Imatinib Amomed 400 Mg Potahované Tablety

Sp. zn. sukls76206/2013

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Imatinib Amomed 400 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje imatinibum 400 mg (jako imatinibi mesilas). Úplný seznam pomocných látek, viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta

Tmavě žluté až hnědooranžové, oválné, potahované tablety 21,6 mm dlouhé a 10,6 mm široké (±5 %) s půlicí rýhou na jedné straně a „400“ na druhé straně. Tabletu lze rozdělit na stejné dávky.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Imatinib Amomed je indikován k léčbě

• pediatrických pacientů s nově diagnostikovanou, na Philadelphia chromozom (bcr-abl) pozitivní (Ph+), chronickou myeloidní leukemií (CML), u kterých není transplantace kostní dřeně považována za léčbu první volby.

• pediatrických pacientů s Ph+ CML v chronické fázi onemocnění, u kterých selhala léčba interferonem alfa, nebo kteří jsou v akcelerované fázi onemocnění.

• dospělých a pediatrických pacientů s Ph+ CML v blastické krizi.

Účinek imatinibu na výsledek transplantace kostní dřeně nebyl stanoven.

U dospělých a pediatrických pacientů je hodnocení účinnosti imatinibu založeno na stupni celkové hematologické a cytogenetické odpovědi a přežití bez progrese CML. Kromě nově diagnostikované chronické fáze CML nejsou k dispozici žádné kontrolované studie prokazující klinický přínos nebo prodloužené přežití u těchto nemocí.

4.2 Dávkování a způsob podání

Léčbu musí zahájit lékař s odpovídajícími zkušenostmi v léčbě pacientů s hematologickými malignitami.

Pro dávky jiné než 400 mg a 800 mg (viz dávkování uvedené níže) je k dispozici 100 mg dělitelná tableta.

Předepsanou dávku je třeba podávat perorálně s jídlem a zapíjet velkou sklenicí vody, aby se minimalizovalo riziko gastrointestinálního dráždění. Dávky 400 mg nebo 600 mg je třeba podávat jednou denně, zatímco denní dávku 800 mg je třeba podávat rozděleně dvakrát denně, ráno a večer, ve dvou 400 mg dávkách.

U pacientů, kteří nejsou schopní polknout celé potahované tablety, je možné tablety rozpustit ve sklenici minerální vody nebo jablečného džusu. Požadovaný počet tablet je třeba dát do vhodného objemu nápoje (přibližně 50 ml na jednu 100mg tabletu a 200 ml na 400mg tabletu) a zamíchat lžící. Suspenzi je třeba podat ihned po úplném rozpuštění tablet(y).

Dávkování u dospělých pacientů s CML

U dospělých pacientů v blastické krizi je doporučená dávka přípravku Imatinib Amomed 600 mg/den. Lymfoblastická krize je definována > 30 % podílem blastů v krvi, kostní dřeni nebo extramedulárním postižením jiným, než je hepatosplenomegalie.

Délka léčby: Účinek zastavení léčby po dosažení kompletní cytogenetické odpovědi nebyl zkoumán.

U pacientů v blastické krizi lze, při absenci závažných nežádoucích účinků léku a nepřítomnosti závažné neutropenie nebo trombocytopenie nesouvisející s leukemií, zvážit zvýšení dávky ze 600 mg na maximálně 800 mg (podávaných 2krát denně po 400 mg) za následujících okolností: pokud ani po 3 měsících léčby nebylo dosaženo uspokojivé hematologické odpovědi; pokud nebylo ani po 12 měsících léčby dosaženo cytogenetické odpovědi; nebo při ztrátě dříve dosažené hematologické a/nebo cytogenetické odpovědi. Při zvyšování podávané dávky je třeba pacienty pečlivě sledovat z důvodu možnosti zvýšeného výskytu nežádoucích účinků při vyšších dávkách.

Dávkování u pediatrických pacientů s CML

Dávkování u dětí je třeba stanovit na základě velikosti plochy povrchu těla (mg/m²). Dávka 340 mg/m² za den se doporučuje u dětí s chronickou fází CML nebo pokročilou fází CML (nesmí se však překročit celková dávka 800 mg). Lék se může podávat jednou denně nebo se může denní dávka rozdělit do dvou podání -jedno ráno a druhé večer. Doporučené dávkování je v současnosti založeno na malém počtu pediatrických pacientů (viz body 5.1 a 5.2).

S léčbou dětí do 2 let věku neexistují žádné zkušenosti.

U dětí lze, při absenci závažných nežádoucích účinků léku a nepřítomnosti závažné neutropenie či trombocytopenie nesouvisející s leukemií, zvážit zvýšení dávky z 340 mg/m² denně na 570 mg/m² denně (nesmí se však překročit celková dávka 800 mg) za následujících okolností: při progresi onemocnění (kdykoli); pokud nebylo dosaženo ani po 3 měsících léčby uspokojivé hematologické odpovědi; pokud nebylo ani po 12 měsících léčby dosaženo cytogenetické odpovědi; nebo při ztrátě dříve dosažené hematologické a/nebo cytogenetické odpovědi. Při zvyšování podávané dávky je třeba pacienty pečlivě sledovat z důvodu možnosti zvýšeného výskytu nežádoucích účinků při vyšších dávkách.

Úprava dávkování při nežádoucích účincích

Nehematologické nežádoucí účinky

Jestliže se při léčbě přípravkem Imatinib Amomed vyskytnou závažné nehematologické nežádoucí účinky, musí být léčba do jejich zvládnutí přerušena. Potom může být léčba přiměřeně obnovena v závislosti na počáteční závažnosti příhody.

Při zvýšení hladiny bilirubinu na > 3násobek stanoveného horního limitu normálu (IULN) nebo při zvýšení hladiny jaterních transamináz na > 5násobek IULN je třeba léčbu přípravkem Imatinib Amomed přerušit, dokud se hladiny bilirubinu nevrátí na < 1,5násobek IULN a hladiny transamináz na < 2,5násobek IULN. Léčbu přípravkem Imatinib Amomed lze poté pokračovat se sníženou denní dávkou. U dospělých je třeba dávku snížit ze 600 mg na 400 mg, nebo z 800 mg na 600 mg, a u dětí ze 340 mg/m /den na 260 mg/m²/den.

Hematologické nežádoucí účinky

Při závažné neutropenii nebo trombocytopenii se doporučuje snížení dávky nebo přerušení léčby tak, jak je uvedeno v následující tabulce.

Úprava dávkování při neutropenii nebo trombocytopenii:

Chronická fáze CML u pediatrických pacientů (dávka 340 mg/m²)

ANC < 1,0 x 10⁹/l a/nebo

trombocyty < 50 x 10⁹/l

1. Přerušte podávání přípravku Imatinib Amomed, dokud se nedosáhne ANC > 1,5 x 10⁹/l a trombocyty > 75 x 10⁹/l.

2. Obnovte léčbu přípravkem Imatinib Amomed na úroveň předchozí dávky (tj. před závažnými nežádoucími účinky).

3. V případě opakování stavu ANC < 1,0 x10⁹/l anebo trombocytů < 50 x10⁹/l zopakujte krok 1 a léčbu přípravkem Imatinib Amomed obnovte za snížené dávky 260 mg/m².

Blastická krize CML (počáteční dávka 600 mg)

ANC < 0,5 x 10⁹/l a/nebo

trombocyty < 10 x 10⁹/l

1. Zjistěte, zda cytopenie souvisí s leukemií (aspirací nebo biopsií kostní dřeně).

2. Pokud cytopenie nesouvisí s leukemií, snižte dávku přípravku Imatinib Amomed na 400 mg.

3. Pokud cytopenie přetrvává po 2 týdny, snižte dále dávku na 300 mg.

4. Pokud cytopenie přetrvává po 4 týdny a stále nesouvisí s leukemií, přerušte podávání přípravku Imatinib Amomed, dokud se nedosáhne ANC > 1 x 10⁹/l a trombocyty > 20 x 10⁹/l, potom obnovte léčbu dávkou 300 mg.

