zvířatech však prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3) a potenciální riziko pro plod není známé. Imatinib lze v těhotenství použít pouze pokud je to nezbytně nutné. Pokud je během těhotenství užíván, pacientka musí být informována o možném riziku pro plod.

Kojení

O vylučování imatinibu do mateřského mléka jsou jen omezené informace. Studie u dvou kojících žen ukázaly, že jak imatinib, tak jeho aktivní metabolit může být vylučován do mateřského mléka. Koeficient mléko/plazma imatinibu a jeho metabolitu hodnocený u jedné pacientky byl stanoven 0,5 pro imatinib a 0,9 pro jeho metabolit, což nasvědčuje zvýšenému vylučováním metabolitu do mléka. Zvážíme-li kombinovanou koncentraci imatinibu a jeho metabolitu a maximální denní příjem mléka kojenci, byla by očekávaná celková expozice nízká (přibližně 10 % terapeutické dávky). Nicméně jelikož účinky expozice nízké dávce imatinibu u kojenců nejsou známé, nemají ženy užívající imatinib kojit.

Fertilita

Fertilita u samců a samic potkanů nebyla v neklinických studiích ovlivněna (viz bod 5.3). Studie u pacientů užívajících imatinib zabývající se jeho účinky na fertilitu a spermatogenezi nebyly provedeny. Pacienti, kteří se obávají o svou fertilitu během léčby imatinibem, by se měli poradit se svým lékařem.

4.7    Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Pacienti mají být upozorněni, že se u nich mohou během léčby imatinibem vyskytnout nežádoucí účinky jako jsou závratě, rozmazané vidění nebo somnolence. Proto se při řízení nebo obsluze strojů doporučuje zvýšená opatrnost.

4.8    Nežádoucí účinky

U pacientů s pokročilým stadiem malignit se může vyskytovat řada matoucích zdravotních potíží vyvolaných různorodými příznaky souvisejícími se základním onemocněním, jeho progresí nebo množstvím souběžně užívaných léčivých přípravků, což ztěžuje stanovení příčinné souvislosti výskytu nežádoucích reakcí.

Během klinického hodnocení léku u CML musela být z důvodu nežádoucích účinků, které byly v příčinné souvislosti s podáváním léku, léčba přerušena pouze u 2,4 % nově diagnostikovaných

pacientů, u 4 % pacientů v pozdní chronické fázi po selhání léčby interferonem, u 4 % pacientů v akcelerované fázi po selhání léčby interferonem a u 5 % pacientů v blastické krizi po selhání léčby mterferonem. U pacientů s GIST bylo podávání hodnoceného léku přerušeno pro nežádoucí reakce související s lékem u 4 % pacientů.

Nežádoucí účinky byly ve všech indikacích podobné, s výjimkou dvou reakcí. U pacientů s CML byla častěji pozorována myelosuprese než u pacientů s GIST, pravděpodobně způsobené základním onemocněním. Ve studii u pacientů s inoperabilním a/nebo metastatickým GIST se u 7 (5 %) pacientů vyskytl CTC stupeň 3/4 GI krvácení (3 pacienti), krvácení do nádoru (3 pacienti) nebo obojí (1 pacient). Lokalizace GI nádorů může být zdrojem krvácení do gastrointestinálního traktu (viz bod 4.4). Krvácení do gastrointestinálního traktu nebo z nádoru může být někdy velmi vážné, v některých případech až fatální. Nejčastěji hlášené (> 10%) nežádoucí účinky vyvolané lékem v obou souborech byly mírná nauzea, zvracení, průjem, bolest břicha, únava, svalové bolesti, svalové křeče a vyrážka. Povrchové otoky byly společným nálezem ve všech studiích a byly popisovány hlavně jako otoky kolem očí nebo otoky dolních končetin. Tyto otoky však byly jen vzácně závažné a bylo možné je zvládnout diuretiky, jinou podpůrnou léčbou nebo snížením dávky imatinibu.

Pokud se imatinib kombinoval s vysokou dávkou chemoterapie u pacientů s Ph+ ALL, byla pozorována přechodná jaterní toxicita ve formě zvýšení transamináz a hyperbilirubinemie. Při použití omezených údajů z bezpečnostních databází se dosud hlášené nežádoucí účinky u dětí shodují se známým bezpečnostním profilem u dospělých pacientů s Ph+ ALL. Databáze týkající se bezpečnosti u dětí s Ph+ ALL je velmi omezená, protože nebyly zjištěné nové bezpečnostní události.

Různorodé nežádoucí účinky, jako je pleurální výpotek, ascites, plicní edém a rychlý přírůstek tělesné hmotnosti s nebo bez superficiálních otoků, je možné souhrnně popsat jako „retence tekutin“. Tyto nežádoucí účinky je možné obvykle zvládnout dočasným vysazením imatinibu a diuretiky a jinou vhodnou podpůrnou léčbou. Avšak některé z těchto reakcí mohou být velmi závažné nebo život ohrožující a několik pacientů s blastickou krizí zemřelo s komplexním klinickým nálezem zahrnujícím pleurální výpotek, městnavé srdeční selhání a selhání ledvin. V klinických studiích nebyly u dětí pozorovány specificky odlišné nežádoucí účinky.

Nežádoucí účinky

Nežádoucí účinky, které se vyskytly častěji než v ojedinělých případech, jsou uvedeny níže podle tříd orgánových systémů a frekvence výskytu. Kategorie frekvencí výskytu jsou definovány podle následujících pravidel jako: velmi časté (>1/10), časté (>1/100 až <1/10), méně časté (>1/1 000 až <1/100), vzácné (>1/10 000 až <1/1 000), velmi vzácné (<1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).

V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle četnosti od nejčastější.

Nežádoucí účinky a četnost jejich výskytu jsou uvedené v tabulce 3.

Tabulka 3 Přehled nežádoucích účinků

Infekce a infestace
Méně časté	Herpes zoster, herpes simplex, nasofaryngitida, pneumonie1, sinusitida, celulitida, infekce horních cest dýchacích, chřipka, infekce močových cest, gastroenteritida, sepse
Vzácné	Mykotické infekce
Není známo	Reaktivita hepatitidy B11
Novotvary benigní, mali	gní, a blíže neurčené (zahrnující cysty a polypy)
Vzácné	Syndrom nádorového rozpadu
Není známo	Krvácení do tumoru/nekróza tumoru

Poruchy imunitního systému
Není známo	Anafylaktický šok*
Časté	Pancytopenie, febrilní neutropenie
Méně časté	Trombocytemie, lymfopenie, útlum kostní dřeně, eozinofilie, lymfadenopatie
Vzácné	Hemolytická anemie
Poruchy metabolismu a výživy
Časté	Anorexie
Méně časté	Hypokalemie, zvýšená chuť k jídlu, hypofosfatemie, snížená chuť k jídlu, dehydratace, dna, hyperurikemie, hyperkalcemie, hyperglykemie, hyponatremie
Vzácné	Hyperkalemie, hypomagnezemie
Psychiatrické poruchy
Časté	Insomnie
Méně časté	Deprese, snížení libida, úzkost
Vzácné	Stav zmatenosti
Poruchy nervového systému
Velmi časté	Bolest hlavy2
Časté	Závratě, parestezie, porucha chutě, hypestezie
Méně časté	Migréna, somnolence, synkopa, periferní neuropatie, zhoršení paměti, ischias, syndrom neklidných nohou, tremor, mozkové krvácení
Vzácné	Zvýšený intrakraniální tlak, konvulze, optická neuritida
Není známo	Cerebrální edém
Poruchy oka
Časté	Otok očních víček, zvýšené slzení, krvácení do spojivky, konjunktivitida, syndrom suchého oka, rozmazané vidění
Méně časté	Podráždění očí, bolesti očí, edém očnice, krvácení do skléry, krvácení do sítnice, blefaritida, makulární edém
Vzácné	Katarakta, glaukom, edém papily
Není známo	Krvácení do sklivce*
Poruchy ucha a labyrintu
Méně časté	Vertigo, tinitus, ztráta sluchu
Srdeční poruchy
Méně časté	Palpitace, tachykardie, městnavé srdeční selhání3, plicní edém
Vzácné	Arytmie, atriální fibrilace, srdeční zástava, infarkt myokardu, angina pectoris, perikardiální výpotek
Není známo	Perikarditida, srdeční tamponáda
Cévní poruchy4
Časté	Zrudnutí, krvácení
Méně časté	Hypertenze, hematomy, subdurální hematom, periferní chlad, hypotenze, Raynaudův fenomén
Není známo	Trombóza/embolie
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Časté	Dušnost, epistaxe, kašel
Méně časté	Pleurální výpotek5, faryngolaryngeální bolest, faryngitida
Vzácné	Pleurální bolest, plicní fibróza, plicní hypertenze, krvácení do plic
Není známo	Akutní respirační selhání10*, intersticiální plicní onemocnění*
Gastrointestinální poruchy
Velmi časté	Nauzea, průjem, zvracení, dyspepsie, bolest břicha6
Časté	Flatulence, abdominální distenze, gastroezofageální reflux, zácpa, sucho v ústech, gastritida

