Hycamtin 0,25 Mg

Sdružené informace o léčivém přípravku

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

PŘÍLOHA I

HY CAMTIN 1 mg prášek pro přípravu koncentrátu pro přípravu infuzního roztoku

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna lahvička obsahuje 1 mg topotecanum (jako hydrochlorid). Lahvička je dodávána s 10% přeplněním.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Prášek pro přípravu koncentrátu pro přípravu infuzního roztoku. Světle žlutý až nazelenalý prášek.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Topotekan v monoterapii je indikován k léčbě:

• nemocných s metastazujícím karcinomem ovarií v případě selhání léků první volby nebo následné terapie.

• nemocných s relapsem malobuněčného plicního karcinomu (SCLC), u kterých není opakovaná léčba režimem první volby považována za vhodnou (viz bod 5.1).

Topotekan v kombinaci s cisplatinou je indikován u pacientek s karcinomem děložního hrdla rekurentním po radioterapii a u pacientek s onemocněním ve stádiu IVB. U pacientek, které již byly léčeny cisplatinou, se vyžaduje dostatečně dlouhý interval bez léčby k tomu, aby bylo možno považovat podání této kombinace za odůvodněné (viz bod 5.1).

4.2 Dávkování a způsob podání

Způsob podání

Topotekan lze používat pouze na pracovištích specializovaných na podávání cytotoxické chemoterapie a smí být podáván pouze pod dohledem lékaře se zkušenostmi v používání chemoterapie (viz bod 6.6).

Topotekan musí být před použitím rozpuštěn a dále naředěn (viz bod 6.6).

Dávkování

Při současném podávání s cisplatinou je třeba prostudovat úplnou informaci o použití cisplatiny.

Před podáním prvního cyklu topotekanu musí mít pacientky výchozí počet neutrofilů > 1,5x 10⁹/l, počet trombocytů musí být > 100x 10⁹/l a hodnoty hemoglobinu > 9 g/dl (po transfuzi, pokud je nutná).

Ovariální karcinom a malobuněčný plicní karcinom Počáteční dávkování

Doporučená dávka topotekanu je 1,5 mg/m² tělesného povrchu/den. Podává se denně formou 30 minut trvající nitrožilní infuze, a to pět po sobě následujících dní, s intervalem tří týdnů mezi začátky jednotlivých cyklů. V léčbě je možné pokračovat, pokud je dobře snášena, až do progrese onemocnění (viz bod 4.8 a 5.1).

Následující dávkování

Topotekan nesmí být znovu aplikován, pokud není počet neutrofilů > 1x 10⁹ /l, počet trombocytů > 100 x 10⁹/l a pokud nejsou hodnoty hemoglobinu > 9 g/dl (po transfuzi, pokud je nutná).

V běžné onkologické praxi se ke zvládnutí neutropenie buď podává topotekan současně s další léčbou (např. G-CSF), nebo se k udržení počtu neutrofilů snižuje dávka.

Pokud se u pacientů s výskytem těžké neutropenie (počet neutrofilů < 0,5x 10⁹/l) trvající 7 nebo více dní nebo u těch, kde byla neutropenie spojena s horečkou nebo infekcí, případně u pacientů, u nichž byla terapie pro neutropenii zpožděna, snižuje dávka, měla by být snížena o 0,25 mg/m²/den na 1,25 mg/m²/den (nebo následně až na 1,0 mg/m²/den, pokud je to nezbytné).

Dávky topotekanu je třeba rovněž snížit, pokud počet trombocytů klesne pod hodnotu 25x 10⁹/l.

V klinických studiích byla aplikace topotekanu přerušena, pokud redukce dávky na 1,0 mg/m²nedostačovala a vzhledem k nežádoucím účinkům by bylo nezbytné její další snížení.

Karcinom děložního hrdla

Počáteční dávkování

Doporučená dávka topotekanu je 0,75 mg/m²/den podávaná 1., 2. a 3. den léčby formou intravenózní infuze trvající 30 minut. Cisplatina se podává formou intravenózní infuze 1. den léčby v dávce 50 mg/m²/den následně po podání dávky topotekanu. Toto léčebné schéma se opakuje každých 21 dnů, a to v šesti cyklech nebo do progrese onemocnění.

Následující dávkování

Topotekan nesmí být znovu aplikován, pokud není počet neutrofilů vyšší nebo roven 1,5x 10⁹ /l, počet trombocytů není vyšší nebo roven 100x 10⁹/l a pokud nejsou hodnoty hemoglobinu vyšší nebo rovny 9 g/dl (po transfúzi, pokud je nutná).

V běžné onkologické praxi se ke zvládnutí neutropenie buď podává topotekan současně s další léčbou (např. G-CSF), nebo se k udržení počtu neutrofilů snižuje dávka.

Pokud se u pacientek s výskytem těžké neutropenie (počet neutrofilů méně než 0,5x 10⁹/l) trvající sedm nebo více dní nebo u těch, kde byla neutropenie spojena s horečkou nebo infekcí, případně u pacientek, u nichž byla terapie pro neutropenii zpožděna, snižuje dávka, měla by být snížena o 20 % na 0,60 mg/m²/den v následujících cyklech (nebo následně až na 0,45 mg/m²/den, pokud je to nezbytné).

Podobně má být dávka snížena, pokud dojde k poklesu počtu trombocytů pod 25x 10⁹/l.

Dávkování při renální insuficienci

Monoterapie (ovariální a malobuněčný plicní karcinom)

U pacientů s clearance kreatininu < 20 ml/min nej sou k dispozici dostatečná data pro stanovení doporučené dávky. Omezená data naznačují, že by se u pacientů se středně těžkým renálním poškozením měly dávky snížit. Doporučené dávkování topotekanu v monoterapii u pacientů s ovariálním nebo malobuněčným plicním karcinomem a s clearance kreatininu mezi 20 až 39 ml/min je 0,75 mg/m²/den po dobu pěti po sobě následujících dnů.

Kombinovaná léčba (karcinom děložního hrdla)

V klinických studiích s topotekanem podávaným v kombinaci s cisplatinou k léčbě karcinomu děložního hrdla byla léčba zahájena pouze u pacientek s hodnotou sérového kreatininu menší nebo rovnou 1,5 mg/dl. Pokud při kombinované léčbě topotekanem/cisplatinou přesáhnou hodnoty sérového kreatininu 1,5 mg/dl, je třeba se řídit doporučeními pro snížení dávky/pokračování v léčbě cisplatinou uvedenými v úplné informaci o použití cisplatiny. K dispozici jsou pouze nedostatečné údaje týkající se pokračování monoterapie topotekanem u pacientek s karcinomem děložního hrdla, pokud je podávání cisplatiny přerušeno.

Pediatrická populace

Vzhledem k omezeným zkušenostem s podáváním přípravku dětem nemůže být podáno žádné doporučení pro léčbu přípravkem HYCAMTIN u pediatrických pacientů (viz bod 5.1 a 5.2).

4.3 Kontraindikace

HYCAMTIN je kontraindikován u nemocných,

- kteří mají v anamnéze výskyt hypersenzitivních reakcí na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku obsaženou v přípravku,

- které kojí (viz bod 4.6),

- kteří mají již před zahájením prvního cyklu těžký útlum kostní dřeně vyjádřený výchozím počtem neutrofilů < 1,5x 10⁹/l a/nebo počtem trombocytů < 100x 10⁹/l.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Hematologická toxicita je závislá na dávce. Během léčby je nutné pravidelně kontrolovat krevní obraz včetně diferenciálního rozpočtu bílých krvinek a počtu trombocytů (viz bod 4.2).

Podobně jako ostatní cytostatika může topotekan způsobit těžkou myelosupresi. U pacientů léčených topotekanem byla hlášena myelosuprese vedoucí k sepsi a úmrtí v důsledku sepse (viz bod 4.8).

Topotekanem vyvolaná neutropenie může způsobit neutropenickou kolitidu. V klinických studiích s topotekanem byly hlášeny případy neutropenické kolitidy s fatálními následky. U pacientů s horečkou, neutropenií a odpovídajícími příznaky abdominální bolesti by měla být zvážena možnost rozvoje neutropenické kolitidy.

Při léčbě topotekanem byly hlášeny případy intersticiální plicní nemoci (IPN), z nichž některé byly fatální (viz bod 4.8). Rizikové faktory zahrnují intersticiální plicní nemoc v anamnéze, plicní fibrózu, plicní karcinom, ozařování hrudníku a užívání pneumotoxických léků a/nebo užívání faktorů stimulujících kolonie. Pacienti musí být sledováni s ohledem na možný výskyt plicní ch příznaků svědčících pro intersticiální plicní chorobu (např. kašel, horečka, dušnost a/nebo hypoxie) a v případě potvrzení diagnózy intersticiální plicní nemoci musí být léčba topotekanem ukončena.

Léčba topotekanem v monoterapii a topotekanem v kombinaci s cisplatinou je často spojena s klinicky relevantní trombocytopenií. Tuto skutečnost je třeba při předepisování přípravku HYCAMTIN vzít v úvahu např. v případech, kdy se zvažuje léčba u pacientek se zvýšeným rizikem nádorového krvácení.

U pacientů v celkově špatném stavu (PS > 1) lze očekávat nižší terapeutickou odpověď a vyšší výskyt komplikací, jako jsou například horečka, infekce a sepse (viz bod 4.8). Pečlivé posouzení celkového stavu v době podávání léčby je důležité pro ujištění, že nedošlo ke zhoršení celkového stavu pacienta na úroveň 3.

Dosud jsou jen omezené zkušenosti s podáváním topotekanu nemocným s těžkým poškozením funkce ledvin (clearance kreatininu < 20 ml/min) nebo s těžkým poškozením jaterních funkcí způsobeným cirhózou (sérový bilirubin > 10 mg/dl). U těchto skupin nemocných nelze proto podání topotekanu doporučit.

Malé skupině nemocných s poruchou jaterních funkcí (sérový bilirubin v rozmezí 1,5 mg/dl a 10 mg/dl) byla podávána intravenózní dávka topotekanu 1,5 mg/m² po dobu 5 dní každé 3 týdny.

Došlo k redukci clearance topotekanu, nicméně pro stanovení doporučeného dávkování pro tuto skupinu nemocných dosud není dostačující množství údajů.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Nebyly prováděny žádné in vivo studie u lidí týkající se farmakokinetických interakcí.

Topotekan neinhibuje humánní enzymy P450 (viz bod 5.2). V populační studii nebylo při intravenózní formě aplikace prokázáno, že by souběžné podávání granisetronu, ondansetronu, morfinu nebo kortikosteroidů mělo signifikantní vliv na farmakokinetiku celkového topotekanu (účinné i neúčinné formy).

Při kombinované léčbě topotekanem a dalšími protinádorovými chemoterapeutiky může být pro zlepšení snášenlivosti nezbytná redukce dávek jednotlivých léčiv. Při kombinaci topotekanu s platinovými cytostatiky dochází k rozdílným interakcím v závislosti na tom, zda je platinové cytostatikum podáno první nebo pátý den podávání topotekanu. Pokud jsou cisplatina nebo karboplatina aplikovány první den podávání topotekanu, musí být pro zlepšení snášenlivosti podány nižší dávky těchto léčiv než v případě jejich aplikace pátý den podávání topotekanu.

Při podávání topotekanu (0,75 mg/m²/den po dobu pěti po sobě následujících dnů) a cisplatiny (60 mg/m²/den první den) 13 pacientkám s ovariálním karcinomem bylo 5. den léčby zaznamenáno mírné zvýšení AUC (12 %, n = 9) a C_max (23 %, n = 11). Není pravděpodobné, že by toto zvýšení bylo klinicky relevantní.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Antikoncepce u mužů a žen

Podobně jako při léčbě ostatními cytostatiky musí být i při léčbě topotekanem kteréhokoli ze sexuálních partnerů používána účinná antikoncepční metoda.

Léčba u fertilních žen

V preklinických studiích bylo prokázáno, že topotekan má embryotoxické i fetotoxické účinky (viz bod 5.3). Podobně jako ostatní cytostatika může topotekan způsobit poškození plodu a proto by měly být ženy v reprodukčním věku poučeny o tom, že nemají v období terapie topotekanem otěhotnět.

