SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

PŘÍLOHA I

Imatinib medac 100 mg tvrdé tobolky

2.    KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tvrdá tobolka obsahuje imatinibum 100 mg (jako imatinibi mesilas).

Pomocná látka/Pomocné látky se známým účinkem:

Jedna tvrdá tobolka obsahuje 12,518 mg monohydrátu laktózy.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1

3.    LÉKOVÁ FORMA

Tvrdá tobolka

Tvrdé tobolky velikosti „3“ s oranžovým tělem a víčkem.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1    Terapeutické indikace

Imatinib medac je indikován k léčbě:

•    dětských pacientů s nově diagnostikovanou Philadelphia chromozom (bcr-abl) pozitivní (Ph+) chronickou myeloidní leukemií (CML), u kterých není transplantace kostní dřeně považována za léčbu první volby.

•    dětských pacientů s Ph+ CML s chronickou fází onemocnění, u kterých selhala léčba interferonem-alfa, nebo kteří jsou v akcelerované fázi onemocnění.

•    dospělých a dětských pacientů s Ph+ CML, kteří jsou v blastické krizi.

•    dospělých a dětských pacientů s nově diagnostikovanou Philadelphia chromozom (bcr-abl) pozitivní (Ph+) chronickou myeloidní leukemií (Ph+ ALL) doplněnou chemoterapií.

•    dospělých pacientů s relabující nebo refrakterní Ph+ ALL jako monoterapie.

•    dospělých pacientů s myelodysplastickým/myeloproliferativním onemocněním (MDS/MPD) spojeným se změnou genu receptoru pro růstový faktor trombocytů (PDGFR).

•    dospělých pacientů se syndromem pokročilé hypereozinofilie (HES) a/nebo chronickou eozinofilní leukemií (CEL) s přeskupením FIP1L1-PDGFRa.

•    dospělých pacientů s neresekovatelným dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP) a dospělých pacientů s rekurentním a/nebo metastazujícím DFSP, kteří nejsou způsobilí operace.

Účinek imatinibu na výsledek transplantace kostní dřeně nebyl stanoven.

U dospělých a dětských pacientů je účinnost imatinibu podle stupně celkové hematologické a cytogenetické odpovědi a přežívání bez progrese onemocnění u CML, podle stupně hematologické a cytogenetické odpovědi u Ph+ ALL, MDS/MPD, podle stupně hematologické odpovědi u HES/CEL a podle stupně objektivní odpovědi u dospělých pacientů s inoperabilním a/nebo metastazujícím DFSP. Zkušenosti s imatinibem u pacientů s MDS/MPD v souvislosti se změnou genu receptoru PDGFR jsou velmi omezené (viz bod 5.1). Kromě nově diagnostikované chronické fáze CML nejsou k dispozici žádné kontrolované studie, které by prokázaly klinický přínos nebo prodloužené přežití u těchto uvedených onemocnění.

4.2    Dávkování a způsob podání

Léčbu má zahájit lékař s odpovídajícími zkušenostmi v léčbě pacientů s hematologickými malignitami a maligními sarkomy.

Pro dávky 400 mg a více (viz doporučené dávkování níže) jsou k dispozici 400mg tobolky (nedělitelné).

Předepsaná dávka má být podávána perorálně s jídlem a zapíjena velkou sklenicí vody, aby se minimalizovalo riziko gastrointestinálního dráždění. Dávky 400 mg nebo 600 mg mají být podávány jednou denně, zatímco dávka 800 mg má být podávána rozděleně na 400 mg dvakrát denně ráno a večer.

Pacientům (dětem), kteří nemohou polykat celé tobolky, je možné naředit celý obsah tobolky ve sklenici neperlivé vody nebo v jablečném džusu.

Dávkování u CML u dospělých pacientů

U dospělých pacientů v blastické krizi je doporučená dávka imatinibu 600 mg/den. Blastická krize je definována počtem blastů v krvi nebo kostní dřeni > 30 % nebo extramedulárním postižením jiným než hepatosplenomegalií.

Trvání léčby: V klinických studiích pokračovala léčba imatinibem do progrese onemocnění. Efekt zastavení léčby po dosažení kompletní cytogenetické odpovědi nebyl zkoumán.

U pacientů v blastické krizi je možné zvýšit dávku z 600 mg na maximum 800 mg (podáváno 2krát denně 400 mg), při absenci závažných nežádoucích účinků nebo závažné neutropenie či trombocytopenie nesouvisející s leukemií, za následujících okolností: při progresi onemocnění (kdykoliv); pokud nebylo ani po 3 měsících léčby dosaženo uspokojivé hematologické odpovědi; pokud nebylo po 12 měsících léčby dosaženo cytogenetické odpovědi; nebo při ztrátě předtím dosažené hematologické a/nebo cytogenetické odpovědi. Při zvyšování podávané dávky mají být pacienti pečlivě sledováni pro možnost zvýšeného výskytu nežádoucích reakcí při vyšších dávkách.

Dávkování u CML u dětských pacientů

Dávkování pro dětské pacienty má být stanoveno podle tělesného povrchu (mg/m²). Dávka 340 mg/m² denně se doporučuje u dětských pacientů s chronickou fází CML nebo v pokročilé fázi CML (nepřekročit celkovou dávku 800 mg). Zrychlená fáze je fáze mezi chronickou fází a vypuknutím blastické krize. Je považována za první projev odolnosti vůči terapii. Lék může být podáván jednou denně nebo může být celková denní dávka rozdělena do dvou částí - jedna ráno a druhá večer. Doporučené dávkování je v současnosti založeno na malém počtu dětských pacientů (viz body 5.1 a 5.2). S léčbou dětí do 2 let věku nejsou zkušenosti.

Je možno uvažovat o vzestupu dávky z 340 mg/m2 denně na 570 mg/m2 denně (nepřekročit celkovou dávku 800 mg) při absenci závažných nežádoucích účinků nebo závažné neutropenie či trombocytopenie nesouvisející s leukemií za následujících okolností: při progresi onemocnění (kdykoliv); pokud nebylo ani po 3 měsících léčby dosaženo uspokojivé hematologické odpovědi; pokud nebylo po 12 měsících léčby dosaženo cytogenetické odpovědi; nebo při ztrátě předtím dosažené hematologické a/nebo cytogenetické odpovědi. Při zvyšování podávané dávky mají být pacienti pečlivě sledováni pro možnost zvýšeného výskytu nežádoucích reakcí při vyšších dávkách.

Dávkování u Ph+ ALL u dospělých pacientů

U dospělých pacientů s Ph+ ALL je doporučená dávka imatinibu 600 mg/den. Na všechny fáze léčby má dohlížet hematolog se zkušenostmi v léčbě tohoto onemocnění.

Léčebný režim: Podle dosavadních údajů byla prokázána účinnost a bezpečnost imatinibu u dospělých pacientů s nově diagnostikovanou Ph+ ALL, pokud se podával v dávce 600 mg/den v kombinaci s chemoterapií v indukční fázi, v konsolidační a udržovací fázi po chemoterapii (viz bod 5.1). Délka léčby imatinibem se může lišit s vybraným léčebným programem, ale obecně delší expozice imatinibu přináší lepší výsledky.

Pro dospělé pacienty s relabující nebo refrakterní Ph+ ALL může být monoterapie imatinibem při dávce 600 mg/den podávána, dokud se neobjeví progrese onemocnění.

Dávkování u Ph+ ALL u dětí

Dávkování pro děti má být stanoveno podle tělesného povrchu (mg/m²). U dětí s Ph+ ALL se doporučuje dávka 340 mg/m² denně (nepřekročit celkovou dávku 600 mg).

Dávkování u MDS/MPD u dospělých pacientů

U dospělých pacientů s MDS/MPD je doporučená dávka imatinibu 400 mg/den.

Trvání léčby: V jediné dosud provedené klinické studii pokračovala léčba imatinibem do progrese onemocnění (viz bod 5.1). V době analýzy byl medián trvání léčby 47 měsíců (24 dnů - 60 měsíců).

Dávkování u HES/CEL u dospělých pacientů U pacientů s HES/CEL je doporučená dávka imatinibu 100 mg/den.

Zvýšení dávky ze 100 mg na 400 mg lze zvažovat při absenci nežádoucích účinků léčiva, a jestliže je při hodnocení léčby prokázána nedostatečná odpověď na léčbu.

Léčba by měla pokračovat tak dlouho, dokud je pro pacienta přínosná.

Dávkování u DFSP u dospělých pacientů U pacientů s DFSP je doporučená dávka imatinibu 800 mg/den.

Úprava dávkování pro nežádoucí účinky u všech indikací u dospělých a dětských pacientů

Nehematologické nežádoucí účinky

Jestliže se při léčbě imatinibem vyskytnou závažné nehematologické nežádoucí účinky, musí být léčba do jejich zvládnutí přerušena. Potom může být léčba přiměřeně obnovena v závislosti na počáteční závažnosti příhody.

Při zvýšení hladiny bilirubinu > 3násobek stanoveného horního limitu normálu (IULN) nebo při zvýšení hladin jaterních transamináz > 5násobek IULN má být léčba imatinibem přerušena, dokud se hladiny bilirubinu nevrátí k < 1,5násobku IULN a hladiny transamináz k < 2,5násobku IULN. Léčba imatinibem potom může pokračovat nižšími denními dávkami.

U dospělých má být dávka snížena ze 400 mg na 300 mg nebo ze 600 mg na 400 mg nebo z 800 mg na 600 mg a u dětských pacientů ze 340 mg na 260 mg/m²/den.

Hematologické nežádoucí účinky

Při závažné neutropenii nebo trombocytopenii se doporučuje snížení dávky nebo přerušení léčby tak, jak je uvedeno v následující tabulce.

Úprava dávkování při neutropenii nebo trombocytopenii:

Terapeutické indikace	Neutropenie nebo trombocytopenie	Změna dávkování
HES/CEL (zahajovací dávka 100 mg)	ANC < 1,0 x 109/l a/nebo trombocyty < 50 x 109/l	1.    Přerušte podávání imatinibu, dokud není ANC > 1,5 x 109/l a trombocyty > 75 x 109/l. 2.    Obnovte léčbu imatinibem na úroveň předchozí dávky (tj. před vážnými nežádoucími reakcemi).
Chronická fáze CML, MDS/MPD (zahajovací dávka 400 mg) HES/CEL (dávka 400 mg)	ANC < 1,0 x 109/l a/nebo trombocyty < 50 x 109/l	1.    Přerušte podávání imatinibu, dokud není ANC > 1,5 x 109/l a trombocyty > 75 x 109/l. 2.    Obnovte léčbu imatinibem

		na úroveň předchozí dávky (tj. před vážnými nežádoucími reakcemi). 3. V případě opakování ANC < 1,0 x 109/l a/nebo trombocytů k < 50 x 109/l opakujte krok 1 a léčbu imatinibem obnovte sníženou dávkou 300 mg.
Chronická fáze CML u dětí (dávka 340 mg/m2)	ANC < 1,0 x 109/l a/nebo trombocyty < 50 x 109/l	1.    Přerušte podávání imatinibu, dokud není ANC > 1,5 x 109/l a trombocyty > 75 x 109/l. 2.    Obnovte léčbu imatinibem na úroveň předchozí dávky (tj. před vážnými nežádoucími reakcemi). 3.    V případě opakování ANC < 1,0 x 109/l a/nebo trombocytů k < 50 x 109/l opakujte krok 1 a léčbu imatinibem obnovte sníženou dávkou 260 mg/m2.
Akcelerovaná fáze CML a blastická krize a Ph+ ALL (počáteční dávka 600 mg)	aANC < 0,5 x 109/l a/nebo trombocyty < 10 x 109/l	1.    Zjistěte, zda cytopenie souvisí s leukemií (aspirací kostní dřeně nebo biopsií). 2.    Pokud cytopenie nesouvisí s leukemií, snižte dávku imatinibu na 400 mg. 3.    Pokud cytopenie přetrvává po 2 týdny, snižte dále dávku na 300 mg. 4.    Pokud cytopenie přetrvává po 4 týdny a stále nesouvisí s leukemií, přerušte podávání imatinibu, dokud není ANC >    1 x 109/l a trombocyty >    20 x 109/l, potom obnovte léčbu dávkou 300 mg.
Akcelerovaná fáze CML a blastická krize u dětí (počáteční dávka 340 mg/m2)	aANC < 0,5 x 109/l a/nebo trombocyty < 10 x 109/l	1.    Zjistěte, zda cytopenie souvisí s leukemií (aspirací kostní dřeně nebo biopsií). 2.    Pokud cytopenie nesouvisí s leukemií, snižte dávku imatinibu na 260 mg/m2. 3.    Pokud cytopenie přetrvává po 2 týdny, snižte dále dávku na 200 mg/m2. 4.    Pokud cytopenie přetrvává po 4 týdny a stále nesouvisí s leukemií, přerušte podávání imatinibu, dokud není ANC >    1 x 109/l a trombocyty >    20 x 109/l, potom obnovte léčbu dávkou 200 mg/m2.

DFSP	ANC < 1,0 x 109/l	1. Přerušte podávání
(při dávce 800 mg)	a/nebo	imatinibu, dokud není
	trombocyty < 50 x 109/l	ANC > 1,5 x 109/l a trombocyty > 75 x 109/l. 2.    Obnovte léčbu imatinibem v dávce 600 mg. 3.    V případě opakování ANC < 1,0 x 109/l a/nebo trombocytů k < 50 x 109/l opakujte krok 1 a léčbu imatinibem obnovte sníženou dávkou 400 mg.
ANC = absolutní počet neutrofilů
a výskyt nejméně po 1 měsíci léčby

Zvláštní populace

Užití u dětí: Nejsou žádné zkušenosti s podáváním u dětí s CML mladších než 2 roky a u dětí s Ph+ALL mladších než 1 rok (viz bod 5.1). Zkušenosti u dětí s MDS/MPDa DFSP jsou velmi omezené. Neexistují žádné zkušenosti u dětí nebo dospívajících s HES/CEL.

Bezpečnost a účinnost imatinibu u dětí s MDS/MPD, DFSP a HES/CEL mladších 18 let nebyla v rámci klinických studií stanovena. Publikovaná data, která jsou v současné době k dispozici, jsou shrnuta v bodě 5.1, ale ohledně dávkování nelze poskytnout žádná doporučení.

Poruchy funkce jater: Imatinib je metabolizován především játry. Pacientům s mírnou, středně těžkou nebo těžkou dysfunkcí jater má být podávána minimální doporučená dávka 400 mg denně. Dávka může být snížena, pokud není tolerována (viz body 4.4, 4.8 a 5.2).

Klasifikace dysfunkce jater:

Dysfunkce jater	Vyšetření jaterních funkcí
Mírná	Celkový bilirubin: = 1,5 ULN AST: >ULN (může být normální nebo < ULN, pokud celkový bilirubin je >ULN)
Středně závažná	Celkový bilirubin: > 1,5-3,0 ULN AST: jakákoliv
Závažná	Celkový bilirubin: > 3-10 ULN AST: jakákoliv

ULN = horní hranice normy stanovené institucionálně AST = aspartátaminotransferáza

Porucha funkce ledvin: U pacientů s dysfunkcí ledvin nebo u dialyzovaných pacientů má být použita počáteční minimální dávka 400 mg denně. U těchto pacientů se však doporučuje opatrnost. Pokud dávka není tolerována, může být snížena. Pokud je tolerována, může být v případě nedostatečné účinnosti zvýšena (viz body 4.4 a 5.2).

Starší lidé: U starších lidí nebyla farmakokinetika imatinibu cíleně studována. V klinických studiích, které zahrnovaly 20 % pacientů ve věku 65 let a starších, nebyly u dospělých pacientů pozorovány významné rozdíly ve farmakokinetice v závislosti na věku. U starších lidí není nutné doporučovat zvláštní dávkování.

Způsob podávání

Předepsaná dávka se má podávat perorálně spolu s jídlem a velkou sklenicí vody s ohledem na minimalizaci rizika podráždění gastrointestinálního traktu. Dávky 400 mg nebo 600 mg mají být podávány jednou denně a denní dávku 800 mg je nutné podávat dvakrát denně ráno a večer ve 400 mg dávkách.

U pacientů, kteří nemohou polknout potahované tablety, lze tablety rozpustit ve sklenici neperlivé vody nebo jablečného džusu.

4.3    Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

4.4    Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Pokud je imatinib podáván společně s jinými léčivými přípravky, je možné očekávat lékové interakce. Při užívání imatinibu s inhibitory proteáz, azolovými antimykotiky, některými makrolidy (viz bod 4.5), substráty CYP3A4 s úzkým terapeutickým rozpětím (např. cyklosporin, pimozid, takrolimus, sirolimus, ergotamin, diergotamin, fentanyl, alfentanil, terfenadin, bortezomib, docetaxel, chinidin) nebo s warfarinem a jinými deriváty kumarinu je nutné dbát opatrnosti (viz bod 4.5).

