PŘÍLOHA I

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

Tento léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o bezpečnosti. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili jakákoli podezření na nežádoucí účinky. Podrobnosti o hlášení nežádoucích účinků viz bod 4.8.

1.    NÁZEV PŘÍPRAVKU

Iclusig 15 mg potahované tablety

2.    KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje ponatinibum 15 mg (ve formě ponatinibi hydrochloridum). Pomocné látky se známým účinkem

Jedna potahovaná tableta obsahuje 40 mg monohydrátu laktosy.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.    LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta (tableta).

Bílá bikonvexní kulatá potahovaná tableta o průměru přibližně 6 mm, s vyraženým textem „A5“ na jedné straně.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1    Terapeutické indikace

Iclusig je indikován u dospělých pacientů s následujícími stavy:

•    chronická fáze, akcelerovaná fáze nebo blastická fáze chronické myeloidní leukemie (CML) při rezistenci k dasatinibu nebo nilotinibu; intoleranci dasatinibu nebo nilotinibu a u pacientů, u nichž není z klinického hlediska vhodná následná léčba imatinibem; nebo kteří jsou nositeli mutace T315I

•    akutní lymfoblastická leukemie s pozitivním Philadelphia chromozomem (Ph+ ALL) při rezistenci k dasatinibu; intoleranci dasatinibu a u pacientů, u nichž není z klinického hlediska vhodná následná léčba imatinibem; nebo kteří jsou nositeli mutace T315I.

Viz hodnocení kardiovaskulárního stavu pacienta před zahájením léčby v bodě 4.2 a situace, kdy může být zvažována jiná léčba v bodě 4.4.

4.2    Dávkování a způsob podání

Léčbu má zahájit lékař, který má zkušenosti s diagnostikou a léčbou pacientů s leukemií. Během léčby lze použít hematologickou podporu, jako jsou například transfuze trombocytů a podávání hematopoetických růstových faktorů, pokud je to z klinického hlediska indikováno.

Před zahájením léčby ponatinibem je třeba zhodnotit kardiovaskulární stav pacienta, včetně anamnézy a klinického vyšetření, a aktivně ovlivňovat kardiovaskulární rizikové faktory. Během léčby ponatinibem je třeba kardiovaskulární stav nadále sledovat a je třeba optimalizovat léčebnou a podpůrnou terapii s ohledem na podmínky, které přispívají ke kardiovaskulárnímu riziku.

Doporučená zahajovací dávka ponatinibu je 45 mg jednou denně. Pro podávání standardní dávky 45 mg jednou denně jsou k dispozici potahované tablety o síle 45 mg. Léčba má pokračovat, dokud se u pacienta neobjeví známky progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity.

U pacientů musí být sledována odpověď podle standardních klinických postupů.

Zvažte ukončení podávání ponatinibu, pokud nebylo dosaženo kompletní hematologické odpovědi do 3 měsíců (90 dnů).

Riziko vzniku cévní okluze má pravděpodobně vztah k dávce. Pro formální doporučení ohledně snížení dávky (při nepřítomnosti nežádoucích účinků) u pacientů s chronickou fází (chronic phase,

CP) CML, kteří dosáhli velké cytogenetické odpovědi, není k dispozici dostatek údajů. Jestliže zvažujete snížení dávky, přihlížejte při individuálním hodnocení poměru přínosů a rizik k následujícím faktorům: kardiovaskulární riziko, nežádoucí účinky léčby ponatinibem, doba do dosažení cytogenetické odpovědi a hladiny transkriptů BCR-ABL (viz body 4.4 a 5.1). Jestliže dávku snížíte, doporučuje se pečlivě sledovat odpověď.

Léčba toxicity

Při projevech hematologické a jiné než hematologické toxicity léčby je třeba zvážit úpravu dávkování nebo přerušení podávání. V případě těžkých nežádoucích účinků je nutno léčbu vysadit.

U pacientů, jejichž nežádoucí účinky se vyřešily nebo již nejsou těžké, lze zvážit opětovné zahájení podávání přípravku Iclusig a zvyšování dávky zpět na denní dávku užívanou před výskytem nežádoucího účinku, pokud je to z klinického hlediska vhodné.

Pro dávku 30 mg nebo 15 mg jednou denně jsou k dispozici 15mg a 30mg potahované tablety.

Myelosuprese

Přehled úprav dávkování při neutropenii (ANC* < 1,0 x 10⁹/l) a trombocytopenii (počet trombocytů < 50 x 10⁹/l) nesouvisející s leukemií je uveden v tabulce 1.

Tabulka 1: Úpravy dávkování při myelosupresi

ANC* < 1,0 x 109/l nebo trombocyty < 50 x 109/l	První výskyt: • Přerušte podávání přípravku Iclusig a po zotavení ANC na hodnotu > 1,5 x 109/l a trombocytů na hodnotu > 75 x 109/l začněte znovu podávat zahajovací dávku 45 mg
	Druhý výskyt: • Přerušte podávání přípravku Iclusig a po zotavení ANC na hodnotu > 1,5 x 109/l a trombocytů na hodnotu > 75 x 109/l začněte podávat dávku 30 mg
	Třetí výskyt: • Přerušte podávání přípravku Iclusig a po zotavení ANC na hodnotu > 1,5 x 109/l a trombocytů na hodnotu > 75 x 109/l začněte podávat dávku 15 mg
*ANC = Absolutní počet neutrofilů

Cévní okluze

U pacienta s podezřením na vznik arteriální nebo venózní okluzivní příhody je třeba podávání přípravku Iclusig okamžitě přerušit. Rozhodnutí obnovit léčbu přípravkem Iclusig po vyřešení příhody by mělo vycházet ze zvážení poměru přínosů a rizik (viz body 4.4 a 4.8).

K riziku vzniku arteriálních trombotických příhod může přispívat hypertenze. Pokud hypertenze není kontrolována léčbou, je třeba podávání přípravku Iclusig dočasně přerušit.

Pankreatitida

Přehled doporučených úprav při nežádoucích účincích na pankreas je uveden v tabulce 2.

Tabulka 2: Úpravy dávkování při pankreatitidě a zvýšené hladině lipázy/amylázy

Pankreatitida 2. stupně a/nebo asymptomatické zvýšení hladiny lipázy/amylázy	Pokračujte v podávání stejné dávky přípravku Iclusig
Pouze asymptomatické zvýšení hladiny lipázy/amylázy 3. nebo 4. stupně (> 2,0 x IULN*)	Výskyt při dávce 45 mg: •    Přerušte podávání přípravku Iclusig a po zotavení na hodnoty <    stupeň 1 (< 1,5 x IULN) začněte podávat dávku 30 mg Rekurence při dávce 30 mg: •    Přerušte podávání přípravku Iclusig a po zotavení na hodnoty <    stupeň 1 (< 1,5 x IULN) začněte podávat dávku 15 mg Rekurence při dávce 15 mg: •    Zvažte ukončení podávání přípravku Iclusig
Pankreatitida 3. stupně	Výskyt při dávce 45 mg: •    Přerušte podávání přípravku Iclusig a po zotavení na hodnoty <    stupeň 2 začněte podávat dávku 30 mg Rekurence při dávce 30 mg: •    Přerušte podávání přípravku Iclusig a po zotavení na hodnoty <    stupeň 2 začněte podávat dávku 15 mg Rekurence při dávce 15 mg: •    Zvažte ukončení podávání přípravku Iclusig
Pankreatitida 4. stupně	Ukončete podávání přípravku Iclusig
*IULN = horní hranice normy v přís	ušném zdravotnickém zařízení

Jaterní toxicita

Může být nutné přerušení nebo ukončení podávání přípravku popsané v tabulce 3.

Tabulka 3 Doporučené úpravy dávkování při jaterní toxicitě

Zvýšení hodnot jaterních transamináz > 3x ULN* Persistující stupeň 2 (déle než 7 dní) Stupeň 3 nebo vyšší

Výskyt při dávce 45 mg: •    Přerušte podávání přípravku Iclusig a sledujte funkci jater •    Po zotavení na hodnoty < stupeň 1 (< 3* ULN) nebo po návratu ke stupni před zahájením léčby začněte podávat dávku 30 mg přípravku Iclusig Výskyt při dávce 30 mg: •    Přerušte podávání přípravku Iclusig a po zotavení na hodnoty < stupeň 1 nebo po návratu ke stupni před zahájením léčby začněte podávat dávku 15 mg Výskyt při dávce 15 mg: •    Ukončete podávání přípravku Iclusig

Zvýšení AST nebo ALT > 3* ULN současně se zvýšením bilirubinu > 2* ULN a alkalické fosfatázy < 2* ULN

Ukončete podávání přípravku Iclusig

*ULN = horní hranice normy laboratoře

Starší pacienti

Ze 449 pacientů zařazených do klinické studie s přípravkem Iclusig bylo 155 (35 %) pacientů ve věku > 65 roků. Ve srovnání s pacienty ve věku < 65 let je u starších pacientů vyšší pravděpodobnost výskytu nežádoucích účinků.

Porucha funkce jater

Pacienti s poruchou funkce jater mohou dostávat doporučenou počáteční dávku. Opatrnosti je třeba při podávání přípravku Iclusig pacientům s poškozením funkce jater (viz body 4.4 a 5.2).

Porucha funkce ledvin

Vylučování ledvinami není hlavní cestou eliminace ponatinibu z organismu. Přípravek Iclusig nebyl studován u pacientů s poruchou funkce ledvin. Pacienti s odhadovanou clearance kreatininu > 50 ml/min by měli být schopni užívat Iclusig bez úpravy dávkování. Při podávání přípravku Iclusig pacientům s odhadovanou clearance kreatininu < 50 ml/min nebo pacientům v terminálním stádiu onemocnění ledvin se doporučuje zachovávat opatrnost.

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost přípravku Iclusig u pacientů ve věku do 18 let nebyla dosud stanovena. Nejsou dostupné žádné údaje.

Způsob podání

Tablety mají být polykány celé. Pacienti nemají tablety drtit ani rozpouštět. Přípravek Iclusig lze užívat s jídlem nebo bez jídla.

Pacienty je nutno upozornit, aby nespolkli nádobku s vysoušedlem, která se nalézá v lahvičce.

4.3    Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

4.4    Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Důležité nežádoucí účinky

Myelosuprese

Přípravek Iclusig bývá spojován se závažnou (stupeň 3 nebo 4 podle obecných terminologických kritérií definujících nežádoucí účinky (Common Terminology Criteria for Adverse Events), používaných americkým Národním onkologickým institutem (National Cancer Institute)) trombocytopenií, neutropenií a anémií. Četnost těchto příhod je vyšší u pacientů s akcelerovanou fází CML (AP-CML) nebo blastickou fází CML (BP-CML)/Ph+ ALL než u pacientů s chronickou fází CML (CP-CML). Po dobu prvních 3 měsíců je třeba každé 2 týdny vyšetřovat krevní obraz; poté se vyšetřuje jednou měsíčně nebo podle klinické indikace. Myelosuprese byla obecně reverzibilní a obvykle ustoupila po dočasném vysazení nebo snížení dávky přípravku Iclusig (viz bod 4.2).

Cévní okluze

U pacientů léčených přípravkem Iclusig se vyskytly arteriální a žilní trombózy a okluze, včetně fatálního infarktu myokardu, cévní mozkové příhody, retinální vaskulární okluze spojené v některých případech s trvalým zhoršením nebo ztrátou zraku, stenózy velkých mozkových tepen, závažné ischemické choroby dolních končetin, stenózy renální arterie (související se zhoršující se, labilní nebo rezistentní hypertenzí) a potřeba urgentních revaskularizačních výkonů. Tyto příhody se vyskytly u pacientů s kardiovaskulárními rizikovými faktory i bez nich, včetně pacientů ve věku 50 let nebo mladších. Nežádoucí příhody v podobě cévní okluze se vyskytovaly častěji se zvyšujícím se věkem a u pacientů s předchozí ischemií, hypertenzí, diabetem nebo hyperlipidemií v anamnéze.

Riziko vzniku cévní okluze má pravděpodobně vztah k dávce (viz body 4.2 a 5.1).

V    klinickém hodnocení fáze 2 se vyskytly arteriální a venózní okluze jako nežádoucí účinek u 23 % pacientů (četnosti vzniku při léčbě). U některých pacientů se vyskytl více než 1 typ příhody. Nežádoucí účinky v podobě arteriální kardiovaskulární okluze se vyskytly u 9,6 % pacientů, cerebrovaskulární okluze u 7,3 % pacientů a periferní cévní okluze u 6,9 % pacientů léčených přípravkem Iclusig (četnosti vzniku při léčbě). Nežádoucí účinky v podobě venózní okluze (četnosti vzniku při léčbě) se vyskytly u 5,0 % pacientů.

V    klinickém hodnocení fáze 2 se vyskytly závažné arteriální a venózní okluze jako nežádoucí účinek u 18 % pacientů (četnosti vzniku při léčbě). Závažné nežádoucí účinky v podobě arteriální kardiovaskulární okluze se vyskytly u 6,7 %, pacientů, cerebrovaskulární okluze u 5,6 % pacientů a

periferní cévní okluze u 5,1 % pacientů léčených přípravkem Iclusig (četnosti vzniku při léčbě). Závažné nežádoucí účinky v podobě venózní okluze (četnosti vzniku při léčbě) se vyskytly u 4,5 % pacientů (viz bod 4.8).

Pacientům s infarktem myokardu, revaskularizací nebo cévní mozkovou příhodou v anamnéze by Iclusig měl být podáván pouze tehdy, pokud možný přínos léčby převažuje nad možným rizikem (viz body 4.2 a 4.8). U těchto pacientů je třeba před zahájením léčby ponatinibem zvážit také jiné možnosti léčby.

Před zahájením léčby ponatinibem je třeba zhodnotit kardiovaskulární stav pacienta, včetně anamnézy a klinického vyšetření, a aktivně ovlivňovat kardiovaskulární rizikové faktory. Během léčby ponatinibem je třeba kardiovaskulární stav nadále sledovat a je třeba optimalizovat léčebnou a podpůrnou terapii s ohledem na podmínky, které přispívají ke kardiovaskulárnímu riziku.