Těhotenství

Pokud je topotekan užíván v průběhu těhotenství nebo pokud dojde k otěhotnění v průběhu léčby topotekanem, musí být pacientka upozorněna na možná rizika pro plod.

Kojení

Během kojení je podávání topotekanu kontraindikováno (viz bod 4.3). I když není prokázáno, zda topotekan prochází do mateřského mléka, musí se kojení na začátku terapie přerušit.

Fertilita

Ve studiích reprodukční toxicity prováděných na potkanech nebylo pozorováno žádné ovlivnění samčí nebo samičí fertility (viz bod 5.3). Nicméně, podobně jako všechna cytotoxická léčiva je topotekan genotoxický a ovlivnění fertility, včetně fertility mužů, nemůže být vyloučeno.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Studie hodnotící účinky na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje nebyly provedeny. Při řízení motorových vozidel a při obsluze strojů by se však měla zachovávat opatrnost, zvláště pokud přetrvává únava a astenie.

4.8 Nežádoucí účinky

Ve studiích zabývajících se hledáním optimálního dávkování, do kterých bylo zahrnuto 523 pacientek s relapsem ovariálního karcinomu a 631 nemocných s relapsem malobuněčného plicního karcinomu, byly limitujícím faktorem monoterapie topotekanem projevy hematologické toxicity. Tato toxicita byla očekávaná a reverzibilní. Nebyly zjištěny žádné známky kumulativní hematologické nebo jiné toxicity.

Profil nežádoucích účinků topotekanu podávaného v kombinaci s cisplatinou v klinických studiích u pacientek s karcinomem děložního hrdla byl v souladu s profilem nežádoucích účinků zaznamenaným při léčbě topotekanem v monoterapii. Celková hematologická toxicita je nižší u pacientů léčených topotekanem v kombinaci s cisplatinou ve srovnání s topotekanem podávaným v monoterapii, ale vyšší než při podávání samotné cisplatiny.

Při podávání topotekanu v kombinaci s cisplatinou byly hlášeny další nežádoucí účinky, tyto nežádoucí účinky však byly hlášeny při monoterapii cisplatinou a nebyly přisuzovány topotekanu. Úplný seznam nežádoucích účinků zaznamenaných při užívání cisplatiny je uveden v informaci o použití cisplatiny.

Integrované údaje o bezpečnosti topotekanu podávaného v monoterapii jsou uvedeny níže.

Nežádoucí účinky seřazené dle systémově-orgánové klasifikace a absolutní frekvence (všechny hlášené případy) jsou uvedeny níže. Frekvence nežádoucích účinků je definována jako: velmi časté (> 1/10), časté (> 1/100 až < 1/10), méně časté (> 1/1000 až < 1/100), vzácné (> 1/10 000 až < 1/1000), velmi vzácné (< 1/10 000) včetně ojedinělých případů a případů s neznámou četností (z dostupných údajů nelze určit).

V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Poruchy krve a lymfatického systému

Velmi časté: febrilní neutropenie, neutropenie (viz Gastrointestinální poruchy), trombocytopenie, anémie, leukopenie Časté: pancytopenie

Není známo: závažné krvácení (spojeno s trombocytopenií)

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy

Vzácné: intersticiální plicní nemoc (některé případy skončily fatálně)

Gastrointestinální poruchy

Velmi časté: nauzea, zvracení a průjem (tyto nežádoucí účinky mohou být závažné), zácpa, bolest břicha¹, a mukositida

¹ Neutropenická kolitida, včetně fatální neutropenické kolitidy, byla hlášena jako komplikace topotekanem vyvolané neutropenie (viz bod 4.4)

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Velmi časté: alopecie Časté: svědění

Poruchy metabolismu a výživy

Velmi časté: anorexie (může být závažná)

Infekce a infestace

Velmi časté: infekce Časté: sepse²

² Fatální případy způsobené sepsí byly hlášeny u pacientů léčených topotekanem (viz bod 4.4)

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Velmi časté: pyrexie, astenie, únava Časté: pocit celkové nevolnosti Velmi vzácné: extravazáty³

³Extravazáty byly hlášeny velmi vzácně. Reakce byly mírné a obvykle nevyžadovaly specifickou léčbu.

Poruchy imunitního systému

Časté: hypersenzitivní reakce včetně exantému Vzácné: anafylaktická reakce, angioedém, kopřivka

Poruchy jater a žlučových cest

Časté: hyperbilirubinémie

Incidence výše uvedených nežádoucích účinků je obvykle vyšší u pacientů v celkově špatném stavu (viz bod 4.4).

Četnost hematologických a jiných než hematologických nežádoucích účinků uváděných níže vychází z hlášení nežádoucích účinků považovaných za nežádoucí účinky vznikající v souvislosti/možné souvislosti s léčbou topotekanem.

Hematologické

Neutropenie: Během 1. cyklu byla pozorována těžká neutropenie (počet neutrofilů < 0,5x 10⁹/l) u 55 % pacientů (z toho u 20 % přetrvávaly déle než sedm dní) a celkově se vyskytovaly u 77 % nemocných (ve 39 % cyklů). V souvislosti s výskytem těžké neutropenie se objevila horečka a známky infekce u 16 % léčených během prvního cyklu a celkově u 23 % pacientů (v 6 % cyklů). Střední doba nástupu těžké neutropenie byla devět dní a střední délka trvání byla sedm dní. Těžká neutropenie trvající déle než sedm dní se objevila celkově v 11 % cyklů. Ve skupině všech pacientů léčených v rámci klinických studií (zahrnujících jak pacienty, u nichž se objevila těžká neutropenie, tak pacienty, u nichž se těžká neutropenie neobjevila) se u 11 % nemocných (ve 4 % cyklů) vyskytly horečky a u 26 % nemocných (v 9 % cyklů) se vyskytly infekce. U 5 % všech léčených pacientů (v 1 % cyklů) došlo navíc k rozvoji sepse (viz bod 4.4).

Trombocytopenie: Těžká trombocytopenie (počet trombocytů méně než 25x 10⁹/l) se objevila u 25 % pacientů (v 8 % cyklů), středně těžká trombocytopenie (počet trombocytů 25,0 až 50,0x 10⁹/l) u 25 % pacientů (v 15 % cyklů). Střední doba nástupu těžké trombocytopenie byla 15. den a střední délka trvání byla pět dní. Transfuze trombocytární masy byla podána ve 4 % cyklů. Signifikantní následky vznikající v souvislosti s trombocytopenií, včetně úmrtí v důsledku nádorového krvácení, byly hlášeny vzácně.

Anémie: Středně těžká až těžká anémie (Hb < 8,0 g/dl) byla pozorována u 37 % léčených (ve 14 % cyklů). Transfuze erytrocytární masy byla aplikována u 52 % pacientů (v 21 % cyklů).

Jiné než hematologické

Nejčastěji zaznamenané nežádoucí účinky jiné než hematologické byly gastrointestinální nežádoucí účinky, jako např. nauzea (52 %), zvracení (32 %), průjem (18 %), zácpa (9 %) a dále mukositida (14 %). Těžké projevy (3. nebo 4. stupně) nauzey, zvracení, průjmu a mukositidy se objevovaly ve 4, respektive 3, 2 a 1 %.

Mírná bolest břicha byla popsána u 4 % nemocných.

Únavu uvádělo asi 25 % a astenii 16 % nemocných léčených topotekanem. Výskyt těžké únavy a astenie (3. nebo 4. stupně) byl 3, resp. 3 %.

Kompletní nebo významná alopecie byla pozorována u 30 % nemocných a částečná alopecie u 15 % nemocných.

Mezi jiné vážné nežádoucí účinky, které se vyskytovaly u pacientů a které vznikaly v přímé nebo možné souvislosti s léčbou topotekanem, patří anorexie (12 %), nevolnost (3 %) a hyperbilirubinémie (1 %).

Alergické reakce zahrnující exantém, kopřivku, angioedém a anafylaktickou reakci byly hlášeny vzácně. V klinických studiích byl exantém zaznamenán u 4 % nemocných a svědění u 1,5 % nemocných.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Případy předávkování byly hlášeny u pacientů léčených intravenózně podávaným topotekanem (až do 10násobku doporučené dávky) i topotekanem podávaným ve formě tobolek (až do 5násobku doporučené dávky). Pozorované známky a příznaky předávkování byly konzistentní se známými nežádoucími účinky spojenými s topotekanem (viz bod 4.8). Primárními komplikacemi předávkování jsou myelosuprese a mukositida. Kromě toho bylo při předávkování intravenózně podávaným topotekanem hlášeno zvýšení hodnot jaterních enzymů.

Antidotum použitelné při předávkování topotekanem není známé. Další léčba má probíhat podle klinické potřeby nebo podle doporučení národního toxikologického centra, pokud je dostupné.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: jiná cytostatika: ATC kód, L01X X17.

Cytostatická aktivita topotekanu spočívá v inhibici enzymu topoizomerázy I, který hraje důležitou roli při procesu replikace tím, že uvolňuje torzní napětí molekuly DNA před místem větvení. Topotekan inhibuje topoizomerázu I stabilizací kovalentního komplexu mezi enzymem a štěpeným vláknem DNA, což je mezistupeň katalytického procesu. Inhibice topoizomerázy I topotekanem vede v buňce k indukci jednovláknových zlomů v DNA.

Ve srovnávací studii topotekanu a paklitaxelu byla u pacientek s ovariálním karcinomem léčených v první fázi platinovými cytostatiky (n = 112, resp. n = 114) zaznamenána odpověď na léčbu (95% IS) u 20,5 % (13 %, 28 %) pacientek léčených topotekanem oproti 14 % (8 %, 20 %) pacientek léčených paklitaxelem. Střední doba k začátku progrese onemocnění byla 19 týdnů při léčbě topotekanem a 15 týdnů při léčbě paklitaxelem (poměr rizik 0,7 [0,6; 1,0]). Střední doba přežívání byla u topotekanu 62 týdnů, u paklitaxelu 53 týdnů (poměr rizik 0,9 [0,6; 1,3 ]).

V celém programu zaměřeném na nemocné s ovariálním karcinomem (n = 392, všechny pacientky byly v předchozím období léčeny cisplatinou nebo cisplatinou a paklitaxelem) byla pozitivní terapeutická odpověď 16%. Střední doba k začátku odpovědi na léčbu činila v klinických studiích 7,6 - 11,6 týdnů. U pacientek, u nichž terapie cisplatinou nebyla účinná nebo u nichž došlo během 3 měsíců po léčbě cisplatinou k relapsu (n = 186), byla pozitivní terapeutická odpověď 10%.

Tyto údaje by se měly hodnotit v souvislosti s celkovým bezpečnostním profilem léčivého přípravku, zvláště ve vztahu k hematologické toxicitě (viz bod 4.8).

Retrospektivně byly analyzovány údaje 523 pacientek s relapsem ovariálního karcinomu. Úplná nebo částečná odpověď na léčbu byla pozorována v 87 případech, z toho u 13 pacientek během pátého a šestého cyklu a u 3 pacientek ještě později. Z pacientek, které byly léčeny více než šesti cykly, 91 % buď dokončilo léčbu podle plánu, nebo bylo léčeno až do progrese onemocnění a pouze u 3 % byla léčba ukončena pro nežádoucí účinky.

SCLC s relapsem

Ve fázi III klinické studie (studie 478) byl porovnáván perorální topotekan plus nejvhodnější symptomatická léčba (BSC) (n = 71) se samotnou BSC (n = 70) u pacientů s relapsem následujícím po léčbě první volby (střední doba k začátku progrese onemocnění [TTP] od ukončení léčby první volby: 84 dní pro perorální topotekan + BSC, 90 dní pro BSC), u kterých nebyla opakovaná léčba intravenózními cytostatiky považována za vhodnou. Ve skupině užívající perorální topotekan v kombinaci s BSC došlo ke statisticky významnému zlepšení celkového přežití ve srovnání se skupinou užívající samotnou BSC (Log-rank p = 0,0104). Neupravený poměr rizik činil pro skupinu užívající perorální topotekan plus BSC v porovnání se skupinou užívající samotnou BSC 0,64 (95% IS: 0,45; 0,90). Střední doba přežití u pacientů léčených topotekanem + BSC byla 25,9 týdnů (95% IS 18,3; 31,6) ve srovnání s 13,9 týdny (95% IS: 11,1; 18,6) u pacientů užívajících samotnou BSC (p = 0,0104).

