Sp.zn. sukls189209/2016

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Imatinib Teva Pharma 100 mg potahované tablety Imatinib Teva Pharma 400 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje imatinibum 100 mg (jako imatinibi mesilas) Jedna potahovaná tableta obsahuje imatinibum 400 mg (jako imatinibi mesilas)

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta

Imatinib Teva Pharma 100 mg potahované tablety jsou tmavě žluté až hnědo oranžové kulaté potahované tablety s půlicí rýhou na jedné straně. Na tabletě je vyraženo "IT" a "1" na každé straně půlicí rýhy.

Tabletu lze rozdělit na stejné dávky.

Imatinib Teva Pharma 400 mg potahované tablety jsou tmavě žluté až hnědo oranžové oválné potahované tablety s půlicí rýhou na jedné straně. Na tabletě je vyraženo "IT" a "4" na každé straně půlicí rýhy.

Tabletu lze rozdělit na stejné dávky.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Imatinib Teva Pharma je indikován k léčbě

•    dospělých a pediatrických pacientů s nově diagnostikovanou Philadelphia chromozom (bcr-abl) pozitivní (Ph+) chronickou myeloidní leukémií (CML), u kterých není transplantace kostní dřeně považována za léčbu první volby.

•    dospělých a pediatrických pacientů s Ph+ CML v chronické fázi onemocnění, u kterých selhala léčba interferonem-alfa, nebo kteří jsou v akcelerované fázi onemocnění nebo blastické krizi.

•    dospělých a pediatrických pacientů s nově diagnostikovanou Philadelphia chromozom pozitivní akutní lymfatickou leukemií (Ph+ ALL) jako součást chemoterapií.

•    dospělých pacientů s recidivující nebo refrakterní Ph+ ALL jako monoterapie.

•    dospělých pacientů s myelodysplastickým/myeloproliferativním onemocněním (MDS/MPD) spojeným s přeskupením genu receptoru pro růstový faktor krevních destiček (PDGFR).

•    dospělých pacientů se syndromem pokročilé hypereozinofilie (HES) a/nebo chronickou eozinofilní leukemií (CEL) s přeskupením FIP1L1-PDGFRa.

Účinek imatinibu na výsledek transplantace kostní dřeně nebyl stanoven.

Imatinib Teva Pharma je indikován:

• k léčbě dospělých pacientů s inoperabilním dermatofibrosarkomem protuberans (DFSP) a dospělých pacientů s rekurentním a/nebo metastatickým DFSP, kteří nejsou způsobilí operace.

U dospělých a pediatrických pacientů je účinnost imatinibu hodnocena podle stupně celkové hematologické a cytogenetické odpovědi a přežívání bez progrese onemocnění u CML, podle stupně hematologické a cytogenetické odpovědi u Ph+ ALL, MDS/MPD, podle stupně hematologické odpovědi u HES/CEL a podle výskytu objektivní odpovědi u dospělých pacientů s DFSP. Zkušenosti s imatinibem u pacientů s MDS/MPD spojeným s přeskupením genu receptoru PDGFR jsou velmi omezené (viz bod 5.1). Kromě nově diagnostikované chronické fáze CML nejsou k dispozici žádné kontrolované studie, které by prokázaly klinický přínos nebo prodloužené přežití u těchto uvedených onemocnění.

4.2 Dávkování a způsob podání

Léčbu má zahájit lékař s odpovídajícími zkušenostmi v léčbě pacientů s hematologickými malignitami a maligními sarkomy.

Pro dávku 400 mg a vyšší (viz doporučené dávkování níže) j sou dostupné 400 mg (dělitelné) potahované tablety (100 mg).

(100 mg)

Při jiném dávkování než 400 mg a 800 mg (viz doporučeného dávkování níže) jsou k dispozici potahované tablety 100 mg.

(400 mg)

Při jiném dávkování než 400 mg a 800 mg (viz doporučeného dávkování níže) jsou k dispozici potahované tablety 100 mg.

Předepsaná dávka má být podávána perorálně s jídlem a zapíjena velkou sklenicí vody, aby se minimalizovalo riziko gastrointestinálního podráždění. Dávky 400 mg nebo 600 mg mají být podávány jednou denně, zatímco dávka 800 mg má být podávána rozděleně na 400 mg dvakrát denně ráno a večer.

Pacientům, kteří nemohou polykat celé potahované tablety je možné tablety rozpustit ve sklenici neperlivé vody nebo jablečného džusu. Požadovaný počet tablet má být dán do odpovídajícího množství nápoje (přibližně 50 ml pro 100 mg tabletu a 200 ml pro 400 mg tabletu) a zamíchán lžící. Suspenze musí být požita neprodleně po kompletním rozpadnutí tablety (tablet).

Dávkování u CML u dospělých pacientů

Doporučená dávka Imatinibu Teva Pharma je pro dospělé pacienty v chronické fázi CML 400 mg/den. Chronická fáze CML je definována dosažením všech následujících kriterií: blasty v krvi a kostní dřeni < 15 %, basofily v periferní krvi < 20 %, krevní destičky > 100 x 10⁹ /l.

U dospělých pacientů s akcelerovanou fází je doporučená dávka Imatinibu Teva Pharma 600 mg/den. Akcelerovaná fáze onemocnění je určena přítomností kteréhokoli z následujících projevů: blasty v krvi nebo kostní dřeni > 15 % ale < 30%, blasty a promyelocyty v krvi nebo kostní dřeni > 30 % (za předpokladu < 30 % blastů), basofily v periferní krvi > 20 %, krevní destičky < 100 x 10⁹ /l bez vztahu k léčbě.

U dospělých pacientů v blastické krizi je doporučená dávka Imatinibu Teva Pharma 600 mg/den. Blastická krize je definována počtem blastů > 30% v krvi nebo kostní dřeni nebo extramedulárním postižením jiným než je hepatosplenomegalie.

Trvání léčby: V klinických studiích pokračovala léčba imatinibem do progrese onemocnění. Efekt ukončení léčby po dosažení kompletní cytogenetické odpovědi nebyl zkoumán.

U pacientů v chronické fázi onemocnění je možné zvýšit dávku ze 400 mg na 600 mg nebo 800 mg, u pacientů s akcelerovanou fází onemocnění nebo v blastické krizi je možné zvýšit dávku ze 600 mg na maximum 800 mg (podáváno 2krát denně 400 mg), při absenci závažných nežádoucích účinků nebo závažné neutropenii či trombocytopenii nesouvisející s leukémií, za následujících okolností: při progresi onemocnění (kdykoliv); pokud nebylo ani po 3 měsících léčby dosaženo uspokojivé hematologické odpovědi; pokud nebylo po 12 měsících léčby dosaženo cytogenetické odpovědi; nebo při ztrátě předtím dosažené hematologické a/nebo cytogenetické odpovědi. Při zvyšování podávané dávky mají být pacienti pečlivě sledováni pro možnost zvýšeného výskytu nežádoucích účinků při vyšších dávkách.

Dávkování u CML u pediatrické populace

Dávkování pro děti má být stanoveno podle tělesného povrchu (mg/m²). Dávka 340 mg/m² denně se doporučuje dětem s chronickou fází CML nebo v pokročilé fázi CML (nepřekročit celkovou dávku 800 mg). Lék může být podáván jednou denně nebo může být celková denní dávka rozdělena do dvou částí - jedna ráno a druhá večer. Doporučené dávkování je v současnosti založeno na malém počtu dětských pacientů (viz body 5.1 a 5.2).

S léčbou dětí do 2 let věku nejsou zkušenosti.

U dětí je možno uvažovat o vzestupu dávky z 340 mg/m² denně na 570 mg/m² denně (nepřekročit celkovou dávku 800 mg) při absenci závažných nežádoucích účinků nebo závažné neutropenii či trombocytopenii nesouvisející s leukémií za následujících okolností: při progresi onemocnění (kdykoliv), pokud nebylo ani po 3 měsících léčby dosaženo uspokojivé hematologické odpovědi, pokud nebylo po 12 měsících léčby dosaženo cytogenetické odpovědi, nebo při ztrátě před tím dosažené hematologické a/nebo cytogenetické odpovědi. Při zvyšování podávané dávky mají být pacienti pečlivě sledováni pro možnost zvýšeného výskytu nežádoucích účinků při vyšších dávkách.

Dávkování u Ph+ ALL u dospělých pacientů

U dospělých pacientů s Ph+ ALL je doporučená dávka imatinibu 600 mg/den. Hematologičtí odborníci pro léčbu tohoto onemocnění mají terapii sledovat během všech fází péče.

Léčebný režim: Podle dosavadních údajů byla prokázána účinnost a bezpečnost imatinibu u dospělých pacientů s nově diagnostikovanou Ph+ ALL, pokud se podával v dávce 600 mg/den v kombinaci s chemoterapií v indukční fázi, v konsolidační a udržovací fázi po chemoterapii (viz bod 5.1). Délka léčby imatinibem se může lišit s vybraným léčebným programem, ale obecně delší expozice imatinibu přináší lepší výsledky.

Pro dospělé pacienty s recidivující nebo refrakterní Ph+ ALL je monoterapie imatinibem při dávce 600 mg/den bezpečná, účinná a může být podávána, dokud se neobjeví progrese onemocnění.

Dávkování u Ph+ ALL u pediatrické populace

Dávkování pro děti má být stanoveno podle tělesného povrchu (mg/m²). U dětí s Ph+ ALL se doporučuje dávka 340 mg/m² denně (nepřekročit celkovou dávku 600 mg).

Dávkování u MDS/MPD

U dospělých pacientů s MDS/MPD je doporučená dávka imatinibu 400 mg/den.

Trvání léčby: V jediné dosud provedené klinické studii pokračovala léčba imatinibem do progrese onemocnění (viz bod 5.1). V čase analýzy byl medián trvání léčby 47 měsíců (24 dnů - 60 měsíců).

Dávkování u HES/CEL

U dospělých pacientů s HES/CEL je doporučená dávka imatinibu 100 mg/den.

Zvýšení dávky ze 100 mg na 400 mg lze zvažovat při absenci nežádoucích účinků léčiva, a jestliže je při hodnocení léčby prokázána nedostatečná odpověď na léčbu.

Léčba má pokračovat tak dlouho, dokud je pro pacienta přínosná.

Dávkování u DFSP

U dospělých pacientů s DFSP je doporučená dávka imatinibu 800 mg/den.

Úprava dávkování pro nežádoucí účinky

Nehematologické nežádoucí účinky

Jestliže se při léčbě imatinibem vyskytnou závažné nehematologické nežádoucí účinky, musí být léčba do jejich odeznění přerušena. Potom může být léčba přiměřeně obnovena v závislosti na počáteční závažnosti příhody.

Při zvýšení hladiny bilirubinu > 3násobek stanoveného horního limitu normálu (IULN) nebo při zvýšení hladin jaterních transamináz > 5násobek IULN má být léčba imatinibem přerušena, dokud se hladiny bilirubinu nevrátí k < 1,5násobku IULN a hladiny transamináz k < 2,5násobku IULN. Léčba imatinibem potom může pokračovat nižšími denními dávkami. U dospělých má být dávka snížena ze 400 mg na 300 mg nebo z 600 mg na 400 mg nebo z 800 mg na 600 mg a u dětí ze 340 na 260 mg/m²/den.

Hematologické nežádoucí účinky

Při závažné neutropenii nebo trombocytopenii se doporučuje snížení dávky nebo přerušení léčby tak, jak je uvedeno v následující tabulce.

Úprava dávkování při neutropenii nebo trombocytopenii:

HES/CEL (zahajovací dávka 100 mg)D	ANC < 1,0 x 109/l a/nebo krevní destičky < 50 x 109/l	1.    Přerušte podávání imatinibu, dokud není ANC > 1,5 x 109/l a krevní destičky > 75 x 109/l. 2.    Obnovte léčbu imatinibem na úroveň předchozí dávky (tj. před vážnými nežádoucími reakcemi).
Chrocká fáze CML, MDS/MPD (zahajovací dávka 400 mg) HES/CEL (dávka 400 mg)	ANC < 1,0 x 109/l a/nebo krevní destičky < 50 x 109/l	1.    Přerušte podávání imatinibu, dokud není ANC > 1,5 x 109/l a krevní destičky > 75 x 109/l. 2.    Obnovte léčbu imatinibem na úroveň předchozí dávky (tj. před vážnými nežádoucími reakcemi). 3.    V případě opakování ANC < 1,0 x 109/l a/nebo krevních destiček k < 50 x 109/l, opakujte bod 1 a léčbu imatinibem obnovte sníženou dávkou 300 mg
Chronická fáze CML u dětí (dávka 340 mg/m2)	ANC < 1,0 x 109/l a/nebo krevní destičky < 50 x 109/l	1.    Přerušte podávání imatinibu, dokud není ANC > 1,5 x 109/l a krevní destičky > 75 x 109/l. 2.    Obnovte léčbu imatinibem na úroveň předchozí dávky (tj. před závažnými nežádoucími reakcemi). 3.    V případě opakovaní ANC < 1,0 x109/l a/nebo krevní destičky < 50 x 109/l, opakujte

		krok 1 a léčbu imatinibem obnovte sníženou dávkou 260 mg/m2.
Akcelerovaná fáze CML a	a ANC < 0,5 x 109/l	1. Zjistěte, zda cytopenie souvisí s
blastická krize a Ph+ ALL	a/nebo krevní destičky < 10	leukemií (aspirací kostní dřeně nebo
(počáteční dávka 600 mg)	x 109/l	biopsií). 2.    Pokud cytopenie nesouvisí s leukemií, snižte dávku imatinibu na 400 mg. 3.    Pokud cytopenie přetrvává po 2 týdny, snižte dále dávku na 300 mg. 4.    Pokud cytopenie přetrvává po 4 týdny a stále nesouvisí s leukemií, přerušte podávání imatinibu dokud není ANC > 1 x 109/l a krevní destičky > 20 x 109/l, potom obnovte léčbu dávkou 300 mg
Akcelerovaná fáze CML a	a ANC < 0,5 x 109/l	1. Zjistěte, zda cytopenie souvisí s
blastická krize u dětí	a/nebo	leukémií (aspirací kostní dřeně
(zahajovací dávka	krevní destičky < 10 x 109/l	nebo biopsií).
340 mg/m2)		2.    Pokud cytopenie nesouvisí s leukémií, snižte dávku imatinibu na 260 mg/m2. 3.    Pokud cytopenie přetrvává po 2 týdny, snižte dale dávku na 200 mg/m2. 4.    Pokud cytopenie přetrvává po 4 týdny a stale nesouvisí s leukémií, přerušte podávání imatinibu dokud není ANC > 1 x 109/l a krevní destičky > 20 x 109/l, potom obnovte léčbu dávkou 200 mg/m2.
DFSP	ANC < 1,0 x 109/l	1. Přerušte podávání imatinibu, dokud
(při dávce 800 mg)D	a/nebo	není ANC > 1,5 x 109/l a krevní
	krevní destičky	destičky > 75 x 109/l.
	< 50 x 109/ln	2.    Obnovte léčbu imatinibem v dávce 600 mg. 3.    V případě opakování ANC < 1,0 x 109/l a/nebo krevních destiček k < 50 x 109/l, opakujte bod 1 a léčbu imatinibem obnovte se sníženou dávkou 400 mg
ANC = absolutní počet neutrofilů
a výskyt nejméně po 1 měsíci léčby

Zvláštní populace

Použití u dětí: Nejsou žádné zkušenosti s podáváním u dětí s CML mladších než 2 roky a u dětí s Ph+ ALL mladších než 1 rok (viz bod 5.1). Zkušenosti u dětí s MDS/MPD, DFSP a HES/CEL jsou velmi omezené.