Méně časté	Stomatitida, ulcerace v ústech, gastrointestinální krvácení7, eruktace, melena, ezofagitida, ascites, žaludeční ulcerace, hematemeza, cheilitida, dysfagie, pankreatitida
Vzácné	Kolitida, ileus, zánětlivé střevní onemocnění
Není známo	Ileus/neprůchodnost střev , gastrointestinální perforace , divertikulitida , gastrická antrální vaskulární ektázie (GAVE)
Poruchy jater a žlučových cest
Časté	Zvýšení jaterních enzymů
Méně časté	Hyperbilirubinemie, hepatitida, žloutenka
Vzácné	Jaterní selhání8, jaterní nekróza
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Velmi časté	Periorbitální edém, dermatitida/ekzém/vyrážka
Časté	Pruritus, otok obličeje, suchá pleť, erytém, alopecie, noční pocení, fotosenzitivní reakce
Méně časté	Pustulózní vyrážka, kontuze, zvýšené pocení, urtikarie, ekchymóza, zvýšená tendence k tvorbě podlitin, hypotrichóza, hypopigmentace kůže, exfoliativní dermatitida, lámání nehtů, folikulitida, petechie, lupénka, purpura, hyperpigmentace kůže, výsev puchýřků
Vzácné	Akutní febrilní neutrofilní dermatóza (Sweet’s syndrome), ztráta barvy nehtů, angioneurotický edém, vezikulární vyrážka, multiformní erytém, leukocytoklastická vaskulitida, Stevens-Johnsonův syndrom, akutní generalizovaná exantematózní pustulóza (AGEP)
Není známo	Syndrom palmoplantární erytrodysestezie , lichenoidní keratóza , lichen planus , toxická epidermální nekrolýza , poléková vyrážka s eozinofilií a systémovými příznaky (DRESS)*
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Velmi časté	Svalové křeče a záchvaty křečí, muskuloskeletální bolest včetně myalgie, artralgie, bolest kostí9
Časté	Otoky kloubů
Méně časté	Kloubní a svalová ztuhlost
Vzácné	Svalová slabost, artritida, rhabdomyolýza/myopatie
Není známo	Avaskulární nekróza/nekróza kyčle , retardace růstu u dětí
Poruchy ledvin a močových cest
Méně časté	Bolest ledvin, hematurie, akutní selhání ledvin, zvýšená frekvence močení
Není známo	Chronické selhání ledvin
Poruchy reprodukčního systému a prsu
Méně časté	Gynekomastie, erektilní dysfunkce, menoragie, nepravidelná menstruace, sexuální dysfunkce, bolest bradavek, zvětšení prsou, edém skrota
Vzácné	Hemoragické žluté tělísko/hemoragické cysty na vaječní cích
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Velmi časté	Zadržování tekutin a edémy, únava
Časté	Slabost, pyrexie, anasarka, zimnice, ztuhlost
Méně časté	Bolest na hrudi, malátnost
Vyšetření
Velmi časté	Zvýšení tělesné hmotnosti
Časté	Snížení tělesné hmotnosti
Méně časté	Zvýšení koncentrace kreatininu v krvi, zvýšení kreatinfosfokinázy v krvi, zvýšení laktátdehydrogenázy v krvi, zvýšení alkalické fosfatázy v krvi
Vzácné	Zvýšení amylázy v krvi

Tyto typy reakcí byly hlášeny zejména po uvedení imatinibu na trh. Jsou zde zahrnuta spontánní hlášení nežádoucích účinků a také závažné nežádoucí účinky z pokračujících studií, programů rozšířeného přístupu k léčivému přípravku, studií klinické farmakologie a výzkumných studií v dosud neschválených indikacích. Protože tyto reakce jsou hlášeny z populace neurčitého rozsahu, není vždy možné spolehlivě odhadnout jejich četnost výskytu nebo stanovit kauzální vztah vůči expozici imatinibem.

¹    Pneumonie byla nejčastěji hlášena u pacientů s transformovanou CML a u pacientů s GIST.

²    Bolesti hlavy byly nejčastější u pacientů s GIST.

³    Na základě ročního hodnocení pacientů byly srdeční příhody včetně městnavého srdečního selhání pozorovány častěji u pacientů s transformovanou CML než u pacientů s chronickou CML.

⁴    Zrudnutí bylo nejčastější u pacientů s GIST a krvácení (hematomy, hemoragie) bylo nejčastější u pacientů s GIST a s transformovanou CML (CML-AP a CML-BC).

⁵    Pleurální výpotek byl častěji hlášen u pacientů s GIST a u pacientů s transformovanou CML (CML-AP a CML-BC) než u pacientů s chronickou CML.

⁶+⁷ Bolest břicha a gastrointestinální krvácení byly nejčastěji pozorovány u pacientů s GIST.

⁸ Bylo hlášeno několik fatálních případů jaterního selhání a jaterních nekróz.

⁹    Muskuloskeletální bolesti a související příhody byly častěji pozorovány u pacientů s CML než u pacientů s GIST.

¹⁰    Fatální případy byly hlášeny u pacientů s pokročilým onemocněním, závažnými infekcemi, závažnou neutropenií a jinými závažnými konkomitantními stavy.

¹¹    V souvislosti s tyrosinkinázou bcr-abl byla zaznamenána reaktivace hepatitidy B. Některé případy vyústily v akutní selhání jater nebo ve fulminantní hepatitidu vedoucí k transplantaci jater nebo došlo k úmrtí pacienta (viz bod 4.4).

Změny hodnot laboratorních vyšetření Hematologie

U CML byly cytopenie, zvláště neutropenie a trombocytopenie, shodným nálezem ve všech studiích, s náznakem vyššího výskytu při vysokých dávkách > 750 mg (fáze I studie). Výskyt cytopenií byl však jasně závislý na stádiu onemocnění. Frekvence výskytu stupně 3 nebo 4 neutropenií (ANC < 1,0 x 10⁹/l) a trombocytopenií (počet trombocytů < 50 x 10⁹/l) byly 4x a 6x častější v blastické krizi a

akcelerované fázi onemocnění (59 - 64 % pro neutropenii a 44 - 63 % pro trombocytopenii) ve srovnání s nově diagnostikovanými pacienty s chronickou fází CML (16,7 % neutropenií a 8,9 % trombocytopenií). U nově diagnostikovaných pacientů s chronickou fází CML byl stupeň 4 neutropenie (ANC < 0,5 x 10⁹/l) pozorován u 3,6 % a trombocytopenie (počet trombocytů < 10 x 10⁹/l) u < 1 % pacientů. Medián trvání neutropenie a trombocytopenie byl obvykle v rozmezí od 2 do

3    týdnů, a od 3 do 4 týdnů. Tyto příhody je možné obvykle zvládnout buď snížením dávky nebo přerušením léčby imatinibem, ale ve vzácných případech mohou vést k trvalému přerušení léčby. U pediatrických pacientů s CML byly nejčastějšími pozorovanými projevy toxicity cytopenie stupně 3 nebo 4, která zahrnovala neutropenii, trombocytopenii a anémii. Většinou se objevily během prvních několika měsíců léčby.

Ve studii u pacientů s inoperabilním a/nebo metastatickým GIST byl popsán stupeň 3 anemie u 5,4 % a stupeň 4 u 0,7 % pacientů, které mohly souviset, alespoň u některých pacientů, s gastrointestinálním krvácením nebo krvácením do nádoru. Stupeň 3 neutropenie byl pozorován u 7,5 % pacientů a stupeň

4    u 2,7 % pacientů a stupeň 3 trombocytopenie u 0,7 % pacientů. U žádného pacienta se nevyvinul stupeň 4 trombocytopenie. Snížení počtu leukocytů a neutrofilů se objevilo hlavně během prvních šesti týdnů léčby, potom zůstávaly hodnoty relativně stabilní.