Hlášení symptomů pacienty za použití nezaslepeného hodnocení prokázala konzistentní trend zlepšování symptomů pro perorální topotekan v kombinaci s BSC.

K posouzení účinnosti perorálního topotekanu ve srovnání s intravenózním topotekanem u pacientů, u kterých došlo k relapsu za > 90 dnů po skončení jednoho předchozího chemoterapeutického režimu byly provedeny jedna studie fáze 2 (studie 065) a jedna studie fáze 3 (studie 396) (viz Tabulka 1). Hlášení symptomů pacienty při nezaslepeném hodnocení v obou těchto studiích prokázala, že je perorální i intravenózní léčba topotekanem spojena s podobným paliativním účinkem na symptomy u pacientů s relapsem SCLC reagujícím na léčbu.

Tabulka 1. Souhrn údajů týkajících se přežití, četnosti odpovědi a doby do začátku progrese onemocnění u pacientů s SCLC léčených perorálním přípravkem HYCAMTIN nebo intravenózním přípravkem HYCAMTIN.

	Studie 065		Studie 396
	Perorální	Intravenózní	Perorální	Intravenózní
	topotekan	topotekan	topotekan	topotekan
	(N = 52)	(N = 54)	(N = 153)	(N = 151)
Střední doba přežití	32,3	25,1	33,0	35,0
(týdny) (95% IS)	(26,3; 40,9)	(21,1;33,0)	(29,1; 42,4)	(31,0; 37,1)
Poměr rizik (95% IS)	0,88 (0,59; 1,31)		0,88 (0,7; 1,11)
v Četnost odpovědi (%) (95% IS)	23,1 (11,6; 34,5)	14,8 (5,3; 24,3)	18,3 (12,2; 24,4)	21,9 (15,3;28,5)
Rozdíl v četnosti odpovědi (95% IS)	8,3 (-6,6; 23,1)		-3,6 (-12,6; 5,5)
Střední doba do začátku	14,9	13,1	11,9	14,6
progrese (týdny) (95% IS)	(8,3; 21,3)	(11,6; 18,3)	(9,7; 14,1)	(13,3; 18,9)
Poměr rizik (95% IS)	0,90 (0,60; 1,35)		1,21 (0,96; 1,53)

N = celkový počet léčených pacientů. IS = interval spolehlivosti.

Ve fázi III další randomizované klinické studie srovnávající i.v. topotekan s cyklofosfamidem, adriamycinem (doxorubicinem) a vinkristinem (CAV) u pacientů s relapsem SCLC odpovídajícím na léčbu činila celková odpověď na léčbu 24,3 % u skupiny užívající topotekan ve srovnání s 18,3 % u skupiny dostávající CAV. Střední doba do začátku progrese onemocnění byla u obou skupin podobná (13,3 týdne, respektive 12,3 týdne). Poměr rizika pro přežití po podání i.v. topotekanu vzhledem k podání CAV byl 1,04 (95% IS 0,78 - 1,40).

Míra odpovědi na léčbu topotekanem v kombinovaném programu léčby malobuněčného plicního karcinomu (n = 480) u pacientů s relapsem onemocnění odpovídajícím na terapii první volby byla

20,2 %. Střední doba přežití byla 30,3 týdnů (95% IS: 27,6; 33,4).

V populaci pacientů s refrakterním SCLC (neodpovídajícím na léčbu první volby) činila míra odpovědi na léčbu 4,0 %.

Ve fázi III randomizované, srovnávací studie prováděné skupinou pro gynekologickou onkologii (GOG 0179) byl porovnáván topotekan plus cisplatina (n = 147) se samotnou cisplatinou (n = 146) v léčbě histologicky potvrzeného perzistentního, rekurentního karcinomu děložního hrdla nebo karcinomu děložního hrdla stádia IVB v případech, kdy kurativní chirurgická léčba a/nebo radioterapie nebyly považovány za vhodné. Topotekan s cisplatinou byly statisticky signifikantně účinněj ší v ovlivnění celkového přežití oproti monoterapii cisplatinou po úpravě v interim analýze (Log-rank p = 0,033).

Tabulka 2. Výsledky studie GOG-0179._

ITT populace
	Cisplatina 50 mg/m² d. 1 q21 d.	Cisplatina 50 mg/m² d. 1 + Topotekan 0.75 mg/m² dx3 q21
Přežití (měsíce)	(n =146)	(n = 147)
Medián (95% I.S.)	6,5 (5,8; 8,8)	9,4 (7,9; 11,9)
Poměr rizik (95% I.S.)	0,76 (0,59-0,98)
Log rank p-hodnota	0,033

Pacientky bez předchozího podání chemoradioterapie s cisplatinou
	Cisplatina	T opotekan/Cisplatina
Přežití (měsíce)	(n = 46)	(n = 44)
Medián (95% I.S.)	8,8 (6,4; 11,5)	15,7 (11,9; 17,7)
Poměr rizik (95% I.S.)	0,51 (0,31; 0,82)

Pacientky s předchozím	podáním chemorat	ioterapie s cisplatinou
	Cisplatina	T opotekan/Cisplatina
Přežití (měsíce)	(n = 72)	(n = 69)
Medián (95% I.S.)	5,9 (4,7; 8,8)	7,9 (5,5; 10,9)
Poměr rizik (95% I.S.)	0,85 (0,59; 1,21)

U pacientek (n = 102), u kterých došlo k rekurenci onemocnění po 180 dnech, byl medián přežití ve větvi s topotekanem a cisplatinou 9,9 měsíce (95% IS: 7; 12,6) oproti 6,3 měsíce (95% IS: 4,9; 9,5) ve větvi s cisplatinou s poměrem rizik 0,75 (0,49; 1,16).

Topotekan byl také hodnocen v pediatrické populaci; k dispozici jsou však pouze omezené údaje týkající se účinnosti a bezpečnosti.

V otevřené studii zahrnující děti (n = 108, věkové rozmezí: od kojeneckého věku do 16 let) s rekurentními nebo progresivními solidními nádory byl topotekan podáván v počáteční dávce

2,0 mg/m² ve formě 30minutové infuze po dobu 5 dnů opakovaně každé 3 týdny až po dobu jednoho roku v závislosti na odpovědi na léčbu. Typy nádorů zahrnovaly Ewingův sarkom/primitivní neuroektodermální nádor, neuroblastom, osteoblastom a rabdomyosarkom. Protinádorová aktivita byla prokázána zejména u pacientů s neuroblastomem. Toxicita topotekanu u pediatrických pacientů s rekurentními a refrakterními solidními nádory byla podobná toxicitě zaznamenané již dříve u dospělých pacientů. V této studii dostalo 46 pacientů (43 %) G-CSF ve více než 192 (42,1 %) cyklech; 65 pacientům (60 %) byla podána transfúze erytrocytů a 50 pacientů (46 %) dostalo transfúzi trombocytů ve více než 139, respektive 159 cyklech (30,5 %, resp. 34,9 %). Na základě faktoru limitujícího dávku, kterým byla myelosuprese, byla ve farmakokinetické studii u pediatrických pacientů s refrakterními solidními nádory (viz bod 5.2) stanovena maximální tolerovaná dávka (MTD) ve výši 2,0 mg/m²/den při podání G-CSF a 1,4 mg/m²/den bez podávání G-CSF.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Po intravenózním podání topotekanu v denních dávkách 0,5 až 1,5 mg/m² ve formě 30minutové infuze po dobu 5 dnů je jeho plazmatická clearance vysoká (62 l/hodinu; SD 22), odpovídá přibližně 2/3 jaterního krevního průtoku. Topotekan má též velký distribuční objem (okolo 132 l; SD 57) a relativně krátký biologický poločas, asi 2 až 3 hodiny. Srovnání farmakokinetických parametrů nenaznačuje žádné změny farmakokinetiky během opakované aplikace po dobu 5 dnů. Plocha pod křivkou roste proporcionálně se zvyšující se dávkou léku. Při opakovaném denním podávání nedochází k žádnému nebo pouze mírnému hromadění topotekanu a neexistuje žádný důkaz o změně farmakokinetiky po podání opakovaných dávek. V preklinických studiích bylo prokázáno, že vazba na plazmatické bílkoviny je nízká (35 %) a distribuce mezi krevními elementy a plazmou je homogenní.

Eliminace topotekanu z lidského organismu byla hodnocena jen částečně. Topotekan je metabolizován z převážné části hydrolýzou laktonového kruhu za vzniku karboxylátu s otevřeným kruhem.

Metabolismus představuje < 10 % eliminace topotekanu. N-demetylovaný metabolit, u kterého byla v testu na buňkách prokázána aktivita podobná jako u mateřské látky nebo menší, byl nalezen v moči, plazmě a stolici. Průměrný poměr AUC metabolitu a mateřské látky byl méně než 10 % pro celkový topotekan i lakton topotekanu. Metabolit vznikající po O-glukuronidaci topotekanu a N-demethylovaný topotekan byly nalezeny v moči.

Celkové vyloučení léčivu příbuzných látek po pěti dnech léčby topotekanem činilo 71 až 76 % podané

i.v. dávky. Přibližně 51 % bylo vyloučeno ve formě celkového topotekanu a 3 % ve formě N-demethyl topotekanu močí. Vylučování celkového topotekanu stolicí činilo 18 %, zatímco vylučování N-demethylovaného metabolitu stolicí bylo 1,7 %. Celkově N-demethylovaný metabolit tvořil v průměru méně než 7 % (rozmezí 4-9 %) z celkového množství léčivu příbuzných látek v moči a stolici. Množství topotekan-O-glukuronidu a N-demethylovaného topotekan-O-glukuronidu v moči bylo méně než 2,0 %.

Údaje z in vitro studií používajících lidské jaterní mikrozomy naznačují tvorbu malého množství N-demethylovaného topotekanu. In vitro topotekan neinhibuje humánní P450 enzymy CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E, CYP3A nebo CYP4A ani humánní cytosolové enzymy dihydropyrimidin a xanthinoxidázu.

Při kombinované léčbě s cisplatinou (cisplatina podaná 1. den, topotekan podáván 1. až 5. den) došlo ke snížení clearance topotekanu v 5. dnu ve srovnání s 1. dnem (19,1 l/h/m² oproti 21,3 l/h/m²) [n = 9] (viz bod 4.5).

Plazmatická clearance u nemocných s jaterním poškozením (sérový bilirubin v rozmezí od 1,5 mg/dl do 10 mg/dl) byla snížena asi na 67 % ve srovnání s kontrolní skupinou. Biologický poločas topotekanu byl prodloužen asi o 30 %, nebyl však prokázán rozdíl v jeho distribučním objemu. Plazmatická clearance celkového topotekanu (aktivní i inaktivní formy) se u pacientů s jaterním poškozením snížila jen o 10 % ve srovnání s kontrolní skupinou.

Plazmatická clearance u nemocných s poškozením ledvin (clearance kreatininu 41 až 60 ml/min) byla snížena asi na 67 % ve srovnání s kontrolním souborem. Distribuční objem byl lehce snížen a biologický poločas zvýšen pouze o 14 %. U nemocných se středně závažnou poruchou renálních funkcí byla plazmatická clearance topotekanu snížena na 34 % hodnoty kontrolní skupiny. Průměrný biologický poločas vzrostl z 1,9 hodin na 4,9 hodin.

V populační studii neměly faktory jako věk, tělesná hmotnost a ascites žádný významný vliv na clearance celkového topotekanu (účinné i neúčinné formy).

