Příbalový Leták

Iasibon 1 Mg

PŘÍLOHA I

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

NÁZEV PŘÍPRAVKU

1.


Iasibon 1 mg koncentrát pro infuzní roztok

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna ampulka s 1 ml koncentrátu pro infuzní roztok obsahuje 1 mg acidum ibandronicum (jako natrii ibandronas monohydricus).

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Koncentrát pro infuzní roztokČirý, bezbarvý roztok

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1    Terapeutické indikace

Iasibon je indikován u dospělých pacientů k

•    prevenci kostních příhod (patologických zlomenin, kostních komplikací, které vyžadují radiologickou nebo chirurgickou léčbu) u pacientů s karcinomem prsu a kostními metastázami;

•    léčbě hyperkalcemie vyvolané nádorem s výskytem nebo bez výskytu metastáz.

4.2    Dávkování a způsob podání

Léčba přípravkem Iasibon by měla být zahájena pouze lékařem se zkušenostmi s léčbou onkologického onemocnění.

Dávkování

Prevence kostních příhod u pacientů s rakovinou prsu a kostními metastázami

Doporučené dávkování v prevenci kostních příhod u pacientů s karcinomem prsu a kostními metastázami je 6 mg ve formě intravenózní injekce podávané každé 3-4 týdny. Jednotlivá dávka by měla být podána infuzí trvající alespoň 15 minut.

Kratší doba (tj. 15 min) infuze by měla být použita pouze u pacientů s normální funkcí ledvin nebo s mírně zhoršenou funkcí ledvin. Nejsou k dispozici žádné údaje charakterizující užití kratší doby infuze u pacientů s clearancí kreatininu pod 50 ml/min. Předepisující lékař by měl věnovat pozornost doporučení o dávkování a podávání přípravku této skupině pacientů, které je uvedeno v odstavci

Pacienti s onemocněním ledvin (viz bod 4.2).

Léčba hyperkalcemie vyvolané nádorem

Před podáním přípravku Iasibon musí být pacienti adekvátně rehydratováni roztokem chloridu sodného s koncentrací 9 mg/ml (0,9 %). Je třeba brát v úvahu stupeň závažnosti hyperkalcemie stejně jako typ nádoru. Pacienti s osteolytickými metastázami kostí potřebují obecně nižší dávky než pacienti s humorálním typem hyperkalcemie. U většiny pacientů s těžkou hyperkalcemií (albuminem korigovaný sérový vápník* > 3 mmol/l nebo > 12 mg/dl) postačuje jednotlivá dávka 4 mg. U pacientů s mírnou hyperkalcemií (albuminem korigovaný sérový vápník < 3 mmol/l nebo < 12 mg/dl) je účinná dávka 2 mg. Nejvyšší dávka použitá v klinických studiích byla 6 mg, ale tato dávka se neprojevila vyšším účinkem.

* Poznámka: koncentrace albuminem korigovaného sérového vápníku se vypočte následujícím způsobem:

Koncentrace albuminem korigovaného

sérového vápníku (mmol/l)    =    vápník v séru (mmol/l) - [0,02 x albumin (g/l)] + 0,8

nebo

Koncentrace albuminem korigovaného

sérového vápníku (mg/dl)    =    vápník v séru (mg/dl) + 0,8 x [4 - albumin (g/dl)]

Hodnoty albuminem korigovaného sérového vápníku v mmol/l lze převést na mg/dl vynásobením 4.

Ve většině případů může být zvýšená hladina sérového vápníku snížena na normální hladinu během 7 dnů. Střední doba recidivy (znovuzvýšení albuminem korigovaného sérového vápníku nad 3 mmol/l) byla 18 - 19 dnů při dávkách 2 mg a 4 mg. Střední doba recidivy při dávce 6 mg byla 26 dnů.

Omezený počet pacientů (50 pacientů) dostal druhou infuzi z důvodů hyperkalcemie. Léčbu je třeba opakovat v případě vracející se hyperkalcemie nebo při nedostatečné účinnosti.

Iasibon koncentrát pro infuzní roztok má být podáván jako intravenózní infuze po dobu minimálně 2 hodin.

Zvláštní skupiny pacientů

Pacienti s poruchou jaterních funkcí

Úprava dávky není nutná (viz bod 5.2).

Pacienti s poruchou renálních funkcí

U pacientů s mírnou poruchou funkce ledvin (CLcr > 50 a < 80 ml/min) není úprava dávky nutná. U pacientů s rakovinou prsu a kostními metastázami se středně těžkou poruchou funkce ledvin (CLcr > 30 a < 50 ml/min) nebo těžkou poruchou funkce ledvin (CLcr < 30 ml/min), kteří jsou léčeni z důvodu prevence kostních příhod, by se měla dodržovat následující dávkovací doporučení (viz bod 5.2).

Clearance kreatininu (ml/min)

Dávka

Objem 1 a doba 2 infuze

>50 CLcr <80 >30 CLcr <50

<30

6 mg 4 mg 2 mg

(6 ml koncentrátu pro infuzní roztok)

(4 ml koncentrátu pro infuzní roztok)

(2 ml koncentrátu pro infuzní roztok)

100 ml po dobu 15 min 500 ml po dobu 1 hodiny 500 ml po dobu 1 hodiny

1    0,9% roztok chloridu sodného nebo 5% roztok glukózy

2    Při podávání každé 3 až 4 týdny

U pacientů s nádorovým onemocněním a CLCr < 50 ml/min nebyla doba infuze trvající 15 minut dosud studována.

Starší pacienti (>65 let)

Úprava dávky není nutná (viz bod 5.2).

Pediatrická populace

U dětí a dospívajících mladších než 18 let nebyla bezpečnost a účinnost přípravku Iasibon stanovena.

Žádné údaje nejsou k dispozici (viz body 5.1 a 5.2).

Způsob podání Intravenózní podání.

Obsah injekční lahvičky má být použit následujícím způsobem:

•    Prevence kostních příhod - obsah přidat ke 100 ml izotonického roztoku chloridu sodného nebo ke 100 ml 5% roztoku glukózy a aplikovat infuzi po dobu nejméně 15 minut. Viz také bod výše týkající se dávkování u pacientů s poruchou renálních funkcí.

•    Léčba hyperkalcemie vyvolané nádorem - obsah přidat k 500 ml izotonického roztoku chloridu sodného nebo k 500 ml 5% roztoku glukózy a aplikovat infuzi po dobu minimálně 2 hodin.

Pouze k jednorázovému použití. Měl by být použit pouze čirý roztok bez jakýchkoli částic.Iasibon koncentrát pro infuzní roztok se aplikuje jako intravenózní infuze.

Je nutno ve zvýšené míře dbát na to, aby nebyl přípravek Iasibon koncentrát pro infuzní roztok podán intraarteriálně nebo paravenózně, neboť by mohlo dojít k poškození tkáně.

4.3    Kontraindikace

-    Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1

-    Hypokalcemie

4.4    Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Pacienti s poruchami kostního a minerálového metabolisme

Před zahájením léčby Iasibonem u metastatického postižení kostí je vhodné účinně léčit hypokalcemii a další poruchy kostního a minerálového metabolismu.

U všech pacientů je důležitý dostatečný přísun vápníku a vitaminu D. V případě jejich nedostatečného přísunu ve stravě by pacienti měli dostávat doplňky vápníku a/nebo vitaminu D.

Anafylaktická reakce/šok

U pacientů léčených kyselinou ibandronovou v intravenózní formě byly hlášeny případy anafylaktické reakce/šoku včetně příhod končících úmrtím.

Pokud je podávána intravenózní injekce přípravku Iasibon, je třeba, aby byla dostupná vhodná lékařská péče a zajištěno odpovídající sledování pacienta. Jestliže se objeví anafylaktické nebo jiné závažné hypersenzitivní/alergické reakce, okamžitě ukončete podávání injekce a zahajte příslušnou léčbu.

Osteonekróza čelisti

U pacientů s onkologickým onemocněním, v jejichž léčebném režimu byly zahrnuty zejména intravenózně podávané bisfosfonáty, byl hlášen výskyt osteonekrózy čelisti, zpravidla spojovaný s extrakcí zubu a/nebo lokální infekcí (včetně osteomyelitidy). Mnozí z těchto pacientů byli také léčeni chemoterapií a kortikosteroidy. Osteonekróza čelisti byla také hlášena u pacientů s osteoporózou, kterým byly bisfosfonáty podávány perorálně.

Před vlastním zahájením léčby bisfosfonáty by měla být u pacientů se souběžnými rizikovými faktory (např. onkologické onemocnění, chemoterapie, radioterapie, podávání kortikosteroidů, špatná ústní hygiena) zvážena nutnost zubní prohlídky včetně odpovídajících preventivních zásahů.

Pokud je to u těchto pacientů možné, neměly by být v průběhu léčby prováděny jakékoliv invazivní stomatologické zákroky. U pacientů, u kterých dojde v průběhu léčby bisfosfonáty k rozvoji osteonekrózy čelisti, by stomatologická operace mohla vést ke zhoršení stavu. Nejsou k dispozici žádné údaje, které by nasvědčovaly tomu, že přerušení léčby bisfosfonáty snižuje riziko výskytu osteonekrózy čelisti. Klinické posouzení stavu každého pacienta ošetřujícím lékařem na základě individuálního hodnocení poměru přínosu léčby vůči riziku by mělo být vodítkem ke stanovení léčebného plánu.

Osteonekróza zevního zvukovodu

V    souvislosti s léčbou bisfosfonáty byla hlášena osteonekróza zevního zvukovodu, zejména při dlouhodobém podávání. Mezi možné rizikové faktory osteonekrózy zevního zvukovodu patří používání steroidů a chemoterapie a/nebo lokální rizikové faktory, jako například infekce nebo trauma. Možnost vzniku osteonekrózy zevního zvukovodu je třeba zvážit u pacientů léčených bisfosfonáty, kteří mají ušní symptomy včetně chronických infekcí ucha.

Atypické zlomeniny femuru

V    souvislosti s léčbou bisfosfonáty byly hlášeny atypické subtrochanterické a diafyzární zlomeniny femuru, zejména u pacientů dlouhodobě léčených pro osteoporózu. Tyto příčné nebo krátké šikmé zlomeniny se mohou objevit kdekoli v celé délce femuru od oblasti těsně pod malým trochanterem až do části těsně nad suprakondylickým rozšířením. Tyto zlomeniny se objevují po minimálním traumatu nebo bez souvislosti s traumatem a u některých pacientů se mohou projevovat bolestí ve stehně nebo třísle, často sdružené na zobrazovacích vyšetřeních s obrazem typickým pro stresové zlomeniny (neobvyklé nízkotraumatické zlomeniny, v angličtině známé jako „insufficiency fractures“), a to týdny až měsíce před manifestací kompletní zlomeniny kosti stehenní. Zlomeniny jsou často oboustranné, proto je nutné u pacientů léčených bisfosfonáty, kteří utrpěli zlomeninu diafýzy femuru, vyšetřit i kontralaterální femur. Rovněž bylo zaznamenáno špatné hojení těchto zlomenin. U pacientů, u kterých je podezření na atypickou zlomeninu femuru, je třeba při hodnocení jejich stavu zvážit i přerušení léčby bisfosfonáty, a to na základě zhodnocení prospěchu a rizika léčby u jednotlivého pacienta.

Pacienty je třeba poučit, aby během léčby bisfosfonáty hlásili jakoukoli bolest v oblasti stehna, kyčle nebo třísla, a všechny pacienty, u kterých se tyto příznaky objeví, je třeba vyšetřit z hlediska možné neúplné zlomeniny femuru.

Pacienti s poruchou renálních funkcí

Klinické studie neprokázaly, že by při dlouhodobém podávání přípravku Iasibon docházelo ke zhoršení renálních funkcí. Nicméně se doporučuje na základě zhodnocení klinického stavu každého pacienta sledovat při podávání přípravku Iasibon renální funkce, hladinu vápníku, fosfátu a hořčíku v séru. (viz bod 4.2).

Pacienti s poruchou jaterních funkcí

Z důvodu nedostačujících klinických údajů není možné doporučit dávkování u pacientů s těžkou jaterní dysfunkcí. (viz bod 4.2).

Pacienti se srdeční poruchou

U pacientů ohrožených rozvojem srdečního selhání je třeba zabránit převodnění.

Pacienti se známou hypersenzitivitou na jiné bisfosfonáty

Opatrnosti je třeba u pacientů se známou hypersenzitivitou na jiné bisfosfonáty.

Pomocné látky se známým účinkem

Iasibon obsahuje méně než 1 mmol sodíku (23 mg) v jedné ampuli, tjv podstatě neobsahuje sodík.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Metabolické interakce se nepředpokládají, vzhledem k tomu, že kyselina ibandronová neinhibuje hlavní lidské hepatické izoenzymy P450 a bylo prokázáno, že neindukuje systém hepatického

cytochromu P 450 u potkanů (viz bod 5.2). Kyselina ibandronová se vylučuje pouze renální sekrecí a neprochází žádnou metabolickou přeměnou.

Zvýšená opatrnost se doporučuje při podávání bisfosfonátů souběžně s aminoglykosidy, neboť obě látky snižují koncentraci vápníku v séru na delší dobu. Je třeba také věnovat pozornost možnému rozvoji souběžné hypomagnezemie.

4.6

Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

O podávání kyseliny ibandronové těhotným ženám nejsou k dispozici potřebné údaje. Studie u potkanů prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Možné riziko u lidí není známo. Proto Iasibon nemá být těhotným ženám podáván.

Kojení

Není známo, zda se kyselina ibandronová vylučuje do lidského mléka. Studie u kojících samic potkanů prokázaly po nitrožilním podání kyseliny ibandronové přítomnost její nízké koncentrace v mléce. Kojícím ženám Iasibon nemá být podáván.

Fertilita

Údaje týkající se účinků kyseliny ibandronové u člověka nejsou k dispozici. V reprodukčních studiích s perorálním podáním u potkanů kyselina ibandronová snižovala fertilitu. Ve studiích s intravenózním podáním u potkanů kyselina ibandronová snižovala fertilitu při vysokých denních dávkách (viz bod 5.3).

4.7    Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Na základě farmakodynamického a farmakokinetického profilu a hlášených nežádoucích účinků lze předpokládat, že přípravek Iasibon nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

4.8    Nežádoucí účinky

Shrnutí bezpečnostního profilu

Nejzávažnější hlášené nežádoucí účinky jsou anafylaktická reakce/šok, atypické zlomeniny femuru, osteonekróza čelisti a oční záněty (viz odstavec „Popis vybraných nežádoucích účinků“ a bod 4.4).

Při hyperkalcemii vyvolané nádorem je léčba nejčastěji doprovázena zvýšením tělesné teploty. Méně často je hlášen pokles sérového vápníku pod normální hodnotu (hypokalcemie). Ve většině případů není vyžadována žádná specifická léčba a příznaky odezní v průběhu několika hodin/dnů.

V    prevenci kostních příhod u pacientů s karcinomem prsu a kostními metastázami je léčba nejčastěji spojena s astenií doprovázenou zvýšením tělesné teploty a bolestí hlavy.