Bezpečnost a účinnost imatinibu u dětí mladších než 18 let s MDS/MPD, DFSP a HES/CEL nebyla v klinických studiích stanovena. V současnosti dostupné publikované údaje jsou shrnuty v bodě 5.1, ale na jejich základě nelze učinit žádná doporučení ohledně dávkování.

Porucha funkce jater: Imatinib je metabolizován především játry. Pacientům s mírnou, středně závažnou nebo závažnou dysfunkcí jater má být podávána minimální doporučená dávka 400 mg denně. Dávka může být snížena, pokud není tolerována (viz body 4.4, 4.8 a 5.2).

Klasifikace dysfunkce jater:

Dysfunkce jater	Vyšetření jaterních funkcí
Mírná	Celkový bilirubin: = 1.5 ULN AST: >ULN (může být normální nebo < ULN, pokud celkový bilirubin je > ULN)
Středně závažná	Celkový bilirubin: > 1.5-3.0 ULN AST: jakákoliv
Závažná	Celkový bilirubin: > 3-10 ULN AST: jakákoliv

ULN = horní hranice normy AST = aspartátaminotransferáza

Porucha funkce ledvin: U pacientů s dysfunkcí ledvin nebo u dialyzovaných pacientů má být použita minimální počáteční dávka 400 mg denně. U těchto pacientů se však doporučuje opatrnost. Pokud dávka není tolerována, může být snížena. Pokud je tolerována, může být v případě nedostatečné účinnosti zvýšena (viz body 4.4 a 5.2).

Starší osoby: U starších osob nebyla farmakokinetika imatinibu cíleně studována. V klinických studiích, které zahrnovaly 20% pacientů ve věku 65 let a starších, nebyly u dospělých pacientů pozorovány významné rozdíly ve farmakokinetice v závislosti na věku. U starších osob není nutné doporučovat zvláštní dávkování.

4.3    Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

4.4    Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Pokud je imatinib podáván společně s jinými léčivými přípravky, je možné očekávat lékové interakce. Při užívání imatinibu s inhibitory proteáz, azolovými antimykotiky, některými makrolidy, substráty CYP3A4 s úzkým terapeutickým rozpětím (např. cyklosporin, pimozid, takrolimus, sirolimus, ergotamin, diergotamin, fentanyl, alfentanil, terfenadin, bortezomib, docetaxel, chinidin) nebo warfarinem a jinými deriváty kumarinu je nutné dbát opatrnosti (viz bod 4.5).

Souběžné užívání imatinibu a léčivých přípravků, které indukují CYP3A4 (např. dexamethason, fenytoin, karbamazepin, rifampicin, fenobarbital nebo Hypericumperforatum, také známé jako třezalka tečkovaná) mohou významně snižovat hladinu imatinibu a potenciálně zvyšovat riziko selhání léčby. Proto se má zabránit souběžnému užívání silných induktorů CYP3A4 a imatinibu (viz bod 4.5).

Hypotyreóza

Během léčby imatinibem byly hlášeny klinické případy hypotyreózy u pacientů, kterým byla provedena tyreoidektomie a kteří byli substitučně léčeni levothyroxinem (viz bod 4.5). U těchto pacientů je třeba důkladně kontrolovat hladiny tyreotropního hormonu (TSH).

Hepatotoxicita

Imatinib je metabolizován převážně játry a pouze 13% je vylučováno ledvinami. U pacientů s dysfunkcí jater (mírnou, středně závažnou nebo závažnou) by měl být pečlivě sledován počet krevních elementů v periferní krvi a jaterní enzymy (viz body 4.2, 4.8 a 5.2). Je nutné si uvědomit, že pacienti s GIST mohou mít jaterní metastázy, které mohou vést ke zhoršení jaterních funkcí.

Při léčbě imatinibem byly pozorovány případy jatemího poškození včetně jatemího selhání a jatemí nekrózy. Pokud bylo podávání imatinibu kombinováno s vysokodávkovými chemoterapeutickými režimy, byl zjištěn nárůst závažných jaterních reakcí. Jaterní funkce mají být pečlivě monitorovány, jestliže se imatinib kombinuje s chemoterapeutickými režimy, o kterých je také známo, že bývají spojeny s poruchou jaterních funkcí (viz body 4.5 a 4.8).

Retence tekutin

Výskyt závažné retence tekutin (pleurální výpotek, edém, plicní edém, ascites, povrchový edém) byl hlášen přibližně u 2,5% nově diagnostikovaných pacientů s CML užívajících imatinib. Proto se velice doporučuje pravidelné vážení pacientů. Neočekávaný, rychlý nárůst tělesné hmotnosti má být pečlivě vyšetřen, a pokud je to nezbytné, mají být zavedena příslušná podpůrná a léčebná opatření. V klinických studiích byl zvýšený výskyt těchto příhod u starších osob a u pacientů se srdečním onemocněním v anamnéze. Proto je nutné pacientům se srdeční dysfunkcí věnovat zvýšenou pozornost.

Pacienti se srdečním onemocněním

Pacienti se srdečním onemocněním, s rizikovými faktory vzniku srdečního selhání nebo renálním selháním v anamnéze mají být pečlivě sledováni, a každý pacient s příznaky nebo projevy shodnými s příznaky srdečního nebo renálního selhání má být vyšetřen a léčen.

U pacientů s hypereosinofilním syndromem (HES) s okultní infiltrací HES buněk do myokardu byly ojedinělé případy kariogenního šoku či dysfunkce levé komory spojeny s degranulací HES buněk po zahájení léčby imatinibem. Dle hlášení byl stav reverzibilní při podávání systémových kortikosteroidů, zavedení opatření k podpoře cirkulace a dočasném vysazení imatinibu. Protože byly hlášeny méně časté kardiální nežádoucí účinky při podávání imatinibu, má být před zahájením léčby pečlivě zváženo stanovení prospěchu/rizika léčby imatinibem u pacientů s HES/CEL.

Myelodysplastické/myeloproliferativní onemocnění se přeskupením genu receptoru PDGFR by mohlo být spojeno s vysokými hladinami eosinofilů. Proto se má před podáním imatinibu pacientům s HES/CEL a pacientům s MDS/MPD spojeným s vysokými hladinami eosinofilů zvážit vyšetření odborníkem kardiologem, provedení echokardiogramu a stanovení troponinu v séru. Pokud je výsledek kteréhokoli vyšetření abnormální, má být zváženo vyšetření odborníkem kardiologem a profylaktické podávání systémových kortikosteroidů (1-2 mg/kg) po dobu jednoho až dvou týdnů souběžně se zahájením léčby imatinibem.

Gastrointestinální krvácení

Ve studii u pacientů s inoperabilním a/nebo metastatickým GIST bylo hlášeno jak gastrointestinální, tak i intratumorózní krvácení (viz bod 4.8). Na základě dostupných údajů nebyly identifikovány žádné predispoziční faktory (např. velikost nádoru, lokalizace nádoru, poruchy koagulace), které by zařadily pacienty s GIST do skupiny s vyšším rizikem kteréhokoli typu krvácení. Protože je zvýšená vaskularizace a sklon ke krvácivosti součástí povahy a klinického průběhu GIST, má být u všech pacientů použit standardní postup pro monitorování a zvládání krvácení.

V    postmarketingovém období byla u pacientů s CML, ALL a jinými onemocněními hlášena také gastrická antrální vaskulární ektázie (GAVE), vzácný typ gastrointestinálního krvácení (viz bod 4.8).

V    případě potřeby může být léčba přípravkem Imatinib Teva Pharma ukončena.

Syndrom nádorového rozpadu

Před zahájením léčby imatinibem je doporučená úprava klinicky významné dehydratace a léčba vysokých hladin kyseliny močové z důvodu možného výskytu syndromu nádorového rozpadu (TLS) (viz bod 4.8).

Laboratorní testy

Během léčby imatinibem musí být pravidelně vyšetřován kompletní krevní obraz. Léčba imatinibem u pacientů s CML byla doprovázena výskytem neutropenie nebo trombocytopenie. Avšak výskyt těchto cytopenií pravděpodobně souvisí se stádiem léčeného onemocnění a byl častější u pacientů s

akcelerovanou fází CML nebo v blastické krizi než u pacientů s chronickou fází CML. Léčba imatinibem může být přerušena nebo dávky mohou být sníženy, jak je doporučeno viz bod 4.2.

U pacientů užívajících imatinib mají být pravidelně monitorovány jaterní funkce (transaminázy, bilirubin, alkalická fosfatáza).

U pacientů s poruchou renálních funkcí je expozice imatinibem v plazmě patrně vyšší, než u pacientů s normální funkcí ledvin, pravděpodobně v důsledku zvýšené hladiny alfa-acid glykoproteinu (AGP) a vazby imatinibu na proteiny u těchto pacientů. Pacientům s renální nedostatečností se má podávat minimální zahajovací dávka. Pacienti se závažnou renální nedostatečností mají být léčeni s opatrností. Pokud není dávka imatinibu tolerována, může být snížena (viz body 4.2 a 5.2).

Dlouhodobá léčba imatinibem může být spojena s klinicky významným poklesem funkce ledvin. Funkce ledvin proto má být vyhodnocena před zahájením léčby imatinibem a během léčby pečlivě sledována, se zvláštním důrazem na ty pacienty, kteří vykazují rizikové faktory pro poruchy funkce ledvin. Objeví-li se poruchy funkce ledvin, odpovídající opatření a léčba mají být stanoveny v souladu se standardními doporučení pro léčbu.

Reaktivace hepatitidy B

U pacientů, kteří jsou chronickými nosiči viru hepatitidy B, dochází k reaktivaci po zahájení léčby inhibitory tyrosinkinázy bcr-abl. Některé případy vyústily v akutní selhání jater nebo ve fulminantní hepatitidu vedoucí k transplantaci jater nebo došlo k úmrtí pacienta.

Před zahájením léčby přípravkem Imatinib Teva Pharma mají být pacienti vyšetřeni na infekci HBV. Před zahájením léčby pacientů s pozitivní sérologií hepatitidy B (včetně těch s aktivním onemocněním) a pacientů, u kterých v průběhu léčby vyjde pozitivní test infekce HBV, je třeba se obrátit na odborníky na léčbu onemocnění jater a hepatitidy B. Nosiči HBV, kteří potřebují léčbu přípravkem Imatinib Teva Pharma, mají být po celou dobu léčby a několik měsíců po jejím ukončení pečlivě sledováni s ohledem na možný výskyt známek a příznaků aktivní infekce HBV (viz bod 4.8).

Pediatrická populace

U dětí a jedinců v prepubertálním věku (preadolescentů) užívajících imatinib byly hlášené případy retardace růstu. Dlouhodobé účinky prodloužené léčby imatinibem na růst dětí nejsou známé. Proto je doporučené pečlivé sledování růstu dětí léčených imatinibem (viz bod 4.8).

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Léčivé látky, které mohou zvyšovat koncentraci imatinibu v plazmě

Látky, které inhibují aktivitu izoenzymu CYP3A4 cytochromu P450 (např. inhibitory proteáz jako je indinavir, lopinavir/ritonavir, ritonavir, sachinavir, telaprevir, nelfinavir, boceprevir; azolová antimykotika zahrnující ketokonazol, itrakonazol, posakonazol, vorikonazol; některé makrolidy jako je erythromycin, klarithromycin a telithromycin) by mohly snižovat metabolismus a zvyšovat koncentraci imatinibu. Při souběžné jednotlivé dávce ketokonazolu (inhibitoru CYP3A4) zdravým jedincům bylo pozorováno významné zvýšení účinku imatinibu (průměrná Cmax imatinibu vzrostla o 26% a AUC o 40%). Při podávání imatinibu s inhibitory skupiny CYP3A4 je nutná opatrnost.

Léčivé látky, které mohou snižovat koncentraci imatinibu v plazmě

Látky, které indukují aktivitu CYP3A4 (např. dexamethason, fenytoin, karbamazepin, rifampicin, fenobarbital, fosfenytoin, primidon nebo Hypericumperforatum, známé také jako třezalka tečkovaná) mohou významně snižovat působení imatinibu a potenciálně zvyšovat riziko selhání léčby. Předchozí léčba opakovaným podáním rifampicinu 600 mg následovaná jednorázovou dávkou 400 mg imatinibu měla za následek snížení Cmax nejméně o 54% a AUC(o-») o 74% ve srovnání s hodnotami bez předchozí léčby rifampicinem. Podobné výsledky byly pozorovány u pacientů s maligními gliomy, kteří byli léčeni imatinibem a užívali antiepileptické léčivé přípravky (EIAEDs) jako např. karbamazepin, oxkarbazepin a fenytoin, které indukovaly příslušné jaterní enzymy. Došlo ke snížení AUC imatinibu v plazmě o 73% oproti pacientům, kteří neužívali EIAEDs. Má se zabránit souběžnému užívání rifampicinu nebo jiných silných induktorů CYP3A4 a imatinibu.