Akcelerovaná fáze CML a blastická krize u pediatrických pacientů (počáteční dávka 340 mg/m²)

^aANC < 0,5 x 10⁹/l a/nebo

trombocyty < 10 x 10⁹/l

1. Zjistěte, zda cytopenie souvisí s leukemií (aspirací nebo biopsií kostní dřeně).

2. Pokud cytopenie nesouvisí s leukemií, snižte dávku přípravku Imatinib Amomed na 260 mg/m².

3. Pokud cytopenie přetrvává po 2 týdny, snižte dále dávku na 200 mg/m².

ANC = absolutní počet neutrofilů

^a přetrvává-li i po (minimálně) 1 měsíci léčby

Použití u pediatrické populace: Neexistují žádné zkušenosti u dětí s CML mladších než 2 roky (viz bod 5.1).

Porucha funkce jater: imatinib je metabolizován především játry. Pacientům s mírnou, středně těžkou nebo těžkou dysfunkcí jater je třeba podávat minimální doporučenou dávku 400 mg denně. Dávku lze snížit, pokud není tolerována (viz body 4.4, 4.8 a 5.2).

Klasifikace dysfunkce jater

Dysfunkce jater	Vyšetření jaterních funkcí
Mírná	Celkový bilirubin: = 1,5 ULN AST: ULN (může být normální nebo < ULN, pokud je celkový bilirubin > ULN)
Středně těžká	Celkový bilirubin: > 1,5-3,0 ULN AST: jakákoli
Těžká	Celkový bilirubin: > 3-10 ULN AST: jakákoli

ULN = horní hranice normy AST = aspartát aminotransferáza

Porucha funkce ledvin: U pacientů s poruchou funkce ledvin se neočekává snížení clearance volného imatinibu, protože renální clearance imatinibu je zanedbatelná. U pacientů s mírnou a středně těžkou dysfunkcí ledvin (clearance kreatininu = 20-59 ml/min) je třeba jako počáteční dávku použít minimální doporučenou dávku 400 mg denně. Ačkoli jsou dostupné minimální informace, mohou pacienti se závažnou dysfunkcí ledvin (clearance kreatininu < 20 ml/min) nebo na dialýze začínat léčbu se stejnou dávkou 400 mg. U těchto pacientů se však doporučuje opatrnost. Dávku lze snížit, pokud není tolerována, nebo zvýšit v případě nedostatečné účinnosti (viz body 4.4 a 5.2).

Starší pacienti: U starších pacientů nebyla farmakokinetika imatinibu cíleně studována. V klinických studiích, které zahrnovaly 20 % pacientů ve věku 65 let a starších, nebyly u dospělých pacientů v závislosti na věku pozorovány žádné významné rozdíly ve farmakokinetice. U starších pacientů není nutné doporučovat zvláštní dávkování.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Pokud se imatinib podává společně s jinými léčivými přípravky, je možné očekávat lékové interakce. Při užívání imatinibu s ketokonazolem nebo jinými silnými inhibitory CYP3A4, se substráty CYP3A4 s úzkým terapeutickým rozpětím (např. cyklosporinem nebo pimozidem) nebo se substráty CYP2C9 s úzkým terapeutickým rozpětím (např. warfarinem a jinými deriváty kumarinu) je nutné dbát opatrnosti (viz bod 4.5).

Souběžné užívání imatinibu a léčivých přípravků, které indukují CYP3A4 (např. dexamethason, fenytoin, karbamazepin, rifampicin, fenobarbital nebo Hypericum perforatum neboli třezalka tečkovaná), může významně snižovat expozici pacienta vůči imatinibu a potenciálně zvýšit riziko selhání léčby. Proto je třeba zabránit souběžnému užívání silných induktorů CYP3A4 a imatinibu (viz bod 4.5).

Hypotyreóza

Během léčby imatinibem byly hlášeny klinické případy hypotyreózy u pacientů, kterým byla provedena tyreoidektomie a kteří byli substitučně léčeni levothyroxinem (viz bod 4.5). U těchto pacientů je třeba důkladně kontrolovat hladiny tyreotropního hormonu (TSH).

Hepatotoxicita

Imatinib je metabolizován převážně játry a pouze 13 % je vylučováno ledvinami. U pacientů s dysfunkcí jater (mírnou, středně závažnou nebo závažnou) je třeba pečlivě sledovat počet krevních elementů v periferní krvi a jaterní enzymy (viz body 4.2, 4.8 a 5.2). Je nutné si uvědomit, že pacienti s GIST mohou mít jaterní metastázy, které mohou vést ke zhoršení jaterních funkcí.

Při léčbě imatinibem byly pozorovány případy poranění jater, včetně selhání jater a jaterní nekrózy. Pokud bylo podávání imatinibu kombinováno s vysokodávkovými chemoterapeutickými režimy, byl zjištěn nárůst závažných jaterních reakcí. Jaterní funkce je třeba pečlivě monitorovat, když se imatinib kombinuje s chemoterapeutickými režimy, o kterých je známo, že také bývají spojeny jaterní dysfunkcí (viz body 4.5 a 4.8).

Retence tekutin

Výskyt závažné retence tekutin (pleurální výpotek, edém, plicní edém, ascites, povrchový edém) byl hlášen přibližně u 2,5 % pacientů nově diagnostikovaných na CML a užívajících imatinib. Proto se důrazně doporučuje pravidelné vážení pacientů. Neočekávaný, rychlý nárůst tělesné hmotnosti je třeba pečlivě vyšetřit a, pokud je to nezbytné, zavést příslušná podpůrná a léčebná opatření. V klinických studiích byl zvýšený výskyt těchto příhod u starších pacientů a u pacientů se srdečním onemocněním v anamnéze. Proto je nutné pacientům se srdeční dysfunkcí věnovat zvýšenou pozornost.

Pacienti se srdečním onemocněním

Pacienty se srdečním onemocněním, s rizikovými faktory vzniku srdečního selhání nebo s renálním selháním v anamnéze je třeba pečlivě sledovat a každého pacienta se známkami a příznaky konzistentními se srdečním nebo renálním selháním je třeba vyšetřit a léčit.

U pacientů s hypereozinofilním syndromem (HES) a se srdečním postižením bylo v ojedinělých případech zahájení léčby imatinibem spojeno se vznikem kardiogenního šoku či dysfunkcí levé komory. Tento stav byl dle hlášení reverzibilní při podávání systémových kortikosteroidů, zavedení opatření k podpoře cirkulace a dočasném vysazení imatinibu. Jelikož nežádoucí účinky na srdce byly při podávání imatinibu hlášeny v četnosti „méně časté“, před zahájením léčby je třeba pečlivě zvážit stanovení poměru rizika a přínosu léčby imatinibem u pacientů s HES/CEL.

Myelodysplastické/myeloproliferativní onemocnění se změnou genu receptoru PDGFR by mohlo být spojeno s vysokými hladinami eosinofilů. Proto je třeba před podáním imatinibu pacientům s HES/CEL a pacientům s MDS/MPD s vysokými hladinami eosinofilů zvážit vyšetření kardiologem, provedení echokardiogramu a stanovení troponinu v séru. Pokud je výsledek kteréhokoli vyšetření abnormální, je třeba zvážit vyšetření kardiologem a profylaktické podávání systémových kortikosteroidů (1-2 mg/kg) po dobu jednoho až dvou týdnů souběžně se zahájením léčby imatinibem.

Gastrointestinální krvácení

Ve studii u pacientů s neoperovatelným a/nebo metastatickým GIST bylo hlášeno jak gastrointestinální krvácení, tak krvácení do nádoru (viz bod 4.8). Na základě dostupných údajů nebyly identifikovány žádné predispoziční faktory (např. velikost nádoru, lokalizace nádoru, poruchy koagulace), které by zařadily pacienty s GIST do skupiny s vyšším rizikem kteréhokoli typu krvácení. Protože zvýšená vaskularizace a sklon ke krvácivosti je součástí povahy a klinického průběhu GIST, má být u všech pacientů použit standardní postup pro monitorování a zvládání krvácení.

Syndrom nádorového rozpadu

Před zahájením léčby imatinibem se doporučuje upravit klinicky významnou dehydrataci a léčbu vysokých hladin kyseliny močové z důvodu možného výskytu syndromu nádorového rozpadu (TLS) (viz bod 4.8).