Souběžné užívání imatinibu a léčivých přípravků, které indukují CYP3A4 (např. dexamethason, fenytoin, karbamazepin, rifampicin, fenobarbital nebo Hypericumperforatum (také známé jako třezalka tečkovaná), mohou významně snižovat hladinu imatinibu a potenciálně zvyšovat riziko selhání léčby. Proto se má zabránit souběžnému užívání silných induktorů CYP3A4 a imatinibu (viz bod 4.5).

Hypotyreóza

Během léčby imatinibem byly hlášeny klinické případy hypotyreózy u pacientů, kterým byla provedena tyreoidektomie a kteří byli substitučně léčeni levothyroxinem (viz bod 4.5). U těchto pacientů je třeba důkladně kontrolovat hladiny tyreotropního hormonu (TSH).

Hepatotoxicita

Imatinib je metabolizován převážně játry a pouze 13 % je vylučováno ledvinami. U pacientů s dysfunkcí jater (mírnou, středně závažnou nebo závažnou) má být pečlivě sledován počet krevních elementů v periferní krvi a jaterní enzymy (viz body 4.2, 4.8 a 5.2). Je nutné vzít v úvahu, že pacienti s GIST nádory mohou mít metastázy v játrech, které mohou vést k narušení jaterních funkcí.

Při léčbě imatinibem byly pozorovány případy jaterního poškození včetně jaterního selhání a jaterní nekrózy. Pokud bylo podávání imatinibu kombinováno s vysokodávkovými chemoterapeutickými režimy, byl zjištěn nárůst závažných jaterních reakcí. Jaterní funkce mají být pečlivě monitorovány, jestliže se imatinib kombinuje s chemoterapeutickými režimy, o kterých je také známo, že bývají spojeny s poruchou jaterních funkcí (viz body 4.5 a 4.8).

Reaktivace hepatitidy B

U pacientů, kteří jsou chronickými nosiči hepatitidy B, dochází k reaktivaci po zahájení léčby inhibitory tyrosinkinázy bcr-abl. Některé případy vyústily v akutní selhání jater nebo ve fulminantní hepatitidu vedoucí k transplantaci jater nebo došlo k úmrtí pacienta.

Před zahájením léčby přípravkem imatinib mají být pacienti vyšetřeni na infekci HBV. Před zahájením léčby u pacientů s pozitivní sérologií hepatitidy B (včetně těch s aktivním onemocněním) a u pacientů, u kterých v průběhu léčby vyjde pozitivní test infekce HBV, je třeba se obrátit na odborníky na onemocnění jater a léčbu hepatitidy B. Nosiči HBV, kteří potřebují léčbu přípravkem O imatinib, mají být po celou dobu léčby a několik měsíců po jejím ukončení pečlivě sledováni s ohledem na možný výskyt známek a příznaků aktivní infekce HBV (viz bod 4.8).

Retence tekutin

Výskyt závažné retence tekutin (pleurální výpotek, edém, plicní edém, ascites, povrchový edém) byl hlášen přibližně u 2,5 % nově diagnostikovaných pacientů s CML užívajících imatinib. Proto se důrazně doporučuje pravidelné vážení pacientů. Neočekávaný, rychlý nárůst tělesné hmotnosti má být pečlivě vyšetřen, a pokud je to nezbytné, má být zavedena příslušná podpůrná a léčebná opatření.

V klinických studiích byl zvýšený výskyt těchto příhod u starších lidí a u pacientů se srdečním onemocněním v anamnéze. Proto je nutné pacientům se srdeční dysfunkcí věnovat zvýšenou pozornost.

Pacienti se srdečním onemocněním

Pacienti se srdečním onemocněním, s rizikovými faktory vzniku srdečního selhání nebo renálním selháním v anamnéze mají být pečlivě sledováni a každý pacient s příznaky nebo projevy shodnými s příznaky srdečního nebo renálního selhání má být vyšetřen a léčen.

U pacientů s hypereosinofilním syndromem (HES) s okultní infiltrací HES buněk do myokardu byly ojedinělé případy kardiogenního šoku či dysfunkce levé komory spojeny s degranulací HES buněk po zahájení léčby imatinibem. Dle hlášení byl stav reverzibilní při podávání systémových kortikosteroidů, zavedení opatření k podpoře cirkulace a dočasném vysazení imatinibu. Protože při podávání imatinibu byly hlášeny méně časté kardiální nežádoucí účinky, má být před zahájením léčby pečlivě zváženo stanovení prospěchu/rizika léčby imatinibem u pacientů s HES/CEL.

Myelodysplastické/myeloproliferativní onemocnění se změnou genu receptoru PDGFR by mohlo být spojeno s vysokými hladinami eozinofilů. Proto se má před podáním imatinibu pacientům s HES/CEL a pacientům s MDS/MPD spojeným s vysokými hladinami eozinofilů zvážit vyšetření odborníkem kardiologem, provedení echokardiogramu a stanovení troponinu v séru. Pokud je výsledek kteréhokoli vyšetření abnormální, má být zváženo vyšetření odborníkem kardiologem a profylaktické podávání systémových kortikosteroidů (1-2 mg/kg) po dobu jednoho až dvou týdnů souběžně se zahájením léčby imatinibem.

Krvácení do gastrointestinálního traktu

Ve studii u pacientů s neresekovatelným a/nebo metastazujícím GIST nádorem byl hlášen výskyt jak krvácení do gastrointestinálního traktu a tak krvácení do nádoru (viz bod 4.8). Na základě dostupných dat nebyly identifikovány žádné predisponující faktory (např. velikost nádoru, lokalizace nádoru, koagulační poruchy), které by vyšší měrou ohrožovaly pacienty s GIST nádory vyšším rizikem jakéhokoliv typu krvácení. Vzhledem k tomu, že zvýšená vaskularita a náchylnost ke vzniku krvácení jsou základními vlastnostmi GIST nádorů a provázejí jejich klinický průběh, je nutné u všech pacientů s ohledem na sledování a léčbu krvácení postupovat podle standardních postupů.

V    postmarketingovém období byla u pacientů s CML, ALL a jinými onemocněními hlášena také gastrická antrální vaskulární ektázie (GAVE), vzácný typ gastrointestinálního krvácení (viz bod 4.8).

V    případě potřeby může být léčba přípravkem imatinib ukončena.

Syndrom nádorového rozpadu

Před započetím léčby imatinibem je doporučená úprava klinicky významné dehydratace a léčba vysokých hladin kyseliny močové z důvodu možného výskytu syndromu nádorového rozpadu (TLS) (viz bod 4.8).

Laboratorní testy

Během léčby imatinibem musí být pravidelně vyšetřován kompletní krevní obraz. Léčba Imatinibem medac u pacientů s CML byla doprovázena výskytem neutropenie nebo trombocytopenie. Výskyt těchto cytopenií však pravděpodobně souvisí se stádiem léčeného onemocnění a byl častější u pacientů s akcelerovanou fází CML nebo v blastické krizi než u pacientů s chronickou fází CML. Léčba imatinibem může být přerušena nebo dávky mohou být sníženy, jak je doporučeno v bodě 4.2.

U pacientů užívajících imatinib by měly být pravidelně monitorovány jaterní funkce (transaminázy, bilirubin, alkalická fosfatáza)

U pacientů s poruchou renálních funkcí je expozice imatinibem v plazmě patrně vyšší než u pacientů s normální funkcí ledvin pravděpodobně v důsledku zvýšené hladiny alfa-kyselého glykoproteinu (AGP) a vazby imatinibu na proteiny. Pacientům s poruchou funkce ledvin y se má podávat minimální zahajovací dávka. Pacienti se závažnou poruchou funkce ledvin mají být léčeni s opatrností. Pokud není dávka imatinibu tolerována, může být snížena (viz body 4.2 a 5.2).

Dlouhodobá léčba imatinibem může být spojená s klinicky významným omezením renálních funkcí. Proto mají být renální funkce před zahájením léčby imatinibem vyhodnoceny a během léčby pečlivě sledovány, pozornost má být věnována pacientům, u nichž se projevují rizikové faktory pro renální dysfunkci. Pokud je zjištěna renální dysfunkce, musí být předepsána vhodná opatření a léčba, která je v souladu se standardními léčebnými doporučeními.

Pediatrická populace

U dětí a preadolescentů užívajících imatinib byly hlášeny případy retardace růstu. Dlouhodobé účinky prodloužené léčby imatinibem na růst dětských pacientů nejsou známé. Proto je doporučené pečlivé sledování růstu dětských pacientů léčených imatinibem (viz bod 4.8).

Laktóza

Přípravek Imatinib medac obsahuje laktózu. Pacienti se vzácnou vrozenou poruchou intolerance galaktózy, hereditární deficiencí laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy by tento léčivý přípravek neměli užívat.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Léčivé látky, které mohou zvyšovat koncentraci imatinibu v plazmě:

Látky, které inhibují aktivitu izoenzymu CYP3A4 cytochromu P450 (např. inhibitory proteáz jako indinavir, lopinavir/ritonavir, ritonavir, sachinavir, telaprevir, nelfinavir, boceprevir, azolové antimykotika včetně ketokonazolu, itrakonazolu, posakonazolu, vorikonazolu, některé makrolidy jako erythromycin, klarithromycin a telithromycin) by mohly snižovat metabolismus a zvyšovat koncentraci imatinibu. Při souběžné jednotlivé dávce ketokonazolu (inhibitoru CYP3A4) zdravým jedincům bylo pozorováno významné zvýšení účinku imatinibu (průměrná C_max imatinibu vzrostla o 26 % a AUC o 40 %). Je nutné dbát opatrnosti při podávání imatinibu spolu s inhibitory CYP3A4.

Léčivé látky, které mohou snižovat koncentraci imatinibu v plazmě:

Látky, které indukují aktivitu CYP3A4 (např. dexamethason, fenytoin, karbamazepin, rifampicin, fenobarbital, fosfenytoin, primidon nebo Hypericum perforatum, známé také jako třezalka tečkovaná), mohou významně snižovat působení imatinibu a potenciálně zvyšovat riziko selhání léčby. Předchozí léčba opakovaným podáním rifampicinu 600 mg následovaná jednorázovou dávkou 400 mg imatinibu měla za následek snížení C_max nejméně o 54 % a AUC(_0-M) o 74 % ve srovnání s hodnotami bez předchozí léčby rifampicinem. Podobné výsledky byly pozorovány u pacientů s maligními gliomy, kteří byli léčeni imatinibem a užívali antiepileptika (EIAED) jako například karbamazepin, oxkarbazepin a fenytoin, které indukovaly příslušné jaterní enzymy. Došlo ke snížení AUC imatinibu v plazmě o 73 % oproti pacientům, kteří neužívali EIAED. Má se zabránit souběžnému užívání rifampicinu nebo jiných silných induktorů CYP3A4 a imatinibu.

Léčivé látky, jejichž koncentrace v plazmě by mohla být ovlivněna imatinibem:

Imatinib zvyšuje průměrnou C_max simvastatinu 2krát a AUC simvastatinu (CYP3A4 substrát) 3,5krát, což znamená, že je CYP3A4 inhibován imatinibem. Při podávání imatinibu se substráty CYP3A4 s úzkým terapeutickým oknem se proto doporučuje opatrnost (např. např. cyklosporin, pimozid, takrolimus, sirolimus, ergotamin, diergotamin, fentanyl, alfentanil, terfenadin, bortezomib, docetaxel,chinidin). Imatinib může zvyšovat plazmatickou koncentraci jiných léků metabolizovaných CYP3A4 (např. triazolo-benzodiazepinů, dihydropyridinových blokátorů kalciových kanálů, některých inhibitorů HMG-CoA reduktázy, tj. statinů, atd.).

Vzhledem ke zvýšenému riziku krvácení v souvislosti s užíváním imatinibu (např. hemoragie), mají pacienti, kteří vyžadují antikoagulační léčbu, dostávat nízkomolekulární nebo standardní heparin namísto kumarinových derivátů, jako warfarin.

In vitro imatinib inhibuje aktivitu izoenzymu CYP2D6 cytochromu P450 v koncentracích podobných těm, které ovlivňují aktivitu CYP3A4. Imatinib v dávce 400 mg dvakrát denně působil inhibičně na metabolismus metoprololu zprostředkovaný CYP2D6; došlo ke zvýšení C_max a AUC metoprololu o přibližně 23 % (90 % CI [1,16-1,30]). Zdá se, že při souběžném podávání imatinibu se substráty CYP2D6 není nutno upravovat dávkování, doporučuje se však věnovat zvýšenou pozornost substrátům CYP2D6 s úzkým terapeutickým oknem, jako, je např. metoprolol. U pacientů léčených metoprololem je při podávání imatinibu nutno zvážit klinické monitorování.

In vitro imatinib inhibuje O-glukuronidaci paracetamolu s Ki hodnotou 58,5 mikromol/l. Tatojnhibice nebyla zjištěna po podání imatinibu 400 mg a paracetamolu 1000 mg in vivo. Vyšší dávky imatinibu a paracetamolu nebyly studovány. Obezřetnost proto má být uplatněna při souběžném užívání vyšších dávek imatinibu a paracetamolu.

U pacientů s tyreoidektomií léčených levothyroxinem může být plazmatická expozice levothyroxinu snížena, pokud se podává spolu s imatinibem (viz bod 4.4). Mechanismus pozorované interakce však v současnosti není znám. U pacientů s tyreoidektomií léčených levothyroxinem a imatinibem se proto doporučuje opatrnost.

U pacientů s Ph+ ALL existují klinické zkušenosti souběžného podávání imatinibu a chemoterapie (viz bod 5.1), avšak lékové interakce mezi imatinibem a chemoterapeutickými režimy nejsou dobře známy. Nežádoucí účinky imatinibu jako jaterní toxicita, myelosuprese a další se mohou zvyšovat, podle hlášení souběžné užívání s L-asparaginázou by mohlo být spojeno se zvýšením jaterní toxicity (viz bod 4.8). Proto je třeba zvláštní opatrnosti, pokud se imatinib užívá v kombinaci.

Pediatrická populace

Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.

4.6    Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku

Ženám ve fertilním věku musí být doporučeno užívání účinné antikoncepce během léčby.

Těhotenství

K dispozici jsou pouze omezené údaje o podávání imatinibu těhotným ženám. Studie na zvířatech však prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Potenciální riziko pro plod není známé. Imatinib lze v těhotenství užívat, pouze pokud je to nezbytně nutné. Pokud je během těhotenství užíván, pacientka musí být informována o možném riziku pro plod.

Kojení

O vylučování imatinibu do mateřského mléka jsou jen omezené informace. Studie s dvěma kojícími ženami ukázaly, že jak imatinib, tak jeho aktivní metabolit může být vylučován do mateřského mléka. Koeficient mléko/plazma imatinibu a jeho metabolitu zkoumaný u jedné pacientky byl stanoven 0,5 pro imatinib a 0,9 pro jeho metabolit, což nasvědčuje zvýšenému vylučováním metabolitu do mléka. Zvážíme-li kombinovanou koncentraci imatinibu a jeho metabolitu a maximální denní příjem mléka kojenci, byla by očekávaná celková expozice nízká (přibližně ~10 % terapeutické dávky). Protože však účinky expozice nízké dávce imatinibu u kojenců nejsou známé, nemají ženy užívající imatinib kojit.

Fertilita

Fertilita u samců a samic potkanů nebyla v neklinických studiích ovlivněna (viz bod 5.3). Studie u pacientů užívajících imatinib zabývající se jeho účinky na fertilitu a spermatogenezi nebyly provedeny. Pacienti, kteří se obávají o svou fertilitu během léčby imatinibem, by se měli poradit se svým lékařem.

4.7    Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Pacienti mají být upozorněni, že se u nich mohou během léčby imatinibem vyskytnout nežádoucí účinky, jako jsou závratě, rozmazané vidění nebo ospalost. Proto se při řízení nebo obsluze strojů doporučuje zvýšená opatrnost.

Souhrn profilu bezpečnosti

Pacienti s maligními onemocněními v pokročilém stádiu mohou trpět dalšími onemocněními, díky nimž je obtížné hodnotit kauzalitu nežádoucích účinků vzhledem k různým symptomům souvisejícím se základním onemocněním, jeho progresí a podáváním mnoha léčivých přípravků.

Během klinických hodnocení přípravku u CML musela být z důvodu nežádoucích reakcí, které byly v příčinné souvislosti s podáváním zkoumaného léčivého přípravku, léčba přerušena pouze u 2,4 % nově diagnostikovaných pacientů, u 4 % pacientů v pozdní chronické fázi po selhání léčby interferonem, u 4 % pacientů v akcelerované fázi po selhání léčby interferonem a u 5 % pacientů v blastické krizi po selhání léčby interferonem. U GIST nádorů byla léčba zkoumaným léčivým přípravkem přerušena z důvodu výskytu nežádoucích účinků u 4 % pacientů.