Léčivé látky, jejichž koncentrace v plazmě by mohla být ovlivněna, imatinibem Imatinib zvyšuje průměrnou Cmax simvastatinu 2krát a AUC simvastatinu (CYP3A4 substrát) 3,5krát, což znamená, že je CYP3A4 inhibován imatinibem. Při podávání iamtinibu se substráty CYP3A4 s úzkým terapeutickým oknem se proto doporučuje opatrnost (např. cyklosporin, pimozid, takrolimus, sirolimus, ergotamin, diergotamin, fentanyl, alfentanil, terfenadin, bortezomib, docetaxel a chinidin). Imatinib může zvyšovat plazmatickou koncentraci jiných léčivých přípravků metabolizovaných CYP3A4 (např. triazolo-benzodiazepinů, dihydropyridinových blokátorů kalciových kanálů, některých inhibitorů HMG-CoA reduktázy, tj. statinů, atd.).

Vzhledem ke známému zvýšenému riziku krvácení spojenému s používáním imatinibu (např. hemoragie), mají pacienti vyžadující antikoagulační léčbu místo kumarinových derivátů, jako je warfarin, dostávat nízkomolekulární nebo standardní heparin.

In vitro imatinib inhibuje aktivitu izoenzymu CYP2D6 cytochromu P450 v koncentraci podobné té, která ovlivňuje aktivitu CYP3A4. Imatinib v dávce 400 mg dvakrát denně působil inhibičně na metabolismus metoprololu zprostředkovaný CYP2D6; došlo ke zvýšení Cmax a AUC metoprololu o přibližně 23% (90% CI [1,16-1,30]). Zdá se, že při souběžném podávání imatinibu se substráty CYP2D6 není nutno upravovat dávkování, doporučuje se však věnovat zvýšenou pozornost substrátům CYP2D6 s úzkým terapeutickým oknem, jako je např. metoprolol. U pacientů léčených metoprololem je nutno zvážit klinické monitorování.

In vitro imatinib inhibuje O-glukuronidaci paracetamolu s Ki hodnotou 58,5 mikromol/l. Tato inhibice nebyla zjištěna po podání imatinibu 400 mg a paracetamolu 1000 mg in vivo. Vyšší dávky imatinibu a paracetamolu nebyly studovány.

Obezřetnost proto má být uplatněna při souběžném užívání vyšších dávek imatinibu a paracetamolu.

U pacientů s tyreoidektomií léčených levothyroxinem, může být plazmatická expozice levothyroxinu snížena, pokud se podává spolu s imatinibem (viz bod 4.4). Proto se doporučuje opatrnost. Nicméně mechanismus pozorované interakce v současnosti není znám.

U pacientů s Ph+ ALL existují klinické zkušenosti souběžného podávání imatinibu a chemoterapie (viz bod 5.1), avšak lékové interakce mezi imatinibem a chemoterapeutickými režimy nejsou dobře známy. Nežádoucí účinky imatinibu jako jaterní toxicita, myelosuprese a další se mohou zvyšovat, podle hlášení souběžné užívání s L-asparaginázou by mohlo být spojeno se zvýšením jaterní toxicity (viz bod 4.8). Proto je třeba zvláštní opatrnosti, pokud se imatinib užívá v kombinaci.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku

Ženám ve fertilním věku musí být doporučeno používání účinné antikoncepce během léčby. Těhotenství

K dispozici jsou omezené údaje o podávání imatinibu těhotným ženám. Studie na zvířatech však prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Potenciální riziko pro plod není známé. Imatinib lze v těhotenství použít pouze pokud je to nezbytně nutné. Pokud je během těhotenství užíván, pacientka musí být informována o možném riziku pro plod.

Kojení

O vylučování imatinibu do mateřského mléka jsou jen omezené informace. Studie na dvou kojících ženách ukázaly, že jak imatinib, tak jeho aktivní metabolit může být vylučován do mateřského mléka. Koeficient mléko/plazma imatinibu a jeho metabolitu hodnocený u jedné pacientky byl stanoven 0,5 pro imatinib a 0,9 pro jeho metabolit, což nasvědčuje zvýšenému vylučování metabolitu do mléka. Zvážíme-li kombinovanou koncentraci imatinibu a jeho metabolitu a maximální denní příjem mléka kojenci, byla by očekávaná celková expozice nízká (přibližně 10% terapeutické dávky). Nicméně, jelikož účinky expozice nízké dávce imatinibu u kojenců nejsou známé, nemají ženy užívající imatinib kojit.

Fertilita

Fertilita u samců a samic potkanů nebyla v neklinických studiích ovlivněna (viz bod 5.3). Studie u pacientů užívajících imatinib zabývající se jeho účinky na fertilitu a spermatogenezi nebyly provedeny. Pacienti, kteří se obávají o svou fertilitu během léčby imatinibem, se mají poradit se svým lékařem.

4.7    Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Pacienti mají být upozorněni, že se u nich mohou během léčby imatinibem vyskytnout nežádoucí účinky, jako jsou závratě, rozmazané vidění nebo somnolence. Proto se při řízení nebo obsluze strojů doporučuje zvýšená opatrnost.

4.8    Nežádoucí účinky

U pacientů s pokročilým stadiem malignit se může vyskytovat řada matoucích zdravotních potíží vyvolaných různorodými příznaky souvisejícícmi se základním onemocněním, jeho progresí nebo množstvím souběžně užívaných léčivých přípravků, což ztěžuje stanovení příčinné souvislosti výskytu nežádoucích reakcí.

Během klinického hodnocení léku u CML musela být z důvodu nežádoucích reakcí, které byly v příčinné souvislosti s podáváním léku, léčba přerušena pouze u 2,4% nově diagnostikovaných pacientů, u 4% pacientů v pozdní chronické fázi po selhání léčby interferonem, u 4% pacientů v akcelerované fázi po selhání léčby interferonem a u 5% pacientů v blastické krizi po selhání léčby interferonem. U pacientů s GIST bylo podávání hodnoceného léku přerušeno pro nežádoucí reakce související s lékem u 4% pacientů.

Nežádoucí účinky byly ve všech indikacích podobné, s výjimkou dvou reakcí. U pacientů s CML byla častěji pozorována myelosuprese než u pacientů s GIST, pravděpodobně způsobené základním onemocněním. Ve studii u pacientů s inoperabilním a/nebo metastatickým GIST se u 7 (5%) pacientů vyskytl CTC stupeň 3/4 gastrointestinálního krvácení (3 pacienti), krvácení do nádoru (3 pacienti) nebo obojí (1 pacient). Lokalizace GI nádorů může být zdrojem krvácení do GI traktu (viz bod 4.4). Krvácení do gastrointestinálního traktu nebo z nádoru může být někdy velmi vážné, v některých případech až fatální. Nejčastěji hlášené (> 10%) nežádoucí reakce vyvolané lékem v obou souborech byly mírná nauzea, zvracení, průjem, bolesti břicha, únava, svalové bolesti, svalové křeče a vyrážka. Povrchové otoky byly společným nálezem ve všech studiích a byly popisovány hlavně jako otoky kolem očí nebo otoky dolních končetin. Tyto otoky však byly jen vzácně závažné a bylo možné je zvládnout diuretiky, jinou podpůrnou léčbou nebo snížením dávky imatinibu.

Pokud se imatinib kombinoval s vysokou dávkou chemoterapie u pacientů s Ph+ ALL, byla pozorována přechodná jaterní toxicita ve formě zvýšení transamináz a hyperbilirubinémie. Při použití omezených údajů z bezpečnostních databází se dosud hlášené nežádoucí účinky u dětí shodují se známým bezpečnostním profilem u dospělých pacientů s Ph+ ALL. Databáze týkající se bezpečnosti u dětí s Ph+ ALL je velmi omezená, ale nebyly zjistěny nové obavy týkající se bezpečnostni.

Různorodé nežádoucí účinky, jako je pleurální výpotek, ascites, plicní edém a rychlý přírůstek tělesné hmotnosti s nebo bez superficiálních otoků, je možné souhrnně popsat jako „retence tekutin“. Tyto nežádoucí reakce je možné obvykle zvládnout dočasným vysazením imatinibu a diuretiky a jinou vhodnou podpůrnou léčbou. Avšak některé z těchto reakcí mohou být velmi závažné nebo život ohrožující a několik pacientů s blastickou krizí zemřelo s komplexním klinickým nálezem zahrnujícím pleurální výpotek, městnavé srdeční selhání a selhání ledvin. V klinických studiích nebyly u dětí pozorovány specificky odlišné nežádoucí účinky.

Nežádoucí účinky

Nežádoucí účinky, které se vyskytly častěji než v ojedinělých případech, jsou uvedeny níže podle orgánové klasifikace a frekvence výskytu. Kategorie frekvencí výskytu jsou definovány podle následujících pravidel jako: velmi časté (>1/10), časté (>1/100 až <1/10), méně časté (>1/1,000 až <1/100), vzácné (>1/10,000 až <1/1,000), velmi vzácné (<1/10,000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).

V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle četnosti od nejčastější.

Nežádoucí účinky a četnost jejich výskytu jsou uvedené v Tabulce 1.

Tabulka 1 Přehled nežádoucích účinků v tabulce

Infekce a infestace
Méně časté	Herpes zoster, herpes simplex, nasofaryngitida, pneumonie1, sinusitida, celulitida, infekce horních cest dýchacích, chřipka, infekce močových cest, gastroenteritida, sepse
Vzácné	Plísňové infekce
Není známo	Reaktivace hepatitidy B
Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené (zahrnující cysty a polypy)
Vzácné	Syndrom nádorového rozpadu
Není známo	Krvácení do tumoru/nekróza tumoru*
Poruchy imunitního systému
Není známo	Anafylaktický šok*
Poruchy krve a lymfatického systému
Velmi časté	Neutropenie, trombocytopenie, anémie
Časté	Pancytopenie, febrilní neutropenie
Méně časté	Trombocytemie, lymfopenie, útlum kostní dřeně, eozinofilie, lymfadenopatie
Vzácné	Hemolytická anémie
Poruchy metabolismu a výživy
Časté	Anorexie
Méně časté	Hypokalémie, zvýšená chuť k jídlu, hypofosfatémie, snížená chuť k jídlu, dehydratace, dna, hyperurikémie, hyperkalcémie, hyperglykémie, hyponatrémie
Vzácné	Hyperkalémie, hypomagnesemie
Psychiatrické poruchy
Časté	Nespavost
Méně časté	Deprese, snížení libida, úzkost
Vzácné	Stav zmatenosti
Poruchy nervového systému
Velmi časté:	Bolest hlavy2
Časté:	Závratě, parestezie, porucha chuti, hypestezie
Méně časté:	Migréna, somnolence, synkopa, periferní neuropatie, zhoršení paměti, ischias, syndrom neklidných nohou, třes, mozkové krvácení
Vzácné:	Zvýšený intrakraniální tlak, křeče, optická neuritida
Není známo	Cerebrální edém*
Poruchy oka
Časté	Otok očních víček, zvýšené slzení, krvácení do spojivky, konjunktivitida, syndrom suchého oka, rozmazané vidění
Méně časté	Podráždění očí, bolesti očí, edém očnice, krvácení do bělimy, krvácení do sítnice, blefaritida, makulární edém
Vzácné	katarakta, glaukom, edém papily
Není známo	Krvácení do sklivce*
Poruchy ucha a labyrintu

Méně časté	Vertigo, tinitus, ztráta sluchu
Srdeční poruchy
Méně časté	Palpitace, tachykardie, městnavé srdeční selhání3, plicní edém
Vzácné	Arytmie, atriální fibrilace, srdeční zástava, infarkt myokardu, angina pectoris, perikardiální výpotek
Není známo	Perikarditida*, srdeční tamponáda*
Cévní poruchy4
Časté	Zrudnutí, krvácení
Méně časté	Hypertenze, hematomy, subdurální hematom, periferní chlad, hypotenze, Raynaudův fenomén
Není známo	Trombóza/embolie*
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Časté	Dušnost, epistaxe, kašel
Méně časté	Pleurální výpotek5, bolesti hrtanu/hltanu, faryngitida
Vzácné	Bolest pohrudnice, plicní fibróza, plicní hypertenze, krvácení do plic
Není známo	Akutní respirační selhání10*, intersticiální plicní onemocnění*
Gastrointestinální poruchy
Velmi časté	Nauzea, průjem, zvracení, dyspepsie, bolesti břicha6
Časté:	Nadýmání, abdominální distenze, gastro-ezofageální reflux, zácpa, sucho v ústech, gastritida
Méně časté	Stomatitida, ulcerace v ústech, gastrointestinální krvácení7, říhání, meléna, ezofagitida, ascites, žaludeční ulcerace, hematemeza, cheilitida, dysfagie, pankreatitida
Vzácné	Kolitida, ileus, zánětlivé střevní onemocnění
Není známo	Ileus/neprůchodnost střev*, gastrointestinální perforace*, divertikulitida*, gastrická antrální vaskulární ektázie (GAVE)
Poruchy jater a žlučových cest
Časté	Zvýšení jaterních enzymů
Méně časté	Hyperbilirubinémie, hepatitida, žloutenka
Vzácné	Jaterní selhání8, jaterní nekróza
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Velmi časté	Periorbitální edém, dermatitida/ekzém/vyrážka
Časté	Pruritus, otok, suchá kůže, erytém, alopecie, noční pocení, reakce fotosenzitivity
Méně časté	Pustulózní vyrážka, zhmožděniny, zvýšené pocení, urtikarie, ekchymóza, zvýšená tendence k tvorbě podlitin, hypotrichóza, hypopigmentace kůže, exfoliativní dermatitida, lámání nehtů, folikulitida, petechie, lupénka, purpura, hyperpigmentaca kůže, výsev puchýřků
Vzácné	Akutní febrilní neutrofilní dermatóza (Sweetův syndrom), změna barvy nehtů, angioneurotický edém, puchýřkovitá vyrážka, multiformní erytém, leukocytoklastická vaskulitida, Stevens-Johnsonův syndrom, akutní generalizovaná exantematózní pustulóza (AGEP)
Není známo	Syndrom palmoplantární erytrodysestezie*, lichenoidní keratóza*, lichen planus*, toxická epidermální nekrolýza*, poléková vyrážka s eozinofilií a systémovými příznaky (DRESS)*
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Velmi časté	Svalové křeče a záchvaty křečí, muskuloskeletální bolesti včetně myalgie, artralgie, bolesti kostí9
Časté	Otoky kloubů
Méně časté	Kloubní a svalová ztuhlost
Vzácné	Svalová slabost, artritida, rhabdomyolýza/myopatie
Není známo	Avaskulární nekróza/nekróza kyčle*, retardace růstu u dětí*
Poruchy ledvin a močových cest
Méně časté	Bolesti ledvin, hematurie, akutní selhání ledvin, zvýšená frekvence močení