Pediatrická populace

Farmakokinetika topotekanu podávaného ve formě 30minutové infuze po dobu 5 dnů byla posuzována ve dvou studiích. V první studii bylo hodnoceno dávkové rozmezí od 1,4 mg/m² do 2,4 mg/m² u dětí (ve věku od 2 do 12 let, n = 18), dospívajících (ve věku od 12 do 16 let, n = 9) a mladých pacientů (ve věku 16 až 21 let, n = 9) s refrakterními solidními nádory. Ve druhé studii bylo hodnoceno dávkové rozmezí od 2,0 mg/m² do 5,2 mg/m² u dětí (n = 8), dospívajících (n = 3) a mladých pacientů (n = 3) s leukémií. V těchto studiích nebyly zaznamenány zjevné rozdíly ve farmakokinetice topotekanu mezi dětmi, dospívajícími a mladými pacienty se solidními nádory nebo s leukémií, vzhledem k omezeným údajům však není možno vyvodit z těchto studií konečné závěry.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

S ohledem na mechanismus účinku působí topotekan genotoxicky in vitro na savčí buňky (buňky myšího lymfomu a lidské lymfocyty a) a in vivo na buňky kostní dřeně myší. Topotekan způsobuje u potkanů a u králíků embryo-fetální letalitu.

Ve studiích reprodukční toxicity topotekanu provedených na potkanech nebylo zaznamenáno žádné ovlivnění samčí ani samičí fertility; u samic však byla pozorována častěj ší ovulace a mírně zvýšené preimplantační ztráty.

Kancerogenní účinek topotekanu nebyl studován.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Kyselina vinná (E334)

Mannitol (E421)

Kyselina chlorovodíková (E507) Hydroxid sodný

6.2 Inkompatibility

Nejsou známy.

6.3 Doba použitelnosti

Lahvičky 3 roky

Rekonstituované a naředěné roztoky

Přípravek má být použit ihned po rekonstituci, protože neobsahuje konzervační látky. Pokud se rekonstituce a ředění provádí za přísně aseptických podmínek (např. v laminárním boxu), je možné přípravek podat (infuze ukončena) až do 12 hodin (při uchovávání za pokojové teploty), případně až do 24 hodin (při uchovávání za teploty 2 až 8 °C) po prvním otevření injekční lahvičky.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte injekční lahvičku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.

6.5 Druh obalu a obsah balení

HYCAMTIN 1 mg je dodáván ve skleněných lahvičkách (o velikosti 5 ml) z flintového skla typu I s šedivou pryžovou zátkou (o šířce 13 mm), ochrannou hliníkovou pertlí (o šířce 13 mm) a plastikovým chráničem.

HYCAMTIN 1 mg se dodává v papírových krabičkách obsahujících 1 lahvičku nebo 5 lahviček.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

HYCAMTIN 1 mg lahvičky je nutné nejprve rozpustit přidáním vody na injekci v množství 1,1 ml. Protože má HYCAMTIN přeplnění o 10 %, bude mít čirý, rekonstituovaný roztok žlutou až žlutozelenou barvu a koncentraci 1 mg topotekanu v 1 ml. Rekonstituovaný roztok je nutno dále naředit na vhodný objem buď 0,9% infuzním roztokem chloridu sodného nebo 5% infuzním roztokem glukózy. Výsledná koncentrace roztoku topotekanu pro infuzi má být 25 až 50 mikrogramů v 1 ml.

Při zacházení s protinádorovými léky a odstraňování jejich zbytků musí být dodrženy následující zásady:

- Rekonstituci léčivého přípravku smí provádět pouze školený personál.

- Těhotné ženy nesmí s tímto léčivým přípravkem pracovat.

- Při rekonstituci tohoto léčivého přípravku je nutné používat ochranný oděv, včetně masky, brýlí a rukavic.

- Všechny pomůcky použité při aplikaci nebo čištění, včetně rukavic, musí být uloženy do odpadních vaků určených pro vysoce rizikový odpad likvidovaný spálením při vysoké teplotě. Tekuté zbytky je možno vylít po naředění větším množstvím vody.

- Pokud se topotekan dostane na kůži nebo do oka, je nutné okamžité a důkladné opláchnutí postiženého místa velkým množstvím vody.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Novartis Europharm Limited Frimley Business Park Camberley GU16 7SR Velká Británie

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLA

Lahvičky o obsahu 1 mg:

5 lahviček EU/1/96/027/004

1 lahvička EU/1/96/027/005

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 12/11/1996

Datum posledního prodloužení registrace 13/11/2006

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku j sou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu/.

NÁZEV PŘÍPRAVKU

HY CAMTIN 4 mg prášek pro přípravu koncentrátu pro přípravu infuzního roztoku

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna lahvička obsahuje 4 mg topotecanum (jako hydrochlorid). Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Prášek pro přípravu koncentrátu pro přípravu infuzního roztoku. Světle žlutý až nazelenalý prášek.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Topotekan je v monoterapii indikován k léčbě:

• nemocných s metastazujícím karcinomem ovarií v případě selhání léků první volby nebo následné terapie.

• nemocných s relapsem malobuněčného plicního karcinomu (SCLC), u kterých není opakovaná léčba režimem první volby považována za vhodnou (viz bod 5.1).

4.2 Dávkování a způsob podání

Způsob podání

Topotekan musí být před použitím rozpuštěn a dále naředěn (viz bod 6.6).

Dávkování

Při současném podávání s cisplatinou je třeba prostudovat úplnou informaci o použití cisplatiny.

Před podáním prvního cyklu topotekanu musí mít pacientky výchozí počet neutrofilů > 1,5x 10⁹ /l, počet trombocytů musí být > 100x 10⁹ /l a hodnoty hemoglobinu > 9 g/dl (po transfuzi, pokud j e nutná).

Ovariální karcinom a malobuněčný plicní karcinom

Počáteční dávkování

Následující dávkování

Topotekan nesmí být znovu aplikován, pokud není počet neutrofilů > 1x 10⁹ /l, počet trombocytů > 100x 10⁹/l a pokud nejsou hodnoty hemoglobinu > 9 g/dl (po transfuzi, pokud je nutná).

V běžné onkologické praxi se ke zvládnutí neutropenie buď podává topotekan současně s další léčbou (např. G-CSF), nebo se k udržení počtu neutrofilů snižuje dávka.

Dávky topotekanu je třeba rovněž snížit, pokud počet trombocytů klesne pod hodnotu 25x 10⁹/l.

V klinických studiích byla aplikace topotekanu přerušena, pokud redukce dávky na 1,0 mg/m²nedostačovala a vzhledem k nežádoucím účinkům by bylo nezbytné její další snížení.

Karcinom děložního hrdla

Počáteční dávkování

Následující dávkování

Topotekan nesmí být znovu aplikován, pokud není počet neutrofilů vyšší nebo roven 1,5x 10⁹/l, počet trombocytů není vyšší nebo roven 100x 10⁹/l a pokud nejsou hodnoty hemoglobinu vyšší nebo rovny 9 g/dl (po transfúzi, pokud je nutná).

V běžné onkologické praxi se ke zvládnutí neutropenie buď podává topotekan současně s další léčbou (např. G-CSF), nebo se k udržení počtu neutrofilů snižuje dávka.

Podobně má být dávka snížena, pokud dojde k poklesu počtu trombocytů pod 25x 10⁹/l.

Dávkování při renální insuficienci

Monoterapie (ovariální a malobuněčný plicní karcinom)

Kombinovaná léčba (karcinom děložního hrdla)

Pediatrická populace

Vzhledem k omezeným zkušenostem s podáváním přípravku dětem nemůže být podáno žádné doporučení pro léčbu přípravkem HYCAMTIN u pediatrických pacientů (viz bod 5.1 a 5.2).

4.3 Kontraindikace

HYCAMTIN je kontraindikován u nemocných,

- kteří mají v anamnéze výskyt hypersenzitivních reakcí na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku obsaženou v přípravku

- které kojí (viz bod 4.6)

- kteří mají již před zahájením prvního cyklu těžký útlum kostní dřeně vyjádřený výchozím počtem neutrofilů < 1,5x 10⁹/l a/nebo počtem trombocytů < 100x 10⁹/l.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Hematologická toxicita je závislá na dávce. Během léčby je nutné pravidelně kontrolovat krevní obraz včetně diferenciálního rozpočtu bílých krvinek a počtu trombocytů (viz bod 4.2).

Dosud jsou jen omezené zkušenosti s podáváním topotekanu nemocným s těžkým poškozením funkce ledvin (clearance kreatininu < 20 ml/min) nebo s těžkým poškozením jatemích funkcí způsobených cirhózou (sérový bilirubin > 10 mg/dl). U těchto skupin nemocných nelze proto podání topotekanu doporučit.

Malé skupině nemocných s poruchou jaterních funkcí (sérový bilirubin v rozmezí 1,5 mg/dl a 10 mg/dl) byla podávána intravenózně dávka topotekanu 1,5 mg/m² po dobu 5 dní každé 3 týdny. Došlo k redukci clearance topotekanu, nicméně pro stanovení doporučeného dávkování pro tuto skupinu nemocných dosud není dostačující množství údajů.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Nebyly prováděny žádné in vivo studie u lidí týkající se farmakokinetických interakcí.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Antikoncepce u mužů a žen

Podobně jako při léčbě ostatními cytostatiky musí být i při léčbě topotekanem kteréhokoli ze sexuálních partnerů používána účinná antikoncepční metoda.

Léčba u fertilních žen

V preklinických studiích bylo prokázáno, že topotekan má embryotoxické i fetotoxické účinky (viz bod 5.3). Podobně jako ostatní cytostatika může topotekan způsobit poškození plodu, a proto by měly být ženy v reprodukčním věku poučeny o tom, že nemají v období terapie topotekanem otěhotnět.

Těhotenství

Pokud je topotekan užíván v průběhu těhotenství nebo pokud dojde k otěhotnění v průběhu léčby topotekanem, musí být pacientka upozorněna na možná rizika pro plod.

Kojení

Během kojení je podávání topotekanu kontraindikováno (viz bod 4.3). I když není prokázáno, zda topotekan prochází do mateřského mléka, musí se kojení na začátku terapie přerušit.

Fertilita

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

4.8 Nežádoucí účinky

Integrované údaje o bezpečnosti topotekanu podávaného v monoterapii jsou uvedeny níže.

Nežádoucí účinky seřazené dle systémově-orgánové klasifikace a absolutní frekvence (všechny hlášené případy) jsou uvedeny níže. Frekvence nežádoucích účinků je definována jako: velmi časté (> 1/10), časté (> 1/100 až < 1/10), méně časté ( > 1/1000 až < 1/100), vzácné ( > 1/10 000 až < 1/1000), velmi vzácné (< 1/10 000) včetně ojedinělých případů a případů s neznámou četností (z dostupných údajů nelze určit).

V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Poruchy krve a lymfatického systému

Velmi časté: febrilní neutropenie, neutropenie (viz Gastrointestinální poruchy), trombocytopenie, anémie, leukopenie Časté: pancytopenie

Není známo: závažné krvácení (spojeno s trombocytopenií)

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy

Vzácné: intersticiální plicní nemoc (některé případy končily fatálně)

Gastrointestinální poruchy

Velmi časté: nauzea, zvracení a průjem (tyto nežádoucí účinky mohou být závažné), zácpa, bolest břicha¹, a mukositida

¹ Neutropenická kolitida, včetně fatální neutropenické kolitidy, byla hlášena jako komplikace topotekanem vyvolané neutropenie (viz bod 4.4).

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Velmi časté: alopecie Časté: svědění

Poruchy metabolismu a výživy

Velmi časté: anorexie (může být závažná)

Infekce a infestace

Velmi časté: infekce Časté: sepse²

² Fatální případy způsobené sepsí byly hlášeny u pacientů léčených topotekanem (viz bod 4.4)

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Velmi časté: pyrexie, astenie, únava Časté: pocit celkové nevolnosti Velmi vzácné: extravazáty³

³Extravazáty byly hlášeny velmi vzácně. Reakce byly mírné a obvykle nevyžadovaly specifickou léčbu.

Poruchy imunitního systému

Časté: hypersenzitivní reakce včetně exantému Vzácné: anafylaktická reakce, angioedém, kopřivka

Poruchy jater a žlučových cest

Časté: hyperbilirubinémie

Incidence výše uvedených nežádoucích účinků je obvykle vyšší u pacientů v celkově špatném stavu (viz bod 4.4).

Hematologické

Jiné než hematologické

Mírná bolest břicha byla popsána u 4 % nemocných.