Je třeba sledovat výskyt známek tromboembolie a cévní okluze, a pokud dojde ke zhoršení zraku nebo se objeví rozostřené vidění, je třeba provést oční vyšetření (včetně vyšetření očního pozadí). V případě cévní okluze je třeba podávání přípravku Iclusig okamžitě přerušit. Rozhodnutí obnovit léčbu přípravkem Iclusig by mělo vycházet ze zvážení poměru přínosů a rizik (viz body 4.2 a 4.8).

Hypertenze

K riziku vzniku arteriálních trombotických příhod včetně stenózy renální arterie může přispívat hypertenze. Během léčby přípravkem Iclusig je třeba sledovat a léčit krevní tlak při každé lékařské kontrole a hypertenzi je třeba léčit až do normalizace. Pokud hypertenze není kontrolována léčbou, je třeba podávání přípravku Iclusig dočasně přerušit (viz bod 4.2).

V případě významné zhoršující se, labilní nebo rezistentní hypertenze přerušte léčbu a zvažte vyšetření na stenózu renální arterie.

U pacientů léčených přípravkem Iclusig docházelo při léčbě ke vzniku hypertenze (včetně hypertenzní krize). Pacienti mohou vyžadovat urgentní lékařský zásah v případě hypertenze spojené se zmateností, bolestmi hlavy, bolestmi na hrudi nebo dušností.

Městnavé srdeční selhání

U pacientů léčených přípravkem Iclusig docházelo ke vzniku fatálního a závažného srdečního selhání nebo dysfunkce levé srdeční komory, včetně příhod souvisejících s předchozími příhodami v podobě cévní okluze. U pacientů je třeba soustavně sledovat známky či příznaky svědčící pro přítomnost srdečního selhání a léčit je podle klinické indikace, včetně přerušení léčby přípravkem Iclusig.

U pacientů s rozvojem závažného srdečního selhání zvažte ukončení léčby ponatinibem (viz body 4.2 a 4.8).

Pankreatitida a sérová lipáza

Přípravek Iclusig bývá rovněž spojován s pankreatitidou. Četnost výskytu pankreatitidy je vyšší v prvních 2 měsících používání. V prvních 2 měsících kontrolujte sérovou lipázu každé 2 týdny, později v pravidelných intervalech. Může být potřebné přerušení užívání přípravku nebo snížení dávek. Jestliže je zvýšení hladiny lipázy provázeno břišními příznaky, podávání přípravku Iclusig je třeba přerušit a pacienty vyšetřit, zda nemají známky pankreatidy (viz bod 4.2). U pacientů s pankreatitidou nebo zvýšenou konzumací alkoholu v anamnéze se doporučuje zachovávat opatrnost. Pacienty se závažnou nebo velmi závažnou hypertriglyceridemií je nutno správně léčit, aby se riziko pankreatitidy snížilo.

Hepatotoxicita

Podávání přípravku Iclusig může vést ke zvýšení hladin ALT, AST, bilirubinu a alkalické fosfatázy. Byly zaznamenány případy jaterního selhání (včetně případů s fatálním zakončením). Testy jaterních funkcí mají být prováděny před zahájením léčby a sledovány v pravidelných intervalech podle klinické indikace.

Krvácení

U pacientů léčených přípravkem Iclusig docházelo ke vzniku závažných krvácivých příhod a hemoragií, včetně fatálních případů. Incidence závažných krvácivých příhod byla vyšší u pacientů s AP-CML, BP-CML a Ph+ ALL. Nejčastěji hlášenými závažnými krvácivými příhodami bylo krvácení do mozku a gastrointestinální krvácení. K většině krvácivých příhod, nikoli však ke všem, došlo u pacientů s trombocytopenií 3/4 stupně. Při závažné nebo těžké hemoragii přerušte léčbu přípravkem Iclusig a vyhodnoťte stav.

Reaktivace hepatitidy B

U pacientů, kteří jsou chronickými nosiči viru hepatitidy B, dochází k reaktivaci po zahájení léčby inhibitory tyrosinkinázy bcr-abl. Některé případy vyústily v akutní selhání jater nebo fulminantní hepatitidu vedoucí k transplantaci jater nebo došlo k úmrtí pacienta.

Před zahájením léčby přípravkem Iclusig mají být pacienti vyšetření na infekci HBV. Před zahájením léčby u pacientů s pozitivní sérologií hepatitidy B (včetně těch s aktivním onemocněním) a pacientů, u kterých v průběhu léčby vyjde pozitivní test infekce HBV, je třeba se obrátit na odborníky na léčbu onemocnění jater a hepatitidy B. Nosiči HBV, kteří potřebují léčbu přípravkem Iclusig, mají být po celou dobu léčby a několik měsíců po jejím ukončení pečlivě sledováni s ohledem na možný výskyt známek a příznaků aktivní infekce HBV (viz bod 4.8).

Interakce s jinými léčivými přípravky

Při souběžném podávání přípravku Iclusig a středně silných a silných inhibitorů CYP3A a středně silných a silných induktorů CYP3A je třeba zachovávat opatrnost (viz bod 4.5).

Souběžné podávání ponatinibu s antikoagulačními látkami u pacientů s rizikem krvácivých příhod vyžaduje opatrnost (viz„Myelosuprese“ a „Krvácení“). Formální studie ponatinibu v kombinaci s antikoagulačními léčivými přípravky nebyly provedeny.

Prodloužení intervalu QT

Potenciál přípravku Iclusig pro prodloužení intervalu QT byl vyhodnocen u 39 pacientů s leukemií a nebylo pozorováno žádné klinicky významné prodloužení intervalu QT (viz bod 5.1). Dosud však nebyla provedena důkladná studie zaměřená na interval QT; proto nelze vyloučit klinicky významný vliv na interval QT.

Zvláštní populace pacientů

Porucha funkce jater

Pacienti s poruchou funkce jater mohou dostávat doporučenou počáteční dávku. Opatrnosti je však třeba při podávání přípravku Iclusig pacientům s poruchou funkce jater (viz body 4.2 a 5.2).

Porucha funkce ledvin

Při podávání přípravku Iclusig pacientům s odhadovanou clearance kreatininu < 50 ml/min nebo pacientům v terminálním stádiu onemocnění ledvin se doporučuje zachovávat opatrnost (viz bod 4.2).

Laktóza

Tento léčivý přípravek obsahuje monohydrát laktózy. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, vrozeným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy by tento přípravek neměli užívat.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Látky, které mohou zvyšovat koncentrace ponatinibu v séru Inhibitory CYP3A

Ponatinib je metabolizován prostřednictvím CYP3A4.

Souběžné podání jedné 15mg perorální dávky přípravku Iclusig při užívání ketokonazolu (400 mg denně), který je silným inhibitorem CYP3A, mělo za následek mírné zvýšení systémové expozice ponatinibu, přičemž hodnoty AUC_0-<X) a C_max pro ponatinib byly o 78 % a 47 % vyšší, než hodnoty pozorované při podávání samotného ponatinibu.

Opatrný postup a snížení počáteční dávky přípravku Iclusig na 30 mg je třeba při současném podávání silných inhibitorů CYP3A, což je např. klarithromycin, indinavir, itrakonazol, ketokonazol, nefazodon, nelfinavir, ritonavir, sachinavir, telithromycin, troleandomycin, vorikonazol a grapefruitová šťáva.

Látky, které mohou snižovat koncentrace ponatinibu v séru Induktory CYP3A

Při podání jednorázové 45mg dávky přípravku Iclusig v kombinaci se silným induktorem CYP3A rifampicinem (600 mg denně) 19 zdravým dobrovolníkům se snížila AUC_0-<X) ponatinibu o 62 % a C_max o 42 % oproti monoterapii ponatinibem.

Při léčbě ponatinibem nepodávejte silné induktory CYP3A4 (např. karbamazepin, fenobarbital, fenytoin, rifabutin, rifampicin a třezalka tečkovaná) a v případě jejich potřeby se snažte hledat alternativní přípravky - s výjimkou případů, kdy přínos kombinace vyváží možné riziko podexpozice ponatinibu.

Látky, jejichž koncentrace v séru mohou být vlivem ponatinibu změněny Substráty transportérů

Ponatinib je inhibitorem P-gp a BCRP in vitro. Ponatinib může mít potenciál pro zvyšování plazmatických koncentrací souběžně podávaných substrátů P-gp (např. digoxin, dabigatran, kolchicin, pravastatin) nebo BCRP (např. methotrexát, rosuvastatin, sulfasalazin) a může zvyšovat jejich terapeutický účinek a nežádoucí účinky. Při souběžném podávání ponatinibu s těmito léčivými přípravky se doporučuje pečlivý lékařský dohled.

Pediatrická populace

Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku/mužská a ženská antikoncepce

Ženám ve fertilním věku léčeným přípravkem Iclusig je třeba doporučit, aby neotěhotněly, mužům léčeným přípravkem Iclusig je třeba doporučit, aby během léčby nepočali dítě. Během léčby je nutno používat účinnou metodu antikoncepce. Vliv ponatinibu na účinky systémové hormonální antikoncepce není ověřen. Proto je třeba používat alternativní nebo další antikoncepční metodu navíc.

Těhotenství

Adekvátní údaje o podávání přípravku Iclusig těhotným ženám nejsou k dispozici. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Potenciální riziko pro člověka není známo. Iclusig lze v těhotenství použít pouze tehdy, když je to zcela nezbytné. Pokud je přípravek užíván v těhotenství, pacientka musí být informována o potenciálním riziku pro plod.

Kojení

Není známo, zda se Iclusig vylučuje do lidského mateřského mléka. Na základě dostupných farmakodynamických a toxikologických údajů nelze vyloučit, že se Iclusig může vylučovat do lidského mateřského mléka. Kojení má být během léčby přípravkem Iclusig přerušeno.

Fertilita

Údaje o účinku ponatinibu na lidskou fertilitu nejsou k dispozici. Při podávání ponatinibu potkanům byly pozorovány účinky na samičí fertilitu, samčí fertilita nebyla ovlivněna (viz bod 5.3). Klinický význam těchto zjištění pro lidskou fertilitu není znám.

4.7    Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Iclusig má malý vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. S přípravkem Iclusig bývají spojovány nežádoucí účinky jako je letargie, závratě a rozmazané vidění. Proto se při řízení nebo obsluhování strojů doporučuje opatrnost.

4.8    Nežádoucí účinky

Shrnutí profilu bezpečnosti

Nežádoucí účinky popsané v tomto bodě byly identifikovány v otevřené, mezinárodní, multicentrické studii s jedním ramenem u 449 pacientů s CML a Ph+ ALL, kteří vykazovali intoleranci nebo rezistenci k předchozí léčbě TKI, včetně pacientů s mutací BCR-ABL T315I. Všichni pacienti užívali 45 mg přípravku Iclusig jednou denně. Jako opatření při toxicitě léčby byla povolena úprava dávky na 30 mg jednou denně nebo 15 mg jednou denně. V době hlášení byli všichni pacienti pokračující v léčbě sledováni minimálně po dobu 27 měsíců. Medián délky trvání léčby přípravkem Iclusig byl 866 dní u pacientů s CP-CML, 590 dní u pacientů s AP-CML a 86 dní u pacientů s BP-CML/Ph+

ALL. Medián intenzity dávky byl 36 mg neboli 80 % očekávané dávky 45 mg.

Nejčastějšími závažnými nežádoucími účinky > 1 % (četnosti vzniku při léčbě) byly pneumonie (6,5 %), pankreatitida (5,6 %), pyrexie (4,2 %), bolest břicha (4,0 %), infarkt myokardu (3,6 %), fibrilace síní (3,3 %), anémie (3,3 %), snížení počtu trombocytů (3,1 %), febrilní neutropenie (2,9 %), srdeční selhání (2,0 %), zvýšení hladiny lipázy (1,8 %), dušnost (1,6 %), průjem (1,6 %), snížení počtu neutrofilů (1,3 %), pancytopenie (1,3 %) a perikardiální výpotek (1,3 %).

Závažné nežádoucí účinky v podobě arteriální kardiovaskulární okluze se vyskytly u 6,7 %, pacientů, cerebrovaskulární okluze u 5,6 % pacientů a periferní cévní okluze u 5,1 % pacientů léčených přípravkem Iclusig (četnosti vzniku při léčbě). Závažné nežádoucí účinky v podobě venózní okluze (četnosti vzniku při léčbě) se vyskytly u 4,5 % pacientů.

Celkově byly nejčastějšími nežádoucími účinky (> 20 %) snížení počtu trombocytů, vyrážka, suchá kůže a bolest břicha.

Nežádoucí účinky v podobě arteriální kardiovaskulární okluze se vyskytly u 9,6 % pacientů, cerebrovaskulární okluze u 7,3 % pacientů a periferní cévní okluze u 6,9 % pacientů léčených přípravkem Iclusig (četnosti vzniku při léčbě). Nežádoucí účinky v podobě venózní okluze (četnosti vzniku při léčbě) se vyskytly u 5,0 % pacientů. Celkově se nežádoucí účinky v podobě arteriální a venózní okluze vyskytly u 23 % pacientů léčených přípravkem Iclusig v klinickém hodnocení fáze 2, přičemž závažné nežádoucí účinky se vyskytly u 18 % pacientů. U některých pacientů se vyskytl více než 1 typ příhody.

Četnost nežádoucích účinků souvisejících s léčbou, které vedly k jejímu přerušení, byla 14 % u CP-CML, 7 % u AP-CML a 4 % u BP-CML/Ph+ ALL.