Není známo	Chronické selhání ledvin
Poruchy reprodukčního systému a prsu
Méně časté	Gynekomastie, erektilní dysfunkce, menoragie, nepravidelná menstruace, poruchy sexuální funkce, bolesti bradavek, zvětšení prsou, edém skrota
Vzácné	Hemoragické žluté tělísko/hemoragické cysty na vaječní cích
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Velmi časté	Zadržování tekutin a edémy, únava
Časté	Slabost, pyrexie, anasarka, zimnice, ztuhlost
Méně časté	Bolest na hrudi, malátnost
Vyšetření
Velmi časté	Zvýšení tělesné hmotnosti
Časté	Snížení tělesné hmotnosti
Méně časté	Zvýšení koncentrace kreatininu v krvi, zvýšení kreatinfosfokinázy v krvi, Zvýšení laktátdehydrogenázy v krvi, zvýšení alkalické fosfatázy v krvi
Vzácné	Zvýšení amylázy v krvi

* Tyto typy reakcí byly hlášeny po uvedení imatinibu na trhu. Jsou zde zahrnuta spontánní hlášení nežádoucích účinků a také závažné nežádoucí účinky z pokračujících studií, programů rozšířeného přístupu k léčivému přípravku, studií klinické farmakologie a výzkumných studií v dosud neschválených indikacích. Protože tyto reakce jsou hlášeny z populace neurčitého rozsahu, není vždy možné spolehlivě odhadnout jejich četnost výskytu nebo stanovit kauzální vztah vůči expozici imatinibem.

1    Pneumonie byla nejčastěji hlášena u pacientů s transformovanou CML a u pacientů s GIST.

2    Bolesti hlavy byly nejčastější u pacientů s GIST.

3    Na podkladě hodnocení pacientoroků byly srdeční příhody včetně městnavého srdečního selhání pozorovány častěji u pacientů s transformovanou CML než u pacientů s chronickou CML.

4    Zrudnutí bylo nejčastější u pacientů s GIST a krvácení (hematomy, hemoragie) bylo nejčastější u pacientů s GIST a s transformovanou CML (CML-AP a CML-BC).

5    Pleurální výpotek byl častěji hlášen u pacientů s GIST a u pacientů s transformovanou CML (CML-AP a CML-BC) než u pacientů s chronickou CML.

6+7 Bolesti břicha a gastrointestinální krvácení byly nejčastěji pozorovány u pacientů s GIST.

8    Bylo hlášeno několik fatálních případů jaterního selhání a jaterních nekróz.

9    Muskuloskeletální bolesti a související příhody byly častěji pozorovány u pacientů s CML než u pacientů s GIST.

10    Fatální případy byly hlášeny u pacientů s pokročilým onemocněním, závažnými infekcemi, závažnou neutropenií a jinými závažnými konkomitantními stavy.

Popis vybraných nežádoucích účinků:

V souvislosti s tyrosinkinázou bcr-abl byla zaznamenána reaktivace hepatitidy B. Některé případy vyústily v akutní selhání jater nebo ve fulminantní hepatitidu vedoucí k transplantaci jater nebo došlo k úmrtí pacienta (viz bod 4.4).

Změny hodnot laboratorních vyšetření Hematologie

U CML byly cytopenie, zvláště neutropenie a trombocytopenie, shodným nálezem ve všech studiích, s náznakem vyššího výskytu při vysokých dávkách >750 mg (fáze I studie). Výskyt cytopenií byl však jasně závislý na stádiu onemocnění. Frekvence výskytu stupně 3 nebo 4 neutropenií (ANC < 1,0 x 10⁹/l) a trombocytopenií (počet trombocytů < 50 x 10⁹/l) byly 4x a 6x častější v blastické krizi a akcelerované fázi onemocnění (59-64% pro neutropenii a 44-63% pro trombocytopenii) ve srovnání s nově diagnostikovanými pacienty s chronickou fází CML (16,7% neutropenií a 8,9% trombocytopenií). U nově diagnostikovaných pacientů s chronickou fází CML byl stupeň 4 neutropenie (ANC < 0,5 x 10⁹/l) pozorován u 3,6% a trombocytopenie (počet trombocytů < 10 x 10⁹/l) u < 1% pacientů. Medián trvání neutropenické a trombocytopenické příhody byl obvykle v

rozmezí od 2 do 3 týdnů a od 3 do 4 týdnů. Tyto příhody je možné obvykle zvládnout buď snížením dávky nebo přerušením léčby imatinibem, ale ve vzácných případech mohou vést k trvalému přerušení léčby. U dětských pacientů s CML byla nejčastějším pozorovaným hematologickým nežádoucím účinkem cytopenie stupně 3 nebo 4, která zahrnovala neutropenii, trombocytopenii a anémii. Většinou se objevily během prvních několika měsíců léčby.

Ve studii u pacientů s inoperabilním a/nebo metastatickým GIST byl popsán stupeň 3 anémie u 5,4% a stupeň 4 u 0,7% pacientů, které mohly souviset, alespoň u některých pacientů, s gastrointestinálním krvácením nebo krvácením do nádoru. Stupeň 3 neutropenie byl pozorován u 7,5% pacientů a stupeň 4 u 2,7% pacientů a stupeň 3 trombocytopenie byl u 0,7% pacientů. U žádného pacienta se nevyvinul stupeň 4 trombocytopenie. Snížení počtu leukocytů (WBC) a neutrofilů se objevilo hlavně během prvních šesti týdnů léčby, potom zůstávaly hodnoty relativně stabilní.

Biochemie

Závažné zvýšení hodnot transamináz (< 5%) nebo bilirubinu (< 1%) bylo pozorováno u pacientů s CML a obvykle je bylo možné zvládnout snížením dávky nebo přerušením léčby (medián trvání těchto příhod byl přibližně jeden týden). Léčba byla z důvodů abnormálních laboratorních hodnot jaterních testů trvale přerušena u méně než 1% pacientů s CML. U pacientů s GIST (studie B2222), bylo pozorováno zvýšení ALT (alaninaminotransferáza) stupně 3 nebo 4 u 6,8% a zvýšení AST (aspartátaminotransferáza) stupně 3 nebo 4 u 4,8%. Zvýšení bilirubinu bylo méně než 3%.

Byly to případy cytolytické a cholestatické hepatitidy a jaterního selhání; některé z nich byly fatální, včetně jednoho pacienta užívajícího vysoké dávky paracetamolu.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků na adresu: Státní ústav pro kontrolu léčiv, Šrobárova 48, 100 41 Praha 10, webové stránky: www .sukl .cz/nahlasit-nezadouci-ucinek.

4.9 Předávkování

Zkušenosti s dávkami vyššími než doporučená terapeutická dávka jsou omezené. Jednotlivé případy předávkování imatinibem byly hlášeny spontánně a v literatuře. V případě předávkování by měl být pacient pozorován a odpovídajícím způsobem léčen podpůrnou léčbou. Obecně byl v těchto případech hlášen výsledek „zlepšený“ nebo „vyléčený“. Následující příhody byly hlášeny při podání různých rozmezí dávky:

Dospělá populace

1200 mg až 1600 mg (délka trvání 1 až 10 dní): Nauzea, zvracení, průjem, vyrážka, erytém, edém, otoky, únava, svalové křeče, trombocytopenie, pancytopenie, bolest břicha, bolest hlavy, snížená chuť k jídlu.

1800 mg až 3200 mg (dosáhlo až 3200 mg denně po dobu 6 dnů): Slabost, myalgie, zvýšená hodnota kreatinfosfokinázy, zvýšená hodnota bilirubinu, gastrointestinální bolest.

6400 mg (jednorázová dávka): V literatuře hlášený případ jednoho pacienta, u kterého se objevila nauzea, zvracení, bolest břicha, pyrexie, otok obličeje, snížený počet neutrofilů, zvýšení hladin transamináz.

8 g až 10 g (jednorázovává dávka): Bylo hlášené zvracení a gastrointestinální bolest.

Pediatrická populace

U 3letého chlapce, kterému byla podána jednorázová dávka 400 mg, se objevilo zvracení, průjem a anorexie, u dalšího 3letého chlapce, kterému byla podána jednorázovává dávka 980 mg, byl zjištěn snížený počet leukocytů a průjem.

V případě předávkování má být pacient pozorován a vhodně léčen podpůrnou léčbou.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: cytostatika, inhibitory protein-tyrosin kinázy ATC kód: L01XE01 Mechanismus účinku

Imatinib je nízkomolekulární inhibitor tyrosinkinázy, který účinně inhibuje aktivitu Bcr-Abl tyrosinkinázy (TK) a dalších receptorových tyrosinkináz: KIT, receptor pro růstový faktor kmenových buněk (SCF, stem cell factor) kódovaný protoonkogenem c-Kit, receptory discoidinové domény (DDR1 a DDR2), receptor kolonie stimulujícího faktoru (CSF-1R) a receptory pro trombocytární růstový faktor alfa a beta (PDGFR-alfa a PDGFR-beta). Imatinib také může inhibovat buněčné procesy, na kterých se tyto receptorové kinázy podílí.

Farmakodynamické účinky

Imatinib je inhibitor tyrosinkinázy, který účinně inhibuje Bcr-Abl tyrosinkinázu na buněčné úrovni in vitro i in vivo. Látka selektivně inhibuje proliferaci a indukuje apoptózu u Bcr-Abl pozitivních buněčných linií, stejně jako u čerstvých leukemických buněk od pacientů s CML s pozitivním Philadelphia chromozomem a od pacientů s akutní lymfoblastickou leukémií (ALL).

In vivo byl na zvířecích modelech s Bcr-Abl pozitivními nádorovými buňkami při monoterapii pozorován protinádorový účinek této látky.

Imatinib je také inhibitor receptorů tyrosinkinázy pro růstový faktor destiček - platelet-derived growth factor (PDGF), PDGF-R, růstový faktor kmenových buněk - stem cell factor (SCF) a c-Kit, a inhibuje buněčné pochody zprostředkované PDGF- a SCF. Konstitutivní aktivace receptorů pro PDGF či Abl proteinu tyrosinkinázy jako následek spojení rozdílných partnerských proteinů či konstitutivní produkce PDGF zřejmě hrají roli v patogenezi MDS/MPD, HES/CEL a DFSP. Imatinib inhibuje signalizaci a proliferaci buněk ovlivňovaných porušenou regulací aktivity PDGFR a Abl kinázy.

Klinické studie u chronické mveloidní leukémie

Účinnost imatinibu je založena na míře celkové hematologické a cytologické odpovědi a doby přežití bez progrese onemocnění. Kromě nově diagnostikované chronické fáze CML nejsou k dispozici kontrolované klinické studie, které by demonstrovaly klinický přínos, jako je zlepšení projevů onemocnění nebo prodloužení přežití.

Tři velké, mezinárodní, otevřené, nekontrolované studie fáze II byly provedeny u pacientů s pozitivním Philadelphia chromozomem (Ph+) s pokročilou CML, blastickou nebo akcelerovanou fází onemocnění, jinými Ph+ leukemiemi nebo s CML v chronické fázi, ale kde selhala předchozí léčba interferonem-alpha (IFN). Jedna velká, otevřená, multicentrická, mezinárodní randomizovaná studie fáze III byla provedena u pacientů s nově diagnostikovanou Ph+ CML. Navíc děti byly léčeny ve dvou studiích fáze I a v jedné studii fáze II.

Ve všech klinických studiích bylo 38-40 % pacientů ve věku > 60 let a 10-12 % pacientů bylo ve věku > 70 let.

Chronická fáze, nově diagnostikovaná: Studie fáze III u dospělých pacientů srovnávala léčbu imatinibem v monoterapii s kombinovanou léčbou interferonem-alpha (IFN) a cytarabinem (Ara-C). Bylo dovoleno, aby pacienti, u kterých nebylo dosaženo léčebné odpovědi (chybění kompletní hematologické odpovědi (CHR) v 6. měsíci, zvýšení počtu bílých krvinek, bez velké cytogenetické odpovědi (MCyR) ve 24. měsíci), se ztrátou odpovědi (CHR nebo MCyR) nebo se závažnou intolerancí léčby, byli převedeni do alternativního ramene léčby. V rameni s imatinibem byli pacienti léčeni dávkou 400 mg denně. V rameni s IFN byli pacienti léčeni s cílovou dávkou IFN 5 MIU/m²/den subkutánně v kombinaci se subkutánním podáním Ara-C 20 mg/m²/den po 10 dnů/měsíc.

Celkem bylo randomizováno 1 106 pacientů, 553 do každého ramene. Výchozí charakteristiky byly mezi oběma rameny dobře vyvážené. Medián věku byl 51 let (rozmezí 18-70 let), 21,9 % pacientů bylo ve věku > 60 let. Bylo zde 59 % mužů a 41 % žen; 89,9 % pacientů bylo bílé pleti a 4,7 % černé pleti. Po sedmi letech od zařazení posledního pacienta byl medián trvání léčby v první linii 82 měsíců v rameni s imatinibem a 8 měsíců v rameni s IFN. Medián trvání léčby v druhé linii byl 64 měsíců v rameni s imatinibem. Souhrnně u pacientů,léčených imatinibem v první linii byla průměrná podávaná denní dávka 406 ± 76 mg. Primárním cílovým parametrem účinnosti ve studii bylo přežití bez progrese onemocnění. Progrese byla definována jako jakákoliv z následujících událostí: progrese do akcelerované fáze nebo blastické krize, úmrtí, ztráta CHR nebo MCyR, nebo u pacientů, kteří nedosáhli CHR, zvýšení počtu bílých krvinek navzdory přiměřené léčbě. Velká cytogenetická odpověď, hematologická odpověď, molekulární odpověď (hodnocení minimálního reziduálního onemocnění) doba do akcelerované fáze nebo blastické krize a přežívání j sou hlavními sekundárními cílovými parametry. Údaje o odpovědích jsou uvedeny v Tabulce 2.