Únavu uvádělo asi 25 % a astenii 16 % nemocných léčených topotekanem. Výskyt těžké únavy a astenie (3. nebo 4. stupně) byl 3, resp. 3 %.

Kompletní nebo významná alopecie byla pozorována u 30 % nemocných a částečná alopecie u 15 % nemocných.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

4.9 Předávkování

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: jiná cytostatika, ATC kód: L01XX17.

Ve srovnávací studii topotekanu a paklitaxelu byla u pacientek s ovariálním karcinomem léčených v první fázi platinovými cytostatiky (n = 112, resp. n = 114) zaznamenána odpověď na léčbu (95 % IS) u 20,5 % (13 %, 28 %) pacientek léčených topotekanem oproti 14 % (8 %, 20 %) pacientek léčených paklitaxelem. Střední doba k začátku progrese onemocnění byla 19 týdnů při léčbě topotekanem a 15 týdnů při léčbě paklitaxelem (poměr rizik 0,7 [0,6; 1,0]). Střední doba přežívání byla u topotekanu 62 týdnů, u paklitaxelu 53 týdnů (poměr rizik 0,9 [0,6; 1,3 ]).

7,6 - 11,6 týdnů. U pacientek, u nichž terapie cisplatinou nebyla účinná nebo u nichž došlo během 3 měsíců po léčbě cisplatinou k relapsu (n = 186), byla pozitivní terapeutická odpověď 10 %.

Tyto údaje by se měly hodnotit v souvislosti s celkovým bezpečnostním profilem léčivého přípravku, zvláště ve vztahu k hematologické toxicitě (viz bod 4.8).

SCLC s relapsem

Ve fázi III klinické studie (studie 478) byl porovnáván perorální topotekan plus nejvhodnější symptomatická léčba (BSC) (n = 71) se samotnou BSC (n = 70) u pacientů s relapsem následujícím po léčbě první volby (střední doba k začátku progrese onemocnění [TTP] od ukončení léčby první volby: 84 dní pro perorální topotekan + BSC, 90 dní pro BSC), u kterých nebyla opakovaná léčba intravenózními cytostatiky považována za vhodnou. Ve skupině užívaj ící perorální topotekan v kombinaci s BSC došlo ke statisticky významnému zlepšení celkového přežití ve srovnání se skupinou užívající samotnou BSC (Log-rank p = 0,0104). Neupravený poměr rizik činil pro skupinu užívající perorální topotekan plus BSC v porovnání se skupinou užívající samotnou BSC 0,64 (95% IS: 0,45; 0,90). Střední doba přežití u pacientů léčených topotekanem + BSC byla 25,9 týdnů (95% IS 18,3; 31,6) ve srovnání s 13,9 týdny (95% IS 11,1; 18,6) u pacientů užívajících samotnou BSC (p = 0,0104).

Hlášení symptomů pacienty za použití nezaslepeného hodnocení prokázala konzistentní trend zlepšování symptomů pro perorální topotekan v kombinaci s BSC.

	Studie 065		Studie 396
	Perorální	Intravenózní	Perorální	Intravenózní
	topotekan	topotekan	topotekan	topotekan
	(N = 52)	(N = 54)	(N = 153)	(N = 151)
Střední doba přežití	32,3	25,1	33,0	35,0
(týdny) (95% IS)	(26,3; 40,9)	(21,1;33,0)	(29,1; 42,4)	(31,0; 37,1)
Poměr rizik (95% IS)	0,88 (0,59; 1,31)		0,88 (0,7; 1,11)
v Četnost odpovědi (%) (95% IS)	23,1 (11,6; 34,5)	14,8 (5,3; 24,3)	18,3 (12,2; 24,4)	21,9 (15,3;28,5)
Rozdíl v četnosti odpovědi (95% IS)	8,3 (-6,6; 23,1)		-3,6 (-12,6; 5,5)
Střední doba do začátku	14,9	13,1	11,9	14,6
progrese (týdny) (95% IS)	(8,3; 21,3)	(11,6; 18,3)	(9,7; 14,1)	(13,3; 18,9)
Poměr rizik (95% IS)	0,90 (0,60; 1,35)		1,21 (0,96; 1,53)

N = celkový počet léčených pacientů. IS = interval spolehlivosti.

Míra odpovědi na léčbu topotekanem v kombinovaném programu léčby malobuněčného plicního karcinomu (n = 480) u pacientů s relapsem onemocnění odpovídajícím na terapii první volby byla

20,2 %. Střední doba přežití byla 30,3 týdnů (95% IS: 27,6; 33,4).

V populaci pacientů s refrakterním SCLC (neodpovídajícím na léčbu první volby) činila míra odpovědi na léčbu 4,0 %.

Tabulka 2. Výsledky studie GOG-0179._

ITT populace
	Cisplatina 50 mg/m² d. 1 q21 d.	Cisplatina 50 mg/m² d. 1 + Topotekan 0,75 mg/m² dx3 q21
Přežití (měsíce)	(n =146)	(n = 147)
Medián (95% I.S.)	6,5 (5,8; 8,8)	9,4 (7,9; 11,9)
Poměr rizik (95% I.S.)	0,76 (0,59-0,98)
Log rank p-hodnota	0,033

Pacientky bez předchozího podání chemoradioterapie s cisplatinou
	Cisplatina	T opotekan/Cisplatina
Přežití (měsíce)	(n = 46)	(n = 44)
Medián (95% I.S.)	8,8 (6,4; 11,5)	15,7 (11,9; 17,7)
Poměr rizik (95% I.S.)	0,51 (0,31; 0,82)

Pacientky s předchozím	podáním chemorat	ioterapie s cisplatinou
	Cisplatina	T opotekan/Cisplatina
Přežití (měsíce)	(n = 72)	(n = 69)
Medián (95% I.S.)	5,9 (4,7; 8,8)	7,9 (5,5; 10,9)
Poměr rizik (95% I.S.)	0,85 (0,59; 1,21)

U pacientek (n = 39), u kterých došlo k rekurenci onemocnění během 180 dnů po chemoradioterapii s cisplatinou, byl medián přežití ve větvi užívající topotekan a cisplatinu 4,6 měsíce (95% IS: 2,6; 6,1) oproti 4,5 měsíce (95% IS: 2,9; 9,6) ve větvi užívající samotnou cisplatinu s poměrem rizik 1,15 (0,59; 2,23). U pacientek (n = 102), u kterých došlo k rekurenci onemocnění po 180 dnech, byl medián přežití ve větvi s topotekanem a cisplatinou 9,9 měsíce (95% IS: 7; 12,6) oproti 6,3 měsíce (95% IS: 4,9; 9,5) ve větvi s cisplatinou s poměrem rizik 0,75 (0,49; 1,16).

Pediatrická populace

Topotekan byl také hodnocen v pediatrické populaci; k dispozici jsou však pouze omezené údaje týkající se účinnosti a bezpečnosti.

trombocytů ve více než 139, respektive 159 cyklech (30,5 %, resp. 34,9 %). Na základě faktoru limitujícího dávku, kterým byla myelosuprese, byla ve farmakokinetické studii u pediatrických pacientů s refrakterními solidními nádory (viz bod 5.2) stanovena maximální tolerovaná dávka (MTD) ve výši 2,0 mg/m²/den při podání G-CSF a 1,4 mg/m²/den bez podávání G-CSF.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Celkové vyloučení léčivu příbuzných látek po pěti dnech léčby topotekanem činilo 71 až 76 % podané

[n = 9](viz bod 4.5).

V populační studii neměly faktory jako věk, tělesná hmotnost a ascites žádný významný vliv na clearance celkového topotekanu (účinné i neúčinné formy).

Pediatrická populace

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Kancerogenní účinek topotekanu nebyl studován.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Kyselina vinná (E334)

Mannitol (E421)

Kyselina chlorovodíková (E507) Hydroxid sodný

6.2 Inkompatibility

Nejsou známy.

Lahvičky 3 roky

Rekonstituované a naředěné roztoky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte injekční lahvičku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.

6.5 Druh obalu a obsah balení

HYCAMTIN 4 mg je dodáván ve skleněných lahvičkách (o velikosti 17 ml) z flintového skla typu I s šedivou pryžovou zátkou (o šířce 20 mm), ochrannou hliníkovou pertlí (o šířce 20 mm) a plastikovým chráničem.

HYCAMTIN 4 mg se dodává v papírových krabičkách obsahujících 1 lahvičku nebo 5 lahviček.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

HYCAMTIN 4 mg lahvičky je nutné nejprve rozpustit přidáním vody na injekci v množství 4 ml. Rekonstituovaný, čirý roztok má žlutou až žluto-zelenou barvu a koncentraci 1 mg topotekanu v 1 ml. Rekonstituovaný roztok je nutno dále naředit na vhodný objem buď 0,9% infuzním roztokem chloridu sodného nebo 5% infuzním roztokem glukózy. Výsledná koncentrace roztoku topotekanu pro infuzi má být 25 až 50 mikrogramů v 1 ml.

Při zacházení s protinádorovými léky a odstraňování jejich zbytků musí být dodrženy následující zásady:

- Rekonstituci léčivého přípravku smí provádět pouze školený personál.

- Těhotné ženy nesmí s tímto léčivým přípravkem pracovat.

- Při rekonstituci tohoto léčivého přípravku je nutné používat ochranný oděv, včetně masky, brýlí a rukavic.

- Pokud se topotekan dostane na kůži nebo do oka, je nutné okamžité a důkladné opláchnutí postiženého místa velkým množstvím vody.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Novartis Europharm Limited Frimley Business Park Camberley GU16 7SR Velká Británie

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLA

Lahvičky o obsahu 4 mg:

5 lahviček EU/1/96/027/001 1 lahvička EU/1/96/027/003

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 12/11/1996

Datum posledního prodloužení registrace 13/11/2006.

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku j sou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu/.

NÁZEV PŘÍPRAVKU

HY CAMTIN 0,25 mg tvrdé tobolky

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tobolka obsahuje topotecani hydrochloridum v množství odpovídajícím topotecanum 0,25 mg. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Tvrdé tobolky.

Tobolky jsou matně bílé až žluto-bílé s vyraženým označením „HYCAMTIN” a „0,25 mg”.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

HYCAMTIN tobolky jsou v monoterapii indikovány k léčbě dospělých pacientů s relapsem malobuněčného plicního karcinomu (SCLC), u kterých není opakovaná léčba režimem první volby považována za vhodnou (viz bod 5.1).

4.2 Dávkování a způsob podání

Způsob podání

Přípravek HY CAMTIN tobolky může být předepisován a léčba smí být prováděna pouze pod dohledem lékaře se zkušenostmi v používání chemoterapie.

Dávkování

Počáteční dávkování

Doporučená dávka přípravku HYCAMTIN tobolky je 2,3 mg/m² tělesného povrchu/den podávaná pět po sobě následujících dní, s intervalem tři týdny mezi začátky jednotlivých cyklů. V léčbě je možné pokračovat, pokud je dobře snášena, až do progrese onemocnění (viz bod 4.8 a 5.1).

Tobolka/y se musí polykat celá/é a nesmí se žvýkat, drtit nebo půlit.

Hycamtin tobolky se mohou užívat s jídlem nebo bez jídla (viz bod 5.2).

Před podáním prvního cyklu topotekanu musí mít pacienti výchozí počet neutrofilů > 1,5x 10⁹ /l, počet trombocytů musí být > 100x 10⁹ /l a hodnoty hemoglobinu > 9 g/dl (po transfuzi, pokud je nutná).

Následující dávkování

Topotekan nesmí být znovu aplikován, pokud není počet neutrofilů > 1x 10⁹ /l, počet trombocytů > 100x 10⁹/l a hodnoty hemoglobinu > 9 g/dl (po transfuzi, pokud je nutná).

V běžné onkologické praxi se ke zvládnutí neutropenie buď podává topotekan současně s další léčbou (např. G-CSF), nebo se k udržení počtu neutrofilů snižuje dávka.

Pokud se u pacientů s výskytem závažné neutropenie (počet neutrofdů < 0,5x 10⁹/l) trvající sedm nebo více dní nebo u pacientů, kde byla závažná neutropenie spojena s horečkou nebo infekcí, případně u pacientů, u nichž byla terapie pro neutropenii zpožděna, snižuje dávka, měla by být snížena o 0,4 mg/m²/den, tj. na 1,9 mg/m²/den (nebo následně až na 1,5 mg/m²/den).