Biochemie

Závažné zvýšení hodnot transamináz (< 5 %) nebo bilirubinu (< 1 %) bylo pozorováno u pacientů s CML a obvykle je bylo možné zvládnout snížením dávky nebo přerušením léčby (medián trvání těchto příhod byl přibližně jeden týden). Léčba byla z důvodů abnormálních laboratorních hodnot jaterních testů trvale přerušena u méně než 1 % pacientů s CML. U pacientů s GIST (studie B2222), bylo pozorováno zvýšení ALT (alaninaminotransferáza) stupně 3 nebo 4 u 6,8 % a zvýšení AST (aspartátaminotransferáza) stupně 3 nebo 4 u 4,8 %. Zvýšení bilirubinu bylo méně než 3 %.

Byly hlášeny případy cytolytické a cholestatické hepatitidy a jaterního selhání; některé z nich byly fatální, zahrnující jednoho pacienta užívajícího vysoké dávky paracetamolu.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova 48 100 41 Praha 10

webové stránky: http: //www .sukl .cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Zkušenosti s dávkami vyššími než doporučená terapeutická dávka jsou omezené. Jednotlivé případy předávkování imatinibem byly hlášeny spontánně a v literatuře. V případě předávkování má být pacient pozorován a odpovídajícím způsobem léčen podpůrnou léčbou. Obecně byl v těchto případech hlášen výsledek „zlepšený“ nebo „vyléčený“. Následující příhody byly hlášeny při podání různých rozmezí dávky:

Dospělá populace

1200 až 1600 mg (délka trvání 1 až 10 dní): nauzea, zvracení, průjem, vyrážka, erytém, edém, otoky, únava, svalové křeče, trombocytopenie, pancytopenie, bolest břicha, bolest hlavy, snížená chuť k jídlu. 1800 až 3200 mg (dosáhlo až 3200 mg denně po dobu 6 dnů): slabost, myalgie, zvýšená hodnota kreatinfosfokinázy, zvýšená hodnota bilirubinu, gastrointestinální bolest.

6400 mg (jednorázová dávka): v literatuře hlášený případ jednoho pacienta, u kterého se objevila nauzea, zvracení, bolest břicha, pyrexie, otok obličeje, snížený počet neutrofilů, zvýšení hladin transamináz.

8 až 10 g (jednorázová dávka): bylo hlášeno zvracení a gastrointestinální bolest.

Pediatrická populace

U 3letého chlapce, kterému byla podána jednorázová dávka 400 mg, se objevilo zvracení, průjem a anorexie, u dalšího 3letého chlapce, kterému byla podána jednorázová dávka 980 mg, byl zjištěn snížený počet leukocytů a průjem.

V případě předávkování má být pacient pozorován a vhodně léčen podpůrnou léčbou.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: inhibitor proteinkinázy, ATC kód: L01XE01 Mechanismus účinku

Imatinib je nízkomolekulární inhibitor protein-tyrosinkinázy, který účinně inhibuje aktivitu Bcr-Abl tyrosinkinázy (TK) a dalších receptorových tyrosinkináz: KIT, receptor pro růstový faktor kmenových buněk (SCF, stem cell factor) kódovaný protoonkogenem c-Kit, receptory diskoidinové domény (DDR1 a DDR2), receptor kolonie stimulujícího faktoru (CSF-1R) a receptory pro trombocytární růstový faktor alfa a beta (PDGFR-alfa a PDGFR-beta). Imatinib také může inhibovat buněčné procesy, na kterých se tyto receptorové kinázy podílí.

Farmakodvnamické účinky

Imatinib je inhibitor protein-tyrosinkinázy, který účinně inhibuje Bcr-Abl tyrosinkinázu na buněčné úrovni in vitro i in vivo. Látka selektivně inhibuje proliferaci a indukuje apoptózu u Bcr-Abl pozitivních buněčných linií, stejně jako u čerstvých leukemických buněk od pacientů s CML s pozitivním Philadelphia chromozomem a od pacientů s akutní lymfoblastickou leukemií (ALL).

In vivo byl na zvířecích modelech s Bcr-Abl pozitivními nádorovými buňkami při monoterapii pozorován protinádorový účinek této látky.

Imatinib je také inhibitor receptorů tyrosinkinázy pro růstový faktor destiček (PDGF- platelet-derived growth factor), PDGF-R, faktoru kmenových buněk (SCF- stem cell factor), c-Kit a inhibuje PDGF- a SCF-zprostředkované buněčné pochody. Konstitutivní aktivace receptorů pro PDGF či Abl proteinu tyrosinkinázy jako následek spojení rozdílných partnerských proteinů či konstitutivní produkce PDGF zřejmě hrají roli v patogenezi MDS/MPD, HES/CEL a DFSP. Imatinib inhibuje signalizaci a proliferaci buněk ovlivňovaných porušenou regulací aktivity PDGFR a Abl kinázy.

Klinické studie u chronické myeloidní leukemie

Účinnost imatinibu je založena na míře celkové hematologické a cytologické odpovědi a době přežití bez progrese onemocnění. Kromě nově diagnostikované chronické fáze CML nejsou k dispozici kontrolované klinické studie, které by demonstrovaly klinický přínos, jako je zlepšení projevů onemocnění nebo prodloužení doby přežití.

Velká, mezinárodní, otevřená, nekontrolovaná studie fáze II byla provedena u pacientů s CML s pozitivním Philadelphia chromozomem (Ph+) ve fázi blastické krize. Navíc děti byly léčeny ve dvou studiích fáze I a v jedné studii fáze II.

V klinické studii bylo 38 % pacientů ve věku > 60 let a 12 % pacientů bylo ve věku > 70 let. Myeloidní blastická krize

Do studie bylo zařazeno 260 pacientů s myeloidní blastickou krizí. 95 (37 %) pacientů mělo předchozí chemoterapii buď pro akcelerovanou fázi nebo blastickou krizi („předléčení pacienti“), zatímco 165 (63 %) pacientů nebylo dosud léčeno („neléčení pacienti“). Léčba prvních 37 pacientů byla zahájena dávkou 400 mg, následně byl protokol doplněn a dovoloval podání vyšších dávek, zahajovací dávka pro zbývajících 223 pacientů byla 600 mg.

Primárním parametrem účinnosti, při použití stejných kritérií jako ve studii u akcelerované fáze, byla míra dosažení hematologické odpovědi, popisovaná buď jako kompletní hematologická odpověď, žádný průkaz leukemie (tj. clearance blastů z kostní dřeně a krve, ale bez plného zotavení periferní krve jako u úplných odpovědí), nebo návrat do chronické fáze CML. V této studii dosáhlo 31 % pacientů hematologické odpovědi (36 % u dříve neléčených pacientů a 22 % u dříve léčených pacientů). Míra dosažených odpovědí byla vyšší u pacientů léčených dávkou 600 mg (33 %) ve srovnání s pacienty, kteří dostávali dávku 400 mg (16 %, p = 0,0220). Aktuální odhadovaný medián přežití dříve neléčených pacientů byl 7,7 měsíců a 4,7 měsíců u předléčených pacientů.

Lymfoidní blastická krize

Do studie fáze I byl zařazen omezený počet pacientů (n = 10). Míra dosažené hematologické odpovědi byla 70% s trváním 2 - 3 měsíce.

Tabulka 4    Odpovědi ve studiích dospělých pacientů s CML

	Studie 0102 38měsíční data Myeloidní blastická krize (n = 260)
	% pacientů (CI95 %)

žádné extramedulární postižení].

NEL Stejná kritéria jako pro CHR ale ANC > 1 x 10⁹/l a trombocyty > 20 x 10⁹/l.

RTC < 15 % blastů v BM a PB, < 30 % blastů+promyelocytů v BM and PB, < 20 % basofilů v PB, kromě sleziny a jater žádné další extramedulární postižení.

BM = kostní dřeň PB = periferní krev

²    Kritéria cytogenetické odpovědi:

Hlavní odpověď se skládá jak z kompletní, tak i parciální odpovědi: kompletní (0 % Ph+ metafáze), parciální (1 - 35 %)

³    Kompletní cytogenetická odpověď potvrzena druhým cytogenetickým hodnocením kostní dřeně provedeným nejméně jeden měsíc po počátečním vyšetření kostní dřeně.

Pediatričtí pacienti

Do studie fáze I zvyšování dávky bylo zahrnuto celkem 26 pediatrických pacientů ve věku < 18 let buď s chronickou fází CML (n = 11) nebo CML v blastické krizi nebo Ph+ akutními leukemiemi (n = 15). Byla to populace silně předléčených pacientů, protože 46 % bylo dříve léčeno BMT a 73 % dostávalo předchozí mnohočetnou chemoterapii. Pacienti byli léčeni dávkami imatinibu 260 mg/m² /den (n = 5), 340 mg/m² /den (n = 9), 440 mg/m² /den (n = 7) a 570 mg/m² /den (n = 5). Z 9 pacientů s chronickou fází CML a dostupnými cytogenetickými údaji, dosáhli 4 (44 %) kompletní a 3 (33 %) parciální cytogenetické odpovědi, míra MCyR 77 %.