Tabulka 2 Odpovědi na léčbu ve studii u nově diagnostikované CML (84měsíční data)

(Nejlepší míra odpovědi)	Imatinib (n=553)	IFN+Ara-C (n=553)
Hematologická odpověď Míra CHR n (%) [95% CI]	534 (96,6 %)* [94,7 %, 97,9 %]	313 (56,6 %)* [52,4 %, 60,8 %]
Cytogenetická odpověď Velká odpověď n (%) [95% CI] Kompletní CyR n (%) Parciální CyR n (%)	490 (88,6 %)* [85,7 %, 91,1 %] 456 (82,5 %)* 34 (6,1 %)	129 (23,3 %)* [19,9 %, 27,1 %] 64    (11,6 %)* 65    (11,8 %)
Molekulární odpověď** Velká odpověď ve 12. měsíci (%)	153/305=50,2 %	8/83=9,6 %
Velká odpověď ve 24. měsíci (%)	73/104=70,2 %	3/12=25 %
Velká odpověď v 84. měsíci (%)	102/116=87,9 %	3/4=75 %
* p<0,001, Fischerův test významnosti ** procenta molekulární odpovědi j sou založená na dostupných vzorcích
Kritéria hematologické odpovědi (všechny odpovědi byly potvrzeny po > 4 týdnech): Bílé krvinky < 10 x 109 /l, krevní destičky < 450 x 109 /l, myelocyty+metamyelocyty < 5 % v krvi, žádné blasty a promyelocyty v krvi, basofily < 20 %, žádné extramedulární postižení Kriteria cytogenetické odpovědi: kompletní (0 % Ph+ metafáze), parciální (1-35 %), malá (3665 %) nebo minimální (66-95 %). Velká odpověď (0-35 %) kombinuje obě odpovědi - kompletní a parciální. Kritéria velké molekulární odpovědi: v periferní krvi > 3-logaritmové snížení množství Bcr-Abl transkriptů (měřeno pomocí testu kvantitativní polymerázové řetězové reakce (PCR) reverzní transkriptázy v reálném čase) proti standardizované výchozí hodnotě.

Míra kompletní hematologické odpovědi, velké cytogenetické odpovědi a kompletní cytogenetické odpovědi na první linii léčby byla stanovena použitím Kaplan-Meierova postupu, pro který byly nedosažené odpovědi vyřazeny v den posledního vyšetření. S použitím tohoto postupu se stanovená kumulativní míra odpovědi v první linii léčby imatinibem zlepšila od 12. měsíce léčby do 84. měsíce léčby následovně: CHR z 96,4 % na 98,4 % a CCyR z 69,5 % na 87,2 %.

Při 7letém sledování bylo v rameni s imatinibem 93 (16,8 %) příhod progrese: v 37 (6,7 %) případech se jednalo o progresi do akcelerované fáze/blastické krize, v 31 (5,6 %) o ztrátu MCyR, v 15 (2,7 %) o ztrátu CHR nebo zvýšení bílých krvinek a v 10 (1,8 %) o úmrtí nesouvisejících s CML. Naproti

tomu bylo v rameni s IFN+Ara-C 165 (29,8 %) příhod, z nichž 130 se vyskytlo během léčby IFN+Ara-C v první linii.

Odhadovaný podíl pacientů bez progrese do akcelerované fáze nebo blastické krize v 84. měsíci byl významně vyšší v rameni s imatinibem ve srovnání s ramenem s IFN (92,5 % proti 85,1 %, p<0,001). Roční míra progrese do akcelerované fáze nebo blastické krize se v průběhu léčby snižovala a ve čtvrtém a pátém roce byla menší než 1 % za rok. Odhadovaná míra přežití bez progrese v 84. měsíci byla 81,2 % v rameni s imatinibem a 60,6 % u kontrolní skupiny (p<0,001). Roční míra progrese jakéhokoli typu se pro imatinib rovněž snižovala s časem.

Celkem ve skupině s imatinibem zemřelo 71 pacientů (12,8 %) a 85 pacientů (15,4% ) ve skupině s IFN+Ara-C. V 84. měsíci bylo celkové přežití ve skupině s imatinibem 86,4 % (83, 90) oproti 83,3 % (80, 87) ve skupině s IFN+Ara-C, (p=0,073, log-rank test). Cílový parametr „doba do výskytu příhody“ je výrazně ovlivněn vysokým podílem převedení z léčby IFN+Ara-C na léčbu imatinibem. Vliv léčby imatinibem na přežití v chronické fázi onemocnění nově diagnostikované CML byl dále zkoumán v retrospektivní analýze výše uvedených údajů o imatinibu s původními údaji z jiné studie fáze III, kde byl použit stejný léčebný režim IFN+Ara-C (n=325). V této retrospektivní analýze byly prokázány lepší výsledky celkového přežití (p<0,001) při podávání imatinibu oproti IFN+Ara-C; během 42 měsíců zemřelo 47 (8,5 %) pacientů s imatinibem oproti 63 (19,4 %) pacientům s IFN+Ara-C.

U pacientů léčených imatinibem měl stupeň dosažené cytogenetické odpovědi a molekulární odpovědi jednoznačný vliv na dlouhodobé výsledky léčby. Zatímco 96 % (93 %) pacientů s CCyR (PCyR) ve 12. měsíci, bylo v 84. měsíci bez progrese do akcelerované fáze/blastické krize, bylo bez progrese do pokročilé CML v 84 měsících pouze 81 % pacientů bez MCyR ve 12 měsících (p<0,001) celkově, p=0,25 mezi CCyR a PCyR). U pacientů s nejméně 3-log redukcí Bcr-Abl transkriptů ve 12 měsících léčby, byla pravděpodobnost setrvání bez progrese do akcelerované fáze/blastické krize v 84 měsících 99%. Podobná zjištění byla shledána v analýze 18 měsíců léčby.

V    této studii bylo povolené zvýšení dávky ze 400 mg denně na 600 mg denně, a potom ze 600 mg denně na 800 mg denně. Po 42 měsících sledování došlo u 11 pacientů k potvrzené ztrátě jejich cytogenetické odpovědi (během 4 týdnů). Z těchto 11 pacientů byla u 4 zvýšena dávka až na 800 mg denně, dva z nich znovu dosáhli cytogenetické odpovědi (jeden částečné a jeden kompletní, ten později dosáhl také molekulární odpovědi). Zatímco u 7 pacientů, kterým nebyla zvýšena dávka, pouze jeden dosáhl kompletní cytogenetické odpovědi. Procento výskytu některých nežádoucích účinků bylo vyšší u 40 pacientů, kterým byla dávka zvýšena na 800 mg denně, ve srovnání s populací pacientů před zvýšením dávky (n=551). Častější nežádoucí účinky zahrnovaly gastrointestinální krvácení, konjunktivitidu a zvýšení transamináz a bilirubinu. Další nežádoucí účinky byly hlášeny s menší nebo se stejnou frekvencí.

Chronická fáze, selhání léčby interferonem: 532 dospělých pacientů bylo léčeno úvodní dávkou 400 mg. Pacienti byli rozděleni do tří hlavních kategorií: hematologické selhání (29 %), cytogenetické selhání (35 %), nebo intolerance interferonu (36 %). Medián doby, po kterou pacienti užívali předchozí léčbu IFN v dávce > 25 x 10⁶ IU/týden, byl 14 měsíců a všichni byli v pozdní chronické fázi, medián doby od diagnózy byl 32 měsíců. Základním parametrem účinnosti ve studii byla míra velké cytogenetické odpovědi (kompletní a parciální odpověď, 0 až 35% Ph+ metafází v kostní dřeni).

V    této studii dosáhlo 65 % pacientů velké cytogenetické odpovědi, která byla kompletní u 53 % (potvrzeno 43 %) pacientů (Tabulka 3). Kompletní hematologické odpovědi bylo dosaženo u 95 % pacientů.

Akcelerovaná fáze: Do studie bylo zařazeno 235 dospělých pacientů s akcelerovanou fází onemocnění. Léčba prvních 77 pacientů byla zahájena dávkou 400 mg, následně byl protokol doplněn a dovoloval podání vyšších dávek, zahajovací dávka pro zbývajících 158 pacientů byla 600 mg.

Základním parametrem účinnosti byla míra hematologické odpovědi, udávaná jako buď kompletní hematologická odpověď, žádný průkaz leukemie (tj. vymizení blastů z kostní dřeně a krve, ale bez úplné obnovy periferní krve jako při kompletní odpovědi), nebo návrat do chronické fáze CML. Potvrzené hematologické odpovědi bylo dosaženo u 71,5 % pacientů (Tabulka 3). Důležité je, že 27,7 % pacientů dosáhlo také hlavní cytogenetické odpovědi, která byla kompletní u 20,4 % (potvrzena u 16 %) pacientů. U pacientů léčených dávkou 600 mg, byl aktuální odhad mediánu přežití bez progrese 22,9 měsíců a celkového přežití 42,5 měsíce.

Myeloidní blastická krize: Do studie bylo zařazeno 260 pacientů s myeloidní blastickou krizí. 95 (37%) pacientů mělo předchozí chemoterapii buď pro akcelerovanou fázi nebo blastickou krizi („předléčení pacienti“), zatímco 165 (63%) pacientů nebylo dosud léčeno („neléčení pacienti“). Léčba prvních 37 pacientů byla zahájena dávkou 400 mg, následně byl protokol doplněn a dovoloval podání vyšších dávek, zahajovací dávka pro zbývajících 223 pacientů byla 600 mg.

Primárním parametrem účinnosti bylo dosažení hematologické odpovědi, popisované buď jako kompletní hematologická odpověď, žádný průkaz leukémie nebo návrat do chronické fáze CML za použití stejných kritérií jako u studie v akcelerované fázi. V této studii dosáhlo 31% pacientů hematologické odpovědi (36% u dříve neléčených pacientů a 22% u dříve léčených pacientů). Míra dosažené odpovědi byla vyšší u pacientů léčených dávkou 600 mg (33%) ve srovnání s pacienty, kteří dostávali dávku 400 mg (16%, p=0,0220). Aktuální odhadovaný medián přežití dříve neléčených pacientů byl 7,7 měsíců a předléčených pacientů byl 4,7 měsíců.

Lymfoidní blastická krize: Do studie fáze I byl zařazen omezený počet pacientů (n=10). Míra dosažené hematologické odpovědi byla 70% s trváním 2-3 měsíce.

Tabulka 3 Odpovědi dospělých pacientů v CML studii

	Studie 0110 37měsíční data Chronická fáze, IFN selhání	Studie 0109 40,5měsíční data Akcelerovaná fáze (n=235)	Studie 0102 38měsíční data Myeloidní blastická
	% pacientů (CI95%)
Hematologická odpověď Kompletní hematologická odpověď (CHR) Bez průkazu leukemie (NEL) Návrat do chronické fáze (RTC)	95 % (92,3-96,3) 95 % Neaplikovatelné Neaplikovatelné	71 % (65,3-77,2) 42 % 12 % 17 %	31 % (25,2-36,8) 8 % 5 % 18 %
Velká cytogenetická odpověď2 Kompletní (Potvrzeno3) [95% CI] Parciální	65 % (61,2-69,5) 53 % (43 %) [38,6-47,2] 12 %	28 % (22,0-33,9) 20 % (16 %) [11,3-21,0] 7 %	15 % (11,2-20,4) 7    % (2 %) [0,6-4,4] 8    %
1    Kritéria hematologické odpovědi (všechny odpovědi byly potvrzeny za > 4 týdny): CHR Studie 0110 [Počet bílých krvinek < 10 x 109 /l, krevní destičky < 450 x 109 /l, myelocyty+metamyelocyty < 5 % v krvi, žádné blasty ani promyelocyty v krvi, basofily < 20 %, žádné extramedulární postižení] a ve studiích 0102 a 0109 [ANC > 1,5 x 109 /l, krevní destičky > 100 x 109 /l, žádné blasty v krvi, BM blasty < 5 % a žádné extramedulární postižení] NEL stejná kritéria jako pro CHR ale ANC > 1 x 109 /l a destičky > 20 x 109 /l (0102 a 0109 pouze) RTC < 15 % blastů v BM a PB, < 30% blastů+promyelocytů v BM a PB, < 20% basofilů v PB, žádné jiné extramedulární postižení než ve slezině a játrech (pouze pro 0102 a 0109). BM = Kostní dřeň, PB = periferní krev 2    Kritéria cytogenetické odpovědi: Velká odpověď se skládá jak z kompletní tak i parciální odpovědi: kompletní (0% Ph+ metafáze), parciální (1-35%) 3    Kompletní cytogenetická odpověď potvrzena druhým cytogenetickým hodnocením kostní dřeně provedeným nejméně jeden měsíc po počátečním vyšetření kostní dřeně.

Pediatričtí pacienti: Do studie fáze I zvyšování dávky bylo zahrnuto celkem 26 dětských pacientů ve věku < 18 let buď s chronickou fází CML (n=11) nebo CML v blastické krizi nebo Ph+ akutními leukémiemi (n=15). Byla to populace silně předléčených pacientů, protože 46% bylo dříve léčeno BMT a 73% dostávalo předchozí mnohočetnou chemoterapii. Pacienti byli léčeni dávkami imatinibu 260 mg/m²/den (n=5), 340 mg/m²/den (n=9), 440 mg/m²/den (n=7) a 570 mg/m²/den (n=5). Z 9 pacientů s chronickou fází CML a dostupnými cytogenetickými údaji, dosáhli 4 (44%) kompletní a 3 (33%) parciální cytogenetické odpovědi, míra MCyR 77%.

