Sp.zn. sukls111165/2016

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

V Tento léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o bezpečnosti. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili jakákoli podezření na nežádoucí účinky.

Podrobnosti o hlášení nežádoucích účinků viz bod 4.8.

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Imatinib Cipla 100 mg tvrdé tobolky Imatinib Cipla 400 mg tvrdé tobolky

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tvrdá želatinová tobolka obsahuje imatinibum 100 mg (jako mesylas).

Jedna tvrdá želatinová tobolka obsahuje imatinibum 400 mg (jako mesylas).

Pomocné látky se známým účinkem:

Jedna 100mg tobolka obsahuje laktosu 40 mg. Jedna 400mg tobolka obsahuje laktosu 160 mg. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Tvrdá tobolka 100 mg:

Tvrdou tobolku tvoří světle žluté granule naplněné v tvrdé želatinové tobolce o velikosti „3“ s hnědým víčkem a bílým tělem.

Délka tobolky: 15,8 mm

400 mg:

Tvrdou tobolku tvoří světle žluté granule naplněné v tvrdé želatinové tobolce o velikosti “00EL” s hnědým víčkem a hnědým tělem.

Délka tobolky: 25,5 mm

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Imatinib je indikován k léčbě:

•    pediatrických pacientů s nově diagnostikovanou Philadelphia chromozom (bcr-abl) pozitivní (Ph+) chronickou myeloidní leukémií (CML), u kterých není transplantace kostní dřeně považována za léčbu první volby;

•    pediatrických pacientů s Ph+ CML v chronické fázi po selhání léčby interferonem alfa nebo v akcelerované fázi onemocnění nebo v blastické krizi;

•    dospělých pacientů s Ph+ CML v blastické krizi;

•    dospělých a pediatrických pacientů s nově diagnostikovanou Philadelphia chromozom pozitivní akutní lymfoblastickou leukémií (Ph+ ALL) doplněnou chemoterapií;

•    dospělých pacientů s recidivující nebo refraktemí Ph+ ALL jako monoterapie;

•    dospělých pacientů s myelodysplastickým/myeloproliferativním onemocněním (MDS / MPD) spojeným se změnou genu receptoru pro růstový faktor trombocytů (PDGFR);

•    dospělých pacientů se syndromem pokročilé hypereozinofilie (HES) popřípadě s chronickou eozinofilní leukémií (CEL) s přeskupením FIP1L1-PDGFRa;

•    dospělých pacientů s inoperabilním dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP) a dospělých pacientů s recidivujícím a/nebo metastatickým DFSP, u nichž není možno uvažovat o chirurgickém zákroku.

Účinek imatinibu na výsledek transplantace kostní dřeně nebyl stanoven.

U dospělých a pediatrických pacientů se účinnost imatinibu u CML hodnotí podle stupně celkové hematologické a cytogenetické odpovědi a přežívání bez progrese onemocnění, u Ph+ ALL a MDS/MPD - podle stupně hematologické a cytogenetické odpovědi, u HES/CEL - podle stupně hematologické odpovědi a u dospělých pacientů s inoperabilním popřípadě metastatickým DFSP. Zkušenosti s použitím imatinibu u pacientů s MDS/MPD spojeným se změnou genu receptoru PDGFR jsou velmi omezené (viz bod 5.1). K dispozici nejsou žádné kontrolované studie, které by u těchto uvedených onemocnění prokázaly klinický přínos nebo prodloužené přežívání.

4.2 Dávkování a způsob podání

Terapii by měl zahajovat lékař s odpovídajícími zkušenostmi v oblasti léčení pacientů s hematologickými malignitami a maligními sarkomy.

Dávkování u CML u dospělých pacientů

U dospělých pacientů v blastické krizi je doporučená dávka imatinibu 600 mg/den. Blastická krize je definována počtem blastů v krvi nebo kostní dřeni >30 % nebo extramedulárním postižením jiným než hepatosplenomegalie.

Délka léčby: Vliv ukončení léčby po dosažení úplné cytogenetické odpovědi se neověřoval.

U pacientů v blastické krizi je možno uvažovat o zvyšování dávky z 600 mg na maximum 800 mg (podávaných 2krát denně po 400 mg) při absenci závažných nežádoucích účinků a závažné neutropenii či trombocytopenii nesouvisející s leukémií za následujících okolností: pokud nebylo ani po 3 měsících léčby dosaženo uspokojivé hematologické odpovědi; pokud nebylo po 12 měsících léčby dosaženo cytogenetické odpovědi; nebo při ztrátě předtím dosažené hematologické a/nebo cytogenetické odpovědi. Při takovém navyšování podávané dávky mají být pacienti pečlivě sledováni kvůli potenciálnímu zvýšenému výskytu nežádoucích účinků při vyšších dávkách.

Dávkování u CML u dětí

Dávkování u dětí má být stanoveno podle velikosti tělesného povrchu (mg/m²). Dávka 340 mg/m² denně se doporučuje dětem s chronickou fází CML nebo v pokročilé fázi CML (nepřekročit celkovou dávku 800 mg). Lék se může podávat v dávce jednou denně, nebo může být celková denní dávka rozdělena na dvě části - jedna ráno a druhá večer. Doporučené dávkování je v současnosti založeno na malém počtu pediatrických pacientů (viz body 5.1 a 5.2). S léčbou dětí do 2 let věku nejsou žádné zkušenosti.

U dětí je možno uvažovat o navyšování dávky z 340 mg/m² denně na 570 mg/m² denně (nepřekročit celkovou dávku 800 mg) při absenci závažných nežádoucích účinků nebo při závažné neutropenii či trombocytopenii nesouvisející s leukémií za následujících okolností: kdykoliv při progresi onemocnění; pokud nebylo ani po 3 měsících léčby dosaženo uspokojivé hematologické odpovědi; pokud nebylo po 12 měsících léčby dosaženo cytogenetické odpovědi; nebo při ztrátě již dříve dosažené hematologické a/nebo cytogenetické odpovědi. Při zvyšování dávky se mají pacienti pečlivě sledovat kvůli možnému vyššímu výskytu nežádoucích reakcí při vyšších dávkách.

U dospělých pacientů s Ph+ ALL je doporučená dávka imatinibu 600 mg/den. Hematologové specializující se na léčbu tohoto onemocnění mají na terapii dohlížet v průběhu všech fází péče.

Léčebný režim: Podle dosavadních údajů byla prokázána účinnost a bezpečnost použití imatinibu u dospělých pacientů s nově diagnostikovanou Ph+ ALL, pokud se podával v dávce 600 mg/den v kombinaci s chemoterapií v indukční fázi, v konsolidační a udržovací fázi po chemoterapii (viz bod 5.1). Délka léčby imatinibem se může lišit podle zvoleného léčebného programu, ale obecně přináší lepší výsledky delší expozice imatinibu.

Pro dospělé pacienty s recidivující nebo refrakterní Ph+ ALL je monoterapie imatinibem při dávce 600 mg/den bezpečná a účinná a může se podávat, dokud se neobjeví progrese onemocnění.

Dávkování u Ph+ ALL u dětí

Dávkování u dětí má být stanoveno podle velikosti jejich tělesného povrchu (mg/m²). U dětí s Ph+ALL se doporučuje dávka 340 mg/m² denně (nepřekročit celkovou dávku 600 mg).

Dávkování u MDS/MPD

U dospělých pacientů s MDS/MPD je doporučená dávka imatinibu 400 mg/den.

Délka léčby: V jediné dosud provedené klinické studii pokračovala léčba imatinibem do progrese onemocnění (viz bod 5.1). V čase analýzy byl medián trvání léčby 47 měsíců (24 dnů - 60 měsíců).

Dávkování u HES/CEL

U dospělých pacientů s HES/CEL je doporučená dávka imatinibu 100 mg/den.

Zvýšení dávky ze 100 mg na 400 mg lze zvažovat při absenci nežádoucích účinků léčiva a jestliže se při hodnocení léčby prokáže nedostatečná odpověď na terapii.

Léčba má pokračovat tak dlouho, dokud je pro pacienta přínosná.

Dávkování u DFSP

U dospělých pacientů s DFSP je doporučená dávka imatinibu 800 mg/den.

Úprava dávkování pro nežádoucí účinky

Nehematologické nežádoucí účinky

Jestliže se při léčbě imatinibem vyskytnou závažné nehematologické nežádoucí účinky, musí být léčba do jejich zvládnutí přerušena. Potom se může léčba dle potřeby znovu obnovit v závislosti na počáteční závažnosti příhody.

Při zvýšení hladiny bilirubinu >3násobek stanoveného horního limitu normálu (IULN) nebo při zvýšení hladin jaterních aminotransferáz >5násobek IULN se má léčba imatinibem přerušit, dokud se hladiny bilirubinu nevrátí k <1,5násobku IULN a hladiny aminotransferáz k <2,5násobku IULN. Léčba imatinibem pak může pokračovat nižšími denními dávkami. U dospělých má být dávka snížena ze 400 na 300 mg nebo ze 600 na 400 mg popřípadě z 800 mg na 600 mg a u dětí z 340 na 260 mg/m²/den.

Při závažné neutropenii nebo trombocytopenii se doporučuje snížení dávky nebo přerušení léčby tak, jak je uvedeno v následující tabulce.

Úprava dávkování při neutropenii nebo trombocytopenii:

HES/CEL (zahajovací dávka 100 mg)	ANC < 1,0 x 109/l a/nebo trombocyty < 50 x 109/l	1.    Přerušte podávání imatinibu, dokud není ANC > 1,5 x 109/l a trombocyty > 75 x 109/l. 2.    Obnovte léčbu imatinibem na úroveň předchozí dávky (tzn. před vážnými nežádoucími reakcemi).
MDS/MPD (zahajovací dávka 400 mg) HES/CEL (dávka je 400 mg)	ANC < 1,0 x 109/l a/nebo trombocyty < 50 x 109/l	1.    Přerušte podávání imatinibu, dokud není ANC > 1,5 x 109/l a trombocyty > 75 x 109/l. 2.    Obnovte léčbu imatinibem na úroveň předchozí dávky (tzn. před vážnými nežádoucími reakcemi). 3.    V případě opakování ANC < 1,0 x 109/l a/nebo při krevních destičkách < 50 x 109/l opakujte bod 1 a léčbu imatinibem obnovte sníženou dávkou 300 mg
Chronická fáze CML u dětí (v dávce 340 mg/m2)	ANC < 1,0 x 109/l a/nebo trombocyty < 50 x 109/l	1.    Přerušte podávání imatinibu, dokud není ANC > 1,5 x 109/l a trombocyty > 75 x 109/l. 2.    Obnovte léčbu imatinibem na úroveň předchozí dávky (tzn. před vážnými nežádoucími reakcemi). 3.    V případě opakování ANC < 1,0 x 109/l a/nebo krevních destiček < 50 x 109/l opakujte bod 1 a léčbu imatinibem obnovte sníženou dávkou 260 mg/m2.
Blastická krize a Ph+ALL (zahajovací dávka 600 mg)	a ANC < 0,5 x 109/l a/nebo trombocyty < 10 x 109/l	1.    Zjistěte, zda cytopenie souvisí s leukémií (aspirací kostní dřeně nebo biopsií). 2.    Jestliže cytopenie s leukémií nesouvisí, snižte dávku imatinibu na 400 mg. 3.    Jestliže cytopenie přetrvává po dobu 2 týdnů, snižte dále dávku na 300 mg. 4.    Jestliže cytopenie přetrvává po dobu 4 týdnů a stále nesouvisí s leukémií, přerušte podávání imatinibu, dokud není ANC > 1 x 109/l a trombocyty nejsou > 20 x 109/l, potom obnovte léčbu dávkou 300 mg.
Akcelerovaná fáze CML a blastická krize u dětí (počáteční dávka 340 mg/m2)	a ANC < 0,5 x 109/l a/nebo trombocyty < 10 x 109/l	1.    Zjistěte, zda cytopenie souvisí s leukémií (aspirací kostní dřeně nebo biopsií). 2.    Jestliže cytopenie nesouvisí s leukémií, snižte dávku imatinibu na 260 mg/m2. 3.    Jestliže cytopenie přetrvává po dobu 2 týdnů, snižte dále dávku na 200 mg/m2. 4.    Jestliže cytopenie přetrvává po dobu 4 týdnů a stále nesouvisí s leukémií, přerušte podávání imatinibu, dokud není ANC > 1 x 109/l a trombocyty nejsou > 20 x 109/l, potom obnovte léčbu dávkou 200 mg/m2.
DFSP (při dávce	ANC < 1,0 x 109/l	1. Přerušte podávání imatinibu, dokud nebude ANC

800 mg)	a/nebo trombocyty < 50	> 1,5 x 109/l a trombocyty > 75 x 109/l.
	x 109/l	2.    Obnovte léčbu imatinibem v dávce 600 mg. 3.    V případě opakování ANC < 1,0 x 109/l a/nebo trombocyty k < 50 x 109/l opakujte bod 1 a léčbu imatinibem obnovte se sníženou dávkou 400 mg.
ANC = absolutní počet neutrofilů (ABSOLUTE NEUTROPHIL COUNT)
a výskyt nejméně po 1 měsíci léčby

Zvláštní skupiny pacientů

Pediatrická populace: Neexistují žádné zkušenosti s podáváním imatinibu u dětí s CML mladších než 2 roky a u dětí s Ph+ ALL mladších než 1 rok (viz bod 5.1). Zkušenosti u dětí s MDS/MPD, DFSP a HES/CEL jsou jen velmi omezené.