Do otevřené, multicentrické, jednoramenné studie fáze II bylo zařazeno celkem 51 pediatrických pacientů s nově diagnostikovanou neléčenou CML v chronické fázi. Pacienti byli léčeni imatinibem 340 mg/m² /den bez přerušení při absenci dávku limitující toxicity. Léčba imatinibem vyvolala rychlou odpověď u nově diagnostikovaných dětských pacientů s CML s CHR 78 % po 8 týdnech léčby. Vysoká míra CHR byla doprovázena rozvojem kompletní cytogenetické odpovědi (CCyR) u 65 %, což je srovnatelné s výsledky pozorovanými u dospělých pacientů. Dodatečně parciální cytogenetická odpověď (PCyR) byla pozorována u 16 %, McyR 81 %. U většiny pacientů, kteří dosáhli kompletní cytogenetické odpovědi (CCyR), se CCyR vyvinula mezi 3. a 10. měsícem léčby s mediánem času do dosažení odpovědi 5,6 měsíců podle Kaplan-Meierova odhadu.

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s imatinibem u všech podskupin pediatrické populace s Philadelphia chromozom pozitivní (translokace Bcr-Abl) chronickou myeloidní leukemií (viz bod 4.2 - informace o použití u dětí).

Klinické studie u Ph+ ALL

Nově diagnostikovaná Ph+ ALL

V kontrolované studii (ADE10), ve které byl porovnáván imatinib s indukční chemoterapií u 55 nově diagnostikovaných pacientů ve věku 55 let a starších, imatinib podávaný jako monoterapie navodil významně vyšší míru kompletních hematologických odpovědí než chemoterapie (96,3 % vs. 50 %; p = 0,0001). Podání imatinibu jako záchranné terapie pacientům, kteří neodpovídali na chemoterapii nebo jejichž odpověď na chemoterapii byla nedostatečná, vedlo u 9 pacientů (81,8 %) z celkového počtu 11 pacientů k dosažení kompletní hematologické odpovědi. Tento klinický účinek byl po 2 týdnech léčby spojen s vyšší redukcí Bcr-Abl transkriptů u pacientů léčených imatinibem než v rameni s chemoterapií (p = 0,02). Po fázi indukce všichni pacienti dostávali imatinib a konsolidační chemoterapii (viz tabulka 5) a po 8 týdnech byly hladiny Bcr-Abl transkriptů stejné v obou ramenech. Jak se očekávalo na základě designu studie, nebyl pozorován žádný rozdíl v době trvání remise, v přežití bez známek onemocnění nebo celkovém přežití, ačkoliv pacienti s kompletní molekulární odpovědí a trvajícím minimálním reziduálním onemocněním měli lepší výsledek, pokud šlo o dobu trvání remise (p = 0,01) a přežití bez známek onemocnění (p = 0,02).

Výsledky pozorované ve skupině 211 nově diagnostikovaných pacientů s Ph+ ALL ve čtyřech nekontrolovaných klinických studiích (AAU02, ADE04, AJP01 a AUS01) jsou shodné s výsledky popsanými výše. Podávání imatinibu v kombinaci s indukční chemoterapií (viz tabulka 4) vedlo k dosažení kompletní hematologické odpovědi u 93 % (147 ze 158 hodnotitelných pacientů) a k dosažení velké cytogenetické odpovědi u 90 % (19 z 21 hodnotitelných pacientů). Míra kompletní molekulární odpovědi byla 48 % (49 ze 102 hodnotitelných pacientů). Ve dvou studiích (AJP01 a AUS01) přežití bez známek onemocnění (DFS) a celkové přežití (OS) konstantně převyšovaly 1 rok a tyto výsledky byly lepší oproti historickým kontrolám (DFS p < 0,001; OS p < 0,0001).

Tabulka 5 Chemoterapeutický režim používaný v kombinaci s imatinibem

Studie ADE10
Prefáze	DEX 10 mg/m2 perorálně, den 1 - 5; CP 200 mg/m2 i. v., den 3, 4, 5; MTX 12 mg intratekálně, den 1
Indukce remise	DEX 10 mg/m2 perorálně, den 6 - 7, 13 - 16; VCR 1 mg i. v., den 7, 14; IDA 8 mg/m2 i. v. (0,5 h), den 7, 8, 14, 15; CP 500 mg/m2 i. v. (1 h) den 1; Ara-C 60 mg/m2 i. v., den 22 - 25, 29 - 32
Konsolidační terapie I, iii, V	MTX 500 mg/m2 i. v. (24 h), den 1, 15; 6-MP 25 mg/m2 perorálně, den 1 - 20
Konsolidační terapie II, IV	Ara-C 75 mg/m2 i. v. (1 h), den 1 - 5; VM26 60 mg/m2 i. v. (1 h), den 1- 5
Studie AAU02
Indukční terapie (de novo Ph+ ALL)	Daunorubicin 30 mg/m2 i. v., den 1 - 3, 15 - 16; VCR 2 mg celková dávka i. v., den 1, 8, 15, 22; CP 750 mg/m2 i. v., den 1, 8; prednison 60 mg/m2 perorálně, den 1 - 7, 15 - 21; IDA 9 mg/m2 perorálně, den 1 - 28; MTX 15 mg intratekálně, den 1, 8, 15, 22; Ara-C 40 mg intratekálně, den 1, 8, 15, 22; methylprednisolon 40 mg intratekálně, den 1, 8, 15, 22
Konsolidace (de novo Ph+ ALL)	Ara-C 1 000 mg/m2/12 h i. v. (3 h), den 1 - 4; mitoxantron 10 mg/m2 i. v., den 3 - 5; MTX 15 mg intratekálně, den 1; methylprednisolon 40 mg intratekálně, den 1
Studie ADE04
Prefáze	DEX 10 mg/m2 perorálně, den 1 - 5; CP 200 mg/m2 i. v., den 3 - 5; MTX 15 mg intratekálně, den 1
Indukční terapie I	DEX 10 mg/m2 perorálně, den 1 - 5; VCR 2 mg i. v., den 6, 13, 20; daunorubicin 45 mg/m2 i. v., den 6 - 7, 13 - 14

Indukční terapie II	CP 1 g/m2 i. v. (1 h), den 26, 46; Ara-C 75 mg/m2 i. v. (1 h), den 28 - 31, 35 - 38, 42 - 45; 6-MP 60 mg/m2 perorálně, den 26 - 46
Konsolidační terapie	DEX 10 mg/m2 perorálně, den 1 - 5; vindesin 3 mg/m2 i. v., den 1; MTX 1,5 g/m2 i. v. (24 h), den 1; etoposid 250 mg/m2 i. v. (1 h) den 4 - 5; Ara-C 2x 2 g/m2 i. v. (3 h, q 12 h), den 5
Studie AJP01
Indukční terapie	CP 1,2 g/m2 i. v. (3 h), den 1; daunorubicin 60 mg/m2 i. v. (1 h), den 1 - 3; vinkristin 1,3 mg/m2 i. v., den 1, 8, 15, 21; prednisolon 60 mg/m2/den perorálně
Konsolidační terapie	Alternativní chemoterapeutický postup: vysoká dávka chemoterapie s MTX 1 g/m2 i. v. (24 h), den 1, a Ara-C 2 g/m2 i. v. (q 12 h), den 2 - 3, po 4 cyklech
Udržovací terapie	VCR 1,3 g/m2 i. v., den 1; prednisolon 60 mg/m2 perorálně, den 1 - 5
Studie AUS01
Indukční- konsolidační terapie	Hyper-CVAD režim: CP 300 mg/m2 i. v. (3 h, q 12 h), den 1 - 3; vinkristin 2 mg i. v., den 4, 11; doxorubicin 50 mg/m2 i. v. (24 h), den 4; DEX 40 mg/den po dnech 1 - 4 a 11 - 14, střídavě s MTX 1 g/m2 i. v. (24 h), den 1, Ara-C 1 g/m2 i. v. (2 h, q 12 h), den 2 - 3 (celkově 8 cyklů)
Udržovací terapie	VCR 2 mg i. v. měsíčně po dobu 13 měsíců; prednisolon 200 mg perorálně, 5 dnů za měsíc po dobu 13 měsíců
Všechny léčebné režimy zahrnují podávání kortikosteroidů k profylaxi postižení CNS.
Ara-C: cytosin arabinosid; CP: cyklofosfamid; DEX: dexamethason; MTX: methotrexát; 6-MP: 6-merkaptopurin; VM26: teniposid; VCR: vinkristin; IDA: idarubicin; i. v.: intravenózně; q 12 h: každých 12 hodinách