Do otevřené, multicentrické, jednoramenné studie fáze II bylo zařazeno celkem 51 pediatrických pacientů s nově diagnostikovanou neléčenou CML v chronické fázi. Pacienti byli léčeni imatinibem 340 mg/m²/den bez přerušení při absenci dávku limitující toxicity. Léčba imatinibem vyvolala rychlou odpověď u nově diagnostikovaných dětských pacientů s CML s CHR 78% po 8 týdnech léčby.

Vysoká míra CHR byla doprovázena rozvojem kompletní cytogenetické odpovědi (CCyR) u 65%, což je srovnatelné s výsledky pozorovanými u dospělých pacientů. Dodatečně parciální cytogenetická odpověď (PCyR) byla pozorována u 16%, McyR 81%. U většiny pacientů, kteří dosáhli kompletní cytogenetické odpovědi (CCyR), se CCyR vyvinula mezi 3. a 10. měsícem léčby s mediánem času do dosažení odpovědi 5,6 měsíců podle Kaplan-Meierova odhadu.

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s imatinibem u všech podskupin pediatrické populace s Philadelphia chromozom pozitivní (translokace bcr-abl) chronickou myeloidní leukémií (informace o použití u dětí viz bod 4.2).

Klinické studie u Ph+ ALL

Nově diagnostikovaná Ph+ ALL: V kontrolované studii (ADE10), ve které byl porovnáván imatinib s indukční chemoterapií u 55 nově diagnostikovaných pacientů ve věku 55 let a starších, imatinib podávaný jako monoterapie navodil významně vyšší výskyt kompletních hematologických odpovědí než chemoterapie (96,3% vs. 50%; p=0,0001). Podání imatinibu jako záchranné terapie pacientům, kteří neodpovídali na chemoterapii nebo jejichž odpověď na chemoterapii byla nedostatečná, vedlo u 9 pacientů (81,8%) z celkového počtu 11 pacientů k dosažení kompletní hematologické odpovědi. Tento klinický účinek byl po 2 týdnech léčby spojen s vyšší redukcí bcr-abl transkriptů u pacientů léčených imatinibem než v rameni s chemoterapií (p=0,02). Po fázi indukce všichni pacienti dostávali imatinib a konsolidační chemoterapii (viz Tabulka 4) a po 8 týdnech byly hladiny bcr-abl transkriptů stejné v obou ramenech. Jak se očekávalo na základě designu studie, nebyl pozorován žádný rozdíl v době trvání remise, v přežití bez známek onemocnění nebo celkovém přežití, ačkoliv pacienti s kompletní molekulární odpovědí a trvajícím minimálním reziduálním onemocněním měli lepší výsledek, pokud šlo o dobu trvání remise (p=0,01) a přežití bez známek onemocnění (p=0,02).

Výsledky pozorované ve skupině 211 nově diagnostikovaných pacientů s Ph+ ALL ve čtyřech nekontrolovaných klinických studiích (AAU02, ADE04, AJP01 a AUS01) jsou shodné s výsledky popsanými výše. Podávání imatinibu v kombinaci s indukční chemoterapií (viz Tabulka 4) vedlo k dosažení kompletní hematologické odpovědi u 93% (147 ze 158 hodnotitelných pacientů) a k dosažení velké cytogenetické odpovědi u 90% (19 z 21 hodnotitelných pacientů). Výskyt kompletní molekulární odpovědi byl 48% (49 z 102 hodnotitelných pacientů). Ve dvou studiích (AJP01 a AUS01) přežití bez známek onemocnění (DFS) a celkové přežití (OS) konstantně převyšovaly 1 rok a tyto výsledky byly lepší oproti historickým kontrolám. (DFS p<0,001; OS p<0,01).

Tabulka 4 Chemoterapeutický režim užívaný v kombinaci s imatinibem

Studie ADE10
Prefáze	DEX 10 mg/m2 perorálně, den 1-5; CP 200 mg/m2 i.v., den 3, 4, 5; MTX 12 mg intratekálně, den 1
Indukce remise	DEX 10 mg/m2 perorálně, den 6-7, 13-16; VCR 1 mg i.v., den 7, 14; IDA 8 mg/m2 i.v. (0,5 h), den 7, 8, 14, 15;

	CP 500 mg/m2 i.v.(1 h) den 1; Ara-C 60 mg/m2 i.v., den 22-25, 29-32
Konsolidační terapie I, III, V	MTX 500 mg/m2 i.v. (24 h), den 1, 15; 6-MP 25 mg/m2 perorálně, den 1-20
Konsolidační terapie II, IV	Ara-C 75 mg/m2 i.v. (1 h), den 1-5; VM26 60 mg/m2 i.v. (1 h), den 1-5
Studie AAU02
Indukční terapie (de novo Ph+ ALL) □	Daunorubicin 30 mg/m2 i.v., den 1-3, 15-16; VCR 2 mg celková dávka i.v., den 1, 8, 15, 22; CP 750 mg/m2 i.v., den 1, 8; Prednison 60 mg/m2 perorálně, den 1-7, 15-21; IDA 9 mg/m2 perorálně, den 1-28; MTX 15 mg intratekálně, den 1, 8, 15, 22; Ara-C 40 mg intratekálně, den 1, 8, 15, 22; Methylprednisolon 40 mg intratekálně, den 1, 8, 15, 22
Konsolidace (de novo Ph+ ALL)	Ara-C 1 000 mg/m2/12 h i.v.(3 h), den 1-4; Mitoxantron 10 mg/m2 i.v. den 3-5; MTX 15 mg intratekálně, den 1; Methylprednisolon 40 mg intratekálně, den 1
Studie ADE04
Prefáze	DEX 10 mg/m2 perorálně, den 1-5; CP 200 mg/m2 i.v., den 3-5; MTX 15 mg intratekálně, den 1
Indukční terapie I	DEX 10 mg/m2 perorálně, den 1-5; VCR 2 mg i.v., den 6, 13, 20; Daunorubicin 45 mg/m2 i.v., den 6-7, 13-14
Indukční terapie II	CP 1 g/m2 i.v. (1 h), den 26, 46; Ara-C 75 mg/m2 i.v. (1 h), den 28-31, 35-38, 4245; 6-MP 60 mg/m2 perorálně, den 26-46 □
Konsolidační terapie	DEX 10 mg/m2 perorálně, den 1-5; vindesin 3 mg/m2 i.v., den 1; MTX 1,5 g/m2 i.v. (24 h), den 1; Etoposid 250 mg/m2 i.v. (1 h) den 4-5; Ara-C 2x 2 g/m2 i.v. (3 h, q 12 h), den 5
Studie AJP01
Indukční terapie	CP 1,2 g/m2 i.v. (3 h), den 1; Daunorubicin 60 mg/m2 i.v. (1 h), den 1-3; Vinkristin 1,3 mg/m2 i.v., den 1, 8, 15, 21; Prednisolon 60 mg/m2/den perorálně
Konsolidační terapie	Alternativní chemoterapeutický postup: vysoká dávka chemoterapie s MTX 1 g/m2 i.v. (24 h), den 1, a Ara-C 2 g/m2 i.v. (q 12 h), den 2-3, po 4 cyklech
Udržovací terapie	VCR 1,3 g/m2 i.v., den 1; Prednisolon 60 mg/m2 perorálně, den 1-5
Studie AUS01D
Indukční- konsolidační terapie	Hyper-CVAD režim: CP 300 mg/m2 i.v. (3 h, q 12 h), den 1-3; Vinkristin 2 mg i.v., den 4, 11; Doxorubicin 50 mg/m2 i.v. (24 h), den 4; DEX 40 mg/den po dnech 1-4 a 11-14, střídavě s MTX 1 g/m2 i.v. (24 h), den 1, Ara-C 1 g/m2 i.v. (2 h, q 12 h), den 2-3

	(celkově 8 léčebných cyklů)
Udržovací terapie	VCR 2 mg i.v. měsíčně po dobu 13 měsíců; Prednisolon 200 mg perorálně, 5 dnů za měsíc po dobu 13 měsíců
Všechny léčebné režimy zahrnují podávání kortikosteroidů k profylaxi postižení CNS
Ara-C: cytosin arabinosid; CP: cyclofosfamid; DEX: dexamethason; MTX: methotrexát; 6-MP: 6-merkaptopurin; VM26: teniposid; VCR: vinkristin; IDA: idarubicin; i.v.: intravenózněD

Pediatričtí pacienti: Do otevřené, multicentrické, nerandomizované studie I2301 fáze III se sekvenčními kohortami bylo zařazeno celkem 93 pediatrických, dospívajících a mladých dospělých pacientů (od 1 do 22 let věku) s Ph+ ALL, kteří byli léčeni imatinibem (340 mg/m²/den) v kombinaci s intenzivní chemoterapií po indukční terapii. Imatinib byl podáván intermitentně v kohortách 1-5 s prodlužujícím se trváním a časnějším zahájením léčby imatinibem; kohorta 1 používala nejnižší intenzitu a kohorta 5 používala nejvyšší intenzitu imatinibu (nejdelší trvání ve dnech s kontinuálním dávkováním imatinibu již během prvních léčebných cyklů chemoterapie). Kontinuální denní časná expozice imatinibu v průběhu léčby v kombinaci s chemoterapií u pacientů v kohortě 5 (n=50) zlepšila 4leté přežití bez příhody (EFS) v porovnání s historickými kontrolami (n=120), které používaly standardní chemoterapii bez imatinibu (69,6 % oproti 31,6 %). Odhadované 4leté celkové přežití v pacientské kohortě 5 bylo 83,6 % v porovnání s 44,8% u historické kontroly. 20 pacientům z 50 (40 %) v kohortě 5 byla provedena transplantace hematopoetických kmenových buněk.

Tabulka 5 Chemoterapeutické režimy používané ve studii I2301 v kombinaci s imatinibem

Konsolidační cyklus 1 (3 týdny)	VP-16 (100 mg/m2/den, IV): dny 1-5 Ifosfamid (1,8 g/m2/den, IV): dny 1-5 MESNA (360 mg/m2/dávka q3h, x 8 dávky/den, IV): dny 1-5 G-CSF (5 pg/kg, SC): dny 6-15 nebo do ANC > 1500 po dosažení nejnižší hodnoty IT léčba methotrexátem (přizpůsobená věku): POUZE den 1 Trojnásobná IT léčba (přizpůsobená věku): den 8, 15 □
Konsolidační cyklus 2 (3 týdny)	Methotrexát (5 g/m2 v průběhu 24 hodin, IV): den 1 Leukovorin (75 mg/m2 ve 36. hodině, IV; 15 mg/m2 IV nebo PO q6h x 6 dávek)iii: dny 2 a 3 Trojnásobná IT léčba (přizpůsobená věku): den 1 ARA-C (3 g/m2/dávku q 12 h x 4, IV): dny 2 a 3 G-CSF (5 pg/kg, SC): dny 4-13 nebo do ANC > 1500 po dosažení nejnižší hodnoty □
Reindukční cyklus 1 (3 týdny)	VCR (1,5 mg/m2/den, IV): dny 1, 8, a 15 DAUN (45 mg/m2/den jako bolus, IV): dny 1 a 2 CPM (250 mg/m2/dávku q12h x 4 dávky, IV): dny 3 a 4 PEG-ASP (2500 IU/m2, IM): den 4 G-CSF (5 pg/kg, SC): dny 5-14 nebo do ANC > 1500 po dosažení nejnižší hodnoty Trojnásobná IT léčba (přizpůsobená věku): dny 1 a 15 DEX (6 mg/m2/den, PO): dny 1-7 a 15-21
Intenzifikační cyklus 1 (9 týdnů)	Methotrexát (5 g/m2 v průběhu 24 hodin, IV): dny 1 a 15 Leukovorin (75 mg/m2 ve 36. hodině, IV; 15 mg/m2 IV nebo PO q6h x 6 dávek)iii: dny 2, 3, 16, a 17 Trojnásobná IT léčba (přizpůsobená věku): dny 1 a 22 VP-16 (100 mg/m2/den, IV): dny 22-26 CPM (300 mg/m2/den, IV): dny 22-26 MESNA (150 mg/m2/den, IV): dny 22-26 G-CSF (5 pg/kg, SC): dny 27-36 nebo do ANC > 1500 po dosažení nejnižší hodnoty ARA-C (3 g/m2, q12h, IV): dny 43, 44

	L-ASP (6000 IU/m2, IM): den 44
Reindukční cyklus 2 (3 týdny)	VCR (1,5 mg/m2/den, IV): dny 1, 8 a 15 DAUN (45 mg/m2/den jako bolus, IV): dny 1 a 2 CPM (250 mg/m2/dávku q12h x 4 dávky, iv): dny 3 a 4 PEG-ASP (2500 IU/m2, IM): den 4 G-CSF (5 ug/kg, SC): dny 5-14 nebo do ANC > 1500 po dosažení nejnižší hodnoty Trojnásobná IT léčba (přizpůsobená věku): dny 1 a 15 DEX (6 mg/m2/den, PO): dny 1-7 a 15-21
Intenzifikační cyklus 2 (9 týdnů)	Methotrexát (5 g/m2 v průběhu 24 hodin, IV): dny 1 a 15 Leukovorin (75 mg/m2 ve 36. hodině, IV; 15 mg/m2 IV nebo PO q6h x 6 dávek)iii: dny 2, 3, 16 a 17 Trojnásobná IT léčba (přizpůsobená věku): dny 1 a 22 VP-16 (100 mg/m2/den, IV): dny 22-26 CPM (300 mg/m2/den, IV): dny 22-26 MESNA (150 mg/m2/den, IV): dny 22-26 G-CSF (5 ug/kg, SC): dny 27-36 nebo do ANC > 1500 post nadir ARA-C (3 g/m2, q12h, IV): dny 43, 44 L-ASP (6000 IU/m2, IM): den 44
Udržovací terapie (8týdenní cykly) Cykly 1-4	MTX (5 g/m2v průběhu 24 hodin, IV): den 1 Leukovorin (75 mg/m2ve 36. hodině, IV; 15 mg/m2 IV nebo PO q6h x 6 dávek)iii: dny 2 a 3 Trojnásobná IT léčba (přizpůsobená věku): dny 1, 29 VCR (1,5 mg/m2, IV): dny 1, 29 DEX (6 mg/m2/den PO): dny 1-5; 29-33 6-MP (75 mg/m2/den, PO): dny 8-28 Methotrexát (20 mg/m2/týden, PO): dny 8, 15, 22 VP-16 (100 mg/m2, IV): dny 29-33 CPM (300 mg/m2, IV): dny 29-33 MESNA IV dny 29-33 G-CSF (5 ug/kg, SC): dny 34-43
Udržovací terapie (8týdenní cykly) Cyklus 5	Ozařování krania (pouze cyklus 5) 12 Gy v 8 frakcích pro všechny pacienty s CNS1 a CNS2 v diagnóze 18 Gy v 10 frakcích pro pacienty s CNS3 v diagnóze VCR (1,5 mg/m2/den, IV): dny 1, 29 DEX (6 mg/m2/den, PO): dny 1-5; 29-33 6-MP (75 mg/m2/den, PO): dny 11-56 (Vysazení 6-MP během 6-10 dní ozařování krania počínaje prvním dnem cyklu 5. Započněte léčbu 6-MP první den po dokončení ozařování krania.) Methotrexát (20 mg/m2/týden, PO): dny 8, 15, 22, 29, 36, 43, 50D
Udržovací terapie (8týdenní cykly) Cykly 6-12 □	VCR (1,5 mg/m2/den, IV): dny 1, 29 DEX (6 mg/m2/den, PO): dny 1-5; 29-33 6-MP (75 mg/m2/den, PO): dny 1-56 Methotrexát (20 mg/m2/týden, PO): dny 1, 8, 15, 22, 29, 36, 43, 50D