Nežádoucí účinky byly ve všech indikacích podobné, s dvěma výjimkami. U pacientů s CML byla ve srovnání s pacienty s GIST nádory častěji pozorována myelosuprese. Důvodem je pravděpodobně základní onemocnění. Ve studii u pacientů s neresekovatelným a/nebo metastazujícím GIST nádorem se u 7 (5 %) pacientů vyskytlo krvácení do gastrointestinálního traktu CTC stupně 3/4 (3 pacienti), krvácení do nádoru (3 pacienti) nebo obojí (1 pacient). Lokalizace nádorů v gastrointestinálním traktu mohla být zdrojem krvácení do gastrointestinální traktu (viz bod 4.4). Krvácení do gastrointestinálního traktu a do nádoru může být závažné a v některých případech fatální. Mezi nejčastější (> 10 %) nežádoucí reakce hlášené v souvislosti s léčbou v obou souborech patřily mírnánauzea, zvracení, průjem, bolesti břicha, únava, svalové bolesti, svalové křeče a vyrážka. Povrchové otoky byly společným nálezem ve všech studiích a byly popisovány hlavně jako otoky kolem očí nebo otoky dolních končetin. Tyto otoky však byly jen vzácně závažné a bylo možné je zvládnout diuretiky, jinou podpůrnou léčbou nebo snížením dávky imatinibu.

Pokud se imatinib kombinoval s vysokou dávkou chemoterapie u pacientů s Ph+ ALL, byla pozorována přechodná jaterní toxicita ve formě zvýšení transamináz a hyperbilirubinemie. Při použití omezených údajů z bezpečnostních databází se dosud hlášené nežádoucí účinky u dětí shodují se známým bezpečnostním profilem u dospělých pacientů s Ph+ ALL. Databáze týkající se bezpečnosti u dětí s Ph+ ALL je velmi omezená, nebyly zjistěné nové bezpečnostní události.

Různé nežádoucí účinky, jako je pleurální výpotek, ascites, plicní edém a rychlý přírůstek tělesné hmotnosti s nebo bez superficiálních otoků, je možné souhrnně popsat jako „retence tekutin“. Tyto nežádoucí reakce je možné obvykle zvládnout dočasným vysazením imatinibu a diuretiky a jinou vhodnou podpůrnou léčbou. Některé z těchto reakcí však mohou být velmi závažné nebo život ohrožující a několik pacientů s blastickou krizí zemřelo s komplexním klinickým nálezem zahrnujícím pleurální výpotek, městnavé srdeční selhání a selhání ledvin.

V    klinických studiích nebyly u dětí pozorovány specificky odlišné nežádoucí účinky.

Seznam nežádoucích účinků je uveden v tabulce

Nežádoucí účinky, které se vyskytly častěji než v ojedinělých případech, jsou uvedeny níže podle orgánové klasifikace a frekvence výskytu. Kategorie četnosti výskytu jsou definovány podle následujících pravidel jako: velmi časté (> 1/10), časté (> 1/100 až < 1/10), méně časté (> 1/1000 až < 1/100), vzácné (> 1/10000 až < 1/1000), velmi vzácné (< 1/10000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).

V    každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle četnosti od nejčastější.

Nežádoucí účinky a četnost jejich výskytu jsou uvedené v Tabulce 1

Tabulka 1 Přehled nežádoucích účinku v tabulce

Infekce a infestace
Méně časté:	Herpes zoster, herpes simplex, nazofaryngitida, pneumonie1, sinusitida, flegmona (infekční panikulitida), infekce horních cest dýchacích, chřipka,

	infekce močových cest, gastroenteritida, sepse
Vzácné:	Plísňové infekce
Není známo:	Reaktivace hepatitidy B
Novotvary benigní, maligní, a blíže neurčené (zahrnující cysty a polypy)
Vzácné:	Syndrom nádorového rozpadu
Není známo:	Krvácení do tumoru/nekróza tumoru*
Poruchy imunitního systému
Není známo:	Anafylaktický šok*
Poruchy krve a lymfatického systému
Velmi časté:	Neutropenie, trombocytopenie, anemie
Časté:	Pancytopenie, febrilní neutropenie
Méně časté:	Trombocytemie, lymfopenie, útlum kostní dřeně, eozinofilie, lymfadenopatie
Vzácné:	Hemolytická anemie
Poruchy metabolismu a výživy
Časté:	Anorexie
Méně časté:	Hypokalemie, zvýšená chuť k jídlu, hypofosfatemie, snížená chuť k jídlu, dehydratace, dna, hyperurikemie, hyperkalcemie, hyperglykemie, hyponatremie
Vzácné:	Hyperkalemie, hypomagnesemie
Psychiatrické poruchy
Časté:	Nespavost
Méně časté:	Deprese, snížení libida, úzkost
Vzácné:	Stav zmatenosti
Poruchy nervové	io systému
Velmi časté:	Bolest hlavy2
Časté:	Závratě, parestezie, porucha chutě, hypestezie
Méně časté:	Migréna, somnolence, synkopa, periferní neuropatie, zhoršení paměti, ischias, syndrom neklidných nohou, třes, mozkové krvácení
Vzácné:	Zvýšený intrakraniální tlak, křeče, optická neuritida
Není známo:	Cerebrální edém*
Poruchy oka
Časté:	Otok očních víček, zvýšené slzení, krvácení do spojivky, konjunktivitida, syndrom suchého oka, rozmazané vidění
Méně časté:	Podráždění očí, bolesti očí, edém očnice, krvácení do bělimy, krvácení do sítnice, blefaritida, makulární edém
Vzácné:	Katarakta, glaukom, papiloedém
Není známo:	Krvácení do sklivce*
Poruchy ucha a labyrintu
Méně časté:	Vertigo, tinitus, ztráta sluchu
Srdeční poruchy
Méně časté:	Palpitace, tachykardie, městnavé srdeční selhání3, plicní edém
Vzácné:	Arytmie, atriální fibrilace, srdeční zástava, infarkt myokardu, angina pectoris, perikardiální výpotek
Není známo:	Perikarditida*, srdeční tamponáda*
Cévní poruchy4
Časté:	Zrudnutí, krvácení
Méně časté:	Hypertenze, hematomy, subdurální hematom, periferní chlad, hypotenze, Raynaudův fenomén
Není známo:	T rombóza/embolie *
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Časté:	Dušnost, epistaxe, kašel
Méně časté:	Pleurální výpotek5, bolesti hrtanu/hltanu, faryngitida
Vzácné:	Bolest pohrudnice, plicní fibróza, plicní hypertenze, krvácení do plic
Není známo:	Akutní respirační selhání10*, intersticiální plicní onemocnění*
Gastrointestinální poruchy
Velmi časté:	Nauzea, průjem, zvracení, dyspepsie, bolesti břicha6

Časté:	Nadýmání, abdominální distenze, gastroezofageální reflux, zácpa, sucho v ústech, gastritida
Méně časté	Stomatitida, ulcerace v ústech, gastrointestinální krvácení7, říhání, meléna, ezofagitida, ascites, žaludeční ulcerace, hematemeza, cheilitida, dysfagie, pankreatitida
Vzácné:	Kolitida, ileus, zánětlivé střevní onemocnění
Není známo:	Ileus/neprůchodnost střev1, gastrointestinální perforace1, divertikulitida1, gastrická antrální vaskulární ektázie (GAVE)1
Poruchy jater a ž	učových cest
Časté:	Zvýšení jaterních enzymů
Méně časté:	Hyperbilirubinemie, hepatitida, žloutenka
Vzácné:	Jaterní selhání8, jaterní nekróza
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Velmi časté:	Periorbitální edém, dermatitida/ekzém/vyrážka
Časté:	Pruritus, otok obličeje, suchá kůže, erytém, alopecie, noční pocení, reakce fotosenzitivity
Méně časté:	Pustulózní vyrážka, zhmožděniny, zvýšené pocení, urtikarie, ekchymóza, zvýšená tendence k tvorbě podlitin, hypotrichóza, hypopigmentace kůže, exfoliativní dermatitida, lámání nehtů, folikulitida, petechie, lupénka, purpura, hyperpigmentace kůže, výsev puchýřků
Vzácné:	Akutní febrilní neutrofilní dermatóza (Sweetův syndrom), změna barvy nehtů, angioneurotický edém, puchýřnatá vyrážka, multiformní erytém, leukocytoklastická vaskulitida, Stevens-Johnsonův syndrom, akutní generalizovaná exantematózní pustulóza (AGEP)
Není známo:	Syndrom palmoplantární erytrodysestezie1, lichenoidní keratóza1, lichen planus1, toxická epidermální nekrolýza1, poléková vyrážka s eozinofilií a systémovými příznaky (DRESS)1
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Velmi časté:	Svalové křeče a záchvaty křečí, muskuloskeletální bolesti včetně myalgie, artralgie, bolesti kostí9
Časté:	Otoky kloubů
Méně časté:	Kloubní a svalová ztuhlost
Vzácné:	Svalová slabost, artritida, rhabdomyolýza/myopatie
Není známo:	Avaskulární nekróza/nekróza kyčle1, retardace růstu u dětí1
Poruchy ledvin a močových cest
Méně časté:	Bolesti ledvin, hematurie, akutní selhání ledvin, zvýšená frekvence močení
Není známo:	Chronické selhání ledvin
Poruchy reprodu	íčního systému a prsu
Méně časté:	Gynekomastie, erektilní dysfunkce, menoragie, nepravidelná menstruace, poruchy sexuální funkce, bolesti bradavek, zvětšení prsou, edém skrota
Vzácné:	Hemoragické žluté tělísko/hemoragické cysty na vaječní cích
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Velmi časté:	Zadržování tekutin a edémy, únava
Časté:	Slabost, pyrexie, anasarka, zimnice, ztuhlost
Méně časté:	Bolest na hrudi, malátnost
Vyšetření
Velmi časté:	Zvýšení tělesné hmotnosti
Časté:	Snížení tělesné hmotnosti
Méně časté:	Zvýšení koncentrace kreatininu v krvi, zvýšení kreatinfosfokinázy v krvi, zvýšení laktátdehydrogenázy v krvi, zvýšení alkalické fosfatázy v krvi
Vzácné:	Zvýšení amylázy v krvi

možné spolehlivě odhadnout jejich četnost výskytu nebo stanovit kauzální vztah vůči expozici imatinibem.

1)    Pneumonie byla nejčastěji hlášena u pacientů s transformovanou CML a u pacientů s GIST. Transformovaná CML je fáze onemocnění po přechodu z chronické fáze do akcelerované fáze (AP) nebo blastické krize (BC).

2)    Bolest hlavy se nejčastěji vyskytla u pacientů s GIST.

3)    Na podkladě hodnocení pacientoroků byly srdeční příhody včetně městnavého srdečního selhání pozorovány častěji u pacientů s transformovanou CML než u pacientů s chronickou CML.

4)    Zčervenání se vyskytlo nejčastěji u pacientů s GIST a krvácení (hematomy, hemoragie) bylo nejčastější u pacientů s GIST a u pacientů s transformovanou CML (CML-AP a CML-BC).

5)    Pleurální výpotek byl častěji hlášen u pacientů s GIST a u pacientů s transformovanou CML (CML-AP a CML-BC) než u pacientů s chronickou CML.

6+7) Výskyt bolesti břicha a krvácení do gastrointestinálního traktu byl nejčastěji hlášen u pacientů s GIST nádory.

8)    Bylo hlášeno několik fatálních případů jaterního selhání a jaterních nekróz.

9)    Muskuloskeletální bolesti a související příhody byly častěji pozorovány u pacientů s CML než u pacientů s GIST.

10)    Fatální případy byly hlášeny u pacientů s pokročilým onemocněním, závažnými infekcemi, závažnou neutropenií a jinými závažnými konkomitantními stavy.

Popis vybraných nežádoucích účinků:

V souvislosti s tyrosinkinázou bcr-abl byla zaznamenána reaktivace hepatitidy B. Některé případy vyústily v akutní selhání jater nebo ve fulminantní hepatitidu vedoucí k transplantaci jater nebo došlo k úmrtí pacienta (viz bod 4.4).

Změny hodnot laboratorních vyšetření Hematologie

U CML byly cytopenie, zvláště neutropenie a trombocytopenie, shodným nálezem ve všech studiích, s náznakem vyššího výskytu při vysokých dávkách > 750 mg (fáze I studie). Výskyt cytopenií byl však jasně závislý na stádiu onemocnění. Nicméně frekvence výskytu neutropenie 3. nebo 4. stupně (ANC

< 1,0 x 10⁹/l) a trombocytopenie (počet trombocytů < 50 x 10⁹/l) byly 4x a 6x častější v blastické krizi a akcelerované fázi onemocnění (59-64 % pro neutropenii a 44-63 % pro trombocytopenii) ve srovnání s nově diagnostikovanými pacienty s chronickou fází CML (16,7 % neutropenií a 8,9 % trombocytopenií). U nově diagnostikovaných pacientů s chronickou fází CML byla neutropenie 4. stupně (ANC < 0,5 x 10⁹/l) pozorována u 3,6 % a trombocytopenie (počet trombocytů < 10 x 10⁹/l) u

<    1 % pacientů. Medián trvání neutropenické a trombocytopenické příhody byl obvykle v rozmezí od 2 do 3 týdnů a od 3 do 4 týdnů. Tyto příhody je možné obvykle zvládnout buď snížením dávky nebo přerušením léčby imatinibem, ale ve vzácných případech mohou vést k trvalému přerušení léčby.

U pediatrických pacientů s CML byla nejčastějším pozorovaným hematologickým nežádoucím účinkem cytopenie 3. nebo 4. stupně, která zahrnovala neutropenii, trombocytopenii a anemii. Většinou se objevily během prvních několika měsíců léčby.

Ve studii u pacientů s neresekovatelným a/nebo metastazujícím GIST nádorem byl u 5,4 % pacientů hlášen výskyt anémie 3. stupně a u 0,7 % pacientů se vyskytla anémie 4. stupně. Výskyt anémie mohl alespoň u některých z těchto pacientů souviset s krvácením do gastrointestinálního traktu nebo s krvácením do nádoru. U 7,5 % pacientů byla zaznamenána neutropenie 3. stupně a u 2,7 % pacientů neutropenie 4. stupně. U 0,7 % pacientů došlo k rozvoji trombocytopenie. U žádného pacienta nedošlo k rozvoji trombocytopenie 4. stupně. K poklesu počtu leukocytů (WBC) a neutrofilů došlo především během prvních šesti týdnů léčby. Následně byly hodnoty relativně stabilní.

Biochemie

Závažné zvýšení hodnot transamináz (< 5 %) nebo bilirubinu (< 1 %) bylo pozorováno u pacientů s CML a obvykle je bylo možné zvládnout snížením dávky nebo přerušením léčby (medián trvání těchto příhod byl přibližně jeden týden). Léčba byla z důvodů abnormálních laboratorních hodnot jaterních testů trvale přerušena u méně než 1 % pacientů s CML. U pacientů s GIST nádory (studie B2222) bylo v 6,8 % případů zaznamenáno zvýšení hladin ALT 3. nebo 4. stupně (alaninaminotransferáza) a v 4,8 % případů bylo zaznamenáno zvýšení hladin AST 3. nebo 4. stupně (aspartátaminotransferáza). Zvýšení hladiny bilirubinu bylo zaznamenáno u méně než 3 % pacientů.

Byly to případy cytolytické a cholestatické hepatitidy a jaterního selhání; některé z nich byly fatální, včetně jednoho pacienta užívajícího vysoké dávky paracetamolu.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Zkušenosti s dávkami vyššími než doporučená terapeutická dávka jsou omezené. Ojedinělé případy předávkování imatinibem byly hlášeny spontánně a v literatuře.

V    případě předávkování má být pacient pozorován a odpovídajícím způsobem léčen podpůrnou léčbou. Obecně byl v těchto případech hlášen výsledek „zlepšený“ nebo „vyléčený“. Následující příhody byly hlášeny při podání různých rozmezí dávky:

Dospělá populace

1200 mg až 1600 mg (délka trvání 1 až 10 dní): Nauzea, zvracení, průjem, vyrážka, zrudnutí kůže, edém, otoky, únava, svalové křeče, trombocytopenie, pancytopenie, bolest břicha, bolest hlavy, snížená chuť k jídlu.

1800 mg až 3200 mg (dosáhlo až 3200 mg denně po dobu 6 dnů): Slabost, myalgie, zvýšená hodnota kreatinfosfokinázy, zvýšená hodnota bilirubinu, gastrointestinální bolest.

6400 mg (jednotlivá dávka): V literatuře hlášený případ jednoho pacienta, u kterého se objevila nauzea, zvracení, bolest břicha, pyrexie, otok obličeje, snížený počet neutrofilů, zvýšení hodnot transamináz.

8 g až 10 g (jednotlivá dávka): Bylo hlášené zvracení a gastrointestinální bolest.

Pediatrická populace

U 3letého chlapce, kterému byla podána jednotlivá dávka 400 mg, se objevilo zvracení, průjem a anorexie a u dalšího 3letého chlapce, kterému byla podána jednotlivá dávka 980 mg, byl zjištěn snížený počet leukocytů a průjem.