Bezpečnost a účinnost imatinibu u dětí mladších 18 let trpících MDS/MPD, DFSP, GIST a HES/CEL nebyla v klinických studiích stanovena. V současnosti dostupné publikované údaje jsou shrnuty v bodě 5.1, ale na jejich základě nelze učinit žádná doporučení ohledně dávkování.

Pacienti s poruchou funkce jater: Imatinib je metabolizován především játry. Pacientům s lehkou, středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce jater má být podávána minimální doporučená dávka 400 mg denně. Dávka může být snížena, pokud není tolerována (viz body 4.4, 4.8 a 5.2).

Klasifikace dysfunkce jater:

Dysfunkce jater	Vyšetření jaterních funkcí
Lehká	Celkový bilirubin: = 1,5 ULN AST: > ULN (může být normální nebo < ULN, pokud je celkový bilirubin > ULN)
Středně těžká	Celkový bilirubin: > 1,5—3,0 ULN AST: jakákoliv
Těžká	Celkový bilirubin: > 3-10 ULN AST: jakákoliv

ULN = horní hranice normy (UPPER LIMIT OF NORMAL FOR THE INSTITUTION)

AST = aspartátaminotransferáza

Pacienti s poruchou funkce ledvin: U pacientů s dysfunkcí ledvin nebo u dialyzovaných pacientů má být použita počáteční minimální dávka 400 mg denně. U těchto pacientů se však doporučuje opatrnost. Jestliže dávka není tolerována, může se snížit. Jestliže je tolerována, může se v případě nedostatečné účinnosti zvýšit (viz bod 4.4 a 5.2).

Starší pacienti: U starších pacientů se farmakokinetika imatinibu cíleně neověřovala. Avšak v klinických studiích zahrnujících 20 % pacientů ve věku 65 let a starších nebyly u dospělých pozorovány významné rozdíly ve farmakokinetice v závislosti na věku. U starších pacientů není nutné doporučovat zvláštní dávkování.

Způsob podání

Předepsaná dávka má být podávána perorálně s jídlem a zapíjena velkou sklenicí vody, aby se minimalizovalo riziko gastrointestinálního podráždění. Dávky 400 mg nebo 600 mg se mají podávat jednou denně, zatímco dávka 800 mg se má podávat rozděleně po 400 mg dvakrát denně, a to ráno a večer.

Pro pacienty (děti), kteří nemohou polykat celé tobolky, je možné celý obsah tobolky rozpustit ve sklenici neperlivé vody nebo v jablečném džusu.

Vzhledem k tomu, že ve studiích na zvířatech byla prokázána reprodukční toxicita a možné riziko pro lidský plod není známé, je nutné ženám ve fertilním věku doporučit při otevírání tobolek zvýšenou opatrnost, aby nedocházelo ke kontaktu prášku s pokožkou a očima nebo k inhalaci prášku (viz bod 4.6). Po manipulaci s otevřenou tobolkou je nutné si umýt okamžitě ruce.

4.3    Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

4.4    Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Při podávání imatinibu společně s jinými léčivými přípravky lze očekávat lékové interakce. Při užívání imatinibu s inhibitory proteáz, azolovými antimykotiky, některými makrolidy (viz bod 4.5), substráty CYP3A4 s úzkým terapeutickým rozpětím (např. cyklosporin, pimozid, takrolimus, sirolimus, ergotamin, diergotamin, fentanyl, alfentanil, terfenadin, bortezomib, docetaxel, chinidin) nebo warfarinem a jinými deriváty kumarinu je nutná opatrnost (viz bod 4.5).

Souběžné užívání imatinibu a léčivých přípravků, které indukují CYP3A4 (např. dexamethazon, fenytoin, karbamazepin, rifampicin, fenobarbital nebo Hypericum perforatum (třezalka tečkovaná)), může významně snižovat hladinu imatinibu a zvyšovat tak potenciálně riziko selhání léčby. Proto je nutné se souběžnému užívání silných induktorů CYP3A4 a imatinibu vyvarovat (viz bod 4.5).

Hypotyreóza

Během léčby imatinibem byly hlášeny klinické případy hypotyreózy u pacientů, kterým byla provedena tyreoidektomie a kteří byli substitučně léčeni levothyroxinem (viz bod 4.5). U těchto pacientů je nutné důkladně kontrolovat hladiny tyreotropního hormonu (TSH).

Hepatotoxicita

Imatinib se metabolizuje převážně játry a pouze 13 % se vylučuje ledvinami. U pacientů s dysfunkcí jater (ať už lehkou, středně těžkou nebo těžkou) se má pečlivě sledovat počet krevních elementů v periferní krvi a hodnoty jaterních enzymů (viz body 4.2, 4.8 a 5.2). Je nutné uvědomit si, že pacienti s GIST mohou mít jaterní metastázy, které mohou vést ke zhoršení jaterních funkcí.

Při léčbě imatinibem byly zaznamenány případy jaterního poškození, a to včetně jaterního selhání a jaterní nekrózy. Při kombinování imatinibu s vysokodávkovými chemoterapeutickými režimy byl zjištěn nárůst závažných jaterních reakcí. Jaterní funkce se tedy mají pečlivě monitorovat, jestliže se imatinib kombinuje s chemoterapeutickými režimy, o kterých je také známo, že bývají spojeny s poruchou jaterních funkcí (viz bod 4.5 a 4.8).

Retence tekutin

Výskyt závažné retence tekutin (pleurální výpotek, edém, plicní edém, ascites, povrchový edém) byl hlášen přibližně u 2,5 % nově diagnostikovaných pacientů s CML užívajících imatinib. Proto se velmi doporučuje pravidelné vážení pacientů. Neočekávaný a rychlý nárůst tělesné hmotnosti má být pečlivě vyšetřen; a pokud je to nezbytné, mají být uplatněna příslušná podpůrná a léčebná opatření. V klinických studiích byl zvýšený výskyt těchto příhod u starších lidí a u pacientů se srdečním onemocněním v anamnéze. Proto je nutné pacientům se srdeční dysfunkcí věnovat zvýšenou pozornost.

Pacienti se srdečním onemocněním

Pacienti se srdečním onemocněním, s rizikovými faktory pro vznik srdečního selhání nebo selhání ledvin v anamnéze mají být pečlivě sledováni; a každý pacient s příznaky nebo projevy shodnými s příznaky srdečního nebo ledvinového selhání má být vyšetřen a léčen.

Po zahájení léčby imatinibem u pacientů s hypereozinofilním syndromem (HES) s okultní infiltrací HES buněk do myokardu byly ojedinělé případy kardiogenního šoku či dysfunkce levé komory spojeny s degranulací HES buněk. Dle hlášení byl stav reverzibilní při podávání systémových kortikosteroidů, zavedení opatření k podpoře cirkulace a dočasném vysazení imatinibu. Vzhledem k tomu, že byly u pacientů s HES/CEL při podávání imatinibu hlášeny méně časté kardiální nežádoucí účinky, má se před zahájením léčby pečlivě zvážit poměr mezi přínosem a rizikem takové léčby.

Myelodysplastické/myeloproliferativní onemocnění se změnou genu receptoru PDGFR by mohlo být spojeno s vysokými hladinami eozinofilů. Proto se má před podáním imatinibu pacientům s HES/CEL a pacientům s MDS/MPD spojeným s vysokými hladinami eozinofilů zvážit vyšetření specialistou -kardiologem, provedení echokardiogramu a stanovení sérového troponinu. Jestliže výsledek některého z vyšetření vykazuje abnormální hodnoty, má se při zahájení léčby imatinibem zvážit vyšetření odborníkem kardiologem a souběžné profylaktické podávání systémových kortikosteroidů (1-2 mg/kg) po dobu jednoho až dvou týdnů.

Gastrointestinální krvácení

Ve studii u pacientů s inoperabilním a/nebo metastatickým GIST bylo hlášeno jak krvácení v gastrointestinální oblasti, tak intratumorózní krvácení (viz bod 4.8). Na základě dostupných údajů nebyly identifikovány žádné predispoziční faktory (např. velikost nádoru, lokalizace nádoru, poruchy koagulace), které by zařadily pacienty s GIST do skupiny s vyšším rizikem kteréhokoli typu krvácení. Protože je zvýšená vaskularizace a sklon ke krvácivosti součástí povahy a klinického průběhu GIST, má být u všech pacientů použit standardní postup pro monitorování a zvládání krvácení.

Kromě toho byla v postmarketingovém období u pacientů s CML, ALL a jinými onemocněními hlášena také gastrická antrální vaskulární ektazie (GAVE), vzácný typ gastrointestinálního krvácení (viz bod 4.8). V případě potřeby může být léčba imatinibem ukončena.

Syndrom nádorového rozpadu

Z důvodu možného výskytu syndromu nádorového rozpadu (TLS) se před započetím léčby imatinibem doporučuje úprava klinicky významné dehydratace a léčba vysokých hladin kyseliny močové (viz bod 4.8).

Laboratorní testy

V průběhu léčby imatinibem se musí pravidelně sledovat kompletní krevní obraz. Léčba imatinibem u pacientů s CML byla doprovázena výskytem neutropenie nebo trombocytopenie. Výskyt těchto cytopenií však pravděpodobně souvisí se stádiem léčeného onemocnění a byl častější u pacientů s akcelerovanou fází CML nebo v blastické krizi než u pacientů s chronickou fází CML. Léčba imatinibem se může přerušit nebo se dávky mohou snížit, jak je doporučení viz bod 4.2.

U pacientů užívajících imatinib se mají pravidelně sledovat jaterní funkce (aminotransferázy, bilirubin, alkalická fosfatáza).

U pacientů s poruchou funkce ledvin je expozice imatinibem v plazmě patrně vyšší než u pacientů s normální funkcí ledvin, pravděpodobně v důsledku zvýšené hladiny plazmatického alfa-acid glykoproteinu (AGP) a vazby imatinibu na proteiny u těchto pacientů. Pacientům s těžkou poruchou funkce ledvin se má podávat minimální zahajovací dávka. Pacienti s těžkou poruchou funkce ledvin

mají být léčeni s opatrností. Pokud není dávka imatinibu tolerována, může se snížit (viz body 4.2 a 5.2).

Dlouhodobá léčba imatinibem může být spojená s klinicky významným omezením renálních funkcí. Proto mají být renální funkce před zahájením léčby imatinibem vyhodnoceny a během léčby pečlivě sledovány, pozornost má být věnována pacientům, u nichž se projevují rizikové faktory pro renální dysfunkci. Pokud je zjištěna renální dysfunkce, musí být předepsána vhodná opatření a léčba, která je v souladu se standardními léčebnými doporučeními.