G-CSF = stimulační faktor pro granulocytámí řadu leukocytů, VP-16 = etoposid, MTX = methotrexát, IV = intravenózní, SC = subkutánní, IT = intratekální, PO = perorální, IM = intramuskulární, ARA-C = cytarabin, CPM = cyklofosfamid, VCR = vinkristin, DEX = dexamethason, DAUN = daunorubicin, 6-MP = 6-merkaptopurin, E.Coli L-ASP = L-asparagináza, PEG-ASP = PEG asparagináza, MESNA= natrium-2-sulfanylethan -1- sulfonát, iii= nebo pokud je hladina MTX do < 0,1 qM, q6h = každých 6 hodin, Gy= Gray

Studie AIT07 byla multicentrická, otevřená, randomizovaná studie fáze II/III, do které bylo zahrnuto 128 pacientů (1 mladší 18 let věku) léčených imatinibem v kombinaci s chemoterapií. Bezpečnostní data z této studie se zdají být v souladu s bezpečnostním profilem imatinibu u Ph+ ALL pacientů.

Recidivující/refrakterníPh+ ALL: Při podávání imatinibu v monoterapii pacientům s recidivující/refrakterní Ph+ ALL, bylo dosaženo ve skupině 53 hodnotitelných pacientů z celkového počtu 411 pacientů hematologické odpovědi ve 30% (v 9% kompletní) a velké cytogenetické odpovědi ve 23%. (Upozornění - z celkového počtu 411 pacientů bylo 353 pacientů léčeno v rámci programu rozšířeného přístupu k léčbě bez sběru dat primární odpovědi), Medián trvání doby do progrese u celkové populace 411 pacientů s recidivující/refrakterní Ph+ ALL byl v rozmezí mezi 2,6 až 3,1 měsíců, medián doby celkového přežití u 401 hodnotitelných pacientů byl v rozmezí od 4,9 do 9 měsíců. Údaje byly podobné, když byly znovu analyzovány po zahrnutí pouze pacientů ve věku 55 let a starších.

Klinické studie u MDS/MPD

Zkušenosti s imatinibem v této indikaci jsou velmi omezené a jsou založené na míře hematologické a cytogenetické odpovědi. Neexistují žádné kontrolované studie, které by prokázaly klinický prospěch nebo zvýšené přežití. V otevřené, multicentrické klinické studii fáze II (study B2225) byl imatinib zkoušen u různých populací pacientů s život ohrožujícími onemocněními spojenými s aktivitou Abl, Kit nebo PDGFR tyrosinkináz. Do této studie bylo zařazeno 7 pacientů s MDS/MPD, kteří byli léčeni imatinibem 400 mg denně. U tří pacientů byla přítomna kompletní hematologická odpověď (CHR) a jeden pacient dosáhl parciální hematologické odpovědi (PHR). V době původní analýzy tři ze čtyř pacientů s detekovanými mutacemi genu PDGFR dosáhli hematologické odpovědi (2 CHR a 1 PHR). Věk těchto pacientů byl v rozmezí od 20 do 72 let. Ve 13 publikacích bylo hlášeno dalších 24 pacientů s MDS/MPD. 21 pacientů bylo léčeno 400 mg imatinibu denně, zatímco další 3 pacienti byli léčeni nižšími dávkami. U 11 pacientů bylo zjištěno přeskupení genu PDGFR, 9 z nich dosáhlo CHR a 1 PHR. Věk těchto pacientů byl v rozmezí od 2 do 79 let. V poslední uveřejněné aktualizované informaci bylo uvedeno, že 6 z těchto 11 pacientů zůstalo v cytogenetické remisi (v rozmezí 32-38 měsíců). Ve stejné publikaci byly uvedeny údaje dlouhodobého sledování 12 pacientů s MDS/MPD s mutací genu PDGFR (5 pacientů ze studie B2225). Tito pacienti byli léčeni imatinibem v mediánu 47 měsíců (v rozmezí 24 dnů - 60 měsíců). U 6 pacientů přesáhlo nyní sledování 4 roky. Jedenáct pacientů dosáhlo rychlé CHR; deset dosáhlo kompletního vymizení cytogenetických abnormalit a dle měření RT-PCR snížení nebo vymizení fúzních transkriptů. Hematologické odpovědi byly zachovány v mediánu 49 měsíců (v rozmezí 19-60) a cytogenetické odpovědi v mediánu 47 měsíců (v rozmezí 16-59). Celkové přežití bylo 65 měsíců od stanovení diagnózy (v rozmezí 25-234). Podávání imatinibu pacientům bez genetické translokace obecně nevede k žádnému zlepšení.

U pediatrických pacientů s MDS/MPD nebyly provedeny kontrolované klinické studie. Ve 4 publikacích bylo hlášeno pět (5) pacientů s MDS/MPD spojenými s přestavbou genu PDGFR. Věk těchto pacientů se pohyboval v rozmezí 3 měsíce až 4 roky a imatinib byl podáván v dávce 50 mg denně nebo v dávkách v rozmezí 92,5 až 340 mg/m² denně. Všichni pacienti dosáhli kompletní hematologické odpovědi, cytogenetické odpovědi a/nebo klinické odpovědi.

Klinické studie u HES/CEL

V otevřené, multicentrické klinické studii fáze II (studie B2225) byl imatinib zkoušen u různých populací pacientů s život ohrožujícími onemocněními spojenými s aktivitou Abl, Kit nebo PDGFR tyrosinkináz. V této studii 14 pacientů s HES/CEL bylo léčeno 100 mg až 1 000 imatinibu mg denně. Dalších 162 pacientů s HES/CEL uvedených ve 35 zveřejněných kazuistikách bylo léčeno imatinibem v dávkách 75 mg až 800 mg denně. Cytogenetické abnormality byly hodnoceny u 117 z celkové populace 176 pacientů. U 61 pacientů z těchto 117 byla zjištěna fuzní kináza FIP1L1-PDGFRa. Ve třech dalších publikovaných kazuistikách byli uvedeni čtyři pacienti s HES s pozitivní fuzní kinázou FIP1L1-PDGFRa. Všech 65 pacientů s pozitivním nálezem fuzní kinázy FIP1L1-PDGFRa dosáhlo CHR, která se udržela po dobu několika měsíců (v rozmezí 1+ až 44+ měsíců, cenzorováno v době hlášení). Podle posledních publikovaných hlášení 21 z těchto 65 pacientů také dosáhlo kompletní molekulární remise s mediánem délky sledování 28 měsíců (v rozmezí 13-67 měsíců). Věk těchto pacientů byl v rozmezí od 25 do 72 let.Dodatečně bylo investigátory hlášeno v kazuistikách symptomatologické zlepšení a zlepšení dysfunkcí dalších orgánů. Zlepšení byla hlášena u poruch funkce srdeční, nervové, kožní/podkožní, respirační/hrudní/mediastinální, muskuloskeletální/pojivové/vaskulámí a gastrointestinální orgánové soustavy.

U pediatrických pacientů s HES/CEL nebyly provedeny kontrolované klinické studie. Ve 3 publikacích byli hlášeni tři (3) pacienti s HES/CEL spojenými s přestavbou genu PDGFR. Věk těchto pacientů se pohyboval v rozmezí 2 až 16 let a imatinib byl podáván v dávce 300 mg/m²denně anebo v dávkách v rozmezí 200 až 400 mg denně. Všichni pacienti dosáhli kompletní hematologické odpovědi, kompletní cytogenetické odpovědi a/nebo kompletní klinické odpovědi.

Primární průkaz účinnosti byl založen na výskytu objektivní odpovědi. U nádorů byla vyžadována měřitelnost v alespoň jednom ložisku onemocnění a charakter odpovědi byl založen na kriteriích Southwestern Oncology Group (SWOG). Výsledky jsou uvedeny v Tabulce 6.

Klinické studie u DFSP

Byla provedena otevřená, multicentrická klinická studie fáze II (studie B2225) zahrnující 12 pacientů s DFSP léčených imatinibem 800 mg denně. Věk pacientů s DFSP byl v rozmezí 23 až 75 let; DFSP byl metastatický, lokálně recidivující po primárním chirurgickém vynětí a v době zařazení do studie vyhodnocen jako inoperabilní.Primární důkaz účinnosti byl založen na výskytu objektivní odpovědi. Z 12 zařazených pacientů jich 9 odpovědělo: 1 kompletně a 8 parciálně. Tři pacienti s parciální odpovědí byli následně po provedené operaci interpretováni jako bez známek onemocnění. Medián doby trvání léčby ve studii B2225 byl 6,2 měsíce, s maximem doby trvání 24,3 měsíců. Dalších 6 pacientů s DFSP léčených imatinibem bylo publikováno v 5 kazuistikách, věk těchto pacientů byl v rozmezí 18 měsíců až 49 let. Dospělí pacienti uvedení v publikované literatuře byli léčeni dávkou imatinibu buď 400 mg (4 případy) nebo 800 mg (1 případ) denně. Odpovědělo pět (5) pacientů, 3 kompletně a 2 parciálně. Medián doby trvání léčby v publikované literatuře je v rozmezí 4 týdnů až více než 20 měsíců. Translokace t(17:22)[(q22:q13)] nebo její genový produkt byl přítomen téměř u všech pacientů odpovídajících na léčbu imatinibem.

U pediatrických pacientů s DFSP nebyly provedeny kontrolované klinické studie. Ve 3 publikacích bylo hlášeno pět (5) pacientů s DFSP a přestavbou PDGFR genu. Věk pacientů se pohyboval od narození do 14 let a imatinib byl podáván v dávce 50 mg denně nebo v dávkách v rozmezí 400 až 520 mg/m² denně. Všichni pacienti dosáhli částečné a/nebo kompletní odpovědi.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika. imatinibu

Farmakokinetika imatinibu byla hodnocena v rozmezí dávek 25 až 1 000 mg. Farmakokinetický profil léku v plazmě byl analyzován 1. a 7. nebo 28. den, kdy koncentrace v plazmě dosáhla rovnovážného stavu.

Absorpce

Průměrná absolutní biologická dostupnost imatinibu byla 98%. Po perorálním podání byla mezi pacienty vysoká variabilita v hladinách AUC imatinibu v plazmě. Při podání léku s tučným jídlem, byla rychlost absorpce imatinibu snížena jen minimálně (11% snížení Cmax a prodloužení tmax o 1,5 h), s malým zmenšením AUC (7,4%), ve srovnání s podáním nalačno. Ovlivnění absorpce léku předchozí gastrointestinální operací nebylo studováno.

Distribuce

V klinicky relevantních koncentracích imatinibu došlo v pokusech in vitro k vazbě na plazmatické proteiny přibližně v 95%, převážně na albumin a alfa-1- kyselý-glykoprotein, s malou vazbou na lipoproteiny.

Biotransformace

Hlavním cirkulujícím metabolitem je u člověka N-demethylovaný derivát piperazinu, který měl in vitro podobnou účinnost jako mateřská látka. Zjištěná plazmatická AUC tohoto metabolitu byla pouze 16% AUC imatinibu. Vazba N-demethylovaného metabolitu na plazmatické bílkoviny je podobná vazebné schopnosti mateřské látky.

Imatinib a N-demethylovaný metabolit činily dohromady přibližně 65% cirkulující radioaktivity (AUC(0-48h)). Zbývající cirkulující radioaktivita byla tvořena množstvím minoritních metabolitů.

Výsledky studií in vitro ukázaly, že CYP3A4 je u člověka hlavním enzymem cytochromu P450, který katalyzuje biotransformaci imatinibu. Z řady potenciálně souběžně podávaných léků (paracetamol, aciklovir, alopurinol, amfotericin, cytarabin, erythromycin, flukonazol, hydroxyurea, norfloxacin, penicillin V) pouze erythromycin (IC50 50 ^M) a flukonazol (IC50 118 ^M) inhibovaly metabolismus imatinibu v rozsahu, který by mohl být klinicky významný.

In vitro bylo zjištěno, že imatinib je kompetitivním inhibitorem markrových substrátů pro CYP2C9, CYP2D6 a CYP3A4/5. Ki hodnoty v lidských jaterních mikrosomech byly 27, 7,5 a 7,9 ^mol/l. Maximální plazmatické koncentrace imatinibu u pacientů jsou 2-4 ^mol/l, tudíž je možná inhibice metabolismu zprostředkovaného CYP2D6 a/nebo CYP3A4/5 souběžně podávaných léků. Imatinib neinterferuje s biotranformací 5-fluoruracilu, ale inhibuje metabolismus paklitaxelu, což je výsledkem kompetitivní inhibice CYP2C8 (Ki = 34,7 ^M). Odpovídající hodnota Ki je daleko vyšší než očekávané plazmatické hladiny imatinibu u pacientů a tudíž se neočekávají interakce při souběžném podávání 5-fluoruracilu nebo paklitaxelu a imatinibu.