Tabulkový přehled nežádoucích účinků

Přehled nežádoucích účinků, hlášených u všech pacientů s CML a Ph+ ALL, je uveden v tabulce 4. Kategorie četností jsou velmi časté (> 1/10), časté (> 1/100 až < 1/10), méně časté (> 1/1 000 až < 1/100), vzácné (> 1/10 000 až < 1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Tabulka 4:    Nežádoucí účinky pozorované u pacientů s CML a Ph+ ALL - četnost uváděná

_podle incidence nežádoucích účinků vzniklých při léčbě_

Třída orgánového systému	Četnost	Nežádoucí účinky
Infekce a infestace	Velmi časté	infekce horních cest dýchacích
	Časté	pneumonie, sepse, folikulitida
Poruchy krve a lymfatického systému	Velmi časté	anémie, trombocytopenie, neutropenie
	Časté	pancytopenie, febrilní neutropenie, leukopenie
Endokrinní poruchy	Časté	hypotyreóza
Poruchy metabolismu a výživy	Velmi časté	snížení chuti k jídlu
	Časté	dehydratace, retence tekutin, hypokalcemie, hyperglykemie, hyperurikemie, hypofosfatemie, hypertriglyceridemie, hypokalemie, snížení tělesné hmotnosti
	Méně časté	syndrom nádorového rozpadu
Psychiatrické poruchy	Velmi časté	insomnie
Poruchy nervového systému	Velmi časté	bolest hlavy, závratě
	Časté	cévní mozková příhoda, mozkový infarkt, periferní neuropatie, letargie, migréna, hyperestezie, hypestezie, parestezie, tranzitorní ischemická ataka
	Méně časté	stenóza mozkové tepny
Poruchy oka	Časté	rozmazané vidění, suché oko, periorbitální edém, otok očních víček
	Méně časté	trombóza venae retinae, okluze venae retinae, okluze arteria retinae, zhoršení zraku
Srdeční poruchy	Časté	srdeční selhání, infarkt myokardu, městnavé srdeční selhání, ischemická choroba srdeční, angina pectoris, perikardiální výpotek, fibrilace síní, snížení ejekční frakce
	Méně časté	ischemie myokardu, akutní koronární syndrom, nepříjemný pocit u srdce, ischemická kardiomyopatie, spasmus koronární tepny, dysfunkce levé srdeční komory, flutter síní
Cévní poruchy	Velmi časté	hypertenze
	Časté	ischemická choroba dolních končetin, periferní ischemie, stenóza periferní tepny, intermitentní klaudikace, hluboká žilní trombóza, návaly horka, zčervenání
	Méně časté	špatný periferní oběh, infarkt sleziny, žilní embolie, žilní trombóza, hypertenzní krize, stenóza renální arterie
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy	Velmi časté	dyspnoe, kašel
	Časté	plicní embolie, pleurální výpotek, epistaxe, dysfonie, plicní hypertenze
Gastrointestinální poruchy	Velmi časté	bolest břicha, průjem, zvracení, zácpa, nauzea, zvýšení hladiny lipázy
	Časté	pankreatitida, zvýšení hladiny amylázy v krvi, gastroezofageální refluxní choroba, stomatitida, dyspepsie, abdominální distenze, břišní diskomfort, sucho v ústech
	Méně časté	krvácení do žaludku

Třída orgánového systému	Četnost	Nežádoucí účinky
	Velmi časté	zvýšení hladiny alaninaminotransferázy, zvýšení hladiny aspartátaminotransferázy
Poruchy jater a žlučových cest	Časté	zvýšení hladiny krevního bilirubinu, zvýšení hladiny alkalické fosfatázy v krvi, zvýšení hladiny gamaglutamyltransferázy
	Méně časté	hepatotoxicita, jaterní selhání, žloutenka
	Velmi časté	vyrážka, suchá kůže
Poruchy kůže a podkožní tkáně	Časté	svědivá vyrážka, exfoliativní vyrážka, erytém, alopecie, pruritus, kožní exfoliace, noční pocení, hyperhidróza, petechie, ekchymóza, bolest kůže, exfoliativní dermatitida
Poruchy svalové a kosterní	Velmi časté	bolest kostí, artralgie, myalgie, bolest v končetinách, bolest zad, svalové spazmy
soustavy a pojivové tkáně	Časté	muskuloskeletální bolest, bolest šíje, muskuloskeletální bolest na hrudi
Poruchy reprodukčního systému a prsu	Časté	erektilní dysfunkce
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace	Velmi časté	únava, astenie, periferní edémy, pyrexie, bolest
	Časté	zimnice, chřipkovité onemocnění, bolest na hrudi jiného než kardiálního původu, hmatná rezistence, otok obličeje

Popis vybraných nežádoucích účinků

Cévní okluze (viz bod 4.2 a 4.4).

U pacientů léčených přípravkem Iclusig se vyskytla závažná cévní okluze, včetně kardiovaskulárních, cerebrovaskulárních a periferních cévních příhod a žilních trombotických příhod. Tyto příhody se vyskytly u pacientů s kardiovaskulárními rizikovými faktory i bez nich, včetně pacientů ve věku 50 let nebo mladších. Nežádoucí příhody v podobě cévní okluze se vyskytovaly častěji se zvyšujícím se věkem a u pacientů s předchozí ischemií, hypertenzí, diabetem nebo hyperlipidemií v anamnéze.

Myelosuprese

Ve všech populacích pacientů byla často hlášena myelosuprese. Četnost výskytu trombocytopenie, neutropenie a anémie stupně 3 nebo 4 byla vyšší u pacientů s AP-CML a BP-CML/Ph+ ALL než u pacientů s CP-CML (viz tabulka 5). Myelosuprese byla hlášena u pacientů s normálními výchozími laboratorními hodnotami i u pacientů s již přítomnými laboratorními abnormalitami.

Přerušení léčby kvůli myelosupresi nebylo časté (trombocytopenie 4,5 %, neutropenie a anémie každá <1 %).

Reaktivace hepatitidy B

V souvislosti s tyrosinkinázou bcr-abl byla zaznamenána reaktivace hepatitidy B. Některé případy vyústily v akutní selhání jater nebo ve fulminantní hepatitidu vedoucí k transplantaci jater nebo došlo k úmrtí pacienta (viz bod 4.4).

Tabulka 5 Incidence klinicky významných laboratorních abnormalit stupně 3/4* u >2 % _pacientů ve kterékoli skupině onemocnění___

Laboratorní test	Všichni pacienti (N=449) (%)_	CP-CML (N=270) (%)	AP-CML (N=85) (%)	BP-CML/Ph+ ALL (N=94) (%)
Hematologie
Trombocytopenie (snížený počet trombocytů)	40	35	49	46
Neutropenie (snížený absolutní počet neutrofilů - ANC)	34	23	52	52
Leukopenie (snížený počet leukocytů - WBC)	25	12	37	53
Anémie (snížený Hgb)	20	8	31	46
Lymfopenie	17	10	25	28
Biochemie
Zvýšená lipáza	13	12	13	14
Snížený fosfor	9	9	12	9
Zvýšená glukóza	7	7	12	1
Zvýšená ALT	6	4	8	7
Snížený sodík	5	5	6	2
Zvýšená AST	4	3	6	3
Zvýšený draslík	2	2	1	3
Zvýšená alkalická fosfatáza	2	1	4	2
Bilirubin	1	<1	2	1
Snížený draslík	2	<1	5	2
Zvýšená amyláza	3	3	2	3
Snížený vápník	1	<1	2	1
ALT=alaninaminotransferáza, ANC=absolutní počet neutrofilů, AST=aspartátaminotransferáza, Hgb=hemoglobin, WBC=počet leukocytů. *Uváděno podle obecných terminologických kritérií definujících nežádoucí účinky (Common Terminology Criteria for Adverse Events), verze 4.0, používaných americkým Národním onkologickým ústavem (National Cancer Institute).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

V klinických hodnoceních byla uváděna sporadická hlášení neúmyslných předávkování přípravkem Iclusig. Jednotlivé dávky 165 mg a odhadovaná dávka 540 mg u dvou pacientů nevedly ke klinicky významným nežádoucím účinkům. Několik dávek 90 mg denně, podávaných po dobu 12 dní, mělo u pacienta za následek pneumonii, systémovou zánětlivou odpověď, fibrilaci síní a asymptomatický, mírný perikardiální výpotek. Léčba byla přerušena, nežádoucí účinky ustoupily a bylo obnoveno podávání dávky 45 mg přípravku Iclusig jednou denně. Při předávkování přípravku Iclusig je nutno pacienta pozorovat a podat vhodnou podpůrnou léčbu.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: cytostatika, inhibitory proteinkináz, ATC kód: L01XE24

Ponatinib je silný inhibitor všech typů BCR-ABL („pan-inhibitor“) se strukturálními prvky, jako je trojná vazba mezi uhlíkovými atomy, které umožňují vysokoafinitní vazbu k nativnímu BCR-ABL a k mutantním formám ABL kinázy. Ponatinib způsobuje inhibici tyrozinkinázové aktivity ABL a mutované formy ABL T315I při hodnotách IC₅₀ 0,4 a 2,0 nM. Při testování na buňkách byl ponatinib účinný i při rezistenci na imatinib, dasatinib a nilotinib, zprostředkované mutacemi v kinázové doméně BCR-ABL. V předklinických studiích mutageneze byla koncentrace ponatinibu 40 nM zjištěna jako dostatečná pro inhibici životaschopnosti buněk exprimujících všechny testované mutantní formy BCR-ABL ve >50 % (včetně mutace T315I) a pro potlačení výskytu mutantních klonů. V testech akcelerované mutageneze na buňkách nebyla zjištěna žádná mutace BCR-ABL, která by mohla vyvolat rezistenci ke koncentraci ponatinibu 40 nM.

U myší, které měly nádory exprimující nativní BCR-ABL nebo mutaci T315I, způsoboval ponatinib zmenšení nádoru a prodlužoval přežití.

Při dávkách 30 mg nebo vyšších byly minimální („trough“) koncentrace ponatinibu v plazmě při ustáleném stavu zpravidla vyšší než 21 ng/ml (40 nM). Při dávkách 15 mg nebo vyšších 32 ze 34 pacientů (94 %) vykazovalo v mononukleárech v periferní krvi >50 % snížení fosforylace CRK-like (CRKL), což je biomarker inhibice BCR-ABL.

Ponatinib způsobuje inhibici aktivity jiných klinicky významných kináz při hodnotách IC50 nižších než 20 nM a na buněčné úrovni vykazuje aktivitu proti RET, FLT3 a KIT a členům rodin kináz FGFR, PDGFR a VEGFR.

Klinická účinnost a bezpečnost

Bezpečnost a účinnost přípravku Iclusig u pacientů s CML a Ph+ ALL, kteří vykazovali intoleranci nebo rezistenci k předchozí léčbě inhibitorem tyrozinkinázy (TKI), byly vyhodnoceny v otevřené mezinárodní multicentrické studii s jedním ramenem. Všem pacientům bylo podáváno 45 mg přípravku Iclusig jednou denně s možností snížení dávky a přerušení podávání dávek a následného obnovení podávání a opětovného zvýšení dávek. Pacienti byli zařazeni do jedné z šesti kohort podle fáze onemocnění (CP-CML; AP-CML; nebo BP-CML/Ph+ ALL), rezistence nebo intolerance (R/I) k dasatinibu či nilotinibu, a podle přítomnosti mutace T315I. Tato studie stále pokračuje.

Rezistence u CP-CML byla definována jako nedosažení kompletní hematologické odpovědi (do 3 měsíců), malé cytogenetické odpovědi (do 6 měsíců) nebo velké cytogenetické odpovědi (do 12 měsíců) při užívání dasatinibu nebo nilotinibu. Pacienti s CP-CML, u kterých došlo ke ztrátě odpovědi nebo vzniku mutace kinázové domény při nepřítomnosti kompletní cytogenetické odpovědi nebo k progresi do AP-CML nebo BP-CML ve kterémkoli okamžiku při užívání dasatinibu či nilotinibu, byli rovněž považováni za rezistentní. Rezistence u AP-CML a BP-CML/Ph+ ALL byla definována jako nedosažení velké hematologické odpovědi (AP-CML do 3 měsíců, BP-CML/Ph+

ALL do 1 měsíce), ztráta velké hematologické odpovědi (kdykoli), nebo vznik mutace kinázové domény při nepřítomnosti velké hematologické odpovědi při užívání dasatinibu či nilotinibu.

Intolerance byla definována jako přerušení užívání přípravku dasatinib nebo nilotinib kvůli toxicitě i přes optimální léčbu při nepřítomnosti kompletní cytogenetické odpovědi u pacientů s CP CML nebo velké hematologické odpovědi u pacientů s AP CML, BP CML nebo Ph+ ALL.

Primárním parametrem účinnosti u CP-CML byla velká cytogenetická odpověď (MCyR), která zahrnovala kompletní a parciální cytogenetickou odpověď (CCyR a PCyR). Sekundárním parametrem účinnosti u CP-CML byla kompletní hematologická odpověď (CHR) a velká molekulární odpověď (MMR).

Primárním parametrem účinnosti AP-CML a BP-CML/Ph+ ALL byla velká hematologická odpověď (MaHR), definovaná jako kompletní hematologická odpověď (CHR) nebo žádné známky leukemie (NEL). Sekundárními parametry účinnosti u AP-CML a BP-CML/Ph+ ALL byly MCyR a MMR.

Další sekundární parametry účinnosti pro všechny pacienty zahrnovaly: potvrzenou MCyR, čas do odpovědi, délku trvání odpovědi, přežití bez progrese a celkové přežití.

Do studie bylo zahrnuto 449 pacientů, z nichž 444 bylo vhodných pro analýzu: 267 pacientů s CP-CML (kohorta R/I: n=203, kohorta T315I: n=64), 83 pacientů s AP-CML (kohorta R/I: n=65, kohorta T315I: n=18), 62 pacientů s BP-CML (kohorta R/I: n=38, kohorta T315I: n=24) a 32 pacientů s Ph+ ALL (kohorta R/I: n=10, kohorta T315I: n=22). Předchozí MCyR nebo lepší odpovědi (MCyR, MMR nebo CMR) na dasatinib nebo nilotinib bylo dosaženo pouze u 26 % pacientů s CP-CML a předchozí MaHR nebo lepší odpovědi (MaHR, MCyR, MMR nebo CMR) bylo dosaženo pouze u 21 % pacientů s AP-CML a 24 % pacientů s BP-CML/Ph+ALL. Výchozí demografické charakteristiky jsou uvedeny v tabulce 6 níže.