V    případě předávkování má být pacient pozorován a odpovídajícím způsobem léčen podpůrnou léčbou.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: inhibitory proteinkináz, kód ATC: L01XE01 Mechanismus účinku

Imatinib je nízkomolekulární inhibitor proteinkinázy, který účinně inhibuje aktivitu BCR-ABL tyrosinkinázy (TK) a dalších receptorových tyrosinkináz: KIT, receptor pro růstový faktor kmenových buněk (SCF, stem cell factor) kódovaný protoonkogenem c-Kit, receptory discoidinové domény (DDR1 and DDR2), receptor kolonie stimulujícího faktoru (CSF-1R) a receptory pro trombocytární růstový faktor alfa a beta (PDGFR-alfa a PDGFR-beta). Imatinib také může inhibovat buněčné procesy, na kterých se tyto receptorové kinázy podílí.

Farmakodynamické účinky

Imatinib je inhibitor proteinové kinázy, který účinně inhibuje Bcr-Abl tyrosinkinázu na buněčné úrovni in vitro i in vivo. Látka selektivně inhibuje proliferaci a indukuje apoptózu u Bcr-Abl pozitivních buněčných linií, stejně jako u čerstvých leukemických buněk od pacientů s CML s pozitivním Philadelphia chromozomem a od pacientů s ALL.

In vivo byl na zvířecích modelech s Bcr-Abl pozitivními nádorovými buňkami při monoterapii pozorován protinádorový účinek této látky.

Imatinib je také inhibitor receptorů tyrosinkinázy pro trombocytární růstový faktor - platelet-derived growth factor (PDGF), PDGF-R, faktoru kmenových buněk - stem cell factor (SCF), c-Kit, a inhibuje PDGF- a SCF-zprostředkované buněčné pochody. Konstitutivní aktivace receptorů pro PDGF či Abl proteinu tyrosinkinázy jako následek spojení rozdílných partnerských proteinů či konstitutivní produkce PDGF zřejmě hrají roli v patogenezi MDS/MPD, HES/CEL a DFSP. Imatinib inhibuje signalizaci a proliferaci buněk ovlivňovaných porušenou regulací aktivity PDGFR a Abl kinázy.

Klinické studie u chronické myeloidní leukemie

Účinnost imatinibu je založena na míře celkové hematologické a cytologické odpovědi a doby přežití bez progrese onemocnění. Nejsou k dispozici kontrolované klinické studie, které by demonstrovaly klinický přínos, jako je zlepšení projevů onemocnění nebo prodloužení přežití.

Velká, mezinárodní, otevřená, nekontrolovaná studie fáze II byla provedena u pacientů s pozitivním Philadelphia chromozomem (Ph+) s CML ve fázi blastické krize onemocnění. V klinické studii bylo 38 % pacientů ve věku > 60 let a 12 % pacientů bylo ve věku > 70 let.

Navíc pediatričtí pacienti byli léčeni ve dvou studiích fáze I a v jedné studii fáze II.

Myeloidní blastická krize: Do studie bylo zařazeno 260 pacientů s myeloidní blastickou krizí. 95 (37 %) pacientů mělo předchozí chemoterapii buď pro akcelerovanou fázi nebo blastickou krizi („předléčení pacienti“), zatímco 165 (63 %) pacientů nebylo dosud léčeno (dále jen „neléčení pacienti“). Léčba prvních 37 pacientů byla zahájena dávkou 400 mg, následně byl protokol doplněn a dovoloval podání vyšších dávek, zahajovací dávka pro zbývajících 223 pacientů byla 600 mg.

Základním parametrem účinnosti byla míra dosažení hematologické odpovědi popisována buď jako kompletní hematologická odpověď, žádný průkaz leukemie (tj. vymizení blastů z kostní dřeně a krve, ale bez úplné obnovy periferní krve jako při kompletní odpovědi), nebo návrat do chronické fáze CML. V této studii dosáhlo 31 % pacientů hematologické odpovědi (36 % u dříve neléčených pacientů a 22 % u dříve léčených pacientů). Míra dosažených odpovědi byla vyšší u pacientů léčených dávkou 600 mg (33 %) ve srovnání s pacienty, kteří dostávali dávku 400 mg (16 %, p=0,0220). Aktuální odhadovaný medián přežití dříve neléčených pacientů byl 7,7 měsíců a předléčených pacientů byl

4,7 měsíců.

Tabulka 2 Odpovědi ve studii dospělých pacientů s CML

	Studie 0102 Údaje za 38 měsíců Myeloidní blastická krize (n = 260)
	% pacientů (CI95 %)
Hematologická odpověď1	31 % (25,2-36,8)
Kompletní hematologická odpověď (CHR)	8 %
Bez průkazu leukemie (NEL)	5 %
Návrat do chronické fáze (RTC)	18 %
Velká cytogenetická	15 % (11,2-20,4)

Lymfoidní blastická krize: do studie fáze I byl zařazen omezený počet pacientů (n=10). Míra dosažené hematologické odpovědi byla 70 % s trváním 2-3 měsíce.

Pediatričtí pacienti: Do studie fáze I zvyšování dávky bylo zahrnuto celkem 26 pediatrických pacientů ve věku < 18 let buď s chronickou fází CML (n=11) nebo CML v blastické krizi nebo Ph+ akutními leukemiemi (n = 15). Byla to populace silně předléčených pacientů, protože 46 % bylo dříve léčeno BMT a 73 % dostávalo předchozí mnohočetnou chemoterapii. Pacienti byli léčeni dávkami imatinibu 260 mg/m²/den (n = 5), 340 mg/m²/den (n = 9), 440 mg/m²/den (n = 7) a 570 mg/m²/den (n = 5). Z 9 pacientů s chronickou fází CML a dostupnými cytogenetickými údaji, dosáhli 4 (44 %) kompletní a 3 (33 %) parciální cytogenetické odpovědi, míra MCyR 77 %.

Do otevřené, multicentrické, jednoramenné studie fáze II bylo zařazeno celkem 51 pediatrických pacientů s nově diagnostikovanou neléčenou CML v chronické fázi. Pacienti byli léčeni imatinibem 340 mg/m2/den bez přerušení při absenci dávku limitující toxicity. Léčba imatinibem vyvolala rychlou odpověď u nově diagnostikovaných pediatrických pacientů s CML s CHR 78 % po 8 týdnech léčby. Vysoká míra CHR byla doprovázena rozvojem kompletní cytogenetické odpovědi (CCyR) u 65 %, což je srovnatelné s výsledky pozorovanými u dospělých pacientů. Dodatečně parciální cytogenetická odpověď (PCyR) byla pozorována u 16 %, MCyR 81 %. U většiny pacientů, kteří dosáhli kompletní cytogenetické odpovědi (CCyR), se CCyR vyvinula mezi 3. a 10. měsícem léčby s mediánem času do dosažení odpovědi 5,6 měsíců podle Kaplan-Meierova odhadu.

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s imatinibem u všech podskupin pediatrické populace s Philadelphia chromozom pozitivní (translokace bcr-abl) chronickou myeloidní leukemií (informace o použití u dětí viz bod 4.2).

Klinické studie u Ph+ ALL

Nově diagnostikovaná Ph+ ALL: V kontrolované studii (ADE10), ve které byl porovnáván imatinib s indukční chemoterapií u 55 nově diagnostikovaných pacientů ve věku 55 let a starších, imatinib podávaný jako monoterapie navodil významně vyšší míru kompletních hematologických odpovědí než chemoterapie (96,3 % vs. 50 %; p = 0,0001). Podání imatinibu jako záchranné terapie pacientům, kteří neodpovídali na chemoterapii nebo jejichž odpověď na chemoterapii byla nedostatečná, vedlo u 9 pacientů (81,8 %) z celkového počtu 11 pacientů k dosažení kompletní hematologické odpovědi. Tento klinický účinek byl po 2 týdnech léčby spojen s vyšší redukcí bcr-abl transkriptů u pacientů léčených imatinibem než v rameni s chemoterapií (p=0,02). Po fázi indukce všichni pacienti dostávali imatinib a konsolidační chemoterapii (viz Tabulka 3) a po 8 týdnech byly hladiny bcr-abl transkriptů stejné v obou ramenech. Jak se očekávalo na základě designu studie, nebyl pozorován žádný rozdíl v době trvání remise, v přežití bez známek onemocnění nebo celkovém přežití, ačkoliv pacienti s kompletní molekulární odpovědí a trvajícím minimálním reziduálním onemocněním měli lepší výsledek, pokud šlo o dobu trvání remise (p=0,01) a přežití bez známek onemocnění (p=0,02).

Výsledky pozorované ve skupině 211 nově diagnostikovaných pacientů s Ph+ ALL ve čtyřech nekontrolovaných klinických studiích (AAU02, ADE04, AJP01 a AUS01) jsou shodné s výsledky popsanými výše. Podávání imatinibu v kombinaci s indukční chemoterapií (viz Tabulka 3) vedlo k dosažení kompletní hematologické odpovědi u 93 % (147 ze 158 hodnotitelných pacientů) a k dosažení velké cytogenetické odpovědi u 90 % (19 z 21 hodnotitelných pacientů). Míra kompletní molekulární odpovědi byla 48 % (49 z 102 hodnotitelných pacientů). Ve dvou studiích (AJP01 a AUS01) přežití bez známek onemocnění (DFS) a celkové přežití (OS) konstantně převyšovaly 1 rok a tyto výsledky byly lepší oproti historickým kontrolám. (DFS p<0,001; OS p<0,01).

Tabulka 3 Chemoterapeutický režim používaný v kombinaci s imatinibem

Studie ADE10
Prefáze	DEX 10 mg/m2 perorálně, den 1-5; CP 200 mg/m2 i.v., den 3, 4, 5; MTX 12 mg intratekálně, den 1
Indukce remise	DEX 10 mg/m2 perorálně, den 6-7, 13-16; VCR 1 mg i.v., den 7, 14; IDA 8 mg/m2 i.v. (0,5 h), den 7, 8, 14, 15; CP 500 mg/m2 i.v.(1 h) den 1; Ara-C 60 mg/m2 i.v., den 22-25, 29-32
Konsolidační terapie I, III, V	MTX 500 mg/m2 i.v. (24 h), den 1, 15; 6-MP 25 mg/m2 perorálně, den 1-20
Konsolidační terapie II, IV	Ara-C 75 mg/m2 i.v. (1 h), den 1-5; VM26 60 mg/m2 i.v. (1 h), den 1-5
Studie AAU02
Indukční terapie (de novo Ph+ ALL)	Daunorubicin 30 mg/m2 i.v., den 1-3, 15-16; VCR 2 mg celková dávka i.v., den 1, 8, 15, 22; CP 750 mg/m2 i.v., den 1, 8; prednison 60 mg/m2 perorálně, den 1-7, 15-21; IDA 9 mg/m2 perorálně, den 1-28; MTX 15 mg intratekálně, den 1, 8, 15, 22; Ara-C 40 mg intratekálně, den 1, 8, 15, 22; methylprednisolon 40 mg intratekálně, den 1, 8, 15, 22
Konsolidace (de novo Ph+ ALL)	Ara-C 1 000 mg/m2/12 h i.v.(3 h), den 1-4; mitoxantron 10 mg/m2 i.v. den 3-5; MTX 15 mg intratekálně, den 1; methylprednisolon 40 mg intratekálně, den 1
Studie ADE04
Prefáze	DEX 10 mg/m2 perorálně, den 1-5; CP 200 mg/m2 i.v., den 3-5; MTX 15 mg intratekálně, den 1
Indukční terapie I	DEX 10 mg/m2 perorálně, den 1-5; VCR 2 mg i.v., den 6, 13, 20; daunorubicin 45 mg/m2 i.v., den 6-7, 13-14
Indukční terapie II	CP 1 g/m2 i.v. (1 h), den 26, 46; Ara-C 75 mg/m2 i.v. (1 h), den 28-31, 35-38, 42-45; 6-MP 60 mg/m2 perorálně, den 26-46
Konsolidační terapie	DEX 10 mg/m2 perorálně, den 1-5; vindesin 3 mg/m2 i.v., den 1; MTX 1,5 g/m2 i.v. (24 h), den 1; etoposid 250 mg/m2 i.v. (1 h) den 4-5; Ara-C 2x 2 g/m2 i.v. (3 h, q 12 h), den 5
Studie AJP01
Indukční terapie	CP 1,2 g/m2 i.v. (3 h), den 1; daunorubicin 60 mg/m2 i.v. (1 h), den 1-3; vinkristin 1,3 mg/m2 i.v., den 1, 8, 15, 21; prednisolon 60 mg/m2/den perorálně
Konsolidační terapie	Alternativní chemoterapeutický postup: vysoká

	dávka chemoterapie s MTX 1 g/m2 i.v. (24 h), den 1, a Ara-C 2 g/m2 i.v. (q 12 h), den 2-3, po 4 cyklech
Udržovací léčba	VCR 1,3 g/m2 i.v., den 1; prednisolon 60 mg/m2 perorálně, den 1-5
Studie AUS01
Indukčně-konsolidační terapie	Hyper-CVAD režim: Hyper-CVAD režim: CP 300 mg/m2 i.v. (3 h, q 12 h), den 1-3; vinkristin 2 mg i.v., den 4, 11; doxorubicin 50 mg/m2 i.v. (24 h), den 4; DEX 40 mg/den po dnech 1-4 a 11-14, střídavě s MTX 1 g/m2 i.v. (24 h), den 1, Ara-C 1 g/m2 i.v. (2 h, q 12 h), den 2-3 (celkově 8 léčebných kúr)
Udržovací terapie	VCR 2 mg i.v. měsíčně po dobu 13 měsíců; prednisolon 200 mg perorálně, 5 dnů za měsíc po dobu 13 měsíců
Všechny léčebné režimy zahrnují podávání kortikosteroidů pro profylaxi postižení CNS.
Ara-C: cytosin arabinosid, CP: cyklofosfamid; DEX: dexamethason; MTX: methotrexát; 6-MP: 6-merkaptopurin VM26: teniposid; VCR: vinkristin; IDA: idarubicin; i.v.: intravenózně

Pediatričtí pacienti: Do otevřené, multicentrické, nerandomizované studie I2301 fáze III se sekvenčními kohortami bylo zařazeno celkem 93 pediatrických, dospívajících a mladých dospělých pacientů (od 1 do 22 let věku) s Ph+ ALL, kteří byli léčeni imatinibem (340 mg/m²/den) v kombinaci s intenzivní chemoterapií po indukční terapii. Imatinib byl podáván intermitentně v kohortách 1-5 s prodlužujícím se trváním a časnějším zahájením léčby imatinibem; kohorta 1 používala nejnižší intenzitu a kohorta 5 používala nejvyšší intenzitu imatinibu (nejdelší trvání ve dnech s kontinuálním dávkováním imatinibu již během prvních léčebných cyklů chemoterapie). Kontinuální denní časná expozice imatinibem v průběhu léčby v kombinaci s chemoterapií u pacientů v kohortě 5 (n=50) zlepšila 4leté přežití bez událostí (EFS) v porovnání s historickými kontrolami (n=120), které používaly standardní chemoterapii bez imatinibu (69,6 % oproti 31,6 %). Odhadované 4leté celkové přežití v pacientské kohortě 5 bylo 83,6 % v porovnání s 44,8 % u historické kontroly. 20 pacientům z 50 (40 %) v kohortě 5 byla provedena transplantace hematopoetických kmenových buněk.