Pediatričtí pacienti

Do otevřené, multicentrické, nerandomizované studie I2301 fáze III se sekvenčními kohortami bylo zařazeno celkem 93 pediatrických, dospívajících a mladých dospělých pacientů (od 1 do 22 let věku) s Ph+ ALL, kteří byli léčeni imatinibem (340 mg/m²/den) v kombinaci s intenzivní chemoterapií po indukční terapii. Imatinib byl podáván intermitentně v kohortách 1 - 5 s prodlužujícím se trváním a časnějším zahájením léčby imatinibem; kohorta 1 používala nejnižší intenzitu a kohorta 5 používala nejvyšší intenzitu imatinibu (nejdelší trvání ve dnech s kontinuálním dávkováním imatinibu již během prvních léčebných cyklů chemoterapie). Kontinuální denní časná expozice imatinibu v průběhu léčby v kombinaci s chemoterapií u pacientů v kohortě 5 (n = 50) zlepšila 4leté přežití bez příhody (EFS) v porovnání s historickými kontrolami (n = 120), které používaly standardní chemoterapii bez imatinibu (69,6 % oproti 31,6 %). Odhadované 4leté celkové přežití v pacientské kohortě 5 bylo 83,6 % v porovnání s 44,8 % u historické kontroly. 20 pacientům z 50 (40 %) v kohortě 5 byla provedena transplantace hematopoetických kmenových buněk.

Tabulka 6 Chemoterapeutické režimy používané ve studii I2301 v kombinaci s imatinibem

Konsolidační cyklus 1 (3 týdny)	VP-16 (100 mg/m2/den, i. v.): dny 1 - 5; ifosfamid (1,8 g/m2/den, i. v.): dny 1 - 5; MESNA (360 mg/m2/dávka q 3 h x 8 dávky/den, i. v.): dny 1 - 5; G-CSF (5 gg/kg, s. c.): dny 6 - 15 nebo do ANC > 1500 po dosažení nejnižší hodnoty; i. t. léčba methotrexátem (přizpůsobená věku): POUZE den 1; trojnásobná i. t. léčba (přizpůsobená věku): den 8, 15.
Konsolidační cyklus 2 (3 týdny)	Methotrexát (5 g/m2 v průběhu 24 hodin, i. v.): den 1; leukovorin (75 mg/m2 ve 36. hodině, i. v.; 15 mg/m2 i. v. nebo p. o. q 6 h x 6 dávek): dny 2 a 3; trojnásobná i. t. léčba (přizpůsobená věku): den 1 ARA-C (3 g/m2/dávku q 12 h x 4, i. v.): dny 2 a 3; G-CSF (5 gg/kg, s. c.): dny 4 - 13 nebo do ANC > 1500 po dosažení nejnižší hodnoty.
Reindukční cyklus 1 (3 týdny)	VCR (1,5 mg/m2/den, i. v.): dny 1, 8, a 15; DAUN (45 mg/m2/den jako bolus, i. v.): dny 1 a 2; CPM (250 mg/m2/dávku q12 h x 4 dávky, i. v.): dny 3 a 4; PEG-ASP (2500 IU/m2, i. m.): den 4; G-CSF (5 gg/kg, s. c.): dny 5 - 14 nebo do ANC > 1500 po dosažení nejnižší hodnoty; trojnásobná i. t. léčba (přizpůsobená věku): dny 1 a 15; DEX (6 mg/m2/den, p. o.): dny 1 - 7 a 15 - 21.
Intenzifikační cyklus 1 (9 týdnů)	methotrexát (5 g/m2 v průběhu 24 hodin, i. v.): dny 1 a 15; leukovorin (75 mg/m2 ve 36. hodině, i. v.; 15 mg/m2 i. v. nebo p. o. q 6 h x 6 dávek)*: dny 2, 3, 16, a 17; trojnásobná i. t. léčba (přizpůsobená věku): dny 1 a 22; VP-16 (100 mg/m2/den, i. v.): dny 22 - 26; CPM (300 mg/m2/den, i. v.): dny 22 - 26; MESNA (150 mg/m2/den, i. v.): dny 22 - 26; G-CSF (5 gg/kg, s. c.): dny 27 - 36 nebo do ANC > 1500 po dosažení nejnižší hodnoty; ARA-C (3 g/m2, q 12 h, i. v.): dny 43, 44; L-ASP (6000 IU/m2, i. m.): den 44.
Reindukční cyklus 2 (3 týdny)	VCR (1,5 mg/m2/den, i. v.): dny 1, 8 a 15; DAUN (45 mg/m2/den jako bolus, i. v.): dny 1 a 2; CPM (250 mg/m2/dávku q 12 h x 4 dávky, i. v.): dny 3 a 4; PEG-ASP (2500 IU/m2, i. m.): den 4; G-CSF (5 gg/kg, s. c.): dny 5 - 14 nebo do ANC > 1500 po dosažení nejnižší hodnoty; trojnásobná i. t. léčba (přizpůsobená věku): dny 1 a 15; DEX (6 mg/m2/den, p. o.): dny 1 - 7 a 15 - 21.

Intenzifikační cyklus 2 (9 týdnů)	methotrexát (5 g/m2 v průběhu 24 hodin, i. v.): dny 1 a 15; leukovorin (75 mg/m2 ve 36. hodině, i. v.; 15 mg/m2 i. v. nebo p. o. q 6 h x 6 dávek)*: dny 2, 3, 16 a 17; trojnásobná i. t. léčba (přizpůsobená věku): dny 1 a 22; VP-16 (100 mg/m2/den, i. v.): dny 22 - 26; CPM (300 mg/m2/den, i. v.): dny 22 - 26; MESNA (150 mg/m2/den, i. v.): dny 22 - 26; G-CSF (5 pg/kg, s. c.): dny 27 - 36 nebo do ANC > 1500 po dosažení nejnižší hodnoty; ARA-C (3 g/m2, q 12 h, i. v.): dny 43, 44; L-ASP (6000 IU/m2, i. m.): den 44.
Udržovací terapie (8týdenní cykly) cykly 1 - 4	MTX (5 g/m2 v průběhu 24 hodin, i. v.): den 1; leukovorin (75 mg/m2 ve 36. hodině, i. v.; 15 mg/m2 i. v. nebo p. o. q 6 h x 6 dávek)*: dny 2 a 3; trojnásobná i. t. léčba (přizpůsobená věku): dny 1, 29; VCR (1,5 mg/m2, i. v.): dny 1, 29; DEX (6 mg/m2/den p. o.): dny 1 - 5; 29 - 33; 6-MP (75 mg/m2/den, p. o.): dny 8 - 28; methotrexát (20 mg/m2/týden, p. o.): dny 8, 15, 22; VP-16 (100 mg/m2, i. v.): dny 29 - 33; CPM (300 mg/m2, i. v.): dny 29 - 33; MESNA i. v. dny 29 - 33; G-CSF (5 pg/kg, s. c.): dny 34 - 43.
Udržovací terapie (8týdenní cykly) Cyklus 5	Ozařování krania (pouze Blok 5); 12 Gy v 8 frakcích pro všechny pacienty s CNS1 a CNS2 při stanovení diagnózy; 18 Gy v 10 frakcích pro pacienty s CNS3 při stanovení diagnózy; VCR (1,5 mg/m2/den, i. v.): dny 1, 29; DEX (6 mg/m2/den, p. o.): dny 1 - 5; 29 - 33; 6-MP (75 mg/m2/den, p. o.): dny 11 - 56 (vysazení 6-MP během 6 - 10 dní ozařování krania počínaje prvním dnem cyklu 5; započněte léčbu 6-MP první den po dokončení ozařování krania); methotrexát (20 mg/m2/týden, p. o.): dny 8, 15, 22, 29, 36, 43, 50.
Udržovací terapie (8týdenní cykly) Cykly 6-12	VCR (1,5 mg/m2/den, i. v.): dny 1, 29; DEX (6 mg/m2/den, p. o.): dny 1 - 5; 29 - 33; 6-MP (75 mg/m2/den, p. o.): dny 1 - 56 methotrexát (20 mg/m2/týden, p. o.): dny 1, 8, 15, 22, 29, 36, 43, 50.
G-CSF = růstový hormon pro granulocytární řadu leukocytů, VP-16 = etoposid, MTX = methotrexát, i. v. = intravenózní, s. c. = subkutánní, i. t. = intratekální, p. o. = perorální, i. m. = intramuskulární, ARA-C = cytarabin, CPM = cyklofosfamid, VCR = vinkristin, DEX = dexamethason, DAUN = daunorubicin, 6-MP = 6-merkaptopurin, E. Coli L-ASP = L-asparagináza, PEG-ASP = PEG asparagináza, MESNA= natrium-2-sulfanylethan -1- sulfonát, = nebo pokud je hladina MTX do < 0,1 pM, q6h = každých 6 hodin, Gy = Gray

Studie AIT07 byla multicentrická, otevřená, randomizovaná studie fáze II/III, do které bylo zahrnuto 128 pacientů (1 mladší 18 let věku) léčených imatinibem v kombinaci s chemoterapií. Bezpečnostní data z této studie se zdají být v souladu s bezpečnostním profilem imatinibu u Ph+ ALL pacientů.