Pediatrická populace

U dětí a jedinců v prepubertálním věku (preadolescentů) užívajících imatinib byly hlášeny případy retardace růstu. Dlouhodobé účinky prodloužené léčby imatinibem na růst dětí nejsou známy. Proto se doporučuje pečlivé sledování růstu dětí léčených imatinibem (viz bod 4.8).

Laktosa

Tobolky obsahují laktosu.

Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktosy, vrozeným deficitem laktázy nebo malabsorpcí glukosy a galaktosy by tento přípravek neměli užívat.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Léčivé látky, které mohou zvyšovat koncentraci imatinibu v plazmě:

Látky, které inhibují aktivitu izoenzymu CYP3A4 cytochromu P450 (např. inhibitory proteáz jako je indinavir, lopinavir/ritonavir, ritonavir, sachinavir, telaprevir, nelfinavir, boceprevir; azolová antimykotika zahrnující ketokonazol, itrakonazol, posakonazol, vorikonazol; některé makrolidy jako je eryhtromycin, klarithromycin a telithromycin) by mohly snižovat metabolismus a zvyšovat koncentraci imatinibu. Při souběžné jednotlivé dávce ketokonazolu (inhibitoru CYP3A4) zdravým jedincům bylo zjištěno významné zvýšení účinku imatinibu (průměrná C_max imatinibu vzrostla o 26 % a AUC o 40 %). Při podávání imatinibu s inhibitory skupiny CYP3A4 je nutná opatrnost.

Léčivé látky, které mohou snižovat koncentraci imatinibu v plazmě:

Látky, které indukují aktivitu CYP3A4 (např. dexamethazon, fenytoin, karbamazepin, rifampicin, fenobarbital, fosfenytoin, primidon nebo Hypericum perforatum (třezalka tečkovaná)), mohou významně snižovat působení imatinibu a potenciálně zvyšovat nebezpečí selhání léčby. Předchozí léčba opakovaným podáním dávek 600 mg rifampicinu následovaná jednorázovou dávkou 400 mg imatinibu měla za následek snížení C_max nejméně o 54 % a AUC(0-<») o 74 % ve srovnání s hodnotami bez předchozí léčby rifampicinem. Podobné výsledky byly pozorovány u pacientů s maligními gliomy, kteří byli léčeni imatinibem a užívali antiepileptické léky (EIAED) - jako např. karbamazepin, oxkarbazepin a fenytoin - indukující příslušné jaterní enzymy. Ve srovnání s pacienty, kteří neužívali EIAED, došlo ke snížení AUC imatinibu v plazmě o 73 %. Souběžnému užívání rifampicinu nebo jiných silných induktorů CYP3A4 a imatinibu se má zabránit.

Léčivé látky, jejichž koncentrace v plazmě může být podáním imatinibu ovlivněna

Imatinib zvyšuje průměrnou hodnotu C_max simvastatinu 2krát a AUC simvastatinu (CYP3A4 substrát) 3,5krát, což znamená, že je CYP3A4 podáním imatinibu inhibován. Při podávání imatinibu se substráty CYP3A4 s úzkým terapeutickým spektrem se proto doporučuje opatrnost (např. cyklosporin, pimozid, takrolimus, sirolimus, ergotamin, diergotamin, fentanyl, alfentanil, terfenadin, bortezomib, docetaxel a chinidin). Imatinib může zvyšovat plazmatickou koncentraci jiných léků metabolizovaných CYP3A4 (např. triazolo-benzodiazepinů, dihydropyridinových blokátorů kalciových kanálů, některých inhibitorů HMG-CoA reduktázy, tj. statinů, atd.).

Vzhledem ke známému zvýšenému riziku krvácení spojenému s užíváním imatinibu (např. hemoragie) mají pacienti vyžadující antikoagulační léčbu místo kumarinových derivátů, jako je warfarin, dostávat nízkomolekulární nebo standardní heparin.

In vitro imatinib inhibuje aktivitu izoenzymu CYP2D6 cytochromu P450 v koncentraci podobné té, která ovlivňuje aktivitu CYP3A4. Imatinib v dávce 400 mg dvakrát denně působil inhibičně na metabolismus metoprololu zprostředkovaný CYP2D6; došlo ke zvýšení C_max a AUC metoprololu o přibližně 23 % (90% CI [1,16-1,30]). Zdá se, že při souběžném podávání imatinibu se substráty CYP2D6 není nutno upravovat dávkování, doporučuje se však věnovat zvýšenou pozornost substrátům CYP2D6 s úzkým terapeutickým spektrem, jako je např. metoprolol. U pacientů léčených metoprololem je nutno zvážit klinické monitorování.

In vitro imatinib inhibuje O-glukuronidaci paracetamolu s Ki hodnotou 58,5 mikromol/l. Tato inhibice nebyla zjištěna po podání imatinibu 400 mg a paracetamolu 1000 mg in vivo. Vyšší dávky imatinibu a paracetamolu nebyly studovány. Při souběžném užívání vyšších dávek imatinibu a paracetamolu se proto doporučuje obezřetnost.

U pacientů s tyreoidektomií léčených levotyroxinem může být plazmatická expozice levotyroxinu při souběžném užívání imatinibu snížena (viz bod 4.4). Proto se doporučuje opatrnost. Nicméně mechanismus pozorované interakce není v současnosti znám.

U pacientů trpících Ph+ ALL existují klinické zkušenosti se souběžným podáváním imatinibu a chemoterapie (viz bod 5.1), nicméně lékové interakce mezi imatinibem a chemoterapeutickými režimy nejsou dobře známy. Nežádoucí účinky imatinibu jako jaterní toxicita, myelosuprese a další se mohou zvyšovat; podle hlášení by souběžné užívání s L-asparaginázou mohlo být spojeno se zvýšením jaterní toxicity (viz bod 4.8). Proto je třeba zvláštní opatrnosti, pokud se imatinib užívá v kombinaci.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku

Ženám ve fertilním věku musí být doporučeno používat během léčby účinnou antikoncepci. Těhotenství

K dispozici jsou omezené údaje o podávání imatinibu těhotným ženám. Studie na zvířatech však prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Potenciální riziko pro plod není známo. Imatinib lze v těhotenství použít pouze tehdy, je-li to nezbytně nutné. Pokud je během těhotenství užíván, pacientka musí být informována o jeho možném nebezpečí pro plod.

Kojení

O vylučování imatinibu do mateřského mléka jsou jen omezené informace. Studie u dvou kojících žen ukázaly, že jak imatinib, tak i jeho aktivní metabolit může být do mateřského mléka vylučován. U jedné pacientky pak bylo zjištěno, že koeficient mléko/plazma imatinibu je 0,5, zatímco u metabolitu to je 0,9, což svědčí o zvýšeném vylučování metabolitu do mléka. Zvážíme-li kombinovanou koncentraci imatinibu a jeho metabolitu a maximální denní příjem mléka kojenci, byla by očekávaná celková expozice nízká (cca 10 % terapeutické dávky). Účinky nízké dávky imatinibu u kojenců však nejsou známy a ženy užívající imatinib nemají kojit.

Fertilita

V neklinických studiích nebyla fertilita u samců a samic potkanů ovlivněna (viz bod 5.3). Studie u pacientů užívajících imatinib, které by se zabývaly jeho vlivem na fertilitu a spermatogenezi, se neprováděly. Pacienti, kteří mají během léčby imatinibem v tomto ohledu obavy, se mají poradit se svým lékařem.

4.7    Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Pacienti mají být upozorněni na skutečnost, že se u nich mohou během léčby imatinibem vyskytnout nežádoucí účinky jako jsou závratě, rozmazané vidění nebo ospalost. Proto se při řízení nebo obsluze strojů doporučuje zvýšená opatrnost.

4.8    Nežádoucí účinky

U pacientů s pokročilým stadiem malignit se může vyskytovat řada nejrůznějších zdravotních potíží vyvolaných základním onemocněním, jeho progresí nebo množstvím souběžně užívaných léčivých přípravků, což ovšem ztěžuje stanovení příčinné souvislosti výskytu nežádoucích reakcí.

Během klinického hodnocení léku u CML musela být z důvodu nežádoucích reakcí, které byly v příčinné souvislosti s podáváním léku, léčba přerušena pouze u 2,4 % nově diagnostikovaných pacientů, u 4 % pacientů v pozdní chronické fázi po selhání léčby interferonem, u 4 % pacientů v akcelerované fázi po selhání léčby interferonem a u 5 % pacientů v blastické krizi po selhání léčby interferonem. U pacientů trpících GIST bylo podávání hodnoceného léku přerušeno pro nežádoucí reakce spojené s lékem u 4 % pacientů.

Nežádoucí účinky byly ve všech indikacích podobné, s výjimkou dvou reakcí. Myelosuprese byla pozorována častěji u pacientů s CML než u pacientů s GIST, což lze pravděpodobně přičítat základnímu onemocnění. Ve studii u pacientů s inoperabilním a/nebo metastatickým GIST se u 7 (5 %) pacientů vyskytl CTC stupeň 3/4 GI krvácení (3 pacienti), krvácení do nádoru (3 pacienti) nebo obojí (1 pacient). Lokalizace GI nádorů může být zdrojem krvácení do zažívacího traktu (viz bod 4.4). Krvácení v oblasti zažívacího traktu nebo nádoru může být někdy velmi vážné, v některých případech až fatální. Nejčastěji hlášené (> 10%) nežádoucí reakce vyvolané lékem v obou souborech byly mírná nauzea, zvracení, průjem, bolesti břicha, únava, svalové bolesti, svalové křeče a vyrážka. Povrchové otoky byly společným nálezem ve všech studiích a byly popisovány hlavně jako otoky kolem očí nebo otoky dolních končetin. Tyto otoky však byly jen vzácně závažné a bylo možné je zvládnout diuretiky, jinou podpůrnou léčbou nebo snížením dávky imatinibu.

Při kombinování imatinibu s vysokou dávkou chemoterapie u pacientů s Ph+ ALL byla patrná přechodná jaterní toxicita projevující se zvýšením aminotransferáz a hyperbilirubinemií. Při zohlednění omezených údajů z bezpečnostních databází se dosud hlášené nežádoucí účinky u dětí shodují se známým bezpečnostním profilem u dospělých pacientů s Ph+ ALL. Databáze týkající se bezpečnosti u dětí s Ph+ ALL je velmi omezená, alespoň nebyly zjištěné žádné nové události týkající se bezpečnost.

Nejrůznější nežádoucí účinky, jako je pleurální výpotek, ascites, plicní edém a rychlý nárůst tělesné hmotnosti, ať už s povrchovými otoky či bez nich, je možné souhrnně popsat jako „retence tekutin“. Tyto nežádoucí reakce lze obvykle zvládnout dočasným vysazením imatinibu a nasazením diuretik a jiných vhodných podpůrných léčebných opatření. Avšak některé z těchto reakcí mohou být velmi závažné nebo život ohrožující a několik pacientů s blastickou krizí zemřelo s komplexním klinickým nálezem zahrnujícím pleurální výpotek, městnavé srdeční selhání a selhání ledvin. V klinických studiích u dětí nebyly zjištěny specificky odlišné nežádoucí účinky.

Nežádoucí účinky

Nežádoucí účinky, které se vyskytly častěji než v ojedinělých případech, jsou uvedeny níže podle orgánové klasifikace a frekvence výskytu. Kategorie frekvencí výskytu jsou definovány podle následujících pravidel jako: velmi časté (>1/10), časté (>1/100 až <1/10), méně časté (>1/1 000 až <1/100), vzácné (>1/10 000 až <1/1 000), velmi vzácné (<1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).

V každé skupině četností jsou pak nežádoucí účinky seřazeny v sestupném pořadí počínaje nejčastějšími. Nežádoucí účinky a četnost jejich výskytu jsou uvedeny v tabulce 1.