Tabulka 4 Chemoterapeutické režimy používané ve studii I2301 v kombinaci s imatinibem

Konsolidační cyklus 1 (3 týdny)	VP-16 (100 mg/m2/den, IV): dny 1-5 Ifosfamid (1,8 g/m2/den, IV): dny 1-5 MESNA (360 mg/m2/dávka q3h, x 8 dávek/den, IV): dny 1-5 G-CSF (5 qg/kg, SC): dny 6-15 nebo do ANC > 1500 po dosažení nejnižší hodnoty IT léčba methotrexátem (přizpůsobená věku): POUZE den 1 Trojnásobná IT léčba (přizpůsobená věku): den 8, 15
Konsolidační cyklus 2 (3 týdny)	Methotrexát (5 g/m2 v průběhu 24 hodin, IV): den 1 Leukovorin (75 mg/m2 ve 36. hodině, IV; 15 mg/m2 IV nebo PO q6h x 6 dávek)iii: dny 2 a 3 Trojnásobná IT léčba (přizpůsobená věku): den 1 ARA-C (3 g/m2/dávku q12h x 4, IV): dny 2 a 3 G-CSF (5 qg/kg, SC): dny 4-13 nebo do ANC > 1500 po dosažení nejnižší hodnoty
Reindukční cyklus 1 (3 týdny)	VCR (1,5 mg/m2/den, IV): dny 1, 8, a 15 DAUN (45 mg/m2/den jako bolus, IV): dny 1 a 2 CPM (250 mg/m2/dávku q12h x 4 dávky, IV): dny 3 a 4 PEG-ASP (2500 IU/m2, IM): den 4 G-CSF (5 qg/kg, SC): dny 5-14 nebo do ANC > 1500 po dosažení nejnižší hodnoty Trojnásobná IT léčba (přizpůsobená věku): dny 1 a 15 DEX (6 mg/m2/den, PO): dny 1-7 a 15-21

Intenzifikační cyklus 1 (9 týdnů)	Methotrexát (5 g/m2 v průběhu 24 hodin, IV): dny 1 a 15 Leukovorin (75 mg/m2 ve 36. hodině, IV; 15 mg/m2 IV nebo PO q6h x 6 dávek)iii: dny 2, 3, 16, a 17 Trojnásobná IT léčba (přizpůsobená věku): dny 1 a 22 VP-16 (100 mg/m2/den, IV): dny 22-26 CPM (300 mg/m2/den, IV): dny 22-26 MESNA (150 mg/m2/den, IV): dny 22-26 G-CSF (5 ug/kg, SC): dny 27-36 nebo do ANC > 1500 po dosažení nejnižší hodnoty ARA-C (3 g/m2, q12h, IV): dny 43, 44 L-ASP (6000 IU/m2, IM): den 44
Reindukční cyklus 2 (3 týdny)	VCR (1,5 mg/m2/den, IV): dny 1, 8 a 15 DAUN (45 mg/m2/den jako bolus, IV): dny 1 a 2 CPM (250 mg/m2/dávku q12h x 4 dávky, IV): dny 3 a 4 PEG-ASP (2500 IU/m2, IM): den 4 G-CSF (5 ug/kg, SC): dny 5-14 nebo do ANC > 1500 po dosažení nejnižší hodnoty Trojnásobná IT léčba (přizpůsobená věku): dny 1 a 15 DEX (6 mg/m2/den, pO): dny 1-7 a 15-21
Intenzifikační cyklus 2 (9 týdnů)	Methotrexát (5 g/m2 v průběhu 24 hodin, IV): dny 1 a 15 Leukovorin (75 mg/m2 ve 36. hodině, IV; 15 mg/m2 IV nebo PO q6h x 6 dávek)iii: dny 2, 3, 16 a 17 Trojnásobná IT léčba (přizpůsobená věku): dny 1 a 22 VP-16 (100 mg/m2/den, IV): dny 22-26 CPM (300 mg/m2/den, IV): dny 22-26 MESNA (150 mg/m2/den, IV): dny 22-26 G-CSF (5 ug/kg, SC): dny 27-36 nebo do ANC > 1500 post nadir ARA-C (3 g/m2, q12h, IV): dny 43, 44 L-ASP (6000 IU/m2, IM): den 44
Udržovací terapie (8týdenní cykly) Cykly 1-4	MTX (5 g/m2 v průběhu 24 hodin, IV): den 1 Leukovorin (75 mg/m2 ve 36. hodině, IV; 15 mg/m2 IV nebo PO q6h x 6 dávek)iii: dny 2 a 3 Trojnásobná IT léčba (přizpůsobená věku): dny 1, 29 VCR (1,5 mg/m2, IV): dny 1, 29 DEX (6 mg/m2/den PO): dny 1-5; 29-33 6-MP (75 mg/m2/den, PO): dny 8-28 Methotrexát (20 mg/m2/týden, PO): dny 8, 15, 22 VP-16 (100 mg/m2, IV): dny 29-33 CPM (300 mg/m2, IV): dny 29-33 MESNA IV dny 29-33 G-CSF (5 ug/kg, SC): dny 34-43
Udržovací terapie (8týdenní cykly) Cyklus 5	Ozařování krania (pouze Blok 5) 12 Gy v 8 frakcích pro všechny pacienty s CNS1 a CNS2 v diagnóze 18 Gy v 10 frakcích pro pacienty s CNS3 v diagnóze VCR (1,5 mg/m2/den, IV): dny 1, 29 DEX (6 mg/m2/den, PO): dny 1-5; 29-33 6-MP (75 mg/m2/den, PO): dny 11-56 (Vysazení 6-MP během 6-10 dní ozařování krania počínaje prvním dnem cyklu 5. Započněte léčbu 6-MP první den po dokončení ozařování krania.) Methotrexát (20 mg/m2/týden, PO): dny 8, 15, 22, 29, 36, 43, 50
Udržovací terapie (8týdenní cykly) Cykly 6-12	VCR (1,5 mg/m2/den, IV): dny 1, 29 DEX (6 mg/m2/den, PO): dny 1-5; 29-33 6-MP (75 mg/m2/den, PO): dny 1-56 Methotrexát (20 mg/m2/týden, PO): dny 1, 8, 15, 22, 29, 36, 43, 50

G-CSF = růstový hormon pro granulocytámí řadu leukocytů, VP-16 = etoposid, MTX = methotrexát, IV = intravenózní, SC = subkutánní, IT = intratekální, PO = perorální, IM = intramuskulární, ARA-C = cytarabin, CPM = cyklofosfamid, VCR = vinkristin, DEX = dexamethason, DAUN = daunorubicin,

6-MP = 6-merkaptopurin, E.Coli L-ASP = L-asparagináza, PEG-ASP = PEG asparagináza, MESNA = natrium-2-sulfanylethan -1- sulfonát, iii = nebo pokud je hladina MTX do < 0,1 ^M, q6h = každých 6 hodin, Gy = Gray

Studie AIT07 byla multicentrická, otevřená, randomizovaná studie fáze II/III, do které bylo zahrnuto 128 pacientů (1 až < 18 let věku) léčených imatinibem v kombinaci s chemoterapií. Bezpečnostní data z této studie se zdají být v souladu s bezpečnostním profilem imatinibu u Ph+ ALL pacientů.

Relabující/refraktemí Ph+ ALL: Při podávání imatinibu v monoterapii pacientům s relabující/refrakterní Ph+ ALL, bylo dosaženo ve skupině 53 hodnotitelných pacientů z celkového počtu 411 pacientů hematologické odpovědi ve 30 % (v 9 % kompletní) a velké cytogenetické odpovědi ve 23 %. (Upozornění - z celkového počtu 411 pacientů bylo 353 pacientů léčeno v rámci programu rozšířeného přístupu k léčbě bez sběru dat primární odpovědi.) Medián trvání doby do progrese u celkové populace 411 pacientů s relabující/refrakterní Ph+ ALL byl v rozmezí mezi 2,6 až

3,1 měsíců, medián doby celkového přežití u 401 hodnotitelných pacientů byl v rozmezí od 4,9 do 9 měsíců. Údaje byly podobné, když byly znovu analyzovány po zahrnutí pouze pacientů ve věku 55 let a starších.

Klinické studie u MDS/MPD

Zkušenosti s imatinibem v této indikaci jsou velmi omezené a jsou založené na míře hematologické a cytogenetické odpovědi. Neexistují žádné kontrolované studie, které by prokázaly klinický prospěch nebo zvýšené přežití. V otevřené, multicentrické klinické studii fáze II (studie B2225) byl imatinib zkoušen u různých populací pacientů s život ohrožujícími onemocněními spojenými s aktivitou Abl, Kit nebo PDGFR tyrosinkináz. Do této studie bylo zařazeno 7 pacientů s MDS/MPD, kteří byli léčeni imatinibem 400 mg denně. U tří pacientů byla přítomna kompletní hematologická odpověď (CHR) a jeden pacient dosáhl parciální hematologické odpovědi (PHR). V době původní analýzy tři ze čtyř pacientů s detekovanými mutacemi genu PDGFR dosáhli hematologické odpovědi (2 CHR a 1 PHR). Věk těchto pacientů byl v rozmezí od 20 do 72 let. Ve 13 publikacích bylo hlášeno dalších 24 pacientů s MDS/MPD. 21 pacientů bylo léčeno imatinibem 400 mg denně, zatímco další 3 pacienti byli léčeni nižšími dávkami. U jedenácti pacientů byla zjištěna změna genu PDGFR, 9 z nich dosáhlo CHR a 1 PHR. Věk těchto pacientů byl v rozmezí od 2 do 79 let. V poslední uveřejněné aktualizované informaci bylo uvedeno, že 6 z těchto 11 pacientů zůstalo v cytogenetické remisi (v rozmezí 3238 měsíců). Ve stejné publikaci byly uvedeny údaje dlouhodobého sledování 12 pacientů s MDS/MPD s mutací genu PDGFR (5 pacientů ze studie B2225). Tito pacienti byli léčeni imatinibem v mediánu 47 měsíců (v rozmezí 24 dnů - 60 měsíců) U 6 pacientů přesáhlo nyní sledování 4 roky. Jedenáct pacientů dosáhlo rychlé CHR; deset dosáhlo kompletního vymizení cytogenetických abnormalit a dle měření RT-PCR snížení nebo vymizení fúzních transkriptů. Hematologické odpovědi byly zachovány v mediánu 49 měsíců (v rozmezí 19-60) a cytogenetické odpovědi v mediánu 47 měsíců (v rozmezí 16-59). Celková míra přežití byla 65 měsíců od stanovení diagnózy (v rozmezí 25-234). Podávání imatinibu pacientům bez genetické translokace obecně nevede k žádnému zlepšení.

U pediatrických pacientů s MDS/MPD nebyly provedeny kontrolované klinické studie. Ve 4 publikacích bylo hlášeno pět (5) pacientů s MDS/MPD spojenými s přestavbou genu PDGFR. Věk těchto pacientů se pohyboval v rozmezí 3 měsíce až 4 roky a imatinib byl podáván v dávce 50 mg denně nebo v dávkách v rozmezí 92,5 až 340 mg/m² denně. Všichni pacienti dosáhli kompletní hematologické odpovědi, cytogenetické odpovědi a/nebo klinické odpovědi.

Klinické studie u HES/CEL

V otevřené, multicentrické klinické studii fáze II (studie B2225) byl imatinib zkoušen u různých populací pacientů s život ohrožujícími onemocněními spojenými s aktivitou Abl, Kit nebo PDGFR tyrosinkináz. V této studii 14 pacientů s HES/CEL bylo léčeno imatinibem 100 mg až 1000 mg denně. Dalších 162 pacientů s HES/CEL uvedených ve 35 zveřejněných kazuistikách bylo léčeno imatinibem v dávkách 75 mg až 800 mg denně. Cytogenetické abnormality byly hodnoceny u 117 z celkové populace 176 pacientů. U 61 pacientů z těchto 117 byla zjištěna fúzní kináza FIP1L1-PDGFRa. Ve třech dalších publikovaných kazuistikách byli uvedeni čtyři pacienti s HES s pozitivní fúzní kinázou FIP1L1-PDGFRa. Všech 65 pacientů s pozitivní fúzní kinázou FIP1L1-PDGFRa dosáhlo CHR, která se udržela po dobu několika měsíců (v rozmezí 1+ až 44+ měsíců, cenzorováno v době hlášení). Podle posledních publikovaných hlášení 21 z těchto 65 pacientů také dosáhlo kompletní molekulární remise s mediánem délky sledování 28 měsíců (v rozmezí 13-67 měsíců). Věk těchto pacientů byl v rozmezí od 25 do 72 let. Dodatečně bylo investigátory hlášeno v kazuistikách symptomatologické zlepšení a zlepšení dysfunkcí dalších orgánů. Zlepšení byla hlášena u poruch funkce srdeční, nervové, kožní/podkožní, respirační/hrudní/mediastinální, muskuloskeletální/pojivové/vaskulární a gastrointestinální orgánové soustavy.

U pediatrických pacientů s HES/CEL nebyly provedeny kontrolované klinické studie. Ve 3 publikacích byli hlášeni tři (3) pacienti s HES/CEL spojenými s přestavbou genu PDGFR. Věk těchto pacientů se pohyboval v rozmezí 2 až 16 let a imatinib byl podáván v dávce 300 mg/m² denně anebo v dávkách v rozmezí 200 až 400 mg denně. Všichni pacienti dosáhli kompletní hematologické odpovědi, kompletní cytogenetické odpovědi a/nebo kompletní klinické odpovědi.

Klinické studie u DFSP

Byla provedena otevřená, multicentrická klinická studie fáze II (studie B2225) zahrnující 12 pacientů s DFSP léčených imatinibem 800 mg denně. Věk pacientů s DFSP byl v rozmezí 23 až 75 roků; DFSP byl metastatický, lokálně relabující po primárním chirurgickém vynětí a v době zařazení do studie vyhodnocen jako inoperabilní. Primární důkaz účinnosti byl založen na míře objektivní odpovědi. Z 12 zařazených pacientů jich 9 odpovědělo: 1 kompletně a 8 částečně. Tři pacienti s parciální odpovědí byli následně po provedené operaci interpretováni jako bez známek onemocnění. Medián doby trvání léčby ve studii B2225 byl 6,2 měsíce, s maximem doby trvání 24,3 měsíců. Dalších 6 pacientů s DFSP léčených imatinibem bylo publikováno v 5 kazuistikách, věk těchto pacientů byl v rozmezí 18 měsíců až 49 let. Dospělí pacienti uvedení v publikované literatuře byli léčeni dávkou imatinibu buď 400 mg (4 případy) nebo 800 mg (1 případ) denně. Dětským pacientům byla podávána dávka 400 mg/m2/denně, která byla následně zvýšena na 520 mg/m2/denně. Odpovědělo pět (5) pacientů, z toho 3 úplně a 2 částečně. Medián doby trvání léčby v publikované literatuře je v rozmezí 4 týdnů až více než 20 měsíců. Translokace t(17:22)[(q22:q13)] nebo její genový produkt byl přítomen téměř u všech pacientů odpovídajících na léčbu imatinibem.

U pediatrických pacientů s DFSP nebyly provedeny kontrolované klinické studie. Ve 3 publikacích bylo hlášeno pět (5) pacientů s DFSP a přestavbou PDGFR genu. Věk pacientů se pohyboval od narození do 14 let a imatinib byl podáván v dávce 50 mg denně nebo v dávkách v rozmezí 400 až 520 mg/m2 denně. Všichni pacienti dosáhli částečné a/nebo kompletní odpovědi.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika. imatinibu.

Farmakokinetika imatinibu byla hodnocena v rozmezí dávek 25 až 1000 mg. Farmakokinetický profil léku v plazmě byl analyzován 1., 7. nebo 28. den, kdy koncentrace v plazmě dosáhla rovnovážného stavu.

Absorpce

Průměrná absolutní biologická dostupnost tobolky je 98 %. Po perorálním podání byla mezi pacienty vysoká variabilita v hladinách AUC imatinibu v plazmě. Při podání léku s tučným jídlem, byla míra absorpce imatinibu snížena jen minimálně (11 % snížení C_max a prodloužení t_max o 1,5 h), s malým zmenšením AUC (7,4 %), ve srovnání s podáním nalačno. Ovlivnění absorpce imatinibu předchozí gastrointestinální operací nebylo studováno.

Distribuce

V klinicky relevantních koncentracích imatinibu došlo v pokusech in vitro k vazbě na plazmatické proteiny přibližně v 95 %, převážně na albumin a alfa-1- kyselý-glykoprotein, s malou vazbou na lipoproteiny.

Biotransformace

Hlavním cirkulujícím metabolitem je u člověka N-demethylovaný derivát piperazinu, který měl in vitro podobnou účinnost jako mateřská látka. Zjištěná plazmatická AUC tohoto metabolitu byla pouze 16 % AUC imatinibu. Vazba N-demethylovaného metabolitu na plazmatické bílkoviny je podobná vazebné schopnosti mateřské látky.

Imatinib a N-demethylovaný metabolit činily dohromady přibližně 65 % cirkulující radioaktivity (AUC(_0-48h)). Zbývající cirkulující radioaktivita byla tvořena množstvím minoritních metabolitů.

Výsledky studií in vitro ukázaly, že CYP3A4 je u lidí hlavním enzymem cytochromu P450, který katalyzuje biotransformaci imatinibu. Z řady potenciálně souběžně podávaných léků (paracetamol, aciklovir, alopurinol, amfotericin, cytarabin, erythromycin, flukonazol, hydroxyurea, norfloxacin, penicilin V) pouze erythromycin (IC₅₀ 5 0 ^M) a flukonazol (IC₅₀ 118 ^M) inhibovaly metabolismus imatinibu v rozsahu, který by mohl být klinicky významný (viz bod 4.5).

In vitro bylo zjištěno, že imatinib je kompetitivním inhibitorem markrových substrátů pro CYP2C9, CYP2D6 a CYP3A4/5. K_i hodnoty v lidských jaterních mikrozomech byly 27, 7,5 a 7,9 ^.mol/l. Maximální plazmatické koncentrace imatinibu u pacientů jsou 2-4 ^.mol/l, tudíž je možná inhibice metabolismu zprostředkovaného CYP2D6 a/nebo CYP3A4/5 souběžně podávaných léčivých přípravků. Imatinib neinterferuje s biotranformací 5-fluoruracilu, ale inhibuje metabolismus paklitaxelu, což je výsledkem kompetitivní inhibice CYP2C8 (K_i = 34,7 ^M). Odpovídající hodnota K_i je daleko vyšší než očekávané plazmatické hladiny imatinibu u pacientů a tudíž se neočekávají interakce při souběžném podávání 5-fluoruracilu nebo paklitaxelu a imatinibu.