Tabulka 6 Demografické charakteristiky a charakteristiky onemocnění

Charakteristiky pacientů při vstupu do studie	Celková bezpečnostní populace N=449
Věk
Medián, rok (rozsah)	59 (18 - 94)
Pohlaví, n (%)
Muž	238 (53%)
Etnikum, n (%)
Asijské	59 (13%)
Černošské/Afroameričané	25 (6%)
Bílé	352 (78%)
Jiné	13 (3%)
Stav výkonnosti (ECOG), n (%)
ECOG=0 nebo 1	414 (92%)
Anamnéza onemocnění
Medián doby od stanovení diagnózy do podání první dávky, počet roků (rozsah)	6,09 (0,33 - 28,47)
Rezistence na předchozí léčbu TKIa*, n (%)	374 (88%)
Předchozí léčba TKI - počet režimů, n (%)
1	32 (7%)
2	155 (35%)
>3	262 (58%)
Při vstupu zjištěna mutace BCR-ABL, n (%)b
Žádná	198 (44%)
1	192 (43%)
>2	54 (12%)
a* z 427 pacientů uvádějících předchozí léčbu TKI buď dasatinibem, nebo nilotinibem b U pacientů, u nichž byla při zařazování do klinického hodnocení zjištěna minimálně jedna mutace v kinázové doméně BCR-ABL, se v 37 % případů jednalo o jedinečné mutace.

Celkově 55 % pacientů mělo při vstupu jednu nebo více mutací kinázové domény BCR-ABL. Nejčastěji se jednalo o tyto mutace: T315I (29 %), F317L (8 %), E255K (4 %) a E359V (4 %). U 67 % pacientů s CP-CML v kohortě R/I nebyly při vstupu do studie zjištěny žádné mutace.

Výsledky účinnosti jsou shrnuty v tabulce 7, tabulce 8 a tabulce 9.

nebo intolerancí

	Celkem (N=267)	Rezistence ne	bo intolerance
		R/I kohorta (N=203)	T315I kohorta (N=64)
Cytogenetická odpověď
Velká (MCyR) a % (95% CI)	56 % (50-62)	51 % (44-58)	70 % (58-81)
Kompletní (CCyR) % (95% CI)	46 % (40-53)	40 % (34-48)	66 % (53-77)
Velká molekulární odpověď b % (95% CI)	38 % (32-44)	32 % (26-39)	58 % (45-70)
a Primárním cílovým parametrem pro kohorty CP-CM (žádné detekovatelné Ph+ buňky) a parciální (1 % až 3 b Měřeno v periferní krvi. Definováno jako poměr <0, ABL na mezinárodní škále (International Scale, IS) (tj přítomen transkript b2a2/b3a2 (p210)) v periferní krvi polymerázovou řetězovou reakcí (qRT PCR). Uzavření databáze k 6. lednu 2014.		l byla MCyR, která kom 5 % Ph+ buněk) cytogen 1 % transkriptů BCR-AB . <0,1 % BCR-ABLIS; u , při měření kvantitativní	pinuje kompletní etickou odpověď. L ku transkriptům pacientů musí být reverzně transkripční

Pacienti s CP-CML, kteří dříve obdrželi méně TKI, dosáhli velké cytogenetické, hematologické a molekulární odpovědi. Z pacientů s CP-CML léčených dříve jedním, dvěma, třemi nebo čtyřmi TKI dosáhlo 75 % (12/16), 67 % (66/98), 45 % (64/141) a 58 % (7/12) MCyR při užívání přípravku Iclusig.

Z pacientů s CP-CML, u nichž nebyla při vstupu do studie zjištěna žádná mutace, dosáhlo 49 % (66/136) MCyR.

U všech mutací BCR-ABL, zjištěných u více než jednoho pacienta s CP-CML při vstupu do studie, bylo po léčbě přípravkem Iclusig dosaženo MCyR.

U pacientů s CP-CML, kteří dosáhli MCyR, byl medián doby do MCyR 84 dní (rozsah: 49 až 334 dní) a u pacientů, kteří dosáhli MMR, byl medián doby do MMR 168 dní (rozsah: 55 až 965 dní). V době aktualizovaného hlášení byli všichni pacienti pokračující v léčbě sledováni minimálně po dobu 27 měsíců a nebylo dosud dosaženo mediánu trvání MCyR a MMR. Podle Kaplan-Meierova odhadu (projekce) si tuto odpověď ve 24 měsících udrží 87 % (95% CI: [78 % - 92 %]) pacientů (medián léčby 866 dní) s CP-CML, kteří dosáhli MCyR, a 66 % (95% CI: [55 % - 75 %]) pacientů s CP-CML, kteří dosáhli MMR.

U pacientů s AP-CML, BP-CML a Ph+ ALL, kteří dosáhli MaHR, byl medián doby do dosažení MaHR 21 dní (rozsah 12 až 176 dní), 29 dní (rozsah 12 až 113 dní) a 20 dní (rozsah 11 až 168 dní).

V    době aktualizovaného hlášení byli všichni pacienti pokračující v léčbě sledováni minimálně po dobu 27 měsíců a odhadovaný medián trvání MaHR u pacientů s AP-CML (medián trvání léčby 590 dnů), BP-CML (medián trvání léčby 89 dnů) a Ph+ ALL (medián trvání léčby 81 dnů) byl 13,1 měsíce (rozsah: 1,2 až 35,8+ měsíce), 6,1 měsíce (rozsah: 1,8 až 31,8+ měsíce) a 3,3 měsíce (rozsah: 1,8 až 13,0 měsíce).

U všech pacientů v klinickém hodnocení fáze 2 vztah mezi intenzitou dávky a bezpečností ukazoval na významný nárůst výskytu nežádoucích účinků > 3 stupně závažnosti (srdeční selhání, arteriální trombóza, hypertenze, trombocytopenie, pankreatitida, neutropenie, vyrážka, zvýšení hladin ALT, zvýšení hladin AST, zvýšení hladin lipázy, myelosuprese) v rozsahu dávek od 15 do 45 mg jednou denně.

Analýzou vztahu mezi intenzitou dávky a bezpečností v klinickém hodnocení fáze 2 bylo zjištěno, že po úpravě podle kovariát byla celková intenzita dávky významně asociována se zvýšeným rizikem cévní okluze, při poměru šancí přibližně 1,6 pro zvýšení o každých 15 mg. Navíc výsledky logistické regresní analýzy údajů o pacientech v klinickém hodnocení fáze 1 svědčí pro vztah mezi systémovou expozicí (AUC) a výskytem arteriálních trombotických příhod. Proto se očekává, že snížení dávky sníží riziko příhod cévní okluze, analýza však naznačila, že u vyšších dávek může být přítomen „přenosový“ (carry over) efekt, takže by mohlo trvat až několik měsíců, než se snížení dávky projeví snížením rizika. Jiné kovariáty, které se v této analýze vyznačují statisticky významnou asociací s výskytem cévní okluze, jsou ischémie v anamnéze a věk.

Snížení dávek u pacientů s CP-CML

V    klinickém hodnocení fáze 2 bylo doporučeno snížení dávek po výskytu nežádoucích příhod; navíc v říjnu 2013 byla v tomto klinickém hodnocení uplatněna nová doporučení prospektivního snížení dávek u všech pacientů s CP-CML při nepřítomnosti nežádoucích příhod s cílem snížit riziko cévní okluze.

Bezpečnost

V klinickém hodnocení fáze 2 dosáhlo MCyR 87 pacientů s CP-CML při dávce 45 mg, po snížení dávky na 30 mg, většinou z důvodu nežádoucích příhod, dosáhlo MCyR 45 pacientů s CP-CML. Nežádoucí příhody v podobě cévní okluze se vyskytly u 44 z těchto 132 pacientů. K většině těchto příhod došlo při dávce, při níž pacient dosáhl MCyR; k menšímu počtu příhod došlo po snížení dávky.

Tabulka 10 První nežádoucí příhody v podobě cévní okluze u pacientů s CP-CML, kteří

dosáhli MCyR při t	ávce 45 mg nebo 30 mg (výtah z dat ze dne 7. dubna 2014)
	Aktuální dávka při vzniku první nežádoucí příhody v podobě cévní okluze
	45 mg	30 mg	15 mg
MCyR dosaženo při 45 mg (N=87)	19	6	0
MCyR dosaženo při 30 mg (N=45)	1	13	5

Účinnost

Z klinického hodnocení fáze 2 jsou k dispozici předběžné údaje o udržování odpovědi (MCyR a MMR) pro všechny pacienty s CP-CML, jimž byla z libovolného důvodu snížena dávka. Tabulka 11 uvádí údaje pro pacienty, kteří dosáhli MCyR a MMR při dávce 45 mg; podobné údaje jsou k dispozici pro pacienty, kteří dosáhli MCyR a MMR při dávce 30 mg.

Většina pacientů, jimž byla snížena dávka, si udržela odpověď (MCyR a MMR) po celou aktuálně dostupnou dobu sledování. Většina pacientů, jimž byla nakonec snížena dávka na 15 mg, měla zpočátku po určitou dobu dávku sníženou na 30 mg. U části pacientů na základě individuálního posouzení přínosů a rizik nebyla dávka snížena vůbec.

Aby bylo možné vydat formální doporučení ohledně úprav dávek při nepřítomnosti nežádoucích příhod v rámci strategie minimalizace rizik, jsou potřebné další údaje o udržování odpovědi (viz body

4.2 a 4.4).

Tabulka 11 Udržování odpovědi u pacientů s CP-CML, kteří dosáhli MCyR nebo MMR při

dávce 45 mg (výtah z dat ze dne 7. dubna 2014)

	MCyR dosaženo při 45 mg (N=87)		MMR do při 45 mg	saženo (N=63)
	Počet pacientů	Udržování MCyR	Počet pacientů	Udržování MMR
Žádné snížení dávky	23	18 (78 %)	18	11 (61%)
Pouze snížení dávky na 30 mg	25	24 (96 %)	13	11 (85 %)
> 90 dní po snížení dávky na 30 mg	21	20 (95 %)	11	10 (91%)
> 180 dní po snížení dávky na 30 mg	11	10 (89 %)	5	4 (80 %)
> 360 dní po snížení dávky na 30 mg	5	4 (80 %)	2	1 (50 %)
Jakékoli snížení dávky na 15 mg	39	39 (100%)	32	30 (94 %)
> 90 dní po snížení dávky na 15 mg	32	32 (100%)	27	26 (96 %)
> 180 dní po snížení dávky na 15 mg	10	10 (100%)	6	6 (100%)
> 360 dní po snížení dávky na 15 mg	6	6 (100%)	3	3 (100%)

Antileukemická aktivita přípravku Iclusig byla rovněž vyhodnocena ve studii fáze 1 se zvyšováním dávek, do které bylo zařazeno 65 pacientů s CML a Ph+ ALL; tato studie stále pokračuje. Ze 43 pacientů s CP-CML dosáhlo 31 pacientů s CP-CML MCyR při mediánu délky sledování 25,3 měsíce (rozsah: 1,7 až 38,4 měsíce). V době hlášení bylo 25 pacientů s CP-CML v MCyR (mediánu trvání MCyR ještě nebylo dosaženo).

Elektrofyziologické vyšetření srdce

Potenciál přípravku Iclusig pro prodloužení intervalu QT byl vyhodnocen u 39 pacientů s leukemií, kteří jednou denně užívali 30 mg, 45 mg nebo 60 mg přípravku Iclusig. Bylo provedeno sériové trojnásobné vyšetření EKG ve výchozím okamžiku a v ustáleném stavu s cílem vyhodnotit účinek ponatinibu na intervaly QT. Ve studii nebyly zjištěny žádné klinicky významné změny průměrného intervalu QTc (tj. > 20 ms) oproti výchozí hodnotě. Navíc farmakokineticko-farmakodynamické modely ukazují na nepřítomnost vztahu mezi expozicí a účinkem při odhadované průměrné změně QTcF -6,4 ms (horní hranice intervalu spolehlivosti -0,9 ms) při C_max pro skupinu užívající 60 mg.

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem Iclusig u dětí s CML a Ph+ ALL ve věku od narození do 1 roku. Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem Iclusig u pediatrických pacientů s CML a Ph+ ALL ve věku od 1 roku do méně než 18 let (informace o použití u dětí viz bod 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Maximální koncentrace ponatinibu v plazmě jsou pozorovány přibližně za 4 hodiny po perorálním podání. V rozsahu klinicky významných dávek, které byly u pacientů hodnoceny (15 mg až 60 mg), vykazoval ponatinib nárůst C_max a AUC přímo úměrný dávce. Geometrický průměr (CV%) C_max a AUC(_0-T) při expozicích dosahovaných v ustáleném stavu při dávce ponatinibu 45 mg denně byly 77 ng/ml (50 %) a 1296 ng^h/ml (48 %). Po jídle s vysokým nebo nízkým obsahem tuků se plazmatické expozice ponatinibu nelišily od podmínek nalačno (C_max a AUC). Přípravek Iclusig lze podávat s jídlem nebo bez jídla. Podávání přípravku Iclusig se silným inhibitorem sekrece žaludečních kyselin způsobilo mírný pokles C_max ponatinibu, zatímco AUC₀.^ bylo beze změn.

Distribuce

Ponatinib se ve velké míře (> 99 %) in vitro váže na plazmatické proteiny. Poměr koncentrací ponatinibu krev/plazma je 0,96. Ponatinib není ze svých vazebných míst vytěsňován při současném podávání ibuprofenu, nifedipinu, propranololu, kyseliny salicylové nebo warfarinu. Při denních dávkách 45 mg je geometrický průměr (CV%) zdánlivých distribučních objemů v ustáleném stavu 1 101 litrů (94 %), což nasvědčuje, že ponatinib je rozsáhle distribuován v extravaskulárním prostoru. Studie in vitro nasvědčují, že ponatinib buď není substrátem nebo je slabým substrátem P-gp a proteinu rezistence karcinomu prsu (BCRP). Ponatinib není substrátem lidských polypeptidů transportujících organické anionty OATP1B1, OATP1B3 a transportéru organických kationtů OCT-1.

Biotransformace

Ponatinib je esterázami a/nebo amidázami metabolizován na neaktivní karboxylovou kyselinu a CYP3A4 na N-desmethylmetabolit, který je 4krát méně účinný než ponatinib. Karboxylová kyselina a N-desmethylmetabolit představují 58 % a 2 % hladin ponatinibu v oběhovém systému.