Tabulka 1 Tabulkový přehled nežádoucích účinků

Infekce a infestace
Méně časté:	Herpes zoster, herpes simplex, nasofaryngitida, pneumonie1, sinusitida, celulitida, infekce horních cest dýchacích, chřipka, infekce močových cest, gastroenteritida, sepse
Vzácné:	Plísňové infekce
Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené (zahrnující cysty a polypy)
Vzácné:	Syndrom nádorového rozpadu
Není známo:	Krvácení do tumoru/ nekróza tumoru*
Poruchy imunitního systému
Není známo:	Anafylaktický šok*
Poruchy krve a lymfatického systému
Velmi časté:	Neutropenie, trombocytopenie, anemie
Časté:	Pancytopenie, febrilní neutropenia
Méně časté:	Trombocytemie, lymfopenie, útlum kostní dřeně, eozinofilie, lymfadenopatie
Vzácné:	Hemolytická anemie
Poruchy metabolismu a výživy
Časté:	Anorexie
Méně časté:	Hypokalemie, zvýšená chuť k jídlu, hypofosfatemie, snížená chuť k jídlu, dehydratace, dna, hyperurikemie, hyperkalcemie, hyperglykemie, hyponatremie
Vzácné:	Hyperkalemie, hypomagnesemie
Psychiatrické poruchy
Časté:	Nespavost
Méně časté:	Deprese, snížení libida, úzkost
Vzácné:	Stav zmatenosti
Poruchy nervového systému
Velmi časté:	Bolest hlavy2
Časté:	Závrať, parestesie, poruchy vnímání chuti, hypestezie
Méně časté:	Migréna, somnolence, synkopa, periferní neuropatie, zhoršení paměti, ischias, syndrom neklidných nohou, třes, mozkové krvácení

Vzácné:	Zvýšený intrakraniální tlak, křeče, optická neuritida
Není známo:	Cerebrální edém*
Poruchy oka
Časté:	Otok očních víček, zvýšené slzení, krvácení do spojivky, konjunktivitida, syndrom, suchého oka, rozmazané vidění
Méně časté:	Podráždění očí, bolest očí, edém očnice, krvácení do skléry, retinální krvácení, blefaritida, makulární edém
Vzácné:	Katarakta, glaukom, edém papily
Není známo:	Krvácení do sklivce*
Poruchy ucha a labyrintu
Méně časté:	Vertigo, tinitus, ztráta sluchu
Srdeční poruchy
Méně časté:	Palpitace, tachykardie, srdeční selhání městnavé3, plicní edém
Vzácné:	Arytmie, fibrilace síní, srdeční zástava, infarkt myokardu, angina pectoris, perikardiální výpotek
Není známo:	Perikarditida*, srdeční tamponáda*
Cévní poruchy4
Časté:	Zrudnutí, krvácení
Méně časté:	Hypertenze, hematom, subdurální hematom, periferní chlad, hypotenze, Raynaudův fenomén
Není známo:	Trombóza/embolie*
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Časté:	Dyspnoe epistaxe, kašel
Méně časté:	Pleurální výpotek5, faryngolaryngeální bolest, faryngitida
Vzácné:	Bolest pohrudnice, plicní fibróza, plicní hypertenze, plicní krvácení
Není známo:	Akutní respirační selhání10*, intersticiální plicní onemocnění*
Gastrointestinální poruchy
Velmi časté:	Nauzea, průjem, zvracení, dyspepsie, bolestivost břicha6
Časté:	Nadýmání, břišní distenze, gastroezofageální reflux, zácpa, sucho v ústech, gastritida
Méně časté:	Stomatitida, ulcerace sliznice dutiny ústní, gastrointestinální krvácení7, říhání, meléna, ezofagitida ascites, žaludeční ulcerace, hematemeza, cheilitida, dysfagie, pankreatitida
Vzácné:	Kolitida, ileus, zánětlivé střevní onemocnění
Není známo:	Ileus/neprůchodnost střev*, gastrointestinální perforace*, divertikulitida*, gastrická antrální vaskulární ektazie (GAVE) *
Poruchy jater a žlučových cest

Časté:	Zvýšené hodnoty jatemích enzymů
Méně časté:	Hyperbilirubinemie, hepatitida, žloutenka
Vzácné:	Jatemí selhnání8, jatemí nekróza
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Velmi časté:	Periorbitální edém, dermatitida/ekzém/vyrážka
Časté:	Pruritus, edém obličeje, suchá pokožka, erytém, alopecie, noční pocení, fotosenzitivní reakce
Méně časté:	Pustulózní vyrážka, kontuze, zvýšené pocení, urtikarie, ekchymóza, zvýšený tendence k tvorbě podlitin, hypotrichóza, hypopigmentace kůže, exfoliativní dermatitida, lámání nehtů, folikulitida, petechie, lupénka, purpura, hyperpigmentace kůže, výsev puchýřků
Vzácné:	Akutní febrilní neutrofilní dermatóza (Sweetův syndrom ), ztráta barvy nehtů, angioneurotický edém, puchýřkovitá vyrážka, erythema multiforme, leukocytoklastická vaskulitida, Stevens-Johnsonův syndrom, akutní generalizovaná exantematózní pustulóza (AGEP)
Není známo:	Syndrom palmoplantární erytrodysestezie*, lichenoidní keratóza*, lichen planus*, toxická epidermální nekrolýza*, vyrážka po podání léku s eozinofilií a systémovými příznaky (DRESS)*
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Velmi časté:	Svalové spazmy a svalové záškuby, muskuloskeletální bolesti, včetně myalgie, artralgie a bolesti kostí9
Časté:	Otoky kloubů
Méně časté:	Kloubní a svalová ztuhlost
Vzácné:	Svalová slabost, artritida, rhabdomyolýza/myopatie
Není známo:	Avaskulární nekróza/nekróza kyčle*, retardace růstu u dětí*
Poruchy ledvin a močových cest
Méně časté:	Bolest ledvin, hematurie, akutní selhání ledvin, zvýšená frekvence močení
Není známo:	Chronické selhání ledvin
Poruchy reprodukčního systému a prsu
Méně časté:	Gynekomastie, erektilní dysfunkce, menoragie, nepravidelná menstruace, poruchy sexuální funkce, bolesti bradavek, zvětšení prsou, edém skrota
Vzácné:	Hemoragické žluté tělísko/hemoragické cysty na vaječní cích
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Velmi časté:	Retence tekutin a edém, únava
Časté:	Slabost, pyrexie, anasarka mrazení, ztuhlost
Méně časté:	Bolest na hrudi, malátnost

Vyšetření
Velmi časté:	Zvýšení hmotnosti
Časté:	Snížení hmotnosti
Méně časté:	Zvýšení hodnot koncentrace kreatininu v krvi, zvýšení hodnot koncentrace kreatinfosfokinázy v krvi, zvýšení laktátdehydrogenázy v krvi, zvýšení alkalické fosfatázy v krvi
Vzácné:	Zvýšení amylázy v krvi

* Tyto typy reakcí byly hlášeny hlavně na základě postmarketingových zkušeností po zavedení imatinibu na trh. Jsou zde zahrnuta spontánní hlášení nežádoucích účinků a také závažné nežádoucí účinky z pokračujících studií, programů rozšířeného přístupu k léčivému přípravku, studií klinické farmakologie a výzkumných studií v dosud neschválených indikacích. Vzhledem k tomu, že tyto reakce jsou hlášeny z populace neurčitého rozsahu, není vždy možné spolehlivě odhadnout četnost jejich výskytu nebo stanovit kauzální vztah vůči expozici imatinibem.

¹    Pneumonie byla nejčastěji hlášena u pacientů s transformovanou CML a u pacientů s GIST.

²    Bolesti hlavy byly nejčastější u pacientů s GIST.

³    Na základě hodnocení pacientoroků byly srdeční příhody včetně městnavého srdečního selhání pozorovány častěji u pacientů s transformovanou CML než u pacientů s chronickou CML.

⁴    Zrudnutí bylo nejčastější u pacientů s GIST a krvácení (hematomy, hemoragie) bylo nejčastější u pacientů s GIST a s transformovanou CML (CML-AP a CML-BC).

⁵    Pleurální výpotek byl častěji hlášen u pacientů s GIST a u pacientů s transformovanou CML (CML-AP a CML-BC) než u pacientů s chronickou CML.

⁶+⁷ Bolesti břicha a gastrointestinální krvácení byly nejčastěji pozorovány u pacientů s GIST.

⁸    Bylo hlášeno několik fatálních případů jaterního selhání a jaterních nekróz.

⁹    Muskuloskeletální bolesti a související příhody byly častěji pozorovány u pacientů s CML než u pacientů s GIST.

¹⁰    Fatální případy byly hlášeny u pacientů s pokročilým onemocněním, závažnými infekcemi, závažnou neutropenií a jinými závažnými souběžnými stavy.

Změny hodnot laboratorních vyšetření

Hematologie

V případě CML byly ve všech studiích shodným nálezem cytopenie, a to zvláště neutropenie a trombocytopenie, přičemž vyšší výskyt se jevil u vysokých dávek > 750 mg (fáze I studie). Výskyt cytopenií byl však také jasně závislý na stádiu onemocnění. Frekvence výskytu stupně 3 nebo 4 neutropenií (ANC < 1,0 x 10⁹/l) a trombocytopenií (počet trombocytů < 50 x 10⁹/l) byly 4x a 6x častější v blastické krizi a akcelerované fázi onemocnění (59-64 % pro neutropenii a 44-63 % pro trombocytopenii) ve srovnání s nově diagnostikovanými pacienty s chronickou fází CML (16,7 % neutropenií respektive 8,9 % trombocytopenií). U nově diagnostikovaných pacientů s chronickou fází CML byl stupeň 4 neutropenie (ANC < 0,5 x 10⁹/l) pozorován u 3,6 % a trombocytopenie (počet trombocytů < 10 x 10⁹/l) u < 1 % pacientů. Medián trvání neutropenické a trombocytopenické příhody byl obvykle v rozmezí od 2 do 3 týdnů respektive od 3 do 4 týdnů. Tyto příhody je možné obvykle zvládnout buď snížením dávky nebo přerušením léčby imatinibem, nicméně ve vzácných případech mohou vést až k trvalému přerušení léčby. U pediatrických pacientů sCML byla nejčastějším pozorovaným hematologickým nežádoucím účinkem cytopenie stupně 3 nebo 4, která zahrnovala neutropenii, trombocytopenii a anemii. Většinou se objevují během prvních několika měsíců léčby.

Ve studii u pacientů s inoperabilním a/nebo metastatickým GIST byl popsán stupeň 3 anemie u 5,4 % a stupeň 4 u 0,7 % pacientů, které mohly souviset, alespoň u některých pacientů, s gastrointestinálním krvácením nebo krvácením do nádoru. Stupeň 3 neutropenie byl pozorován u 7,5 % pacientů a stupeň 4 u 2,7 % pacientů, zatímco stupeň 3 trombocytopenie byl u 0,7 % pacientů. U žádného pacienta se nevyvinula trombocytopenie stupně 4. Ke snížení počtu leukocytů (WBC) a neutrofilů docházelo především během prvních šesti týdnů léčby; potom zůstávaly hodnoty relativně stabilní.

Biochemie

Závažné zvýšení hodnot aminotransferáz (< 5%) nebo bilirubinu (< 1%) bylo pozorováno u pacientů s CML a obvykle je bylo možné zvládnout snížením dávky nebo přerušením léčby (medián trvání těchto příhod byl přibližně jeden týden). Léčba byla z důvodů abnormálních laboratorních hodnot jaterních testů trvale přerušena u méně než 1 % pacientů s CML. U pacientů s GIST (studie B2222) bylo zjištěno zvýšení ALT (alaninaminotransferáza) stupně 3 nebo 4 u 6,8 % a zvýšení AST (aspartátaminotransferáza) stupně 3 nebo 4 u 4,8 %. Zvýšení bilirubinu bylo méně než 3%.