Shrnutí nežádoucích účinků do tabulky

V    tabulce 1 j sou uvedeny nežádoucí účinky z klíčových studií fáze III (Léčba hyperkalcemie vyvolané nádorem: 311 pacientů léčených kyselinou ibandronovou 2 mg nebo 4 mg; Prevence kostních příhod u pacientů s karcinomem prsu a kostními metastázami: 152 pacientů léčených kyselinou ibandronovou

6 mg), a po uvedení přípravku na trh.

Nežádoucí účinky jsou uvedeny podle tříd orgánových systémů dle databáze MedDRA a četnosti výskytu. Četnosti výskytu jsou definovány podle následujících konvencí: velmi časté (>1/10), časté (>1/100 až <1/10), méně časté (>1/1000 až <1/100), vzácné (>1/10000 až <1/1000), velmi vzácné (<1/10000), není známo (z dostupných údajů nelze určit). V rámci každé skupiny četností jsou nežádoucí účinky uvedeny v pořadí dle klesající závažnosti.

Tabulka 1 Nežádoucí účinky hlášené po intravenózním podání přípravku kyseliny ibandronové

Třída

orgánových

systémů

Časté

Méně časté

Vzácné

Velmi vzácné

Není

známo

Infekce a infestace

Infekce

Cystitida,

vaginitida,

orální

kandidóza

Novotvory benigní, maligní a blíže neurčené

Benigní novotvar kůže

Poruchy krve a

lymfatického

systému

Anémie, dyskrazie krve

Poruchy

imunitního

systému

Hypersenzitivit

af,

bronchospasmu

sf,

angioedémf,

anafylaktická

reakce/šokf**

Exacerba

ce

astmatuf

Endokrinní

poruchy

Porucha

příštítných

tělísek

Poruchy metabolismu a

výživy

Hypokalcemie

**

Hypofosfatemie

Psychiatrické

poruchy

Porucha spánku, úzkost, afektivní labilita

Poruchy

nervového

systému

Bolest hlavy,

závratě,

dysgeuzie

(zkreslená

chuť)

Cerebrovaskulá

rní poruchy,

léze nervového

kořene,

amnézie,

migréna,

neuralgie,

hypertonie,

hyperestézie,

cirkumorální

parestezie,

parosmie

Poruchy oka

Katarakta

Zánět okaf**

Poruchy ucha a labyrintu

Hluchota

Srdeční

poruchy

Raménková

blokáda

Ischemie myokardu, kardiovaskulárn í poruchy,

Třída

orgánových

systémů

Časté

Méně časté

Vzácné

Velmi vzácné

Není

známo

palpitace

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy

Faryngitida

Plicní edém, stridor

Gastrointestiná lní poruchy

Průjem,

zvracení,

dyspepsie,

gastrointestiná

lní bolesti,

zubní

onemocnění

Gastroenteritida , gastritida, vřed úst, dysfagie, cheilitida

Poruchy jater a žlučových cest

Cholecystolitiá

za

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Kožní

onemocnění,

ekchymóza

Vyrážka,

alopecie

Stevens-

Johnsonův

syndrom!,

erythema

multiforme!,

bulózní

dermatitida!

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně

Osteoartritida,

myalgie,

artralgie,

kloubní

onemocnění,

bolest kostí

Atypické subtrochanteric ké a diafyzární zlomeniny femuruf

Osteonekróza

čelisti!**,

Osteonekróza

zevního

zvukovodu

(skupinový

nežádoucí

účinek

bisfosfonátů)

Poruchy ledvin a močových cest

Močová retence, cysta ledviny

Poruchy reprodukčního systému a prsu

Pánevní bolest

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Pyrexie,

onemocnění

podobné

chřipce**,

periferní

edém, astenie,

žízeň

Hypotermie

Vyšetření

Zvýšení

gamaglutamyl

-transferázy,

zvýšení

kreatininu

Zvýšení alkalické fosfatázy v krvi, snížení tělesné hmotnosti

Poranění, otravy a

Poranění, bolest v místě injekce

Třída

orgánových

systémů

Časté

Méně časté

Vzácné

Velmi vzácné

Není

známo

procedurální

komplikace

**Viz další informace níže fldentifikovány po uvedení přípravku na trh

Popis vybraných nežádoucích účinků

Hypokalcemie

Snížené vylučování kalcia ledvinami může být doprovázeno poklesem hladiny fosfátů v séru, které nevyžaduje terapeutický zásah. Hladina vápníku v séru může klesnout na hypokalcemické hodnoty.

Onemocnění podobné chřipce

Objevily se příznaky podobné chřipce zahrnující horečku, třesavku, bolesti kostí a/nebo svalů. Ve většině případů nebylo zapotřebí zvláštní léčby a příznaky za pár hodin/dnů odezněly.

Osteonekróza čelisti

Osteonekróza čelisti byla hlášena u pacientů léčených bisfosfonáty. Většina těchto hlášení se vztahovala k pacientům s onkologickým onemocněním, ale podobné případy byly také hlášeny u pacientů léčených z důvodu osteoporózy. Osteonekróza čelisti je zpravidla spojovana s extrakcí zubu a/nebo lokální infekcí (včetně osteomyelitidy). Diagnóza onkologického onemocnění, chemoterapie, radioterapie, léčba kortikosteroidy a špatná ústní hygiena jsou také považovány za rizikové faktory (viz bod 4.4).

Zánět oka

Při podávání kyseliny ibandronové byly hlášeny oční zánětlivé reakce, jako jsou uveitida, episkleritida, skleritida. V některých případech tyto nežádoucí reakce neustoupily, dokud podávání kyseliny ibandronové nebylo ukončeno.

Anafylaktická reakce/šok

U pacientů léčených kyselinou ibandronovou v intravenózní formě byly hlášeny případy anafylaktické reakce/šoku včetně příhod končících úmrtím.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Zkušenosti s akutní otravou kyselinou ibandronovou, koncentrátem pro infuzní roztok dosud nejsou. Vzhledem k tomu, že v preklinických studiích s vysokými dávkami přípravku byly toxicitou nejvíce postiženy játra a ledviny, je nutné jejich činnost během léčby monitorovat. Klinicky závažnou hypokalcemii lze upravit intravenózním podáním glukonanu vápenatého.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Léčivé přípravky ovlivňující stavbu a mineralizaci kostí, bisfosfonáty, ATC kód: M05BA06

Kyselina ibandronová patří do skupiny bisfosfonátových sloučenin, které mají specifický účinek na kosti. Její selektivní působení na kostní tkáň je založeno na vysoké afinitě bisfosfonátů ke kostním minerálům. Bisfosfonáty inhibují aktivitu osteoklastů, ale přesný mechanizmus není dosud znám.

In vivo kyselina ibandronová zabraňuje pokusně způsobené destrukci kostí, která byla navozena přerušením funkcí gonád, retinoidy, nádory nebo extrakty z nádorů. Potlačení endogenní resorpce

45

kostí bylo dokumentováno studiemi kinetiky Ca a uvolněním radioaktivního tetracyklinu předtím zavedeného do kostry.

V    dávkách, které byly zřetelně vyšší než je farmakologicky účinná dávka, neměla kyselina ibandronová žádný účinek na mineralizaci kostí.

Pro resorpci kosti při malignitě je typická nadměrná resorpce, která není vyrovnána odpovídající novotvorbou kosti. Kyselina ibandronová selektivně inhibuje aktivitu osteoklastů, což vede ke zpomalení kostní resorpce a tím ke sníženému výskytu kostních komplikací u maligních onemocnění.

Klinické studie léčby nádorem vyvolané hyperkalcemie

Klinické studie hyperkalcemie u malignit ukázaly, že inhibiční efekt kyseliny ibandronové na tumory indukovanou osteolýzu, a zvláště na nádorem vyvolanou hyperkalcemii, je charakterizován poklesem hladiny sérového vápníku a poklesem vylučování vápníku močí.

V    dávkování doporučovaném pro léčbu byly zjištěny následující četnosti odezvy s odpovídajícím intervalem spolehlivosti na základě výsledků klinických studií u pacientů se vstupní koncentrací albuminem korigovaného sérového vápníku > 3,0 mmol/l po náležité rehydrataci.

Dávka

kyseliny

ibandronové

% pacientů s odpovědí

90% interval spolehlivosti

2 mg

54

44-63

4 mg

76

62-86

6 mg

78

64-88

U těchto pacientů dostávajících výše uvedené dávky byl průměrný čas pro dosažení normokalcémie 4 - 7 dnů. Průměrná doba recidivy (návrat albuminem korigovaného sérového vápníku nad 3,0 mmol/l) byla 18 až 26 dnů.

Klinické studie _prevence kostních _příhod u _pacientů s rakovinou _prsu a kostními metastázami Klinické studie u pacientů s karcinomem prsu a kostními metastázami ukázaly, že zde existuje na dávce závislý inhibiční účinek na osteolýzu kosti, který lze hodnotit markery kostní resorpce, a na dávce závislý účinek na kostní příhody.

Prevence kostních komplikací u pacientů s karcinomem prsu a kostními metastázami při intravenózním podání 6 mg kyseliny ibandronové byla hodnocena v jedné randomizované placebem kontrolované klinické studii fáze III, která trvala 96 týdnů. Pacientky s karcinomem prsu a radiologicky potvrzenými kostními metastázami byly randomizovány do skupin léčených placebem (158 pacientek) nebo 6 mg kyseliny ibandronové (154 pacientek). Výsledky těchto studií jsou shrnuty níže.

Primární výsledný ukazatel účinnosti

Primárním výsledným ukazatelem účinnosti v klinické studii byla doba do objevení se kostní komplikace (skeletal morbidity period rate, SMPR). Jednalo se o sloučený výsledný ukazatel, do kterého patřily následující kostní komplikace (příhody) (skeletal related events, SREs):

•    ozařování kosti z indikace léčby zlomeniny nebo hrozící zlomeniny;

•    chirurgická léčba zlomenin;

•    zlomeniny obratlů;

•    nevertebrální zlomeniny.

Analýza SMPR byla korigovaná vzhledem na čas a zohledňovala skutečnost, že jedna nebo více příhod, které se staly v odstupu 12 týdnů, mohou navzájem souviset. Vícečetné příhody jsou tedy pro účely analýzy započítány pouze jednou. Údaje z této studie prokázaly významný přínos léčby intravenózně podávanou kyselinou ibandronovou v dávce 6 mg oproti placebu z hlediska snížení počtu SREs při hodnocení parametru SMPR (p = 0,004). Počet SREs byl také významně nižší při podávání kyseliny ibandronové v dávce 6 mg a oproti placebu došlo k 40 % snížení rizika SREs (relativní riziko 0,6, p = 0,003). Výsledky hodnocení účinnosti jsou shrnuty v tabulce 2.

Tabulka 2 Výsledky hodnocení účinnosti (pacienti s karcinomem prsu a s kostními metastázami)

Všechny kostní komplikace (SREs)

Placebo

n=158

Kyselina

ibandronová 6 mg n=154

Hodnota p

SMPR (na jednoho pacienta a rok)

1,48

1,19

p=0,004

Počet příhod (na jednu pacientku)

3,64

2,65

p=0,025

Relativní riziko SRE

-

0,60

p=0,003

Sekundární výsledné ukazatele účinnosti

Při intravenózním podávání kyseliny ibandronové v dávce 6 mg bylo ve srovnání s placebem zjištěno statisticky významné zlepšení skóre bolesti kostí. Stupeň zmírnění bolesti byl po celou dobu trvání studie setrvale pod úrovní, která byla při zahájení studie, a při srovnání s placebem byl provázen významným snížením spotřeby analgetik. Zhoršení kvality života bylo ve skupině léčené kyselinou ibandronovou významně menší než ve skupině léčené placebem. Shrnutí sekundárních výsledných parametrů je uvedeno v tabulce 3.

Tabulka 3 Sekundární výsledné parametry účinnosti (pacienti s karcinomem prsu s kostními metastázami)

Placebo

n=158

Kyselina ibandronová 6 mg n=154

Hodnota p

Bolesti kostí *

0,21

-0,28

p<0,001

Potřeba analgetik *

0,90

0,51

p=0,083

Kvalita života *

-45,4

-10,3

p=0,004

* Průměrná změna od vstupního vyšetření do posledního hodnocení.

U pacientek, kterým byla podávána kyselina ibandronová, byl také zjištěn významný pokles markerů kostní resorpce v moči (pyridinolin a deoxypyridinolin), který byl ve srovnání s placebem statisticky významný.

Ve studii zahrnující 130 pacientů s metastazujícím karcinomem prsu byla srovnávána bezpečnost kyselina ibandronové podávané v infuzi trvající 1 hodinu oproti infuzi trvající 15 minut. Z hlediska indikátorů funkce ledvin nebyl pozorován žádný rozdíl. Celkový profil nežádoucích příhod vyskytujících se po 15 minutové infuzi kyseliny ibandronové byl ve shodě se známým bezpečnostním profilem po delší době infuze a v souvislosti s infuzí trvající 15 minut nebyly zaznamenány žádné nové skutečnosti týkající se bezpečnosti přípravku.

U pacientů s nádory a s clearance kreatininu < 50 ml/min nebyla infuze trvající 15 minut dosud studována.

Pediatrická populace (viz body 4.2 a 5.2)

U dětí a dospívajících mladších než 18 let nebyla bezpečnost a účinnost přípravku Iasibon stanovena. Žádné údaje nejsou k dispozici.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Po dvouhodinové infuzi 2, 4 a 6 mg kyseliny ibandronové j sou farmakokinetické parametry přímo úměrné výši podané dávky.

Distribuce

Po počáteční systémové expozici se kyselina ibandronová rychle váže na kostní tkáň nebo se vylučuje do moči. U lidí je účinný terminální distribuční objem nejméně 90 litrů a množství léku, které se dostane do kosti, se odhaduje na 40 - 50 % cirkulující dávky. Vazba na bílkoviny lidské plazmy je v terapeutických koncentracích přibližně 87 % a tak nejsou interakce s jinými léčivými přípravky v důsledku vytěsňování z této vazby pravděpodobné.

Biotransformace

Žádné důkazy nenasvědčují tomu, že by u zvířat nebo lidí podléhala kyselina ibandronová metabolické přeměně.

Eliminace

Rozpětí zjištěných poločasů je široké a závisí na dávce a citlivosti zvolené vyšetřovací metody, ale zjevný terminální poločas se pohybuje v rozpětí 10 - 60 hodin. Časné plazmatické koncentrace však klesají rychle a dosahují 10 % maximální koncentrace za 3 a 8 hodin po nitrožilním respektive perorálním podání. Při nitrožilním podání kyseliny ibandronové jednou za 4 týdny po dobu 48 týdnů nebyly zjištěny žádné projevy systémové kumulace.

Celková clearance ibandronové kyseliny je nízká s průměrnou hodnotou v rozpětí 84 - 160 ml/min. Renální clearance (přibližně 60 ml/min u zdravých žen po menopauze) tvoří 50 - 60 % celkové clearance a souvisí s clearance kreatininu. Rozdíl mezi zjevnou celkovou a renální clearance odpovídá stupni vychytání látky v kosti.