Recidivující/refraktemí Ph+ ALL

Při podávání imatinibu v monoterapii pacientům s recidivující/refrakterní Ph+ ALL, bylo dosaženo ve skupině 53 hodnotitelných pacientů z celkového počtu 411 pacientů hematologické odpovědi ve 30 % (v 9 % kompletní) a velké cytogenetické odpovědi ve 23 %. (Upozornění - z celkového počtu 411

pacientů bylo 353 pacientů léčeno v rámci programu rozšířeného přístupu k léčbě bez sběru dat primární odpovědi). Medián trvání doby do progrese u celkové populace 411 pacientů s recidivující/refrakterní Ph+ ALL byl v rozmezí mezi 2,6 až 3,1 měsíců, medián doby celkového přežití u 401 hodnotitelných pacientů byl v rozmezí od 4,9 do 9 měsíců. Údaje byly podobné, když byly znovu analyzovány po zahrnutí pouze pacientů ve věku 55 let a starších.

Klinické studie u MDS/MPD

Zkušenosti s imatinibem v této indikaci jsou velmi omezené a jsou založené na míře hematologické a cytogenetické odpovědi. Neexistují žádné kontrolované studie, které by prokázaly klinický prospěch nebo zvýšené přežití. V otevřené, multicentrické klinické studii fáze II (studie B2225) byl imatinib zkoušen u různých populací pacientů s život ohrožujícími onemocněními spojenými s aktivitou Abl, Kit nebo PDGFR tyrosinkináz. Do této studie bylo zařazeno 7 pacientů s MDS/MPD, kteří byli léčeni imatinibem 400 mg denně. U tří pacientů byla přítomna kompletní hematologická odpověď (CHR) a jeden pacient dosáhl parciální hematologické odpovědi (PHR). V době původní analýzy tři ze čtyř pacientů s detekovanými mutacemi genu PDGFR dosáhli hematologické odpovědi (2 CHR a 1 PHR). Věk těchto pacientů byl v rozmezí od 20 do 72 let. Ve 13 publikacích bylo hlášeno dalších

24    pacientů s MDS/MPD. 21 pacientů bylo léčeno imatinibem 400 mg denně, zatímco další 3 pacienti byli léčeni nižšími dávkami. U 11 pacientů byla zjištěna změna genu PDGFR, 9 z nich dosáhlo CHR a 1 PHR. Věk těchto pacientů byl v rozmezí od 2 do 79 let. V poslední uveřejněné aktualizované informaci bylo uvedeno, že 6 z těchto 11 pacientů zůstalo v cytogenetické remisi (v rozmezí

32 - 38 měsíců). Ve stejné publikaci byly uvedeny údaje dlouhodobého sledování 12 pacientů s MDS/MPD s mutací genu PDGFR (5 pacientů ze studie B2225). Tito pacienti byli léčeni imatinibem v mediánu 47 měsíců (v rozmezí 24 dnů - 60 měsíců). U 6 pacientů přesáhlo nyní sledování 4 roky. Jedenáct pacientů dosáhlo rychlé CHR; deset dosáhlo kompletního vymizení cytogenetických abnormalit a dle měření RT-PCR snížení nebo vymizení fúzních transkriptů. Hematologické odpovědi byly zachovány v mediánu 49 měsíců (v rozmezí 19 - 60) a cytogenetické odpovědi v mediánu 47 měsíců (v rozmezí 16 - 59). Celkové přežití bylo 65 měsíců od stanovení diagnózy (v rozmezí

25    - 234). Podávání imatinibu pacientům bez genetické translokace obecně nevede k žádnému zlepšení.

U pediatrických pacientů s MDS/MPD nebyly provedeny kontrolované klinické studie. Ve 4 publikacích bylo hlášeno 5 pacientů s MDS/MPD spojenými s přestavbou genu PDGFR. Věk těchto pacientů se pohyboval v rozmezí 3 měsíce až 4 roky a imatinib byl podáván v dávce 50 mg denně nebo v dávkách v rozmezí 92,5 až 340 mg/m² denně. Všichni pacienti dosáhli kompletní hematologické odpovědi, cytogenetické odpovědi a/nebo klinické odpovědi.

Klinické studie u HES/CEL

V otevřené, multicentrické klinické studii fáze II (studie B2225) byl imatinib zkoušen u různých populací pacientů s život ohrožujícími onemocněními spojenými s aktivitou Abl, Kit nebo PDGFR tyrosinkináz. V této studii bylo 14 pacientů s HES/CEL léčeno imatinibem 100 mg až 1 000 mg denně. Dalších 162 pacientů s HES/CEL uvedených ve 35 zveřejněných kazuistikách bylo léčeno imatinibem v dávkách 75 mg až 800 mg denně. Cytogenetické abnormality byly hodnoceny u 117 z celkové populace 176 pacientů. U 61 pacientů z těchto 117 byla zjištěna fuzní kináza FIP1L1-PDGFRa. Ve třech dalších publikovaných kazuistikách byli uvedeni čtyři pacienti s HES s pozitivní fuzní kinázou FIP1L1-PDGFRa. Všech 65 pacientů s pozitivní fuzní kinázou FIP1L1-PDGFRa dosáhlo CHR, která se udržela po dobu několika měsíců (v rozmezí 1+ až 44+ měsíců, cenzorováno v době hlášení). Podle posledních publikovaných hlášení 21 z těchto 65 pacientů také dosáhlo kompletní molekulární remise s mediánem délky sledování 28 měsíců (v rozmezí 13 - 67 měsíců). Věk těchto pacientů byl v rozmezí od 25 do 72 let. Dodatečně bylo zkoušejícími hlášeno v kazuistikách symptomatologické zlepšení a zlepšení dysfunkcí dalších orgánů. U poruch funkce srdeční, nervové, kožní/podkožní, respirační/hrudní/mediastinální, muskuloskeletální/pojivové/vaskulární a gastrointestinální orgánové soustavy byla hlášena zlepšení.

U pediatrických pacientů s HES/CEL nebyly provedeny kontrolované klinické studie. Ve 3 publikacích byli hlášeni 3 pacienti s HES/CEL spojenými s přestavbou genu PDGFR. Věk těchto

pacientů se pohyboval v rozmezí 2 až 16 let a imatinib byl podáván v dávce 300 mg/m² denně anebo v dávkách v rozmezí 200 až 400 mg denně. Všichni pacienti dosáhli kompletní hematologické odpovědi, kompletní cytogenetické odpovědi a/nebo kompletní klinické odpovědi.

Klinické studie u DFSP

Byla provedena otevřená, multicentrická klinická studie fáze II (studie B2225) zahrnující 12 pacientů s DFSP léčených imatinibem 800 mg denně. Věk pacientů s DFSP byl v rozmezí 23 až 75 let; DFSP byl metastatický, lokálně recidivující po primárním chirurgickém vynětí a v době zařazení do studie vyhodnocen jako inoperabilní. Primární důkaz účinnosti byl založen na výskytu objektivní odpovědi.

Z 12 zařazených pacientů jich odpovědělo 9, 1 kompletně a 8 parciálně. Tři pacienti s parciální odpovědí byli následně po provedené operaci interpretováni jako bez známek onemocnění. Medián doby trvání léčby ve studii B2225 byl 6,2 měsíce, s maximem doby trvání 24,3 měsíců. Dalších 6 pacientů s DFSP léčených imatinibem bylo publikováno v 5 kazuistikách, věk těchto pacientů byl v rozmezí 18 měsíců až 49 let. Dospělí pacienti uvedení v publikované literatuře byli léčeni dávkou imatinibu buď 400 mg (4 případy) nebo 800 mg (1 případ) denně. Odpovědělo 5 pacientů, 3 kompletně a 2 parciálně. Medián doby trvání léčby v publikované literatuře je v rozmezí 4 týdnů až více než 20 měsíců. Translokace t (17:22)[(q22:q13)] nebo její genový produkt byl přítomen téměř u všech pacientů odpovídajících na léčbu imatinibem.