Eliminace z organismu

Na základě sledování vylučování radioaktivních sloučenin(y) po perorálním podání ¹⁴C-značeného imatinibu bylo přibližně 81 % dávky nalezeno v průběhu 7 dnů ve stolici (68 % dávky) a v moči (13 % dávky). V nezměněné formě bylo vyloučeno 25 % dávky (5 % močí, 20 % stolicí), zbytek činily metabolity.

Farmakokinetika. v plazmě

Po perorálním podání zdravým dobrovolníkům byl t/₂ přibližně 18 hodin, to znamená, že podávání jednou denně je dostačující. Zvyšování průměrné hodnoty AUC se stoupající dávkou bylo lineární a závislé na dávce v rozmezí dávek 25-1000 mg imatinibu po perorálním podání. Po opakovaném podání nebyly při dávkování jednou denně nalezeny změny v kinetice imatinibu a akumulace v rovnovážném stavu činila 1,5-2,5násobek.

Populační farmakokinetika

Na základě analýzy farmakokinetiky v populaci pacientů s CML bylo zjištěno, že věk jen málo ovlivnil distribuční objem (12 % zvýšení u pacientů starších > 65 let). Tyto změny nejsou považovány za klinicky významné. Vliv tělesné hmotnosti na clearance imatinibu je následující: u pacientů s tělesnou hmotností 50 kg je možné očekávat průměrnou clearance 8,5 l/h, zatímco u pacientů s tělesnou hmotností 100 kg clearance stoupne na 11,8 l/h. Tyto změny nejsou dostačující, aby opravňovaly k úpravě dávkování podle tělesné hmotnosti. V kinetice imatinibu není rozdíl mezi muži a ženami.

Farmakokinetika u pediatrických pacientů

Obdobně jako u dospělých pacientů byl imatinib po perorálním podání rychle absorbován i u pediatrických pacientů ve studii fáze I i fáze II. Dávkami 260 a 340 mg/m²/den bylo u pediatrických pacientů dosaženo stejné účinnosti jako u dospělých dávkami 400 mg a 600 mg. Při srovnání AUC(_0-24) 8. den s 1. dnem při dávce 340 mg/m2/den hladina ukázala 1,7násobnou akumulaci po opakovaném podávání přípravku jednou denně.

Na základě poolovaných farmakokinetických analýz populací pediatrických pacientů s hematologickými poruchami (CML, Ph+ALL, nebo jinými hematologickými poruchami léčenými imatinibem) roste clearance imatinibu se zvyšujícím se povrchem těla (BSA). Po úpravě vlivu BSA neměly další demografické ukazatele, jako je věk, tělesná hmotnost a body mass index, klinicky významný vliv na expozici imatinibem. Analýza potvrdila, že expozice imatinibem u pediatrických pacientů užívajících 260 mg/m2 jednou denně (nepřevyšující 400 mg jednou denně) nebo 340 mg/m2 jednou denně (nepřevyšující 600 mg jednou denně) byly podobné jako u dospělých pacientů, kteří užívali imatinib v dávce 400 mg nebo 600 mg jednou denně.

Zhoršená funkce orgánů

Imatinib a jeho metabolity nejsou ve významném množství vylučovány ledvinami. U pacientů s mírnou a středně závažnou poruchou funkce ledvin se ukázalo, že mají vyšší plazmatickou expozici než pacienti s normální funkcí ledvin. Zvýšení je přibližně 1,5- až 2násobné, což odpovídá 1,5násobku zvýšení plazmatického AGP, na který se imatinib silně váže. Clearance volného imatinibu je pravděpodobně obdobná u pacientů s poškozením funkce ledvin a u pacientů s normální funkcí ledvin vzhledem k tomu, že vylučování ledvinami představuje pouze vedlejší cestu eliminace imatinibu (viz body 4.2 a 4.4).

I když výsledky farmakokinetických analýz ukázaly, že je zde značný rozdíl mezi jedinci, střední expozice imatinibu se nezvýšila u pacientů s různými stupni dysfunkce jater ve srovnání s pacienty s normální funkcí jater (viz body 4.2, 4.4 a 4.8).

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Předklinický profil bezpečnosti imatinibu byl stanoven na potkanech, psech, opicích a králících.

Při studiu toxicity po opakovaném podání byly pozorovány mírné až středně závažné hematologické změny u potkanů, psů, a opic doprovázené změnami v kostní dřeni u potkanů a psů.

U potkanů a psů byly cílovým orgánem játra. U obou druhů zvířat bylo pozorováno mírné až střední zvýšení transamináz a mírný pokles cholesterolu, triglyceridů, celkových proteinů a hladiny albuminu. V játrech potkanů nebyly nalezeny žádné histopatologické změny. Závažné toxické změny se zvýšením jaterních enzymů, hepatocelulární nekrózou, nekrózou žlučových cest a hyperplazií žlučovodu byly pozorovány u psů léčených po 2 týdny.

U opic byla po dvou týdnech léčby pozorována nefrotoxicita, s ložiskovou mineralizací a dilatací renálních tubulů a tubulární nefrózou. U několika zvířat bylo pozorováno zvýšení urey v krvi (BUN) a kreatininu. U potkanů byla po dávkách > 6 mg/kg ve 13týdenní studii pozorována hyperplazie přechodového epitelu renální papily a močového měchýře, beze změn parametrů v séru nebo moči. Při chronické léčbě imatinibem byl pozorován četnější výskyt oportunních infekcí.

Ve 39týdenní studii u opic nebyla při nejnižší dávce 15 mg/kg, odpovídající přibližně jedné třetině maximální humánní dávky 800 mg stanovené podle tělesného povrchu, stanovena hladina bez nežádoucích účinků -NOAEL (No Observed Adverse Effect Level). U těchto zvířat došlo ke zhoršení normálně potlačené malárie.

Ve studiích in vitro na bakteriálních buňkách (Amesův test), na savčích buňkách (myší lymfomové buňky) ani ve studiích in vivo u potkanů mikronukleárním testem nebyla zjištěna genotoxicita imatinibu. Pozitivní genotoxický účinek imatinibu byl zjištěn v testu in vitro na savčích buňkách (ovariální buňky křečka čínského) na klastogenitu (chromozomální aberaci) za přítomnosti metabolické aktivace v koncentraci 125 ^g/ml. Dva meziprodukty výrobního procesu, které jsou také přítomny ve finálním výrobku, měly pozitivní Amesův test na mutagenitu. Jeden z těchto meziproduktů byl také pozitivní při testování na myších lymfomových buňkách.

Ve studii fertility byla potkaním samcům po dobu 70 dnů před připuštěním podávána dávka 60 mg/kg, která přibližně odpovídá maximální klinické dávce 800 mg/den, stanovené podle tělesného povrchu. Byl zjištěn úbytek hmotnosti varlat a nadvarlat a sníženo procento pohyblivých spermií. Tento účinek nebyl pozorován při dávce < 20 mg/kg. Mírné až střední snížení spermatogeneze bylo také pozorováno u psů po perorálních dávkách > 30 mg/kg. Pokud byl imatinib podáván samicím potkanů 14 dnů před připuštěním a až do 6. dne březosti nebylo ovlivněno ani zabřeznutí ani počet březích samic. Po podávání dávky 60 mg/kg došlo u samic potkanů k významným postimplantačním ztrátám plodů a snížení počtu živých plodů Tento účinek nebyl pozorován v dávkách < 20 mg/kg.

Ve studii pre- a postnatálního vývoje u potkanů po perorálním podání 45 mg/kg/den byl 14. nebo 15. den zabřeznutí pozorován rudý výtok z vagíny. Při stejné dávce stoupnul počet mrtvě narozených mláďat stejně jako počet uhynulých po narození mezi 0. až 4. dnem. U mláďat z vrhu F1 byla při stejné dávce nižší průměrná tělesná hmotnost od narození až do usmrcení a počet mláďat ve vrhu byl také snížen. Fertilita F1 nebyla ovlivněna po dávce 45 mg/kg/den, zatímco počet resorbovaných plodů stoupl a klesl počet živě narozených mláďat. Dle hodnocení No Observed Effect Level (NOEL) byla pro mateřská zvířata a Fi generaci mláďat bezpečná dávka 15 mg/kg/den (jedna čtvrtina maximální lidské dávky 800 mg).

Imatinib byl teratogenní, pokud byl podáván potkanům během organogeneze v dávkách > 100 mg/kg, přibližně odpovídající maximální klinické dávce 800 mg/den, stanovené podle tělesného povrchu. Teratogenní účinky zahrnovaly exencefalii nebo encefalokelu, absenci nebo redukci frontálních kostí a absenci parietálních kostí. Tyto účinky nebyly pozorovány při dávkách < 30 mg/kg.

V toxikologické studii vývoje mladých (10. až 70. den postpartum) potkanů nebyly identifikovány žádné nové cílové orgány s ohledem na známé cílové orgány u dospělých potkanů. V toxikologické studii u mladých potkanů byly účinky na růst, opožděný vývoj vagíny a prepuciální separaci pozorovány v souvislosti s dávkou přibližně 0,3 až 2 krát vyšší než pediatická expozice při nejvyšší doporučené dávce 340 mg/m². Mortalita byla zaznamenán u mladých zvířat (v době odstavení) při dávce přibližněy 2 krát průměrná pediatrcká expozice při nejvyšší doporučení dávce 340 mg/m².

Výsledky 2leté studie kancerogenity u potkanů, kterým byl podáván imatinib v dávce 15, 30 a 60 mg/kg/den ukázaly statisticky významné snížení délky života u samců při dávce 60 mg/kg/den a u samic při dávce > 30 mg/kg/den. Histopatologická vyšetření jako hlavní příčinu smrti nebo důvodu pro utracení zvířat odhalily kardiomyopatii (u obou pohlaví), chronickou progresivní nefropatii (u samic) a papilomy předkožkové žlázky. Cílovými orgány, pokud se týká neoplastických změn, byly ledviny, močový měchýř, uretra, předkožková a klitoridální žlázka, tenké střevo, příštítná tělíska, nadledvinky a nesekretorická část žaludeční stěny.

Byly zaznamenány případy vzniku papilomů/karcinomů předkožkové/klitoridální žlázky při dávce od 30 mg/kg/den a více, což reprezentuje přibližně 0,5násobek dávky 400 mg/den běžně užívané u člověka (podle AUC), nebo 0,3násobek dávky 800 mg/den užívané u člověka, a 0,4násobek dávky 340 mg/m²/den u pediatrických pacientů (podle AUC). Dle hodnocení No Observed Effect Level (NOEL) byla bezpečná dávka 15 mg/kg/den. Renální adenom/karcinom a papilom močového měchýře a uretry, adenokarcinomy tenkého střeva, adenomy příštítných tělísek, benigní a maligní medulární tumory nadledvinek a papilomy/karcinomy nesekretorické části žaludeční stěny byly pozorovány při dávce 60 mg/kg/den, což reprezentuje přibližně 1,7násobek dávky 400 mg/den běžně užívané u člověka (podle AUC) nebo dávku 800 mg/den běžně užívané u člověka, a 1,2násobek dávky 340 mg/m2/den u pediatrických pacientů (podle AUC). Dle hodnocení No Observed Effect Level (NOEL) byla bezpečná dávka 30 mg/kg/den.

Mechanismus a závažnost těchto nálezů ze studie kancerogenity u potkanů nejsou ještě u člověka objasněny.

Non-neoplastické léze neprokázané v dřívějších předklinických studiích se vyskytovaly v kardiovaskulárním systému, pankreatu, endokrinních orgánech a zubech. Nejdůležitější změny zahrnovaly srdeční hypertrofii a dilataci, vedoucí k příznakům srdeční nedostatečnosti u některých zvířat.

Účinná látka imatinib představuje environmentální ohrožení pro organismy v sedimentu.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Obsah tobolky Krospovidon (typ A)

Monohydrát laktózy Magnesium-stearát

Obal tobolky Želatina

Žlutý oxid železitý    (E172)

Oxid titaničitý    (E171)

Červený oxid železitý (E172)

6.2    Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3    Doba použitelnosti

3 roky

6.4    Zvláštní opatření pro uchovávání

Neuchovávejte při teplotě nad 30 °C.

6.5    Druh obalu a velikost balení

Blistry z PA-Al/PVC/AlBalení obsahuje 60 tvrdých tobolek Na trhu nemusí být dostupné všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

medac

Gesellschaft fur klinische Spezialpraparate mbH Theaterstr. 6 22880 Wedel Německo

8.    REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/13/876/001

9.    DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 25. září 2013

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky na adrese http://www.ema.europa.eu

1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Imatinib medac 400 mg tvrdé tobolky

2.    KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tvrdá tobolka obsahuje imatinibum 400mg (jako imatinibi mesilas).

Pomocná látka/Pomocné látky se známým účinkem:

Jedna tvrdá tobolka obsahuje 50,072 mg monohydrátu laktózy.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1

3.    LÉKOVÁ FORMA

Tvrdá tobolka

Tvrdé tobolky velikosti „00“ s tělem a víčkem karamelové barvy.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Imatinib medac je indikován k léčbě:

•    dětských pacientů s nově diagnostikovanou Philadelphia chromozom (bcr-abl) pozitivní (Ph+) chronickou myeloidní leukemií (CML), u kterých není transplantace kostní dřeně považována za léčbu první volby.

•    dětských pacientů s Ph+ CML s chronickou fází onemocnění, u kterých selhala léčba interferonem-alfa, nebo kteří jsou v akcelerované fázi onemocnění.

•    dospělých a dětských pacientů s Ph+ CML, kteří jsou v blastické krizi.

•    dospělých a dětských pacientů s nově diagnostikovanou Philadelphia chromozom (bcr-abl) pozitivní (Ph+) chronickou myeloidní leukemií (Ph+ ALL) doplněnou chemoterapií.

•    dospělých pacientů s relabující nebo refrakterní Ph+ ALL jako monoterapie.

•    dospělých pacientů s myelodysplastickým/myeloproliferativním onemocněním (MDS/MPD) spojeným se změnou genu receptoru pro růstový faktor trombocytů (PDGFR).

•    dospělých pacientů se syndromem pokročilé hypereozinofilie (HES) a/nebo chronickou eozinofilní leukemií (CEL) s přeskupením FIP1L1-PDGFRa.

•    dospělých pacientů s neresekovatelným dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP) a dospělých pacientů s rekurentním a/nebo metastazujícím DFSP, kteří nejsou způsobilí operace.

Účinek imatinibu na výsledek transplantace kostní dřeně nebyl stanoven.

U dospělých a dětských pacientů je účinnost imatinibu podle stupně celkové hematologické a cytogenetické odpovědi a přežívání bez progrese onemocnění u CML, podle stupně hematologické a cytogenetické odpovědi u Ph+ ALL, MDS/MPD, podle stupně hematologické odpovědi u HES/CEL a podle stupně objektivní odpovědi u dospělých pacientů s inoperabilním a/nebo metastazujícím DFSP. Zkušenosti s imatinibem u pacientů s MDS/MPD v souvislosti se změnou genu receptoru PDGFR jsou velmi omezené (viz bod 5.1). Kromě nově diagnostikované chronické fáze CML nejsou k dispozici žádné kontrolované studie, které by prokázaly klinický přínos nebo prodloužené přežití u těchto uvedených onemocnění.

Léčbu má zahájit lékař s odpovídajícími zkušenostmi v léčbě pacientů s hematologickými malignitami a maligními sarkomy.

Pro dávky než 400 mg a 800 mg (viz doporučené dávkování níže) jsou k dispozici 400mg tobolky (nedělitelné).

Předepsaná dávka má podávána perorálně s jídlem a zapíjena velkou sklenicí vody, aby se minimalizovalo riziko gastrointestinálního dráždění. Dávky 400 mg nebo 600 mg mají být podávány jednou denně, zatímco dávka 800 mg má být podávána rozděleně na 400 mg dvakrát denně ráno a večer.

Pacientům (dětem), kteří nemohou polykat celé tobolky, je možné naředit celý obsah tobolky ve sklenici neperlivé vody nebo v jablečném džusu.

Dávkování u CML u dospělých pacientů

U dospělých pacientů v blastické krizi je doporučená dávka imatinibu 600 mg/den. Blastická krize je definována počtem blastů v krvi nebo kostní dřeni > 30 % nebo extramedulárním postižením jiným než hepatosplenomegalií.

Trvání léčby: V klinických studiích pokračovala léčba imatinibem do progrese onemocnění. Efekt zastavení léčby po dosažení kompletní cytogenetické odpovědi nebyl zkoumán.