Při terapeutických koncentracích v séru ponatinib nezpůsoboval in vitro inhibici OATP1B1 nebo OATP1B3, OCT1 či OCT2, transportérů organických aniontů OAT1 nebo OAT3, ani exportní pumpy žlučových solí (BSEP). Proto je nepravděpodobné, že by v důsledku ponatinibem zprostředkované inhibice substrátů těchto transportérů docházelo ke klinickým interakcím s léčivými přípravky. Podle studií in vitro je nepravděpodobné, že by v důsledku ponatinibem zprostředkované inhibice metabolismu substrátů enzymů CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP3A nebo CYP2D6 docházelo ke klinickým interakcím s léčivými přípravky.

Podle studie in vitro na lidských hepatocytech je také nepravděpodobné, že by v důsledku ponatinibem zprostředkované indukce metabolismu substrátů enzymů CYP1A2, CYP2B6 nebo CYP3A docházelo ke klinickým interakcím s léčivými přípravky.

Eliminace

Po jedné a více 45mg dávkách přípravku Iclusig byl konečný poločas eliminace ponatinibu 22 hodin a ustáleného stavu bylo v typickém případě dosaženo za 1 týden nepřetržitého podávání. Při dávkování jednou denně se plazmatické expozice ponatinibu mezi první dávkou a ustáleným stavem zvýšily přibližně 1,5krát. I když se plazmatické expozice ponatinibu při nepřetržitém podávání zvýšily na hladiny ustáleného stavu, analýza farmakokinetiky u jednotlivých populací předpokládá omezené zvýšení zdánlivé clearance po perorálním podání za první dva týdny nepřetržitého podávání, které není považováno za klinicky významné. Ponatinib je eliminován převážně stolicí. Po jedné perorální dávce ponatinibu značené [¹⁴C] se objevilo přibližně 87 % dávky radioaktivity ve stolici a přibližně 5 % v moči. 24 % podané dávky ve stolici a <1 % podané dávky v moči připadalo na nezměněný ponatinib; zbytek dávky připadal na metabolity.

Porucha funkce ledvin

Přípravek Iclusig nebyl studován u pacientů s poruchou funkce ledvin. Ačkoli vylučování ledvinami není hlavní cestou eliminace ponatinibu z organismu, nebyl dosud stanoven potenciál středně těžké až těžké poruchy funkce ledvin k ovlivnění eliminace játry (viz bod 4.2).

Porucha funkce jater

Po podání jednorázové dávky 30 mg ponatinibu pacientům s lehkou, středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce jater a zdravým dobrovolníkům s normální jaterní funkcí bylo C_max u normálních a mírně poškozených funkcí jater podobné. Při středně těžkém nebo těžkém poškození bylo C_max a AUC_0-<X) nižší a poločas eliminace byl delší u pacientů se všemi stupni jaterní insuficience, nikoli však klinicky významně odlišný od hodnot zdravých dobrovolníků.

Údaje ze studií in vitro neprokázaly rozdíl ve vazbě na plazmatické bílkoviny mezi vzorky plazmy od zdravých subjektů a vzorky od subjektů s (lehkou, středně těžkou a těžkou) poruchou funkce jater. Žádné velké rozdíly mezi osobami s normálními funkcemi jater a pacienty s různým stupněm poruchy funkce jater nebyly ve farmakokinetice ponatinibu pozorovány. Snížení počáteční dávky přípravku u pacientů s poruchou funkce jater není nutné (viz body 4.2 a 4.4).

Opatrnosti je třeba při podávání přípravku Iclusig pacientům s poruchou funkce jater (viz body 4.2 a 4.4).

Podávání přípravku Iclusig v dávkách vyšších než 30 mg pacientům s poruchou funkce jater (Childovo-Pughovo skóre A, B a C) nebylo hodnoceno.

Vnitřní faktory ovlivňující farmakokinetiku ponatinibu.

Nebyly provedeny žádné specifické studie hodnotící vliv pohlaví, věku, etnika a tělesné hmotnosti na farmakokinetiku ponatinibu. Integrovaná analýza farmakokinetiky u jednotlivých populací, provedená pro ponatinib, svědčí pro věk jako možný prediktor variability zdánlivé clearance perorálně podávaného ponatinibu (CL/F). Pohlaví, etnikum a tělesná hmotnost nebyly prediktory vysvětlujícími variabilitu farmakokinetiky ponatinibu mezi jednotlivými pacienty.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Přípravek Iclusig byl hodnocen ve farmakologických studiích bezpečnosti, toxicity po opakovaném podávání, genotoxicity, reprodukční toxicity, fototoxicity a kancerogenity.

Ponatinib neměl genotoxické vlastnosti při hodnocení pomocí standardních systémů in vitro a in vivo.

Nežádoucí účinky, které nebyly pozorovány v klinických studiích, avšak vyskytly se ve studiích na zvířatech při systémové expozici podobné expozici po klinickém podání, a které mohou být důležité pro klinické použití, jsou popsány níže.

Ve studiích toxicity po opakovaném podávání u potkanů a makaků (Macaca fascicularis) byla pozorována deplece lymfoidních orgánů. Prokázalo se, že účinky byly po přerušení léčby reverzibilní.

Ve studiích toxicity po opakovaném podávání u potkanů byly zaznamenány hyperplastické nebo hypoplastické změny chondrocytů v růstové ploténce.

U potkanů byly po chronickém podávání zjištěny ve žlázách předkožky a klitorisu zánětlivé změny, provázené zvýšením počtů neutrofilů, monocytů, eosinofilů a hladin fibrinogenu.

Ve studiích toxicity na makacích (Macaca fascicularis) byly pozorovány kožní změny ve formě krust, hyperkeratózy nebo erytému. Ve studiích toxicity na potkanech byla pozorována suchá kůže, olupující se v šupinách.

V jedné studii na potkanech byly u zvířat léčených dávkami 5 a 10 mg/kg ponatinibu pozorovány difuzní edém rohovky s infiltrací neutrofily a hyperplastické změny epitelu čočky, které svědčily pro mírnou fototoxickou reakci.

U makaků (Macaca fascicularis) byly ve studii toxicity po podání jednorázové dávky 5 a 45 mg/kg a ve 4týdenní studii toxicity po opakovaném podávání při dávkách 1, 2,5 a 5 mg/kg u jednotlivých zvířat zaznamenány systolické srdeční šelesty bez makroskopických nebo mikroskopických korelátů. Klinický význam těchto nálezů není znám.

U makaků (Macaca fascicularis) byla ve 4týdenní studii toxicity po opakovaném podávání pozorována atrofie folikulů štítné žlázy, která byla většinou provázena snížením hladin T3 a tendencí ke zvýšeným hladinám TSH.

Ve studiích toxicity po opakovaném podávání makakům (Macaca fascicularis) byly zaznamenány mikroskopické nálezy související s ponatinibem na vaječnících (zvýšený výskyt atrezie folikulů) a varlatech (minimální degenerace zárodečných buněk) u zvířat léčených dávkou ponatinibu 5 mg/kg.

Ve farmakologických studiích bezpečnosti na potkanech ponatinib v dávkách 3, 10 a 30 mg/kg způsoboval zvýšenou produkci moči a exkreci elektrolytů a způsoboval snížené vyprazdňování žaludku.

U potkanů byla při dávkách toxických pro matku pozorována embryofetální toxicita v podobě postimplantačních ztrát, snížené hmotnosti plodů a vícečetných změn měkkých tkání a kostry. Vícečetné změny měkkých tkání a kostry byly rovněž pozorovány při dávkách, které nejsou toxické pro matku.

Ve studii fertility u samců a samic potkanů došlo k poklesu parametrů samičí fertility při dávkách odpovídajících expozici po klinickém podání u člověka. U samic potkanů byly hlášeny důkazy předimplantační a postimplantační ztráty embryí, ponatinib tedy může poškodit samičí fertilitu.

U samců potkanů nedošlo k žádnému ovlivnění parametrů fertility. Klinický význam těchto zjištění pro lidskou fertilitu není znám.

U mláďat potkanů, kterým byla podávána dávka 3 mg/kg/den, byla pozorována mortalita související se zánětlivými účinky a snížené přibývání hmotnosti při dávkách 0,75, 1,5 a 3 mg/kg/den před odstavením (ukončením kojení) a časně po odstavení. Ponatinib neměl nepříznivé účinky na významné parametry vývoje ve studii toxicity u mláďat.

Ve dvouleté studii kancerogenity u samců a samic potkanů nemělo perorální podávání ponatinibu v dávkách 0,05, 0,1 a 0,2 mg/kg/den u samců a 0,2 a 0,4 mg/kg/den u samic žádné tumorigenní účinky. Při dávce 0,8 mg/kg/den byla u samic hladina plazmatické expozice obecně nižší nebo ekvivalentní lidské expozici při rozsahu dávky od 15 mg do 45 mg denně. Při této dávce byla pozorována statisticky významná zvýšená incidence dlaždicobuněčného karcinomu klitorisu. Klinický význam tohoto zjištění pro člověka není znám.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1    Seznam pomocných látek

Jádro tablety Monohydrát laktosy Mikrokrystalická celulosa Sodná sůl karboxymethylškrobu Koloidní bezvodý oxid křemičitý Magnesium-stearát

Potahová vrstva tablety Mastek

Makrogol 4000 Polyvinylalkohol Oxid titaničitý (E171)

6.2    Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3    Doba použitelnosti

2 roky.

6.4    Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.

Lahvička obsahuje jednu uzavřenou nádobku s vysoušedlem typu molekulového síta. Nádobku ponechte v lahvičce.

6.5    Druh obalu a obsah balení

Lahvičky z polyethylenu o vysoké denzitě (HDPE) se šroubovacím bezpečnostním uzávěrem, obsahující 30, 60 nebo 180 potahovaných tablet, spolu s jednou plastovou nádobkou naplněnou vysoušedlem typu molekulového síta.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6    Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Likvidace

Žádné zvláštní požadavky na likvidaci. Zacházení

Pacienty je nutno upozornit, aby nespolkli nádobku s vysoušedlem, která se nalézá v lahvičce.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

ARIAD Pharma Ltd. Riverbridge House

Guildford Road Leatherhead Surrey KT22 9AD Velká Británie

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

EU/1/13/839/001

EU/1/13/839/002

EU/1/13/839/005

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 1. července 2013

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.

Tento léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o bezpečnosti. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili jakákoli podezření na nežádoucí účinky. Podrobnosti o hlášení nežádoucích účinků viz bod 4.8.

1.    NÁZEV PŘÍPRAVKU

Iclusig 30 mg potahované tablety

2.    KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje ponatinibum 30 mg (ve formě ponatinibi hydrochloridum). Pomocné látky se známým účinkem

Jedna potahovaná tableta obsahuje 80 mg monohydrátu laktosy.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.    LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta (tableta).

Bílá bikonvexní kulatá potahovaná tableta o průměru přibližně 8 mm, s vyraženým textem „C7“ na jedné straně.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1    Terapeutické indikace

Iclusig je indikován u dospělých pacientů s následujícími stavy:

•    chronická fáze, akcelerovaná fáze nebo blastická fáze chronické myeloidní leukemie (CML) při rezistenci k dasatinibu nebo nilotinibu; intoleranci dasatinibu nebo nilotinibu a u pacientů, u nichž není z klinického hlediska vhodná následná léčba imatinibem; nebo kteří jsou nositeli mutace T315I

•    akutní lymfoblastická leukemie s pozitivním Philadelphia chromozomem (Ph+ ALL) při rezistenci k dasatinibu; intoleranci dasatinibu a u pacientů, u nichž není z klinického hlediska vhodná následná léčba imatinibem; nebo kteří jsou nositeli mutace T315I.

Viz hodnocení kardiovaskulárního stavu pacienta před zahájením léčby v bodě 4.2 a situace, kdy může být zvažována jiná léčba v bodě 4.4.

4.2    Dávkování a způsob podání

Léčbu má zahájit lékař, který má zkušenosti s diagnostikou a léčbou pacientů s leukemií. Během léčby lze použít hematologickou podporu, jako jsou například transfuze trombocytů a podávání hematopoetických růstových faktorů, pokud je to z klinického hlediska indikováno.

Před zahájením léčby ponatinibem je třeba zhodnotit kardiovaskulární stav pacienta, včetně anamnézy a klinického vyšetření, a aktivně ovlivňovat kardiovaskulární rizikové faktory. Během léčby ponatinibem je třeba kardiovaskulární stav nadále sledovat a je třeba optimalizovat léčebnou a podpůrnou terapii s ohledem na podmínky, které přispívají ke kardiovaskulárnímu riziku.

Doporučená zahajovací dávka ponatinibu je 45 mg jednou denně. Pro podávání standardní dávky 45 mg jednou denně jsou k dispozici potahované tablety o síle 45 mg. Léčba má pokračovat, dokud se u pacienta neobjeví známky progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity.

U pacientů musí být sledována odpověď podle standardních klinických postupů.

Zvažte ukončení podávání ponatinibu, pokud nebylo dosaženo kompletní hematologické odpovědi do 3 měsíců (90 dnů).

Riziko vzniku cévní okluze má pravděpodobně vztah k dávce. Pro formální doporučení ohledně snížení dávky (při nepřítomnosti nežádoucích účinků) u pacientů s chronickou fází (chronic phase,

CP) CML, kteří dosáhli velké cytogenetické odpovědi, není k dispozici dostatek údajů. Jestliže zvažujete snížení dávky, přihlížejte při individuálním hodnocení poměru přínosů a rizik k následujícím faktorům: kardiovaskulární riziko, nežádoucí účinky léčby ponatinibem, doba do dosažení cytogenetické odpovědi a hladiny transkriptů BCR-ABL (viz body 4.4 a 5.1). Jestliže dávku snížíte, doporučuje se pečlivě sledovat odpověď.

Léčba toxicity

Při projevech hematologické a jiné než hematologické toxicity léčby je třeba zvážit úpravu dávkování nebo přerušení podávání. V případě těžkých nežádoucích účinků je nutno léčbu vysadit.

U pacientů, jejichž nežádoucí účinky se vyřešily nebo již nejsou těžké, lze zvážit opětovné zahájení podávání přípravku Iclusig a zvyšování dávky zpět na denní dávku užívanou před výskytem nežádoucího účinku, pokud je to z klinického hlediska vhodné.

Pro dávku 30 mg nebo 15 mg jednou denně jsou k dispozici 15mg a 30mg potahované tablety.