Dávky je třeba rovněž snížit, pokud počet trombocytů klesne pod hodnotu 25x 10⁹/l.

V klinických studiích bylo podávání topotekanu přerušeno, pokud bylo třeba snížit dávku na méně než 1,5 mg/m²

U pacientů s průjmem 3. nebo 4. stupně by měla být dávka snížena o 0,4 mg/m²/den v následujících cyklech (viz bod 4.4). U pacientů s průjmem 2. stupně může být někdy nutné provést stejnou úpravu dávkování.

Proaktivní léčba průjmu protiprůjmovými léčivy je důležitá. Závažné případy průjmu mohou vyžadovat perorální či intravenózní podání elektrolytů nebo tekutin a přerušení léčby topotekanem (viz body 4.4 a 4.8).

Dávkování u pacientů s renálním poškozením

Doporučená dávka topotekanu podávaného perorálně v monoterapii pacientům s malobuněčným plicním karcinomem, kteří mají clearance kreatininu mezi 30 a 49 ml/min, je 1,9 mg/m²/den podávaná pět po sobě následujících dní. Pokud je tato dávka dobře tolerovaná, je možné ji v následujících cyklech zvýšit na 2,3 mg/m²/den (viz bod 5.2).

Omezené údaje získané u korejských pacientů s clearance kreatininu nižší než 50 ml/min naznačují, že u těchto pacientů může být nutné další snížení dávky (viz bod 5.2).

Pro doporučení dávkování u pacientů s clearance kreatininu < 30 ml/min nejsou k dispozici dostatečné údaje.

Dávkování u pacientů s hepatálním poškozením

Farmakokinetika přípravku HYCAMTIN tobolky nebyla u pacientů s poruchou funkce jater specificky hodnocena. Neexistují dostatečné údaje pro HYCAMTIN tobolky, aby bylo možno doporučit vhodné dávkování pro tuto skupinu pacientů (viz bod 4.4).

Pediatrická populace

Vzhledem k omezeným zkušenostem s podáváním přípravku dětem nemůže být podáno žádné doporučení pro léčbu přípravkem HYCAMTIN u pediatrických pacientů (viz bod 5.1).

Starší pacienti

Mezi pacienty staršími než 65 let a mladšími dospělými pacienty nebyly zaznamenány žádné rozdíly v účinnosti. Ve dvou studiích, ve kterých byl podáván topotekan perorálně i intravenózně, byl však u pacientů starších 65 let užívajících topotekan v perorální formě zaznamenán vyšší výskyt průjmu vznikajícího v souvislosti s léčbou ve srovnání s pacienty mladšími než 65 let (viz bod 4.4 a 4.8).

4.3 Kontraindikace

Topotekan je kontraindikován u nemocných,

- kteří mají v anamnéze výskyt závažných hypersenzitivních reakcí na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku

- které kojí (viz bod 4.6)

- kteří mají již před zahájením prvního cyklu těžký útlum kostní dřeně vyjádřený výchozím počtem neutrofilů < 1,5x 10⁹/l a/nebo počtem trombocytů < 100x 10⁹/l.

Hematologická toxicita je závislá na dávce. Během léčby je nutné pravidelně kontrolovat krevní obraz včetně diferenciálního rozpočtu bílých krvinek a počtu trombocytů (viz bod 4.2).

Při léčbě topotekanem byly hlášeny případy intersticiální plicní nemoci (IPN), z nichž některé byly fatální (viz bod 4.8). Rizikové faktory zahrnují intersticiální plicní nemoc v anamnéze, plicní fibrózu, plicní karcinom, ozařování hrudníku a užívání pneumotoxických léků a/nebo užívání faktorů stimulujících kolonie. Pacienti musí být sledováni s ohledem na možný výskyt plicní ch příznaků svědčících pro IPN (např. kašel, horečka, dušnost a/nebo hypoxie) a v případě potvrzení diagnózy intersticiální plicní nemoci musí být léčba topotekanem ukončena.

Léčba topotekanem v monoterapii a topotekanem v kombinaci s cisplatinou je často spojena s klinicky relevantní trombocytopenií. Toto je třeba při předepisování přípravku HYCAMTIN vzít v úvahu např. v případech, kdy se zvažuje léčba u pacientů se zvýšeným rizikem nádorového krvácení.

U pacientů v celkově špatném stavu (PS > 1) lze očekávat nižší terapeutickou odpověď a vyšší výskyt komplikací, jako jsou například horečka, infekce a sepse (viz bod 4.8). Pečlivé zhodnocení celkového stavu v době léčby je nezbytné pro posouzení, zda nedošlo ke zhoršení celkového stavu pacienta na úroveň 3.

Topotekan je částečně vylučován ledvinami a renální poškození by mohlo vést ke zvýšené expozici topotekanu. Doporučené dávkování perorálního topotekanu u pacientů s clearance kreatininu méně než 30 ml/min nebylo stanoveno. U těchto pacientů proto nelze podání topotekanu doporučit.

Malému počtu pacientů s jaterním poškozením (sérový bilirubin mezi 1,5 a 10 mg/dl) byl podáván topotekan intravenózně v dávce 1,5 mg/m² po dobu pěti dnů každé tři týdny. Bylo pozorováno snížení clearance kreatininu, nejsou však dostatečné údaje, aby bylo možno doporučit vhodné dávkování pro tuto skupinu pacientů. Dosud jsou pouze nedostatečné zkušenosti s podáváním topotekanu pacientům se závažnou poruchou funkce jater (sérový bilirubin > 10 mg/dl). U těchto pacientů proto nelze podání topotekanu doporučit.

V průběhu léčby perorálním topotekanem byl hlášen průjem, včetně závažného průjmu vyžadujícího hospitalizaci. Průjem vznikající v důsledku léčby topotekanem se může objevit ve stejnou dobu jako na léčbě závislá neutropenie a její následky. Je důležité, aby byl pacient informován o těchto možných nežádoucích účincích před zahájením léčby a aby byla zahájena proaktivní léčba všech počátečních známek a příznaků průjmu. Průjem vyvolaný protinádorovou léčbou (CTID) je spojen s výraznou morbditou a může být až život ohrožující. Pokud se průjem objeví v průběhu léčby perorálním topotekanem, doporučuje se agresivní léčba průjmu. Klinické směrnice popisující agresivní léčbu průjmu vyvolaného protinádorovou léčbou zahrnují specifická doporučení týkající se komunikace s pacientem a jeho informovanosti, rozpoznání časných varovných příznaků, použití antidiaroik a antibiotik, změny v příjmu tekutin a v dietě a nutnost hospitalizace (viz body 4.2 a 4.8).

Podávání topotekanu intravenózně by mělo být zváženo v následujících situacích: nezvládnutelné zvracení, poruchy polykání, nezvládnutelný průjem, klinické stavy a medikamentózní léčba, které mohou ovlivnit gastrointestinální motilitu a absorpci léčiva.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Nebyly provedeny žádné humánní farmakokinetické studie in vivo týkající se interakcí.

Topotekan neinhibuje humánní enzymy P450 (viz bod 5.2). V populační studii s intravenózním podáváním nebylo prokázáno, že by souběžné podávání granisetronu, ondansetronu, morfinu nebo kortikosteroidů mělo signifikantní vliv na farmakokinetiku celkového topotekanu (účinné i neúčinné formy).

Topotekan je substrátem pro ABCB1 (P-glykoprotein) i ABCG2 (BCRP). Bylo prokázáno, že inhibitory ABCB1 a ABCG2 podávané s perorálním topotekanem zvyšují expozici topotekanu.

Cyklosporin A (inhibitor ABCB1, ABCC1 [MRP-1] a CYP3A4) podávaný s perorálním topotekanem zvyšuje AUC topotekanu přibližně 2 až 2,5krát ve srovnání s kontrolní skupinou.

Při užívání perorálního topotekanu zároveň se známými inhibitory ABCB1 nebo ABCG2 musí být pacienti pečlivě sledováni s ohledem na možný rozvoj nežádoucích účinků (viz bod 5.2).

Při kombinované léčbě topotekanem a dalšími cytostatiky může být pro zlepšení snášenlivosti nezbytná redukce dávek jednotlivých léčiv. Při kombinaci topotekanu s platinovými cytostatiky dochází k rozdílným interakcím v závislosti na tom, zda je platinové cytostatikum podáno první nebo pátý den podávání topotekanu. Pokud jsou cisplatina nebo karboplatina aplikovány první den podávání topotekanu, musí být pro zlepšení snášenlivosti podány nižší dávky těchto léčiv než v případě jejich aplikace pátý den podávání topotekanu. V současné době jsou pouze omezené zkušenosti s kombinovanou léčbou topotekanu s dalšími cytostatiky.

Při současném podávání s ranitidinem nebyla farmakokinetika topotekanu celkově změněna.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení Antikoncepce u mužů a žen

Podobně jako při léčbě ostatními cytostatiky musí být i při léčbě topotekanem kteréhokoli ze sexuálních partnerů používána účinná antikoncepční metoda.

Léčba u fertilních žen

V preklinických studiích bylo prokázáno, že topotekan má embryotoxické i fetotoxické účinky (viz bod 5.3). Podobně jako ostatní cytostatika může topotekan způsobit poškození plodu, a proto by měly být ženy v reprodukčním věku poučeny o tom, že nemají v období terapie topotekanem otěhotnět.

Těhotenství

Pokud je topotekan užíván v průběhu těhotenství nebo pokud dojde k otěhotnění v průběhu léčby topotekanem, musí být pacientka upozorněna na možná rizika pro plod.

Kojení

Během kojení je podávání topotekanu kontraindikováno (viz bod 4.3). I když není prokázáno, zda topotekan prochází do mateřského mléka, musí se kojení na začátku terapie přerušit.

Fertilita

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

4.8 Nežádoucí účinky

V klinických studiích zahrnujících pacienty s relapsem malobuněčného plicního karcinomu byla limitujícím faktorem monoterapie topotekanem hematologická toxicita. Tato toxicita byla očekávaná a reverzibilní. Nebyly zjištěny žádné známky kumulativní hematologické nebo jiné toxicity.

Uvedené frekvence hematologických a jiných než hematologických nežádoucích účinků se týkají nežádoucích účinků vznikajících v souvislosti/možné souvislosti s perorální léčbou topotekanem.

Nežádoucí účinky seřazené dle systémově-orgánové klasifikace a absolutní frekvence (všechny hlášené nežádoucí účinky) jsou uvedeny níže. Frekvence nežádoucích účinků je definována jako: velmi časté (> 1/10), časté (> 1/100 až < 1/10), méně časté (> 1/1000 až < 1/100), vzácné (> 1/10 000 až < 1/1000), velmi vzácné (< 1/10 000), včetně ojedinělých případů a s neznámou četností (z dostupných údajů nelze určit).

V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Poruchy krve a lymfatického systému

Velmi časté: febrilní neutropenie, neutropenie (viz Gastrointestinální poruchy), trombocytopenie, anémie, leukopenie Časté: pancytopenie

Není známo: závažné krvácení (spojeno s trombocytopenií)

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy

Vzácné: intersticiální plicní nemoc (některé případy byly fatální)

Gastrointestinální poruchy

Velmi časté: nauzea, zvracení, průjem (tyto nežádoucí účinky mohou být závažné), které mohou vést k dehydrataci (viz body 4.2 a 4.4)

Časté: bolest břicha¹, zácpa, mukositida, dyspepsie

¹Neutropenická kolitida, včetně fatální neutropenické kolitidy, byla hlášena jako komplikace topotekanem vyvolané neutropenie (viz bod 4.4)

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Velmi časté: alopecie Časté: svědění

Poruchy metabolismu a výživy

Velmi časté: anorexie (může být závažná)

Infekce a infestace

Velmi časté: infekce Časté: sepse²

² Fatální případy způsobené sepsí byly hlášeny u pacientů léčených topotekanem (viz bod 4.4)

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Velmi časté: únava

Časté: astenie, pyrexie, pocit celkové nevolnosti

Poruchy imunitního systému

Časté: hypersenzitivní reakce včetně exantému

Neznámá četnost: anafylaktická reakce, angioedém, kopřivka

Poruchy jater a žlučových cest

Méně časté: hyperbilirubinémie

Incidence výše uvedených nežádoucích účinků je obvykle vyšší u pacientů v celkově špatném stavu (viz bod 4.4).