Laboratorní vyšetření

Během léčby imatinibem musí být pravidelně vyšetřován kompletní krevní obraz. Léčba imatinibem u pacientů s CML byla doprovázena výskytem neutropenie nebo trombocytopenie. Avšak výskyt těchto cytopenií pravděpodobně souvisí se stádiem léčeného onemocnění a byl častější u pacientů s akcelerovanou fází CML nebo v blastické krizi než u pacientů s chronickou fází CML. Léčba imatinibem se může přerušit nebo se mohou snížit dávky, jak se doporučuje v bodě 4.2.

U pacientů užívajících imatinib je třeba pravidelně monitorovat jaterní funkce (transaminázy, bilirubin, alkalickou fosfatázu).

U pacientů s poruchou renálních funkcí se expozice imatinibu v plazmě zdá být vyšší, než u pacientů s normální funkcí ledvin, pravděpodobně v důsledku zvýšené hladiny kyselého glykoproteinu alfa (AGP), proteinu vážícího imatinib, u těchto pacientů. Pacientům s poruchou funkce ledvin je třeba podávat minimální počáteční dávku. Pacienti se závažnou poruchou funkce ledvin je třeba léčit s opatrností. Dávku lze snížit, pokud není tolerována (viz body 4.2 a 5.2).

Pediatrická populace

U dětí a jedinců v prepubertálním věku (preadolescentů) užívajících imatinib byly hlášené případy retardace růstu. Dlouhodobé účinky prodloužené léčby imatinibem na růst dětí nejsou známé. Proto se doporučuje pečlivě sledovat růst dětí léčených přípravkem Imatinib Amomed (viz bod 4.8).

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Léčivé látky, které mohou zvyšovat koncentraci imatinibu v plazmě:

Látky, které inhibují aktivitu izoenzymu CYP3A4 cytochromu P450 (např. ketokonazol, itrakonazol, erythromycin, klarithromycin), mohou snižovat metabolismus a zvyšovat koncentraci imatinibu. Při souběžném podání jednotlivé dávky ketokonazolu (inhibitoru CYP3A4) zdravým jedincům bylo pozorováno významné zvýšení expozice vůči imatinibu (průměrná C_max imatinibu vzrostla o 26 % a AUC o 40 %). Při podávání imatinibu s inhibitory skupiny CYP3A4 je nutná opatrnost.

Léčivé látky, které mohou snižovat koncentraci imatinibu v plazmě:

Souběžné užívání imatinibu a látek, které jsou induktory aktivity CYP3A4 (např. dexamethason, fenytoin, karbamazepin, rifampicin, fenobarbital, fosfenytoin, primidon nebo Hypericum perforatum neboli třezalka tečkovaná), může významně snižovat expozici pacienta vůči imatinibu a potenciálně zvýšit riziko selhání léčby. Předchozí léčba opakovaným podáním rifampicinu 600 mg následovaná jednorázovou dávkou 400 mg imatinibu měla za následek snížení C_max nejméně o 54 % a snížení AUC (0-w) nejméně o 74 % ve srovnání s hodnotami bez předchozí léčby rifampicinem. Podobné výsledky byly pozorovány u pacientů s maligními gliomy, kteří byli léčeni imatinibem a zároveň užívali antiepileptika (EIAEDs), jako například karbamazepin, oxkarbazepin a fenytoin, indukující příslušné enzymy. Došlo ke snížení AUC imatinibu v plazmě o 73 % oproti pacientům, kteří neužívali EIAEDs. Je třeba zabránit souběžnému užívání rifampicinu, nebo jiných silných induktorů CYP3A4, a imatinibu.

Léčivé látky, jejichž koncentrace v plazmě by mohla být ovlivněna imatinibem

Imatinib zvyšuje u simvastatinu (substrát pro CYP3A4) průměrnou C_max 2krát a AUC 3,5krát, což znamená, že je CYP3A4 inhibován imatinibem. Při podávání imatinibu se substráty CYP3A4 s úzkým terapeutickým oknem (např. cyklosporinem nebo pimozidem) se proto doporučuje opatrnost. Imatinib může zvyšovat plazmatickou koncentraci jiných léků metabolizovaných CYP3A4 (např. triazolo-benzodiazepinů, dihydropyridinových blokátorů kalciových kanálů, některých inhibitorů reduktázy HMG-CoA, tj. statinů, atd.).

Vzhledem k tomu, že je warfarin metabolizován prostřednictvím CYP2C9, mají pacienti vyžadující antikoagulační léčbu dostávat nízkomolekulární nebo standardní heparin.

Imatinib inhibuje in vitro aktivitu izoenzymu CYP2D6 cytochromu P450 v koncentraci podobné té, která ovlivňuje aktivitu CYP3A4. Imatinib v dávce 400 mg dvakrát denně působil inhibičně na metabolizmus metoprololu, zprostředkovaný izoenzymem CYP2D6 - došlo ke zvýšení C_max a AUC metoprololu o přibližně 23 % (90 % CI [1,16-1,30]). Zdá se, že při souběžném podávání imatinibu se substráty izoenzymu CYP2D6 není nutno upravovat dávkování, doporučuje se však věnovat zvýšenou pozornost substrátům izoenzymu CYP2D6 s úzkým terapeutickým oknem, jako je například metoprolol. U pacientů léčených metoprololem je nutno zvážit klinické monitorování.

Imatinib inhibuje in vitro O-glukuronidaci paracetamolu s hodnotou Ki = 58,5 pmol/l. Tato inhibice nebyla zjištěna po podání imatinibu 400 mg a paracetamolu 1000 mg in vivo. Vyšší dávky imatinibu a paracetamolu nebyly studovány.

Proto je třeba opatrnosti při souběžném užívání vysokých dávek imatinibu a paracetamolu.

U pacientů s tyreoidektomií, léčených levothyroxinem, může být plazmatická expozice vůči levothyroxinu snížena, pokud se podává souběžně s imatinibem (viz bod 4.4). Proto se doporučuje opatrnost. Nicméně mechanismus pozorované interakce v současnosti není znám.

U pacientů s Ph+ ALL existují klinické zkušenosti se souběžným podáváním imatinibu a chemoterapie (viz bod 5.1), avšak lékové interakce mezi imatinibem a chemoterapeutickými režimy nejsou příliš dobře známé. Nežádoucí účinky imatinibu, jako jaterní toxicita, myelosuprese a další, se mohou zvyšovat - podle hlášení by mohlo být souběžné užívání s L-asparaginázou spojeno se zvýšením jaterní toxicity (viz bod 4.8). Proto je třeba zvláštní opatrnosti, pokud se imatinib užívá v kombinaci.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

K dispozici jsou omezené údaje o podávání imatinibu u těhotných žen. Studie na zvířatech však prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Potenciální riziko pro plod není známé. Imatinib lze v těhotenství používat pouze, pokud je to nezbytně nutné. Pokud se používá během těhotenství, pacientka musí být informována o možném riziku pro plod.

Ženám v plodném věku se musí doporučit používání účinné antikoncepce během léčby Kojení

O vylučování imatinibu do mateřského mléka jsou k dispozici pouze omezené informace. Studie na dvou kojících ženách ukázaly, že jak imatinib, tak jeho aktivní metabolit se mohou vylučovat do mateřského mléka. Poměr distribuce imatinibu a jeho metabolitu mezi mlékem a plazmou, zkoumaný u jedné pacientky, byl stanoven jako 0,5 pro imatinib a 0,9 pro jeho metabolit, což nasvědčuje zvýšenému vylučování metabolitu do mléka. Zvážíme-li kombinovanou koncentraci imatinibu a jeho metabolitu a maximální denní příjem mléka u kojenců, měla by být očekávaná celková expozice nízká (přibližně 10 % terapeutické dávky). Avšak jelikož účinky expozice kojenců vůči i pouze nízké dávce imatinibu nejsou známé, nemají ženy užívající imatinib kojit.

Fertilita

Fertilita u samců a samic potkanů nebyla v neklinických studiích ovlivněna (viz bod 5.3). Studie u pacientů užívajících imatinib, zabývající se jeho účinky na plodnost a gametogenezi, nebyly provedeny. Pacienti, kteří se obávají o svou plodnost během léčby imatinibem, se musí poradit se svým lékařem.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Pacienti musí být upozorněni, že se u nich mohou během léčby imatinibem vyskytnout nežádoucí účinky, jako závratě, rozmazané vidění nebo ospalost. Proto se při řízení nebo obsluze strojů doporučuje zvýšená opatrnost.

4.8 Nežádoucí účinky

Pacienti s pokročilým stádiem malignit mohou trpět řadou nesourodých zdravotních potíží, což ztěžuje stanovení příčinnosti nežádoucích účinků z důvodu přítomnosti řady příznaků vyvolaných základním onemocněním, jeho progresí a počtem souběžně užívaných léčivých přípravků.

Během klinického hodnocení léku u CML musela být z důvodu nežádoucích reakcí, které byly v příčinné souvislosti s podáváním léku, léčba přerušena pouze u 2,4 % nově diagnostikovaných pacientů, u 4 % pacientů v pozdní chronické fázi po selhání léčby interferonem, u 4 % pacientů v akcelerované fázi po selhání léčby interferonem a u 5 % pacientů v blastické krizi po selhání léčby interferonem. U pacientů s GIST bylo podávání hodnoceného léku přerušeno pro nežádoucí reakce související s lékem u 4 % pacientů.

Nežádoucí účinky byly ve všech indikacích podobné, s výjimkou dvou reakcí. U pacientů s CML byla častěji pozorována myelosuprese než u pacientů s GIST, pravděpodobně způsobená základním onemocněním. Ve studii u pacientů s neoperovatelným a/nebo metastatickým GIST se u 7 (5 %) pacientů vyskytl CTC stupeň 3/4 gastrointestinálního krvácení (3 pacienti), krvácení do nádoru (3 pacienti) nebo obojí (1 pacient). Lokalizace gastrointestinálních nádorů může být zdrojem krvácení do gastrointestinálního traktu (viz bod 4.4). Krvácení do gastrointestinálního traktu nebo krvácení nádoru může být někdy velmi závažné, v některých případech dokonce smrtelné. Nejčastěji hlášené (> 10 %) nežádoucí reakce vyvolané lékem v obou souborech byly mírná nauzea, zvracení, průjem, bolest břicha, únava, myalgie, svalové křeče a vyrážka. Povrchové otoky byly společným nálezem ve všech studiích a byly popisovány hlavně jako otoky kolem očí nebo otoky dolních končetin. Tyto otoky však byly jen vzácně závažné a bylo možné je zvládnout diuretiky, jinou podpůrnou léčbou nebo snížením dávky imatinibu.

Pokud se imatinib kombinoval s vysokou dávkou chemoterapie u pacientů s Ph+ ALL, byla pozorována přechodná jaterní toxicita ve formě zvýšení transamináz a hyperbilirubinemie.

Různorodé nežádoucí účinky, jako pleurální výpotek, ascites, plicní edém a rychlý přírůstek tělesné hmotnosti s povrchovými otoky nebo bez nich, lze souhrnně popsat jako „retenci tekutin“. Tyto nežádoucí reakce lze obvykle zvládnout dočasným vysazením imatinibu a léčbou diuretiky a další vhodnou podpůrnou léčbou. Některé z těchto reakcí však mohou být velmi závažné až život ohrožující a několik pacientů s blastickou krizí zemřelo s komplexním klinickým nálezem zahrnujícím pleurální výpotek, kongestivní srdeční selhání a renální selhání. V klinických studiích u dětí se nevyskytly žádné specifické nálezy z hlediska bezpečnosti léčby.

Nežádoucí účinky

Nežádoucí účinky, které byly hlášeny ve více než jednom izolovaném případě, jsou uvedené níže dle třídy orgánového systému a četnosti. Kategorie četnosti výskytu jsou definovány podle následujících pravidel jako: velmi časté (>1/10), časté (>1/100 až <1/10), méně časté (>1/1 000 až <1/100), vzácné (>1/10 000 až <1/1 000), velmi vzácné (<1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).

V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle četnosti od nejčastějšího.

Nežádoucí účinky a četnosti jejich výskytu jsou uvedené v Tabulce 1 na základě hlavních registračních studií.

Tabulka 1 Nežádoucí účinky v klinických studiích

Infekce a infestace
Méně časté:	Herpes zoster, herpes simplex, nazofaryngitida, pneumonie¹, sinusitida, celulitida, infekce horních cest dýchacích, chřipka, infekce močových cest, gastroenteritida, sepse
Vzácné:	Mykotická infekce
Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené (zahrnující cysty a polypy)
Vzácné:	Syndrom nádorového rozpadu
Poruchy krve a lymfatického systému*
Velmi časté:	Neutropenie, trombocytopenie, anemie
Časté:	Pancytopenie, febrilní neutropenie
Méně časté:	Trombocytemie, lymfopenie, útlum kostní dřeně, eozinofilie, lymfadenopatie
Vzácné:	Hemolytická anemie
Poruchy metabolismu a výživy
Časté:	Anorexie
Méně časté:	Hypokalemie, zvýšená chuť k jídlu, hypofosfatemie, snížená chuť k jídlu, dehydratace, dna, hyperurikemie, hyperkalcemie, hyperglykemie, hyponatremie
Vzácné:	Hyperkalemie, hypomagnesemie
Psychiatrické poruchy
Časté:	Nespavost
Méně časté:	Deprese, snížení libida, úzkost
Vzácné:	Stav zmatenosti
Poruchy nervového systému
Velmi časté:	Bolest hlavy²
Časté:	Závratě, parestézie, narušení chuti, hypestézie
Méně časté:	Migréna, somnolence, synkopa, periferní neuropatie, poruchy paměti, ischias, syndrom neklidných nohou, tremor, mozkové krvácení
Vzácné:	Zvýšený intrakraniální tlak, křeče, optická neuritida
Poruchy oka
Časté:	Otok očních víček, zvýšená tvorba slz, krvácení do spojivky, konjunktivitida, suché oči, rozmazané vidění
Méně časté:	Iritace očí, bolest očí, orbitální edém, krvácení do skléry, retinální krvácení, blefaritida, makulární edém
Vzácné:	Katarakta, glaukom, edém papily
Poruchy ucha a labyrintu
Méně časté:	Vertigo, tinitus, ztráta sluchu
Srdeční poruchy
Méně časté:	Palpitace, tachykardie, kongestivní srdeční selhání³, plicní edém
Vzácné:	Arytmie, atriální fibrilace, srdeční zástava, infarkt myokardu, angina pectoris, perikardiální výpotek
Cévní poruchy⁴
Časté:	Zrudnutí, krvácení

Méně časté:	Hypertenze, hematom, periferní chlad, hypotenze, Raynaudův fenomén
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Časté:	Dušnost, epistaxe, kašel
Méně časté:	Pleurální výpotek⁵, faryngolaryngeální bolest, faryngitida
Vzácné:	pleuritická bolest, plicní fibróza, plicní hypertenze, plicní krvácení
Gastrointestinální poruchy
Velmi časté:	Nauzea, průjem, zvracení, dyspepsie, bolest břicha⁶
Časté:	Flatulence, břišní distenze, gastroezofageální reflux, zácpa, suchá ústa, gastritida
Méně časté:	Stomatitida,vřed úst, gastrointestinální krvácení⁷, říhání, melena, ezofagitida, ascites, žaludeční vřed, hematemeza, cheilitida, dysfagie, pankreatitida
Vzácné:	Kolitida, ileus, zánětlivé střevní onemocnění

Poruchy jater a žlučových cest
Časté:	Zvýšení jaterních enzymů
Méně časté:	Hyperbilirubinemie, hepatitida, ikterus
Vzácné:	Selhání jater⁸, jaterní nekróza
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Velmi časté:	Periorbitální edém, dermatitida/ekzém/vyrážka
Časté:	Pruritus, edém obličeje, suchá kůže, erytém, alopecie, noční pocení, fotosenzitivitní reakce
Méně časté:	Pustulózní vyrážka, kontuze, zvýšené pocení, kopřivka, ekchymóza, zvýšená náchylnost k tvoření podlitin, hypotrichóza, kožní hypopigmentace, exfoliativní dermatitida, lámání nehtů, folikulitida, petechie, psoriáza, purpura, kožní hyperpigmentace, výsev puchýřků
Vzácné:	Akutní febrilní neutrofilní dermatóza (Sweet’s syndrom), ztráta barvy nehtů, angioneurotický edém, puchýřkovitá vyrážka, multiformní erytém, leukocytoklastická vaskulitida, Stevens-Johnsonův syndrom, akutní generalizovaná exantematózní pustulóza (AGEP)
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Velmi časté:	Svalové křeče a záchvaty křečí, muskuloskeletární bolesti včetně myalgie, artralgie, bolesti kostí⁹
Časté:	Otoky kloubů
Méně časté:	Kloubní a svalová ztuhlost
Vzácné:	Svalová slabost, artritida, rhabdomyolýza/myopatie
Poruchy ledvin a močových cest
Méně časté:	Bolesti ledvin, hematurie, akutní selhání ledvin, zvýšená frekvence močení
Poruchy reprodukčního systému a prsu
Méně časté:	Gynekomastie, erektilní dysfunkce, menoragie, nepravidelná menstruace, poruchy sexuální funkce, bolesti bradavek, zvětšení prsou, edém skrota
Vzácné:	Hemoragické žluté tělísko/hemoragické cysty na vaječnících
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Velmi časté:	Retence tekutin a edémy, únava
Časté:	Slabost, pyrexie, anasarka, zimnice, ztuhlost
Méně časté:	Bolest na hrudi, malátnost
Vyšetření
Velmi časté:	Zvýšení tělesné hmotnosti
Časté:	Snížení tělesné hmotnosti
Méně časté:	Zvýšení koncentrace kreatininu v krvi, zvýšení kreatinfosfokinázy v krvi, zvýšení aktátdehydrogenázy v krvi, zvýšení alkalické fosfatázy v krvi
Vzácné:	Zvýšení amylázy v krvi

1 Pneumonie byla nejčastěji hlášena u pacientů s transformovanou CML a u pacientů s GIST.

2 Bolesti hlavy byly nejčastější u pacientů s GIST.

3 Na základě hodnocení pacient-roků byly srdeční příhody včetně kongestivního srdečního selhání pozorovány častěji u pacientů s transformovanou CML než u pacientů s chronickou CML.

4 Zrudnutí bylo nejčastější u pacientů s GIST a krvácení (hematom, hemoragie) bylo nejčastější u pacientů s GIST a s transformovanou CML (CML-AP a CML-BC).

5 Pleurální výpotek byl častěji hlášen u pacientů s GIST a u pacientů s transformovanou CML (CML-AP a CML-BC) než u pacientů s chronickou CML.

6+7 Bolest břicha a gastrointestinální krvácení byly nejčastěji pozorovány u pacientů s GIST.

8 Bylo hlášeno několik fatálních případů jaterního selhání a jaterních nekróz.

9 Muskuloskeletální bolesti a související příhody byly častěji pozorovány u pacientů s CML než u pacientů s GIST.

Následující typy nežádoucích účinků byly hlášeny zejména ze zkušeností po uvedení imatinibu na trh. Jsou zde zahrnuta spontánní hlášení nežádoucích účinků a rovněž závažné nežádoucí účinky z probíhajících studií, programů rozšířeného přístupu k léčivému přípravku, farmakologických klinických studií a výzkumných studií v dosud neschválených indikacích. Protože tyto reakce jsou hlášeny z populace neurčité velikosti, není vždy možné spolehlivě odhadnout jejich četnost výskytu nebo stanovit příčinný vztah s expozicí vůči imatinibu.

Tabulka 2 Nežádoucí účinky hlášené po uvedení přípravku na trh

Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené (zahrnující cysty a polypy)
Neznámé:	Nádorové krvácení/nekróza nádoru
Poruchy imunitního systému
Neznámé:	Anafylaktický šok
Poruchy nervového systému
Neznámé:	Edém mozku
Poruchy oka
Neznámé:	Krvácení do sklivce
Srdeční poruchy
Neznámé:	Perikarditida, srdeční tamponáda
Cévní poruchy
Neznámé:	Trombóza/embolie.
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Neznámé:	Akutní respirační selhání¹, intersticiální onemocnění plic
Gastrointestinální poruchy
Neznámé:	Ileus / střevní obstrukce, gastrointestinální perforace, divertikulitida
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Neznámé:	Syndrom palmoplantární erytrodysestezie
Neznámé:	Lišejová keratóza, lichen planus
Neznámé:	Toxická epidermální nekrolýza
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Neznámé:	Avaskulární nekróza / nekróza proximálního konce femuru
Neznámé:	Retardace růstu u dětí

1 Byly hlášeny fatální případy u pacientů s pokročilým onemocněním, těžkými infekcemi, těžkou neutropenií a dalšími závažnými souběžnými onemocněními.

Abnormální laboratorní nálezy Hematologie

U CML byla cytopenie, zvláště neutropenie a trombocytopenie, nálézána konzistentně ve všech studiích, s náznakem vyšší četnosti při vysokých dávkách > 750 mg (v I. fázi studie). Výskyt cytopenií byl však jasně závislý na stádiu onemocnění. Četnosti výskytu neutropenie stupně 3 nebo 4 (ANC < 1,0 x 10⁹/l) a trombocytopenií (počet trombocytů < 50 x 10⁹/l) byly 4x a 6x vyšší v blastické krizi a v akcelerované fázi onemocnění (59-64 % u neutropenie a 44-63 % u trombocytopenie) ve srovnání s nově diagnostikovanými pacienty s chronickou fází CML (16,7 % neutropenií a 8,9 % trombocytopenií). U nově diagnostikovaných pacientů s chronickou fází CML byla neutropenie stupně 4 (ANC < 0,5 x 10⁹/l) pozorována u 3,6 % pacientů a trombocytopenie (počet trombocytů < 10 x 10⁹/l) u < 1 % pacientů. Medián

trvání neutropenické a trombocytopenické příhody byl obvykle v rozmezí od 2 do 3 týdnů a od 3 do 4 týdnů. Tyto příhody je možné obvykle zvládnout buď snížením dávky nebo přerušením léčby imatinibem, ale ve vzácných případech mohou vést k trvalému přerušení léčby. U pediatrických pacientů s CML byly nejčastějšími projevy toxicity cytopenie stupně 3 nebo 4, zahrnující neutropenii, trombocytopenii a anemii. Většinou se objevily během prvních několika měsíců léčby.

Ve studii u pacientů s inoperabilním a/nebo metastatickým GIST byla popsána anemie stupně 3 u 5,4 % a anemie stupně 4 u 0,7 % pacientů, které mohly souviset, alespoň u některých pacientů, s gastrointestinálním krvácením nebo krvácením nádoru. Neutropenie stupně 3 byla pozorována u 7,5 % pacientů a stupně 4 u 2,7 % pacientů. Trombocytopenie stupně 3 byla pozorována u 0,7 % pacientů. U žádného pacienta se nevyvinula trombocytopenie stupně 4. Snížení počtu leukocytů (WBC) a neutrofilů se objevilo hlavně během prvních šesti týdnů léčby, potom zůstávaly hodnoty relativně stabilní.

Biochemie

Závažné zvýšení hodnot transamináz (< 5 %) nebo bilirubinu (< 1 %) bylo pozorováno u pacientů s CML a obvykle je bylo možné zvládnout snížením dávky nebo přerušením léčby (medián trvání těchto příhod byl přibližně jeden týden). Léčba byla z důvodů abnormálních laboratorních hodnot jaterních testů trvale přerušena u méně než 1 % pacientů s CML. U pacientů s GIST (studie B2222), bylo pozorováno zvýšení ALT (alaninaminotransferázy) stupně 3 nebo 4 u 6,8 % pacientů a zvýšení AST (aspartátaminotransferázy) stupně 3 nebo 4 u 4,8 %. Zvýšení bilirubinu bylo menší než 3 %.

Byly to případy cytolytické a cholestatické hepatitidy a jaterního selhání; některé z nich byly fatální, včetně jednoho pacienta užívajícího vysoké dávky paracetamolu.

4.9 Předávkování

Zkušenosti s dávkami vyššími než doporučená terapeutická dávka jsou omezené. Jednotlivé případy předávkování imatinibem byly hlášeny spontánně nebo v literatuře. V případě předávkování je třeba pacienta pozorovat a odpovídajícím způsobem ho léčit symptomatickou léčbou. Obecně byl v těchto případech hlášen výsledek „zlepšený“ nebo „vyléčený“. Následující příhody byly hlášeny při podání různých rozmezí dávky:

Dospělá populace

1200 až 1600 mg (délka trvání 1 až 10 dní): nauzea, zvracení, průjem, vyrážka, erytém, edém, otoky, únava, svalové křeče, trombocytopenie, pancytopenie, bolest břicha, bolest hlavy, snížená chuť k jídlu.

1800 až 3200 mg (až do výše 3200 mg denně po dobu 6 dnů): Slabost, myalgie, zvýšená hodnota kreatinfosfokinázy, zvýšená hodnota bilirubinu, gastrointestinální bolest.

6400 mg (jednotlivá dávka): V literatuře hlášený případ jednoho pacienta, u kterého se objevila nauzea, zvracení, bolest břicha, pyrexie, otok tváře, snížený počet neutrofilů, zvýšení hladin transamináz.

8 až 10 g (jednotlivá dávka): Bylo hlášeno zvracení a gastrointestinální bolest.

Pediatrická populace

U 3letého chlapce, kterému byla podána jednotlivá dávka 400 mg, se objevilo zvracení, průjem a anorexie, u dalšího 3letého chlapce, kterému byla podána jednotlivá dávka 980 mg, byl zjištěn snížený počet leukocytů a průjem.

V případě předávkování má být pacient pozorován a vhodně léčen podpůrnou léčbou.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: inhibitory proteinových tyrozinkináz, ATC kód: L01XE01 Mechanismus účinku

Imatinib je nízkomolekulární inhibitor proteinových tyrozinkinázy, který účinně inhibuje aktivitu tyrozinkinázy Bcr-Abl a jiných receptorových tyrozinkináz: receptoru Kit, receptoru růstového faktoru kmenových buněk (SCF, stem cell factor), kódovaného protoonkogenem c-Kit, dále receptorů s diskoidinovou doménou (DDR1 a DDR2), receptoru faktoru stimulujícího kolonie (CSF-1R) a receptoru trombocytárního ho růstového faktoru alfa a beta (PDGFR-alfa a PDGFR-beta). Imatinib také může inhibovat buněčné procesy, na kterých se tyto receptorové kinázy podílí.

Farmakodynamické účinky

Imatinib je inhibitor proteinových tyrozinkináz, který tyrozinkinázu Bcr-Abl účinně inhibuje in vitro, na buněčné úrovni a in vivo. Látka selektivně inhibuje proliferaci a indukuje apoptózu u Bcr-Abl pozitivních buněčných linií, stejně jako u čerstvých leukemických buněk od pacientů s CML s pozitivním Philadelphia chromozomem.

In vivo byl pozorován protinádorový účinek této látky při monoterapii na zvířecích modelech s Bcr-Abl pozitivními nádorovými buňkami.

Klinické studie u chronické myeloidní leukemie

Účinnost imatinibu je založena na stupni celkové hematologické a cytogenetické odpovědi a přežití bez progrese CML. Nejsou k dispozici kontrolované klinické studie, které by demonstrovaly klinický přínos, jako je zlepšení příznaků onemocnění nebo prodloužení přežití.

Velká, mezinárodní, otevřená, nekontrolovaná studie fáze II byla provedena u pacientů s pozitivním Philadelphia chromozomem (Ph+) ve fázi blastické krize. Děti byly léčeny ve dvou studiích fáze I a v jedné studii fáze II.

V klinické studii bylo 38 % pacientů ve věku > 60 let a 12 % pacientů bylo ve věku > 70 let.

Myeloidní blastická krize: Do studie bylo zařazeno 260 pacientů s myeloidní blastickou krizí. 95 (37 %) pacientů mělo předchozí chemoterapii buď v akcelerované fázi nebo v blastické krizi („předléčení pacienti“), zatímco 165 (63 %) pacientů nebylo dosud léčeno („neléčení pacienti“). Léčba prvních 37 pacientů byla zahájena dávkou 400 mg, následně byl protokol doplněn a dovoloval podání vyšších dávek. Počáteční dávka u zbývajících 223 pacientů byla 600 mg.

Základním parametrem účinnosti byla míra dosažení hematologické odpovědi, popisovaná buď jako kompletní hematologická odpověď, žádný průkaz leukemie, nebo jako návrat do chronické fáze CML. V této studii dosáhlo 31 % pacientů hematologické odpovědi (36 % u dříve neléčených pacientů a 22 % u dříve léčených pacientů). Míra dosažených odpovědi byla vyšší u pacientů léčených dávkou 600 mg (33 %) ve srovnání s pacienty, kteří dostávali dávku 400 mg (16 %, p=0,0220). Aktuální odhadovaný medián přežití dříve neléčených pacientů byl 7,7 měsíců a 4,7 měsíců u předléčených pacientů.

Lymfoblastická krize: Do studie fáze I byl zařazen omezený počet pacientů (n=10). Míra dosažené hematologické odpovědi byla 70 % s trváním 2-3 měsíce.

Tabulka 3 Odpověď ve studii dospělých pacientů s CML

	Studie 010238měsíční data Myeloidní blastická krize (n=260)
	% pacientů (CI 95 %)

Hematologická odpověď¹	31 % (25,2-36,8)
Kompletní hematologická odpověď (CHR)	8 %
Bez průkazu leukemie (NEL)	5 %
Návrat do chronické fáze (RTC)	18 %
Velká cytogenetická odpověď²	15 % (11,2-20,4)
Kompletní	7 %
(Potvrzeno³) [95 % IS]	(2%) [0,6-4,4]
Částečná	8 %
¹Kritéria hematologické odpovědi (všechny odpovědi byly potvrzeny po > 4 týdnech):
CHR: Ve studii 0102 [ANC > 1,5 x 10⁹/l, trombocyty > 100 x 10⁹/l, žádné blasty v krvi, BM
blasty < 5 % a žádné extramedulární postižení]
Pro NEL stejná kritéria jako pro CHR, ale ANC > 1	x 10⁹/l a trombocyty > 20 x 10⁹/l
RTC < 15 % blastů v BM a PB, < 30 % blastů+promyelocytů v BM a PB, < 20 % bazofilů v PB,
kromě sleziny a jater žádné další extramedulární postižení.
BM = kostní dřeň, PB = periferní krev
²Kritéria cytogenetické odpovědi:
Velká odpověď se skládá z kompletní tak a částečné odpovědi: kompletní (0 % Ph+ metafází),
částečná (1-35%)
³ Kompletní cytogenetická odpověď potvrzena druhým cytogenetickým vyšetřením kostní dřeně
provedeným nejméně jeden měsíc po počátečním vyšetření kostní dřeně.

Pediatričtí pacienti: Do studie fáze I, studie zvyšování dávky, bylo zahrnuto celkem 26 pediatrických pacientů ve věku < 18 let s chronickou fází CML (n=11) nebo s CML v blastické krizi nebo Ph+ akutními leukemiemi (n=15). Byla to populace silně předléčených pacientů, protože 46 % bylo již dříve léčeno BMT a 73 % dostávalo předchozí vícesložkovou chemoterapii. Pacienti byli léčeni dávkami imatinibu 260 mg/m²/den (n=5), 340 mg/m²/den (n=9), 440 mg/m²/den (n=7) a 570 mg/m²/den (n=5). Z 9 pacientů s chronickou fází CML a dostupnými cytogenetickými údaji dosáhli 4 pacienti (44 %) kompletní a 3 pacienti (33 %) částečné cytogenetické odpovědi, při MCyR 77 %.