Myelosuprese

Přehled úprav dávkování při neutropenii (ANC* < 1,0 x 10⁹/l) a trombocytopenii (počet trombocytů < 50 x 10⁹/l) nesouvisející s leukemií je uveden v tabulce 1.

Tabulka 1: Úpravy dávkování při myelosupresi

ANC* < 1,0 x 109/l nebo trombocyty < 50 x 109/l	První výskyt: • Přerušte podávání přípravku Iclusig a po zotavení ANC na hodnotu > 1,5 x 109/l a trombocytů na hodnotu > 75 x 109/l začněte znovu podávat zahajovací dávku 45 mg
	Druhý výskyt: • Přerušte podávání přípravku Iclusig a po zotavení ANC na hodnotu > 1,5 x 109/l a trombocytů na hodnotu > 75 x 109/l začněte podávat dávku 30 mg
	Třetí výskyt: • Přerušte podávání přípravku Iclusig a po zotavení ANC na hodnotu > 1,5 x 109/l a trombocytů na hodnotu > 75 x 109/l začněte podávat dávku 15 mg
*ANC = Absolutní počet neutrofilů

Cévní okluze

U pacienta s podezřením na vznik arteriální nebo venózní okluzivní příhody je třeba podávání přípravku Iclusig okamžitě přerušit. Rozhodnutí obnovit léčbu přípravkem Iclusig po vyřešení příhody by mělo vycházet ze zvážení poměru přínosů a rizik (viz body 4.4 a 4.8).

K riziku vzniku arteriálních trombotických příhod může přispívat hypertenze. Pokud hypertenze není kontrolována léčbou, je třeba podávání přípravku Iclusig dočasně přerušit.

Pankreatitida

Přehled doporučených úprav při nežádoucích účincích na pankreas je uveden v tabulce 2.

Tabulka 2: Úpravy dávkování při pankreatitidě a zvýšené hladině lipázy/amylázy

Pankreatitida 2. stupně a/nebo asymptomatické zvýšení hladiny lipázy/amylázy	Pokračujte v podávání stejné dávky přípravku Iclusig
Pouze asymptomatické zvýšení hladiny lipázy/amylázy 3. nebo 4. stupně (> 2,0 x IULN*)	Výskyt při dávce 45 mg: •    Přerušte podávání přípravku Iclusig a po zotavení na hodnoty <    stupeň 1 (< 1,5 x IULN) začněte podávat dávku 30 mg Rekurence při dávce 30 mg: •    Přerušte podávání přípravku Iclusig a po zotavení na hodnoty <    stupeň 1 (< 1,5 x IULN) začněte podávat dávku 15 mg Rekurence při dávce 15 mg: •    Zvažte ukončení podávání přípravku Iclusig
Pankreatitida 3. stupně	Výskyt při dávce 45 mg: •    Přerušte podávání přípravku Iclusig a po zotavení na hodnoty <    stupeň 2 začněte podávat dávku 30 mg Rekurence při dávce 30 mg: •    Přerušte podávání přípravku Iclusig a po zotavení na hodnoty <    stupeň 2 začněte podávat dávku 15 mg Rekurence při dávce 15 mg: •    Zvažte ukončení podávání přípravku Iclusig
Pankreatitida 4. stupně	Ukončete podávání přípravku Iclusig
*IULN = horní hranice normy v přís	ušném zdravotnickém zařízení

Jaterní toxicita

Může být nutné přerušení nebo ukončení podávání přípravku popsané v tabulce 3.

Tabulka 3 Doporučené úpravy dávkování při jaterní toxicitě

Zvýšení hodnot jaterních transamináz > 3x ULN* Persistující stupeň 2 (déle než 7 dní) Stupeň 3 nebo vyšší

Výskyt při dávce 45 mg: •    Přerušte podávání přípravku Iclusig a sledujte funkci jater •    Po zotavení na hodnoty < stupeň 1 (< 3* ULN) nebo po návratu ke stupni před zahájením léčby začněte podávat dávku 30 mg přípravku Iclusig Výskyt při dávce 30 mg: •    Přerušte podávání přípravku Iclusig a po zotavení na hodnoty < stupeň 1 nebo po návratu ke stupni před zahájením léčby začněte podávat dávku 15 mg Výskyt při dávce 15 mg: •    Ukončete podávání přípravku Iclusig

Zvýšení AST nebo ALT > 3* ULN současně se zvýšením bilirubinu > 2* ULN a alkalické fosfatázy < 2* ULN

Ukončete podávání přípravku Iclusig

*ULN = horní hranice normy laboratoře

Starší pacienti

Ze 449 pacientů zařazených do klinické studie s přípravkem Iclusig bylo 155 (35 %) pacientů ve věku > 65 roků. Ve srovnání s pacienty ve věku < 65 let je u starších pacientů vyšší pravděpodobnost výskytu nežádoucích účinků.

Porucha funkce jater

Pacienti s poruchou funkce jater mohou dostávat doporučenou počáteční dávku. Opatrnosti je třeba při podávání přípravku Iclusig pacientům s poškozením funkce jater (viz body 4.4 a 5.2).

Porucha funkce ledvin

Vylučování ledvinami není hlavní cestou eliminace ponatinibu z organismu. Přípravek Iclusig nebyl studován u pacientů s poruchou funkce ledvin. Pacienti s odhadovanou clearance kreatininu > 50 ml/min by měli být schopni užívat Iclusig bez úpravy dávkování. Při podávání přípravku Iclusig pacientům s odhadovanou clearance kreatininu < 50 ml/min nebo pacientům v terminálním stadiu onemocnění ledvin se doporučuje zachovávat opatrnost.

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost přípravku Iclusig u pacientů ve věku do 18 let nebyla dosud stanovena. Nejsou dostupné žádné údaje.

Způsob podání

Tablety mají být polykány celé. Pacienti nemají tablety drtit ani rozpouštět. Přípravek Iclusig lze užívat s jídlem nebo bez jídla.

Pacienty je nutno upozornit, aby nespolkli nádobku s vysoušedlem, která se nalézá v lahvičce.

4.3    Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

4.4    Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Důležité nežádoucí účinky

Myelosuprese

Přípravek Iclusig bývá spojován se závažnou (stupeň 3 nebo 4 podle obecných terminologických kritérií definujících nežádoucí účinky (Common Terminology Criteria for Adverse Events), používaných americkým Národním onkologickým institutem (National Cancer Institute)) trombocytopenií, neutropenií a anémií. Četnost těchto příhod je vyšší u pacientů s akcelerovanou fází CML (AP-CML) nebo blastickou fází CML (BP-CML)/Ph+ ALL než u pacientů s chronickou fází CML (CP-CML). Po dobu prvních 3 měsíců je třeba každé 2 týdny vyšetřovat krevní obraz; poté se vyšetřuje jednou měsíčně nebo podle klinické indikace. Myelosuprese byla obecně reverzibilní a obvykle ustoupila po dočasném vysazení nebo snížení dávky přípravku Iclusig (viz bod 4.2).

Cévní okluze

U pacientů léčených přípravkem Iclusig se vyskytly arteriální a žilní trombózy a okluze, včetně fatálního infarktu myokardu, cévní mozkové příhody, retinální vaskulární okluze spojené v některých případech s trvalým zhoršením nebo ztrátou zraku, stenózy velkých mozkových tepen, závažné ischemické choroby dolních končetin, stenózy renální arterie (související se zhoršující se, labilní nebo rezistentní hypertenzí) a potřeba urgentních revaskularizačních výkonů. Tyto příhody se vyskytly u pacientů s kardiovaskulárními rizikovými faktory i bez nich, včetně pacientů ve věku 50 let nebo mladších. Nežádoucí příhody v podobě cévní okluze se vyskytovaly častěji se zvyšujícím se věkem a u pacientů s předchozí ischemií, hypertenzí, diabetem nebo hyperlipidemií v anamnéze.

Riziko vzniku cévní okluze má pravděpodobně vztah k dávce (viz body 4.2 a 5.1).

V    klinickém hodnocení fáze 2 se vyskytly arteriální a venózní okluze jako nežádoucí účinek u 23 % pacientů (četnosti vzniku při léčbě). U některých pacientů se vyskytl více než 1 typ příhody. Nežádoucí účinky v podobě arteriální kardiovaskulární okluze se vyskytly u 9,6 % pacientů, cerebrovaskulární okluze u 7,3 % pacientů a periferní cévní okluze u 6,9 % pacientů léčených přípravkem Iclusig (četnosti vzniku při léčbě). Nežádoucí účinky v podobě venózní okluze (četnosti vzniku při léčbě) se vyskytly u 5,0 % pacientů.

V    klinickém hodnocení fáze 2 se vyskytly závažné arteriální a venózní okluze jako nežádoucí účinek u 18 % pacientů (četnosti vzniku při léčbě). Závažné nežádoucí účinky v podobě arteriální kardiovaskulární okluze se vyskytly u 6,7 %, pacientů, cerebrovaskulární okluze u 5,6 % pacientů a

periferní cévní okluze u 5,1 % pacientů léčených přípravkem Iclusig (četnosti vzniku při léčbě). Závažné nežádoucí účinky v podobě venózní okluze (četnosti vzniku při léčbě) se vyskytly u 4,5 % pacientů (viz bod 4.8).

Pacientům s infarktem myokardu, revaskularizací nebo cévní mozkovou příhodou v anamnéze by Iclusig měl být podáván pouze tehdy, pokud možný přínos léčby převažuje nad možným rizikem (viz body 4.2 a 4.8). U těchto pacientů je třeba před zahájením léčby ponatinibem zvážit také jiné možnosti léčby.

Před zahájením léčby ponatinibem je třeba zhodnotit kardiovaskulární stav pacienta, včetně anamnézy a klinického vyšetření, a aktivně ovlivňovat kardiovaskulární rizikové faktory. Během léčby ponatinibem je třeba kardiovaskulární stav nadále sledovat a je třeba optimalizovat léčebnou a podpůrnou terapii s ohledem na podmínky, které přispívají ke kardiovaskulárnímu riziku.

Je třeba sledovat výskyt známek tromboembolie a cévní okluze, a pokud dojde ke zhoršení zraku nebo se objeví rozostřené vidění, je třeba provést oční vyšetření (včetně vyšetření očního pozadí). V případě cévní okluze je třeba podávání přípravku Iclusig okamžitě přerušit. Rozhodnutí obnovit léčbu přípravkem Iclusig by mělo vycházet ze zvážení poměru přínosů a rizik (viz body 4.2 a 4.8).

Hypertenze

K riziku vzniku arteriálních trombotických příhod včetně stenózy renální arterie může přispívat hypertenze. Během léčby přípravkem Iclusig je třeba sledovat a léčit krevní tlak při každé lékařské kontrole a hypertenzi je třeba léčit až do normalizace. Pokud hypertenze není kontrolována léčbou, je třeba podávání přípravku Iclusig dočasně přerušit (viz bod 4.2).

V případě významné zhoršující se, labilní nebo rezistentní hypertenze přerušte léčbu a zvažte vyšetření na stenózu renální arterie.

U pacientů léčených přípravkem Iclusig docházelo při léčbě ke vzniku hypertenze (včetně hypertenzní krize). Pacienti mohou vyžadovat urgentní lékařský zásah v případě hypertenze spojené se zmateností, bolestmi hlavy, bolestmi na hrudi nebo dušností.

Městnavé srdeční selhání

U pacientů léčených přípravkem Iclusig docházelo ke vzniku fatálního a závažného srdečního selhání nebo dysfunkce levé srdeční komory, včetně příhod souvisejících s předchozími příhodami v podobě cévní okluze. U pacientů je třeba soustavně sledovat známky či příznaky svědčící pro přítomnost srdečního selhání a léčit je podle klinické indikace, včetně přerušení léčby přípravkem Iclusig.

U pacientů s rozvojem závažného srdečního selhání zvažte ukončení léčby ponatinibem (viz body 4.2 a 4.8).

Pankreatitida a sérová lipáza

Přípravek Iclusig bývá rovněž spojován s pankreatitidou. Četnost výskytu pankreatitidy je vyšší v prvních 2 měsících používání. V prvních 2 měsících kontrolujte sérovou lipázu každé 2 týdny, později v pravidelných intervalech. Může být potřebné přerušení užívání přípravku nebo snížení dávek. Jestliže je zvýšení hladiny lipázy provázeno břišními příznaky, podávání přípravku Iclusig je třeba přerušit a pacienty vyšetřit, zda nemají známky pankreatidy (viz bod 4.2). U pacientů s pankreatitidou nebo zvýšenou konzumací alkoholu v anamnéze se doporučuje zachovávat opatrnost. Pacienty se závažnou nebo velmi závažnou hypertriglyceridemií je nutno správně léčit, aby se riziko pankreatitidy snížilo.

Hepatotoxicita

Podávání přípravku Iclusig může vést ke zvýšení hladin ALT, AST, bilirubinu a alkalické fosfatázy. Byly zaznamenány případy jaterního selhání (včetně případů s fatálním zakončením). Testy jaterních funkcí mají být prováděny před zahájením léčby a sledovány v pravidelných intervalech podle klinické indikace.

Krvácení

U pacientů léčených přípravkem Iclusig docházelo ke vzniku závažných krvácivých příhod a hemoragií, včetně fatálních případů. Incidence závažných krvácivých příhod byla vyšší u pacientů s AP-CML, BP-CML a Ph+ ALL. Nejčastěji hlášenými závažnými krvácivými příhodami bylo krvácení do mozku a gastrointestinální krvácení. K většině krvácivých příhod, nikoli však ke všem, došlo u pacientů s trombocytopenií 3/4 stupně. Při závažné nebo těžké hemoragii přerušte léčbu přípravkem Iclusig a vyhodnoťte stav.

Reaktivace hepatitidy B

U pacientů, kteří jsou chronickými nosiči viru hepatitidy B, dochází k reaktivaci po zahájení léčby inhibitory tyrosinkinázy bcr-abl. Některé případy vyústily v akutní selhání jater nebo fulminantní hepatitidu vedoucí k transplantaci jater nebo došlo k úmrtí pacienta.

Před zahájením léčby přípravkem Iclusig mají být pacienti vyšetření na infekci HBV. Před zahájením léčby u pacientů s pozitivní sérologií hepatitidy B (včetně těch s aktivním onemocněním) a pacientů, u kterých v průběhu léčby vyjde pozitivní test infekce HBV, je třeba se obrátit na odborníky na léčbu onemocnění jater a hepatitidy B. Nosiči HBV, kteří potřebují léčbu přípravkem Iclusig, mají být po celou dobu léčby a několik měsíců po jejím ukončení pečlivě sledováni s ohledem na možný výskyt známek a příznaků aktivní infekce HBV (viz bod 4.8).

Interakce s jinými léčivými přípravky

Při souběžném podávání přípravku Iclusig a středně silných a silných inhibitorů CYP3A a středně silných a silných induktorů CYP3A je třeba zachovávat opatrnost (viz bod 4.5).

Souběžné podávání ponatinibu s antikoagulačními látkami u pacientů s rizikem krvácivých příhod vyžaduje opatrnost (viz„Myelosuprese“ a „Krvácení“). Formální studie ponatinibu v kombinaci s antikoagulačními léčivými přípravky nebyly provedeny.

Prodloužení intervalu QT

Potenciál přípravku Iclusig pro prodloužení intervalu QT byl vyhodnocen u 39 pacientů s leukemií a nebylo pozorováno žádné klinicky významné prodloužení intervalu QT (viz bod 5.1). Dosud však nebyla provedena důkladná studie zaměřená na interval QT; proto nelze vyloučit klinicky významný vliv na interval QT.

Zvláštní populace pacientů

Porucha funkce jater

Pacienti s poruchou funkce jater mohou dostávat doporučenou počáteční dávku. Opatrnosti je však třeba při podávání přípravku Iclusig pacientům s poruchou funkce jater (viz body 4.2 a 5.2).

Porucha funkce ledvin

Při podávání přípravku Iclusig pacientům s odhadovanou clearance kreatininu < 50 ml/min nebo pacientům v terminálním stadiu onemocnění ledvin se doporučuje zachovávat opatrnost (viz bod 4.2).

Laktóza

Tento léčivý přípravek obsahuje monohydrát laktózy. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, vrozeným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy by tento přípravek neměli užívat.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Látky, které mohou zvyšovat koncentrace ponatinibu v séru Inhibitory CYP3A

Ponatinib je metabolizován prostřednictvím CYP3A4.

Souběžné podání jedné 15mg perorální dávky přípravku Iclusig při užívání ketokonazolu (400 mg denně), který je silným inhibitorem CYP3A, mělo za následek mírné zvýšení systémové expozice ponatinibu, přičemž hodnoty AUC_0-<X) a C_max pro ponatinib byly o 78 % a 47 % vyšší, než hodnoty pozorované při podávání samotného ponatinibu.

Opatrný postup a snížení počáteční dávky přípravku Iclusig na 30 mg je třeba při současném podávání silných inhibitorů CYP3A, což je např. klarithromycin, indinavir, itrakonazol, ketokonazol, nefazodon, nelfinavir, ritonavir, sachinavir, telithromycin, troleandomycin, vorikonazol a grapefruitová šťáva.

Látky, které mohou snižovat koncentrace ponatinibu v séru Induktory CYP3A

Při podání jednorázové 45mg dávky přípravku Iclusig v kombinaci se silným induktorem CYP3A rifampicinem (600 mg denně) 19 zdravým dobrovolníkům se snížila AUC_0-<X) ponatinibu o 62 % a C_max o 42 % oproti monoterapii ponatinibem.

Při léčbě ponatinibem nepodávejte silné induktory CYP3A4 (např. karbamazepin, fenobarbital, fenytoin, rifabutin, rifampicin a třezalka tečkovaná) a v případě jejich potřeby se snažte hledat alternativní přípravky - s výjimkou případů, kdy přínos kombinace vyváží možné riziko podexpozice ponatinibu.

Látky, jejichž koncentrace v séru mohou být vlivem ponatinibu změněny Substráty transportérů

Ponatinib je inhibitorem P-gp a BCRP in vitro. Ponatinib může mít potenciál pro zvyšování plazmatických koncentrací souběžně podávaných substrátů P-gp (např. digoxin, dabigatran, kolchicin, pravastatin) nebo BCRP (např. methotrexát, rosuvastatin, sulfasalazin) a může zvyšovat jejich terapeutický účinek a nežádoucí účinky. Při souběžném podávání ponatinibu s těmito léčivými přípravky se doporučuje pečlivý lékařský dohled.

Pediatrická populace

Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku/mužská a ženská antikoncepce

Ženám ve fertilním věku léčeným přípravkem Iclusig je třeba doporučit, aby neotěhotněly, mužům léčeným přípravkem Iclusig je třeba doporučit, aby během léčby nepočali dítě. Během léčby je nutno používat účinnou metodu antikoncepce. Vliv ponatinibu na účinky systémové hormonální antikoncepce není ověřen. Proto je třeba používat alternativní nebo další antikoncepční metodu navíc.

Těhotenství

Adekvátní údaje o podávání přípravku Iclusig těhotným ženám nejsou k dispozici. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Potenciální riziko pro člověka není známo. Iclusig lze v těhotenství použít pouze tehdy, když je to zcela nezbytné. Pokud je přípravek užíván v těhotenství, pacientka musí být informována o potenciálním riziku pro plod.

Kojení

Není známo, zda se Iclusig vylučuje do lidského mateřského mléka. Na základě dostupných farmakodynamických a toxikologických údajů nelze vyloučit, že se Iclusig může vylučovat do lidského mateřského mléka. Kojení má být během léčby přípravkem Iclusig přerušeno.

Fertilita

Údaje o účinku ponatinibu na lidskou fertilitu nejsou k dispozici. Při podávání ponatinibu potkanům byly pozorovány účinky na samičí fertilitu, samčí fertilita nebyla ovlivněna (viz bod 5.3). Klinický význam těchto zjištění pro lidskou fertilitu není znám.

4.7    Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Iclusig má malý vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. S přípravkem Iclusig bývají spojovány nežádoucí účinky jako je letargie, závratě a rozmazané vidění. Proto se při řízení nebo obsluhování strojů doporučuje opatrnost.

4.8    Nežádoucí účinky

Shrnutí profilu bezpečnosti

Nežádoucí účinky popsané v tomto bodě byly identifikovány v otevřené, mezinárodní, multicentrické studii s jedním ramenem u 449 pacientů s CML a Ph+ ALL, kteří vykazovali intoleranci nebo rezistenci k předchozí léčbě TKI, včetně pacientů s mutací BCR-ABL T315I. Všichni pacienti užívali 45 mg přípravku Iclusig jednou denně. Jako opatření při toxicitě léčby byla povolena úprava dávky na 30 mg jednou denně nebo 15 mg jednou denně. V době hlášení byli všichni pacienti pokračující v léčbě sledováni minimálně po dobu 27 měsíců. Medián délky trvání léčby přípravkem Iclusig byl 866 dní u pacientů s CP-CML, 590 dní u pacientů s AP-CML a 86 dní u pacientů s BP-CML/Ph+

ALL. Medián intenzity dávky byl 36 mg neboli 80 % očekávané dávky 45 mg.

Nejčastějšími závažnými nežádoucími účinky > 1 % (četnosti vzniku při léčbě) byly pneumonie (6,5 %), pankreatitida (5,6 %), pyrexie (4,2 %), bolest břicha (4,0 %), infarkt myokardu (3,6 %), fibrilace síní (3,3 %), anémie (3,3 %), snížení počtu trombocytů (3,1 %), febrilní neutropenie (2,9 %), srdeční selhání (2,0 %), zvýšení hladiny lipázy (1,8 %), dušnost (1,6 %), průjem (1,6 %), snížení počtu neutrofilů (1,3 %), pancytopenie (1,3 %) a perikardiální výpotek (1,3 %).

Závažné nežádoucí účinky v podobě arteriální kardiovaskulární okluze se vyskytly u 6,7 %, pacientů, cerebrovaskulární okluze u 5,6 % pacientů a periferní cévní okluze u 5,1 % pacientů léčených přípravkem Iclusig (četnosti vzniku při léčbě). Závažné nežádoucí účinky v podobě venózní okluze (četnosti vzniku při léčbě) se vyskytly u 4,5 % pacientů.

Celkově byly nejčastějšími nežádoucími účinky (> 20 %) snížení počtu trombocytů, vyrážka, suchá kůže a bolest břicha.

Nežádoucí účinky v podobě arteriální kardiovaskulární okluze se vyskytly u 9,6 % pacientů, cerebrovaskulární okluze u 7,3 % pacientů a periferní cévní okluze u 6,9 % pacientů léčených přípravkem Iclusig (četnosti vzniku při léčbě). Nežádoucí účinky v podobě venózní okluze (četnosti vzniku při léčbě) se vyskytly u 5,0 % pacientů. Celkově se nežádoucí účinky v podobě arteriální a venózní okluze vyskytly u 23 % pacientů léčených přípravkem Iclusig v klinickém hodnocení fáze 2, přičemž závažné nežádoucí účinky se vyskytly u 18 % pacientů. U některých pacientů se vyskytl více než 1 typ příhody.

Četnost nežádoucích účinků souvisejících s léčbou, které vedly k jejímu přerušení, byla 14 % u CP-CML, 7 % u AP-CML a 4 % u BP-CML/Ph+ ALL.

Tabulkový přehled nežádoucích účinků

Přehled nežádoucích účinků, hlášených u všech pacientů s CML a Ph+ ALL, je uveden v tabulce 4. Kategorie četností jsou velmi časté (> 1/10), časté (> 1/100 až < 1/10), méně časté (> 1/1 000 až < 1/100), vzácné (> 1/10 000 až < 1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Tabulka 4:    Nežádoucí účinky pozorované u pacientů s CML a Ph+ ALL - četnost uváděná

_podle incidence nežádoucích účinků vzniklých při léčbě_

Třída orgánového systému	Četnost	Nežádoucí účinky
Infekce a infestace	Velmi časté	infekce horních cest dýchacích
	Časté	pneumonie, sepse, folikulitida
Poruchy krve a lymfatického systému	Velmi časté	anémie, trombocytopenie, neutropenie
	Časté	pancytopenie, febrilní neutropenie, leukopenie
Endokrinní poruchy	Časté	hypotyreóza
Poruchy metabolismu a výživy	Velmi časté	snížení chuti k jídlu
	Časté	dehydratace, retence tekutin, hypokalcemie, hyperglykemie, hyperurikemie, hypofosfatemie, hypertriglyceridemie, hypokalemie, snížení tělesné hmotnosti
	Méně časté	syndrom nádorového rozpadu
Psychiatrické poruchy	Velmi časté	insomnie
Poruchy nervového systému	Velmi časté	bolest hlavy, závratě
	Časté	cévní mozková příhoda, mozkový infarkt, periferní neuropatie, letargie, migréna, hyperestezie, hypestezie, parestezie, tranzitorní ischemická ataka
	Méně časté	stenóza mozkové tepny
Poruchy oka	Časté	rozmazané vidění, suché oko, periorbitální edém, otok očních víček
	Méně časté	trombóza venae retinae, okluze venae retinae, okluze arteria retinae, zhoršení zraku
Srdeční poruchy	Časté	srdeční selhání, infarkt myokardu, městnavé srdeční selhání, ischemická choroba srdeční, angina pectoris, perikardiální výpotek, fibrilace síní, snížení ejekční frakce
	Méně časté	ischemie myokardu, akutní koronární syndrom, nepříjemný pocit u srdce, ischemická kardiomyopatie, spasmus koronární tepny, dysfunkce levé srdeční komory, flutter síní
Cévní poruchy	Velmi časté	hypertenze
	Časté	ischemická choroba dolních končetin, periferní ischemie, stenóza periferní tepny, intermitentní klaudikace, hluboká žilní trombóza, návaly horka, zčervenání
	Méně časté	špatný periferní oběh, infarkt sleziny, žilní embolie, žilní trombóza, hypertenzní krize, stenóza renální arterie
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy	Velmi časté	dyspnoe, kašel
	Časté	plicní embolie, pleurální výpotek, epistaxe, dysfonie, plicní hypertenze
Gastrointestinální poruchy	Velmi časté	bolest břicha, průjem, zvracení, zácpa, nauzea, zvýšení hladiny lipázy
	Časté	pankreatitida, zvýšení hladiny amylázy v krvi, gastroezofageální refluxní choroba, stomatitida, dyspepsie, abdominální distenze, břišní diskomfort, sucho v ústech
	Méně časté	krvácení do žaludku

Třída orgánového systému	Četnost	Nežádoucí účinky
	Velmi časté	zvýšení hladiny alaninaminotransferázy, zvýšení hladiny aspartátaminotransferázy
Poruchy jater a žlučových cest	Časté	zvýšení hladiny krevního bilirubinu, zvýšení hladiny alkalické fosfatázy v krvi, zvýšení hladiny gamaglutamyltransferázy
	Méně časté	hepatotoxicita, jaterní selhání, žloutenka
	Velmi časté	vyrážka, suchá kůže
Poruchy kůže a podkožní tkáně	Časté	svědivá vyrážka, exfoliativní vyrážka, erytém, alopecie, pruritus, kožní exfoliace, noční pocení, hyperhidróza, petechie, ekchymóza, bolest kůže, exfoliativní dermatitida
Poruchy svalové a kosterní	Velmi časté	bolest kostí, artralgie, myalgie, bolest v končetinách, bolest zad, svalové spazmy
soustavy a pojivové tkáně	Časté	muskuloskeletální bolest, bolest šíje, muskuloskeletální bolest na hrudi
Poruchy reprodukčního systému a prsu	Časté	erektilní dysfunkce
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace	Velmi časté	únava, astenie, periferní edémy, pyrexie, bolest
	Časté	zimnice, chřipkovité onemocnění, bolest na hrudi jiného než kardiálního původu, hmatná rezistence, otok obličeje

Popis vybraných nežádoucích účinků

Cévní okluze (viz bod 4.2 a 4.4).