U pacientů v blastické krizi je možné zvýšit dávku ze 600 mg na maximum 800 mg (podáváno 2krát denně 400 mg), při absenci závažných nežádoucích účinků nebo závažné neutropenie či trombocytopenie nesouvisející s leukemií, za následujících okolností: při progresi onemocnění (kdykoliv); pokud nebylo ani po 3 měsících léčby dosaženo uspokojivé hematologické odpovědi; pokud nebylo po 12 měsících léčby dosaženo cytogenetické odpovědi; nebo při ztrátě předtím dosažené hematologické a/nebo cytogenetické odpovědi. Při zvyšování podávané dávky mají být pacienti pečlivě sledováni pro možnost zvýšeného výskytu nežádoucích reakcí při vyšších dávkách.

Dávkování u CML u dětských pacientů

Dávkování pro dětské pacienty má být stanoveno podle tělesného povrchu (mg/m²). Dávka 340 mg/m² denně se doporučuje u dětských pacientů s chronickou fází CML nebo v pokročilé fázi CML (nepřekročit celkovou dávku 800 mg). Zrychlená fáze je fáze mezi chronickou fází a vypuknutím blastické krize. Je považována za první projev odolnosti vůči terapii. Lék může být podáván jednou denně nebo může být celková denní dávka rozdělena do dvou částí - jedna ráno a druhá večer. Doporučené dávkování je v současnosti založeno na malém počtu dětských pacientů (viz body 5.1 a 5.2). S léčbou dětí do 2 let věku nejsou zkušenosti.

Je možno uvažovat o vzestupu dávky z 340 mg/m2 denně na 570 mg/m2 denně (nepřekročit celkovou dávku 800 mg) při absenci závažných nežádoucích účinků nebo závažné neutropenie či trombocytopenie nesouvisející s leukemií za následujících okolností: při progresi onemocnění (kdykoliv); pokud nebylo ani po 3 měsících léčby dosaženo uspokojivé hematologické odpovědi; pokud nebylo po 12 měsících léčby dosaženo cytogenetické odpovědi; nebo při ztrátě předtím dosažené hematologické a/nebo cytogenetické odpovědi. Při zvyšování podávané dávky mají být pacienti pečlivě sledováni pro možnost zvýšeného výskytu nežádoucích reakcí při vyšších dávkách.

Dávkování u Ph+ ALL u dospělých pacientů

U dospělých pacientů s Ph+ ALL je doporučená dávka imatinibu 600 mg/den. Na všechny fáze léčby má dohlížet hematolog se zkušenostmi v léčbě tohoto onemocnění.

Léčebný režim: Podle dosavadních údajů byla prokázána účinnost a bezpečnost imatinibu u dospělých pacientů s nově diagnostikovanou Ph+ ALL, pokud se podával v dávce 600 mg/den v kombinaci s chemoterapií v indukční fázi, v konsolidační a udržovací fázi po chemoterapii (viz bod 5.1). Délka léčby imatinibem se může lišit s vybraným léčebným programem, ale obecně delší expozice imatinibu přináší lepší výsledky.

Pro dospělé pacienty s relabující nebo refrakterní Ph+ ALL může být monoterapie imatinibem při dávce 600 mg/den podávána, dokud se neobjeví progrese onemocnění.

Dávkování u Ph+ ALL u dětí

Dávkování pro děti má být stanoveno podle tělesného povrchu (mg/m²). U dětí s Ph+ ALL se doporučuje dávka 340 mg/m2 denně (nepřekročit celkovou dávku 600 mg).

Dávkování u MDS/MPD u dospělých pacientů

U dospělých pacientů s MDS/MPD je doporučená dávka imatinibu 400 mg/den.

Trvání léčby: V jediné dosud provedené klinické studii pokračovala léčba imatinibem do progrese onemocnění (viz bod 5.1). V době analýzy byl medián trvání léčby 47 měsíců (24 dnů - 60 měsíců).

Dávkování u HES/CEL u dospělých pacientů U pacientů s HES/CEL je doporučená dávka imatinibu 100 mg/den.

Zvýšení dávky ze 100 mg na 400 mg lze zvažovat při absenci nežádoucích účinků léčiva, a jestliže je při hodnocení léčby prokázána nedostatečná odpověď na léčbu.

Léčba by měla pokračovat tak dlouho, dokud je pro pacienta přínosná.

Dávkování u DFSP u dospělých pacientů

U pacientů s DFSP je doporučená dávka imatinibu 800 mg/den.

Úprava dávkování pro nežádoucí účinky u všech indikací u dospělých a dětských pacientů

Nehematologické nežádoucí účinky

Jestliže se při léčbě imatinibem vyskytnou závažné nehematologické nežádoucí účinky, musí být léčba do jejich zvládnutí přerušena. Potom může být léčba přiměřeně obnovena v závislosti na počáteční závažnosti příhody.

Při zvýšení hladiny bilirubinu > 3násobek stanoveného horního limitu normálu (IULN) nebo při zvýšení hladin jaterních transamináz > 5násobek IULN má by být léčba imatinibem přerušena, dokud se hladiny bilirubinu nevrátí k < 1,5násobku IULN a hladiny transamináz k < 2,5násobku IULN.

Léčba imatinibem potom může pokračovat nižšími denními dávkami.

U dospělých má být dávka snížena ze 400 mg na 300 mg nebo ze 600 mg na 400 mg nebo z 800 mg na 600 mg a u dětských pacientů ze 340 mg na 260 mg/m2/den.

Hematologické nežádoucí účinky

Při závažné neutropenii nebo trombocytopenii se doporučuje snížení dávky nebo přerušení léčby tak, jak je uvedeno v následující tabulce.

Úprava dávkování při neutropenii nebo trombocytopenii:

Terapeutické indikace	Neutropenie nebo trombocytopenie	Změna dávkování
HES/CEL (zahajovací dávka 100 mg)	ANC < 1,0 x 109/1 a/nebo trombocyty < 50 x 109/1	1.    Přerušte podávání imatinibu, dokud není ANC > 1,5 x 109/1 a trombocyty > 75 x 109/1. 2.    Obnovte léčbu imatinibem na úroveň předchozí dávky (tj. před vážnými nežádoucími reakcemi).
Chronická fáze CML, MDS/MPD (zahajovací dávka 400 mg) HES/CEL (při dávce 400 mg)	ANC < 1,0 x 109/1 a/nebo trombocyty < 50 x 109/1	1.    Přerušte podávání imatinibu, dokud není ANC > 1,5 x 109/1 a trombocyty > 75 x 109/1. 2.    Obnovte léčbu imatinibem na úroveň předchozí dávky (tj. před vážnými nežádoucími reakcemi). 3.    V případě opakování ANC < 1,0 x 109/1 a/nebo krevních destiček k < 50 x 109/1 opakujte krok 1 a léčbu imatinibem obnovte sníženou dávkou 300 mg.
Chronická fáze CML u dětí (dávka 340 mg/m2)	ANC < 1,0 x 109/1 a/nebo trombocyty < 50 x 109/1	1.    Přerušte podávání imatinibu, dokud není ANC > 1,5 x 109/1 a trombocyty > 75 x 109/1. 2.    Obnovte léčbu imatinibem na úroveň předchozí dávky (tj. před vážnými nežádoucími reakcemi). 3.    V případě opakování ANC < 1,0 x 109/1 a/nebo trombocytů k < 50 x 109/1 opakujte krok 1 a léčbu imatinibem obnovte sníženou dávkou 260 mg/m2.
Akcelerovaná fáze CML a blastická krize a Ph+ ALL (počáteční dávka 600 mg)	aANC < 0,5 x 109/1 a/nebo trombocyty < 10 x 109/1	1.    Zjistěte, zda cytopenie souvisí s leukemií (aspirací kostní dřeně nebo biopsií). 2.    Pokud cytopenie nesouvisí s leukemií, snižte dávku imatinibu na 400 mg.

		3.    Pokud cytopenie přetrvává po 2 týdny, snižte dále dávku na 300 mg. 4.    Pokud cytopenie přetrvává po 4 týdny a stále nesouvisí s leukemií, přerušte podávání imatinibu, dokud není ANC > 1 x 109/l a trombocyty > 20 x 109/l, potom obnovte léčbu dávkou 300 mg.
Akcelerovaná fáze CML a blastická krize u dětí (počáteční dávka 340 mg/m2)	aANC < 0,5 x 109/l a/nebo trombocyty< 10 x 109/l	1.    Zjistěte, zda cytopenie souvisí s leukemií (aspirací kostní dřeně nebo biopsií). 2.    Pokud cytopenie nesouvisí s leukemií, snižte dávku imatinibu na 260 mg/m2. 3.    Pokud cytopenie přetrvává po 2 týdny, snižte dále dávku na 200 mg/m2. 4.    Pokud cytopenie přetrvává po 4 týdny a stále nesouvisí s leukemií, přerušte podávání imatinibu, dokud není ANC > 1 x 109/l a trombocyty > 20 x 109/l, potom obnovte léčbu dávkou 200 mg/m2.
DFSP (při dávce 800 mg)	ANC < 1,0 x 109/l a/nebo trombocyty< 50 x 109/l	1.    Přerušte podávání imatinibu, dokud není ANC > 1,5 x 109/l a trombocyty> 75 x 109/l. 2.    Obnovte léčbu imatinibem v dávce 600 mg. 3.    V případě opakování ANC < 1,0 x 109/l a/nebo trombocytů k < 50 x 109/l opakujte krok 1 a léčbu imatinibem obnovte sníženou dávkou 400 mg.
ANC = absolutní počet neutrofilů
a výskyt nejméně po 1 měsíci léčby

Zvláštní populace

Užití u dětí: Nejsou žádné zkušenosti s podáváním u dětí s CML mladších než 2 roky a u dětí s Ph+ ALL mladších než 1 rok (viz bod 5.1). Zkušenosti u dětí s MDS/MPDa DFSP jsou velmi omezené. Neexistují žádné zkušenosti u dětí nebo dospívajících s HES/CEL.

Bezpečnost a účinnost imatinibu u dětí s MDS/MPD, DFSP a HES/CEL mladších 18 let nebyla v rámci klinických studií stanovena. Publikovaná data, která jsou v současné době k dispozici, jsou shrnuta v bodě 5.1, ale ohledně dávkování nelze poskytnout žádná doporučení.

Poruchy funkce jater: Imatinib je metabolizován především játry. Pacientům s mírnou, středně těžkou nebo těžkou dysfunkcí jater má být podávána minimální doporučená dávka 400 mg denně. Dávka může být snížena, pokud není tolerována (viz body 4.4, 4.8 a 5.2).

Klasifikace dysfunkce jater:

Dysfunkce jater	Vyšetření jaterních funkcí
Mírná	Celkový bilirubin: = 1,5 ULN AST: >ULN (může být normální nebo < ULN, pokud celkový bilirubin je >ULN)
Středně závažná	Celkový bilirubin: > 1,5-3,0 ULN AST: jakákoliv
Závažná	Celkový bilirubin: >3-10 ULN AST: jakákoliv

ULN = horní hranice normy stanovené institucionálně AST = aspartátaminotransferáza

Poruchy funkce ledvin: U pacientů s dysfunkcí ledvin nebo u dialyzovaných pacientů má být použita počáteční minimální dávka 400 mg denně. U těchto pacientů se však doporučuje opatrnost. Pokud dávka není tolerována, může být snížena. Pokud je tolerována, může být v případě nedostatečné účinnosti zvýšena (viz body 4.4 a 5.2).

Starší lidé: U starších lidí nebyla farmakokinetika imatinibu cíleně studována. V klinických studiích, které zahrnovaly 20 % pacientů ve věku 65 let a starších, nebyly u dospělých pacientů pozorovány významné rozdíly ve farmakokinetice v závislosti na věku. U starších lidí není nutné doporučovat zvláštní dávkování.

Způsob podávání

Předepsaná dávka se má podávat perorálně spolu s jídlem a velkou sklenicí vody s ohledem na minimalizaci rizika podráždění gastrointestinálního traktu. Dávky 400 mg nebo 600 mg mají být podávány jednou denně a denní dávku 800 mg je nutné podávat dvakrát denně ráno a večer ve 400 mg dávkách.

U pacientů, kteří nemohou polknout potahované tablety, lze tablety rozpustit ve sklenici neperlivé vody nebo jablečného džusu

4.3    Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

4.4    Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Pokud je imatinib podáván společně s jinými léčivými přípravky, je možné očekávat lékové interakce. Při užívání imatinibu s inhibitory proteáz, azolovými antimykotiky, některými makrolidy (viz bod 4.5), substráty CYP3A4 s úzkým terapeutickým rozpětím (např. cyklosporin, pimozid, takrolimus, sirolimus, ergotamin, diergotamin, fentanyl, alfentanil, terfenadin, bortezomib, docetaxel, chinidin) nebo s warfarinem a jinými deriváty kumarinu je nutné dbát opatrnosti (viz bod 4.5).

Souběžné užívání imatinibu a léčivých přípravků, které indukují CYP3A4 (např. dexamethason, fenytoin, karbamazepin, rifampicin, fenobarbital nebo Hypericum perforatum (také známé jako třezalka tečkovaná), mohou významně snižovat hladinu imatinibu a potenciálně zvyšovat riziko selhání léčby. Proto se má zabránit souběžnému užívání silných induktorů CYP3A4 a imatinibu (viz bod 4.5).

Hypotyreóza

Během léčby imatinibem byly hlášeny klinické případy hypotyreózy u pacientů, kterým byla provedena tyreoidektomie a kteří byli substitučně léčeni levothyroxinem (viz bod 4.5). U těchto pacientů je třeba důkladně kontrolovat hladiny tyreotropního hormonu (TSH).

Hepatotoxicita

Imatinib je metabolizován převážně játry a pouze 13 % je vylučováno ledvinami. U pacientů s dysfunkcí jater (mírnou, středně závažnou nebo závažnou) má být pečlivě sledován počet krevních elementů v periferní krvi a jaterní enzymy (viz body 4.2, 4.8 a 5.2). Je nutné vzít v úvahu, že pacienti s GIST nádory mohou mít metastázy v játrech, které mohou vést k narušení jaterních funkcí.

Při léčbě imatinibem byly pozorovány případy jaterního poškození včetně jaterního selhání a jaterní nekrózy. Pokud bylo podávání imatinibu kombinováno s vysokodávkovými chemoterapeutickými režimy, byl zjištěn nárůst závažných jaterních reakcí. Jaterní funkce mají být pečlivě monitorovány, jestliže se imatinib kombinuje s chemoterapeutickými režimy, o kterých je také známo, že bývají spojeny s poruchou jaterních funkcí (viz body 4.5 a 4.8).

Reaktivace hepatitidy B

U pacientů, kteří jsou chronickými nosiči hepatitidy B, dochází k reaktivaci po zahájení léčby inhibitory tyrosinkinázy bcr-abl. Některé případy vyústily v akutní selhání jater nebo ve fulminantní hepatitidu vedoucí k transplantaci jater nebo došlo k úmrtí pacienta.

Před zahájením léčby přípravkem imatinib mají být pacienti vyšetřeni na infekci HBV. Před zahájením léčby u pacientů s pozitivní sérologií hepatitidy B (včetně těch s aktivním onemocněním) a u pacientů, u kterých v průběhu léčby vyjde pozitivní test infekce HBV, je třeba se obrátit na odborníky na onemocnění jater a léčbu hepatitidy B. Nosiči HBV, kteří potřebují léčbu přípravkem O imatinib, mají být po celou dobu léčby a několik měsíců po jejím ukončení pečlivě sledováni s ohledem na možný výskyt známek a příznaků aktivní infekce HBV (viz bod 4.8).

Retence tekutin

Výskyt závažné retence tekutin (pleurální výpotek, edém, plicní edém, ascites, povrchový edém) byl hlášen přibližně u 2,5 % nově diagnostikovaných pacientů s CML užívajících imatinib. Proto se důrazně doporučuje pravidelné vážení pacientů. Neočekávaný, rychlý nárůst tělesné hmotnosti má být pečlivě vyšetřen, a pokud je to nezbytné, má být zavedena příslušná podpůrná a léčebná opatření.

V klinických studiích byl zvýšený výskyt těchto příhod u starších lidí a u pacientů se srdečním onemocněním v anamnéze. Proto je nutné pacientům se srdeční dysfunkcí věnovat zvýšenou pozornost.

Pacienti se srdečním onemocněním

Pacienti se srdečním onemocněním, s rizikovými faktory vzniku srdečního selhání nebo renálním selháním v anamnéze mají být pečlivě sledováni a každý pacient s příznaky nebo projevy shodnými s příznaky srdečního nebo renálního selhání má být vyšetřen a léčen.

U pacientů s hypereosinofilním syndromem (HES) s okultní infiltrací HES buněk do myokardu byly ojedinělé případy kardiogenního šoku či dysfunkce levé komory spojeny s degranulací HES buněk po zahájení léčby imatinibem. Dle hlášení byl stav reverzibilní při podávání systémových kortikosteroidů, zavedení opatření k podpoře cirkulace a dočasném vysazení imatinibu. Protože při podávání imatinibu byly hlášeny méně časté kardiální nežádoucí účinky, má být před zahájením léčby pečlivě zváženo stanovení prospěchu/rizika léčby imatinibem u pacientů s HES/CEL.