Do otevřené, multicentrické, jednoramenné studie fáze II bylo zařazeno celkem 51 pediatrických pacientů s nově diagnostikovanou neléčenou CML v chronické fázi. Při absenci toxicity limitující dávku byli pacienti léčeni imatinibem 340 mg/m /den bez přerušení. Léčba imatinibem vyvolala u 78 % nově diagnostikovaných CML pediatrických pacientů s CHR po 8 týdnech léčby rychlou odpověď. Vysoká míra CHR byla doprovázena rozvojem kompletní cytogenetické odpovědi (CCyR) u 65 %, což je srovnatelné s výsledky pozorovanými u dospělých pacientů. Dodatečně byla částečná cytogenetická odpověď (PCyR) pozorována u 16 % z 81 % s MCyR. U většiny pacientů, kteří dosáhli kompletní cytogenetické odpovědi, se CCyR vyvinula mezi 3. a 10. měsícem léčby s mediánem doby do dosažení odpovědi 5,6 měsíců podle odhadu Kaplan-Meierovou metodou.

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s imatinibem u všech podskupin pediatrické populace s chronickou myeloidní leukemií, pozitivní na Philadelphia chromozom (s translokací bcr-abl) (informace o použití u dětí viz bod 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika. imatinibu

Farmakokinetika imatinibu byla hodnocena v rozmezí dávek 25 až 1 000 mg. Farmakokinetický profil léku v plazmě byl analyzován 1., 7. nebo 28. den, kdy koncentrace v plasmě dosáhla rovnovážného stavu.

Absorpce

Průměrná absolutní biologická dostupnost imatinibu je 98 %. Po perorálním podání byla mezi pacienty vysoká variabilita v hladinách AUC imatinibu v plazmě. Při podání léku s tučným jídlem byla míra absorpce imatinibu snížena jen minimálně (11 % snížení C_max a prodloužení t_max o 1,5 h), s malým zmenšením AUC (7,4 %) ve srovnání s podáním nalačno. Ovlivnění absorpce léku předchozí gastrointestinální operací nebylo studováno.

Distribuce

V klinicky relevantních koncentracích imatinibu došlo v pokusech in vitro k vazbě na plazmatické proteiny přibližně v 95 %, převážně na albumin a kyselý glykoprotein alfa, s malou vazbou na lipoproteiny.

Biotranformace

Hlavním cirkulujícím metabolitem je u člověka N-demethylovaný derivát piperazinu, který měl in vitro podobnou účinnost jako mateřská látka. Zjištěná plazmatická AUC tohoto metabolitu odpovídala pouze 16 % AUC imatinibu. Vazba N-demetylovaného metabolitu na plazmatické bílkoviny je podobná vazebné schopnosti mateřské látky.

Imatinib a N-demethylovaný metabolit činily dohromady přibližně 65 % cirkulující radioaktivity (AUC(_0-48h)). Zbývající cirkulující radioaktivita byla tvořena množstvím minoritních metabolitů.

Výsledky studií in vitro ukázaly, že CYP3A4 je u lidí hlavním enzymem cytochromu P450, který katalyzuje biotransformaci imatinibu. Z řady potenciálně souběžně podávaných léků (acetaminofen, aciklovir, alopurinol, amfotericin, cytarabin, erythromycin, flukonazol, hydroxyurea, norfloxacin, penicillin V) pouze erythromycin (IC₅₀ 5 0 pM) a flukonazol (IC₅₀ 118 pM) inhibovaly metabolismus imatinibu v rozsahu, který by mohl být klinicky významný.

In vitro bylo zjištěno, že imatinib je kompetitivním inhibitorem markerových substrátů pro CYP2C9, CYP2D6 a CYP3A4/5. Hodnoty K_i v lidských jaterních mikrozómech byly 27,0; 7,5 a

7,9 pmol/l. Maximální plazmatické koncentrace imatinibu u pacientů jsou 2-4 pmol/l, existuje tudíž možnost inhibice metabolismu souběžně podávaných léků, zprostředkovaného CYP2D6 a/nebo CYP3A4/5. Imatinib neinterferuje s biotranformací 5-fluorouracilu, ale inhibuje metabolismus paklitaxelu, v důsledku kompetitivní inhibice CYP2C8 (Ki = 34,7 pM). Odpovídající hodnota Ki je daleko vyšší než očekávané plazmatické hladiny imatinibu u pacientů, a tudíž se neočekávají interakce při souběžném podávání 5-fluorouracilu nebo paklitaxelu a imatinibu.

Eliminace

Na základě výtěžnosti (recovery) látky(ek) po perorálním podání ¹⁴C-značeného imatinibu bylo přibližně 81 % dávky nalezeno v průběhu 7 dnů ve stolici (68 % dávky) a v moči (13 % dávky). V nezměněné formě bylo vyloučeno 25 % dávky (5 % močí, 20 % stolicí), zbytek činily metabolity.

Farmakokinetika. v plazmě

Po perorálním podání zdravým dobrovolníkům byl t_1/2 přibližně 18 hodin, to znamená, že podávání jednou denně je dostačující. Zvyšování průměrné hodnoty AUC se stoupající dávkou bylo lineární a závislé na dávce v rozmezí dávek 25-1 000 mg imatinibu po perorálním podání. Po opakovaném podání nebyly při dávkování jednou denně nalezeny změny v kinetice imatinibu a akumulace v rovnovážném stavu činila 1,5-2,5násobek.

Farmakokinetika u pacientů s GIST

U pacientů s GIST byla v rovnovážném stavu při stejné dávce (400 mg denně) expozice 1,5krát vyšší než expozice pozorovaná u pacientů s CML. Na základě předběžné analýzy farmakokinetiky v populaci pacientů s GIST byly nalezeny tři proměnné (albumin, leukocyty a bilirubin), které měly statisticky významný vztah k farmakokinetice imatinibu. Snížení hodnot albuminu bylo příčinou poklesu clearance (CL/f) a vyšší hodnoty počtu leukocytů vedly ke snížení CL/f. Tato souvislost však není dostatečně výrazná, aby opravňovala k úpravě dávkování. V této skupině pacientů by mohla přítomnost metastáz v játrech mít za následek jaterní insuficienci a redukci metabolismu.

Populační farmakokinetika

Na základě analýzy farmakokinetiky v populaci pacientů s CML bylo zjištěno, že věk jen málo ovlivnil distribuční objem (12% zvýšení u pacientů ve věku > 65 let). Tyto změny nejsou považovány za klinicky významné. Vliv tělesné hmotnosti na clearance imatinibu je následující: u pacientů s tělesnou hmotností 50 kg je možné očekávat průměrnou clearance 8,5 l/h, zatímco u pacientů vážících100 kg clearance stoupne na 11,8 l/h. Tyto změny nejsou dostačující, aby opravňovaly k úpravě dávkování podle tělesné hmotnosti. V kinetice imatinibu není rozdíl mezi muži a ženami.

Farmakokinetika u dětí

Obdobně jako u dospělých pacientů byl imatinib po perorálním podání rychle absorbován i u dětských pacientů ve studii fáze I a fáze II. Dávkami 260 a 340 mg/m²/den bylo u dětí dosaženo stejné účinnosti jako u dospělých dávkami 400 mg a 600 mg. Při srovnání AUC(o-₂4) v 8. dni s 1. dnem při dávce 340 mg/m²/den hladina ukázala 1,7násobnou akumulaci léku po opakovaném podávání jednou denně.

Zhoršená funkce orgánů

Imatinib a jeho metabolity nejsou ve významném množství vylučovány ledvinami. U pacientů s mírnou a středně závažnou poruchou funkce ledvin se ukázalo, že mají vyšší plazmatickou expozici než pacienti s normální funkcí ledvin. Zvýšení je přibližně 1,5násobné až 2násobné, což odpovídá 1,5násobku zvýšení plazmatického AGP, na který se imatinib silně váže. Clearance volného imatinibu je pravděpodobně obdobná u pacientů s poruchou funkce ledvin a u pacientů s normální funkcí ledvin vzhledem k tomu, že vylučování ledvinami představuje pouze vedlejší cestu eliminace imatinibu (viz body 4.2 a 4.4).