U pacientů léčených přípravkem Iclusig se vyskytla závažná cévní okluze, včetně kardiovaskulárních, cerebrovaskulárních a periferních cévních příhod a žilních trombotických příhod. Tyto příhody se vyskytly u pacientů s kardiovaskulárními rizikovými faktory i bez nich, včetně pacientů ve věku 50 let nebo mladších. Nežádoucí příhody v podobě cévní okluze se vyskytovaly častěji se zvyšujícím se věkem a u pacientů s předchozí ischemií, hypertenzí, diabetem nebo hyperlipidemií v anamnéze.

Myelosuprese

Ve všech populacích pacientů byla často hlášena myelosuprese. Četnost výskytu trombocytopenie, neutropenie a anémie stupně 3 nebo 4 byla vyšší u pacientů s AP-CML a BP-CML/Ph+ ALL než u pacientů s CP-CML (viz tabulka 5). Myelosuprese byla hlášena u pacientů s normálními výchozími laboratorními hodnotami i u pacientů s již přítomnými laboratorními abnormalitami.

Přerušení léčby kvůli myelosupresi nebylo časté (trombocytopenie 4,5 %, neutropenie a anémie každá <1 %).

Reaktivace hepatitidy B

V souvislosti s tyrosinkinázou bcr-abl byla zaznamenána reaktivace hepatitidy B. Některé případy vyústily v akutní selhání jater nebo ve fulminantní hepatitidu vedoucí k transplantaci jater nebo došlo k úmrtí pacienta (viz bod 4.4).

Tabulka 5 Incidence klinicky významných laboratorních abnormalit stupně 3/4* u >2 % _pacientů ve kterékoli skupině onemocnění___

Laboratorní test	Všichni pacienti (N=449) (%)_	CP-CML (N=270) (%)	AP-CML (N=85) (%)	BP-CML/Ph+ ALL (N=94) (%)
Hematologie
Trombocytopenie (snížený počet trombocytů)	40	35	49	46
Neutropenie (snížený absolutní počet neutrofilů - ANC)	34	23	52	52
Leukopenie (snížený počet leukocytů - WBC)	25	12	37	53
Anémie (snížený Hgb)	20	8	31	46
Lymfopenie	17	10	25	28
Biochemie
Zvýšená lipáza	13	12	13	14
Snížený fosfor	9	9	12	9
Zvýšená glukóza	7	7	12	1
Zvýšená ALT	6	4	8	7
Snížený sodík	5	5	6	2
Zvýšená AST	4	3	6	3
Zvýšený draslík	2	2	1	3
Zvýšená alkalická fosfatáza	2	1	4	2
Bilirubin	1	<1	2	1
Snížený draslík	2	<1	5	2
Zvýšená amyláza	3	3	2	3
Snížený vápník	1	<1	2	1
ALT=alaninaminotransferáza, ANC=absolutní počet neutrofilů, AST=aspartátaminotransferáza, Hgb=hemoglobin, WBC=počet leukocytů. *Uváděno podle obecných terminologických kritérií definujících nežádoucí účinky (Common Terminology Criteria for Adverse Events), verze 4.0, používaných americkým Národním onkologickým ústavem (National Cancer Institute).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

V klinických hodnoceních byla uváděna sporadická hlášení neúmyslných předávkování přípravkem Iclusig. Jednotlivé dávky 165 mg a odhadovaná dávka 540 mg u dvou pacientů nevedly ke klinicky významným nežádoucím účinkům. Několik dávek 90 mg denně, podávaných po dobu 12 dní, mělo u pacienta za následek pneumonii, systémovou zánětlivou odpověď, fibrilaci síní a asymptomatický, mírný perikardiální výpotek. Léčba byla přerušena, nežádoucí účinky ustoupily a bylo obnoveno podávání dávky 45 mg přípravku Iclusig jednou denně. Při předávkování přípravku Iclusig je nutno pacienta pozorovat a podat vhodnou podpůrnou léčbu.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: cytostatika, inhibitory proteinkináz, ATC kód: L01XE24

Ponatinib je silný inhibitor všech typů BCR-ABL („pan-inhibitor“) se strukturálními prvky, jako je trojná vazba mezi uhlíkovými atomy, které umožňují vysokoafinitní vazbu k nativnímu BCR-ABL a k mutantním formám ABL kinázy. Ponatinib způsobuje inhibici tyrozinkinázové aktivity ABL a mutované formy ABL T315I při hodnotách IC₅₀ 0,4 a 2,0 nM. Při testování na buňkách byl ponatinib účinný i při rezistenci na imatinib, dasatinib a nilotinib, zprostředkované mutacemi v kinázové doméně BCR-ABL. V předklinických studiích mutageneze byla koncentrace ponatinibu 40 nM zjištěna jako dostatečná pro inhibici životaschopnosti buněk exprimujících všechny testované mutantní formy BCR-ABL ve >50 % (včetně mutace T315I) a pro potlačení výskytu mutantních klonů. V testech akcelerované mutageneze na buňkách nebyla zjištěna žádná mutace BCR-ABL, která by mohla vyvolat rezistenci ke koncentraci ponatinibu 40 nM.

U myší, které měly nádory exprimující nativní BCR-ABL nebo mutaci T315I, způsoboval ponatinib zmenšení nádoru a prodlužoval přežití.

Při dávkách 30 mg nebo vyšších byly minimální („trough“) koncentrace ponatinibu v plazmě při ustáleném stavu zpravidla vyšší než 21 ng/ml (40 nM). Při dávkách 15 mg nebo vyšších 32 ze 34 pacientů (94 %) vykazovalo v mononukleárech v periferní krvi >50 % snížení fosforylace CRK-like (CRKL), což je biomarker inhibice BCR-ABL.

Ponatinib způsobuje inhibici aktivity jiných klinicky významných kináz při hodnotách IC50 nižších než 20 nM a na buněčné úrovni vykazuje aktivitu proti RET, FLT3 a KIT a členům rodin kináz FGFR, PDGFR a VEGFR.

Klinická účinnost a bezpečnost

Bezpečnost a účinnost přípravku Iclusig u pacientů s CML a Ph+ ALL, kteří vykazovali intoleranci nebo rezistenci k předchozí léčbě inhibitorem tyrozinkinázy (TKI), byly vyhodnoceny v otevřené mezinárodní multicentrické studii s jedním ramenem. Všem pacientům bylo podáváno 45 mg přípravku Iclusig jednou denně s možností snížení dávky a přerušení podávání dávek a následného obnovení podávání a opětovného zvýšení dávek. Pacienti byli zařazeni do jedné z šesti kohort podle fáze onemocnění (CP-CML; AP-CML; nebo BP-CML/Ph+ ALL), rezistence nebo intolerance (R/I) k dasatinibu či nilotinibu, a podle přítomnosti mutace T315I. Tato studie stále pokračuje.

Rezistence u CP-CML byla definována jako nedosažení kompletní hematologické odpovědi (do 3 měsíců), malé cytogenetické odpovědi (do 6 měsíců) nebo velké cytogenetické odpovědi (do 12 měsíců) při užívání dasatinibu nebo nilotinibu. Pacienti s CP-CML, u kterých došlo ke ztrátě odpovědi nebo vzniku mutace kinázové domény při nepřítomnosti kompletní cytogenetické odpovědi nebo k progresi do AP-CML nebo BP-CML ve kterémkoli okamžiku při užívání dasatinibu či nilotinibu, byli rovněž považováni za rezistentní. Rezistence u AP-CML a BP-CML/Ph+ ALL byla definována jako nedosažení velké hematologické odpovědi (AP-CML do 3 měsíců, BP-CML/Ph+

ALL do 1 měsíce), ztráta velké hematologické odpovědi (kdykoli), nebo vznik mutace kinázové domény při nepřítomnosti velké hematologické odpovědi při užívání dasatinibu či nilotinibu.

Intolerance byla definována jako přerušení užívání přípravku dasatinib nebo nilotinib kvůli toxicitě i přes optimální léčbu při nepřítomnosti kompletní cytogenetické odpovědi u pacientů s CP CML nebo velké hematologické odpovědi u pacientů s AP CML, BP CML nebo Ph+ ALL.

Primárním parametrem účinnosti u CP-CML byla velká cytogenetická odpověď (MCyR), která zahrnovala kompletní a parciální cytogenetickou odpověď (CCyR a PCyR). Sekundárním parametrem účinnosti u CP-CML byla kompletní hematologická odpověď (CHR) a velká molekulární odpověď (MMR).

Primárním parametrem účinnosti AP-CML a BP-CML/Ph+ ALL byla velká hematologická odpověď (MaHR), definovaná jako kompletní hematologická odpověď (CHR) nebo žádné známky leukemie (NEL). Sekundárními parametry účinnosti u AP-CML a BP-CML/Ph+ ALL byly MCyR a MMR.

Další sekundární parametry účinnosti pro všechny pacienty zahrnovaly: potvrzenou MCyR, čas do odpovědi, délku trvání odpovědi, přežití bez progrese a celkové přežití.

Do studie bylo zahrnuto 449 pacientů, z nichž 444 bylo vhodných pro analýzu: 267 pacientů s CP-CML (kohorta R/I: n=203, kohorta T315I: n=64), 83 pacientů s AP-CML (kohorta R/I: n=65, kohorta T315I: n=18), 62 pacientů s BP-CML (kohorta R/I: n=38, kohorta T315I: n=24) a 32 pacientů s Ph+ ALL (kohorta R/I: n=10, kohorta T315I: n=22). Předchozí MCyR nebo lepší odpovědi (MCyR, MMR nebo CMR) na dasatinib nebo nilotinib bylo dosaženo pouze u 26 % pacientů s CP-CML a předchozí MaHR nebo lepší odpovědi (MaHR, MCyR, MMR nebo CMR) bylo dosaženo pouze u 21 % pacientů s AP-CML a 24 % pacientů s BP-CML/Ph+ALL. Výchozí demografické charakteristiky jsou uvedeny v tabulce 6 níže.

Tabulka 6 Demografické charakteristiky a charakteristiky onemocnění

Charakteristiky pacientů při vstupu do studie	Celková bezpečnostní populace N=449
Věk
Medián, rok (rozsah)	59 (18 - 94)
Pohlaví, n (%)
Muž	238 (53%)
Etnikum, n (%)
Asijské	59 (13%)
Černošské/Afroameričané	25 (6%)
Bílé	352 (78%)
Jiné	13 (3%)
Stav výkonnosti (ECOG), n (%)
ECOG=0 nebo 1	414 (92%)
Anamnéza onemocnění
Medián doby od stanovení diagnózy do podání první dávky, počet roků (rozsah)	6,09 (0,33 - 28,47)
Rezistence na předchozí léčbu TKIa*, n (%)	374 (88%)
Předchozí léčba TKI - počet režimů, n (%)
1	32 (7%)
2	155 (35%)
>3	262 (58%)
Při vstupu zjištěna mutace BCR-ABL, n (%)b
Žádná	198 (44%)
1	192 (43%)
>2	54 (12%)
a* z 427 pacientů uvádějících předchozí léčbu TKI buď dasatinibem, nebo nilotinibem b U pacientů, u nichž byla při zařazování do klinického hodnocení zjištěna minimálně jedna mutace v kinázové doméně BCR-ABL, se v 37 % případů jednalo o jedinečné mutace.

Celkově 55 % pacientů mělo při vstupu jednu nebo více mutací kinázové domény BCR-ABL. Nejčastěji se jednalo o tyto mutace: T315I (29 %), F317L (8 %), E255K (4 %) a E359V (4 %). U 67 % pacientů s CP-CML v kohortě R/I nebyly při vstupu do studie zjištěny žádné mutace.

Výsledky účinnosti jsou shrnuty v tabulce 7, tabulce 8 a tabulce 9.

nebo intolerancí

	Celkem (N=267)	Rezistence ne	bo intolerance
		R/I kohorta (N=203)	T315I kohorta (N=64)
Cytogenetická odpověď
Velká (MCyR) a % (95% CI)	56 % (50-62)	51 % (44-58)	70 % (58-81)
Kompletní (CCyR) % (95% CI)	46 % (40-53)	40 % (34-48)	66 % (53-77)
Velká molekulární odpověď b % (95% CI)	38 % (32-44)	32 % (26-39)	58 % (45-70)
a Primárním cílovým parametrem pro kohorty CP-CM (žádné detekovatelné Ph+ buňky) a parciální (1 % až 3 b Měřeno v periferní krvi. Definováno jako poměr <0, ABL na mezinárodní škále (International Scale, IS) (tj přítomen transkript b2a2/b3a2 (p210)) v periferní krvi polymerázovou řetězovou reakcí (qRT PCR). Uzavření databáze k 6. lednu 2014.		l byla MCyR, která kom 5 % Ph+ buněk) cytogen 1 % transkriptů BCR-AB . <0,1 % BCR-ABLIS; u , při měření kvantitativní	pinuje kompletní etickou odpověď. L ku transkriptům pacientů musí být reverzně transkripční

Pacienti s CP-CML, kteří dříve obdrželi méně TKI, dosáhli velké cytogenetické, hematologické a molekulární odpovědi. Z pacientů s CP-CML léčených dříve jedním, dvěma, třemi nebo čtyřmi TKI dosáhlo 75 % (12/16), 67 % (66/98), 45 % (64/141) a 58 % (7/12) MCyR při užívání přípravku Iclusig.

Z pacientů s CP-CML, u nichž nebyla při vstupu do studie zjištěna žádná mutace, dosáhlo 49 % (66/136) MCyR.

U všech mutací BCR-ABL, zjištěných u více než jednoho pacienta s CP-CML při vstupu do studie, bylo po léčbě přípravkem Iclusig dosaženo MCyR.

U pacientů s CP-CML, kteří dosáhli MCyR, byl medián doby do MCyR 84 dní (rozsah: 49 až 334 dní) a u pacientů, kteří dosáhli MMR, byl medián doby do MMR 168 dní (rozsah: 55 až 965 dní). V době aktualizovaného hlášení byli všichni pacienti pokračující v léčbě sledováni minimálně po dobu 27 měsíců a nebylo dosud dosaženo mediánu trvání MCyR a MMR. Podle Kaplan-Meierova odhadu (projekce) si tuto odpověď ve 24 měsících udrží 87 % (95% CI: [78 % - 92 %]) pacientů (medián léčby 866 dní) s CP-CML, kteří dosáhli MCyR, a 66 % (95% CI: [55 % - 75 %]) pacientů s CP-CML, kteří dosáhli MMR.