Sekreční cesta se nepřekrývá s žádným ze známých kyselých nebo zásaditých transportních systémů, které se podílejí na vylučování jiných léčivých látek. Kyselina ibandronová dále neinhibuje hlavní lidské hepatické izoenzymy P450 a neindukuje systém hepatického cytochromu P 450 u potkanů.

Farmakokinetika u zvláštních skupin _pacientů

Pohlaví

Biologická dostupnost a farmakokinetika kyseliny ibandronové jsou u mužů i žen podobné.

Rasa

Žádné důkazy nenasvědčují tomu, že by chování kyseliny ibandronové v organismu bylo odlišné u různých etnických skupin bělochů a Asiatů. U pacientů afrického původu je k dispozici pouze velmi malé množství údajů.

Pacienti s onemocněním ledvin

U pacientů s různým stupněm poškození funkce ledvin souvisí expozice kyselině ibandronové s clearance kreatininu (CLcr). U jedinců s těžkou poruchou funkce ledvin (střední hodnota CLcr =

21,2 ml/min) byla střední hodnota AUC ,korigovaná na dávku, o 110 % vyšší v porovnání se

zdravými dobrovolníky. V klinické farmakologické studii WP18551 bylo zjištěno, že po jediné intravenózní dávce 6 mg (15minutová infuze) se průměrná AUC u subjektů s mírným stupněm

poškození ledvin zvýšila o 14 % (průměrná odhadovaná CLcr = 68,1 ml/min) a u subjektů se středním stupněm poškození ledvin o 86 % (průměrná odhadovaná CLcr= 41,2 ml/min) ve srovnání se zdravými dobrovolníky (průměrná odhadovaná CLcr =120 ml/min). Průměrná hodnota C se u

max

pacientů s mírným stupněm poškození ledvin nezvýšila a u pacientů se středním stupněm poškození ledvin byla zvýšena o 12 %. U pacientů s mírnou poruchou funkce ledvin (CLcr >50 a <80 ml/min) není úprava dávkování nutná. U pacientů s rakovinou prsu a kostními metastázami se středně těžkou poruchou funkce ledvin (CLcr > 30 a < 50 ml/min) nebo těžkou poruchou funkce ledvin (CLcr < 30 ml/min), kteří jsou léčeni z důvodu prevence kostních příhod, je úprava dávkování doporučena (viz bod 4.2).

Pacienti s onemocněním jater (viz bod 4.2)

U pacientů s poškozením funkce jater nejsou pro kyselinu ibandronovou k dispozici žádné farmakokinetické údaje. Játra se na clearance kyseliny ibandronové zásadním způsobem nepodílí, neboť tato kyselina se nemetabolizuje, nýbrž se vylučuje ledvinami a vychytává se v kosti. Proto u nemocných s porušenou funkcí jater není úprava dávkování nutná. Kromě toho je vazba kyseliny ibandronové v terapeutických koncentracích na plazmatické bílkoviny přibližně 87 %, takže hypoproteinémie v případě těžkého poškození funkce jater pravděpodobně nepovede k významnému zvýšení volné frakce ibandronové kyseliny v plazmě.

Starší pacienti (viz bod 4.2)

Ve víceproměnné analýze nebyl věk mezi nezávislými faktory, které ovlivňovaly hodnocené farmakokinetické parametry. Vzhledem k tomu, že s narůstajícím věkem dochází ke zhoršování renálních funkcí, je tento faktor třeba vzít v úvahu (viz bod poškození ledvin).

Pediatrická populace (viz body 4.2 a 5.1)

U osob mladších 18 let nejsou k dispozici žádné údaje týkající se podávání přípravku Iasibon.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Účinky v neklinických studiích byly pozorovány pouze po expozicích dostatečně převyšujících maximální expozice u člověka, což svědčí o malém významu při použití. Podobně jako u ostatních bisfosfonátů bylo prokázáno, že primárním orgánem systémové toxicity jsou ledviny.

Mutagenita/Kancerogenita

Karcinogenní potenciál nebyl pozorován. Testy genotoxicity nepřinesly žádné důkazy o genetickém účinku kyseliny ibandronové.

Reprodukční toxicita

U potkanů a králíků, kterým byla podávána kyselina ibandronová intravenózně, nebyly zjištěny žádné důkazy o přímé fetální toxicitě nebo teratogenních účincích. V reprodukčních studiích s perorálním podáním u potkanů se účinky na fertilitu sestávaly ze zvýšených preimplantačních ztrát při dávkách 1 mg/kg/den a vyšších. V reprodukčních studiích s intravenózním podáním u potkanů kyselina ibandronová snižovala počet spermií při dávkách 0,3 a 1 mg/kg/den a snižovala fertilitu u samců při dávkách 1 mg/kg/den a u samic při dávkách 1,2 mg/kg/den. Nežádoucí účinky kyseliny ibandronové pozorované ve studiích reprodukční toxicity u potkanů odpovídaly očekávanému spektru pro tuto skupinu léčivých látek (bisfosfonáty). Patří mezi ně snížení počtu implantačních míst, narušení přirozené porodní činnosti (dystokie) a zvýšení výskytu viscerálních variací (syndrom ledvinné pánvičky a ureteru) a abnormality zubů u první filiální generace potkanů.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.


6.1    Seznam pomocných látek

Chlorid sodný Kyselina octová (99 %)

Trihydrát octanu sodného Voda na injekci

6.2    Inkompatibility

Aby bylo možno vyloučit inkompatibilitu, může být Iasibon koncentrát pro infuzní roztok ředěn pouze izotonickým roztokem chloridu sodného nebo 5 % roztokem glukózy.

Iasibon nesmí být mísen s roztoky obsahujícími vápník.

6.3    Doba použitelnosti

5 roky

Po naředění: 24 hodin

6.4    Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje před naředěním žádné zvláštní podmínky uchovávání.

Po naředění: Uchovávejte při teplotě 2 - 8 °C (v chladničce).

Z mikrobiologického hlediska má být roztok spotřebován okamžitě. Pokud není spotřebován okamžitě, jsou doba a podmínky uchovávání plně v odpovědnosti uživatele a neměly by přesáhnout dobu 24 hodin při teplotě 2 - 8 °C, jestliže naředění neproběhlo za kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek.

6.5    Druh obalu a obsah balení

Iasibon 1 mg je dodáván v balení obsahujícím 1 ampulku (2 ml ampulka ze skla typu I).

6.6    Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

Léčivé přípravky se nesmí vyhazovat do odpadních vod nebo domácího odpadu.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Pharmathen S.A.

Dervenakion 6

153 51 Pallini, Attiki

Řecko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

EU/1/10/659/003

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 21.ledna 2011

Datum posledního prodloužení registrace: 30.září 2015

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.

NÁZEV PŘÍPRAVKU

1.


Iasibon 2 mg koncentrát pro infuzní roztok

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna ampulka s 2 ml koncentrátu pro infuzní roztok obsahuje 2 mg acidum ibandronicum (jako natrii ibandronas monohydricus).

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Koncentrát pro infuzní roztokČirý, bezbarvý roztok

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1    Terapeutické indikace

Iasibon je indikován u dospělých pacientů k

•    prevenci kostních příhod (patologických zlomenin, kostních komplikací, které vyžadují radiologickou nebo chirurgickou léčbu) u pacientů s karcinomem prsu a kostními metastázami;

•    léčbě hyperkalcemie vyvolané nádorem s výskytem nebo bez výskytu metastáz.

4.2    Dávkování a způsob podání

Léčba přípravkem Iasibon by měla být zahájena pouze lékařem se zkušenostmi s léčbou onkologického onemocnění.

Dávkování

Prevence kostních příhod u pacientů s rakovinou prsu a kostními metastázami

Doporučené dávkování v prevenci kostních příhod u pacientů s karcinomem prsu a kostními metastázami je 6 mg ve formě intravenózní injekce podávané každé 3-4 týdny. Jednotlivá dávka by měla být podána infuzí trvající alespoň 15 minut.

Kratší doba (tj. 15 min) infuze by měla být použita pouze u pacientů s normální funkcí ledvin nebo s mírně zhoršenou funkcí ledvin. Nejsou k dispozici žádné údaje charakterizující užití kratší doby infuze u pacientů s clearancí kreatininu pod 50 ml/min. Předepisující lékař by měl věnovat pozornost doporučení o dávkování a podávání přípravku této skupině pacientů, které je uvedeno v odstavci

Pacienti s onemocněním ledvin (viz bod 4.2).

Léčba hyperkalcemie vyvolané nádorem

Před podáním přípravku Iasibon musí být pacienti adekvátně rehydratováni roztokem chloridu sodného s koncentrací 9 mg/ml (0,9 %). Je třeba brát v úvahu stupeň závažnosti hyperkalcemie stejně jako typ nádoru. Pacienti s osteolytickými metastázami kostí potřebují obecně nižší dávky než pacienti s humorálním typem hyperkalcemie. U většiny pacientů s těžkou hyperkalcemií (albuminem korigovaný sérový vápník* > 3 mmol/l nebo > 12 mg/dl) postačuje jednotlivá dávka 4 mg. U pacientů s mírnou hyperkalcemií (albuminem korigovaný sérový vápník < 3 mmol/l nebo < 12 mg/dl) je účinná dávka 2 mg. Nejvyšší dávka použitá v klinických studiích byla 6 mg, ale tato dávka se neprojevila vyšším účinkem.

* Poznámka: koncentrace albuminem korigovaného sérového vápníku se vypočte následujícím způsobem:

Koncentrace albuminem korigovaného

sérového vápníku (mmol/l)    =    vápník v séru (mmol/l) - [0,02 x albumin (g/l)] + 0,8

nebo

Koncentrace albuminem korigovaného

sérového vápníku (mg/dl)    =    vápník v séru (mg/dl) + 0,8 x [4 - albumin (g/dl)]

Hodnoty albuminem korigovaného sérového vápníku v mmol/l lze převést na mg/dl vynásobením 4.

Ve většině případů může být zvýšená hladina sérového vápníku snížena na normální hladinu během 7 dnů. Střední doba recidivy (znovuzvýšení albuminem korigovaného sérového vápníku nad 3 mmol/l) byla 18 - 19 dnů při dávkách 2 mg a 4 mg. Střední doba recidivy při dávce 6 mg byla 26 dnů.

Omezený počet pacientů (50 pacientů) dostal druhou infuzi z důvodů hyperkalcemie. Léčbu je třeba opakovat v případě vracející se hyperkalcemie nebo při nedostatečné účinnosti.

Iasibon koncentrát pro infuzní roztok má být podáván jako intravenózní infuze po dobu minimálně 2 hodin.

Zvláštní skupiny pacientů

Pacienti s poruchou jaterních funkcí

Úprava dávky není nutná (viz bod 5.2).

Pacienti s poruchou renálních funkcí

U pacientů s mírnou poruchou funkce ledvin (CLcr > 50 a < 80 ml/min) není úprava dávky nutná. U pacientů s rakovinou prsu a kostními metastázami se středně těžkou poruchou funkce ledvin (CLcr > 30 a < 50 ml/min) nebo těžkou poruchou funkce ledvin (CLcr < 30 ml/min), kteří jsou léčeni z důvodu prevence kostních příhod, by se měla dodržovat následující dávkovací doporučení (viz bod 5.2).

Clearance kreatininu (ml/min)

Dávka

Objem 1 a doba 2 infuze

>50 CLcr <80

6 mg

(6 ml koncentrátu pro infuzní roztok)

100 ml po dobu 15 min

>30 CLcr <50

4 mg

(4 ml koncentrátu pro infuzní roztok)

500 ml po dobu 1 hodiny

<30

2 mg

(2 ml koncentrátu pro infuzní roztok)

500 ml po dobu 1 hodiny

1    0,9% roztok chloridu sodného nebo 5% roztok glukózy

2    Při podávání každé 3 až 4 týdny

U pacientů s nádorovým onemocněním a CLCr < 50 ml/min nebyla doba infuze trvající 15 minut dosud studována.

Starší pacienti (>65 let)

Úprava dávky není nutná (viz bod 5.2).

Pediatrická populace

U dětí a dospívajících mladších než 18 let nebyla bezpečnost a účinnost přípravku Iasibon stanovena.

Žádné údaje nejsou k dispozici (viz body 5.1 a 5.2).

Způsob podání Intravenózní podání.

Obsah injekční lahvičky má být použit následujícím způsobem:

•    Prevence kostních příhod - obsah přidat ke 100 ml izotonického roztoku chloridu sodného nebo ke 100 ml 5% roztoku glukózy a aplikovat infuzi po dobu nejméně 15 minut. Viz také bod výše týkající se dávkování u pacientů s poruchou renálních funkcí.

•    Léčba hyperkalcemie vyvolané nádorem - obsah přidat k 500 ml izotonického roztoku chloridu sodného nebo k 500 ml 5% roztoku glukózy a aplikovat infuzi po dobu minimálně 2 hodin.

Pouze k jednorázovému použití. Měl by být použit pouze čirý roztok bez jakýchkoli částic.Iasibon koncentrát pro infuzní roztok se aplikuje jako intravenózní infuze.

Je nutno ve zvýšené míře dbát na to, aby nebyl přípravek Iasibon koncentrát pro infuzní roztok podán intraarteriálně nebo paravenózně, neboť by mohlo dojít k poškození tkáně.

4.3    Kontraindikace

-    Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1

-    Hypokalcemie

4.4    Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Pacienti s poruchami kostního a minerálového metabolismu

Před zahájením léčby Iasibonem u metastatického postižení kostí je vhodné účinně léčit hypokalcemii a další poruchy kostního a minerálového metabolismu.

U všech pacientů je důležitý dostatečný přísun vápníku a vitaminu D. V případě jejich nedostatečného přísunu ve stravě by pacienti měli dostávat doplňky vápníku a/nebo vitaminu D.

Anafylaktická reakce/šok

U pacientů léčených kyselinou ibandronovou v intravenózní formě byly hlášeny případy anafylaktické reakce/šoku včetně příhod končících úmrtím.

Pokud je podávána intravenózní injekce přípravku Iasibon, je třeba, aby byla dostupná vhodná lékařská péče a zajištěno odpovídající sledování pacienta. Jestliže se objeví anafylaktické nebo jiné závažné hypersenzitivní/alergické reakce, okamžitě ukončete podávání injekce a zahajte příslušnou léčbu.

Osteonekróza čelisti

U pacientů s onkologickým onemocněním, v jejichž léčebném režimu byly zahrnuty zejména intravenózně podávané bisfosfonáty, byl hlášen výskyt osteonekrózy čelisti, zpravidla spojovaný s extrakcí zubu a/nebo lokální infekcí (včetně osteomyelitidy). Mnozí z těchto pacientů byli také léčeni chemoterapií a kortikosteroidy. Osteonekróza čelisti byla také hlášena u pacientů s osteoporózou, kterým byly bisfosfonáty podávány perorálně.

Před vlastním zahájením léčby bisfosfonáty by měla být u pacientů se souběžnými rizikovými faktory (např. onkologické onemocnění, chemoterapie, radioterapie, podávání kortikosteroidů, špatná ústní hygiena) zvážena nutnost zubní prohlídky včetně odpovídajících preventivních zásahů.

Pokud je to u těchto pacientů možné, neměly by být v průběhu léčby prováděny jakékoliv invazivní stomatologické zákroky. U pacientů, u kterých dojde v průběhu léčby bisfosfonáty k rozvoji osteonekrózy čelisti, by stomatologická operace mohla vést ke zhoršení stavu. Nejsou k dispozici žádné údaje, které by nasvědčovaly tomu, že přerušení léčby bisfosfonáty snižuje riziko výskytu osteonekrózy čelisti. Klinické posouzení stavu každého pacienta ošetřujícím lékařem na základě individuálního hodnocení poměru přínosu léčby vůči riziku by mělo být vodítkem ke stanovení léčebného plánu.

Osteonekróza zevního zvukovodu

V    souvislosti s léčbou bisfosfonáty byla hlášena osteonekróza zevního zvukovodu, zejména při dlouhodobém podávání. Mezi možné rizikové faktory osteonekrózy zevního zvukovodu patří používání steroidů a chemoterapie a/nebo lokální rizikové faktory, jako například infekce nebo trauma. Možnost vzniku osteonekrózy zevního zvukovodu je třeba zvážit u pacientů léčených bisfosfonáty, kteří mají ušní symptomy včetně chronických infekcí ucha.

Atypické zlomeniny femuru

V    souvislosti s léčbou bisfosfonáty byly hlášeny atypické subtrochanterické a diafyzární zlomeniny femuru, zejména u pacientů dlouhodobě léčených pro osteoporózu. Tyto příčné nebo krátké šikmé zlomeniny se mohou objevit kdekoli v celé délce femuru od oblasti těsně pod malým trochanterem až do části těsně nad suprakondylickým rozšířením. Tyto zlomeniny se objevují po minimálním traumatu nebo bez souvislosti s traumatem a u některých pacientů se mohou projevovat bolestí ve stehně nebo třísle, často sdružené na zobrazovacích vyšetřeních s obrazem typickým pro stresové zlomeniny (neobvyklé nízkotraumatické zlomeniny, v angličtině známé jako „insufficiency fractures“), a to týdny až měsíce před manifestací kompletní zlomeniny kosti stehenní. Zlomeniny jsou často oboustranné, proto je nutné u pacientů léčených bisfosfonáty, kteří utrpěli zlomeninu diafýzy femuru, vyšetřit i kontralaterální femur. Rovněž bylo zaznamenáno špatné hojení těchto zlomenin. U pacientů, u kterých je podezření na atypickou zlomeninu femuru, je třeba při hodnocení jejich stavu zvážit i přerušení léčby bisfosfonáty, a to na základě zhodnocení prospěchu a rizika léčby u jednotlivého pacienta.

Pacienty je třeba poučit, aby během léčby bisfosfonáty hlásili jakoukoli bolest v oblasti stehna, kyčle nebo třísla, a všechny pacienty, u kterých se tyto příznaky objeví, je třeba vyšetřit z hlediska možné neúplné zlomeniny femuru.

Pacienti s poruchou renálních funkcí

Klinické studie neprokázaly, že by při dlouhodobém podávání přípravku Iasibon docházelo ke zhoršení renálních funkcí. Nicméně se doporučuje na základě zhodnocení klinického stavu každého pacienta sledovat při podávání přípravku Iasibon renální funkce, hladinu vápníku, fosfátu a hořčíku v séru. (viz bod 4.2).

Pacienti s poruchou jaterních funkcí

Z důvodu nedostačujících klinických údajů není možné doporučit dávkování u pacientů s těžkou jaterní dysfunkcí. (viz bod 4.2).

Pacienti se srdeční poruchou

U pacientů ohrožených rozvojem srdečního selhání je třeba zabránit převodnění.

Pacienti se známou hypersenzitivitou na jiné bisfosfonáty

Opatrnosti je třeba u pacientů se známou hypersenzitivitou na jiné bisfosfonáty.

Pomocné látky se známým účinkem

Iasibon obsahuje méně než 1 mmol sodíku (23 mg) v jedné ampuli, tjv podstatě neobsahuje sodík.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Metabolické interakce se nepředpokládají, vzhledem k tomu, že kyselina ibandronová neinhibuje hlavní lidské hepatické izoenzymy P450 a bylo prokázáno, že neindukuje systém hepatického

cytochromu P 450 u potkanů (viz bod 5.2). Kyselina ibandronová se vylučuje pouze renální sekrecí a neprochází žádnou metabolickou přeměnou.

Zvýšená opatrnost se doporučuje při podávání bisfosfonátů souběžně s aminoglykosidy, neboť obě látky snižují koncentraci vápníku v séru na delší dobu. Je třeba také věnovat pozornost možnému rozvoji souběžné hypomagnezemie.

4.6

Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

O podávání kyseliny ibandronové těhotným ženám nejsou k dispozici potřebné údaje. Studie u potkanů prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Možné riziko u lidí není známo. Proto Iasibon nemá být těhotným ženám podáván.

Kojení

Není známo, zda se kyselina ibandronová vylučuje do lidského mléka. Studie u kojících samic potkanů prokázaly po nitrožilním podání kyseliny ibandronové přítomnost její nízké koncentrace v mléce. Kojícím ženám Iasibon nemá být podáván.

Fertilita

Údaje týkající se účinků kyseliny ibandronové u člověka nejsou k dispozici. V reprodukčních studiích s perorálním podáním u potkanů kyselina ibandronová snižovala fertilitu. Ve studiích s intravenózním podáním u potkanů kyselina ibandronová snižovala fertilitu při vysokých denních dávkách (viz bod 5.3).

4.7    Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Na základě farmakodynamického a farmakokinetického profilu a hlášených nežádoucích účinků lze předpokládat, že přípravek Iasibon nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

4.8    Nežádoucí účinky

Shrnutí bezpečnostního profilu

Nejzávažnější hlášené nežádoucí účinky jsou anafylaktická reakce/šok, atypické zlomeniny femuru, osteonekróza čelisti a oční záněty (viz odstavec „Popis vybraných nežádoucích účinků“ a bod 4.4).

Při hyperkalcemii vyvolané nádorem je léčba nejčastěji doprovázena zvýšením tělesné teploty. Méně často je hlášen pokles sérového vápníku pod normální hodnotu (hypokalcemie). Ve většině případů není vyžadována žádná specifická léčba a příznaky odezní v průběhu několika hodin/dnů.

V    prevenci kostních příhod u pacientů s karcinomem prsu a kostními metastázami je léčba nejčastěji spojena s astenií doprovázenou zvýšením tělesné teploty a bolestí hlavy.

Shrnutí nežádoucích účinků do tabulky

V    tabulce 1 j sou uvedeny nežádoucí účinky z klíčových studií fáze III (Léčba hyperkalcemie vyvolané nádorem: 311 pacientů léčených kyselinou ibandronovou 2 mg nebo 4 mg; Prevence kostních příhod u pacientů s karcinomem prsu a kostními metastázami: 152 pacientů léčených kyselinou ibandronovou

6 mg), a po uvedení přípravku na trh.

Nežádoucí účinky jsou uvedeny podle tříd orgánových systémů dle databáze MedDRA a četnosti výskytu. Četnosti výskytu jsou definovány podle následujících konvencí: velmi časté (>1/10), časté (>1/100 až <1/10), méně časté (>1/1000 až <1/100), vzácné (>1/10000 až <1/1000), velmi vzácné (<1/10000), není známo (z dostupných údajů nelze určit). V rámci každé skupiny četností jsou nežádoucí účinky uvedeny v pořadí dle klesající závažnosti.

Tabulka 1 Nežádoucí účinky hlášené po intravenózním podání přípravku kyseliny ibandronové

Třída orgánových systémů

Časté

Méně časté

Vzácné

Velmi vzácné

Není

známo

Infekce a infestace

Infekce

Cystitida, vaginitida, orální kandidóza

Novotvory benigní, maligní a blíže neurčené

Benigní novotvar kůže

Poruchy krve a

lymfatického

systému

Anémie, dyskrazie krve

Poruchy

imunitního

systému

Hypersenzitivitaf,

bronchospasmusf,

angioedémf,

anafylaktická

reakce/šokf**

Exacerbace

astmatuf

Endokrinní

poruchy

Porucha

pnštítných

tělísek

Poruchy metabolismu a

výživy

Hypokalcemie **

Hypofosfatemie

Psychiatrické

poruchy

Porucha spánku, úzkost, afektivní labilita

Poruchy

nervového

systému

Bolest hlavy, závratě, dysgeuzie (zkreslená chuť)

Cerebrovaskulární

poruchy, léze

nervového

kořene, amnézie,

migréna,

neuralgie,

hypertonie,

hyperestézie,

cirkumorální

parestezie,

parosmie

Poruchy oka

Katarakta

Zánět okaf**

Poruchy ucha a labyrintu

Hluchota

Srdeční poruchy

Raménková

blokáda

Ischemie myokardu, kardiovaskulární poruchy, palpitace

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy

Faryngitida

Plicní edém, stridor

Třída orgánových systémů

Časté

Méně časté

Vzácné

Velmi vzácné

Není

známo

Gastrointestinální

poruchy

Průjem,

zvracení,

dyspepsie,

gastrointestinální

bolesti, zubní

onemocnění

Gastroenteritida, gastritida, vřed úst, dysfagie, cheilitida

Poruchy jater a žlučových cest

Cholecystolitiáza

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Kožní

onemocnění,

ekchymóza

Vyrážka, alopecie

Stevens-

Johnsonův

syndrom f,

erythema

multiformef,

bulózní

dermatitidaf

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně

Osteoartritida, myalgie, artralgie, kloubní onemocnění, bolest kostí

Atypické subtrochanterické a diafyzární zlomeniny femuruf

Osteonekróza

čelistif**,

Osteonekróza

zevního

zvukovodu

(skupinový

nežádoucí účinek

bisfosfonátů)

Poruchy ledvin a močových cest

Močová retence, cysta ledviny

Poruchy reprodukčního systému a prsu

Pánevní bolest

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Pyrexie, onemocnění podobné chřipce**, periferní edém, astenie, žízeň

Hypotermie

Vyšetření

Zvýšení

gamaglutamyl-

transferázy,

zvýšení

kreatininu

Zvýšení alkalické fosfatázy v krvi, snížení tělesné hmotnosti

Poranění, otravy a procedurální komplikace

Poranění, bolest v místě injekce

**Viz další informace níže fldentifikovány po uvedení přípravku na trh

Popis vybraných nežádoucích účinků

Hypokalcemie

Snížené vylučování kalcia ledvinami může být doprovázeno poklesem hladiny fosfátů v séru, které nevyžaduje terapeutický zásah. Hladina vápníku v séru může klesnout na hypokalcemické hodnoty.

Onemocnění podobné chřipce

Objevily se příznaky podobné chřipce zahrnující horečku, třesavku, bolesti kostí a/nebo svalů. Ve většině případů nebylo zapotřebí zvláštní léčby a příznaky za pár hodin/dnů odezněly.

Osteonekróza čelisti

Osteonekróza čelisti byla hlášena u pacientů léčených bisfosfonáty. Většina těchto hlášení se vztahovala k pacientům s onkologickým onemocněním, ale podobné případy byly také hlášeny u pacientů léčených z důvodu osteoporózy. Osteonekróza čelisti je zpravidla spojovana s extrakcí zubu a/nebo lokální infekcí (včetně osteomyelitidy). Diagnóza onkologického onemocnění, chemoterapie, radioterapie, léčba kortikosteroidy a špatná ústní hygiena jsou také považovány za rizikové faktory (viz bod 4.4).

Zánět oka

Při podávání kyseliny ibandronové byly hlášeny oční zánětlivé reakce, jako jsou uveitida, episkleritida, skleritida. V některých případech tyto nežádoucí reakce neustoupily, dokud podávání kyseliny ibandronové nebylo ukončeno.

Anafylaktická reakce/šok

U pacientů léčených kyselinou ibandronovou v intravenózní formě byly hlášeny případy anafylaktické reakce/šoku včetně příhod končících úmrtím.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Zkušenosti s akutní otravou kyselinou ibandronovou, koncentrátem pro infuzní roztok dosud nejsou. Vzhledem k tomu, že v preklinických studiích s vysokými dávkami přípravku byly toxicitou nejvíce postiženy játra a ledviny, je nutné jejich činnost během léčby monitorovat. Klinicky závažnou hypokalcemii lze upravit intravenózním podáním glukonanu vápenatého.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Léčivé přípravky ovlivňující stavbu a mineralizaci kostí, bisfosfonáty, ATC kód: M05BA06

Kyselina ibandronová patří do skupiny bisfosfonátových sloučenin, které mají specifický účinek na kosti. Její selektivní působení na kostní tkáň je založeno na vysoké afinitě bisfosfonátů ke kostním minerálům. Bisfosfonáty inhibují aktivitu osteoklastů, ale přesný mechanizmus není dosud znám.

In vivo kyselina ibandronová zabraňuje pokusně způsobené destrukci kostí, která byla navozena přerušením funkcí gonád, retinoidy, nádory nebo extrakty z nádorů. Potlačení endogenní resorpce

45

kostí bylo dokumentováno studiemi kinetiky Ca a uvolněním radioaktivního tetracyklinu předtím zavedeného do kostry.

V dávkách, které byly zřetelně vyšší než je farmakologicky účinná dávka, neměla kyselina ibandronová žádný účinek na mineralizaci kostí.

Pro resorpci kosti při malignitě je typická nadměrná resorpce, která není vyrovnána odpovídající novotvorbou kosti. Kyselina ibandronová selektivně inhibuje aktivitu osteoklastů, což vede ke zpomalení kostní resorpce a tím ke sníženému výskytu kostních komplikací u maligních onemocnění.

Klinické studie léčby nádorem vyvolané hyperkalcemie

Klinické studie hyperkalcemie u malignit ukázaly, že inhibiční efekt kyseliny ibandronové na tumory indukovanou osteolýzu, a zvláště na nádorem vyvolanou hyperkalcemii, je charakterizován poklesem hladiny sérového vápníku a poklesem vylučování vápníku močí.

V dávkování doporučovaném pro léčbu byly zjištěny následující četnosti odezvy s odpovídajícím intervalem spolehlivosti na základě výsledků klinických studií u pacientů se vstupní koncentrací albuminem korigovaného sérového vápníku > 3,0 mmol/l po náležité rehydrataci.

Dávka

kyseliny

ibandronové

% pacientů s odpovědí

90% interval spolehlivosti

2 mg

54

44-63

4 mg

76

62-86

6 mg

78

64-88

U těchto pacientů dostávajících výše uvedené dávky byl průměrný čas pro dosažení normokalcémie 4 - 7 dnů. Průměrná doba recidivy (návrat albuminem korigovaného sérového vápníku nad 3,0 mmol/l) byla 18 až 26 dnů.

Klinické studie prevence kostních příhod u pacientů s rakovinou prsu a kostními metastázami Klinické studie u pacientů s karcinomem prsu a kostními metastázami ukázaly, že zde existuje na dávce závislý inhibiční účinek na osteolýzu kosti, který lze hodnotit markery kostní resorpce, a na dávce závislý účinek na kostní příhody.

Prevence kostních komplikací u pacientů s karcinomem prsu a kostními metastázami při intravenózním podání 6 mg kyseliny ibandronové byla hodnocena v jedné randomizované placebem kontrolované klinické studii fáze III, která trvala 96 týdnů. Pacientky s karcinomem prsu a radiologicky potvrzenými kostními metastázami byly randomizovány do skupin léčených placebem (158 pacientek) nebo 6 mg kyseliny ibandronové (154 pacientek). Výsledky těchto studií jsou shrnuty níže.

Primární výsledný ukazatel účinnosti

Primárním výsledným ukazatelem účinnosti v klinické studii byla doba do objevení se kostní komplikace (skeletal morbidity period rate, SMPR). Jednalo se o sloučený výsledný ukazatel, do kterého patřily následující kostní komplikace (příhody) (skeletal related events, SREs):

•    ozařování kosti z indikace léčby zlomeniny nebo hrozící zlomeniny;

•    chirurgická léčba zlomenin;

•    zlomeniny obratlů;

•    nevertebrální zlomeniny.

Analýza SMPR byla korigovaná vzhledem na čas a zohledňovala skutečnost, že jedna nebo více příhod, které se staly v odstupu 12 týdnů, mohou navzájem souviset. Vícečetné příhody jsou tedy pro účely analýzy započítány pouze jednou. Údaje z této studie prokázaly významný přínos léčby intravenózně podávanou kyselinou ibandronovou v dávce 6 mg oproti placebu z hlediska snížení počtu SREs při hodnocení parametru SMPR (p = 0,004). Počet SREs byl také významně nižší při podávání kyseliny ibandronové v dávce 6 mg a oproti placebu došlo k 40 % snížení rizika SREs (relativní riziko 0,6, p = 0,003). Výsledky hodnocení účinnosti jsou shrnuty v tabulce 2.

Tabulka 2 Výsledky hodnocení účinnosti (pacienti s karcinomem prsu a s kostními metastázami)

Všechny kostní komplikace (SREs)

Placebo

n=158

Kyselina

ibandronová 6 mg n=154

Hodnota p

SMPR (na jednoho pacienta a rok)

1,48

1,19

p=0,004

Počet příhod (na jednu pacientku)

3,64

2,65

p=0,025

Relativní riziko SRE

-

0,60

p=0,003

Sekundární výsledné ukazatele účinnosti

Při intravenózním podávání kyseliny ibandronové v dávce 6 mg bylo ve srovnání s placebem zjištěno statisticky významné zlepšení skóre bolesti kostí. Stupeň zmírnění bolesti byl po celou dobu trvání studie setrvale pod úrovní, která byla při zahájení studie, a při srovnání s placebem byl provázen významným snížením spotřeby analgetik. Zhoršení kvality života bylo ve skupině léčené kyselinou ibandronovou významně menší než ve skupině léčené placebem. Shrnutí sekundárních výsledných parametrů je uvedeno v tabulce 3.

Tabulka 3 Sekundární výsledné parametry účinnosti (pacienti s karcinomem prsu s kostními metastázami)

Placebo

n=158

Kyselina ibandronová 6 mg n=154

Hodnota p

Bolesti kostí *

0,21

-0,28

p<0,001

Potřeba analgetik *

0,90

0,51

p=0,083

Kvalita života *

-45,4

-10,3

p=0,004

* Průměrná změna od vstupního vyšetření do posledního hodnocení.

U pacientek, kterým byla podávána kyselina ibandronová, byl také zjištěn významný pokles markerů kostní resorpce v moči (pyridinolin a deoxypyridinolin), který byl ve srovnání s placebem statisticky významný.

Ve studii zahrnující 130 pacientů s metastazujícím karcinomem prsu byla srovnávána bezpečnost kyselina ibandronové podávané v infuzi trvající 1 hodinu oproti infuzi trvající 15 minut. Z hlediska indikátorů funkce ledvin nebyl pozorován žádný rozdíl. Celkový profil nežádoucích příhod vyskytujících se po 15 minutové infuzi kyseliny ibandronové byl ve shodě se známým bezpečnostním profilem po delší době infuze a v souvislosti s infuzí trvající 15 minut nebyly zaznamenány žádné nové skutečnosti týkající se bezpečnosti přípravku.

U pacientů s nádory a s clearance kreatininu < 50 ml/min nebyla infuze trvající 15 minut dosud studována.

Pediatrická populace (viz body 4.2 a 5.2)

U dětí a dospívajících mladších než 18 let nebyla bezpečnost a účinnost přípravku Iasibon stanovena. Žádné údaje nejsou k dispozici.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Po dvouhodinové infuzi 2, 4 a 6 mg kyseliny ibandronové j sou farmakokinetické parametry přímo úměrné výši podané dávky.

Distribuce

Po počáteční systémové expozici se kyselina ibandronová rychle váže na kostní tkáň nebo se vylučuje do moči. U lidí je účinný terminální distribuční objem nejméně 90 litrů a množství léku, které se dostane do kosti, se odhaduje na 40 - 50 % cirkulující dávky. Vazba na bílkoviny lidské plazmy je v terapeutických koncentracích přibližně 87 % a tak nejsou interakce s jinými léčivými přípravky v důsledku vytěsňování z této vazby pravděpodobné.

Biotransformace

Žádné důkazy nenasvědčují tomu, že by u zvířat nebo lidí podléhala kyselina ibandronová metabolické přeměně.

Eliminace

Rozpětí zjištěných poločasů je široké a závisí na dávce a citlivosti zvolené vyšetřovací metody, ale zjevný terminální poločas se pohybuje v rozpětí 10 - 60 hodin. Časné plazmatické koncentrace však klesají rychle a dosahují 10 % maximální koncentrace za 3 a 8 hodin po nitrožilním respektive perorálním podání. Při nitrožilním podání kyseliny ibandronové jednou za 4 týdny po dobu 48 týdnů nebyly zjištěny žádné projevy systémové kumulace.

Celková clearance ibandronové kyseliny je nízká s průměrnou hodnotou v rozpětí 84 - 160 ml/min. Renální clearance (přibližně 60 ml/min u zdravých žen po menopauze) tvoří 50 - 60 % celkové clearance a souvisí s clearance kreatininu. Rozdíl mezi zjevnou celkovou a renální clearance odpovídá stupni vychytání látky v kosti.

Sekreční cesta se nepřekrývá s žádným ze známých kyselých nebo zásaditých transportních systémů, které se podílejí na vylučování jiných léčivých látek. Kyselina ibandronová dále neinhibuje hlavní lidské hepatické izoenzymy P450 a neindukuje systém hepatického cytochromu P 450 u potkanů.

Farmakokinetika u zvláštních skupin _pacientů

Pohlaví

Biologická dostupnost a farmakokinetika kyseliny ibandronové jsou u mužů i žen podobné.

Rasa

Žádné důkazy nenasvědčují tomu, že by chování kyseliny ibandronové v organismu bylo odlišné u různých etnických skupin bělochů a Asiatů. U pacientů afrického původu je k dispozici pouze velmi malé množství údajů.

Pacienti s onemocněním ledvin

U pacientů s různým stupněm poškození funkce ledvin souvisí expozice kyselině ibandronové s clearance kreatininu (CLcr). U jedinců s těžkou poruchou funkce ledvin (střední hodnota CLcr =

21,2 ml/min) byla střední hodnota AUC ,korigovaná na dávku, o 110 % vyšší v porovnání se

zdravými dobrovolníky. V klinické farmakologické studii WP18551 bylo zjištěno, že po jediné intravenózní dávce 6 mg (15minutová infuze) se průměrná AUC u subjektů s mírným stupněm

poškození ledvin zvýšila o 14 % (průměrná odhadovaná CLcr = 68,1 ml/min) a u subjektů se středním stupněm poškození ledvin o 86 % (průměrná odhadovaná CLcr= 41,2 ml/min) ve srovnání se zdravými dobrovolníky (průměrná odhadovaná CLcr =120 ml/min). Průměrná hodnota C se u

max

pacientů s mírným stupněm poškození ledvin nezvýšila a u pacientů se středním stupněm poškození ledvin byla zvýšena o 12 %. U pacientů s mírnou poruchou funkce ledvin (CLcr >50 a <80 ml/min) není úprava dávkování nutná. U pacientů s rakovinou prsu a kostními metastázami se středně těžkou poruchou funkce ledvin (CLcr > 30 a < 50 ml/min) nebo těžkou poruchou funkce ledvin (CLcr < 30 ml/min), kteří jsou léčeni z důvodu prevence kostních příhod, je úprava dávkování doporučena (viz bod 4.2).

Pacienti s onemocněním jater (viz bod 4.2)

U pacientů s poškozením funkce jater nejsou pro kyselinu ibandronovou k dispozici žádné farmakokinetické údaje. Játra se na clearance kyseliny ibandronové zásadním způsobem nepodílí, neboť tato kyselina se nemetabolizuje, nýbrž se vylučuje ledvinami a vychytává se v kosti. Proto u nemocných s porušenou funkcí jater není úprava dávkování nutná. Kromě toho je vazba kyseliny ibandronové v terapeutických koncentracích na plazmatické bílkoviny přibližně 87 %, takže hypoproteinémie v případě těžkého poškození funkce jater pravděpodobně nepovede k významnému zvýšení volné frakce ibandronové kyseliny v plazmě.

Starší pacienti (viz bod 4.2)

Ve víceproměnné analýze nebyl věk mezi nezávislými faktory, které ovlivňovaly hodnocené farmakokinetické parametry. Vzhledem k tomu, že s narůstajícím věkem dochází ke zhoršování renálních funkcí, je tento faktor třeba vzít v úvahu (viz bod poškození ledvin).

Pediatrická populace (viz body 4.2 a 5.1)

U osob mladších 18 let nejsou k dispozici žádné údaje týkající se podávání přípravku Iasibon.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Účinky v neklinických studiích byly pozorovány pouze po expozicích dostatečně převyšujících maximální expozice u člověka, což svědčí o malém významu při použití. Podobně jako u ostatních bisfosfonátů bylo prokázáno, že primárním orgánem systémové toxicity jsou ledviny.

Mutagenita/Kancerogenita

Karcinogenní potenciál nebyl pozorován. Testy genotoxicity nepřinesly žádné důkazy o genetickém účinku kyseliny ibandronové.

Reprodukční toxicita

U potkanů a králíků, kterým byla podávána kyselina ibandronová intravenózně, nebyly zjištěny žádné důkazy o přímé fetální toxicitě nebo teratogenních účincích. V reprodukčních studiích s perorálním podáním u potkanů se účinky na fertilitu sestávaly ze zvýšených preimplantačních ztrát při dávkách 1 mg/kg/den a vyšších. V reprodukčních studiích s intravenózním podáním u potkanů kyselina ibandronová snižovala počet spermií při dávkách 0,3 a 1 mg/kg/den a snižovala fertilitu u samců při dávkách 1 mg/kg/den a u samic při dávkách 1,2 mg/kg/den. Nežádoucí účinky kyseliny ibandronové pozorované ve studiích reprodukční toxicity u potkanů odpovídaly očekávanému spektru pro tuto skupinu léčivých látek (bisfosfonáty). Patří mezi ně snížení počtu implantačních míst, narušení přirozené porodní činnosti (dystokie) a zvýšení výskytu viscerálních variací (syndrom ledvinné pánvičky a ureteru) a abnormality zubů u první filiální generace potkanů.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1    Seznam pomocných látek

Chlorid sodný Kyselina octová (99 %)

Trihydrát octanu sodného Voda na injekci

6.2    Inkompatibility

Aby bylo možno vyloučit inkompatibilitu, může být Iasibon koncentrát pro infuzní roztok ředěn pouze izotonickým roztokem chloridu sodného nebo 5 % roztokem glukózy.

Iasibon nesmí být mísen s roztoky obsahujícími vápník.

6.3    Doba použitelnosti

5 roky

Po naředění: 24 hodin

6.4    Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje před naředěním žádné zvláštní podmínky uchovávání.

Po naředění: Uchovávejte při teplotě 2 - 8 °C (v chladničce).

Z mikrobiologického hlediska má být roztok spotřebován okamžitě. Pokud není spotřebován okamžitě, jsou doba a podmínky uchovávání plně v odpovědnosti uživatele a neměly by přesáhnout dobu 24 hodin při teplotě 2 - 8 °C, jestliže naředění neproběhlo za kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek.

6.5    Druh obalu a obsah balení

Iasibon 2 mg je dodáván v balení obsahujícím 1 ampulku (4 ml ampulka ze skla typu I).

6.6    Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

Léčivé přípravky se nesmí vyhazovat do odpadních vod nebo domácího odpadu.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Pharmathen S.A.

Dervenakion 6

153 51 Pallini, Attiki

Řecko

8.    REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

EU/1/10/659/004

9.    DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 21.ledna 2011

Datum posledního prodloužení registrace: 30.září 2015

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.

NÁZEV PŘÍPRAVKU

1.


Iasibon 6 mg koncentrát pro infuzní roztok

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna injekční lahvička s 6 ml koncentrátu pro infuzní roztok obsahuje 6 mg acidum ibandronicum (jako natrii ibandronas monohydricus).

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Koncentrát pro infuzní roztokČirý, bezbarvý roztok

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1    Terapeutické indikace

Iasibon je indikován u dospělých pacientů k

•    prevenci kostních příhod (patologických zlomenin, kostních komplikací, které vyžadují radiologickou nebo chirurgickou léčbu) u pacientů s karcinomem prsu a kostními metastázami;

•    léčbě hyperkalcemie vyvolané nádorem s výskytem nebo bez výskytu metastáz.

4.2    Dávkování a způsob podání

Léčba přípravkem Iasibon by měla být zahájena pouze lékařem se zkušenostmi s léčbou onkologického onemocnění.

Dávkování

Prevence kostních _příhod u _pacientů s rakovinou _prsu a kostními metastázami

Doporučené dávkování v prevenci kostních příhod u pacientů s karcinomem prsu a kostními metastázami je 6 mg ve formě intravenózní injekce podávané každé 3-4 týdny. Jednotlivá dávka by měla být podána infuzí trvající alespoň 15 minut.

Kratší doba (tj. 15 min) infuze by měla být použita pouze u pacientů s normální funkcí ledvin nebo s mírně zhoršenou funkcí ledvin. Nejsou k dispozici žádné údaje charakterizující užití kratší doby infuze u pacientů s clearancí kreatininu pod 50 ml/min. Předepisující lékař by měl věnovat pozornost doporučení o dávkování a podávání přípravku této skupině pacientů, které je uvedeno v odstavci

Pacienti s onemocněním ledvin (viz bod 4.2).

Léčba hyperkalcemie vyvolané nádorem

Před podáním přípravku Iasibon musí být pacienti adekvátně rehydratováni roztokem chloridu sodného s koncentrací 9 mg/ml (0,9 %). Je třeba brát v úvahu stupeň závažnosti hyperkalcemie stejně jako typ nádoru. Pacienti s osteolytickými metastázami kostí potřebují obecně nižší dávky než pacienti s humorálním typem hyperkalcemie. U většiny pacientů s těžkou hyperkalcemií (albuminem korigovaný sérový vápník* > 3 mmol/l nebo > 12 mg/dl) postačuje jednotlivá dávka 4 mg. U pacientů s mírnou hyperkalcemií (albuminem korigovaný sérový vápník < 3 mmol/l nebo < 12 mg/dl) je účinná dávka 2 mg. Nejvyšší dávka použitá v klinických studiích byla 6 mg, ale tato dávka se neprojevila vyšším účinkem.

* Poznámka: koncentrace albuminem korigovaného sérového vápníku se vypočte následujícím způsobem:

Koncentrace albuminem korigovaného

sérového vápníku (mmol/l)    =    vápník v séru (mmol/l) - [0,02 x albumin (g/l)] + 0,8

nebo

Koncentrace albuminem korigovaného

sérového vápníku (mg/dl)    =    vápník v séru (mg/dl) + 0,8 x [4 - albumin (g/dl)]

Hodnoty albuminem korigovaného sérového vápníku v mmol/l lze převést na mg/dl vynásobením 4.

Ve většině případů může být zvýšená hladina sérového vápníku snížena na normální hladinu během 7 dnů. Střední doba recidivy (znovuzvýšení albuminem korigovaného sérového vápníku nad 3 mmol/l) byla 18 - 19 dnů při dávkách 2 mg a 4 mg. Střední doba recidivy při dávce 6 mg byla 26 dnů.

Omezený počet pacientů (50 pacientů) dostal druhou infuzi z důvodů hyperkalcemie. Léčbu je třeba opakovat v případě vracející se hyperkalcemie nebo při nedostatečné účinnosti.

Iasibon koncentrát pro infuzní roztok má být podáván jako intravenózní infuze po dobu minimálně 2 hodin.

Zvláštní skupiny pacientů

Pacienti s poruchou jaterních funkcí

Úprava dávky není nutná (viz bod 5.2).

Pacienti s poruchou renálních funkcí

U pacientů s mírnou poruchou funkce ledvin (CLcr > 50 a < 80 ml/min) není úprava dávky nutná. U pacientů s rakovinou prsu a kostními metastázami se středně těžkou poruchou funkce ledvin (CLcr > 30 a < 50 ml/min) nebo těžkou poruchou funkce ledvin (CLcr < 30 ml/min), kteří jsou léčeni z důvodu prevence kostních příhod, by se měla dodržovat následující dávkovací doporučení (viz bod 5.2).

Clearance kreatininu (ml/min)

Dávka

Objem 1 a doba 2 infuze

>50 CLcr <80

6 mg

(6 ml koncentrátu pro infuzní roztok)

100 ml po dobu 15 min

>30 CLcr <50

4 mg

(4 ml koncentrátu pro infuzní roztok)

500 ml po dobu 1 hodiny

<30

2 mg

(2 ml koncentrátu pro infuzní roztok)

500 ml po dobu 1 hodiny


1    0,9% roztok chloridu sodného nebo 5% roztok glukózy

2    Při podávání každé 3 až 4 týdny

U pacientů s nádorovým onemocněním a CLCr < 50 ml/min nebyla doba infuze trvající 15 minut dosud studována.

Starší pacienti (>65 let)

Úprava dávky není nutná (viz bod 5.2).

Pediatrická populace

U dětí a dospívajících mladších než 18 let nebyla bezpečnost a účinnost přípravku Iasibon stanovena.

Žádné údaje nejsou k dispozici (viz body 5.1 a 5.2).

Způsob podání Intravenózní podání.

Obsah injekční lahvičky má být použit následujícím způsobem:

•    Prevence kostních příhod - obsah přidat ke 100 ml izotonického roztoku chloridu sodného nebo ke 100 ml 5% roztoku glukózy a aplikovat infuzi po dobu nejméně 15 minut. Viz také bod výše týkající se dávkování u pacientů s poruchou renálních funkcí.

•    Léčba hyperkalcemie vyvolané nádorem - obsah přidat k 500 ml izotonického roztoku chloridu sodného nebo k 500 ml 5% roztoku glukózy a aplikovat infuzi po dobu minimálně 2 hodin.

Pouze k jednorázovému použití. Měl by být použit pouze čirý roztok bez jakýchkoli částic.Iasibon koncentrát pro infuzní roztok se aplikuje jako intravenózní infuze.

Je nutno ve zvýšené míře dbát na to, aby nebyl přípravek Iasibon koncentrát pro infuzní roztok podán intraarteriálně nebo paravenózně, neboť by mohlo dojít k poškození tkáně.

4.3    Kontraindikace

-    Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1

-    Hypokalcemie

4.4    Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Pacienti s poruchami kostního a minerálového metabolismu

Před zahájením léčby Iasibonem u metastatického postižení kostí je vhodné účinně léčit hypokalcemii a další poruchy kostního a minerálového metabolismu.

U všech pacientů je důležitý dostatečný přísun vápníku a vitaminu D. V případě jejich nedostatečného přísunu ve stravě by pacienti měli dostávat doplňky vápníku a/nebo vitaminu D.

Anafylaktická reakce/šok

U pacientů léčených kyselinou ibandronovou v intravenózní formě byly hlášeny případy anafylaktické reakce/šoku včetně příhod končících úmrtím.

Pokud je podávána intravenózní injekce přípravku Iasibon, je třeba, aby byla dostupná vhodná lékařská péče a zajištěno odpovídající sledování pacienta. Jestliže se objeví anafylaktické nebo jiné závažné hypersenzitivní/alergické reakce, okamžitě ukončete podávání injekce a zahajte příslušnou léčbu.

Osteonekróza čelisti

U pacientů s onkologickým onemocněním, v jejichž léčebném režimu byly zahrnuty zejména intravenózně podávané bisfosfonáty, byl hlášen výskyt osteonekrózy čelisti, zpravidla spojovaný s extrakcí zubu a/nebo lokální infekcí (včetně osteomyelitidy). Mnozí z těchto pacientů byli také léčeni chemoterapií a kortikosteroidy. Osteonekróza čelisti byla také hlášena u pacientů s osteoporózou, kterým byly bisfosfonáty podávány perorálně.

Před vlastním zahájením léčby bisfosfonáty by měla být u pacientů se souběžnými rizikovými faktory (např. onkologické onemocnění, chemoterapie, radioterapie, podávání kortikosteroidů, špatná ústní hygiena) zvážena nutnost zubní prohlídky včetně odpovídajících preventivních zásahů.

Pokud je to u těchto pacientů možné, neměly by být v průběhu léčby prováděny jakékoliv invazivní stomatologické zákroky. U pacientů, u kterých dojde v průběhu léčby bisfosfonáty k rozvoji osteonekrózy čelisti, by stomatologická operace mohla vést ke zhoršení stavu. Nejsou k dispozici žádné údaje, které by nasvědčovaly tomu, že přerušení léčby bisfosfonáty snižuje riziko výskytu osteonekrózy čelisti. Klinické posouzení stavu každého pacienta ošetřujícím lékařem na základě individuálního hodnocení poměru přínosu léčby vůči riziku by mělo být vodítkem ke stanovení léčebného plánu.

Osteonekróza zevního zvukovodu

V    souvislosti s léčbou bisfosfonáty byla hlášena osteonekróza zevního zvukovodu, zejména při dlouhodobém podávání. Mezi možné rizikové faktory osteonekrózy zevního zvukovodu patří používání steroidů a chemoterapie a/nebo lokální rizikové faktory, jako například infekce nebo trauma. Možnost vzniku osteonekrózy zevního zvukovodu je třeba zvážit u pacientů léčených bisfosfonáty, kteří mají ušní symptomy včetně chronických infekcí ucha.

Atypické zlomeniny femuru

V    souvislosti s léčbou bisfosfonáty byly hlášeny atypické subtrochanterické a diafyzární zlomeniny femuru, zejména u pacientů dlouhodobě léčených pro osteoporózu. Tyto příčné nebo krátké šikmé zlomeniny se mohou objevit kdekoli v celé délce femuru od oblasti těsně pod malým trochanterem až do části těsně nad suprakondylickým rozšířením. Tyto zlomeniny se objevují po minimálním traumatu nebo bez souvislosti s traumatem a u některých pacientů se mohou projevovat bolestí ve stehně nebo třísle, často sdružené na zobrazovacích vyšetřeních s obrazem typickým pro stresové zlomeniny (neobvyklé nízkotraumatické zlomeniny, v angličtině známé jako „insufficiency fractures“), a to týdny až měsíce před manifestací kompletní zlomeniny kosti stehenní. Zlomeniny jsou často oboustranné, proto je nutné u pacientů léčených bisfosfonáty, kteří utrpěli zlomeninu diafýzy femuru, vyšetřit i kontralaterální femur. Rovněž bylo zaznamenáno špatné hojení těchto zlomenin. U pacientů, u kterých je podezření na atypickou zlomeninu femuru, je třeba při hodnocení jejich stavu zvážit i přerušení léčby bisfosfonáty, a to na základě zhodnocení prospěchu a rizika léčby u jednotlivého pacienta. Pacienty je třeba poučit, aby během léčby bisfosfonáty hlásili jakoukoli bolest v oblasti stehna, kyčle nebo třísla, a všechny pacienty, u kterých se tyto příznaky objeví, je třeba vyšetřit z hlediska možné neúplné zlomeniny femuru.

Pacienti s poruchou renálních funkcí

Klinické studie neprokázaly, že by při dlouhodobém podávání přípravku Iasibon docházelo ke zhoršení renálních funkcí. Nicméně se doporučuje na základě zhodnocení klinického stavu každého pacienta sledovat při podávání přípravku Iasibon renální funkce, hladinu vápníku, fosfátu a hořčíku v séru. (viz bod 4.2).

Pacienti s poruchou jaterních funkcí

Z důvodu nedostačujících klinických údajů není možné doporučit dávkování u pacientů s těžkou jaterní dysfunkcí. (viz bod 4.2).

Pacienti se srdeční poruchou

U pacientů ohrožených rozvojem srdečního selhání je třeba zabránit převodnění.

Pacienti se známou hypersenzitivitou na jiné bisfosfonáty

Opatrnosti je třeba u pacientů se známou hypersenzitivitou na jiné bisfosfonáty.

Pomocné látky se známým účinkem

Iasibon obsahuje méně než 1 mmol sodíku (23 mg) v jedné ampuli, tj v podstatě neobsahuje sodík.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Metabolické interakce se nepředpokládají, vzhledem k tomu, že kyselina ibandronová neinhibuje hlavní lidské hepatické izoenzymy P450 a bylo prokázáno, že neindukuje systém hepatického cytochromu P 450 u potkanů (viz bod 5.2). Kyselina ibandronová se vylučuje pouze renální sekrecí a neprochází žádnou metabolickou přeměnou.

Zvýšená opatrnost se doporučuje při podávání bisfosfonátů souběžně s aminoglykosidy, neboť obě látky snižují koncentraci vápníku v séru na delší dobu. Je třeba také věnovat pozornost možnému rozvoji souběžné hypomagnezemie.

4.6

Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

O podávání kyseliny ibandronové těhotným ženám nejsou k dispozici potřebné údaje. Studie u potkanů prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Možné riziko u lidí není známo. Proto Iasibon nemá být těhotným ženám podáván.

Kojení

Není známo, zda se kyselina ibandronová vylučuje do lidského mléka. Studie u kojících samic potkanů prokázaly po nitrožilním podání kyseliny ibandronové přítomnost její nízké koncentrace v mléce. Kojícím ženám Iasibon nemá být podáván.

Fertilita

Údaje týkající se účinků kyseliny ibandronové u člověka nejsou k dispozici. V reprodukčních studiích s perorálním podáním u potkanů kyselina ibandronová snižovala fertilitu. Ve studiích s intravenózním podáním u potkanů kyselina ibandronová snižovala fertilitu při vysokých denních dávkách (viz bod 5.3).

4.7    Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Na základě farmakodynamického a farmakokinetického profilu a hlášených nežádoucích účinků lze předpokládat, že přípravek Iasibon nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

4.8    Nežádoucí účinky

Shrnutí bezpečnostního profilu

Nejzávažnější hlášené nežádoucí účinky jsou anafylaktická reakce/šok, atypické zlomeniny femuru, osteonekróza čelisti a oční záněty (viz odstavec „Popis vybraných nežádoucích účinků“ a bod 4.4).

Při hyperkalcemii vyvolané nádorem je léčba nejčastěji doprovázena zvýšením tělesné teploty. Méně často je hlášen pokles sérového vápníku pod normální hodnotu (hypokalcemie). Ve většině případů není vyžadována žádná specifická léčba a příznaky odezní v průběhu několika hodin/dnů.

V    prevenci kostních příhod u pacientů s karcinomem prsu a kostními metastázami je léčba nejčastěji spojena s astenií doprovázenou zvýšením tělesné teploty a bolestí hlavy.

Shrnutí nežádoucích účinků do tabulky

V    tabulce 1 j sou uvedeny nežádoucí účinky z klíčových studií fáze III (Léčba hyperkalcemie vyvolané nádorem: 311 pacientů léčených kyselinou ibandronovou 2 mg nebo 4 mg; Prevence kostních příhod u pacientů s karcinomem prsu a kostními metastázami: 152 pacientů léčených kyselinou ibandronovou

6 mg), a po uvedení přípravku na trh.

Nežádoucí účinky jsou uvedeny podle tříd orgánových systémů dle databáze MedDRA a četnosti výskytu. Četnosti výskytu jsou definovány podle následujících konvencí: velmi časté (>1/10), časté (>1/100 až <1/10), méně časté (>1/1000 až <1/100), vzácné (>1/10000 až <1/1000), velmi vzácné (<1/10000), není známo (z dostupných údajů nelze určit). V rámci každé skupiny četností jsou nežádoucí účinky uvedeny v pořadí dle klesající závažnosti.

Tabulka 1 Nežádoucí účinky hlášené po intravenózním podání přípravku kyseliny ibandronové

Třída

orgánových

systémů

Časté

Méně časté

Vzácné

Velmi vzácné

Není

známo

Infekce a infestace

Infekce

Cystitida,

vaginitida,

orální

kandidóza

Novotvory benigní, maligní a blíže neurčené

Benigní novotvar kůže

Poruchy krve a

lymfatického

systému

Anémie, dyskrazie krve

Poruchy

imunitního

systému

Hypersenzitivit

af,

bronchospasmu

sf,

angioedémf,

anafylaktická

reakce/šokf**

Exacerba

ce

astmatuf

Endokrinní

poruchy

Porucha

příštítných

tělísek

Poruchy metabolismu a

výživy

Hypokalcemie

**

Hypofosfatemie

Psychiatrické

poruchy

Porucha spánku, úzkost, afektivní labilita

Poruchy

nervového

systému

Bolest hlavy,

závratě,

dysgeuzie

(zkreslená

chuť)

Cerebrovaskulá

rní poruchy,

léze nervového

kořene,

amnézie,

migréna,

neuralgie,

hypertonie,

hyperestézie,

cirkumorální

parestezie,

parosmie

Poruchy oka

Katarakta

Zánět okaf**

Poruchy ucha a labyrintu

Hluchota

Srdeční

Raménková

Ischemie

Třída

orgánových

systémů

Časté

Méně časté

Vzácné

Velmi vzácné

Není

známo

poruchy

blokáda

myokardu, kardiovaskulárn í poruchy, palpitace

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy

Faryngitida

Plicní edém, stridor

Gastrointestiná lní poruchy

Průjem,

zvracení,

dyspepsie,

gastrointestiná

lní bolesti,

zubní

onemocnění

Gastroenteritida , gastritida, vřed úst, dysfagie, cheilitida

Poruchy jater a žlučových cest

Cholecystolitiá

za

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Kožní

onemocnění,

ekchymóza

Vyrážka,

alopecie

Stevens-

Johnsonův

syndrom!,

erythema

multiforme!,

bulózní

dermatitida!

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně

Osteoartritida,

myalgie,

artralgie,

kloubní

onemocnění,

bolest kostí

Atypické subtrochanteric ké a diafyzární zlomeniny femuruf

Osteonekróza

čelisti!**,

Osteonekróza

zevního

zvukovodu

(skupinový

nežádoucí

účinek

bisfosfonátů)

Poruchy ledvin a močových cest

Močová retence, cysta ledviny

Poruchy reprodukčního systému a prsu

Pánevní bolest

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Pyrexie,

onemocnění

podobné

chřipce**,

periferní

edém, astenie,

žízeň

Hypotermie

Vyšetření

Zvýšení

gamaglutamyl

-transferázy,

zvýšení

kreatininu

Zvýšení alkalické fosfatázy v krvi, snížení tělesné

Třída

orgánových

systémů

Časté

Méně časté

Vzácné

Velmi vzácné

Není

známo

hmotnosti

Poranění, otravy a procedurální komplikace

Poranění, bolest v místě injekce

**Viz další informace níže fldentifikovány po uvedení přípravku na trh

Popis vybraných nežádoucích účinků

Hypokalcemie

Snížené vylučování kalcia ledvinami může být doprovázeno poklesem hladiny fosfátů v séru, které nevyžaduje terapeutický zásah. Hladina vápníku v séru může klesnout na hypokalcemické hodnoty.

Onemocnění podobné chřipce

Objevily se příznaky podobné chřipce zahrnující horečku, třesavku, bolesti kostí a/nebo svalů. Ve většině případů nebylo zapotřebí zvláštní léčby a příznaky za pár hodin/dnů odezněly.

Osteonekróza čelisti

Osteonekróza čelisti byla hlášena u pacientů léčených bisfosfonáty. Většina těchto hlášení se vztahovala k pacientům s onkologickým onemocněním, ale podobné případy byly také hlášeny u pacientů léčených z důvodu osteoporózy. Osteonekróza čelisti je zpravidla spojovana s extrakcí zubu a/nebo lokální infekcí (včetně osteomyelitidy). Diagnóza onkologického onemocnění, chemoterapie, radioterapie, léčba kortikosteroidy a špatná ústní hygiena jsou také považovány za rizikové faktory (viz bod 4.4).

Zánět oka

Při podávání kyseliny ibandronové byly hlášeny oční zánětlivé reakce, jako jsou uveitida, episkleritida, skleritida. V některých případech tyto nežádoucí reakce neustoupily, dokud podávání kyseliny ibandronové nebylo ukončeno.

Anafylaktická reakce/šok

U pacientů léčených kyselinou ibandronovou v intravenózní formě byly hlášeny případy anafylaktické reakce/šoku včetně příhod končících úmrtím.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Zkušenosti s akutní otravou kyselinou ibandronovou, koncentrátem pro infuzní roztok dosud nejsou. Vzhledem k tomu, že v preklinických studiích s vysokými dávkami přípravku byly toxicitou nejvíce postiženy játra a ledviny, je nutné jejich činnost během léčby monitorovat. Klinicky závažnou hypokalcemii lze upravit intravenózním podáním glukonanu vápenatého.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Léčivé přípravky ovlivňující stavbu a mineralizaci kostí, bisfosfonáty, ATC kód: M05BA06

Kyselina ibandronová patří do skupiny bisfosfonátových sloučenin, které mají specifický účinek na kosti. Její selektivní působení na kostní tkáň je založeno na vysoké afinitě bisfosfonátů ke kostním minerálům. Bisfosfonáty inhibují aktivitu osteoklastů, ale přesný mechanizmus není dosud znám.

In vivo kyselina ibandronová zabraňuje pokusně způsobené destrukci kostí, která byla navozena přerušením funkcí gonád, retinoidy, nádory nebo extrakty z nádorů. Potlačení endogenní resorpce

45

kostí bylo dokumentováno studiemi kinetiky Ca a uvolněním radioaktivního tetracyklinu předtím zavedeného do kostry.

V    dávkách, které byly zřetelně vyšší než je farmakologicky účinná dávka, neměla kyselina ibandronová žádný účinek na mineralizaci kostí.

Pro resorpci kosti při malignitě je typická nadměrná resorpce, která není vyrovnána odpovídající novotvorbou kosti. Kyselina ibandronová selektivně inhibuje aktivitu osteoklastů, což vede ke zpomalení kostní resorpce a tím ke sníženému výskytu kostních komplikací u maligních onemocnění.

Klinické studie léčby nádorem vyvolané hyperkalcemie

Klinické studie hyperkalcemie u malignit ukázaly, že inhibiční efekt kyseliny ibandronové na tumory indukovanou osteolýzu, a zvláště na nádorem vyvolanou hyperkalcemii, je charakterizován poklesem hladiny sérového vápníku a poklesem vylučování vápníku močí.

V    dávkování doporučovaném pro léčbu byly zjištěny následující četnosti odezvy s odpovídajícím intervalem spolehlivosti na základě výsledků klinických studií u pacientů se vstupní koncentrací albuminem korigovaného sérového vápníku > 3,0 mmol/l po náležité rehydrataci.

Dávka

kyseliny

ibandronové

% pacientů s odpovědí

90% interval spolehlivosti

2 mg

54

44-63

4 mg

76

62-86

6 mg

78

64-88


U těchto pacientů dostávajících výše uvedené dávky byl průměrný čas pro dosažení normokalcémie 4 - 7 dnů. Průměrná doba recidivy (návrat albuminem korigovaného sérového vápníku nad 3,0 mmol/l) byla 18 až 26 dnů.

Klinické studie prevence kostních příhod u pacientů s rakovinou prsu a kostními metastázami Klinické studie u pacientů s karcinomem prsu a kostními metastázami ukázaly, že zde existuje na dávce závislý inhibiční účinek na osteolýzu kosti, který lze hodnotit markery kostní resorpce, a na dávce závislý účinek na kostní příhody.

Prevence kostních komplikací u pacientů s karcinomem prsu a kostními metastázami při intravenózním podání 6 mg kyseliny ibandronové byla hodnocena v jedné randomizované placebem kontrolované klinické studii fáze III, která trvala 96 týdnů. Pacientky s karcinomem prsu a radiologicky potvrzenými kostními metastázami byly randomizovány do skupin léčených placebem (158 pacientek) nebo 6 mg kyseliny ibandronové (154 pacientek). Výsledky těchto studií jsou shrnuty níže.

Primární výsledný ukazatel účinnosti

Primárním výsledným ukazatelem účinnosti v klinické studii byla doba do objevení se kostní komplikace (skeletal morbidity period rate, SMPR). Jednalo se o sloučený výsledný ukazatel, do kterého patřily následující kostní komplikace (příhody) (skeletal related events, SREs):

•    ozařování kosti z indikace léčby zlomeniny nebo hrozící zlomeniny;

•    chirurgická léčba zlomenin;

•    zlomeniny obratlů;

•    nevertebrální zlomeniny.

Analýza SMPR byla korigovaná vzhledem na čas a zohledňovala skutečnost, že jedna nebo více příhod, které se staly v odstupu 12 týdnů, mohou navzájem souviset. Vícečetné příhody jsou tedy pro účely analýzy započítány pouze jednou. Údaje z této studie prokázaly významný přínos léčby intravenózně podávanou kyselinou ibandronovou v dávce 6 mg oproti placebu z hlediska snížení počtu SREs při hodnocení parametru SMPR (p = 0,004). Počet SREs byl také významně nižší při podávání kyseliny ibandronové v dávce 6 mg a oproti placebu došlo k 40 % snížení rizika SREs (relativní riziko 0,6, p = 0,003). Výsledky hodnocení účinnosti jsou shrnuty v tabulce 2.

Tabulka 2 Výsledky hodnocení účinnosti (pacienti s karcinomem prsu a s kostními metastázami)

Všechny kostní komplikace (SREs)

Placebo

n=158

Kyselina

ibandronová 6 mg n=154

Hodnota p

SMPR (na jednoho pacienta a rok)

1,48

1,19

p=0,004

Počet příhod (na jednu pacientku)

3,64

2,65

p=0,025

Relativní riziko SRE

-

0,60

p=0,003

Sekundární výsledné ukazatele účinnosti

Při intravenózním podávání kyseliny ibandronové v dávce 6 mg bylo ve srovnání s placebem zjištěno statisticky významné zlepšení skóre bolesti kostí. Stupeň zmírnění bolesti byl po celou dobu trvání studie setrvale pod úrovní, která byla při zahájení studie, a při srovnání s placebem byl provázen významným snížením spotřeby analgetik. Zhoršení kvality života bylo ve skupině léčené kyselinou ibandronovou významně menší než ve skupině léčené placebem. Shrnutí sekundárních výsledných parametrů je uvedeno v tabulce 3.

Tabulka 3 Sekundární výsledné parametry účinnosti (pacienti s karcinomem prsu s kostními metastázami)

Placebo

n=158

Kyselina ibandronová 6 mg n=154

Hodnota p

Bolesti kostí *

0,21

-0,28

p<0,001

Potřeba analgetik *

0,90

0,51

p=0,083

Kvalita života *

-45,4

-10,3

p=0,004

* Průměrná změna od vstupního vyšetření do posledního hodnocení.

U pacientek, kterým byla podávána kyselina ibandronová, byl také zjištěn významný pokles markerů kostní resorpce v moči (pyridinolin a deoxypyridinolin), který byl ve srovnání s placebem statisticky významný.

Ve studii zahrnující 130 pacientů s metastazujícím karcinomem prsu byla srovnávána bezpečnost kyselina ibandronové podávané v infuzi trvající 1 hodinu oproti infuzi trvající 15 minut. Z hlediska indikátorů funkce ledvin nebyl pozorován žádný rozdíl. Celkový profil nežádoucích příhod vyskytujících se po 15 minutové infuzi kyseliny ibandronové byl ve shodě se známým bezpečnostním profilem po delší době infuze a v souvislosti s infuzí trvající 15 minut nebyly zaznamenány žádné nové skutečnosti týkající se bezpečnosti přípravku.

U pacientů s nádory a s clearance kreatininu < 50 ml/min nebyla infuze trvající 15 minut dosud studována.

Pediatrická populace (viz body 4.2 a 5.2)

U dětí a dospívajících mladších než 18 let nebyla bezpečnost a účinnost přípravku Iasibon stanovena. Žádné údaje nejsou k dispozici.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Po dvouhodinové infuzi 2, 4 a 6 mg kyseliny ibandronové j sou farmakokinetické parametry přímo úměrné výši podané dávky.

Distribuce

Po počáteční systémové expozici se kyselina ibandronová rychle váže na kostní tkáň nebo se vylučuje do moči. U lidí je účinný terminální distribuční objem nejméně 90 litrů a množství léku, které se dostane do kosti, se odhaduje na 40 - 50 % cirkulující dávky. Vazba na bílkoviny lidské plazmy je v terapeutických koncentracích přibližně 87 % a tak nejsou interakce s jinými léčivými přípravky v důsledku vytěsňování z této vazby pravděpodobné.

Biotransformace

Žádné důkazy nenasvědčují tomu, že by u zvířat nebo lidí podléhala kyselina ibandronová metabolické přeměně.

Eliminace

Rozpětí zjištěných poločasů je široké a závisí na dávce a citlivosti zvolené vyšetřovací metody, ale zjevný terminální poločas se pohybuje v rozpětí 10 - 60 hodin. Časné plazmatické koncentrace však klesají rychle a dosahují 10 % maximální koncentrace za 3 a 8 hodin po nitrožilním respektive perorálním podání. Při nitrožilním podání kyseliny ibandronové jednou za 4 týdny po dobu 48 týdnů nebyly zjištěny žádné projevy systémové kumulace.

Celková clearance ibandronové kyseliny je nízká s průměrnou hodnotou v rozpětí 84 - 160 ml/min. Renální clearance (přibližně 60 ml/min u zdravých žen po menopauze) tvoří 50 - 60 % celkové clearance a souvisí s clearance kreatininu. Rozdíl mezi zjevnou celkovou a renální clearance odpovídá stupni vychytání látky v kosti.

Sekreční cesta se nepřekrývá s žádným ze známých kyselých nebo zásaditých transportních systémů, které se podílejí na vylučování jiných léčivých látek. Kyselina ibandronová dále neinhibuje hlavní lidské hepatické izoenzymy P450 a neindukuje systém hepatického cytochromu P 450 u potkanů.

Farmakokinetika u zvláštních skupin _pacientů

Pohlaví

Biologická dostupnost a farmakokinetika kyseliny ibandronové jsou u mužů i žen podobné.

Rasa

Žádné důkazy nenasvědčují tomu, že by chování kyseliny ibandronové v organismu bylo odlišné u různých etnických skupin bělochů a Asiatů. U pacientů afrického původu je k dispozici pouze velmi malé množství údajů.

Pacienti s onemocněním ledvin

U pacientů s různým stupněm poškození funkce ledvin souvisí expozice kyselině ibandronové s clearance kreatininu (CLcr). U jedinců s těžkou poruchou funkce ledvin (střední hodnota CLcr =

21,2 ml/min) byla střední hodnota AUC ,korigovaná na dávku, o 110 % vyšší v porovnání se

zdravými dobrovolníky. V klinické farmakologické studii WP18551 bylo zjištěno, že po jediné intravenózní dávce 6 mg (15minutová infuze) se průměrná AUC u subjektů s mírným stupněm

poškození ledvin zvýšila o 14 % (průměrná odhadovaná CLcr = 68,1 ml/min) a u subjektů se středním stupněm poškození ledvin o 86 % (průměrná odhadovaná CLcr= 41,2 ml/min) ve srovnání se zdravými dobrovolníky (průměrná odhadovaná CLcr =120 ml/min). Průměrná hodnota C se u

max

pacientů s mírným stupněm poškození ledvin nezvýšila a u pacientů se středním stupněm poškození ledvin byla zvýšena o 12 %. U pacientů s mírnou poruchou funkce ledvin (CLcr >50 a <80 ml/min) není úprava dávkování nutná. U pacientů s rakovinou prsu a kostními metastázami se středně těžkou poruchou funkce ledvin (CLcr > 30 a < 50 ml/min) nebo těžkou poruchou funkce ledvin (CLcr < 30 ml/min), kteří jsou léčeni z důvodu prevence kostních příhod, je úprava dávkování doporučena (viz bod 4.2).

Pacienti s onemocněním jater (viz bod 4.2)

U pacientů s poškozením funkce jater nejsou pro kyselinu ibandronovou k dispozici žádné farmakokinetické údaje. Játra se na clearance kyseliny ibandronové zásadním způsobem nepodílí, neboť tato kyselina se nemetabolizuje, nýbrž se vylučuje ledvinami a vychytává se v kosti. Proto u nemocných s porušenou funkcí jater není úprava dávkování nutná. Kromě toho je vazba kyseliny ibandronové v terapeutických koncentracích na plazmatické bílkoviny přibližně 87 %, takže hypoproteinémie v případě těžkého poškození funkce jater pravděpodobně nepovede k významnému zvýšení volné frakce ibandronové kyseliny v plazmě.

Starší pacienti (viz bod 4.2)

Ve víceproměnné analýze nebyl věk mezi nezávislými faktory, které ovlivňovaly hodnocené farmakokinetické parametry. Vzhledem k tomu, že s narůstajícím věkem dochází ke zhoršování renálních funkcí, je tento faktor třeba vzít v úvahu (viz bod poškození ledvin).

Pediatrická populace (viz body 4.2 a 5.1)

U osob mladších 18 let nejsou k dispozici žádné údaje týkající se podávání přípravku Iasibon.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Účinky v neklinických studiích byly pozorovány pouze po expozicích dostatečně převyšujících maximální expozice u člověka, což svědčí o malém významu při použití. Podobně jako u ostatních bisfosfonátů bylo prokázáno, že primárním orgánem systémové toxicity jsou ledviny.

Mutagenita/Kancerogenita

Karcinogenní potenciál nebyl pozorován. Testy genotoxicity nepřinesly žádné důkazy o genetickém účinku kyseliny ibandronové.

Reprodukční toxicita

U potkanů a králíků, kterým byla podávána kyselina ibandronová intravenózně, nebyly zjištěny žádné důkazy o přímé fetální toxicitě nebo teratogenních účincích. V reprodukčních studiích s perorálním podáním u potkanů se účinky na fertilitu sestávaly ze zvýšených preimplantačních ztrát při dávkách 1 mg/kg/den a vyšších. V reprodukčních studiích s intravenózním podáním u potkanů kyselina ibandronová snižovala počet spermií při dávkách 0,3 a 1 mg/kg/den a snižovala fertilitu u samců při dávkách 1 mg/kg/den a u samic při dávkách 1,2 mg/kg/den. Nežádoucí účinky kyseliny ibandronové pozorované ve studiích reprodukční toxicity u potkanů odpovídaly očekávanému spektru pro tuto skupinu léčivých látek (bisfosfonáty). Patří mezi ně snížení počtu implantačních míst, narušení přirozené porodní činnosti (dystokie) a zvýšení výskytu viscerálních variací (syndrom ledvinné pánvičky a ureteru) a abnormality zubů u první filiální generace potkanů.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1    Seznam pomocných látek

Chlorid sodný Kyselina octová (99 %)

Trihydrát octanu sodného Voda na injekci

6.2    Inkompatibility

Aby bylo možno vyloučit inkompatibilitu, může být Iasibon koncentrát pro infuzní roztok ředěn pouze izotonickým roztokem chloridu sodného nebo 5 % roztokem glukózy.

Iasibon nesmí být mísen s roztoky obsahujícími vápník.

6.3    Doba použitelnosti

5 roky

Po naředění: 24 hodin

6.4    Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje před naředěním žádné zvláštní podmínky uchovávání.

Po naředění: Uchovávejte při teplotě 2 - 8 °C (v chladničce).

Z mikrobiologického hlediska má být roztok spotřebován okamžitě. Pokud není spotřebován okamžitě, jsou doba a podmínky uchovávání plně v odpovědnosti uživatele a neměly by přesáhnout dobu 24 hodin při teplotě 2 - 8 °C, jestliže naředění neproběhlo za kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek.

6.5    Druh obalu a obsah balení

Iasibon 6 mg je dodáván v baleních obsahujících 1, 5 a 10 injekčních lahviček (9 ml injekční lahvička ze skla typu I s bromobutylovou pryžovou zátkou).

6.6    Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

Léčivé přípravky se nesmí vyhazovat do odpadních vod nebo domácího odpadu.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Pharmathen S.A.

Dervenakion 6

153 51 Pallini, Attiki

Řecko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

EU/1/10/659/005

EU/1/10/659/006

EU/1/10/659/007

9.    DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 21.ledna 2011

Datum posledního prodloužení registrace: 30.září 2015

10.    DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.

NÁZEV PŘÍPRAVKU

1.


Iasibon 50 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje 50 mg acidum ibandronicum (jako natrii ibandronas monohydricus).

Pomocné látky se známým účinkem::

Obsahuje 0.86 mg laktózy (jako monohydrát laktózy). .

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahované tablety.

Bílé kulaté bikonvexní tablety

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1    Terapeutické indikace

Iasibon je indikován u dospělých pacientů k prevenci kostních příhod (patologických zlomenin, kostních komplikací, které vyžadují radiologickou nebo chirurgickou léčbu) u pacientů s karcinomem prsu a kostními metastázami.

4.2    Dávkování a způsob podání

Léčba přípravkem Iasibon by měla být zahájena pouze lékařem se zkušenostmi s léčbou onkologického onemocnění.

Dávkování

Doporučená dávka je jedna 50 mg potahovaná tableta denně.

Zvláštní skupiny _pacientů

Pacienti s poruchou jaterních funkcí

Úprava dávky není nutná (viz bod 5.2).

Pacienti s poruchou renálních funkcí

U pacientů s mírnou poruchou funkce ledvin (CLcr > 50 and < 80 ml/min) není nutné upravovat dávky.

U pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin (CLcr > 30 a <50 ml/min) je doporučena úprava dávkování na jednu 50 mg potahovanou tabletu každý druhý den (viz bod 5.2).

U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (CLcr <30 ml/min) je doporučená dávka jedna 50 mg potahovaná tableta jednou týdně. Viz pokyny k dávkování výše.

Starší pacienti (>65 let)Úprava dávky není nutná (viz bod 5.2)..

Pediatrická populace

U dětí a dospívajících mladších než 18 let nebyla bezpečnost a účinnost přípravku Iasibon stanovena. Žádné údaje nejsou k dispozici (viz body 5.1 a 5.2).

Způsob podání Perorální podání.

Tablety Iasibonu je nutné užívat po celonočním lačnění (nejméně 6 hodin) a před prvním denním jídlem nebo nápojem. Před užitím tablet Iasibonu také nelze užívat žádné další léčivé přípravky a doplňky (včetně vápníku). Po požití tablety je třeba zůstat nalačno ještě dalších 30 minut. Kdykoliv v průběhu léčby tabletami Iasibonu je možné pít vodu. (viz bod 4.5). Voda s vysokou koncentrací vápníku se nemá používat. Pokud jsou obavy ohledně možných vysokých hladin vápníku v kohoutkové vodě (tvrdá voda), doporučuje se použít balenou vodu s nízkým obsahem minerálů.

-    Tablety je nutné spolknout celé a zapít plnou sklenicí vody (180 až 240 ml), pacient přitom musí sedět nebo stát ve vzpřímené poloze.

-    Po dobu 60 minut po požití Iasibonu nesmějí pacienti ulehnout.

-    Pacienti nemají tablety žvýkat, cucat nebo drtit z důvodu rizika vzniku vředů v orofaryngeální oblasti.

-    Iasibon lze zapíjet jedině vodou..

4.3    Kontraindikace

-    Hypersenzitivita na kyselinu ibandronovou nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1

-    Hypokalcemie

-    Abnormality funkce j ícnu, které zpomaluj í j eho vyprazdňování, j ako j e zúžení nebo achalázie

-    Neschopnost stát nebo zpříma sedět po dobu alespoň 60 minut po požití tablety

4.4    Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Pacienti s poruchami kostního a minerálového metabolismu

Před zahájením léčby přípravkem Iasibon je vhodné účinně léčit hypokalcemii a další poruchy kostního a minerálového metabolismu. U všech pacientů je důležitý dostatečný přísun vápníku a vitamínu D. V případě jejich nedostatečného přísunu ve stravě by pacienti měli dostávat doplňky vápníku a/nebo vitaminu D.

Gastrointestinální podráždění

Perorálně podávané bisfosfonáty mohou vyvolat lokální podráždění sliznic horní části gastrointestinálního traktu. Vzhledem k těmto možným dráždivým účinkům a vzhledem k možnému zhoršení primárního onemocnění je nutné postupovat opatrně, pokud se Iasibon podává pacientům s aktivním onemocněním horní části gastrointestinálního traktu (např. známý Barrettův jícen, dysfagie, jiné onemocnění jícnu, gastritida, duodenitida nebo vředy).

U pacientů, kterým byly perorálně podávány bisfosfonáty, byly hlášeny nežádoucí účinky jako ezofagitida, vředy a eroze jícnu, které byly v některých případech závažné a vyžadovaly hospitalizaci; zřídka byly spojené s krvácením nebo po nich došlo ke zúžení nebo perforaci jícnu. Riziko závažných nežádoucích účinků jícnu se jeví vyšší u pacientů, kteří nedodržují pokyny o dávkování, a/nebo kteří nadále užívají perorálně bisfosfonáty poté, co se u nich rozvinuly příznaky poukazující na podráždění jícnu. Pacienti by měli věnovat zvýšenou pozornost pokynům o dávkování a mají být schopni je dodržovat (viz bod 4.2).

Lékaři by si měli všímat jakýchkoli projevů nebo příznaků signalizujících možnou reakci jícnu a pacienty případně upozornit, aby přestali užívat Iasibon a vyhledali lékařskou pomoc v případě, že se u nich rozvine dysfágie, odynofágie, bolest za hrudní kostí nebo se objeví nově vzniklé pálení žáhy, nebo se tento příznak zhoršuje.

Zatímco v kontrolovaných klinických studiích nebylo pozorováno zvýšené riziko, při perorálním podávání bisfosfonátů po jejich uvedení na trh byly hlášeny případy žaludečních a dvanáctníkových vředů, z nichž některé byly závažné a spojené s komplikacemi.

Kyselina acetvlsalicvlová a nesteroidní antirevmatika

Vzhledem k tomu, že sliznici trávicí trubice mohou také podráždit kyselina acetylsalicylová, nesteroidní antirevmatika (NSAIDS) a bisfosfonáty,, je třeba dbát zvýšené opatrnosti při jejich současném užívání.

Osteonekróza čelisti

U pacientů s onkologickým onemocněním, v jejichž léčebném režimu byly zahrnuty zejména intravenózně podávané bisfosfonáty, byl hlášen výskyt osteonekrózy čelisti, zpravidla spojovaný s extrakcí zubu a/nebo lokální infekcí (včetně osteomyelitidy). Mnozí z těchto pacientů byli také léčeni chemoterapií a kortikosteroidy. Osteonekróza čelisti byla také hlášena u pacientů s osteoporózou, kterým byly bisfosfonáty podávány perorálně.

Před vlastním zahájením léčby bisfosfonáty by měla být u pacientů se souběžnými rizikovými faktory (např. onkologické onemocnění, chemoterapie, radioterapie, podávání kortikosteroidů, špatná ústní hygiena) zvážena nutnost zubní prohlídky včetně odpovídajících preventivních zásahů.

Pokud je to u těchto pacientů možné, neměly by být v průběhu léčby prováděny jakékoliv invazivní stomatologické zákroky. U pacientů, u kterých dojde v průběhu léčby bisfosfonáty k rozvoji osteonekrózy čelisti, by stomatologická operace mohla vést ke zhoršení stavu. Nejsou k dispozici žádné údaje, které by nasvědčovaly tomu, že přerušení léčby bisfosfonáty snižuje riziko výskytu osteonekrózy čelisti. Klinické posouzení stavu každého pacienta ošetřujícím lékařem na základě individuálního hodnocení poměru přínosu léčby vůči riziku by mělo být vodítkem ke stanovení léčebného plánu.

Osteonekróza zevního zvukovodu

V    souvislosti s léčbou bisfosfonáty byla hlášena osteonekróza zevního zvukovodu, zejména při dlouhodobém podávání. Mezi možné rizikové faktory osteonekrózy zevního zvukovodu patří používání steroidů a chemoterapie a/nebo lokální rizikové faktory, jako například infekce nebo trauma. Možnost vzniku osteonekrózy zevního zvukovodu je třeba zvážit u pacientů léčených bisfosfonáty, kteří mají ušní symptomy včetně chronických infekcí ucha.

Atypické zlomeniny femuru

V    souvislosti s léčbou bisfosfonáty byly hlášeny atypické subtrochanterické a diafyzární zlomeniny femuru, zejména u pacientů dlouhodobě léčených pro osteoporózu. Tyto příčné nebo krátké šikmé zlomeniny se mohou objevit kdekoli v celé délce femuru od oblasti těsně pod malým trochanterem až do části těsně nad suprakondylickým rozšířením. Tyto zlomeniny se objevují po minimálním traumatu nebo bez souvislosti s ním a u některých pacientů se mohou projevovat bolestí ve stehně nebo třísle, často sdružené na zobrazovacích vyšetřeních s obrazem typickým pro stresové zlomeniny (neobvyklé nízkotraumatické zlomeniny, v angličtině známé jako „insufficiency fractures“), a to týdny až měsíce před manifestací kompletní zlomeniny kosti stehenní.. Zlomeniny jsou často oboustranné, proto je nutné u pacientů léčených bisfosfonáty, kteří utrpěli zlomeninu diafýzy femuru, vyšetřit i kontralaterální femur. Rovněž bylo zaznamenáno špatné hojení těchto zlomenin.

U pacientů, u kterých je podezření na atypickou zlomeninu femuru, je třeba při hodnocení jejich stavu zvážit i přerušení léčby bisfosfonáty, a to na základě zhodnocení prospěchu a rizika léčby u jednotlivého pacienta.

Pacienty je třeba poučit, aby během léčby bisfosfonáty hlásili jakoukoli bolest v oblasti stehna, kyčle nebo třísla, a všechny pacienty, u kterých se tyto příznaky objeví, je třeba vyšetřit z hlediska možné neúplné zlomeniny femuru.

Renální funkce

Klinické studie neprokázaly, že by při dlouhodobé léčbě Iasibonem docházelo ke zhoršení renálních funkcí. Nicméně se doporučuje na základě zhodnocení klinického stavu každého pacienta sledovat při léčbě Iasibonem renální funkce, hladinu vápníku, fosfátu a hořčíku v séru.

Vzácné dědičné poruchy

Tablety Iasibonu obsahují laktózu, a proto by neměly být podávány pacientům se vzácnou dědičnou poruchou intolerance galaktózy, vrozeným deficitem laktázy nebo při malabsorpci glukózy-galaktózy.