Byly to případy cytolytické a cholestatické hepatitidy a jaterního selhání; některé z nich byly fatální, včetně jednoho pacienta užívajícího vysoké dávky paracetamolu.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím:

Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova 48 100 41 Praha 10

Webové stránky: www .sukl .cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Zkušenosti s dávkami vyššími než doporučená terapeutická dávka jsou omezené. Jednotlivé případy předávkování imatinibem byly hlášeny spontánně a v literatuře. V případě předávkování má být pacient pozorován a odpovídajícím způsobem léčen podpůrnou symptomatickou léčbou. Obecně byl v těchto případech hlášen výsledek „zlepšený“ nebo „vyléčený“. Následující příhody byly hlášeny při podání různých rozmezí dávky:

Dospělá populace

1200 až 1600 mg (délka trvání pohybující se od 1 až 10 dní): nauzea, zvracení, průjem, vyrážka, eratém, edém, otoky, únava, svalové křeče, trombocytopenie, pancytopenie, bolest břicha, bolest hlavy, snížená chuť k jídlu.

1800 až 3200 mg (dosáhlo až 3200 mg denně po dobu 6 dnů): Slabost, myalgie, zvýšená hodnota kreatinfosfokinázy, zvýšená hodnota bilirubinu, gastrointestinální bolest.

6400 mg (jednorázová dávka): V literatuře hlášený případ jednoho pacienta, u kterého se objevila nauzea, zvracení, bolest břicha, pyrexie, otok obličeje, snížený počet neutrofilů, zvýšení hodnot aminotransferáz.

8 až 10 g (jednorázová dávka): Bylo hlášeno zvracení a gastrointestinální bolest.

Pediatrická populace

U tříletého chlapce, kterému byla podána jednorázová dávka 400 mg, se objevilo zvracení, průjem a anorexie, u dalšího tříletého chlapce, kterému byla podána jednorázová dávka 980 mg, byl zjištěn snížený počet leukocytů a průjem.

V případě předávkování má být pacient sledován a vhodně léčen podpůrnou léčbou.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: jiná cytostatika; inhibitory proteinkináz, ATC kód: L01XE01

Mechanismus účinku

Imatinib je nízkomolekulární inhibitor proteinové tyrozinkinázy, který účinně inhibuje aktivitu Bcr-Abl tyrozinkinázy (TK) a dalších receptorových tyrozinkináz: KIT, receptor pro růstový faktor kmenových buněk (SCF - STEM CELL FACTOR) kódovaný protoonkogenem c-Kit, receptory diskoidinové domény (DDR1 a DDR2), receptor kolonie stimulujícího faktoru (CSF-1R) a receptory pro destičkový růstový faktor alfa a beta (PDGFR-alfa a PDGFR-beta). Imatinib také může inhibovat buněčné procesy zprostředkované aktivací těchto receptorových kináz.

Farmakodynamické účinky

Imatinib je inhibitor proteinové tyrozinkinázy, který účinně inhibuje Bcr-Abl tyrozinkinázu na buněčné úrovni in vitro i in vivo. Látka selektivně inhibuje proliferaci a indukuje apoptózu u Bcr-Abl pozitivních buněčných linií, stejně jako u čerstvých leukemických buněk od pacientů s CML s pozitivním philadelphským chromozomem a od pacientů s akutní lymfoblastickou leukémií (ALL).

In vivo byl na zvířecích modelech s Bcr-Abl pozitivními nádorovými buňkami při monoterapii pozorován protinádorový účinek této látky.

Imatinib je také inhibitor receptorů tyrozinkinázy pro růstový faktor destiček - platelet-derived growth factor (PDGF), PDGF-R a inhibuje PDGF- a SCF-zprostředkované buněčné pochody. Konstitutivní aktivace receptorů pro PDGF či Abl proteinu tyrosinkinázy jako následek spojení rozdílných partnerských proteinů či konstitutivní produkce PDGF zřejmě hrají roli v patogenezi MDS/MPD, HES/CEL a DFSP. Imatinib inhibuje signalizaci a proliferaci buněk ovlivňovaných porušenou regulací aktivity PDGFR a Abl kinázy.

Klinické studie u chronické myeloidní leukémie

Účinnost imatinibu je založena na míře celkové hematologické a cytologické odpovědi a na době přežití bez progrese onemocnění. K dispozici nejsou žádné kontrolované klinické studie, které by prokazovaly klinický přínos jako zlepšení projevů onemocnění či prodloužení přežití.

Jedna velká mezinárodní otevřená nekontrolovaná studie fáze II byla provedena u pacientů s Ph+ CML ve fázi blastické krize onemocnění. Kromě toho byly ve dvou studiích fáze I a v jedné studii fáze II léčeny děti.

V klinické studii bylo 38 pacientů ve věku > 60 let a 12 % pacientů bylo ve věku >70 let.

Myeloidní blastická krize: Do studie bylo zařazeno 260 pacientů s myeloidní blastickou krizí. 95 (37 %) absolvovalo předchozí chemoterapii z důvodu léčby akcelerované fáze nebo blastické krize (“dříve léčení pacienti”), zatímco 165 (63 %) dříve léčeno nebylo (“neléčení pacienti”). Prvních 37 pacientů dostalo zahajovací dávku 400 mg s tím, že byl protokol následně upraven tak, aby umožňoval vyšší dávkování, a zbývajících 223 pacientů mělo zahajovací dávku 600 mg.

Základním parametrem účinnosti byla míra dosažení hematologické odpovědi popisovaná buď jako kompletní hematologická odpověď, žádný průkaz leukémie (tzn. clearance blastů z kostní dřeně a krve, ale bez úplného vyléčení periferní krve jako v případě kompletní odezvy), nebo návrat k chronické fázi CML. V této studii dosáhlo 31 % pacientů hematologické odezvy (36 % u dříve neléčených pacientů a 22 % u dříve léčených pacientů) (tabulka 2). Ve srovnání s pacienty léčenými 400 mg byla míra odpovědi také vyšší u pacientů léčených 600 mg (33 %) (16 %, p=0,0220). Aktuální odhadovaný medián přežití dříve neléčených a léčených pacientů činil 7,7 respektive 4,7 měsíců.

Lymfoidní blastická krize: Do studie fáze I byl zařazen omezený počet pacientů (n=10). Míra dosažené hematologické odpovědi byla 70% s délkou trvání 2-3 měsíců.

Tabulka 2 Odpověď u dospělých pacientů s CML v blastické krizi

	Studie 0102 38měsíční údaje Myeloidní blastická krize (n=260)
	% pacientů (CI95%)
Hematologická odpověď1	31% (25,2-36,8)
Kompletní hematologická odpověď (CHR)	8%
Žádný průkaz leukémie (NEL)	5%
Návrat k chronické fázi (RTC)	18%
Velká cytogenetická odpověď2	15% (11,2-20,4)
Kompletní	7%
(Potvrzeno3) [95% CI]	(2%) [0,6-4,4]
Parciální	8%
1    Kritéria hematologické odpovědi (všechny odpovědi, které mají být potvrzeny po > 4 týdnech): CHR: ANC > 1,5 x 109/l, trombocyty > 100 x 109/l, žádné krevní blasty, BM blasty < 5% a žádné extramedulární onemocnění. NEL stejná kritéria jako pro CHR, ale ANC > 1 x 109/l a trombocyty > 20 x 109/l RTC < 15% blastů BM a PB, < 30% blasty + promyelocyty u BM a PB, < 20% bazofily u PB, kromě sleziny a jater žádné jiné extramedulární onemocnění BM = kostní dřeň, PB = periferní krev 2    Kritéria cytogenetické odpovědi: Velká odpověď kombinuje jak kompletní tak parciální odpovědi: kompletní (0% Ph+ metafáze), parciální (1-35%) 3    Kompletní cytogenetická odpověď potvrzená druhým cytogenetickým hodnocením kostní dřeně

Pediatričtí pacienti: Do studie fáze I pro navyšování dávky bylo zahrnuto celkem 26 pediatrických pacientů ve věku < 18 let buď s chronickou fází CML (n=11) nebo CML v blastické krizi nebo s Ph+ akutní leukémií (n=15). Byla to populace silně předléčených pacientů, neboť 46 % bylo dříve ošetřováno BMT a 73 % dostávalo předchozí mnohočetnou chemoterapii. Pacienti byli léčeni dávkami imatinibu 260 mg/m²/den (n=5), 340 mg/m²/den (n=9), 440 mg/m²/den (n=7) a 570 mg/m²/den (n=5). Z devíti pacientů s chronickou fází CML a dostupnými cytogenetickými údaji dosáhli čtyři (44 %) kompletní a tři (33 %) parciální cytogenetické odpovědi, míra MCyR 77%.

Do otevřené multicentrické jednoramenné studie fáze II bylo celkem zařazeno 51 pediatrických pacientů s nově diagnostikovanou a neléčenou CML v chronické fázi. Pacienti byli léčeni imatinibem v dávce 340 mg/m²/den bez přerušení při absenci dávku limitující toxicity. Léčba imatinibem vyvolává u nově diagnostikovaných pediatrických pacientů s CML rychlou odpověď s CHR 78 % po 8 týdnech léčby. Vysoká míra CHR byla doprovázena rozvojem kompletní cytogenetické odpovědi (CCyR) u 65 %, což je srovnatelné s výsledky získanými u dospělých pacientů. Navíc byla zaznamenána parciální cytogenetická odpověď (PCyR) u 16 %, MCyR 81%. U většiny pacientů, kteří dosáhli kompletní cytogenetické odpovědi (CCyR), se CCyR vyvinula mezi 3. a 10. měsícem léčby s mediánem času do dosažení odpovědi 5,6 měsíců podle Kaplan-Meierova odhadu.

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s referenčním přípravkem obsahujícím imatinib u všech podskupin pediatrické populace s chronickou myeloidní leukémií s pozitivním Philadelphia chromozomem (translokace bcr-abl) (informace o pediatrickém použití viz bod 4.2).

Klinické studie u Ph+ ALL

Nově diagnostikovaná Ph+ ALL: V kontrolované studii (ADE10) sledující imatinib s indukční chemoterapií u 55 nově diagnostikovaných pacientů ve věku 55 let a starších navodil imatinib podávaný v rámci monoterapie významně vyšší míru kompletních hematologických odpovědí než chemoterapie (96,3 % vs. 50 %; p=0,0001). Podání imatinibu jako záchranné terapie pacientům, kteří neodpovídali na chemoterapii, nebo jejichž odpověď na chemoterapii byla nedostatečná, vedlo u 9 (81,8 %) z celkového počtu 11 pacientů k dosažení kompletní hematologické odpovědi. U pacientů léčených imatinibem byl tento klinický účinek po dvou týdnech léčby spojen s vyšší redukcí bcr-abl transkriptů, než tomu bylo v rameni s chemoterapií (p=0,02). Po fázi indukce dostávali všichni pacienti imatinib a konsolidační chemoterapii (viz tabulka 3) a po 8 týdnech byly hladiny bcr-abl transkriptů stejné v obou ramenech. Jak se očekávalo na základě designu studie, nebyl pozorován žádný rozdíl v době trvání remise, v přežití bez známek onemocnění nebo celkovém přežití, ačkoliv pacienti s kompletní molekulární odpovědí a trvajícím minimálním reziduálním onemocněním měli lepší výsledek, pokud šlo o dobu trvání remise (p=0,01) a přežití bez známek onemocnění (p=0,02).

Výsledky pozorované u skupiny 211 nově diagnostikovaných pacientů s Ph+ ALL ve čtyřech nekontrolovaných klinických studiích (AAU02, ADE04, AJP01 a AUS01) jsou shodné s výsledky popsanými výše. Podávání imatinibu v kombinaci s indukční chemoterapií (viz tabulka 3) vedlo k dosažení kompletní hematologické odpovědi u 93 % (147 ze 158 hodnotitelných pacientů) a k dosažení velké cytogenetické odpovědi u 90 % (19 z 21 hodnotitelných pacientů). Míra kompletní molekulární odpovědi byla 48 % (49 ze 102 hodnotitelných pacientů). Ve dvou studiích (AJP01 a AUS01) přesahovalo přežití bez známek onemocnění (DFS) a celkové přežití (OS) konstantně 1 rok, přičemž byly tyto výsledky lepší ve srovnání s historickými kontrolami (DFS p<0,001; OS p<0,01).