Ačkoli výsledky farmakokinetických analýz ukázaly, že je zde značný rozdíl mezi jedinci, střední expozice imatinibu se nezvýšila u pacientů s různými stupni dysfunkce jater ve srovnání s pacienty s normální funkcí jater (viz body 4.2, 4.4 a 4.8).

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Předklinický bezpečnostní profil imatinibu byl stanoven na potkanech, psech, opicích a králících.

Při studiu toxicity po opakovaném podání byly pozorovány mírné až středně závažné hematologické změny u potkanů, psů a opic, které byly u potkanů a psů doprovázené změnami v kostní dřeni.

U potkanů a psů byly cílovým orgánem játra. U obou druhů zvířat bylo pozorováno mírné až střední zvýšení transamináz a mírný pokles cholesterolu, triglyceridů, celkových proteinů a hladiny albuminu. V játrech potkanů nebyly nalezeny žádné histopatologické změny. Závažné toxické změny se zvýšením jaterních enzymů, hepatocelulární nekrózou, nekrózou žlučových cest a hyperplazií žlučovodu byly pozorovány u psů léčených po 2 týdny.

U opic byla po dvou týdnech léčby pozorována nefrotoxicita s ložiskovou mineralizací a dilatací renálních tubulů a tubulární nefrózou. U několika zvířat bylo pozorováno zvýšení urey v krvi (BUN) a kreatininu. U potkanů byla po dávkách > 6 mg/kg ve 13týdenní studii pozorována hyperplazie přechodového epitelu renální papily a močového měchýře, beze změn parametrů v séru nebo moči. Při chronické léčbě imatinibem byl pozorován četnější výskyt oportunních infekcí.

Ve 39týdenní studii u opic nebyla při nejnižší dávce 15 mg/kg, odpovídající přibližně jedné třetině maximální lidské dávky 800 mg stanovené podle tělesného povrchu, stanovena hladina bez nežádoucích účinků -NOAEL (No Observed Adverse Effect Level). U těchto zvířat došlo ke zhoršení normálně potlačené malarické infekce.

Ve studiích in vitro na bakteriálních buňkách (Amesův test), in vitro na savčích buňkách (myších lymfomových buňkách) ani ve studiích in vivo mikronukleovým testem u potkanů nebyla zjištěna genotoxicita imatinibu. Pozitivní genotoxický nález byl u imatinibu zjištěn in vitro na savčích buňkách (ovariální buňky křečka čínského) v testu klastogenity (chromozomální aberace) za přítomnosti metabolické aktivace. Dva meziprodukty výrobního procesu, které jsou také přítomny ve finálním výrobku, měly pozitivní Amesův test na mutagenitu. Jeden z těchto meziproduktů byl také pozitivní při testování na myších lymfomových buňkách.

Ve studii fertility byla potkaním samcům po dobu 70 dnů před připuštěním podávána dávka 60 mg/kg, která přibližně odpovídá maximální klinické dávce 800 mg/den, stanovené podle tělesného povrchu. Byl zjištěn úbytek hmotnosti varlat a nadvarlat a sníženo procento pohyblivých spermií. Tento účinek nebyl pozorován při dávce < 20 mg/kg. Mírné až střední snížení spermatogeneze bylo také pozorováno u psů po perorálních dávkách > 30 mg/kg. Pokud byl imatinib podáván samicím potkanů 14 dnů před připuštěním a až do 6. dne březosti, nebylo ovlivněno ani zabřeznutí ani počet březích samic. Po podávání dávky 60 mg/kg, došlo u samic potkanů k významným postimplantačním ztrátám plodů a snížení počtu živých plodů. Tento účinek nebyl pozorován v dávkách < 20 mg/kg.

Ve studii pre- a postnatálního vývoje u potkanů po perorálním podání 45 mg/kg/den byl 14. nebo 15. den zabřeznutí pozorován rudý výtok z vagíny. Při stejné dávce stoupnul počet mrtvě narozených mláďat stejně jako počet uhynulých po narození mezi 0. až 4. dnem. U mláďat z generace F1, byla při stejné dávce nižší průměrná tělesná hmotnost od narození až do usmrcení a počet mláďat ve vrhu byl také snížen. Fertilita generace F1 nebyla ovlivněna po dávce 45 mg/kg/den, zatímco počet resorbovaných plodů stoupl a klesl počet živě narozených mláďat. Dle hodnocení No Observed Effect Level (NOEL) byla pro mateřská zvířata a mláďata generace F1 bezpečná dávka 15 mg/kg/den (jedna čtvrtina maximální lidské dávky 800 mg).

Imatinib byl teratogenní, pokud byl podáván potkanům během organogeneze v dávkách > 100 mg/kg, přibližně odpovídající maximální klinické dávce 800 mg/den stanovené podle tělesného povrchu. Teratogenní účinky zahrnovaly exencefalii nebo encefalokélu, absenci nebo redukci frontálních kostí a absenci parietálních kostí. Tyto účinky nebyly pozorovány při dávkách < 30 mg/kg.

Výsledky 2leté studie karcinogenity u potkanů, kterým byl podáván imatinib v dávce 15, 30 a 60 mg/kg/den ukázaly statisticky významné snížení délky života u samců při dávce 60 mg/kg/den a u samic při dávce > 30 mg/kg/den. Histopatologická vyšetření jako hlavní příčinu smrti nebo důvodu pro utracení zvířat odhalily kardiomyopatii (u obou pohlaví), chronickou progresivní nefropatii (u samic) a papilomy předkožkové žlázy. Cílovými orgány, pokud se týká neoplastických změn, byly ledviny, močový měchýř, uretra, předkožková a klitoridální žláza, tenké střevo, příštítná tělíska, nadledvinky a nesekretorická část žaludeční stěny.

Byly zaznamenány případy vzniku papilomů/karcinomů předkožkové/klitoridální žlázy při dávce od 30 mg/kg/den a více, což reprezentuje přibližně 0,5násobek dávky 400 mg/den běžně užívané u člověka (podle AUC), nebo 0,3násobek dávky 800 mg/den užívané u člověka, a 0,4násobek dávky 340 mg/m /den u dětí (podle AUC). Dle hodnocení No Observed Effect Level (NOEL) byla bezpečná dávka 15 mg/kg/den. Renální adenom/karcinom a papilom močového měchýře a uretry, adenokarcinomy tenkého střeva, adenomy příštítných tělísek, benigní a maligní medulární tumory nadledvinek a papilomy/karcinomy nesekretorické části žaludeční stěny byly pozorovány při dávce 60 mg/kg/den, což reprezentuje přibližně 1,7násobek dávky 400 mg/den běžně užívané u člověka (podle AUC) nebo 1násobek dávky 800 mg/den běžně užívané u člověka, a 1,2násobek dávky 340 mg/m /den u dětí (podle AUC). Dle hodnocení No Observed Effect Level (NOEL) byla bezpečná dávka 30 mg/kg/den.

Mechanizmus a závažnost těchto nálezů ze studie karcinogenity u potkanů není ještě u člověka objasněn.

Jiné než neoplastické léze, neprokázané v dřívějších předklinických studiích, se vyskytovaly v kardiovaskulárním systému, pankreatu, endokrinních orgánech a zubech. Nejdůležitější změny zahrnovaly srdeční hypertrofii a dilataci, vedoucí k příznakům srdeční nedostatečnosti u některých zvířat.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety:

Mikrokrystalická celulosa (E460)

Částečně substituovaná hyprolosa (E463)

Povidon (E1201)

Krospovidon (typ A) (E1201)

Koloidní bezvodý oxid křemičitý Magnesium-stearát (E572)

Potahová vrstva tablety:

Hypromelosa (E464)

Makrogol 400 Mastek (E553b)

Červený oxid železitý (E172)

Žlutý oxid železitý (E172)

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

2 roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5 Druh obalu a obsah balení PVC/PE/PVDC/Al blistry

Balení obsahuje 30, 60, 90, 120 nebo 180 potahovaných tablet.

Na trhu nemusí být k dispozici všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Žádné zvláštní požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI Amomed Pharma GmbH, Vídeň, Rakousko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO

44/006/14-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

12.3.2014

10. DATUM REVIZE TEXTU