Údaje o bezpečnosti vycházejí z integrovaných údajů celkového počtu 682 pacientů s relapsem plicního karcinomu, kterým bylo podáno celkem 2536 cyklů perorálně podávaného topotekanu v monoterapii (275 pacientů s relapsem malobuněčného plicního karcinomu a 407 pacientů s relapsem nemalobuněčného plicního karcinomu).

Hematologické

4. cyklu byla 8 %. Infekce se objevila u 17 % pacientů, sepse u 2 % pacientů a febrilní neutropenie u 4 % pacientů. Úmrtí v důsledku sepse bylo zaznamenáno u 1 % pacientů. Hlášena byla též pancytopenie. Růstový faktor byl podán 19 % pacientů v 8 % cyklů.

Trombocytopenie: Závažná trombocytopenie (4. stupně - počet trombocytů méně než 10x 10⁹/l) se objevila u 6 % pacientů ve 2 % cyklů. Střední doba nástupu závažné trombocytopenie byla 15. den a střední délka trvání byla 2,5 dne. Závažná neutropenie trvající déle než 7 dní se objevila v 18 % cyklů. Středně těžká trombocytopenie (3. stupně - počet trombocytů 10,0 až 50,0x 10⁹/l) se objevila u 29 % pacientů ve 14 % cyklů. Transfuze trombocytární masy byla podána 10 % pacientů ve 4 % cyklů. Signifikantní následky vznikající v souvislosti s trombocytopenií, včetně úmrtí v důsledku nádorového krvácení, byly hlášeny vzácně.

Anémie: Středně závažná až závažná anémie (3. až 4. stupně - Hb < 8,0 g/dl) byla pozorována u 25 % pacientů (ve 12 % cyklů). Střední doba nástupu středně závažné až závažné anémie byla 12. den a střední délka trvání byla 7 dní. Středně těžká až těžká anémie trvající déle než 7 dní se objevila ve 46 % cyklů. Transfuze erytrocytární masy byla aplikována u 30 % pacientů (ve 13 % cyklů). Erytropoetin byl podán 10 % pacientů v 8 % cyklů.

Jiné než hematologické nežádoucí účinky

Nejčastěji zaznamenané nežádoucí účinky jiné než hematologické byly nauzea (37 %), průjem (29 %), únava (26 %), zvracení (24 %), alopecie (21 %) a anorexie (18 %). Jednalo se o nežádoucí účinky bez ohledu na jejich možnou příčinnou souvislost s léčbou. Incidence hlášených závažných případů (3. nebo 4. stupně CTC) vznikajících v souvislosti/možné souvislosti s léčbou perorálním topotekanem byla následující: průjem 5 % (viz bod 4.4), únava 4 %, zvracení 3 %, nauzea 3 % a anorexie 2 %.

Celková incidence průjmu vznikajícího v souvislosti s léčbou činila 22 %, včetně 4 % průjmu 3. stupně a 0,4 % průjmu 4. stupně. Průjem vznikající v souvislosti s léčbou byl častější u pacientů > 65 let (28 %) ve srovnání s pacienty mladšími než 65 let (19 %).

Úplná alopecie vznikající v souvislosti/možné souvislosti s léčbou topotekanem byla zaznamenána u 9 % pacientů a částečná alopecie vznikající v souvislosti/možné souvislosti s léčbou topotekanem byla zaznamenána u 11 % pacientů.

Terapeutická intervence nezbytná v souvislosti s jinými než hematologickými nežádoucími účinky zahrnovala antiemetika, která byla podána 47 % pacientů v 38 % cyklů a antidiaroika, která byla podána 15 % pacientů v 6 % cyklů. Antagonisté 5-HT3 byly podány 30 % pacientů ve 24 % cyklů. Loperamid byl podán 13 % pacientů v 5 % cyklů. Střední doba nástupu průjmu 2. nebo vyššího stupně byla 9 dní.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

4.9 Předávkování

Případy předávkování byly hlášeny u pacientů léčených topotekanem podávaným ve formě tobolek (až do 5násobku doporučené dávky) i topotekanem podávaným intravenózně (až do 10násobku doporučené dávky). Pozorované známky a příznaky předávkování byly konzistentní se známými nežádoucími účinky spojenými s topotekanem (viz bod 4.8). Primárními komplikacemi předávkování jsou myelosuprese a mukositida. Kromě toho bylo při předávkování intravenózně podávaným topotekanem hlášeno zvýšení hodnot jaterních enzymů.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: jiná cytostatika, ATC kód: L01XX17.

Cytostatická aktivita topotekanu spočívá v inhibici enzymu topoizomerázy I, který hraje důležitou roli při procesu replikace DNA tím, že uvolňuje torzní napětí molekuly DNA před místem větvení. Topotekan inhibuje topoizomerázu I stabilizací kovalentního komplexu mezi enzymem a štěpeným vláknem DNA, což je mezistupeň katalytického procesu. Inhibice topoizomerázy I topotekanem vede v buňce k indukci jednovláknových zlomů v DNA.

SCLC s relapsem

Ve fázi III klinické studie (studie 478) byl porovnáván perorální topotekan v kombinaci s nejvhodnější symptomatickou léčbou (BSC) (n = 71) se samotnou BSC (n = 70) u pacientů s relapsem následujícím po léčbě první volby (střední doba do začátku progrese onemocnění [TTP] od ukončení léčby první volby: 84 dní pro perorální topotekan + BSC, 90 dní pro BSC) a u kterých nebyla opakovaná léčba intravenózními cytostatiky považována za vhodnou. Ve skupině užívající perorální topotekan v kombinaci s BSC došlo ke statisticky významnému zlepšení celkového přežití ve srovnání se skupinou užívající samotnou BSC (Log-rank p=0,0104). Neupravený poměr rizik činil pro skupinu užívající perorální topotekan plus BSC v porovnání se skupinou užívající samotnou BSC 0,64 (95% IS: 0,45; 0,90). Střední doba přežití u pacientů léčených topotekanem v kombinaci s BSC byla 25,9 týdnů (95% IS 18,3; 31,6) ve srovnání s 13,9 týdny (95% IS 11,1; 18,6) u pacientů užívajících samotnou BSC (p = 0,0104).

Hlášení symptomů pacienty za použití nezaslepeného hodnocení prokázala konzistentní trend zlepšování symptomů pro perorální topotekan v kombinaci s BSC.

	Studie 065		Studie 396
	Perorální	Intravenózní	Perorální	Intravenózní
	topotekan	topotekan	topotekan	topotekan
	(N = 52)	(N = 54)	(N = 153)	(N = 151)
Střední doba přežití	32,3	25,1	33,0	35,0
(týdny) (95% IS)	(26,3; 40,9)	(21,1;33,0)	(29,1; 42,4)	(31,0; 37,1)
Poměr rizik (95% IS)	0,88 (0,59; 1,31)		0,88 (0,7; 1,11)
v Četnost odpovědi (%) (95% IS)	23,1 (11,6; 34,5)	14,8 (5,3; 24,3)	18,3 (12,2; 24,4)	21,9 (15,3;28,5)
Rozdíl v četnosti odpovědi (95% IS)	8,3 (-6,6; 23,1)		-3,6 (-12,6; 5,5)
Střední doba do začátku	14,9	13,1	11,9	14,6
progrese (týdny) (95% IS)	(8,3; 21,3)	(11,6; 18,3)	(9,7; 14,1)	(13,3; 18,9)
Poměr rizik (95% IS)	0,90 (0,60; 1,35)		1,21 (0,96; 1,53)

N = celkový počet léčených pacientů. IS = interval spolehlivosti.

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost perorálně podávaného topotekanu nebyly u pediatrických pacientů prokázány.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika topotekanu po perorálním podání byla hodnocena u pacientů s nádorovým onemocněním po podání dávek 1,2 až 3,1 mg/m²/den a 4 mg/ m²/den po dobu 5 dnů. Biologická dostupnost perorálního topotekanu (celkový topotekan i lakton) u lidí je přibližně 40 %. Vrcholové plazmatické koncentrace celkového topotekanu (tj. laktonu a karboxylátu) a laktonu topotekanu (účinná složka) je dosaženo přibližně za 2 hodiny, resp. za 1,5 hodiny a tyto koncentrace klesají biexponenciálně s dosažením průměrného biologického poločasu přibližně 3 až 6 hodin. Celková expozice (AUC) se zvyšuje přibližně proporcionálně s dávkou. Při opakovaném denním podávání nedochází k žádnému nebo pouze mírnému hromadění topotekanu a neexistuje žádný důkaz o změně farmakokinetiky po podání opakovaných dávek. V preklinických studiích bylo prokázáno, že vazba na plazmatické bílkoviny je nízká (35 %) a že distribuce mezi krevními buňkami a plazmou je celkem homogenní.

Hlavní cestou vylučování topotekanu je metabolizace hydrolýzou laktonového kruhu za vzniku karboxylátu s otevřeným kruhem. Kromě hydrolýzy je topotekan vylučován zejména renálně s malou částí metabolizovanou na N-demetylovaný metabolit (SB-209780), který byl nalezen v plazmě, moči a stolici. Celkové vyloučení léčivu příbuzných látek po pěti dnech léčby topotekanem činilo 49 až 72 % (v průměru 57 %) perorálně podané dávky. Přibližně 20 % bylo vyloučeno ve formě celkového topotekanu a 2 % ve formě N-demethyl topotekanu močí. Vylučování celkového topotekanu stolicí činilo 33 %, zatímco vylučování N-demethylovaného metabolitu stolicí bylo 1,5 %. Celkově N-demethylovaný metabolit tvořil v průměru méně než 6 % (rozmezí 4-8 %) z celkového množství léčivu příbuzných látek v moči a stolici. Jak topotekan-O-glukuronid, tak N-demethylovaný topotekan-O-glukuronid byly nalezeny v moči. Poměr průměrných AUC hladin metabolitu a mateřské látky byl méně než 10 % pro topotekan i lakton topotekanu.

In vitro topotekan neinhiboval enzymy CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E, CYP3A nebo CYP4A lidského cytochromu P450 ani lidské cytosolové enzymy dihydropyrimidin a xanthinoxidázu.

Po současném podání inhibitoru ABCB1 (P-gp) a ABCG2 (BCRP) elakridaru (GF102918) v dávce 100 až 1 000 mg s perorálním topotekanem došlo ke zvýšení AUC0-<» laktonu topotekanu a celkového topotekanu přibližně 2,5krát (viz bod 4.5).

Podání perorálního cyklosporinu A (15 mg/kg), inhibitoru transportérů ABCB1 (P-gp) a ABCC1 (MRP-1) a zároveň inhibitoru metabolizujícího enzymu CYP3A4 v průběhu 4 hodin po užití perorálního topotekanu vedlo ke zvýšení na dávku normalizovaného AUC0 -24h laktonu topotekanu a celkového topotekanu přibližně 2krát, respektive 2,5krát (viz bod 4.5).

Rozsah expozice byl podobný po jídle s vysokým obsahem tuků i po užití nalačno, zatímco T_max byl prodloužen z 1,5 na 3 hodiny (lakton topotekanu) a ze 3 na 4 hodiny (celkový topotekan).

Farmakokinetika perorálně užívaného topotekanu nebyla hodnocena u pacientů s hepatálním poškozením (viz bod 4.2 a 4.4).

Výsledky analýzy napříč studiemi naznačují, že expozice laktonu topotekanu (účinná složka) po podání topotekanu je při snížené renální funkci zvýšena. Geometrický průměr na dávku normalizovaných hodnot AUC(₀.^) laktonu topotekanu byl u pacientů s clearance kreatininu vyšší než 80 ml/min 9,4 ng*h/ml, u pacientů s clearance kreatininu 50 až 80 ml/min 11,1 ng*h/ml a u pacientů s clearance kreatininu 30 až 49 ml/min 12,0 ng*h/ml. V této analýze byla clearance kreatininu počítána pomocí Cockcroft-Gaultovy metody. Obdobné výsledky byly dosaženy, když byla rychlost glomerulární filtrace (ml/min) odhadnuta pomocí MDRD vzorce upraveného na tělesnou hmotnost.