Tabulka 3 Chemoterapeutický režim užívaný v kombinaci s použitím imatinibu

Prefáze	DEX 10 mg/m2 perorálně, dny 1-5; CP 200 mg/m2 i.v., dny 3, 4, 5; MTX 12 mg intratekálně, den 1
Indukce remise	DEX 10 mg/m2 perorálně, dny 6-7, 13-16; VCR 1 mg i.v., dny 7, 14; IDA 8 mg/m2 i.v. (0,5 h), dny 7, 8, 14, 15; CP 500 mg/m2 i.v.(1 h) den 1; Ara-C 60 mg/m2 i.v., dny 22-25, 29-32
Konsolidační terapie I, III, V	MTX 500 mg/m2 i.v. (24 h), dny 1, 15; 6-MP 25 mg/m2 perorálně, dny 1-20
Konsolidační terapie II, IV	Ara-C 75 mg/m2 i.v. (1 h), dny 1-5; VM26 60 mg/m2 i.v. (1 h), dny 1-5
Studie AAU02
Indukční terapie (de novo Ph+ ALL)	Daunorubicin 30 mg/m2 i.v., dny 1-3, 15-16; VCR 2 mg celková dávka i.v., dny 1, 8, 15, 22; CP 750 mg/m2 i.v., dny 1, 8; Prednison 60 mg/m2 perorálně, dny 1-7, 15-21; IDA 9 mg/m2 perorálně, dny 1-28; MTX 15 mg intratekálně, dny 1, 8, 15, 22; Ara-C 40 mg intratekálně, dny 1, 8, 15, 22; Methylprednisolon 40 mg intratekálně, dny 1, 8, 15, 22
Konsolidace (de novo Ph+ ALL)	Ara-C 1,000 mg/m2/12 h i.v.(3 h), dny 1-4; Mitoxantron 10 mg/m2 i.v. dny 3-5; MTX 15 mg intratekálně, den 1; Methylprednisolon 40 mg intratekálně, den 1
Studie ADE04
Prefáze	DEX 10 mg/m2 perorálně, dny 1-5; CP 200 mg/m2 i.v., dny 3-5; MTX 15 mg intratekálně, den 1

Pediatričtí pacienti: Do otevřené, multicentrické, nerandomizované studie I2301 fáze III se sekvenčními kohortami bylo zařazeno celkem 93 pediatrických, dospívajících a mladých dospělých pacientů (od 1 roku do 22 let věku) s Ph+ ALL, kteří byli léčeni imatinibem (340 mg/m2/den) v kombinaci s intenzivní chemoterapií po indukční terapii. Imatinib byl podáván intermitentně v kohortách 1-5 s prodlužujícím se trváním a časnějším zahájením léčby imatinibem; kohorta 1 používala nejnižší intenzitu a kohorta 5 používala nejvyšší intenzitu imatinibu (nejdelší trvání ve dnech s kontinuálním dávkováním imatinibu již během prvních léčebných cyklů chemoterapie). Kontinuální denní časná expozice imatinibem v průběhu léčby v kombinaci s chemoterapií u pacientů v kohortě 5 (n=50) zlepšila 4leté přežití bez událostí (EFS) v porovnání s historickými kontrolami (n=120), které používaly standardní chemoterapii bez imatinibu (69,6 % oproti 31,6 %). Odhadované čtyřleté celkové přežití v pacientské kohortě 5 bylo 83,6 % v porovnání s 44,8 % u historické kontroly. Dvaceti pacientům z 50 (40 %) v kohortě 5 byla provedena transplantace hematopoetických kmenových buněk.

Tabulka 4 Chemoterapeutické režimy ve studii I2301 kombinované s imatinibem

Konsolidační cyklus 1 (3 týdny)	VP-16 (100 mg/m2/den, i.v.): dny 1-5 Ifosfamid (1,8 g/m2/den, i.v.): dny 1-5 MESNA (360 mg/m2/dávka q3h, x 8 dávek/den, i.v.): dny 1-5 G-CSF (5 pg/kg, s.c.): dny 6-15 nebo do ANC > 1500 po dosažení nejnižší hodnoty i.t. Methotrexát (upraveno dle věku): POUZE den 1 Trojnásobná i.t. terapie (upraveno dle věku): dny 8, 15
Konsolidační cyklus 2 (3 týdny)	Methotrexát (5 g/m2 po 24 hodinách, i.v.): den 1 Leukovorin (75 mg/m2 v 36. hodině, i.v.; 15 mg/m2 i.v. nebo p.o. q6h x 6 dávek) iii: dny 2 a 3 Trojnásobná i.t. terapie (upraveno dle věku): den 1 ARA-C (3 g/m2/dávka q 12 h x 4, i.v.): dny 2 a 3 G-CSF (5 pg/kg, s.c.): dny 4-13 nebo dok ANC > 1500 po dosažení nejnižší hodnoty
Reindukční cyklus 1 (3 týdny)	VCR (1,5 mg/m2/den, i.v.): dny 1, 8 a 15 DAUN (45 mg/m2/den jako bolus, i.v.): dny 1 a 2 CPM (250 mg/m2/dávka q12h x 4 dávky, i.v.): dny 3 a 4 PEG-ASP (2500 IU/m2, i.m.): den 4 G-CSF (5 pg/kg, s.c.): dny 5-14 nebo do ANC > 1500 po dosažení nejnižší hodnoty

	Trojnásobná i.t. terapie (upraveno dle věku): dny 1 a 15 DEX (6 mg/m2/den, p.o.): dny 1-7 a 15-21
Intenzifikační cyklus 1 (9 týdnů)	Methotrexát (5 g/m2 po 24 hodinách, i.v.): dny 1 a 15 Leukovorin (75 mg/m2 v 36. hodině, i.v.; 15 mg/m2 i.v. nebo p.o. q6h x 6 dávek) iii: dny 2, 3, 16 a 17 Trojnásobná i.t. terapie (upraveno dle věku): dny 1 a 22 VP-16 (100 mg/m2/den, i.v.): dny 22-26 CPM (300 mg/m2/den, i.v.): dny 22-26 MESNA (150 mg/m2/den, i.v.): dny 22-26 G-CSF (5 pg/kg, s.c.): dny 27-36 nebo do ANC > 1500 po dosažení nejnižší hodnoty ARA-C (3 g/m2, q12h, i.v.): dny 43, 44 L-ASP (6000 IU/m2, i.m.): den 44
Reindukční cyklus 2 (3 týdny)	VCR (1,5 mg/m2/den, i.v.): dny 1, 8 a 15 DAUN (45 mg/m2/den bolus, i.v.): dny 1 a 2 CPM (250 mg/m2/dávka q12h x 4 dávky, i.v.): dny 3 a 4 PEG-ASP (2500 IU/m2, i.m.): den 4 G-CSF (5 pg/kg, s.c.): dny 5-14 nebo do ANC > 1500 po dosažení nejnižší hodnoty Trojnásobná i.t. terapie (upraveno dle věku): dny 1 a 15 DEX (6 mg/m2/den, p.o.): dny 1-7 a 15-21
Intenzifikační cyklus 2 (9 týdnů)	Methotrexát (5 g/m2 po 24 hodinách, i.v.): dny 1 a 15 Leukovorin (75 mg/m2 v 36. hodině, i.v.; 15 mg/m2 i.v. nebo p.o. q6h x 6 dávek) iii: dny 2, 3, 16 a 17 Trojnásobná i.t. terapie (upraveno dle věku): dny 1 a 22 VP-16 (100 mg/m2/den, i.v.): dny 22-26 CPM (300 mg/m2/den, i.v.): dny 22-26 MESNA (150 mg/m2/den, i.v.): dny 22-26 G-CSF (5 pg/kg, s.c.): dny 27-36 nebo do ANC > 1500 po dosažení nejnižší hodnoty

	ARA-C (3 g/m2, q12h, i.v.): dny 43, 44 L-ASP (6000 IU/m2, i.m.): den 44
Udržovací léčba (8týdenní	MTX (5 g/m2 po 24 hodinách, i.v.): den 1
cykly)
Cykly 1-4	Leukovorin (75 mg/m2 v 36. hodině, i.v.; 15 mg/m2 i.v. nebo p.o. q6h x 6 dávek) iii: dny 2 a 3 Trojnásobná i.t. terapie (upraveno dle věku): dny 1, 29 VCR (1,5 mg/m2, i.v.): dny 1, 29 DEX (6 mg/m2/den p.o.): dny 1-5; 29-33 6-MP (75 mg/m2/den, p.o.): dny 8-28 Methotrexát (20 mg/m2/týden, p.o.): dny 8, 15, 22 VP-16 (100 mg/m2, i.v.): dny 29-33 CPM (300 mg/m2, i.v.): dny 29-33 MESNA i.v.: dny 29-33 G-CSF (5 pg/kg, s.c.): dny 34-43
Udržovací terapie	Ozařování krania (pouze blok 5)
(8týdenní cykly)
Cyklus 5	12 Gy v 8 frakcích pro všechny pacienty s CNS1 a CNS2 v diagnóze 18 Gy v 10 frakcích pro pacienty s CNS3 v diagnóze VCR (1,5 mg/m2/den, i.v.): dny 1, 29 DEX (6 mg/m2/den, p.o.): dny 1-5; 29-33 6-MP (75 mg/m2/den, p.o.): dny 11-56 (Vysazení 6-MP během 6-10 dní ozařování krania počínaje 1. dnem cyklu 5. Podávání 6-MP zahájit 1. den po dokončení ozařování krania). Methotrexát (20 mg/m2/týden, p.o.): dny 8, 15, 22, 29, 36, 43, 50
Udržovací terapie	VCR (1,5 mg/m2/den, i.v.): dny 1, 29
(8týdenní cykly)	DEX (6 mg/m2/den, p.o.): dny 1-5; 29-33 6-MP (75 mg/m2/den, p.o.): dny 1-56 Methotrexát (20 mg/m2/týden, p.o.): dny 1, 8, 15, 22, 29, 36, 43, 50
Cykly 6-12

G-CSF = růstový hormon pro granulocytámí řadu leukocytů, VP-16 = etopozid, MTX = methotrexát, i.v. = intravenózní, s.c. = subkutánní, i.t. = intratekální, p.o. = perorální, i.m. = intramuskulární, ARA-C = cytarabin, CPM = cyklofosfamid, VCR = vinkristin, DEX = dexamethazon, DAUN = daunorubicin, 6-MP = 6-merkaptopurin, E. coli L-ASP = L-asparagináza, PEG-ASP = PEG asparagináza, MESNA= natrium-2-sulfanylethan -1- sulfonát, ,iii = nebo dokud je hladina MTX do< 0,1 pM, q6h = každých 6 hodin, Gy = Gray.

Studie AIT07 byla multicentrická, otevřená, randomizovaná studie fází II/III, do které bylo zahrnuto 128 pacientů (ve věku od 1 do 18 let) léčených imatinibem v kombinaci s chemoterapií. Bezpečnostní data z této studie se zdají být v souladu s bezpečnostním profilem imatinibu u Ph+ ALL pacientů.

Recidivující/refrakterní Ph+ ALL: Při podávání imatinibu v monoterapii pacientům s recidivující/refrakterní Ph+ ALL bylo dosaženo ve skupině 53 hodnotitelných pacientů z celkového počtu 411 pacientů hematologické odpovědi ve 30 % (v 9 % kompletní) a velké cytogenetické odpovědi ve 23 % (upozornění - z celkového počtu 411 pacientů bylo 353 pacientů léčeno v rámci programu rozšířeného přístupu k léčbě bez sběru dat primární odpovědi). Medián doby do progrese u celkové populace 411 pacientů s recidivující / refrakterní Ph+ ALL byl v rozmezí mezi 2,6 až 3,1 měsíců, medián doby celkového přežití u 401 hodnotitelných pacientů byl v rozmezí od 4,9 do 9 měsíců. Údaje byly podobné, když byly znovu analyzovány po zahrnutí pouze pacientů ve věku 55 let a starších.