U pediatrických pacientů s DFSP nebyly provedeny kontrolované klinické studie. Ve 3 publikacích bylo hlášeno 5 pacientů s DFSP a přestavbou PDGFR genu. Věk pacientů se pohyboval od narození do 14 let a imatinib byl podáván v dávce 50 mg denně nebo v dávkách v rozmezí 400 až 520 mg/m² denně. Všichni pacienti dosáhli částečné a/nebo kompletní odpovědi.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika imatinibu

Farmakokinetika imatinibu byla hodnocena v rozmezí dávek 25 až 1 000 mg. Farmakokinetický profil léku v plazmě byl analyzován 1. a 7. nebo 28. den, kdy koncentrace v plazmě dosáhla rovnovážného stavu.

Absorpce

Průměrná absolutní biologická dostupnost imatinibu je 98 %. Po perorálním podání byla mezi pacienty vysoká variabilita v hladinách AUC imatinibu v plazmě. Při podání léku s tučným jídlem, byla rychlost absorpce imatinibu snížena jen minimálně (11% snížení C_max a prodloužení tm_ax o 1,5 h), s malým zmenšením AUC (7,4%), ve srovnání s podáním nalačno. Ovlivnění absorpce léku předchozí gastrointestinální operací nebylo studováno.

Distribuce

V klinicky relevantních koncentracích imatinibu došlo v pokusech in vitro k vazbě na plazmatické proteiny přibližně v 95 %, převážně na albumin a alfa-1 kyselý glykoprotein, s malou vazbou na lipoproteiny.

Biotransformace

Hlavním cirkulujícím metabolitem je u člověka N-demethylovaný derivát piperazinu, který měl in vitro podobnou účinnost jako mateřská látka. Zjištěná plazmatická AUC tohoto metabolitu byla pouze 16 % AUC imatinibu. Vazba N-demetylovaného metabolitu na plazmatické bílkoviny je podobná vazebné schopnosti mateřské látky.

Imatinib a N-demethylovaný metabolit činily dohromady přibližně 65 % cirkulující radioaktivity (AUC(₀_48)). Zbývající cirkulující radioaktivita byla tvořena množstvím minoritních metabolitů.

Výsledky studií in vitro ukázaly, že CYP3A4 je u člověka hlavním enzymem cytochromu P450, který katalyzuje biotransformaci imatinibu. Z řady potenciálně souběžně podávaných léků (paracetamol, aciklovir, alopurinol, amfotericin, cytarabin, erytromycin, flukonazol, hydroxyurea, norfloxacin, penicillin V) pouze erytromycin (IC₅₀ 5 0 pmol/l) a flukonazol (IC₅₀ 118 pmol/l) inhibovaly metabolismus imatinibu v rozsahu, který by mohl být klinicky významný.

In vitro bylo zjištěno, že imatinib je kompetitivním inhibitorem markrových substrátů pro CYP2C9, CYP2D6 a CYP3A4/5. K_i hodnoty v lidských jaterních mikrosomech byly 27, 7,5 a 7,9 pmol/l. Maximální plazmatické koncentrace imatinibu u pacientů jsou 2 - 4 pmol/l, tudíž je možná inhibice metabolismu zprostředkovaného CYP2D6 a/nebo CYP3A4/5 souběžně podávaných léků. Imatinib neinterferuje s biotranformací fluoruracilu, ale inhibuje metabolismus paklitaxelu, což je výsledkem kompetitivní inhibice CYP2C8 (K_i = 34,7 pmol/l). Odpovídající hodnota K_i je daleko vyšší než očekávané plazmatické hladiny imatinibu u pacientů a tudíž se neočekávají interakce při souběžném podávání fluoruracilu nebo paklitaxelu a imatinibu.

Eliminace

Na základě sledování vylučování radioaktivní(ch) sloučenin(y) po perorálním podání ¹⁴C-značeného imatinibu bylo přibližně 81 % dávky nalezeno v průběhu 7 dnů ve stolici (68 % dávky) a v moči (13 % dávky). V nezměněné formě bylo vyloučeno 25 % dávky (5 % močí, 20 % stolicí), zbytek činily metabolity.

Farmakokinetika. v plazmě

Po perorálním podání zdravým dobrovolníkům byl t1/2přibližně 18 hodin, to znamená, že podávání jednou denně je dostačující. Zvyšování průměrné hodnoty AUC se stoupající dávkou bylo lineární a závislé na dávce v rozmezí dávek 25 - 1000 mg imatinibu po perorálním podání. Po opakovaném podání nebyly při dávkování jednou denně nalezeny změny v kinetice imatinibu a akumulace v rovnovážném stavu činila 1,5 - 2,5násobek.

Farmakokinetika u pacientů s GIST

U pacientů s GIST byla v rovnovážném stavu při stejné dávce (400 mg denně) 1,5krát vyšší expozice než ta, která byla pozorována u pacientů s CML. Na základě předběžné analýzy farmakokinetiky v populaci pacientů s GIST zde byly nalezeny tři proměnné (albumin, bílé krvinky a bilirubin), které měly statisticky významnou souvislost s farmakokinetikou imatinibu. Snížení hodnot albuminu bylo příčinou poklesu clearance (CL/f); a vyšší hodnoty počtu bílých krvinek vedly ke snížení CL/f. Tato souvislost však není dostatečně výrazná, aby opravňovala k úpravě dávkování. V této skupině pacientů by mohla přítomnost metastáz v játrech mít za následek jaterní insuficienci a redukci metabolismu.

Populační farmakokinetika

Na základě analýzy farmakokinetiky v populaci pacientů s CML bylo zjištěno, že věk jen málo ovlivnil distribuční objem (12% zvýšení u pacientů starších > 65 let). Tyto změny nejsou považovány za klinicky významné. Vliv tělesné hmotnosti na clearance imatinibu je následující: u pacientů s tělesnou hmotností 50 kg je možné očekávat průměrnou clearance 8,5 l/h, zatímco u pacientů vážících 100 kg clearance stoupne na 11,8 l/h. Tyto změny nejsou dostačující, aby opravňovaly k úpravě dávkování podle hmotnosti. V kinetice imatinibu není rozdíl mezi muži a ženami.

Farmakokinetika u dětí

Obdobně jako u dospělých pacientů byl imatinib po perorálním podání rychle absorbován i u dětských pacientů ve studii fáze I a fáze II. Dávkami 260 a 340 mg/m²/den bylo u dětí dosaženo stejné účinnosti jako u dospělých dávkami 400 mg a 600 mg. Při srovnání AUC(_0-24) 8. den s 1. dnem při dávce 340 mg/m²/den hladina ukázala 1,7násobnou akumulaci léku po opakovaném podávání jednou denně.

Na základě poolovaných farmakokinetických analýz populací pediatrických pacientů s hematologickými poruchami (CML, Ph+ALL, nebo jinými hematologickými poruchami léčenými imatinibem) roste clearance imatinibu se zvyšujícím se povrchem těla (BSA). Po úpravě vlivu BSA neměly další demografické ukazatele, jako je věk, tělesná hmotnost a body mass index, klinicky významný vliv na expozici imatinibem. Analýzy potvrdily, že expozice imatinibem u pediatrických pacientů užívajících 260 mg/m² jednou denně (nepřevyšující 400 mg jednou denně) nebo 340 mg/m² jednou denně (nepřevyšující 600 mg jednou denně) byly podobné jako u dospělých pacientů, kteří

Porucha funkce orgánů

Imatinib a jeho metabolity nejsou ve významném množství vylučovány ledvinami. U pacientů s lehkou a středně těžkou poruchou funkce ledvin se ukázalo, že mají vyšší plazmatickou expozici než pacienti s normální funkcí ledvin. Zvýšení je přibližně 1,5- až 2násobné, což odpovídá 1,5násobku zvýšení plazmatického AGP, na který se imatinib silně váže. Clearance volného imatinibu je pravděpodobně obdobná u pacientů s renální nedostatečností a u pacientů s normální funkcí ledvin vzhledem k tomu, že vylučování ledvinami představuje pouze vedlejší cestu eliminace imatinibu (viz bod 4.2 a 4.4).