Do studií hodnotících účinnost/bezpečnost topotekanu byli zařazeni pacienti s clearance kreatininu > 60 ml/min. Podávání normální počáteční dávky pacientům s mírným snížením renální funkce je tedy považováno za odůvodněné (viz bod 4.2).

Korejští pacienti s renálním poškozením měli obecně vyšší expozici než pacienti neasijského původu se stejným stupněm renálního poškození. Klinický význam tohoto zjištění je nejasný. Geometrický průměr na dávku normalizovaných hodnot AUC(₀.^) laktonu topotekanu byl u korejských pacientů s clearance kreatininu 80 ml/min 7,9 ng*h/ml, u korejských pacientů s clearance kreatininu 50 až 80 ml/min 12,9 ng*h/ml a u korejských pacientů s clearance kreatininu 30 až 49 ml/min 19,7 ng*h/ml (viz body 4.2 a 4.4). Nejsou k dispozici žádné údaje u jiných pacientů asijského původu s renálním poškozením než Korejců.

Analýza napříč studiemi zahrnující 217 pacientů s pokročilými solidními nádory naznačila, že pohlaví klinicky významně neovlivňuje farmakokinetiku přípravku HYCAMTIN tobolky.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Kancerogenní účinek topotekanu nebyl studován.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Obsah tobolek:

Hydrogenovaný rostlinný olej Glycerol-monostearát

Obal tobolky Želatina

Oxid titaničitý (E171)

Těsnící proužek:

Želatina

Černý inkoust obsahující:

-černý oxid železitý (E172)

-šelak

-bezvodý ethanol - další informace viz příbalová informace

-propylenglykol

-isopropylalkohol

-butanol

-roztok amoniaku 30%

-hydroxid draselný

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

3 roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v chladničce (2° - 8°C).

Uchovávejte blistr v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem. Chraňte před mrazem.

Bílý blistr z polyvinylchloridu/polychlorotrifluorethylenu uzavřený hliníkovou/polyethylen-tereftalátovou (PET)/papírovou folií.

Blistry jsou opatřeny vnější folií zabraňující jejich otevření dětmi.

Jeden blistr obsahuje 10 tobolek.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Tobolky přípravku HYCAMTIN nesmějí být otvírány ani drceny.

Všechen nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Novartis Europharm Limited Frimley Business Park Camberley GU16 7SR Velká Británie

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLA

EU/1/96/027/006

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 12/11/1996

Datum posledního prodloužení registrace: 13/11/2006

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku j sou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu/.

NÁZEV PŘÍPRAVKU

HY CAMTIN 1 mg tvrdé tobolky

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tobolka obsahuje topotecani hydrochloridum v množství odpovídajícím topotecanum 1 mg. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Tvrdé tobolky.

Tobolky jsou matně bílé až žluto-bílé s vyraženým označením „HYCAMTIN” a „1 mg”.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

4.2 Dávkování a způsob podání

Způsob podání

Přípravek HYCAMTIN tobolky může být předepisován a léčba smí být prováděna pouze pod dohledem lékaře se zkušenostmi v používání chemoterapie.

Dávkování

Počáteční dávkování

Tobolka/y se musí polykat celá/é a nesmí se žvýkat, drtit nebo půlit.

Hycamtin tobolky se mohou užívat s jídlem nebo bez jídla (viz bod 5.2).

Před podáním prvního cyklu topotekanu musí mít pacienti výchozí počet neutrofilů > 1,5x 10⁹/l a počet trombocytů musí být > 100x 10⁹/l a hodnoty hemoglobinu > 9 g/dl (po transfuzi, pokud je nutná).

Následující dávkování

Topotekan nesmí být znovu aplikován, pokud není počet neutrofilů > 1x 10⁹/l, počet trombocytů > 100x 10⁹/l a hodnoty hemoglobinu > 9 g/dl (po transfuzi, pokud je nutná).

V běžné onkologické praxi se ke zvládnutí neutropenie buď podává topotekan současně s další léčbou (např. G-CSF), nebo se k udržení počtu neutrofilů snižuje dávka.

Pokud se u pacientů s výskytem závažné neutropenie (počet neutrofilů < 0,5x 10⁹/l) trvající sedm nebo více dní nebo u pacientů, kde byla závažná neutropenie spojena s horečkou nebo infekcí, případně u pacientů, u nichž byla terapie pro neutropenii zpožděna, snižuje dávka, měla by být snížena o 0,4 mg/m²/den, tj. na 1,9 mg/m²/den (nebo následně až na 1,5 mg/m²/den).

Dávky je třeba rovněž snížit, pokud počet trombocytů klesne pod hodnotu 25x 10⁹/l.

V klinických studiích bylo podávání topotekanu přerušeno, pokud bylo třeba snížit dávku na méně než

1,5 mg/m² .

Dávkování u pacientů s renálním poškozením

Omezené údaje získané u korejských pacientů s clearance kreatininu nižší než 50 ml/min naznačují, že u těchto pacientů může být nutné další snížení dávky (viz bod 5.2).

Pro doporučení dávkování u pacientů s clearance kreatininu < 30 ml/min nejsou k dispozici dostatečné údaje.

Dávkování u pacientů s hepatálním poškozením

Pediatrická populace

Vzhledem k omezeným zkušenostem s podáváním přípravku dětem nemůže být podáno žádné doporučení pro léčbu přípravkem HYCAMTIN u pediatrických pacientů (viz bod 5.1).

Starší pacienti

4.3 Kontraindikace

Topotekan je kontraindikován u nemocných,

- kteří mají v anamnéze výskyt závažných hypersenzitivních reakcí na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku

- které kojí (viz bod 4.6)

- kteří mají již před zahájením prvního cyklu těžký útlum kostní dřeně vyjádřený výchozím počtem neutrofilů < 1,5x 10⁹/l a/nebo počtem trombocytů < 100x 10⁹/l.

Hematologická toxicita je závislá na dávce. Během léčby je nutné pravidelně kontrolovat krevní obraz včetně diferenciálního rozpočtu bílých krvinek a počtu trombocytů (viz bod 4.2).

Při léčbě topotekanem byly hlášeny případy intersticiální plicní nemoci (IPN), z nichž některé byly fatální (viz bod 4.8). Rizikové faktory zahrnují intersticiální plicní nemoc v anamnéze, plicní fibrózu, plicní karcinom, ozařování hrudníku a užívání pneumotoxických léků a/nebo užívání faktorů stimulujících kolonie. Pacienti musí být sledováni s ohledem na možný výskyt plicní ch příznaků svědčících pro IPN (např. kašel, horečka, dušnost a/nebo hypoxie) a v případě potvrzení diagnózy intersticiální plicní nemoci musí být léčba topotekanem ukončena.

U pacientů v celkově špatném stavu (PS > 1) lze očekávat nižší terapeutickou odpověď a vyšší výskyt komplikací, jako jsou například horečka, infekce a sepse (viz bod 4.8). Pečlivé zhodnocení celkového stavu v době léčby je nezbytné pro posouzení, zda nedošlo ke zhoršení celkového stavu pacienta na úroveň 3.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Nebyly provedeny žádné humánní farmakokinetické studie in vivo týkající se interakcí.

Topotekan je substrátem pro ABCB1 (P-glykoprotein) i ABCG2 (BCRP). Bylo prokázáno, že inhibitory ABCB1 a ABCG2 podávané s perorálním topotekanem zvyšují expozici topotekanu.

Cyklosporin A (inhibitor ABCB1, ABCC1 [MRP-1] a CYP3A4) podávaný s perorálním topotekanem zvyšuje AUC topotekanu přibližně 2 až 2,5krát ve srovnání s kontrolní skupinou.

Při současném podávání s ranitidinem nebyla farmakokinetika topotekanu celkově změněna.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení Antikoncepce u mužů a žen

Podobně jako při léčbě ostatními cytostatiky musí být i při léčbě topotekanem kteréhokoli ze sexuálních partnerů používána účinná antikoncepční metoda.

Léčba fertilních žen

V preklinických studiích bylo prokázáno, že topotekan má embryotoxické i fetotoxické účinky (viz bod 5.3). Podobně jako ostatní cytostatika může topotekan způsobit poškození plodu, a proto by měly být ženy v reprodukčním věku poučeny o tom, že nemají v období terapie topotekanem otěhotnět.

Těhotenství

Pokud je topotekan užíván v průběhu těhotenství nebo pokud dojde k otěhotnění v průběhu léčby topotekanem, musí být pacientka upozorněna na možná rizika pro plod.

Kojení

Během kojení je podávání topotekanu kontraindikováno (viz bod 4.3). I když není prokázáno, zda topotekan prochází do mateřského mléka, musí se kojení na začátku terapie přerušit.

Fertilita

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

4.8 Nežádoucí účinky

V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Poruchy krve a lymfatického systému

Velmi časté: febrilní neutropenie, neutropenie (viz Gastrointestinální poruchy), trombocytopenie, anémie, leukopenie Časté: pancytopenie

Není známo: závažné krvácení (spojeno s trombocytopenií)

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy

Vzácné: intersticiální plicní nemoc (některé případy byly fatální)

Gastrointestinální poruchy

Velmi časté: nauzea, zvracení, průjem (tyto nežádoucí účinky mohou být závažné), které mohou vést k dehydrataci (viz body 4.2 a 4.4)

Časté: bolest břicha¹, zácpa, mukositida, dyspepsie

¹Neutropenická kolitida, včetně fatální neutropenické kolitidy, byla hlášena jako komplikace topotekanem vyvolané neutropenie (viz bod 4.4).

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Velmi časté: alopecie Časté: svědění

Poruchy metabolismu a výživy

Velmi časté: anorexie (může být závažná)

Infekce a infestace

Velmi časté: infekce Časté: sepse²

² Fatální případy způsobené sepsí byly hlášeny u pacientů léčených topotekanem (viz bod 4.4).

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Velmi časté: únava

Časté: astenie, pyrexie, pocit celkové nevolnosti

Poruchy imunitního systému

Časté: hypersenzitivní reakce včetně exantému

Neznámá četnost: anafylaktická reakce, angioedém, kopřivka

Poruchy jater a žlučových cest

Méně časté: hyperbilirubinémie

Incidence výše uvedených nežádoucích účinků je obvykle vyšší u pacientů v celkově špatném stavu (viz bod 4.4).

Hematologické

Neutropenie: Těžká neutropenie (4. stupně - počet neutrofilů < 0,5x 10⁹/l) se objevila u 32 % pacientů v 13 % cyklů. Střední doba nástupu těžké neutropenie byla 12. den a střední délka trvání byla 7 dní. Těžká neutropenie trvající déle než 7 dní se objevila v 34 % cyklů. V 1. cyklu byla incidence 20 %, ve 4. cyklu byla 8 %. Infekce se objevila u 17 % pacientů, sepse u 2 % pacientů a febrilní neutropenie u 4 % pacientů. Úmrtí v důsledku sepse bylo zaznamenáno u 1 % pacientů. Hlášena byla též pancytopenie. Růstový faktor byl podán 19 % pacientů v 8 % cyklů.

Trombocytopenie: Závažná trombocytopenie (4. stupně - počet trombocytů méně než 10x 10⁹/l) se objevila u 6 % pacientů ve 2 % cyklů. Střední doba nástupu závažné trombocytopenie byla 15. den a střední délka trvání byla 2,5 dne. Závažná neutropenie trvající déle než 7 dní se objevila v 18 % cyklů. Středně těžká trombocytopenie (3. stupně - počet trombocytů 10,0 až 50,0x 10⁹/l) se objevila u 29 % pacientů v 14 % cyklů. Transfuze trombocytární masy byla podána 10 % pacientů ve 4 % cyklů. Signifikantní následky vznikající v souvislosti s trombocytopenií, včetně úmrtí v důsledku nádorového krvácení, byly hlášeny vzácně.

Jiné než hematologické nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

4.9 Předávkování

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: jiná cytostatika: ATC kód: L01X X17.

SCLC s relapsem