Eliminace

Na základě sledování vylučování radioaktivních sloučenin(y) po perorálním podání ¹⁴C-značeného imatinibu bylo přibližně 81% dávky nalezeno v průběhu 7 dnů ve stolici (68% dávky) a v moči (13% dávky). V nezměněné formě bylo vyloučeno 25% dávky (5% močí, 20% stolicí), zbytek činily metabolity.

Farmakokinetika. v plazmě

Po perorálním podání zdravým dobrovolníkům byl t% přibližně 18 hodin, to znamená, že podávání jednou denně je dostačující. Zvyšování průměrné hodnoty AUC se stoupající dávkou bylo lineární a závislé na dávce v rozmezí dávek 25-1 000 mg imatinibu po perorálním podání. Po opakovaném podávání nebyly při dávkování jednou denně nalezeny změny v kinetice imatinibu a akumulace v rovnovážném stavu činila 1,5-2,5násobek.

Farmakokinetika u pacientů s GIST

U pacientů s GIST byla v rovnovážném stavu při stejné dávce (400 mg denně) 1,5krát vyšší expozice než ta, která byla pozorována u pacientů s CML. Na základě předběžné analýzy farmakokinetiky v populaci pacientů s GIST zde byly nalezeny tři proměnné (albumin, leukocyty a bilirubin), které měly statisticky významnou souvislost s farmakokinetikou imatinibu. Snížení hodnot albuminu bylo příčinou poklesu clearance (CL/f); a vyšší hodnoty počtu leukocytů vedly ke snížení CL/f. Tato souvislost však není dostatečně výrazná, aby opravňovala k úpravě dávkování. V této skupině pacientů by mohla přítomnost metastáz v játrech mít za následek jaterní insuficienci a redukci metabolismu.

Populační farmakokinetika.

Na základě analýzy farmakokinetiky v populaci pacientů s CML bylo zjištěno, že věk jen málo ovlivnil distribuční objem (12% zvýšení u pacientů starších > 65 let). Tyto změny nejsou považovány za klinicky významné. Vliv tělesné hmotnosti na clearance imatinibu je následující: u pacientů s tělesnou hmotností 50 kg je možné očekávat průměrnou clearance 8,5 l/h, zatímco u pacientů vážících 100 kg clearance stoupne na 11,8 l/h. Tyto změny nejsou dostačující, aby opravňovaly k úpravě dávkování podle tělesné hmotnosti. V kinetice imatinibu není rozdíl mezi muži a ženami.

Farmakokinetika u dětí

Obdobně jako u dospělých pacientů byl imatinib po perorálním podání rychle absorbován i u pediatrických pacientů ve studii fáze I i fáze II. Dávkami 260 a 340 mg/m²/den bylo u dětí dosaženo stejné účinnosti jako u dospělých dávkami 400 mg a 600 mg. Při srovnání AUQ0-24) 8. den s 1. dnem při dávce 340 mg/m²/den hladina ukázala 1,7násobnou akumulaci léku po opakovaném podávání jednou denně.

Na základě poolovaných farmakokinetických analýz populací pediatrických pacientů s hematologickými poruchami (CML, Ph+ALL, nebo jinými hematologickými poruchami léčenými imatinibem) roste clearance imatinibu se zvyšujícím se povrchem těla (BSA). Po úpravě vlivu BSA neměly další demografické ukazatele, jako je věk, tělesná hmotnost a body mass index, klinicky významný vliv na expozici imatinibem. Analýzy potvrdily, že expozice imatinibem u pediatrických pacientů užívajících 260 mg/m²jednou denně (nepřevyšující 400 mg jednou denně) nebo 340 mg/m² jednou denně (nepřevyšující 600 mg jednou denně) byly podobné jako u dospělých pacientů, kteří užívali imatinib v dávce 400 mg nebo 600 mg jednou denně.

Porucha funkce orgánů

Imatinib a jeho metabolity nejsou ve významném množství vylučovány ledvinami. U pacientů s mírnou a středně těžkou poruchou funkce ledvin se ukázalo, že mají vyšší plazmatickou expozici než pacienti s normální funkcí ledvin. Zvýšení je přibližně 1,5- až 2násobné, což odpovídá 1,5násobku zvýšení plazmatického AGP, na který se imatinib silně váže. Clearance volného imatinibu je pravděpodobně obdobná u pacientů s poruchou funkce ledvin a u pacientů s normální funkcí ledvin vzhledem k tomu, že vylučování ledvinami představuje pouze vedlejší cestu eliminace imatinibu (viz body 4.2 a 4.4).

Ačkoli výsledky farmakokinetických analýz ukázaly, že je zde značný rozdíl mezi jedinci, střední expozice imatinibu se nezvýšila u pacientů s různými stupni dysfunkce jater ve srovnání s pacienty s normální funkcí jater (viz body 4.2, 4.4 a 4.8).

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Předklinický profil bezpečnosti imatinibu byl stanoven na potkanech, psech, opicích a králících.

Při studiu toxicity po opakovaném podání byly pozorovány mírné až středně závažné hematologické změny u potkanů, psů, a opic doprovázené změnami v kostní dřeni u potkanů a psů.

U potkanů a psů byly cílovým orgánem játra. U obou druhů zvířat bylo pozorováno mírné až středně výrazné zvýšení transamináz a mírný pokles cholesterolu, triglyceridů, celkových proteinů a hladiny albuminu. V játrech potkanů nebyly nalezeny žádné histopatologické změny. Závažné toxické změny se zvýšením jaterních enzymů, hepatocelulární nekrózou, nekrózou žlučových cest a hyperplazií žlučovodu byly pozorovány u psů léčených po 2 týdny.

U opic byla po dvou týdnech léčby pozorována nefrotoxicita, s ložiskovou mineralizací a dilatací renálních tubulů a tubulární nefrózou. U několika zvířat bylo pozorováno zvýšení urey (BUN) a kreatininu v krvi. U potkanů byla po dávkách > 6 mg/kg ve 13týdenní studii pozorována hyperplazie přechodového epitelu renální papily a močového měchýře, beze změn parametrů v séru nebo moči. Při chronické léčbě imatinibem byl pozorován četnější výskyt oportunních infekcí.

Ve 39týdenní studii u opic nebyla při nejnižší dávce 15 mg/kg, odpovídající přibližně jedné třetině maximální dávky 800 mg u člověkastanovené podle tělesného povrchu, stanovena hladina bez nežádoucích účinků -NOAEL (No Observed Adverse Effect Level). U těchto zvířat došlo ke zhoršení normálně suprimované malárie.

Ve studiích in vitro na bakteriálních buňkách (Amesův test), na savčích buňkách (myší lymfomové buňky) ani ve studiích in vivo u potkanů mikronukleárním testem nebyla zjištěna genotoxicita imatinibu. Pozitivní genotoxický účinek imatinibu byl zjištěn v testu in vitro na savčích buňkách (ovariální buňky křečka čínského) na klastogenitu (chromozomální aberaci) za přítomnosti metabolické aktivace. Dva meziprodukty výrobního procesu, které jsou také přítomny ve finálním přípravku, měly pozitivní Amesův test na mutagenitu. Jeden z těchto meziproduktů byl také pozitivní při testování na myších lymfomových buňkách.

Ve studii fertility byla potkaním samcům po dobu 70 dnů před připuštěním podávána dávka 60 mg/kg, která přibližně odpovídá maximální klinické dávce 800 mg/den, stanovené podle tělesného povrchu. Byl zjištěn úbytek hmotnosti varlat a nadvarlat a sníženo procento pohyblivých spermií. Tento účinek nebyl pozorován při dávce < 20 mg/kg. Mírné až střední snížení spermatogeneze bylo také pozorováno u psů po perorálních dávkách > 30 mg/kg. Pokud byl imatinib podáván samicím potkanů 14 dnů před připuštěním a až do 6. dne březosti nebylo ovlivněno ani zabřeznutí ani počet březích samic. Po podávání dávky 60 mg/kg, došlo u samic potkanů k významným postimplantačním ztrátám plodů a snížení počtu živých plodů. Tento účinek nebyl pozorován v dávkách < 20 mg/kg.

Ve studii pre- a postnatálního vývoje u potkanů po perorálním podání 45 mg/kg/den byl 14. nebo 15. den zabřeznutí pozorován rudý výtok z vagíny. Při stejné dávce stoupnul počet mrtvě narozených mláďat stejně jako počet uhynulých po narození mezi 0. až 4. dnem. U mláďat z vrhu Fi, byla při stejné dávce nižší průměrná tělesná hmotnost od narození až do usmrcení a počet mláďat ve vrhu byl také snížen. Fertilita Fi nebyla ovlivněna po dávce 45 mg/kg/den, zatímco počet resorbovaných plodů stoupl a klesl počet živě narozených mláďat. Dle hodnocení No Observed Effect Level (NOEL) byla pro mateřská zvířata a Fi generaci mláďat bezpečná dávka 15 mg/kg/den (jedna čtvrtina maximální dávky 800 mg u člověka).

Imatinib byl teratogenní, pokud byl podáván potkanům během organogeneze v dávkách > 100 mg/kg, přibližně odpovídající maximální klinické dávce 800 mg/den, stanovené podle tělesného povrchu. Teratogenní účinky zahrnovaly exencefalii nebo encefalokelu, absenci nebo redukci frontálních kostí a absenci parietálních kostí. Tyto účinky nebyly pozorovány při dávkách < 30 mg/kg.

V toxikologické studii zaměřené na juvenilní vývoj potkanů (den 10 až 70 post partum) nebyly zjištěné nové cílové orgány ve srovnání se zjištěnými cílovými orgány u dospělých potkanů. V toxikologické studii zaměřené na juvenilní jedince byly pozorovány účinky na růst, zpoždění otevření vaginy a oddělení předkožky při přibližně 0,3 až 2násobku průměrné pediatrické expozice při nejvyšší doporučené dávce 340 mg/m². Dále byla u juvenilních zvířat (ve fázi odstavení) zjištěna mortalita při přibližně 2násobku průměrné pediatrické expozice při nejvyšší doporučené dávce 340 mg/m².

Výsledky 2leté studie kancerogenity u potkanů, kterým byl podáván imatinib v dávce 15, 30 a 60 mg/kg/den ukázaly statisticky významné snížení délky života u samců při dávce 60 mg/kg/den a u samic při dávce > 30 mg/kg/den. Histopatologická vyšetření jako hlavní příčinu úmrtí nebo důvodu pro utracení zvířat odhalily kardiomyopatii (u obou pohlaví), chronickou progresivní nefropatii (u samic) a papilomy předkožkové žlázky. Cílovými orgány, pokud se týká neoplastických změn, byly ledviny, močový měchýř, uretra, předkožková a klitoridální žlázka, tenké střevo, příštítná tělíska, nadledvinky a nesekretorická část žaludeční stěny.

Byly zaznamenány případy vzniku papilomů/karcinomů předkožkové/klitoridální žlázky při dávce od 30 mg/kg/den a více, což reprezentuje přibližně 0,5násobek dávky 400 mg/den běžně užívané u člověka (podle AUC), nebo 0,3násobek dávky 800 mg/den užívané u člověka, a 0,4násobek dávky 340 mg/m²/den u dětí (podle AUC). Dle hodnocení No Observed Effect Level (NOEL) byla bezpečná dávka 15 mg/kg/den. Renální adenom/karcinom a papilom močového měchýře a uretry, adenokarcinomy tenkého střeva, adenomy příštítných tělísek, benigní a maligní medulární tumory nadledvinek a papilomy/karcinomy nesekretorické části žaludeční stěny byly pozorovány při dávce 60 mg/kg/den, což reprezentuje přibližně 1,7násobek dávky 400 mg/den běžně užívané u člověka (podle AUC) nebo dávku 800 mg/den běžně užívané u člověka, a 1,2násobek dávky 340 mg/m²/den u dětí (podle AUC). Dle hodnocení No Observed Effect Level (NOEL) byla bezpečná dávka 30 mg/kg/den.

Mechanismus a závažnost těchto nálezů ze studie kancerogenity u potkanů není ještě u člověka objasněn.

Non-neoplastické léze neprokázané v dřívějších předklinických studiích se vyskytovaly v kardiovaskulárním systému, pankreatu, endokrinních orgánech a zubech. Nejdůležitější změny zahrnovaly srdeční hypertrofíi a dilataci, vedoucí k příznakům srdeční nedostatečnosti u některých zvířat.

Účinná látka imatinib představuje environmentální ohrožení pro organismy v sedimentu.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1    Seznam pomocných látek Jádro tablety

Hydrogenfosforečnan vápenatý bezvodý Krospovidon typ A Magnesium-stearát

Potahová vrstva tablety Makrogol Polyvinylalkohol Mastek

Oxid titaničitý (E171)

Žlutý oxid železitý (E172)

Červený oxid železitý (E172)

6.2    Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3    Doba použitelnosti

2 roky

HDPE lahvička po prvním otevření: 3 měsíce

6.4    Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5    Druh obalu a obsah balení

PVC/PE/PVdC/PE/PVC/Al blistry OPA/Al/PVC/Al blistry

HDPE lahvičky s polypropylenovým (PP) uzávěrem 100 mg

Balení obsahuje 60 nebo 120 potahovaných tablet v blistrech.

Balení obsahuje 20x1, 60x1, 120x1 nebo 180x1 potahovaných tablet v perforovaných jednodávkových blistrech

Balení obsahuje 100 nebo 500 potahovaných tablet v lahvičce 400 mg

Balení obsahuje 30 nebo 90 potahovaných tablet v blistrech.

Balení obsahuje 30x1, 90x1potahovaných tablet v perforovaných jednodávkových blistrech Balení obsahuje 100 nebo 500 potahovaných tablet v lahvičce

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6    Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Teva Pharma B.V.

Swensweg 5 2031 GA Haarlem Nizozemsko

8.    REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

Imatinib Teva Pharma 100 mg potahované tablety: 44/068/14-C Imatinib Teva Pharma 400 mg potahované tablety: 44/069/14-C

9.    DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 7.5.2014

10. DATUM REVIZE TEXTU 25.8.2016

29