Ačkoli výsledky farmakokinetických analýz ukázaly, že je zde značný rozdíl mezi jedinci, střední expozice imatinibu se nezvýšila u pacientů s různými stupni dysfunkce jater ve srovnání s pacienty s normální funkcí jater (viz body 4.2, 4.4 a 4.8).

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Předklinický profil bezpečnosti imatinibu byl stanoven na potkanech, psech, opicích a králících.

Při studiu toxicity po opakovaném podání byly pozorovány mírné až středně závažné hematologické změny u potkanů, psů, a opic doprovázené změnami v kostní dřeni u potkanů a psů.

U potkanů a psů byly cílovým orgánem játra. U obou druhů zvířat bylo pozorováno mírné až středně výrazné zvýšení transamináz a mírný pokles cholesterolu, triglyceridů, celkových proteinů a hladiny albuminu. V játrech potkanů nebyly nalezeny žádné histopatologické změny. Závažné toxické změny se zvýšením jaterních enzymů, hepatocelulární nekrózou, nekrózou žlučových cest a hyperplazií žlučovodu byly pozorovány u psů léčených po 2 týdny.

U opic byla po dvou týdnech léčby pozorována renální toxicita, s ložiskovou mineralizací a dilatací renálních tubulů a tubulární nefrózou. U několika zvířat bylo pozorováno zvýšení urey (BUN) a kreatininu v krvi. U potkanů byla po dávkách > 6 mg/kg v 13týdenní studii pozorována hyperplazie přechodového epitelu renální papily a močového měchýře, beze změn parametrů v séru nebo moči. Při chronické léčbě imatinibem byl pozorován četnější výskyt oportunních infekcí.

V 39týdenní studii u opic nebyla při nejnižší dávce 15 mg/kg, odpovídající přibližně jedné třetině maximální dávky 800 mg u člověka stanovené podle tělesného povrchu, stanovena hladina bez nežádoucích účinků -NOAEL (No Observed Adverse Effect Level). U těchto zvířat došlo ke zhoršení normálně suprimované malárie.

Ve studiích in vitro na bakteriálních buňkách (Amesův test), na savčích buňkách (myší lymfomové buňky) ani ve studiích in vivo u potkanů mikronukleárním testem nebyla zjištěna genotoxicita imatinibu. Pozitivní genotoxický účinek imatinibu byl zjištěn v testu in vitro na savčích buňkách (ovariální buňky křečka čínského) na klastogenicitu (chromozomální aberaci) za přítomnosti metabolické aktivace. Dva meziprodukty výrobního procesu, které jsou také přítomny ve finálním přípravku, měly pozitivní Amesův test na mutagenicitu. Jeden z těchto meziproduktů byl také pozitivní při testování na myších lymfomových buňkách.

Ve studii fertility byla potkaním samcům po dobu 70 dnů před připuštěním podávána dávka 60 mg/kg, která přibližně odpovídá maximální klinické dávce 800 mg/den, stanovené podle tělesného povrchu. Byl zjištěn úbytek hmotnosti varlat a nadvarlat a sníženo procento pohyblivých spermií. Tento účinek nebyl pozorován při dávce < 20 mg/kg. Mírné až střední snížení spermatogeneze bylo také pozorováno u psů po perorálních dávkách > 30 mg/kg. Pokud byl imatinib podáván samicím potkanů 14 dnů před připuštěním a až do 6. dne březosti nebylo ovlivněno ani zabřeznutí ani počet březích samic. Po podávání dávky 60 mg/kg došlo u samic potkanů k významným postimplantačním ztrátám plodů a snížení počtu živých plodů. Tento účinek nebyl pozorován v dávkách < 20 mg/kg.

Ve studii pre- a postnatálního vývoje u potkanů po perorálním podání 45 mg/kg/den byl 14. nebo 15. den zabřeznutí pozorován rudý výtok z vagíny. Při stejné dávce stoupnul počet mrtvě narozených mláďat stejně jako počet uhynulých po narození mezi 0. až 4. dnem. U mláďat z vrhu Fj, byla při stejné dávce nižší průměrná tělesná hmotnost od narození až do usmrcení a počet mláďat ve vrhu byl také snížen. Fertilita Fi nebyla ovlivněna po dávce 45 mg/kg/den, zatímco počet resorbovaných plodů stoupl a klesl počet živě narozených mláďat. Dle hodnocení No Observed Effect Level (NOEL) byla pro mateřská zvířata a F₁ generaci mláďat bezpečná dávka 15 mg/kg/den (jedna čtvrtina maximální dávky 800 mg u člověka).

Imatinib byl teratogenní, pokud byl podáván potkanům během organogeneze v dávkách > 100 mg/kg, přibližně odpovídající maximální klinické dávce 800 mg/den, stanovené podle tělesného povrchu. Teratogenní účinky zahrnovaly exencefalii nebo encefalokélu, absenci nebo redukci frontálních kostí a absenci parietálních kostí. Tyto účinky nebyly pozorovány při dávkách < 30 mg/kg.

V    toxikologické studii zaměřené na juvenilní vývoj potkanů (den 10 až 70 post partum) nebyly zjištěné nové cílové orgány ve srovnání se zjištěnými cílovými orgány u dospělých potkanů.

V    toxikologické studii zaměřené na juvenilní jedince byly pozorovány účinky na růst, zpoždění otevření vaginy a oddělení předkožky při přibližně 0,3 až 2násobku průměrné pediatrické expozice při nejvyšší doporučené dávce 340 mg/m². Dále byla u juvenilních zvířat (ve fázi odstavení) zjištěna mortalita při přibližně 2násobku průměrné pediatrické expozice při nejvyšší doporučené dávce

340 mg/m².

Výsledky 2leté studie kancerogenity u potkanů, kterým byl podáván imatinib v dávce 15, 30 a 60 mg/kg/den ukázaly statisticky významné snížení délky života u samců při dávce 60 mg/kg/den a u samic při dávce > 30 mg/kg/den. Histopatologická vyšetření jako hlavní příčinu úmrtí nebo důvodu pro utracení zvířat odhalily kardiomyopatii (u obou pohlaví), chronickou progresivní nefropatii (u samic) a papilomy předkožkové žlázky. Cílovými orgány, pokud se týká neoplastických změn, byly ledviny, močový měchýř, uretra, předkožková a klitoridální žlázka, tenké střevo, příštítná tělíska, nadledviny a nesekretorická část žaludeční stěny.

Byly zaznamenány případy vzniku papilomů/karcinomů předkožkové/klitoridální žlázky při dávce od 30 mg/kg/den a více, což představuje přibližně 0,5násobek dávky 400 mg/den běžně užívané u člověka (podle AUC), nebo 0,3násobek dávky 800 mg/den užívané u člověka, a 0,4násobek dávky 340 mg/m²/den u dětí (podle AUC). Dle hodnocení No Observed Effect Level (NOEL) byla bezpečná dávka 15 mg/kg/den. Renální adenom/karcinom a papilom močového měchýře a uretry, adenokarcinomy tenkého střeva, adenomy příštítných tělísek, benigní a maligní medulární tumory nadledvinek a papilomy/karcinomy nesekretorické části žaludeční stěny byly pozorovány při dávce 60 mg/kg/den, což představuje No Observed Effect Level (NOEL) byla bezpečná dávka 30 mg/kg/den.

Mechanismus a závažnost těchto nálezů ze studie kancerogenity u potkanů nejsou ještě u člověka objasněny.

Non-neoplastické léze neprokázané v dřívějších předklinických studiích se vyskytovaly v kardiovaskulárním systému, pankreatu, endokrinních orgánech a zubech. Nejdůležitější změny zahrnovaly srdeční hypertrofii a dilataci, vedoucí k příznakům srdeční nedostatečnosti u některých zvířat.

Léčivá látka imatinib představuje environmentální ohrožení pro organismy v sedimentu.

6.    FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1    Seznam pomocných látek

Jádro tablety: mikrokrystalická celulóza částečně substituovaná hyprolosa povidon

krospovidon (typ A)

koloidní bezvodý oxid křemičitý

magnesium-stearát

Potahová vrstva tablety: hypromelosa makrogol 400 mastek

červený oxid železitý (E172) žlutý oxid železitý (E172)

6.2    Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3    Doba použitelnosti

3 roky

6.4    Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5    Druh obalu a obsah balení PVC/PE/PVDC/Al blistry

Balení obsahuje 10, 20, 30, 60, 90, 120, 180 potahovaných tablet.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6    Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Zentiva, k. s., U Kabelovny 130, 102 37 Praha 10, Česká republika

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

Reg. č.: 44/241/16-C

9.    DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 25.5.2016

10. DATUM REVIZE TEXTU 3.8.2016