Klinické studie u MDS/MPD

Zkušenosti s použitím imatinibu v této indikaci jsou velmi omezené a jsou založené na míře hematologické a cytogenetické odpovědi. Neexistují žádné kontrolované studie, které by prokázaly klinickou prospěšnost nebo zvýšené přežití. V otevřené multicentrické klinické studii fáze II (study B2225) byl imatinib ověřován u různých populací pacientů s život ohrožujícími onemocněními spojenými s aktivitou Abl, Kit nebo PDGFR tyrozinkináz. Do této studie bylo zařazeno 7 pacientů s MDS/MPD, kteří byli léčeni imatinibem v dávce 400 mg denně. U tří pacientů byla zjištěna kompletní hematologická odpověď (CHR) a jeden pacient dosáhl parciální hematologické odpovědi (PHR). V době původní analýzy tři ze čtyř pacientů s detekovanými mutacemi genu PDGFR dosáhli hematologické odpovědi (2 CHR a 1 PHR). Věk těchto pacientů se pohyboval v rozmezí od 20 do 72 let. Ve 13 publikacích bylo hlášeno dalších 24 pacientů s MDS/MPD. 21 pacientů bylo léčeno imatinibem v dávce 400 mg denně, zatímco další 3 pacienti byli léčeni nižšími dávkami. U 11 pacientů byla zjištěna změna genu PDGFR, 9 z nich dosáhlo CHR a 1 PHR. Věk těchto pacientů byl v rozmezí od 2 do 79 let. V poslední uveřejněné aktualizované informaci bylo uvedeno, že 6 z těchto 11 pacientů zůstalo v cytogenetické remisi (v rozmezí 32-38 měsíců). Ve stejné publikaci byly uvedeny údaje dlouhodobého sledování 12 pacientů trpících MDS/MPD s mutací genu PDGFR (5 pacientů ze studie B2225). Tito pacienti byli léčeni imatinibem v mediánu 47 měsíců (v rozmezí 24 dnů - 60 měsíců). U 6 pacientů přesáhlo nyní sledování 4 roky. Jedenáct pacientů vykazovalo rychlou CHR; deset dosáhlo kompletního vymizení cytogenetických abnormalit a dle měření RT-PCR snížení nebo vymizení fúzních transkriptů. Hematologické odpovědi byly zachovány v mediánu 49 měsíců (v rozmezí 19-60) a cytogenetické odpovědi v mediánu 47 měsíců (v rozmezí 16-59). Celkové přežití bylo 65 měsíců od stanovení diagnózy (v rozmezí 25-234). Podávání imatinibu pacientům bez genetické translokace obecně nevede k žádnému zlepšení.

U pediatrických pacientů s MDS/MPD nebyly provedeny kontrolované klinické studie. Ve čtyřech publikacích bylo hlášeno pět (5) pacientů s MDS/MPD spojenými s přestavbou genu PDGFR. Věk těchto pacientů se pohyboval v rozmezí tři měsíce až čtyři roky a imatinib byl podáván v dávce 50 mg denně nebo v dávkách v rozmezí 92,5 až 340 mg/m² denně. Všichni pacienti dosáhli kompletní hematologické odpovědi, cytogenetické odpovědi a/nebo klinické odpovědi.

Klinické studie u HES/CEL

V otevřené, multicentrické klinické studii fáze II (studie B2225) byl imatinib ověřován u různých populací pacientů s život ohrožujícími onemocněními spojenými s aktivitou Abl, Kit nebo PDGFR tyrozinkináz. V této studii bylo 14 pacientů s HES/CEL léčeno imatinibem v dávkách 100 mg až 1 000 mg denně. Dalších 162 pacientů s HES/CEL uvedených ve 35 zveřejněných kazuistikách bylo léčeno imatinibem v dávkách 75 mg až 800 mg denně. Cytogenetické abnormality byly hodnoceny u 117 z

celkové populace 176 pacientů. U 61 pacientů z těchto 117 byla zjištěna fuzní kináza FIP1L1-PDGFRa. Ve třech dalších publikovaných kazuistikách byli uvedeni čtyři pacienti s HES s pozitivní fúzní kinázou FIP1L1-PDGFRa. Všech 65 pacientů s pozitivní fuzní kinázou FIP1L1-PDGFRa dosáhlo CHR, která se udržela po dobu několika měsíců (v rozmezí 1+ až 44+ měsíců, cenzurováno v době hlášení). Podle posledních publikovaných hlášení 21 z těchto 65 pacientů také dosáhlo kompletní molekulární remise s mediánem délky sledování 28 měsíců (v rozmezí 13-67 měsíců). Věk těchto pacientů byl v rozmezí od 25 do 72 let. Dodatečně bylo zkoušejícími hlášeno v kazuistikách symptomatické zlepšení a zlepšení dysfunkcí dalších orgánů. Zlepšení byla hlášena u poruch funkce srdeční,    nervové,    kožní/podkožní,    respirační/hrudní/    mediastinální,

muskuloskeletální/pojivové/vaskulární a gastrointestinální orgánové soustavy.

U pediatrických pacientů s HES/CEL nebyly provedeny kontrolované klinické studie. Ve třech publikacích byli hlášeni tři (3) pacienti s HES/CEL spojenými s přestavbou genu PDGFR. Věk těchto pacientů se pohyboval v rozmezí 2 až 16 let a imatinib byl podáván v dávce 300 mg/m² denně anebo v dávkách v rozmezí 200 až 400 mg denně. Všichni pacienti dosáhli kompletní hematologické odpovědi, kompletní cytogenetické odpovědi a/nebo kompletní klinické odpovědi.

Klinické studie u DFSP

Byla provedena otevřená, multicentrická klinická studie fáze II (studie B2225) zahrnující 12 pacientů s DFSP léčených imatinibem v dávce 800 mg denně. Věk pacientů s DFSP se pohyboval v rozmezí 23 až 75 roků; DFSP byl metastatický, lokálně recidivující po primárním chirurgickém vynětí a v době zařazení do studie byl hodnocen jako inoperabilní. Primární průkaz účinnosti byl založen na míře objektivní odpovědi. Z 12 zařazených pacientů jich 9 odpovědělo: 1 kompletně a 8 parciálně. Tři pacienti s parciální odpovědí byli následně po provedené operaci interpretováni jako bez známek onemocnění. Medián doby trvání léčby ve studii B2225 byl 6,2 měsíce, s maximem doby trvání 24,3 měsíců. Dalších 6 pacientů s DFSP léčených imatinibem bylo publikováno v 5 kazuistikách, věk těchto pacientů byl v rozmezí 18 měsíců až 49 let. Dospělí pacienti uvedení v publikované literatuře byli léčeni dávkou imatinibu buď 400 mg (4 případy) nebo 800 mg (1 případ) denně. Odpovědělo pět (5) pacientů, 3 kompletně a 2 parciálně. Medián doby trvání léčby v publikované literatuře je v rozmezí 4 týdnů až více než 20 měsíců. Translokace t (17:22)[(q22:q13)] nebo její genový produkt byl přítomen téměř u všech pacientů odpovídajících na léčbu imatinibem.

U pediatrických pacientů s DFSP nebyly provedeny kontrolované klinické studie. Ve třech publikacích bylo hlášeno pět (5) pacientů s DFSP a přestavbou PDGFR genu. Věk pacientů se pohyboval od narození do 14 let a imatinib byl podáván v dávce 50 mg denně nebo v dávkách v rozmezí 400 až 520 mg/m² denně. Všichni pacienti dosáhli částečné a/nebo kompletní odpovědi.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika. imatinibu

Farmakokinetika imatinibu byla hodnocena v rozmezí dávek 25 až 1 000 mg. Farmako-kinetický profil léku v plazmě byl analyzován 1., 7. nebo 28. den, kdy koncentrace v plazmě dosáhla ustáleného stavu.

Absorpce

Průměrná absolutní biologická dostupnost imatinibu je 98 %. Po perorálním podání byla mezi pacienty vysoká variabilita v hladinách AUC imatinibu v plazmě. Při podání léku s tučným jídlem byla míra absorpce imatinibu snížena jen minimálně (11% snížení C_max a prodloužení t_max o 1,5 h) s malým zmenšením AUC (7,4%) ve srovnání s podáním nalačno. Ovlivnění absorpce léku předchozí gastrointestinální operací se neověřovalo.

V klinicky relevantních koncentracích imatinibu došlo v pokusech in vitro k vazbě na plazmatické proteiny přibližně v 95 %, a to převážně na albumin a alfa-1-kyselý-glykoprotein, s malou vazbou na lipoproteiny.

Biotransformace

Hlavním cirkulujícím metabolitem je u člověka N-demetylovaný derivát piperazinu, který vykazuje in vitro podobnou účinnost jako mateřská látka. Zjištěná plazmatická AUC tohoto metabolitu byla pouze 16 % AUC imatinibu. Vazba N-demetylovaného metabolitu na plazmatické bílkoviny je podobná vazebné schopnosti mateřské látky.

Imatinib a N-demetylovaný metabolit činily dohromady přibližně 65 % cirkulující radioaktivity (AUC(_0-48h)). Zbývající cirkulující radioaktivita byla tvořena množstvím minoritních metabolitů.

Výsledky studií in vitro ukázaly, že CYP3A4 je u lidí hlavním enzymem cytochromu P450, který katalyzuje biotransformaci imatinibu. Z řady možných souběžně podávaných léků (paracetamol, aciklovir, alopurinol, amfotericin, cytarabin, eryhtromycin, flukonazol, hydroxyurea, norfloxacin, penicillin V) pouze erythromycin (IC₅₀ 5 0 pM) a flukonazol (IC₅₀ 118 pM) inhibovaly metabolismus imatinibu v rozsahu, který by mohl být klinicky významný.

In vitro bylo zjištěno, že imatinib je kompetitivním inhibitorem markrových substrátů pro CYP2C9, CYP2D6 a CYP3A4/5. K_i hodnoty v lidských jaterních mikrosomech byly 27, 7,5 a 7,9 pmol/l. Maximální plazmatické koncentrace imatinibu u pacientů jsou 2-4 pmol/l, tudíž je možná inhibice metabolismu zprostředkovaného CYP2D6 a/nebo CYP3A4/5 souběžně podávaných léků. Imatinib neinterferuje s biotranformací 5-fluoruracilu, ale inhibuje metabolismus paklitaxelu, což je výsledkem kompetitivní inhibice CYP2C8 (K_i = 34,7 pM). Odpovídající hodnota K_i je daleko vyšší než očekávané plazmatické hladiny imatinibu u pacientů a tudíž se neočekávají interakce při souběžném podávání 5-fluoruracilu nebo paklitaxelu a imatinibu.

Eliminace

Na základě sledování vylučování radioaktivních sloučenin(y) po perorálním podání ¹⁴C-značeného imatinibu bylo přibližně 81 % dávky nalezeno v průběhu 7 dnů ve stolici (68 % dávky) a v moči (13 % dávky). V nezměněné formě bylo vyloučeno 25 % dávky (5 % močí, 20 % stolicí), zbytek pak činily metabolity.

Farmakokinetika. v plazmě

Po perorálním podání zdravým dobrovolníkům byl t1/2 přibližně 18 hodin, což naznačuje, že podávání jednou denně je dostačující. Zvyšování průměrné hodnoty AUC se stoupající dávkou bylo lineární a závislé na dávce v rozmezí dávek 25-1 000 mg imatinibu po perorálním podání. Po opakovaném podání nebyly při dávkování jednou denně nalezeny změny v kinetice imatinibu a akumulace v ustáleném stavu činila 1,5-2,5násobek.

Farmakokinetika u pacientů s GIST

U pacientů s GIST byla v ustáleném stavu při stejné dávce (400 mg denně) 1,5krát vyšší expozice než ta, která byla pozorována u pacientů s CML. Na základě předběžné analýzy farmakokinetiky v populaci pacientů s GIST zde byly nalezeny tři proměnné (albumin, leukocyty a bilirubin), které měly statisticky významnou souvislost s farmakokinetikou imatinibu. Snížení hodnot albuminu bylo příčinou poklesu clearance (CL/f); a vyšší hodnoty počtu bílých krvinek vedly ke snížení CL/f. Tato souvislost však není dostatečně výrazná, aby opravňovala k úpravě dávkování. V této skupině pacientů by mohla přítomnost metastáz v játrech mít za následek jaterní insuficienci a redukci metabolismu.

Na základě analýzy farmakokinetiky v populaci pacientů s CML bylo zjištěno, že věk jen málo ovlivnil distribuční objem (12% zvýšení u pacientů starších >65 let). Tyto změny nejsou považovány za klinicky významné. Vliv tělesné hmotnosti na clearance imatinibu je následující: u pacientů s tělesnou hmotností 50 kg je možné očekávat průměrnou clearance 8,5 l/h, zatímco u pacientů vážících 100 kg clearance stoupne na 11,8 l/h. Tyto změny nejsou takové, aby opravňovaly k úpravě dávkování podle tělesné hmotnosti. V kinetice imatinibu není rozdíl mezi muži a ženami.

Farmakokinetika u dětí

Jako u dospělých pacientů byl imatinib po perorálním podání rychle absorbován i u dětských pacientů ve studii fáze I a II. Dávkami 260 a 340 mg/m²/den byla u dětí dosaženo stejné účinnosti jako u dospělých dávkami 400 mg a 600 mg. Při srovnání AUC(_0-24) 8. a 1. den při 340 mg/m²/den hladina vykázala 1,7násobnou akumulaci léku po opakovaném podávání jednou denně.

Podle souhrnných farmakokinetických analýz populací dětských pacientů s hematologickými poruchami (CML, Ph+ALL či jinými hematologickými poruchami léčenými imatinibem) roste clearance imatinibu se zvyšujícím se povrchem těla (BSA). Po úpravě vlivu BSA neměly další demografické ukazatele jako věk, tělesná hmotnost a index tělesné hmotnosti klinicky významný vliv na expozici imatinibu. Analýzy potvrdily, že expozice imatinibu u pediatrických pacientů užívajících 260 mg/m² jednou denně (nepřevyšující 400 mg jednou denně) nebo 340 mg/m² jednou denně (nepřevyšující 600 mg jednou denně) byly podobné jako u dospělých pacientů, kteří užívali imatinib v dávce 400 mg nebo 600 mg jednou denně.

Zhoršená funkce orgánů

Imatinib a jeho metabolity nejsou ve významném množství vylučovány ledvinami. U pacientů s lehkou a středně těžkou poruchou funkce ledvin se ukázalo, že mají vyšší plazmatickou expozici než pacienti s normální funkcí ledvin. Zvýšení je přibližně 1,5 až 2násobné, což odpovídá 1,5násobku zvýšení plazmatického AGP, na který se imatinib silně váže. Clearance volného imatinibu je pravděpodobně u pacientů s poruchou funkce ledvin a u pacientů s normální funkcí ledvin obdobná. Je tomu tak proto, že vylučování ledvinami představuje pouze vedlejší cestu eliminace imatinibu (viz bod

4.2    a 4.4).

Ačkoli výsledky farmakokinetických analýz ukázaly, že existuje značný rozdíl mezi jedinci, střední expozice imatinibu u pacientů s různými stupni dysfunkce jater ve srovnání s pacienty s normální funkcí jater se nezvýšila (viz body 4.2, 4.4 a 4.8).

5.3    Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Předklinický profil bezpečnosti imatinibu byl stanoven na potkanech, psech, opicích a králících.

Při studiu toxicity po opakovaném podání byly zaznamenány mírné až středně závažné hematologické změny u potkanů, psů a opic doprovázené změnami v kostní dřeni u potkanů a psů.

U potkanů a psů byly cílovým orgánem játra. U obou živočišných druhů bylo pozorováno mírné až střední zvýšení aminotransferáz a mírný pokles cholesterolu, triacylglycerolů, celkových proteinů a hladiny albuminu. V játrech potkanů nebyly nalezeny žádné histopatologické změny. Závažné toxické změny se zvýšením jaterních enzymů, hepatocelulární nekrózou, nekrózou žlučových cest a hyperplazií žlučovodu byly pozorovány u psů léčených po dobu 2 týdnů.

U opic byla po dvou týdnech léčby pozorována nefrotoxicita s ložiskovou mineralizací a dilatací renálních tubulů a tubulární nefrózou. U několika zvířat bylo pozorováno zvýšení močoviny v krvi (BUN) a kreatininu. U potkanů byla po dávkách > 6 mg/kg v 13týdenní studii pozorována hyperplazie

přechodového epitelu renální papily a močového měchýře, beze změn parametrů v séru nebo moči. Při chronické léčbě imatinibem byl pozorován četnější výskyt oportunních infekcí.

V    39týdenní studii u opic nebyla při nejnižší dávce 15 mg/kg, odpovídající přibližně jedné třetině maximální humánní dávky 800 mg stanovené podle tělesného povrchu, stanovena hladina bez nežádoucích účinků - NOAEL (No Observed Adverse Effect Level). U těchto zvířat došlo ke zhoršení normálně potlačované malárie.

Ve studiích in vitro na bakteriálních buňkách (Amesův test), na savčích buňkách (myší lymfomové buňky) ani ve studiích in vivo u potkanů mikronukleárním testem nebyla zjištěna genotoxicita imatinibu. Pozitivní genotoxické účinky imatinibu byly zjištěny v testu in vitro na savčích buňkách (ovariální buňky křečka čínského) na klastogenicitu (chromozomální aberaci) za přítomnosti metabolické aktivace. Dva meziprodukty výrobního procesu, které jsou také přítomny ve finálním přípravku, měly pozitivní Amesův test na mutagenicitu. Jeden z těchto meziproduktů byl také pozitivní při testování na myších lymfomových buňkách.

Ve studii fertility byla potkaním samcům po dobu 70 dnů před připuštěním podávána dávka 60 mg/kg, která přibližně odpovídá maximální klinické dávce 800 mg/den stanovené podle tělesného povrchu. Byl zjištěn úbytek hmotnosti varlat a nadvarlat a sníženo procento pohyblivých spermií. Tento účinek nebyl pozorován při dávce < 20 mg/kg. Mírné až střední snížení spermatogeneze bylo také pozorováno u psů po perorálních dávkách > 30 mg/kg. Při podávání imatinibu samicím potkanů 14 dnů před připuštěním a až do 6. dne březosti nebylo ovlivněno ani zabřeznutí ani počet březích samic. Po podávání dávky 60 mg/kg došlo u samic potkanů k významným postimplantačním ztrátám plodů a snížení počtu živých plodů. V dávkách < 20 mg/kg tento účinek zjištěn nebyl.

Ve studii pre a postnatálního vývoje u potkanů po perorálním podání 45 mg/kg/den byl 14. nebo 15. den zabřeznutí pozorován rudý výtok z vagíny. Při stejné dávce stoupnul počet mrtvě narozených mláďat stejně jako počet uhynulých po narození mezi 0. až 4. dnem. U mláďat z vrhu F₁ byla při stejné dávce nižší průměrná tělesná hmotnost od narození až do usmrcení a počet mláďat ve vrhu dosahujících kritéria pro prepuciální separaci byl také snížen. Fertilita F1 nebyla ovlivněna po dávce 45 mg/kg/den, zatímco počet resorbovaných plodů stoupl a klesl počet živě narozených mláďat. Dle hodnocení No Observed Effect Level (NOEL) byla pro mateřská zvířata a F1 generaci mláďat bezpečná dávka 15 mg/kg/den (jedna čtvrtina maximální lidské dávky 800 mg).

Imatinib byl teratogenní, pokud byl podáván potkanům během organogeneze v dávkách > 100 mg/kg, odpovídajících přibližně maximální klinické dávce 800 mg/den, stanovené podle tělesného povrchu. Teratogenní účinky zahrnovaly exencefalii nebo encefalokelu, absenci nebo redukci frontálních kostí a absenci parietálních kostí. Tyto účinky nebyly pozorovány při dávkách < 30 mg/kg.

V    toxikologické studii zaměřené na juvenilní vývoj potkanů (den 10 až 70 post partum) nebyly zjištěny žádné nové cílové orgány ve srovnání se zjištěnými cílovými orgány u dospělých potkanů. V toxikologické studii zaměřené na juvenilní jedince byly pozorovány účinky na růst, zpožděné otevření pochvy a oddělení předkožky při přibližně 0,3 až 2násobku průměrné pediatrické expozice při nejvyšší doporučené dávce 340 mg/m². Dále byla u juvenilních zvířat (ve fázi odstavení) zjištěna mortalita při přibližně 2násobku průměrné pediatrické expozice při nejvyšší doporučené dávce 340 mg/m².

Výsledky dvouleté studie kancerogenity u potkanů, kterým byl podáván imatinib v dávce 15, 30 a 60 mg/kg/den, vykázaly statisticky významné snížení délky života u samců při dávce 60 mg/kg/den a u samic při dávce > 30 mg/kg/den. Histopatologická vyšetření jako hlavní příčinu smrti nebo důvodu pro utracení zvířat odhalily kardiomyopatii (u obou pohlaví), chronickou progresivní nefropatii (u samic) a papilomy předkožkové žlázky. Z hlediska neoplastických změn byly cílovými orgány ledviny, močový měchýř, močová trubice, předkožková a klitorální žlázka, tenké střevo, příštítná tělíska, nadledvinky a nesekretorická část žaludeční stěny.

Byly zaznamenány případy vzniku papilomů/karcinomů předkožkové/klitorální žlázky při dávce od 30 mg/kg/den a více, což reprezentuje přibližně 0,5násobek dávky 400 mg/den běžně užívané u člověka (podle AUC), nebo 0,3násobek dávky 800 mg/den užívané u člověka, a 0,4násobek dávky 340 mg/m²/den u dětí (podle AUC). Dle hodnocení No Observed Effect Level (NOEL) byla bezpečná dávka 15 mg/kg/den. Renální adenom/karcinom a papilom močového měchýře a močové trubice, adenokarcinomy tenkého střeva, adenomy příštítných tělísek, benigní a maligní medulární tumory nadledvinek a papilomy/karcinomy nesekretorické části žaludeční stěny byly zjišťovány při dávce 60 mg/kg/den, což reprezentuje přibližně 1,7násobek dávky 400 mg/den běžně užívané u člověka (podle AUC) nebo dávku 800 mg/den běžně užívané u člověka, a 1,2násobek dávky 340 mg/m²/den u dětí (podle AUC). Dle hodnocení No Observed Effect Level (NOEL) byla bezpečná dávka 30 mg/kg/den.

Mechanismus a závažnost těchto nálezů ze studie kancerogenity u potkanů není ještě u člověka objasněn.

Non-neoplastické léze neprokázané v dřívějších předklinických studiích se vyskytovaly v kardiovaskulárním systému, pankreatu, endokrinních orgánech a zubech. Nejdůležitější změny zahrnovaly srdeční hypertrofii a dilataci vedoucí u některých zvířat k příznakům srdeční insuficience.

Léčivá látka imatinib představuje z hlediska životního prostředí hrozbu pro organismy v sedimentu.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1 Seznam pomocných látek

Obsah tobolky:

Laktosa

Krospovidon (typ B)

Koloidní bezvodý oxid křemičitý Magnesium-stearát

Tobolka:

Želatina

Červený oxid železitý (E172)

Žlutý oxid železitý (E172)

Oxid titaničitý (E171)

Natrium-lauryl-sulfát

6.2    Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3    Doba použitelnosti

2 roky

6.4    Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 25 °C. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.

6.5    Druh obalu a obsah balení

Pro 100 mg:

Balení obsahující 20, 60, 120 a 180 tobolek.

Pro 400 mg:

Balení obsahující 10, 30 a 90 tobolek.

Na trhu nemusejí být všechna balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7.    DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Cipla Europe NV Uitbreidingstraat 80 2600 Antverpy Belgie

8.    REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

Imatinib Cipla 100 mg tvrdé tobolky: 44/480/15-C Imatinib Cipla 400 mg tvrdé tobolky: 44/481/15-C

9.    DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 22.12.2015

10.    DATUM REVIZE TEXTU

18.7.2016

30