Myelodysplastické/myeloproliferativní onemocnění se změnou genu receptoru PDGFR by mohlo být spojeno s vysokými hladinami eozinofilů. Proto se má před podáním imatinibu pacientům s HES/CEL a pacientům s MDS/MPD spojeným s vysokými hladinami eozinofilů zvážit vyšetření odborníkem kardiologem, provedení echokardiogramu a stanovení troponinu v séru. Pokud je výsledek kteréhokoli vyšetření abnormální, má být zváženo vyšetření odborníkem kardiologem a profylaktické podávání systémových kortikosteroidů (1-2 mg/kg) po dobu jednoho až dvou týdnů souběžně se zahájením léčby imatinibem.

Krvácení do gastrointestinálního traktu

Ve studii u pacientů s neresekovatelným a/nebo metastazujícím GIST nádorem byl hlášen výskyt jak krvácení do gastrointestinálního traktu a tak krvácení do nádoru (viz bod 4.8). Na základě dostupných dat nebyly identifikovány žádné predisponující faktory (např. velikost nádoru, lokalizace nádoru, koagulační poruchy), které by vyšší měrou ohrožovaly pacienty s GIST nádory vyšším rizikem jakéhokoliv typu krvácení. Vzhledem k tomu, že zvýšená vaskularita a náchylnost ke vzniku krvácení jsou základními vlastnostmi GIST nádorů a provázejí jejich klinický průběh je nutné u všech pacientů s ohledem na sledování a léčbu krvácení postupovat podle standardních postupů.

V    postmarketingovém období byla u pacientů s CML, ALL a jinými onemocněními hlášena také gastrická antrální vaskulární ektázie (GAVE), vzácný typ gastrointestinálního krvácení (viz bod 4.8).

V    případě potřeby může být léčba přípravkem imatinib ukončena.

Syndrom nádorového rozpadu

Před započetím léčby imatinibem je doporučená úprava klinicky významné dehydratace a léčba vysokých hladin kyseliny močové z důvodu možného výskytu syndromu nádorového rozpadu (TLS) (viz bod 4.8).

Laboratorní testy

Během léčby imatinibem musí být pravidelně vyšetřován kompletní krevní obraz. Léčba Imatinibem medac u pacientů s CML byla doprovázena výskytem neutropenie nebo trombocytopenie. Výskyt těchto cytopenií však pravděpodobně souvisí se stádiem léčeného onemocnění a byl častější u pacientů s akcelerovanou fází CML nebo v blastické krizi než u pacientů s chronickou fází CML. Léčba imatinibem může být přerušena nebo dávky mohou být sníženy, jak je doporučeno v bodě 4.2.

U pacientů užívajících imatinib by měly být pravidelně monitorovány jaterní funkce (transaminázy, bilirubin, alkalická fosfatáza)

U pacientů s poruchou renálních funkcí je expozice imatinibem v plazmě patrně vyšší než u pacientů s normální funkcí ledvin pravděpodobně v důsledku zvýšené hladiny alfa-kyselého glykoproteinu (AGP) a vazby imatinibu na proteiny. Pacientům s poruchou funkce ledvin se má podávat minimální zahajovací dávka. Pacienti se závažnou poruchou funkce ledvin by měli být léčeni s opatrností. Pokud není dávka imatinibu tolerována, může být snížena (viz body 4.2 a 5.2).

Dlouhodobá léčba imatinibem může být spojená s klinicky významným omezením renálních funkcí. Proto mají být renální funkce před zahájením léčby imatinibem vyhodnoceny a během léčby pečlivě sledovány, pozornost má být věnována pacientům, u nichž se projevují rizikové faktory pro renální dysfunkci. Pokud je zjištěna renální dysfunkce, musí být předepsána vhodná opatření a léčba, která je v souladu se standardními léčebnými doporučeními.

Pediatrická populace

U dětí a preadolescentů užívajících imatinib byly hlášeny případy retardace růstu. Dlouhodobé účinky prodloužené léčby imatinibem na růst dětských pacientů nejsou známé. Proto je doporučené pečlivé sledování růstu dětských pacientů léčených imatinibem (viz bod 4.8).

Laktóza

Přípravek Imatinib medac obsahuje laktózu. Pacienti se vzácnou vrozenou poruchou intolerance galaktózy, hereditární deficiencí laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy by tento léčivý přípravek neměli užívat.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Léčivé látky, které mohou zvyšovat koncentraci imatinibu v plazmě:

Látky, které inhibují aktivitu izoenzymu CYP3A4 cytochromu P450 (např. inhibitory proteáz jako indinavir, lopinavir/ritonavir, ritonavir, sachinavir, telaprevir, nelfinavir, boceprevir, azolové antimykotika včetně ketokonazolu, itrakonazolu, posakonazolu, vorikonazolu, některé makrolidy jako erythromycin, klaritromycin a telitromycin) by mohly snižovat metabolismus a zvyšovat koncentraci imatinibu. Při souběžné jednotlivé dávce ketokonazolu (inhibitoru CYP3A4) zdravým jedincům bylo pozorováno významné zvýšení účinku imatinibu (průměrná C_max imatinibu vzrostla o 26 % a AUC o 40 %). Je nutné dbát opatrnosti při podávání imatinibu spolu s inhibitory CYP3A4.

Léčivé látky, které mohou snižovat koncentraci imatinibu v plazmě:

Látky, které indukují aktivitu CYP3A4 (např. dexamethason, fenytoin, karbamazepin, rifampicin, fenobarbital, fosfenytoin, primidon nebo Hypericum perforatum, známé také jako třezalka tečkovaná), mohou významně snižovat působení imatinibu a potenciálně zvyšovat riziko selhání léčby. Předchozí léčba opakovaným podáním rifampicinu 600 mg následovaná jednorázovou dávkou 400 mg imatinibu měla za následek snížení C_max nejméně o 54 % a AUC(_0-M) o 74 % ve srovnání s hodnotami bez předchozí léčby rifampicinem. Podobné výsledky byly pozorovány u pacientů s maligními gliomy, kteří byli léčeni imatinibem a užívali antiepilepticka (EIAED) jako například karbamazepin, oxkarbazepin a fenytoin, které indukovaly příslušné jaterní enzymy. Došlo ke snížení AUC imatinibu v plazmě o 73 % oproti pacientům, kteří neužívali EIAED. Má se zabránit souběžnému užívání rifampicinu nebo jiných silných induktorů CYP3A4 a imatinibu.

Léčivé látky, jejichž koncentrace v plazmě by mohla být ovlivněna imatinibem:

Imatinib zvyšuje průměrnou Cmax simvastatinu 2krát a AUC simvastatinu (CYP3A4 substrát) 3,5krát, což znamená, že je CYP3A4 inhibován imatinibem. Při podávání imatinibu se substráty CYP3A4 s úzkým terapeutickým oknem se proto doporučuje opatrnost (např. např. cyklosporin, pimozid, takrolimus, sirolimus, ergotamin, diergotamin, fentanyl, alfentanil, terfenadin, bortezomib, docetaxel, chinidin). Imatinib může zvyšovat plazmatickou koncentraci jiných léků metabolizovaných CYP3A4 (např. triazolo-benzodiazepinů, dihydropyridinových blokátorů kalciových kanálů, některých inhibitorů HMG-CoA reduktázy, tj. statinů, atd.).

Vzhledem ke zvýšenému riziku krvácení v souvislosti s užíváním imatinibu (např. hemoragie), mají pacienti, kteří vyžadují antikoagulační léčbu, dostávat nízkomolekulární nebo standardní heparin namísto kumarinových derivátů jako warfarin.

In vitro imatinib inhibuje aktivitu izoenzymu CYP2D6 cytochromu P450 v koncentracích podobných těm, které ovlivňují aktivitu CYP3A4. Imatinib v dávce 400 mg dvakrát denně působil inhibičně na metabolismus metoprololu zprostředkovaný CYP2D6; došlo ke zvýšení C_max a AUC metoprololu o přibližně 23 % (90 % CI [1,16-1,30]). Zdá se, že při souběžném podávání imatinibu se substráty CYP2D6 není nutno upravovat dávkování, doporučuje se však věnovat zvýšenou pozornost substrátům CYP2D6 s úzkým terapeutickým oknem, jako je např. metoprolol. U pacientů léčených metoprololem je při podávání imatinibu nutno zvážit klinické monitorování.

In vitro imatinib inhibuje O-glukuronidaci paracetamolu s Ki hodnotou 58,5 mikromol/l. Tato_inhibice nebyla zjištěna po podání imatinibu 400 mg a paracetamolu 1000 mg in vivo. Vyšší dávky imatinibu a paracetamolu nebyly studovány. Obezřetnost proto má být uplatněna při souběžném užívání vyšších dávek imatinibu a paracetamolu.

U pacientů s tyreoidektomií léčených levothyroxinem může být plazmatická expozice levothyroxinu snížena, pokud se podává spolu s imatinibem (viz bod 4.4). Mechanismus pozorované interakce však v současnosti není znám. U pacientů s tyreoidektomií léčených levothyroxinem a imatinibem se proto doporučuje opatrnost.

U pacientů s Ph+ ALL existují klinické zkušenosti souběžného podávání imatinibu a chemoterapie (viz bod 5.1), avšak lékové interakce mezi imatinibem a chemoterapeutickými režimy nejsou dobře známy. Nežádoucí účinky imatinibu jako jaterní toxicita, myelosuprese a další se mohou zvyšovat, podle hlášení souběžné užívání s L-asparaginázou by mohlo být spojeno se zvýšením jatemí toxicity (viz bod 4.8). Proto je třeba zvláštní opatrnosti, pokud se imatinib užívá v kombinaci.

Pediatrická populace

Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.

4.6    Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku

Ženám ve fertilním věku musí být doporučeno užívání účinné antikoncepce během léčby.

Těhotenství

K dispozici jsou pouze omezené údaje o podávání imatinibu těhotným ženám. Studie na zvířatech však prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Potenciální riziko pro plod není známé. Imatinib lze v těhotenství užívat, pouze pokud je to nezbytně nutné. Pokud je během těhotenství užíván, pacientka musí být informována o možném riziku pro plod.

Kojení

O vylučování imatinibu do mateřského mléka jsou jen omezené informace. Studie s dvěma kojícími ženami ukázaly, že jak imatinib, tak jeho aktivní metabolit může být vylučován do mateřského mléka. Koeficient mléko/plazma imatinibu a jeho metabolitu zkoumaný u jedné pacientky byl stanoven 0,5 pro imatinib a 0,9 pro jeho metabolit, což nasvědčuje zvýšenému vylučováním metabolitu do mléka. Zvážíme-li kombinovanou koncentraci imatinibu a jeho metabolitu a maximální denní příjem mléka kojenci, byla by očekávaná celková expozice nízká (přibližně ~10 % terapeutické dávky). Protože však účinky expozice nízké dávce imatinibu u kojenců nejsou známé, nemají ženy užívající imatinib kojit.

Fertilita

Fertilita u samců a samic potkanů nebyla v neklinických studiích ovlivněna (viz bod 5.3). Studie u pacientů užívajících imatinib zabývající se jeho účinky na fertilitu a spermatogenezi nebyly provedeny. Pacienti, kteří se obávají o svou fertilitu během léčby imatinibem, by se měli poradit se svým lékařem.

4.7    Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Pacienti mají být upozorněni, že se u nich mohou během léčby imatinibem vyskytnout nežádoucí účinky, jako jsou závratě, rozmazané vidění nebo ospalost. Proto se při řízení nebo obsluze strojů doporučuje zvýšená opatrnost.

4.8    Nežádoucí účinky

Souhrn profilu bezpečnosti

Pacienti s maligními onemocněními v pokročilém stádiu mohou trpět dalšími onemocněními, díky nimž je obtížné hodnotit kauzalitu nežádoucích účinků vzhledem k různým symptomům souvisejícím se základním onemocněním, jeho progresí a podáváním mnoha léčivých přípravků.

Během klinických hodnocení přípravku u CML musela být z důvodu nežádoucích reakcí, které byly v příčinné souvislosti s podáváním zkoumaného léčivého přípravku, léčba přerušena pouze u 2,4 % nově diagnostikovaných pacientů, u 4 % pacientů v pozdní chronické fázi po selhání léčby interferonem, u 4 % pacientů v akcelerované fázi po selhání léčby interferonem a u 5 % pacientů v blastické krizi po selhání léčby interferonem. U GIST nádorů byla léčba zkoumaným léčivým přípravkem přerušena z důvodu výskytu nežádoucích účinků u 4 % pacientů.

Nežádoucí účinky byly ve všech indikacích podobné, s dvěma výjimkami. U pacientů s CML byla ve srovnání s pacienty s GIST nádory častěji pozorována myelosuprese. Důvodem je pravděpodobně základní onemocnění.

Ve studii u pacientů s neresekovatelným a/nebo metastazujícím GIST nádorem se u 7 (5 %) pacientů vyskytlo krvácení do gastrointestinálního traktu CTC stupně 3/4 (3 pacienti), krvácení do nádoru (3 pacienti) nebo obojí (1 pacient). Lokalizace nádorů v gastrointestinálním traktu mohla být zdrojem krvácení do gastrointestinální traktu (viz bod 4.4). Krvácení do gastrointestinálního traktu a do nádoru může být závažné a v některých případech fatální. Mezi nejčastější (> 10 %) nežádoucí reakce hlášené v souvislosti s léčbou v obou souborech patřily mírná nauzea, zvracení, průjem, bolesti břicha, únava, svalové bolesti, svalové křeče a vyrážka. Povrchové otoky byly společným nálezem ve všech studiích a byly popisovány hlavně jako otoky kolem očí nebo otoky dolních končetin. Tyto otoky však byly jen vzácně závažné a bylo možné je zvládnout diuretiky, jinou podpůrnou léčbou nebo snížením dávky imatinibu.

Pokud se imatinib kombinoval s vysokou dávkou chemoterapie u pacientů s Ph+ ALL, byla pozorována přechodná jaterní toxicita ve formě zvýšení transamináz a hyperbilirubinemie. Při použití omezených údajů z bezpečnostních databází se dosud hlášené nežádoucí účinky u dětí shodují se známým bezpečnostním profilem u dospělých pacientů s Ph+ ALL. Databáze týkající se bezpečnosti u dětí s Ph+ ALL je velmi omezená, nebyly zjistěné nové bezpečnostní události.

Různé nežádoucí účinky, jako je pleurální výpotek, ascites, plicní edém a rychlý přírůstek tělesné hmotnosti s nebo bez superficiálních otoků, je možné souhrnně popsat jako „retence tekutin“. Tyto nežádoucí reakce je možné obvykle zvládnout dočasným vysazením imatinibu a diuretiky a jinou vhodnou podpůrnou léčbou. Některé z těchto reakcí však mohou být velmi závažné nebo život ohrožující a několik pacientů s blastickou krizí zemřelo s komplexním klinickým nálezem zahrnujícím pleurální výpotek, městnavé srdeční selhání a selhání ledvin.

V    klinických studiích nebyly u dětí pozorovány specificky odlišné nežádoucí účinky.

Seznam nežádoucích účinků je uveden v tabulce

Nežádoucí účinky, které se vyskytly častěji než v ojedinělých případech, jsou uvedeny níže podle orgánové klasifikace a frekvence výskytu. Kategorie četnosti výskytu jsou definovány podle následujících pravidel jako: velmi časté (> 1/10), časté (> 1/100 až < 1/10), méně časté (> 1/1000 až < 1/100), vzácné (> 1/10000 až < 1/1000), velmi vzácné (< 1/10000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).

V    každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle četnosti od nejčastější.

Nežádoucí účinky a četnost jejich výskytu jsou uvedené v Tabulce 1

Tabulka 1 Přehled nežádoucích účinku v tabulce

Infekce a infestace
Méně časté:	Herpes zoster, herpes simplex, nazofaryngitida, pneumonie1, sinusitida, flegmona (infekční panikulitida), infekce horních cest dýchacích, chřipka, infekce močových cest, gastroenteritida, sepse
Vzácné:	Plísňové infekce
Neni známo:	Reaktivace hepatitidy B
Novotvary benigní, maligní, a blíže neurčené (zahrnující cysty a polypy)
Vzácné:	Syndrom nádorového rozpadu
Není známo:	Krvácení do tumoru/nekróza tumoru*
Poruchy imunitního systému
Není známo:	Anafylaktický šok*
Poruchy krve a lymfatického systému
Velmi časté:	Neutropenie, trombocytopenie, anemie
Časté:	Pancytopenie, febrilní neutropenie
Méně časté:	Trombocytemie, lymfopenie, útlum kostní dřeně, eozinofilie, lymfadenopatie
Vzácné:	Hemolytická anemie
Poruchy metabolismu a výživy

Časté:	Anorexie
Méně časté:	Hypokalemie, zvýšená chuť k jídlu, hypofosfatemie, snížená chuť k jídlu, dehydratace, dna, hyperurikemie, hyperkalcemie, hyperglykemie, hyponatremie
Vzácné:	Hyperkalemie, hypomagnesemie
Psychiatrické poruchy
Časté:	Nespavost
Méně časté: