SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

PŘÍLOHA I

Humalog 100 IU/ml, injekční roztok v injekční lahvičce

2.    KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

2.1.    Obecný popis

Humalog je sterilní, čirý, bezbarvý vodný roztok.

2.2.    Kvalitativní a kvantitativní složení

1 ml obsahuje 100 U (odpovídá 3,5 mg) insulinum lisprum (původem z rekombinantní DNA produkované E.coli). Jeden obal obsahuje 10 ml, což odpovídá 1 000 U insulinum lisprum.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.    LÉKOVÁ FORMA

Injekční roztok.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1    Terapeutické indikace

Humalog je určen k léčbě dospělých a dětí s diabetem mellitus, kteří vyžadují inzulin k udržení normální glukózové homeostázy. Rovněž je indikován k iniciální stabilizaci diabetes mellitus.

4.2    Dávkování a způsob podání

Dávkování má být určeno lékařem, v souladu s potřebami pacienta.

Humalog může být podán krátce před jídlem nebo v případě nutnosti záhy po jídle. Humalog by měl být aplikován pouze subkutánní injekcí nebo kontinuální subkutánní infúzí pomocí pumpy (viz bod 4.2), avšak může být, i když to není doporučováno, podán také intramuskulárně. V případě potřeby může být podán i intravenózně, např. je-li třeba kontrolovat glykémii při ketoacidóze, akutních onemocněních nebo během operace či v pooperačním období.

Místy subkutánního podání by měly být horní části paží, stehna, hýždě nebo břicho.Místa vpichu by měla být měněna rotačním způsobem tak, aby stejné místo nebylo použito vícekrát než přibližně jednou za měsíc.

Při subkutánní aplikaci Humalogu je třeba se pečlivě ujistit o tom, že nedošlo k aplikaci do cévy.

Po aplikaci se místo vpichu nemá masírovat. Pacient musí být řádně poučen o správné aplikační technice.

Humalog účinkuje po subkutánním podání rychle a kratší dobu (2-5 hodin) ve srovnání s normálním lidským inzulinem. Tento rychlý nástup účinku dovoluje podávání injekce Humalogu (nebo bolusu Humalogu v případě kontinuální subkutánní infuze) velmi krátce před jídlem nebo po jídle. Časový průběh aktivity jakéhokoliv inzulinu se může významně lišit u různých osob nebo u jedné osoby v různých časových obdobích. Rychlejší nástup účinku inzulinu lispro ve srovnání s normálním lidským inzulinem je zachován nezávisle na místě vpichu. Stejně jako u všech inzulinových přípravků závisí trvání účinku Humalogu na dávce, místě vpichu,krevním zásobení, teplotě a fyzické aktivitě.

Humalog může být dle rady lékaře aplikován v kombinaci s déle působícím inzulinem nebo s deriváty sulfonylurey.

Užití Humalogu v inzulínových infúzních pumpách

K infúzím inzulinu lispro je možno použít pouze určité inzulinové infúzní pumpy s označením CE. Před infuzí inzulinu lispro je třeba prostudovat instrukce výrobce, abyste se ujistili o vhodnosti dané pumpy. Řiďte se návodem k používání infuzní pumpy. Spolu s pumpou používejte správný zásobník a správný katetr. Infúzní set (katetr a kanyla) má být vyměňován podle pokynů uvedených v informaci o produktu dodané společně s infúzním setem. V případě hypoglykémie by měla být infuze přerušena až do odeznění hypoglykémie. Naměříte-li si výrazně nízké nebo opakovaně nízké hladiny glukózy v krvi, upozorněte svého lékaře a zvažte, zda není nutno infúzi inzulinu zpomalit či zastavit. Porucha pumpy nebo zneprůchodnění infúzního setu může způsobit náhlý vzestup hladiny glukózy. V případě podezření, že je průtok inzulinu přerušen, se řiďte pokyny v návodu k obsluze, případně uvědomte svého lékaře. Při používání inzulinové infúzní pumpy by nesmí být Humalog mísen s jinými inzuliny.

Intravenózní aplikace inzulinu

Intravenózní aplikace inzulinu lispro má být prováděna podle běžné klinické praxe, např. intravenózním bolusem nebo infuzí. Je nutná častá kontrola hladiny glukózy v krvi.

Infuzní roztok o koncentraci od 0,1 IU/ml do 1,0 IU/ml inzulinu lispro v 0,9% NaCl nebo 5% sacharóze je stabilní za pokojové teploty po dobu 48 hodin. Před zahájením infuze je doporučeno infuzní soupravu prostříknout.

4.3    Kontraindikace

Přecitlivělost na inzulin lispro nebo na některou ze složek přípravku.

Hypoglykémie.

4.4    Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Převedení pacienta na jiný typ nebo značku inzulinu musí být provedeno pod přísným lékařským dohledem. Změny koncentrace, značky ( výrobce), typu (regular, NPH, lente, aj.),druhu (zvířecí, lidský, analog lidského inzulinu) a/nebo způsobu výroby (rekombinantní DNA versus inzulin zvířecího původu) mohou mít za následek potřebu změny dávkování. Každý pacient, který užívá kombinaci rychle působícího a bazálního inzulinu, musí optimalizovat dávkování obou těchto typů inzulinu k dosažení lepší kontroly glykémie po celý den, zejména v noci a na lačno.

Krátkodobě působící Humalog natáhněte do stříkačky jako první, aby se zabránilo kontaminaci lahvičky déle působícím inzulinem. Inzuliny smějí být míseny do zásoby nebo bezprostředně před použitím pouze na doporučení lékaře. Pokaždé postupujte stejným způsobem.

Intenzifikovaná inzulinová terapie, diabetická neuropatie nebo užívání betablokátorů mohou změnit nebo zmírnit varovné příznaky hypoglykémie.

Malý počet pacientů, kteří měli hypoglykemické reakce po převodu z inzulinu zvířecího původu na humánní inzulin, uvádělo, že časné varovné příznaky hypoglykémie byly méně znatelné nebo odlišné od těch, které zažili při použití předchozího inzulinu. Neřešené hypoglykemické nebo hyperglykemické reakce mohou způsobit ztrátu vědomí, koma nebo smrt.

Užití neadekvátních dávek nebo přerušení léčby obzvlášť u inzulindependentních pacientů může vést k hyperglykémii a diabetické ketoacidóze, které jsou potenciálně letální.

Potřeba inzulinu může být snížena při renální insuficienci. Potřeba inzulinu může být snížena u pacientů s jaterním poškozením z důvodů nižší kapacity pro glukoneogenezi a zhoršeného odbourávání inzulínu. U pacientů s chronickou jatemí insuficiencí může zvýšení inzulínové rezistence vést k vyšší potřebě inzulínu.

Potřeba inzulinu může být zvýšena během nemoci nebo při emocionálním rozrušení.

Úprava dávky může být rovněž nutná, pokud pacienti vykonávají zvýšenou fyzickou aktivitu nebo mění svou obvyklou dietu. Cvičení okamžitě po požití potravy může zvýšit riziko hypoglykémie. Nástup hypoglykémie v případě užití rychle působícího analogu humánního inzulinu může být z důvodu jeho farmakodynamiky rychlejší než při užití normálního lidského inzulinu.

Humalog by měl být u dětí přednostně použit pouze v případě, kdy je přínosem jeho rychlý nástup účinku, např. načasování injekce vzhledem k jídlu.

Kombinace přípravku Humalog s pioglitazonem:

U pacientů užívajících pioglitazon v kombinaci s inzulinem byly hlášeny případy srdečního selhání, zvláště u pacientů s rizikovými faktory pro rozvoj srdečního selhání. Tato skutečnost by měla být brána do úvahy, pokud je zvažována kombinovaná léčba pioglitazonem a přípravkem Humalog.

Pokud je užita kombinovaná léčba, u pacientů by měly být sledovány známky srdečního selhání, nárůst tělesné hmotnosti a otoky. Léčba pioglitazonem by měla být přerušena, pokud se objeví jakékoliv zhoršení srdečních příznaků.

4.5    Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Potřeba inzulinu může být zvýšena léky s hyperglykemickým účinkem, jako jsou perorální kontraceptiva, kortikosteroidy nebo hormonální substituce při léčbě poruch štítné žlázy, danazol, beta-2-mimetika (ritodrin, salbutamol, terbutalin).

Potřeba inzulinu může být snížena při podávání léků s hypoglykemickým účinkem, jako jsou perorální antidiabetika, salicyláty (například Acylpyrin, Aspirin), sulfonamidy, některá antidepresiva (inhibitory monoaminooxidázy, selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu), některé inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu (kaptopril, enalapril), blokátory receptorů angiotenzinu II, beta blokátory, oktreotid nebo alkohol.

Při užívání jiných léčiv podávaných současně s Humalogem by měl být konzultován lékař (viz bod 4.4).

4.6    Fertilita, těhotenství a kojení

Údaje o použití u velkého počtu těhotných nesvědčí o nepříznivém vlivu inzulinu lispro na těhotenství nebo plod či novorozence.

Udržení dobré kontroly glykémie během těhotenství je základním požadavkem léčby diabetu u pacientky léčené inzulinem při inzulin-dependentním nebo gestačním diabetu. Potřeba inzulinu se obvykle snižuje během prvního trimestru a zvyšuje během druhého a třetího trimestru. Pacientky s diabetem by měly být poučeny o tom, aby informovaly svého lékaře v případě těhotenství nebo pokud těhotenství zvažují. Pečlivé monitorování glykémie stejně jako celkového zdravotního stavu je základním požadavkem u těhotných s diabetem.

Kojící diabetičky mohou potřebovat úpravu dávky inzulinu, diety nebo obojího.

4.7    Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Pacientova schopnost koncentrace a reakce může být porušena v důsledku hypoglykémie. To může být riskantní v situacích specielně vyžadujících výše uvedené schopnosti (např. řízení auta nebo obsluha strojů).

Pacient by měl být poučen o nutnosti zabránit hypoglykémii během řízení, což je zvláště významné u těch osob, které mají sníženou nebo chybějící vnímavost varovných příznaků hypoglykémie nebo mají časté hypoglykemické epizody. Za těchto okolností by měla být pečlivě zvážena vhodnost řízení motorových vozidel.

4.8    Nežádoucí účinky

Nejčastějším nežádoucím účinkem inzulinové terapie u pacienta s diabetem je hypoglykémie.

Závažná hypoglykémie může vést ke ztrátě vědomí a v extrémních případech ke smrti. Vzhledem k tomu, že hypoglykémie je důsledkem jak dávky inzulinu, tak i dalších faktorů jako je intenzita tělesné námahy nebo dieta, není uvedena frekvence výskytu hypoglykémie.

Lokální přecitlivělost je u pacientů častá (1/100 až <1/10). Může se projevit ve formě zarudnutí, otoku a svědění v místě injekce inzulinu. Tento stav obvykle ustoupí během několika dnů nebo týdnů. V některých případech může být tento stav zapříčiněn jinými faktory než inzulinem, například iritací kůže dezinfekčním prostředkem nebo nesprávnou injekční technikou. Systémová alergie, která je vzácná (1/10 000 až <1/1 000),ale potenciálně závažnější, je generalizovanou alergií na inzulin. Může způsobit zarudnutí po celém těle, dušnost, stridor, pokles krevního tlaku, tachykardii nebo pocení. Těžké stavy generalizované alergie mohou ohrožovat život.

Lipodystrofie v místě aplikace injekce je méně častá (1/1 000 až <1/100).

Byly hlášeny případy edémů v průběhu léčby inzulinem, zejména pokud došlo ke zlepšení předchozího špatného metabolického stavu intenzifikací inzulinové terapie.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9    Předávkování

Inzulin nemá specifickou definici předávkování, protože sérová hladina krevního cukru je výsledkem komplexních interakcí mezi hladinou inzulinu, dostupností glukózy a ostatními metabolickými procesy. Hypoglykémie se může objevit jako důsledek nadbytku inzulinu v poměru k příjmu potravy a výdeji energie.

Hypoglykémie může být spojena s netečností, zmateností, palpitacemi, bolestmi hlavy, pocením a zvracením.

Mírné epizody hypoglykémie reagují na perorální podání glukózy nebo jiného cukru nebo produktu obsahujícího sacharidy.

Korekce středně těžké hypoglykémie může být provedena intramuskulární nebo subkutánní injekcí glukagonu a následným perorálním podáním uhlovodanů, pokud se pacient dostatečně zotavuje. Pacienti, kteří nereagují na glukagon, musí dostat infúzi glukózy intravenózně.

Pokud je pacient v komatu, glukagon by měl být aplikován intramuskulárně nebo subkutánně. Pokud však glukagon není k dispozici nebo pacient na jeho podání nereaguje, musí být podán roztok glukózy intravenózně. Jakmile se pacient probere z bezvědomí, měl by dostat najíst.

Po zdánlivé úpravě klinického stavu je nezbytný další příjem sacharidů a sledování pacienta, protože se hypoglykémie může opakovat.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmako-terapeutická skupina: rychle působící analog humánního inzulínu. ATC kód: A10AB04

Primárním účinkem inzulinu lispro je regulace glukózového metabolismu.

Navíc má inzulin další anabolické a anti-katabolické účinky na mnoho různých tkání. Ve svalové tkáni tyto účinky zahrnují zvýšení syntézy glykogenu, mastných kyselin, glycerolu a proteinů a vychytávání aminokyselin a zároveň snížení glykogenolýzy, glukoneogenezy, ketogeneze, lipolýzy, proteinového katabolismu a produkce aminokyselin.

Inzulin lispro má rychlý nástup účinku (přibližně 15 minut) a tím umožňuje v porovnání s normálním inzulinem (aplikace 30 až 45 minut před jídlem) podání velmi krátce před jídlem nebo po jídle (interval od 0 do 15 minut). Nástup účinku inzulinu lispro je rychlý a doba aktivity kratší (2 až 5 hodin) ve srovnání s normálním inzulinem.

Klinické studie s pacienty s diabetem typu 1 nebo 2 prokázaly nižší výskyt postprandiální hyperglykémie u inzulinu lispro ve srovnání s normálním lidským inzulinem.

Stejně jako u všech inzulinových přípravků může být časový průběh aktivity inzulinu lispro odlišný u různých individuí nebo odlišný v různých časových obdobích u stejných individuí v závislosti na místě injekce, krevním zásobení, teplotě a fyzické aktivitě. Typický průběh aktivity v čase po subkutánní injekci ilustruje následující graf.

Graf odráží relativní množství glukózy v závislosti na čase potřebné k udržení celkové plasmatické glukózové koncentrace testovaného subjektu blízko hladinám nalačno a je indikátorem efektu těchto inzulinů na glukózový metabolismus v průběhu času.

Byly provedeny klinické studie u dětí (61 dětí ve věku 2 až 11 let) a u dětí a mladistvých (481 pacientů ve věku 9 až 19 let ) srovnávající inzulin lispro a normální lidský inzulin. Farmakodynamický profil inzulinu lispro u dětí je podobný jako farmakodynamický profil pozorovaný u dospělých.

Podávání inzulinu lispro subkutánní infuzní pumpou způsobuje nižší hladiny glykovaného hemoglobinu než při užití normálního lidského inzulinu. V dvojitě slepé překřížené studii došlo ke snížení hladiny glykovaného hemoglobinu po 12 týdnech o 0,37 procentního bodu u inzulinu lispro ve srovnání se snížením o 0,03 procentního bodu u normálního lidského inzulinu (p=0,004).

U pacientů s diabetem typu 2 s maximálními dávkami derivátů sulfonylurey studie ukázaly, že při kombinaci s inzulinem lispro se významně sníží hladina HbA_1C ve srovnání se samotnou sulfonylureou. Snížení hladiny HbA_1C lze očekávat rovněž při kombinaci s jinými přípravky inzulinu, např. normálním nebo isofan inzulinem.

Klinické studie s pacienty s diabetem typu 1 a 2 prokázaly nižší počet nočních hypoglykémií s inzulinem lispro ve srovnání s normálním lidským inzulinem. V některých studiích byl nižší počet nočních hypoglykémií spojen se zvýšeným počtem denních hypoglykémií.

Glukodynamická odpověď na inzulin lispro není ovlivněna jaterní nebo renální insuficiencí. Glukodynamické rozdíly mezi inzulinem lispro a normálním lidským inzulinem měřené v průběhu glukosového clampu byly dodržovány v celém širokém spektru renálních funkcí.

Bylo prokázáno, že inzulin lispro je molárně ekvivalentní s lidským inzulinem, ale jeho účinek nastupuje rychleji a má kratší dobu trvání.

5.2    Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika inzulinu lispro odpovídá látce, která je rychle absorbována a dosahuje nejvyšších plasmatických hladin v době od 30 do 70 minut po subkutánní injekci. Při zvažování klinické relevance této kinetiky je třeba prozkoumat křivky utilizace glukózy ( viz 5.1).

Inzulin lispro je u pacientů s renální insuficiencí absorbován mnohem rychleji než normální lidský inzulin. U pacientů s diabetem typu 2 v celém širokém spektru všech renálních funkcí byly farmakokinetické diference mezi inzulinem lispro a normálním lidským inzulinem dodrženy a ukázaly se nezávislými na renálních funkcích. Inzulin lispro je u pacientů s jaterní insuficiencí absorbován a eliminován mnohem rychleji než normální lidský inzulin.

5.3    Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Při testech provedených in vitro, zahrnujících vazbu na inzulinové receptory a účinky na rostoucí buňky, se inzulin lispro choval způsobem, který velmi připomínal humánní inzulin. Studie též prokázaly, že disociace vazby inzulinu lispro na inzulinový receptor je totožná s humánním inzulinem. Akutní, jeden měsíc a dvanáct měsíců trvající toxikologické studie neprokázaly žádné významné toxické účinky.

Inzulin lispro nezpůsobuje zhoršení fertility, není embryotoxický a teratogenní ve studiích na zvířatech.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1    Seznam pomocných látek

metakresol [3,15 mg/ml] glycerol

heptahydrát hydrogenfosforečnanu sodného oxid zinečnatý voda na injekci

Kyselina chlorovodíková a hydroxid sodný mohou být použity k úpravě pH na 7,0-7,8.

6.2    Inkompatibility

Humalog nesmí být mísen se zvířecími inzuliny nebo inzuliny jiného výrobce.

Humalog nesmí být mísen s jinými přípravky kromě těch, které jsou uvedeny v bodě 6.6.

6.3 Doba použitelnosti

Neotevřená lahvička 3 roky.

Po _prvním užití 28 dnů

6.4    Zvláštní opatření pro uchovávání

Chraňte před mrazem. Nevystavujte nadměrnému teplu nebo přímému slunečnímu svitu.

Neotevřená lahvička

Uchovávejte v chladničce (2°C - 8°C ).

Po _prvním užití

Uchovávejte v chladničce (2°C - 8°C ) nebo při teplotě do 30°C.

6.5    Druh obalu a velikost balení a zvláštní vybavení pro použití, podání nebo implantaci

Roztok je plněn do injekčních lahviček z křemenného skla typ I utěsněných butylovou nebo halobutylovou zátkou a zabezpečených hliníkovým krytem. K ošetření zátky může být použit dimethicon nebo silikonová emulze.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

1x10 ml Humalog injekční lahvička.

2x10 ml Humalog injekční lahvička.

5x(1x10) ml Humalog injekční lahvička.

6.6    Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Všechen nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. Návod k použití přípravku a zacházení s ním

Injekční lahvičku používejte s vhodnou stříkačkou označenou 100 U.

a) Příprava dávky

Zkontrolujte Humalog. Roztok by měl být čirý a bezbarvý. Nepoužívejte Humalog, pokud se jeví zakalený, zahuštěný nebo lehce zabarvený nebo pokud jsou v něm viditelné pevné částice.

i)    Humalog

1.    Umyjte si ruce.

2.    Načínáte-li novou injekční lahvičku, odstraňte ochranný plastový kryt, ale neodstraňujte zátku.

3.    Jestliže léčebný režim vyžaduje injekci bazálního inzulinu i Humalogu zároveň, mohou být tyto dva inzuliny smíchány v injekční stříkačce. Pokud inzuliny mícháte, sledujte instrukce pro mísení, které následují v bodě ii a 6.2.

4.    Do stříkačky natáhněte množství vzduchu shodné s množstvím Humalogu , které budete aplikovat. Horní část injekční lahvičky otřete tamponem napuštěným v lihu. Jehlu vbodněte do gumové horní části lahvičky Humalogu a vzduch ze stříkačky vtlačte do lahvičky.

5.    Lahvičku se stříkačkou otočte dnem vzhůru. Držte je pevně v jedné ruce.

6.    Přesvědčte se, že je špička jehly v Humalogu a potřebnou dávku natáhněte do stříkačky.

7.    Předtím, než vytáhnete jehlu z lahvičky, se přesvědčte, zda ve stříkačce nejsou vzduchové bubliny, které snižují množství Humalogu v ní. Pokud jsou bubliny přítomny, držte stříkačku vzhůru a poklepávejte na její stěnu, dokud bubliny nevyplavou nahoru. Vytlačte je ze stříkačky pístem ven a natáhněte správnou dávku.

8.    Vytáhněte jehlu z lahvičky a položte ji tak, aby se jehla ničeho nedotýkala.

ii)    Míchání Humalogu s déle působícími humánními inzuliny (viz bod 6.2).

1.    Humalog smí být mísen s déle působícími humánními inzuliny pouze na doporučení lékaře.

2.    Do stříkačky natáhněte množství vzduchu odpovídající dávce déle působícího inzulinu. Vbodněte jehlu do lahvičky s déle působícím inzulinem a injikujte vzduch dovnitř. Jehlu vytáhněte ven.

3.    Nyní stejným způsobem injikujte vzduch do lahvičky s Humalogem, ale nevytahujte jehlu.

4.    Otočte lahvičku i se stříkačkou dnem vzhůru.

5.    Ujistěte se, že špička jehly je v Humalogu a natáhněte správnou dávku do stříkačky.

6.    Předtím, než vytáhnete jehlu z lahvičky, se přesvědčte, zda ve stříkačce nejsou vzduchové bubliny, které snižují množství Humalogu v ní. Pokud jsou bubliny přítomny, držte stříkačku vzhůru a poklepávejte na její stěnu, dokud bubliny nevyplavou nahoru. Vytlačte je ze stříkačky ven a natáhněte správnou dávku.

7.    Vytáhněte jehlu z lahvičky s Humalogem a vbodněte ji do lahvičky s déle působícím inzulinem. Otočte lahvičku i se stříkačkou dnem vzhůru. Lahvičku i stříkačku držte pevně

v jedné ruce a lehce jimi potřásejte. Ujistěte se, že špička jehly je ponořena v inzulinu a poté natáhněte dávku déle působícího inzulinu.

8.    Vytáhněte jehlu z lahvičky a položte stříkačku tak, aby se jehla ničeho nedotýkala.

b)    Aplikace dávky

1.    Vyberte místo vpichu.

2.    Očistěte kůži podle pokynů.

3.    Stabilizujte kůži tak, že ji buďto napnete, nebo vytvoříte větší kožní řasu. Jehlu vbodněte do kůže a aplikujte Humalog podle instrukce.

4.    Vytáhněte jehlu a místo vpichu několik sekund jemně tiskněte. Místo nemasírujte.

5.    Jehlu a stříkačku bezpečně    znehodnoťte.

6.    Místa vpichu by měla být měněna rotačním způsobem tak, aby stejné místo nebylo použito v průměru vícekrát než jednou za měsíc.

c)    Mísení inzulinů

Nemíchejte inzulin v lahvičkách s inzulinem v zásobních vložkách. Viz bod 6.2.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Eli Lilly Nederland B.V., Papendorpseweg 83, 3528 BJ Utrecht, Nizozemsko.

8.    REGISTRAČNÍ ČÍSLA

EU/1/96/007/002    1x10 ml Humalog injekční lahvička

EU/1/96/007/020    2x10 ml Humalog injekční lahvička

EU/1/96/007/021    5x(1x10 ml) Humalog injekční lahvička

9.    DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 30. dubna 1996 Datum prodloužení registrace: 30. dubna 2006

10. DATUM REVIZE TEXTU

NÁZEV PŘÍPRAVKU

Humalog 100 IU/ml, injekční roztok v zásobní vložce

2.    KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

2.1.    Obecný popis

Humalog je sterilní, čirý, bezbarvý vodný roztok.

2.2.    Kvalitativní a kvantitativní složení

1 ml obsahuje 100 U (odpovídá 3,5 mg) insulinum lisprum (původem z rekombinantní DNA produkované E.coli). Jeden obal obsahuje 3 ml, což odpovídá 300 U insulinum lisprum.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.    LÉKOVÁ FORMA

Injekční roztok.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1    Terapeutické indikace

Humalog je určen k léčbě dospělých a dětí s diabetem mellitus, kteří vyžadují inzulin k udržení normální glukózové homeostázy. Rovněž je indikován k iniciální stabilizaci diabetes mellitus.

4.2    Dávkování a způsob podání

Dávkování má být určeno lékařem, v souladu s potřebami pacienta.

Humalog může být podán krátce před jídlem nebo po jídle. Humalog by měl být aplikován pouze subkutánní injekcí nebo kontinuální subkutánní infuzí pomocí pumpy (viz bod 4.2), avšak může být, i když to není doporučováno, podán také intramuskulárně. V případě potřeby může být podán i intravenózně, např. je-li třeba kontrolovat glykémii při ketoacidóze, akutních onemocněních nebo během operace či v pooperačním období.

Místy subkutánního podání by měly být horní části paží, stehna, hýždě nebo břicho.Místa vpichu by měla být měněna rotačním způsobem tak, aby stejné místo nebylo použito vícekrát než přibližně jednou za měsíc.

Při subkutánní aplikaci Humalogu je třeba se pečlivě ujistit o tom, že nedošlo k aplikaci do cévy.

Po aplikaci se místo vpichu nemá masírovat. Pacient musí být řádně poučen o správné aplikační technice.

Humalog účinkuje po subkutánním podání rychle a kratší dobu (2-5 hodin) ve srovnání s normálním lidským inzulinem. Tento rychlý nástup účinku dovoluje podávání injekce Humalogu (nebo bolusu Humalogu v případě kontinuální subkutánní infúze) velmi krátce před jídlem nebo po jídle. Časový průběh aktivity jakéhokoliv inzulinu se může významně lišit u různých osob nebo u jedné osoby v různých časových obdobích. Rychlejší nástup účinku inzulinu lispro ve srovnání s normálním lidským inzulinem je zachován nezávisle na místě vpichu. Stejně jako u všech inzulinových přípravků závisí trvání účinku Humalogu na dávce, místě vpichu,krevním zásobení, teplotě a fyzické aktivitě.

Humalog může být dle rady lékaře aplikován v kombinaci s déle působícím inzulinem nebo s deriváty sulfonylurey.

Užití Humalogu v inzulínových infúzních pumpách

K infúzím inzulinu lispro je možno použít pouze určité inzulinové infuzní pumpy s označením CE. Před infuzí inzulinu lispro je třeba prostudovat instrukce výrobce, abyste se ujistili o vhodnosti dané pumpy. Řiďte se návodem k používání infuzní pumpy. Spolu s pumpou používejte správný zásobník a správný katetr. Infúzní set (katetr a kanyla) má být vyměňován podle pokynů uvedených v informaci o produktu dodané společně s infuzním setem. V případě hypoglykémie by měla být infuze přerušena až do odeznění hypoglykémie. Naměříte-li si výrazně nízké nebo opakovaně nízké hladiny glukózy v krvi, upozorněte svého lékaře a zvažte, zda není nutno infúzi inzulinu zpomalit či zastavit. Porucha pumpy nebo inf.setu může způsobit náhlý vzestup hladiny glukózy. V případě podezření, že je průtok inzulinu přerušen, se řiďte pokyny v návodu k obsluze, případně uvědomte svého lékaře. Při používání inzulinové infúzní pumpy nesmí být Humalog mísen s jinými inzuliny.

Intravenózní aplikace inzulinu.

Intravenózní aplikace inzulinu lispro má být prováděna podle běžné klinické praxe, např. intravenózním bolusem nebo infuzí. Je nutná častá kontrola hladiny glukózy v krvi.

Infuzní roztok o koncentraci od 0,1 IU/ml do 1,0 IU/ml inzulinu lispro v 0,9% NaCl nebo 5% sacharóze je stabilní za pokojové teploty po dobu 48 hodin. Před zahájením infuze je doporučeno infuzní soupravu prostříknout.

4.3    Kontraindikace

Přecitlivělost na inzulin lispro nebo na některou ze složek přípravku.

Hypoglykémie.

4.4    Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Převedení pacienta na jiný typ nebo značku inzulinu musí být provedeno pod přísným lékařským dohledem. Změny koncentrace, značky ( výrobce), typu (regular, NPH, lente, aj.),druhu (zvířecí, lidský, analog lidského inzulinu) a/nebo způsobu výroby (rekombinantní DNA versus inzulin zvířecího původu) mohou mít za následek potřebu změny dávkování. Každý pacient, který užívá kombinaci rychle působícího a bazálního inzulinu, musí optimalizovat dávkování obou těchto typů inzulinu k dosažení lepší kontroly glykémie po celý den, zejména v noci a na lačno.

Intenzifikovaná inzulinová terapie, diabetická neuropatie nebo užívání betablokátorů mohou změnit nebo zmírnit varovné příznaky hypoglykémie.

Malý počet pacientů, kteří měli hypoglykemické reakce po převodu z inzulinu zvířecího původu na humánní inzulin, uvádělo, že časné varovné příznaky hypoglykémie byly méně znatelné nebo odlišné od těch, které zažili při použití předchozího inzulinu. Neřešené hypoglykemické nebo hyperglykemické reakce mohou způsobit ztrátu vědomí, koma nebo smrt.

Užití neadekvátních dávek nebo přerušení léčby obzvlášť u inzulindependentních pacientů může vést k hyperglykémii a diabetické ketoacidóze, které jsou potenciálně letální.

Potřeba inzulinu může být snížena při renální insuficienci. Potřeba inzulinu může být snížena u pacientů s jaterním poškozením z důvodů nižší kapacity pro glukoneogenezi a zhoršeného odbourávání inzulinu. U pacientů s chronickou jaterní insuficiencí může zvýšení inzulinové rezistence vést k vyšší potřebě inzulinu.

Potřeba inzulinu může být zvýšena během nemoci nebo při emocionálním rozrušení.

Úprava dávky může být rovněž nutná, pokud pacienti vykonávají zvýšenou fyzickou aktivitu nebo mění svou obvyklou dietu. Cvičení okamžitě po požití potravy může zvýšit riziko hypoglykémie.

Nástup hypoglykémie v případě užití rychle působícího analogu humánního inzulínu může být z důvodu jeho farmakodynamiky rychlejší než při užití normálního lidského inzulínu.

Je-li předepsána injekční lahvička 40 IU/ml, nenatahujte inzulín ze zásobní vložky 100 IU/ml pomocí 40 IU/ml stříkačky.

Humalog by měl být u dětí přednostně použit pouze v případě, kdy je přínosem jeho rychlý nástup účinku, např. načasování injekce vzhledem k jídlu.

Kombinace přípravku Humalog s pioglitazonem:

U pacientů užívajících pioglitazon v kombinaci s inzulinem byly hlášeny případy srdečního selhání, zvláště u pacientů s rizikovými faktory pro rozvoj srdečního selhání. Tato skutečnost by měla být brána do úvahy, pokud je zvažována kombinovaná léčba pioglitazonem a přípravkem Humalog.

Pokud je užita kombinovaná léčba, u pacientů by měly být sledovány známky srdečního selhání, nárůst tělesné hmotnosti a otoky. Léčba pioglitazonem by měla být přerušena, pokud se objeví jakékoliv zhoršení srdečních příznaků.

Návod k použití a pokyny pro zacházení

Pro prevenci přenosu infekce musí být jedna zásobní vložka používána pouze jedním pacientem, a to i v případě, že je jehla měněna při každém použití aplikační pomůcky.

4.5    Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Potřeba inzulinu může být zvýšena léky s hyperglykemickým účinkem, jako jsou perorální kontraceptiva, kortikosteroidy nebo hormonální substituce při léčbě poruch štítné žlázy, danazol, beta-2-mimetika (ritodrin, salbutamol, terbutalin).

Potřeba inzulinu může být snížena při podávání léků s hypoglykemickým účinkem, jako jsou perorální antidiabetika, salicyláty (například Acylpyrin, Aspirin), sulfonamidy, některá antidepresiva (inhibitory monoaminooxidázy, selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu), některé inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu (kaptopril, enalapril), blokátory receptorů angiotenzinu II, beta blokátory, oktreotid nebo alkohol.

Při užívání jiných léčiv podávaných současně s Humalogem by měl být konzultován lékař (viz bod 4.4).

4.6    Fertilita, těhotenství a kojení

Údaje o použití u velkého počtu těhotných nesvědčí o nepříznivém vlivu inzulinu lispro na těhotenství nebo plod či novorozence.

Udržení dobré kontroly glykémie během těhotenství je základním požadavkem léčby diabetu u pacientky léčené inzulinem při inzulin-dependentním nebo gestačním diabetu. Potřeba inzulinu se obvykle snižuje během prvního trimestru a zvyšuje během druhého a třetího trimestru. Pacientky s diabetem by měly být poučeny o tom, aby informovaly svého lékaře v případě těhotenství nebo pokud těhotenství zvažují. Pečlivé monitorování glykémie stejně jako celkového zdravotního stavu je základním požadavkem u těhotných s diabetem.

Kojící diabetičky mohou potřebovat úpravu dávky inzulinu, diety nebo obojího.

4.7    Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Pacientova schopnost koncentrace a reakce může být porušena v důsledku hypoglykémie. To může být riskantní v situacích specielně vyžadujících výše uvedené schopnosti (např. řízení auta nebo obsluha strojů).

Pacient by měl být poučen o nutnosti zabránit hypoglykémii během řízení, což je zvláště významné u těch osob, které mají sníženou nebo chybějící vnímavost varovných příznaků hypoglykémie nebo mají časté hypoglykemické epizody. Za těchto okolností by měla být pečlivě zvážena vhodnost řízení motorových vozidel.

4.8    Nežádoucí účinky

Nejčastějším nežádoucím účinkem inzulinové terapie u pacienta s diabetem je hypoglykémie.

Závažná hypoglykémie může vést ke ztrátě vědomí a v extrémních případech ke smrti.

Vzhledem k tomu, že hypoglykémie je důsledkem jak dávky inzulinu, tak i dalších faktorů jako je intenzita tělesné námahy nebo dieta, není uvedena frekvence výskytu hypoglykémie.

Lokální přecitlivělost je u pacientů častá (1/100 až <1/10). Může se projevit ve formě zarudnutí, otoku a svědění v místě injekce inzulinu. Tento stav obvykle ustoupí během několika dnů nebo týdnů. V některých případech může být tento stav zapříčiněn jinými faktory než inzulinem, například iritací kůže dezinfekčním prostředkem nebo nesprávnou injekční technikou. Systémová alergie, která je vzácná (1/10 000 až <1/1 000),ale potenciálně závažnější, je generalizovanou alergií na inzulin. Může způsobit zarudnutí po celém těle, dušnost, stridor, pokles krevního tlaku, tachykardii nebo pocení. Těžké stavy generalizované alergie mohou ohrožovat život.

Lipodystrofie v místě aplikace injekce je méně častá (1/1 000 až <1/100).

Byly hlášeny případy edémů v průběhu léčby inzulinem, zejména pokud došlo ke zlepšení předchozího špatného metabolického stavu intenzifikací inzulinové terapie.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9    Předávkování

Inzulin nemá specifickou definici předávkování, protože sérová hladina krevního cukru je výsledkem komplexních interakcí mezi hladinou inzulinu, dostupností glukózy a ostatními metabolickými procesy. Hypoglykémie se může objevit jako důsledek nadbytku inzulinu v poměru k příjmu potravy a výdeji energie.

Hypoglykémie může být spojena s netečností, zmateností, palpitacemi, bolestmi hlavy, pocením a zvracením.

Mírné epizody hypoglykémie reagují na perorální podání glukózy nebo jiného cukru nebo produktu obsahujícího sacharidy.

Korekce středně těžké hypoglykémie může být provedena intramuskulární nebo subkutánní injekcí glukagonu a následným perorálním podáním uhlovodanů, pokud se pacient dostatečně zotavuje. Pacienti, kteří nereagují na glukagon, musí dostat infúzi glukózy intravenózně.

Pokud je pacient v komatu, glukagon by měl být aplikován intramuskulárně nebo subkutánně. Pokud však glukagon není k dispozici nebo pacient na jeho podání nereaguje, musí být podán roztok glukózy intravenózně. Jakmile se pacient probere z bezvědomí, měl by dostat najíst.

Po zdánlivé úpravě klinického stavu je nezbytný další příjem sacharidů a sledování pacienta, protože se hypoglykémie může opakovat.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmako-terapeutická skupina: rychle působící analog humánního inzulínu. ATC kód: A10AB04

Primárním účinkem inzulinu lispro je regulace glukózového metabolismu.

Navíc má inzulin další anabolické a anti-katabolické účinky na mnoho různých tkání. Ve svalové tkáni tyto účinky zahrnují zvýšení syntézy glykogenu, mastných kyselin, glycerolu a proteinů a vychytávání aminokyselin a zároveň snížení glykogenolýzy, glukoneogenezy, ketogeneze, lipolýzy, proteinového katabolismu a produkce aminokyselin.

Inzulin lispro má rychlý nástup účinku (přibližně 15 minut) a tím umožňuje v porovnání s normálním inzulinem (aplikace 30 až 45 minut před jídlem) podání velmi krátce před jídlem nebo po jídle (interval od 0 do 15 minut). Nástup účinku inzulinu lispro je rychlý a doba aktivity kratší (2 až 5 hodin) ve srovnání s normálním inzulinem.

Klinické studie s pacienty s diabetem typu 1 nebo 2 prokázaly nižší výskyt postprandiální hyperglykémie u inzulinu lispro ve srovnání s normálním lidským inzulinem.

Stejně jako u všech inzulinových přípravků může být časový průběh aktivity inzulinu lispro odlišný u různých individuí nebo odlišný v různých časových obdobích u stejných individuí v závislosti na místě injekce, krevním zásobení, teplotě a fyzické aktivitě. Typický průběh aktivity v čase po subkutánní injekci ilustruje následující graf.

Graf odráží relativní množství glukózy v závislosti na čase potřebné k udržení celkové plasmatické glukózové koncentrace testovaného subjektu blízko hladinám nalačno a je indikátorem efektu těchto inzulinů na glukózový metabolismus v průběhu času.

Byly provedeny klinické studie u dětí (61 dětí ve věku 2 až 11 let) a u dětí a mladistvých (481 pacientů ve věku 9 až 19 let ) srovnávající inzulin lispro a normální lidský inzulin. Farmakodynamický profil inzulinu lispro u dětí je podobný jako farmakodynamický profil pozorovaný u dospělých.

Podávání inzulinu lispro subkutánní infúzní pumpou způsobuje nižší hladiny glykovaného hemoglobinu než při užití normálního lidského inzulinu. V dvojitě slepé překřížené studii došlo ke snížení hladiny glykovaného hemoglobinu po 12 týdnech o 0,37 procentního bodu u inzulinu lispro ve srovnání se snížením o 0,03 procentního bodu u normálního lidského inzulinu (p=0,004).

U pacientů s diabetem typu 2 s maximálními dávkami derivátů sulfonylurey studie ukázaly, že při kombinaci s inzulinem lispro se významně sníží hladina HbA_1C ve srovnání se samotnou sulfonylureou. Snížení hladiny HbA_1C lze očekávat rovněž při kombinaci s jinými přípravky inzulinu, např. normálním nebo isofan inzulinem.

Klinické studie s pacienty s diabetem typu 1 a 2 prokázaly nižší počet nočních hypoglykémií s inzulinem lispro ve srovnání s normálním lidským inzulinem. V některých studiích byl nižší počet nočních hypoglykémií spojen se zvýšeným počtem denních hypoglykémií.

Glukodynamická odpověď na inzulin lispro není ovlivněna jaterní nebo renální insuficiencí. Glukodynamické rozdíly mezi inzulinem lispro a normálním lidským inzulinem měřené v průběhu glukosového clampu byly dodržovány v celém širokém spektru renálních funkcí.

Bylo prokázáno, že inzulin lispro je molárně ekvivalentní s lidským inzulinem, ale jeho účinek nastupuje rychleji a má kratší dobu trvání.

5.2    Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika inzulinu lispro odpovídá látce, která je rychle absorbována a dosahuje nejvyšších plasmatických hladin v době od 30 do 70 minut po subkutánní injekci. Při zvažování klinické relevance této kinetiky je třeba prozkoumat křivky utilizace glukózy ( viz 5.1).

Inzulin lispro je u pacientů s renální insuficiencí absorbován mnohem rychleji než normální lidský inzulin. U pacientů s diabetem typu 2 v celém širokém spektru všech renálních funkcí byly farmakokinetické diference mezi inzulinem lispro a normálním lidským inzulinem dodrženy a ukázaly se nezávislými na renálních funkcích. Inzulin lispro je u pacientů s jaterní insuficiencí absorbován a eliminován mnohem rychleji než normální lidský inzulin.

5.3    Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Při testech provedených in vitro, zahrnujících vazbu na inzulinové receptory a účinky na rostoucí buňky, se inzulin lispro choval způsobem, který velmi připomínal humánní inzulin. Studie též prokázaly, že disociace vazby inzulinu lispro na inzulinový receptor je totožná s humánním inzulinem. Akutní, jeden měsíc a dvanáct měsíců trvající toxikologické studie neprokázaly žádné významné toxické účinky.

Inzulin lispro nezpůsobuje zhoršení fertility, není embryotoxický a teratogenní ve studiích na zvířatech.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1    Seznam pomocných látek

metakresol [3,15 mg/ml]

glycerol, heptahydrát hydrogenfosforečnanu sodného oxid zinečnatý voda na injekci

Kyselina chlorovodíková a hydroxid sodný mohou být použity k úpravě pH na 7,0-7,8.

6.2    Inkompatibility

Humalog nesmí být mísen se zvířecími inzuliny nebo inzuliny jiného výrobce.

6.3 Doba použitelnosti

Nepoužitá zásobní vložka 3 roky.

Po založení zásobní vložky 28 dnů

6.4    Zvláštní opatření pro uchovávání

Nepoužitá zásobní vložka

Uchovávejte v chladničce (2°C - 8°C). Chraňte před mrazem. Nevystavujte nadměrnému teplu nebo přímému slunečnímu svitu.

Po založení zásobní vložky

Uchovávejte při teplotě do 30°C. Chraňte před chladem. Pero se založenou zásobní vložkou nesmí být uchováváno s nasazenou jehlou.

6.5    Druh obalu a velikost balení a zváštní vybavení pro použití, podání nebo implantaci

Roztok je plněn do zásobních vložek z křemenného skla typ I utěsněných butylovou nebo halobutylovou diskovitou zátkou a pístem a zabezpečených hliníkovým krytem. K ošetření pístu a/nebo skla vložky může být použit dimethicon nebo silikonová emulze.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

5x3 ml Humalog zásobní vložky pro 3ml pero 2x(5x3 ml) Humalog zásobní vložky pro 3ml pero

6.6    Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Všechen nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. Návod k použití přípravku a zacházení s ním

Pro prevenci přenosu infekce musí být jedna zásobní vložka používána pouze jedním pacientem, a to i v případě, že je jehla měněna při každém použití aplikační pomůcky.

Humalog zásobní vložky mají být používány s pery označenými CE na doporučení výrobce pera.

a)    Příprava dávky

Zkontrolujte Humalog. Měl by být čirý a bezbarvý. Nepoužívejte Humalog, pokud se jeví zakalený, zahuštěný nebo lehce zabarvený nebo pokud jsou v něm viditelné pevné částice.

Následuje obecný popis použití. U každého jednotlivého pera je nutno respektovat instrukce od výrobce k založení zásobní vložky, připojení jehly a aplikaci injekce inzulinu.

b)    Aplikace dávky

1.    Umyjte si ruce.

2.    Vyberte místo vpichu.

3.    Očistěte kůži podle instrukcí.

4.    Odstraňte vněj ší ochranný kryt j ehly.

5.    Stabilizujte kůži tak, že ji buďto napnete nebo vytvoříte větší kožní řasu. Jehlu vbodněte podle instrukce

6.    Zmáčkněte dávkovací tlačítko.

7.    Vytáhněte jehlu a místo vpichu několik sekund jemně stiskněte. Místo nemasírujte.

8.    S pomocí vnějšího ochranného krytu jehlu odšroubujte a bezpečně znehodnoťte.

9.    Místa vpichu by měla být měněna rotačním způsobem tak, aby stejné místo nebylo použito v průměru víckrát než jednou za měsíc.

c) Mísení inzulinů

Nemíchejte inzulin v lahvičkách s inzulinem v zásobních vložkách. Viz bod 6.2.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Eli Lilly Nederland B.V., Papendorpseweg 83, 3528 BJ Utrecht, Nizozemsko.

8.    REGISTRAČNÍ ČÍSLA

EU/1/96/007/004    5x3 ml Humalog zásobní vložky pro 3ml pero

EU/1/96/007/023    2x(5x3 ml) Humalog zásobní vložky pro 3ml pero

9.    DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 30. dubna 1996 Datum prodloužení registrace: 30. dubna 2006

10. DATUM REVIZE TEXTU

NÁZEV PŘÍPRAVKU

Humalog Mix25 100 IU/ml injekční suspenze v injekční lahvičce

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

2.1.    Obecný popis

Humalog Mix25 je bílá, sterilní suspenze.

2.2.    Kvalitativní a kvantitativní složení

1 ml obsahuje 100 U (odpovídá 3,5 mg) insulinum lisprum (původem z rekombinantní DNA produkované E.coli).

Jeden obal obsahuje 10 ml, což odpovídá 1 000 U insulinum lisprum.

Humalog Mix25 obsahuje 25% roztoku insulinum lisprum a 75% suspenze insulinum lisprum isophanum.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Injekční suspenze.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1    Terapeutické indikace

Humalog Mix25 je určen k léčbě pacientů s diabetem mellitus, kteří potřebují inzulin k udržení normální glukózové homeostázy.

4.2    Dávkování a způsob podání

Dávkování má být určeno lékařem v souladu s potřebami pacienta.

Humalog Mix25 může být podán krátce před jídlem, v případě nutnosti může být Humalog Mix25 podán i bezprostředně po jídle. Humalog Mix25 má být aplikován pouze subkutánní injekcí, za žádných okolností nesmí být Humalog Mix25 podán intravenózně.

Umístění vpichů by mělo být v horní části paží, na stehnech, hýždích nebo břiše. Místa vpichu mají být měněna rotačním způsobem tak, aby stejné místo nebylo použito vícekrát než přibližně jednou za měsíc.

Při subkutánní aplikaci Humalog Mix25 je třeba se pečlivě ujistit o tom, že nedošlo k aplikaci do cévy. Po aplikaci se místo vpichu nemá masírovat. Pacient musí být řádně poučen o správné aplikační technice.

Po subkutánní aplikaci Humalog Mix25 dochází k rychlému nástupu účinku Humalog Mix25 a časnému dosažení jeho vrcholu. To umožňuje podání Humalog Mix25 v těsné časové souvislosti s jídlem. Trvání účinku složky inzulin lispro protamin suspenze (BASAL) přípravku Humalog Mix25 je velice podobné účinku bazálního inzulinu (NPH). Časový průběh aktivity jakéhokoliv inzulinu se může významně lišit u různých osob nebo u jedné osoby v různých časových obdobích. Stejně jako u všech inzulínových přípravků závisí trvání účinku Humalog Mix25 na dávce, místě vpichu,krevním zásobení, teplotě a fyzické aktivitě.

4.3    Kontraindikace

Přecitlivělost na inzulín lispro nebo na některou ze složek přípravku.

Hypoglykémie.

4.4    Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Humalog Mix25 nesmí být za žádných okolností podán intravenózně.

Převedení pacienta na jiný typ nebo značku inzulinu musí být provedeno pod přísným lékařským dohledem. Změny koncentrace, značky (výrobce), typu (regular, NPH, lente, aj.), druhu (zvířecí, humánní, analog humánního inzulinu) a/nebo způsobu výroby (rekombinantní DNA versus inzulin zvířecího původu) mohou mít za následek potřebu změny dávkování.

Intenzifikovaná inzulinová terapie, diabetická neuropatie nebo užívání betablokátorů mohou změnit nebo zmírnit varovné příznaky hypoglykémie.

Malé množství pacientů, kteří měli hypoglykemické reakce po převodu z inzulinu zvířecího původu na humánní inzulin, uvádělo, že časné varovné příznaky hypoglykémie byly méně znatelné nebo odlišné od těch, které zažili při použití předchozího inzulinu. Neřešené hypoglykemické nebo hyperglykemické reakce mohou způsobit ztrátu vědomí, koma nebo smrt.

Použití nedostatečných dávek nebo přerušení léčby, zvláště u inzulin-dependentních diabetiků, může vést k hyperglykémii a diabetické ketoacidóze; stavům, které mohou být letální.

Potřeba inzulinu může být snížena při renální insuficienci. Potřeba inzulinu může být snížena u pacientů s jaterním poškozením z důvodů nižší kapacity pro glukoneogenezi a zhoršeného odbourávání inzulinu. U pacientů s chronickou jaterní insuficiencí může zvýšení inzulinové rezistence vést k vyšší potřebě inzulinu.

Potřeba inzulinu může být zvýšena během nemoci nebo vlivem emocionálních rozrušení.

Úprava dávky může být rovněž nutná, pokud pacienti vykonávají zvýšenou fyzickou aktivitu nebo mění svou obvyklou dietu. Cvičení okamžitě po jídle může zvýšit riziko hypoglykémie.

Podání inzulinu lispro dětem mladším 12 let by mělo být zváženo pouze v případě očekávaného přínosu v porovnání s normálním inzulinem.

Kombinace přípravku Humalog Mix25 s pioglitazonem:

U pacientů užívajících pioglitazon v kombinaci s inzulinem byly hlášeny případy srdečního selhání, zvláště u pacientů s rizikovými faktory pro rozvoj srdečního selhání. Tato skutečnost by měla být brána do úvahy, pokud je zvažována kombinovaná léčba pioglitazonem a přípravkem Humalog Mix25. Pokud je užita kombinovaná léčba, u pacientů by měly být sledovány známky srdečního selhání, nárůst tělesné hmotnosti a otoky. Léčba pioglitazonem by měla být přerušena, pokud se objeví jakékoliv zhoršení srdečních příznaků.

4.5    Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Potřeba inzulinu může být zvýšena léky s hyperglykemickým účinkem, jako jsou perorální kontraceptiva, kortikosteroidy nebo hormonální substituce při léčbě poruch štítné žlázy, danazol, beta-2-mimetika (ritodrin, salbutamol, terbutalin).

Potřeba inzulínu může být snížena při podávání léků s hypoglykemickým účinkem, jako j sou perorální antidiabetika, salicyláty (například kys. acetylsalicylová), sulfonamidy, některá antidepresiva (inhibitory monoaminooxidázy, selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu), některé inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu (kaptopril, enalapril), blokátory receptorů angiotenzinu II, beta blokátory, oktreotid nebo alkohol.

Mísení Humalog Mix25 s jinými inzuliny nebylo zkoumáno.

Při užívání jiných léčiv podávaných současně s Humalog Mix25 by měl být konzultován lékař (viz bod 4.4).

4.6    Fertilita, těhotenství a kojení

Údaje o použití u velkého počtu těhotných nesvědčí o nepříznivém vlivu inzulinu lispro na těhotenství nebo plod či novorozence.

Udržení dobré kontroly glykémie během těhotenství je základním požadavkem léčby diabetu u pacientky léčené inzulinem při inzulin-dependentním nebo gestačním diabetu. Potřeba inzulinu se obvykle snižuje během prvního trimestru a zvyšuje během druhého a třetího trimestru. Pacientky s diabetem by měly být poučeny o tom, aby informovaly svého lékaře v případě těhotenství nebo pokud těhotenství zvažují. Pečlivé monitorování glykémie stejně jako celkového zdravotního stavu je základním požadavkem u těhotných s diabetem.

U kojících diabetiček může vzniknout potřeba úpravy dávky inzulinu, diety nebo obojího.

4.7    Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Pacientova schopnost koncentrace a reakce může být zhoršena v důsledku hypoglykémie. To může být riskantní v situacích specielně vyžadujících výše uvedené schopnosti (např. řízení auta nebo obsluha strojů).

Pacient by měl být poučen o nutnosti zabránit hypoglykémii během řízení, což je zvláště významné u těch osob, které mají sníženou nebo chybějící vnímavost varovných příznaků hypoglykémie nebo mají časté hypoglykemické epizody. Za těchto okolností by měla být pečlivě zvážena vhodnost řízení motorových vozidel.

4.8    Nežádoucí účinky

Nejčastějším nežádoucím účinkem inzulinové terapie u pacienta s diabetem je hypoglykémie. Závažná hypoglykémie může vést ke ztrátě vědomí a v extrémních případech ke smrti.

Vzhledem k tomu, že hypoglykémie je důsledkem jak dávky inzulinu, tak i dalších faktorů jako je intenzita tělesné námahy nebo dieta, není uvedena frekvence výskytu hypoglykémie.

Lokální přecitlivělost je u pacientů častá (1/100 až <1/10). Může se projevit ve formě zarudnutí, otoku a svědění v místě injekce inzulinu.Tento stav obvykle ustoupí během několika dnů nebo týdnů.

V některých případech může být tento stav zapříčiněn jinými faktory než inzulinem, například iritací kůže dezinfekčním prostředkem nebo nesprávnou injekční technikou. Systémová alergie, která je vzácná (1/10 000 až <1/1 000), ale potenciálně závažnější, je generalizovanou alergií na inzulin. Může způsobit zarudnutí po celém těle, dušnost, stridor, pokles krevního tlaku, tachykardii nebo pocení. Těžké stavy generalizované alergie mohou ohrožovat život.

Lipodystrofie v místě aplikace injekce je méně častá (1/1 000 až <1/100).

Byly hlášeny případy edémů v průběhu léčby inzulinem, zejména pokud došlo ke zlepšení předchozího špatného metabolického stavu intenzifikací inzulinové terapie.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Inzulin nemá specifickou definici předávkování, protože glykémie je výsledkem komplexních interakcí mezi hladinou inzulinu, dostupností glukózy a ostatními metabolickými procesy. Hypoglykémie se může objevit jako důsledek nadbytku inzulinové aktivity v poměru k příjmu potravy a výdeji energie.

Hypoglykémie může být spojena s netečností, zmateností, palpitacemi, bolestmi hlavy, pocením a zvracením.

Mírné epizody hypoglykémie reagují na perorální podání glukózy, jiného cukru nebo výrobku obsahujícího sacharidy.

Korekce středně těžké hypoglykémie může být provedena intramuskulární nebo subkutánní injekcí glukagonu a následným perorálním podáním sacharidů, pokud se pacient dostatečně zotavuje.

Pacienti, kteří nereagují na glukagon, musí dostat infúzi glukózy intravenózně.

Pokud je pacient v komatu, měl by být aplikován glukagon intramuskulárně nebo subkutánně. Pokud však glukagon není k dispozici nebo pacient na jeho podání nereaguje, musí být podán roztok glukózy intravenózně. Jakmile se pacient probere z bezvědomí, měl by dostat najíst.

Po zdánlivé úpravě klinického stavu je nezbytný další příjem sacharidů a sledování pacienta, protože se hypoglykémie může opakovat.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmako-terapeutická skupina: ATC kód: A10AD04

Humalog Mix25 je předmísená suspenze, obsahující inzulin lispro (rychle působící analog humánního inzulinu) a inzulin lispro protamin suspenzi (střednědobě působící analog humánního inzulinu).

Primárním účinkem inzulinu lispro je regulace glukózového metabolismu.

Navíc má inzulin další anabolické a anti-katabolické účinky na mnoho různých tkání. Ve svalové tkáni tyto účinky zahrnují zvýšení syntézy glykogenu, mastných kyselin, glycerolu a proteinů a vychytávání aminokyselin a zároveň snížení glykogenolýzy, glukoneogenezy, ketogeneze, lipolýzy, proteinového katabolismu a produkce aminokyselin.

Rychlý nástup účinku inzulinu lispro (přibližně 15 minut) umožňuje jeho podání v těsné časové souvislosti s jídlem (v rozmezí 0 až 15 minut kolem jídla) ve srovnání s běžným rychle působícím inzulinem (30 až 45 minut před jídlem). Po subkutánní aplikaci Humalog Mix25 dochází k rychlému nástupu účinku a časnému dosažení jeho vrcholu. Profil účinku přípravku Humalog BASAL je velice podobný účinku bazálního inzulinu (NPH) a přetrvává přibližně 15 hodin.

Klinické studie s pacienty s diabetem typu 1 nebo 2 prokázaly nižší výskyt postprandiální hyperglykémie u Humalogu Mix25 ve srovnání se směsí normálního lidského inzulinu 30/70. V jedné klinické studii došlo k malému (0,38 mmol/l) zvýšení noční hladiny glukózy v krvi ( 3:00).

Na následujícím obrázku je zobrazena farmakodynamika Humalogu Mix25 a BASAL.

Výše uvedený graf ukazuje v čase relativní množství glukózy potřebné k udržení glykémie blízko hodnot nalačno. Je indikátorem účinku výše uvedených inzulinů na metabolismus glukózy v čase.

Glukodynamická odpověď na inzulin lispro není ovlivněna jaterní nebo renální insuficiencí. Glukodynamické rozdíly mezi inzulinem lispro a normálním lidským inzulinem měřené v průběhu glukosového clampu byly dodržovány v celém širokém spektru renálních funkcí.

Bylo prokázáno, že inzulin lispro je molárně ekvivalentní s lidským inzulinem, ale jeho účinek nastupuje rychleji a má kratší dobu trvání.

Ve dvou 8měsíčních otevřených zkřížených studiích u pacientůs diabetem 2. typu, kteří dosud nebyli léčeni inzulinem, nebo si již aplikovali inzulin jednou nebo dvakrát denně, byli pacienti randomizováni ke 4 měsícům léčby Humalogem Mix25 (užívaným dvakrát denně s metforminem) a inzulinem glargin (užívaným jednou denně s metforminem) v náhodném pořadí. Detailní informace lze nalézt v následující tabulce.

	Pacienti dosud neléčení inzulinem n=78	Pacienti již dříve léčení inzulinem n=97
Průměrná celková denní dávka inzulinu při ukončení léčby	0,63 U/kg	0,42 U/kg
Redukce hemoglobinu A1c1	1,30% (průměr při zahájení léčby 8,7%)	1,00% (průměr při zahájení léčby 8,5%)
Redukce průměrné kombinované ranní /večerní 2hodinové postprandiální glykémie1	3,46 mM	2,48 mM
Redukce průměrné glykémie nalačno1	0,55 mM	0,65 mM
Výskyt hypoglykémie při ukončení léčby	25%	25%
Váhový přírůstek2	2,33 kg	0,96 kg

1

2

od výchozího stavu do ukončení léčby přípravkem Humalog Mix25

u pacientů užívajících přípravek Humalog Mix25 v průběhu první fáze překřížené léčby

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Dle farmakokinetických vlastností je inzulin lispro sloučenina, která se rychle vstřebává a dosahuje maximálních hladin v krvi 30 až 70 minut po subkutánním podání. Farmakokinetika inzulin lispro protamin suspenze se neliší od střednědobě působících inzulinů jako je NPH. Farmakokinetika přípravku Humalog Mix25 reprezentuje individuální farmakokinetické vlastnosti jeho dvou složek. Vezmeme-li v úvahu klinický význam těchto kinetik, je vhodnější zkoumat křivky utilizace glukózy. (viz bod 5.1).

Inzulin lispro je u pacientů s renální insuficiencí absorbován mnohem rychleji než normální lidský inzulin. U pacientů s diabetem typu 2 v celém širokém spektru všech renálních funkcí byly farmakokinetické diference mezi inzulinem lispro a normálním lidským inzulinem dodrženy a ukázaly se nezávislými na renálních funkcích. Inzulin lispro je u pacientů s jaterní insuficiencí absorbován a eliminován mnohem rychleji než normální lidský inzulin.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Při testech provedených in vitro, zahrnujících vazbu na inzulinové receptory a účinky na rostoucí buňky, se inzulin lispro choval způsobem, který velmi připomínal humánní inzulin. Studie též prokázaly, že disociace vazby inzulinu lispro na inzulinový receptor je totožná s humánním inzulinem. Akutní, jeden měsíc a dvanáct měsíců trvající toxikologické studie neprokázaly žádné významné toxické účinky.

Inzulin lispro nezpůsobuje zhoršení fertility, není embryotoxický a teratogenní ve studiích na zvířatech.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1    Seznam pomocných látek

Protamin-sulfát

metakresol [1,76 mg/ml]

fenol [0,80 mg/ml], glycerol

heptahydrát hydrogenfosforečnanu sodného

oxid zinečnatý, voda na injekci

Kyselina chlorovodíková a hydroxid sodný mohou být použity k úpravě pH na 7,0-7,8.

6.2    Inkompatibility

Mísení Humalog Mix25 s jinými inzuliny nebylo zkoumáno. Pro nedostatek studií nesmí být tento přípravek mísen s jinými léky.

6.3    Doba použitelnosti

Neotevřená lahvička 3 roky.

Po _prvním užití 28 dnů

6.4    Zvláštní opatření pro uchovávání

Chraňte před mrazem. Nevystavujte nadměrnému teplu nebo přímému slunečnímu svitu.

Neotevřená lahvička

Uchovávejte v chladničce (2°C - 8°C ).

Po _prvním užití

Uchovávejte v chladničce (2°C - 8°C ) nebo při teplotě do 30°C.

6.5    Druh obalu a velikost balení a zvláštní vybavení pro použití, podání nebo implantaci

Suspenze je plněna do injekčních lahviček z křemenného skla typ I utěsněných butylovou nebo halobutylovou zátkou a zabezpečených hliníkovým krytem. K ošetření zátky může být použit dimethicon nebo silikonová emulze.

1 x 10 ml Humalog Mix25 injekční lahvička.

6.6    Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Všechen nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. Návod k použití přípravku a zacházení s ním

Injekční lahvičky mají být používány se stříkačkou odpovídající velikosti (značení 100U).

a)    Příprava dávky

Bezprostředně před použitím by injekční lahvičky obsahující Humalog Mix25 měly být promíchány válením v dlaních k promísení inzulinu a docílení rovnoměrného zákalu nebo mléčného zabarvení. Příliš rázné třepání se nedoporučuje, protože může způsobit zpěnění, které by mohlo ovlivnit správné dávkování. Lahvičky by měly být často kontrolovány a neměly by být použity, pokud inzulin tvoří shluky nebo pokud pevné bílé částice ulpívají na dně nebo stěně lahvičky, která tím získává matový vzhled.

Humalog Mix25

1.    Umyjte si ruce.

2.    Načínáte-li novou injekční lahvičku, odstraňte ochranné plastové víčko, ale neodstraňujte zátku.

2. Do stříkačky natáhněte množství vzduchu shodné s množstvím Humalog Mix25, které budete aplikovat. Zátku injekční lahvičky otřete tamponem napuštěným v lihu. Jehlu vbodněte do lahvičky Humalog Mix25 a vzduch ze stříkačky vtlačte do lahvičky.

4.    Lahvičku se stříkačkou otočte dnem vzhůru. Držte je pevně v jedné ruce.

5.    Přesvědčte se, že je špička jehly v Humalog Mix25 a potřebnou dávku natáhněte do stříkačky.

6.    Před vytažením jehly z lahvičky zkontrolujte, zda nejsou ve stříkačce bubliny, dávka Humalog Mix25 by byla nižší. V takovém případě držte stříkačku vzhůru a poklepávejte na její stěnu, dokud bubliny nevyplavou nahoru. Vytlačte je ze stříkačky ven a natáhněte správnou dávku.

7.    Vytáhněte stříkačku z lahvičky a položte ji tak, aby se jehla ničeho nedotýkala.

b)    Aplikace dávky

1.    Vyberte místo vpichu.

2.    Očistěte kůži, jak jste byli poučeni.

3.    Stabilizujte kůži tak, že ji buďto napnete nebo vytvoříte větší kožní řasu. Jehlu vbodněte do kůže a aplikujte dávku podle instrukce.

4.    Vytáhněte jehlu a místo vpichu několik sekund jemně tiskněte. Místo nemasírujte.

5.    Jehlu a stříkačku bezpečně znehodnoťte.

6.    Místa vpichu by měla být měněna rotačním způsobem tak, aby stejné místo nebylo použito v průměru vícekrát než jednou za měsíc.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Eli Lilly Nederland B.V., Papendorpseweg 83, 3528 BJ Utrecht, Nizozemsko.

8.    REGISTRAČNÍ ČÍSLO

EU/1/96/007/005

9.    DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 30. dubna 1996 Datum prodloužení registrace: 30. dubna 2006

10. DATUM REVIZE TEXTU

NÁZEV PŘÍPRAVKU

Humalog Mix25 100 IU/ml injekční suspenze v zásobní vložce

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

2.1.    Obecný popis

Humalog Mix25 je bílá, sterilní suspenze.

2.2.    Kvalitativní a kvantitativní složení

1 ml obsahuje 100 U (odpovídá 3,5 mg) insulinům lisprum (původem z rekombinantní DNA produkované E.coli).

Jeden obal obsahuje 3 ml, což odpovídá 300 U insulinum lisprum.

Humalog Mix25 obsahuje 25% roztoku insulinum lisprum a 75% suspenze insulinum lisprum isophanum.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Injekční suspenze.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1    Terapeutické indikace

Humalog Mix25 je určen k léčbě pacientů s diabetem mellitus, kteří potřebují inzulin k udržení normální glukózové homeostázy.

4.2    Dávkování a způsob podání

Dávkování má být určeno lékařem v souladu s potřebami pacienta.

Humalog Mix25 může být podán krátce před jídlem, v případě nutnosti může být Humalog Mix25 podán i bezprostředně po jídle. Humalog Mix25 má být aplikován pouze subkutánní injekcí, za žádných okolností nesmí být Humalog Mix25 podán intravenózně.

Umístění vpichů by mělo být v horní části paží, na stehnech, hýždích nebo břiše. Místa vpichu mají být měněna rotačním způsobem tak, aby stejné místo nebylo použito vícekrát než přibližně jednou za měsíc.

Při subkutánní aplikaci Humalog Mix25 je třeba se pečlivě ujistit o tom, že nedošlo k aplikaci do cévy. Po aplikaci se místo vpichu nemá masírovat. Pacient musí být řádně poučen o správné aplikační technice.

Po subkutánní aplikaci Humalog Mix25 dochází k rychlému nástupu účinku Humalogu a časnému dosažení jeho vrcholu. To umožňuje podání Humalog Mix25 v těsné časové souvislosti s jídlem. Trvání účinku složky inzulin lispro protamin suspenze (BASAL) přípravku Humalog Mix25 je velice podobné účinku bazálního inzulinu (NPH).

Časový průběh aktivity jakéhokoliv inzulínu se může významně lišit u různých osob nebo u jedné osoby v různých časových obdobích. Stejně jako u všech inzulínových přípravků závisí trvání účinku Humalog Mix25 na dávce, místě vpichu, krevním zásobení, teplotě a fyzické aktivitě.

4.3    Kontraindikace

Přecitlivělost na inzulín lispro nebo na některou ze složek přípravku.

Hypoglykémie.

4.4    Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Humalog Mix25 nesmí být za žádných okolností podán intravenózně.

Převedení pacienta na jiný typ nebo značku inzulinu musí být provedeno pod přísným lékařským dohledem. Změny koncentrace, značky (výrobce), typu (regular, NPH, lente, aj.), druhu (zvířecí, humánní, analog humánního inzulinu) a/nebo způsobu výroby (rekombinantní DNA versus inzulin zvířecího původu) mohou mít za následek potřebu změny dávkování.

Intenzifikovaná inzulinová terapie, diabetická neuropatie nebo užívání betablokátorů mohou změnit nebo zmírnit varovné příznaky hypoglykémie.

Malé množství pacientů, kteří měli hypoglykemické reakce po převodu z inzulinu zvířecího původu na humánní inzulin, uvádělo, že časné varovné příznaky hypoglykémie byly méně znatelné nebo odlišné od těch, které zažili při použití předchozího inzulinu. Neřešené hypoglykemické nebo hyperglykemické reakce mohou způsobit ztrátu vědomí, koma nebo smrt.

Použití nedostatečných dávek nebo přerušení léčby, zvláště u inzulin-dependentních diabetiků, může vést k hyperglykémii a diabetické ketoacidóze; stavům, které mohou být letální.

Potřeba inzulinu může být snížena při renální insuficienci. Potřeba inzulinu může být snížena u pacientů s jaterním poškozením z důvodů nižší kapacity pro glukoneogenezi a zhoršeného odbourávání inzulinu. U pacientů s chronickou jaterní insuficiencí může zvýšení inzulinové rezistence vést k vyšší potřebě inzulinu.

Potřeba inzulinu může být zvýšena během nemoci nebo vlivem emocionálních rozrušení.

Úprava dávky může být rovněž nutná, pokud pacienti vykonávají zvýšenou fyzickou aktivitu nebo mění svou obvyklou dietu. Cvičení okamžitě po jídle může zvýšit riziko hypoglykémie.

Podání inzulinu lispro dětem mladším 12 let by mělo být zváženo pouze v případě očekávaného přínosu v porovnání s normálním inzulinem.

Kombinace přípravku Humalog Mix25 s pioglitazonem:

U pacientů užívajících pioglitazon v kombinaci s inzulinem byly hlášeny případy srdečního selhání, zvláště u pacientů s rizikovými faktory pro rozvoj srdečního selhání. Tato skutečnost by měla být brána do úvahy, pokud je zvažována kombinovaná léčba pioglitazonem a přípravkem Humalog Mix25. Pokud je užita kombinovaná léčba, u pacientů by měly být sledovány známky srdečního selhání, nárůst tělesné hmotnosti a otoky. Léčba pioglitazonem by měla být přerušena, pokud se objeví jakékoliv zhoršení srdečních příznaků.

Návod k použití a pokyny pro zacházení

Pro prevenci přenosu infekce musí být jedna zásobní vložka používána pouze jedním pacientem, a to i v případě, že je jehla měněna při každém použití aplikační pomůcky.

4.5    Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Potřeba inzulínu může být zvýšena léky s hyperglykemickým účinkem, jako jsou perorální kontraceptiva, kortikosteroidy nebo hormonální substituce při léčbě poruch štítné žlázy, danazol, beta-2-mimetika (ritodrin, salbutamol, terbutalin).

Potřeba inzulinu může být snížena při podávání léků s hypoglykemickým účinkem, jako jsou perorální antidiabetika, salicyláty (například kys. acetylsalicylová), sulfonamidy, některá antidepresiva (inhibitory monoaminooxidázy, selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu), některé inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu (kaptopril, enalapril), blokátory receptorů angiotenzinu II, beta blokátory, oktreotid nebo alkohol.

Mísení Humalog Mix25 s jinými inzuliny nebylo zkoumáno.

Při užívání jiných léčiv podávaných současně s Humalog Mix25 by měl být konzultován lékař (viz bod 4.4).

4.6    Fertilita, těhotenství a kojení

Údaje o použití u velkého počtu těhotných nesvědčí o nepříznivém vlivu inzulinu lispro na těhotenství nebo plod či novorozence.

Udržení dobré kontroly glykémie během těhotenství je základním požadavkem léčby diabetu u pacientky léčené inzulinem při inzulin-dependentním nebo gestačním diabetu. Potřeba inzulinu se obvykle snižuje během prvního trimestru a zvyšuje během druhého a třetího trimestru. Pacientky s diabetem by měly být poučeny o tom, aby informovaly svého lékaře v případě těhotenství nebo pokud těhotenství zvažují. Pečlivé monitorování glykémie stejně jako celkového zdravotního stavu je základním požadavkem u těhotných s diabetem.

U kojících diabetiček může vzniknout potřeba úpravy dávky inzulinu, diety nebo obojího.

4.7    Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Pacientova schopnost koncentrace a reakce může být zhoršena v důsledku hypoglykémie. To může být riskantní v situacích specielně vyžadujících výše uvedené schopnosti (např. řízení auta nebo obsluha strojů).

Pacient by měl být poučen o nutnosti zabránit hypoglykémii během řízení, což je zvláště významné u těch osob, které mají sníženou nebo chybějící vnímavost varovných příznaků hypoglykémie nebo mají časté hypoglykemické epizody. Za těchto okolností by měla být pečlivě zvážena vhodnost řízení motorových vozidel.

4.8    Nežádoucí účinky

Nejčastějším nežádoucím účinkem inzulinové terapie u pacienta s diabetem je hypoglykémie. Závažná hypoglykémie může vést ke ztrátě vědomí a v extrémních případech ke smrti.

Vzhledem k tomu, že hypoglykémie je důsledkem jak dávky inzulinu, tak i dalších faktorů jako je intenzita tělesné námahy nebo dieta, není uvedena frekvence výskytu hypoglykémie.

Lokální přecitlivělost je u pacientů častá (1/100 až <1/10). Může se projevit ve formě zarudnutí, otoku a svědění v místě injekce inzulinu.Tento stav obvykle ustoupí během několika dnů nebo týdnů.

V některých případech může být tento stav zapříčiněn jinými faktory než inzulinem, například iritací kůže dezinfekčním prostředkem nebo nesprávnou injekční technikou. Systémová alergie, která je vzácná (1/10 000 až <1/1 000), ale potenciálně závažnější, je generalizovanou alergií na inzulin. Může způsobit zarudnutí po celém těle, dušnost, stridor, pokles krevního tlaku, tachykardii nebo pocení. Těžké stavy generalizované alergie mohou ohrožovat život.

Lipodystrofie v místě aplikace injekce je méně častá (1/1 000 až <1/100).

Byly hlášeny případy edémů v průběhu léčby inzulínem, zejména pokud došlo ke zlepšení předchozího špatného metabolického stavu intenzifikací inzulinové terapie.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Inzulin nemá specifickou definici předávkování, protože glykémie je výsledkem komplexních interakcí mezi hladinou inzulinu, dostupností glukózy a ostatními metabolickými procesy. Hypoglykémie se může objevit jako důsledek nadbytku inzulinové aktivity v poměru k příjmu potravy a výdeji energie.

Hypoglykémie může být spojena s netečností, zmateností, palpitacemi, bolestmi hlavy, pocením a zvracením.

Mírné epizody hypoglykémie reagují na perorální podání glukózy, jiného cukru nebo výrobku obsahujícího sacharidy.

Korekce středně těžké hypoglykémie může být provedena intramuskulární nebo subkutánní injekcí glukagonu a následným perorálním podáním sacharidů, pokud se pacient dostatečně zotavuje.

Pacienti, kteří nereagují na glukagon, musí dostat infúzi glukózy intravenózně.

Pokud je pacient v komatu, měl by být aplikován glukagon intramuskulárně nebo subkutánně. Pokud však glukagon není k dispozici nebo pacient na jeho podání nereaguje, musí být podán roztok glukózy intravenózně. Jakmile se pacient probere z bezvědomí, měl by dostat najíst.

Po zdánlivé úpravě klinického stavu je nezbytný další příjem sacharidů a sledování pacienta, protože se hypoglykémie může opakovat.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmako-terapeutická skupina: ATC kód: A10AD04

Humalog Mix25 je předmísená suspenze, obsahující inzulin lispro (rychle působící analog humánního inzulinu) a inzulin lispro protamin suspenzi (střednědobě působící analog humánního inzulinu).

Primárním účinkem inzulinu lispro je regulace glukózového metabolismu.

Navíc má inzulin další anabolické a anti-katabolické účinky na mnoho různých tkání. Ve svalové tkáni tyto účinky zahrnují zvýšení syntézy glykogenu, mastných kyselin, glycerolu a proteinů a vychytávání aminokyselin a zároveň snížení glykogenolýzy, glukoneogenezy, ketogeneze, lipolýzy, proteinového katabolismu a produkce aminokyselin.

Rychlý nástup účinku inzulinu lispro (přibližně 15 minut) umožňuje jeho podání v těsné časové souvislosti s jídlem (v rozmezí 0 až 15 minut kolem jídla) ve srovnání s běžným rychle působícím inzulinem (30 až 45 minut před jídlem). Po subkutánní aplikaci Humalog Mix25 dochází k rychlému nástupu účinku a časnému dosažení jeho vrcholu. Profil účinku přípravku Humalog BASAL je velice podobný účinku bazálního inzulinu (NPH) a přetrvává přibližně 15 hodin.

Klinické studie s pacienty s diabetem typu 1 nebo 2 prokázaly nižší výskyt postprandiální hyperglykémie u Humalogu Mix25 ve srovnání se směsí normálního lidského inzulinu 30/70. V jedné klinické studii došlo k malému (0,38 mmol/l) zvýšení noční hladiny glukózy v krvi ( 3:00).

Na následujícím obrázku je zobrazena farmakodynamika Humalogu Mix25 a BASAL.

Hypoglykemická

Výše uvedený graf ukazuje v čase relativní množství glukózy potřebné k udržení glykémie blízko hodnot nalačno. Je indikátorem účinku výše uvedených inzulinů na metabolismus glukózy v čase.

Glukodynamická odpověď na inzulin lispro není ovlivněna jaterní nebo renální insuficiencí. Glukodynamické rozdíly mezi inzulinem lispro a normálním lidským inzulinem měřené v průběhu glukosového clampu byly dodržovány v celém širokém spektru renálních funkcí.

Bylo prokázáno, že inzulin lispro je molárně ekvivalentní s lidským inzulinem, ale jeho účinek nastupuje rychleji a má kratší dobu trvání.

Ve dvou 8měsíčních otevřených zkřížených studiích u pacientů s diabetem 2. typu, kteří dosud nebyli léčeni inzulinem, nebo si již aplikovali inzulin jednou nebo dvakrát denně, byli pacienti randomizováni ke 4 měsícům léčby Humalogem Mix25 (užívaným dvakrát denně s metforminem) a inzulinem glargin (užívaným jednou denně s metforminem) v náhodném pořadí. Detailní informace lze nalézt v následující tabulce.

	Pacienti dosud neléčení inzulinem n=78	Pacienti již dříve léčení inzulinem n=97
Průměrná celková denní dávka inzulinu při ukončení léčby	0,63 U/kg	0,42 U/kg
Redukce hemoglobinu A1c1	1,30% (průměr při zahájení léčby 8,7%)	1,00% (průměr při zahájení léčby 8,5%)
Redukce průměrné kombinované ranní /večerní 2hodinové postprandiální glykémie1	3,46 mM	2,48 mM
Redukce průměrné glykémie nalačno1	0,55 mM	0,65 mM
Výskyt hypoglykémie při ukončení léčby	25%	25%
Váhový přírůstek2	2,33kg	0,96 kg

1

2

od výchozího stavu do ukončení léčby přípravkem Humalog Mix25

u pacientů užívajících přípravek Humalog Mix25 v průběhu první fáze překřížené léčby

5.2    Farmakokinetické vlastnosti

Dle farmakokinetických vlastností je inzulín lispro sloučenina, která se rychle vstřebává a dosahuje maximálních hladin v krvi 30 až 70 minut po subkutánním podání. Farmakokinetika inzulin lispro protamin suspenze se neliší od střednědobě působících inzulinů jako je NPH. Farmakokinetika přípravku Humalog Mix25 reprezentuje individuální farmakokinetické vlastnosti jeho dvou složek. Vezmeme-li v úvahu klinický význam těchto kinetik, je vhodnější zkoumat křivky utilizace glukózy. (viz bod 5.1).

Inzulin lispro je u pacientů s renální insuficiencí absorbován mnohem rychleji než normální lidský inzulin. U pacientů s diabetem typu 2 v celém širokém spektru všech renálních funkcí byly farmakokinetické diference mezi inzulinem lispro a normálním lidským inzulinem dodrženy a ukázaly se nezávislými na renálních funkcích. Inzulin lispro je u pacientů s jaterní insuficiencí absorbován a eliminován mnohem rychleji než normální lidský inzulin.

5.3    Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Při testech provedených in vitro, zahrnujících vazbu na inzulinové receptory a účinky na rostoucí buňky, se inzulin lispro choval způsobem, který velmi připomínal humánní inzulin. Studie též prokázaly, že disociace vazby inzulinu lispro na inzulinový receptor je totožná s humánním inzulinem. Akutní, jeden měsíc a dvanáct měsíců trvající toxikologické studie neprokázaly žádné významné toxické účinky.

Inzulin lispro nezpůsobuje zhoršení fertility, není embryotoxický a teratogenní ve studiích na zvířatech.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Protamin-sulfát

metakresol [1,76 mg/ml]

fenol [0,80 mg/ml], glycerol

heptahydrát hydrogenfosforečnanu sodného

oxid zinečnatý

voda na injekci

Kyselina chlorovodíková a hydroxid sodný mohou být použity k úpravě pH na 7,0-7,8.

6.2    Inkompatibility

Mísení Humalog Mix25 s jinými inzuliny nebylo zkoumáno. Pro nedostatek studií nesmí být tento přípravek mísen s jinými léky.

6.3    Doba použitelnosti

Nepoužitá zásobní vložka 3 roky.

Po založení zásobní vložky 28 dnů

6.4    Zvláštní opatření pro uchovávání

Nepoužitá zásobní vložka

Uchovávejte v chladničce (2°C - 8°C ). Chraňte před mrazem. Nevystavujte nadměrnému teplu nebo přímému slunečnímu svitu.

Po založení zásobní vložky

Uchovávejte při teplotě do 30°C. Chraňte před chladem. Pero se založenou zásobní vložkou nesmí být uchováváno s nasazenou jehlou.

6.5    Druh obalu a velikost balení a zvláštní vybavení pro použití, podání nebo implantaci

Suspenze je plněna do zásobních vložek z křemenného skla typ I utěsněných butylovou nebo halobutylovou diskovitou zátkou a pístem a zabezpečených hliníkovým krytem. K ošetření pístu a/nebo skla vložky může být použit dimethicon nebo silikonová emulze.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

5x 3 ml Humalog Mix25 zásobní vložky do 3ml pera 2x(5x3 ml) Humalog Mix25 zásobní vložky do 3ml pera

6.6    Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Všechen nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. Návod k použití přípravku a zacházení s ním

Pro prevenci přenosu infekce musí být jedna zásobní vložka používána pouze jedním pacientem, a to i v případě, že je jehla měněna při každém použití aplikační pomůcky.

Humalog Mix25 zásobní vložky mají být používány s pery označenými CE na doporučení výrobce pera.

a) Příprava dávky

Bezprostředně před použitím by zásobní vložky obsahující Humalog Mix25 měly být desetkrát promíchány válením v dlaních a desetkrát převráceny o 180° k promísení inzulinu a docílení rovnoměrného zákalu nebo mléčného zabarvení. Pokud se tak nestane, je nutno opakovat výše zmíněný postup, než se obsah promísí. Zásobní vložky obsahují malý skleněný korálek usnadňující míchání. Příliš rázné třepání se nedoporučuje, protože může způsobit zpěnění, které by mohlo ovlivnit správné dávkování.

Zásobní vložky by měly být často kontrolovány a neměly by být použity, pokud inzulin tvoří shluky nebo pokud pevné bílé částice ulpívají na dně nebo stěně vložky, která tím získává matový vzhled.

V zásobní vložce nelze míchat Humalog Mix25 s jinými inzulíny. Vložky nelze znovu plnit.

Následuje obecný popis použití. U každého jednotlivého pera je nutno respektovat instrukce od výrobce k založení zásobní vložky, připojení jehly a aplikaci injekce inzulinu.

b)    Aplikace dávky

1.    Umyjte si ruce.

2.    Vyberte místo vpichu.

3.    Očistěte kůži, jak jste byli poučeni.

4.    Odstraňte vněj ší kryt j ehly.

5.    Stabilizujte kůži tak, že ji buď napnete, nebo vytvoříte větší kožní řasu. Jehlu vbodněte podle instrukce.

6.    Zmáčkněte dávkovací tlačítko.

7.    Vytáhněte jehlu a místo vpichu několik vteřin jemně stiskněte. Místo nemasírujte.

8.    S pomocí vnějšího krytu jehlu odšroubujte a bezpečně znehodnoťte.

9.    Místa vpichu by měla být měněna rotačním způsobem tak, aby stejné místo nebylo použito v průměru víckrát než jednou za měsíc.

7.    DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Eli Lilly Nederland B.V., Papendorpseweg 83, 3528 BJ Utrecht, Nizozemsko.

8.    REGISTRAČNÍ ČÍSLA

EU/1/96/007/008    5x3 ml Humalog Mix25 zásobní vložky do 3ml pera

EU/1/96/007/024    2x(5x3 ml) Humalog Mix25 zásobní vložky do 3ml pera

9.    DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 30. dubna 1996 Datum prodloužení registrace: 30. dubna 2006

10. DATUM REVIZE TEXTU

NÁZEV PŘÍPRAVKU

Humalog Mix50 100 IU/ml injekční suspenze v injekční lahvičce

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

2.1.    Obecný popis

Humalog Mix50 je bílá, sterilní suspenze.

2.2.    Kvalitativní a kvantitativní složení

1 ml obsahuje 100 U (odpovídá 3,5 mg) insulinum lisprum (původem z rekombinantní DNA produkované E.coli).

Jeden obal obsahuje 10 ml, což odpovídá 1 000 U insulinum lisprum.

Humalog Mix50 obsahuje 50% roztoku insulinum lisprum a 50% suspenze insulinum lisprum isophanum.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Injekční suspenze.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1    Terapeutické indikace

Humalog Mix50je určen k léčbě pacientů s diabetem mellitus, kteří potřebují inzulin k udržení normální glukózové homeostázy.

4.2    Dávkování a způsob podání

Dávkování má být určeno lékařem v souladu s potřebami pacienta.

Humalog Mix50 může být podán krátce před jídlem, v případě nutnosti může být Humalog Mix50 podán i bezprostředně po jídle. Humalog Mix50 má být aplikován pouze subkutánní injekcí, za žádných okolností nesmí být Humalog Mix50 podán intravenózně.

Umístění vpichů by mělo být v horní části paží, na stehnech, hýždích nebo břiše. Místa vpichu mají být měněna rotačním způsobem tak, aby stejné místo nebylo použito vícekrát než přibližně jednou za měsíc.

Při subkutánní aplikaci Humalog Mix50 je třeba se pečlivě ujistit o tom, že nedošlo k aplikaci do cévy. Po aplikaci se místo vpichu nemá masírovat. Pacient musí být řádně poučen o správné aplikační technice.

Po subkutánní aplikaci Humalog Mix50 dochází k rychlému nástupu účinku Humalogu a časnému dosažení jeho vrcholu. To umožňuje podání Humalog Mix50 v těsné časové souvislosti s jídlem. Trvání účinku složky inzulin lispro protamin suspenze (BASAL) přípravku Humalog Mix50 je velice podobné účinku bazálního inzulinu (NPH).

Časový průběh aktivity jakéhokoliv inzulínu se může významně lišit u různých osob nebo u jedné osoby v různých časových obdobích. Stejně jako u všech inzulínových přípravků závisí trvání účinku Humalog Mix50 na dávce, místě vpichu,krevním zásobení, teplotě a fyzické aktivitě.

4.3    Kontraindikace

Přecitlivělost na inzulín lispro nebo na některou ze složek přípravku.

Hypoglykémie.

4.4    Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Humalog Mix50 nesmí být za žádných okolností podán intravenózně.

Převedení pacienta na jiný typ nebo značku inzulinu musí být provedeno pod přísným lékařským dohledem. Změny koncentrace, značky (výrobce), typu (regular, NPH, lente, aj.), druhu (zvířecí, humánní, analog humánního inzulinu) a/nebo způsobu výroby (rekombinantní DNA versus inzulin zvířecího původu) mohou mít za následek potřebu změny dávkování.

Intenzifikovaná inzulinová terapie, diabetická neuropatie nebo užívání betablokátorů mohou změnit nebo zmírnit varovné příznaky hypoglykémie.

Malé množství pacientů, kteří měli hypoglykemické reakce po převodu z inzulinu zvířecího původu na humánní inzulin, uvádělo, že časné varovné příznaky hypoglykémie byly méně znatelné nebo odlišné od těch, které zažili při použití předchozího inzulinu. Neřešené hypoglykemické nebo hyperglykemické reakce mohou způsobit ztrátu vědomí, koma nebo smrt.

Použití nedostatečných dávek nebo přerušení léčby, zvláště u inzulin-dependentních diabetiků, může vést k hyperglykémii a diabetické ketoacidóze; stavům, které mohou být letální.

Potřeba inzulinu může být snížena při renální insuficienci. Potřeba inzulinu může být snížena u pacientů s jaterním poškozením z důvodů nižší kapacity pro glukoneogenezi a zhoršeného odbourávání inzulinu. U pacientů s chronickou jaterní insuficiencí může zvýšení inzulinové rezistence vést k vyšší potřebě inzulinu.

Potřeba inzulinu může být zvýšena během nemoci nebo vlivem emocionálních rozrušení.

Úprava dávky může být rovněž nutná, pokud pacienti vykonávají zvýšenou fyzickou aktivitu nebo mění svou obvyklou dietu. Cvičení okamžitě po jídle může zvýšit riziko hypoglykémie.

Podání inzulinu lispro dětem mladším 12 let by mělo být zváženo pouze v případě očekávaného přínosu v porovnání s normálním inzulinem.

Kombinace přípravku Humalog Mix50 s pioglitazonem:

U pacientů užívajících pioglitazon v kombinaci s inzulinem byly hlášeny případy srdečního selhání, zvláště u pacientů s rizikovými faktory pro rozvoj srdečního selhání. Tato skutečnost by měla být brána do úvahy, pokud je zvažována kombinovaná léčba pioglitazonem a přípravkem Humalog Mix50. Pokud je užita kombinovaná léčba, u pacientů by měly být sledovány známky srdečního selhání, nárůst tělesné hmotnosti a otoky. Léčba pioglitazonem by měla být přerušena, pokud se objeví jakékoliv zhoršení srdečních příznaků.

4.5    Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Potřeba inzulinu může být zvýšena léky s hyperglykemickým účinkem, jako jsou perorální kontraceptiva, kortikosteroidy nebo hormonální substituce při léčbě poruch štítné žlázy, danazol, beta-2-mimetika (ritodrin, salbutamol, terbutalin).

Potřeba inzulínu může být snížena při podávání léků s hypoglykemickým účinkem, jako j sou perorální antidiabetika, salicyláty (například kys. acetylsalicylová), sulfonamidy, některá antidepresiva (inhibitory monoaminooxidázy, selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu), některé inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu (kaptopril, enalapril), blokátory receptorů angiotenzinu II, beta blokátory, oktreotid nebo alkohol.

Mísení Humalog Mix50 s jinými inzuliny nebylo zkoumáno.

Při užívání jiných léčiv podávaných současně s Humalog Mix50 by měl být konzultován lékař (viz bod 4.4).

4.6    Fertilita, těhotenství a kojení

Údaje o použití u velkého počtu těhotných nesvědčí o nepříznivém vlivu inzulinu lispro na těhotenství nebo plod či novorozence.

Udržení dobré kontroly glykémie během těhotenství je základním požadavkem léčby diabetu u pacientky léčené inzulinem při inzulin-dependentním nebo gestačním diabetu. Potřeba inzulinu se obvykle snižuje během prvního trimestru a zvyšuje během druhého a třetího trimestru. Pacientky s diabetem by měly být poučeny o tom, aby informovaly svého lékaře v případě těhotenství nebo pokud těhotenství zvažují. Pečlivé monitorování glykémie stejně jako celkového zdravotního stavu je základním požadavkem u těhotných s diabetem.

U kojících diabetiček může vzniknout potřeba úpravy dávky inzulinu, diety nebo obojího.

4.7    Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Pacientova schopnost koncentrace a reakce může být zhoršena v důsledku hypoglykémie. To může být riskantní v situacích specielně vyžadujících výše uvedené schopnosti (např. řízení auta nebo obsluha strojů).

Pacient by měl být poučen o nutnosti zabránit hypoglykémii během řízení, což je zvláště významné u těch osob, které mají sníženou nebo chybějící vnímavost varovných příznaků hypoglykémie nebo mají časté hypoglykemické epizody. Za těchto okolností by měla být pečlivě zvážena vhodnost řízení motorových vozidel.

4.8    Nežádoucí účinky

Nejčastějším nežádoucím účinkem inzulinové terapie u pacienta s diabetem je hypoglykémie. Závažná hypoglykémie může vést ke ztrátě vědomí a v extrémních případech ke smrti.

Vzhledem k tomu, že hypoglykémie je důsledkem jak dávky inzulinu, tak i dalších faktorů jako je intenzita tělesné námahy nebo dieta, není uvedena frekvence výskytu hypoglykémie.

Lokální přecitlivělost je u pacientů častá (1/100 až <1/10). Může se projevit ve formě zarudnutí, otoku a svědění v místě injekce inzulinu.Tento stav obvykle ustoupí během několika dnů nebo týdnů.

V některých případech může být tento stav zapříčiněn jinými faktory než inzulinem, například iritací kůže dezinfekčním prostředkem nebo nesprávnou injekční technikou. Systémová alergie, která je vzácná (1/10 000 až <1/1 000), ale potenciálně závažnější, je generalizovanou alergií na inzulin. Může způsobit zarudnutí po celém těle, dušnost, stridor, pokles krevního tlaku, tachykardii nebo pocení. Těžké stavy generalizované alergie mohou ohrožovat život.

Lipodystrofie v místě aplikace injekce je méně častá (1/1 000 až <1/100).

Byly hlášeny případy edémů v průběhu léčby inzulinem, zejména pokud došlo ke zlepšení předchozího špatného metabolického stavu intenzifikací inzulinové terapie.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Inzulin nemá specifickou definici předávkování, protože glykémie je výsledkem komplexních interakcí mezi hladinou inzulinu, dostupností glukózy a ostatními metabolickými procesy. Hypoglykémie se může objevit jako důsledek nadbytku inzulinové aktivity v poměru k příjmu potravy a výdeji energie.

Hypoglykémie může být spojena s netečností, zmateností, palpitacemi, bolestmi hlavy, pocením a zvracením.

Mírné epizody hypoglykémie reagují na perorální podání glukózy, jiného cukru nebo výrobku obsahujícího sacharidy.

Korekce středně těžké hypoglykémie může být provedena intramuskulární nebo subkutánní injekcí glukagonu a následným perorálním podáním sacharidů, pokud se pacient dostatečně zotavuje.

Pacienti, kteří nereagují na glukagon, musí dostat infúzi glukózy intravenózně.

Pokud je pacient v komatu, měl by být aplikován glukagon intramuskulárně nebo subkutánně. Pokud však glukagon není k dispozici nebo pacient na jeho podání nereaguje, musí být podán roztok glukózy intravenózně. Jakmile se pacient probere z bezvědomí, měl by dostat najíst.

Po zdánlivé úpravě klinického stavu je nezbytný další příjem sacharidů a sledování pacienta, protože se hypoglykémie může opakovat.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmako-terapeutická skupina: ATC kód: A10AD04.

Humalog Mix50 je předmísená suspenze, obsahující inzulin lispro (rychle působící analog humánního inzulinu) a inzulin lispro protamin suspenzi (střednědobě působící analog humánního inzulinu).

Primárním účinkem inzulinu lispro je regulace glukózového metabolismu.

Navíc má inzulin další anabolické a anti-katabolické účinky na mnoho různých tkání. Ve svalové tkáni tyto účinky zahrnují zvýšení syntézy glykogenu, mastných kyselin, glycerolu a proteinů a vychytávání aminokyselin a zároveň snížení glykogenolýzy, glukoneogenezy, ketogeneze, lipolýzy, proteinového katabolismu a produkce aminokyselin.

Rychlý nástup účinku inzulinu lispro (přibližně 15 minut) umožňuje jeho podání v těsné časové souvislosti s jídlem (v rozmezí 0 až 15 minut kolem jídla) ve srovnání s běžným rychle působícím inzulinem (30 až 45 minut před jídlem). Po subkutánní aplikaci Humalog Mix50 dochází k rychlému nástupu účinku a časnému dosažení jeho vrcholu. Profil účinku přípravku Humalog BASAL je velice podobný účinku bazálního inzulinu (NPH) a přetrvává přibližně 15 hodin.

Na následujícím obrázku je zobrazena farmakodynamika Humalogu Mix50 a BASAL.

Výše uvedený graf ukazuje v čase relativní množství glukózy potřebné k udržení glykémie blízko hodnot nalačno. Je indikátorem účinku výše uvedených inzulinů na metabolismus glukózy v čase.

Glukodynamická odpověď na inzulin lispro není ovlivněna jaterní nebo renální insuficiencí. Glukodynamické rozdíly mezi inzulinem lispro a normálním lidským inzulinem měřené v průběhu glukosového clampu byly dodržovány v celém širokém spektru renálních funkcí.

Bylo prokázáno, že inzulin lispro je molárně ekvivalentní s lidským inzulinem, ale jeho účinek nastupuje rychleji a má kratší dobu trvání.

5.2    Farmakokinetické vlastnosti

Dle farmakokinetických vlastností je inzulin lispro sloučenina, která se rychle vstřebává a dosahuje maximálních hladin v krvi 30 až 70 minut po subkutánním podání. Farmakokinetika inzulin lispro protamin suspenze se neliší od střednědobě působících inzulinů jako je NPH. Farmakokinetika přípravku Humalog Mix50 reprezentuje individuální farmakokinetické vlastnosti jeho dvou složek. Vezmeme-li v úvahu klinický význam těchto kinetik, je vhodnější zkoumat křivky utilizace glukózy. (viz bod 5.1).

Inzulin lispro je u pacientů s renální insuficiencí absorbován mnohem rychleji než normální lidský inzulin. U pacientů s diabetem typu 2 v celém širokém spektru všech renálních funkcí byly farmakokinetické diference mezi inzulinem lispro a normálním lidským inzulinem dodrženy a ukázaly se nezávislými na renálních funkcích. Inzulin lispro je u pacientů s jaterní insuficiencí absorbován a eliminován mnohem rychleji než normální lidský inzulin.

5.3    Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Při testech provedených in vitro, zahrnujících vazbu na inzulinové receptory a účinky na rostoucí buňky, se inzulin lispro choval způsobem, který velmi připomínal humánní inzulin. Studie též prokázaly, že disociace vazby inzulinu lispro na inzulinový receptor je totožná s humánním inzulinem. Akutní, jeden měsíc a dvanáct měsíců trvající toxikologické studie neprokázaly žádné významné toxické účinky.

Inzulin lispro nezpůsobuje zhoršení fertility, není embryotoxický a teratogenní ve studiích na zvířatech.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1    Seznam pomocných látek

Protamin-sulfát metakresol [2,20 mg/ml] fenol [1,00 mg/ml] glycerol

heptahydrát hydrogenfosforečnanu sodného oxid zinečnatý voda na injekci

Kyselina chlorovodíková a hydroxid sodný mohou být použity k úpravě pH na 7,0-7,8.

6.2    Inkompatibility

Mísení Humalog Mix50 s jinými inzuliny nebylo zkoumáno. Pro nedostatek studií nesmí být tento přípravek mísen s jinými léky.

6.3    Doba použitelnosti

Neotevřená lahvička 2 roky.

Po _prvním užití 28 dnů

6.4    Zvláštní opatření pro uchovávání

Chraňte před mrazem. Nevystavujte nadměrnému teplu nebo přímému slunečnímu svitu.

Neotevřená lahvička

Uchovávejte v chladničce (2°C - 8°C ).

Po _prvním užití

Uchovávejte v chladničce (2°C - 8°C ) nebo při teplotě do 30°C.

6.5    Druh obalu a velikost balení a zvláštní vybavení pro použití, podání nebo implantaci

Suspenze je plněna do injekčních lahviček z křemenného skla typ I utěsněných butylovou nebo halobutylovou zátkou a zabezpečených hliníkovým krytem. K ošetření zátky může být použit dimethicon nebo silikonová emulze.

1 x 10 ml Humalog Mix50 injekční lahvička.

6.6    Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Všechen nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. Návod k použití přípravku a zacházení s ním

Injekční lahvičky mají být používány se stříkačkou odpovídající velikosti (značení 100U).

Bezprostředně před použitím by injekční lahvičky obsahující Humalog Mix50 měly být promíchány válením v dlaních k promísení inzulínu a docílení rovnoměrného zákalu nebo mléčného zabarvení. Příliš rázné třepání se nedoporučuje, protože může způsobit zpěnění, které by mohlo ovlivnit správné dávkování. Lahvičky by měly být často kontrolovány a neměly by být použity, pokud inzulin tvoří shluky nebo pokud pevné bílé částice ulpívají na dně nebo stěně lahvičky, která tím získává matový vzhled.

Humalog Mix50

1.    Umyjte si ruce.

2.    Načínáte-li novou injekční lahvičku, odstraňte ochranné plastové víčko, ale neodstraňujte zátku.

3.    Do stříkačky natáhněte množství vzduchu shodné s množstvím Humalog Mix50, které budete aplikovat. Zátku injekční lahvičky otřete tamponem napuštěným v lihu. Jehlu vbodněte

do lahvičky Humalog Mix50 a vzduch ze stříkačky vtlačte do lahvičky.

4.    Lahvičku se stříkačkou otočte dnem vzhůru. Držte je pevně v jedné ruce.

5.    Přesvědčte se, že je špička jehly v Humalog Mix50 a potřebnou dávku natáhněte do stříkačky.

6.    Před vytažením jehly z lahvičky zkontrolujte, zda nejsou ve stříkačce bubliny, dávka Humalog Mix50 by byla nižší. V takovém případě držte stříkačku vzhůru a poklepávejte na její stěnu, dokud bubliny nevyplavou nahoru. Vytlačte je ze stříkačky ven a natáhněte správnou dávku.

7.    Vytáhněte stříkačku z lahvičky a položte ji tak, aby se jehla ničeho nedotýkala. b) Aplikace dávky

1.    Vyberte místo vpichu.

2.    Očistěte kůži jak j ste byli poučeni.

3.    Stabilizujte kůži tak, že ji buďto napnete nebo vytvoříte větší kožní řasu. Jehlu vbodněte do kůže a aplikujte dávku podle instrukce.

4.    Vytáhněte jehlu a místo vpichu několik sekund jemně tiskněte. Místo nemasírujte.

5.    Jehlu a stříkačku bezpečně znehodnoťte.

6.    Místa vpichu by měla být měněna rotačním způsobem tak, aby stejné místo nebylo použito v průměru vícekrát než jednou za měsíc.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Eli Lilly Nederland B.V., Papendorpseweg 83, 3528 BJ Utrecht, Nizozemsko.

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO

EU/1/96/007/019

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 30. dubna 1996 Datum prodloužení registrace: 30.dubna 2006

10. DATUM REVIZE TEXTU

NÁZEV PŘÍPRAVKU

Humalog Mix50 100 IU/ml injekční suspenze v zásobní vložce

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

2.1.    Obecný popis

Humalog Mix50 je bílá, sterilní suspenze.

2.2.    Kvalitativní a kvantitativní složení

1 ml obsahuje 100 U (odpovídá 3,5 mg) insulinům lisprum (původem z rekombinantní DNA produkované E.coli).

Jeden obal obsahuje 3 ml, což odpovídá 300 U insulinum lisprum.

Humalog Mix50 obsahuje 50% roztoku insulinum lisprum a 50% suspenze insulinum lisprum isophanum.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Injekční suspenze.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1    Terapeutické indikace

Humalog Mix50 je určen k léčbě pacientů s diabetem mellitus, kteří potřebují inzulin k udržení normální glukózové homeostázy.

4.2    Dávkování a způsob podání

Dávkování má být určeno lékařem v souladu s potřebami pacienta.

Humalog Mix50 může být podán krátce před jídlem, v případě nutnosti může být Humalog Mix50 podán i bezprostředně po jídle. Humalog Mix50 má být aplikován pouze subkutánní injekcí, za žádných okolností nesmí být Humalog Mix50 podán intravenózně.

Umístění vpichů by mělo být v horní části paží, na stehnech, hýždích nebo břiše. Místa vpichu mají být měněna rotačním způsobem tak, aby stejné místo nebylo použito vícekrát než přibližně jednou za měsíc.

Při subkutánní aplikaci Humalog Mix50 je třeba se pečlivě ujistit o tom, že nedošlo k aplikaci do cévy. Po aplikaci se místo vpichu nemá masírovat. Pacient musí být řádně poučen o správné aplikační technice.

Po subkutánní aplikaci Humalog Mix50 dochází k rychlému nástupu účinku Humalogu a časnému dosažení jeho vrcholu. To umožňuje podání Humalog Mix50 v těsné časové souvislosti s jídlem. Trvání účinku složky inzulin lispro protamin suspenze (BASAL) přípravku Humalog Mix50 je velice podobné účinku bazálního inzulinu (NPH).

Časový průběh aktivity jakéhokoliv inzulínu se může významně lišit u různých osob nebo u jedné osoby v různých časových obdobích. Stejně jako u všech inzulínových přípravků závisí trvání účinku Humalog Mix50 na dávce, místě vpichu,krevním zásobení, teplotě a fyzické aktivitě.

4.3    Kontraindikace

Přecitlivělost na inzulín lispro nebo na některou ze složek přípravku.

Hypoglykémie.

4.4    Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Humalog Mix50 nesmí být za žádných okolností podán intravenózně.

Převedení pacienta na jiný typ nebo značku inzulinu musí být provedeno pod přísným lékařským dohledem. Změny koncentrace, značky (výrobce), typu (regular, NPH, lente, aj.), druhu (zvířecí, humánní, analog humánního inzulinu) a/nebo způsobu výroby (rekombinantní DNA versus inzulin zvířecího původu) mohou mít za následek potřebu změny dávkování.

Intenzifikovaná inzulinová terapie, diabetická neuropatie nebo užívání betablokátorů mohou změnit nebo zmírnit varovné příznaky hypoglykémie.

Malé množství pacientů, kteří měli hypoglykemické reakce po převodu z inzulinu zvířecího původu na humánní inzulin, uvádělo, že časné varovné příznaky hypoglykémie byly méně znatelné nebo odlišné od těch, které zažili při použití předchozího inzulinu. Neřešené hypoglykemické nebo hyperglykemické reakce mohou způsobit ztrátu vědomí, koma nebo smrt.

Použití nedostatečných dávek nebo přerušení léčby, zvláště u inzulin-dependentních diabetiků, může vést k hyperglykémii a diabetické ketoacidóze; stavům, které mohou být letální.

Potřeba inzulinu může být snížena při renální insuficienci. Potřeba inzulinu může být snížena u pacientů s jaterním poškozením z důvodů nižší kapacity pro glukoneogenezi a zhoršeného odbourávání inzulinu. U pacientů s chronickou jaterní insuficiencí může zvýšení inzulinové rezistence vést k vyšší potřebě inzulinu.

Potřeba inzulinu může být zvýšena během nemoci nebo vlivem emocionálních rozrušení.

Úprava dávky může být rovněž nutná, pokud pacienti vykonávají zvýšenou fyzickou aktivitu nebo mění svou obvyklou dietu. Cvičení okamžitě po jídle může zvýšit riziko hypoglykémie.

Podání inzulinu lispro dětem mladším 12 let by mělo být zváženo pouze v případě očekávaného přínosu v porovnání s normálním inzulinem.

Kombinace přípravku Humalog Mix50 s pioglitazonem:

U pacientů užívajících pioglitazon v kombinaci s inzulinem byly hlášeny případy srdečního selhání, zvláště u pacientů s rizikovými faktory pro rozvoj srdečního selhání. Tato skutečnost by měla být brána do úvahy, pokud je zvažována kombinovaná léčba pioglitazonem a přípravkem Humalog Mix50. Pokud je užita kombinovaná léčba, u pacientů by měly být sledovány známky srdečního selhání, nárůst tělesné hmotnosti a otoky. Léčba pioglitazonem by měla být přerušena, pokud se objeví jakékoliv zhoršení srdečních příznaků.

Návod k použití a pokyny pro zacházení

Pro prevenci přenosu infekce musí být jedna zásobní vložka používána pouze jedním pacientem, a to i v případě, že je jehla měněna při každém použití aplikační pomůcky.

4.5    Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Potřeba inzulínu může být zvýšena léky s hyperglykemickým účinkem, jako jsou perorální kontraceptiva, kortikosteroidy nebo hormonální substituce při léčbě poruch štítné žlázy, danazol, beta-2-mimetika (ritodrin, salbutamol, terbutalin).

Potřeba inzulinu může být snížena při podávání léků s hypoglykemickým účinkem, jako jsou perorální antidiabetika, salicyláty (například kys. acetylsalicylová), sulfonamidy, některá antidepresiva (inhibitory monoaminooxidázy, selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu), některé inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu (kaptopril, enalapril), blokátory receptorů angiotenzinu II, beta blokátory, oktreotid nebo alkohol.

Mísení Humalog Mix50 s jinými inzuliny nebylo zkoumáno.

Při užívání jiných léčiv podávaných současně s Humalog Mix50 by měl být konzultován lékař (viz bod 4.4).

4.6    Fertilita, těhotenství a kojení

Údaje o použití u velkého počtu těhotných nesvědčí o nepříznivém vlivu inzulinu lispro na těhotenství nebo plod či novorozence.

Udržení dobré kontroly glykémie během těhotenství je základním požadavkem léčby diabetu u pacientky léčené inzulinem při inzulin-dependentním nebo gestačním diabetu. Potřeba inzulinu se obvykle snižuje během prvního trimestru a zvyšuje během druhého a třetího trimestru. Pacientky s diabetem by měly být poučeny o tom, aby informovaly svého lékaře v případě těhotenství nebo pokud těhotenství zvažují. Pečlivé monitorování glykémie stejně jako celkového zdravotního stavu je základním požadavkem u těhotných s diabetem.

U kojících diabetiček může vzniknout potřeba úpravy dávky inzulinu, diety nebo obojího.

4.7    Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Pacientova schopnost koncentrace a reakce může být zhoršena v důsledku hypoglykémie. To může být riskantní v situacích specielně vyžadujících výše uvedené schopnosti (např. řízení auta nebo obsluha strojů).

Pacient by měl být poučen o nutnosti zabránit hypoglykémii během řízení, což je zvláště významné u těch osob, které mají sníženou nebo chybějící vnímavost varovných příznaků hypoglykémie nebo mají časté hypoglykemické epizody. Za těchto okolností by měla být pečlivě zvážena vhodnost řízení motorových vozidel.

4.8    Nežádoucí účinky

Nejčastějším nežádoucím účinkem inzulinové terapie u pacienta s diabetem je hypoglykémie. Závažná hypoglykémie může vést ke ztrátě vědomí a v extrémních případech ke smrti.

Vzhledem k tomu, že hypoglykémie je důsledkem jak dávky inzulinu, tak i dalších faktorů jako je intenzita tělesné námahy nebo dieta, není uvedena frekvence výskytu hypoglykémie.

Lokální přecitlivělost je u pacientů častá (1/100 až <1/10). Může se projevit ve formě zarudnutí, otoku a svědění v místě injekce inzulinu.Tento stav obvykle ustoupí během několika dnů nebo týdnů.

V některých případech může být tento stav zapříčiněn jinými faktory než inzulinem, například iritací kůže dezinfekčním prostředkem nebo nesprávnou injekční technikou. Systémová alergie, která je vzácná (1/10 000 až <1/1 000), ale potenciálně závažnější, je generalizovanou alergií na inzulin. Může způsobit zarudnutí po celém těle, dušnost, stridor, pokles krevního tlaku, tachykardii nebo pocení. Těžké stavy generalizované alergie mohou ohrožovat život.

Lipodystrofie v místě aplikace injekce je méně častá (1/1 000 až <1/100).

Byly hlášeny případy edémů v průběhu léčby inzulínem, zejména pokud došlo ke zlepšení předchozího špatného metabolického stavu intenzifikací inzulinové terapie.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Inzulin nemá specifickou definici předávkování, protože glykémie je výsledkem komplexních interakcí mezi hladinou inzulinu, dostupností glukózy a ostatními metabolickými procesy. Hypoglykémie se může objevit jako důsledek nadbytku inzulinové aktivity v poměru k příjmu potravy a výdeji energie.

Hypoglykémie může být spojena s netečností, zmateností, palpitacemi, bolestmi hlavy, pocením a zvracením.

Mírné epizody hypoglykémie reagují na perorální podání glukózy, jiného cukru nebo výrobku obsahujícího sacharidy.

Korekce středně těžké hypoglykémie může být provedena intramuskulární nebo subkutánní injekcí glukagonu a následným perorálním podáním sacharidů, pokud se pacient dostatečně zotavuje.

Pacienti, kteří nereagují na glukagon, musí dostat infúzi glukózy intravenózně.

Pokud je pacient v komatu, měl by být aplikován glukagon intramuskulárně nebo subkutánně. Pokud však glukagon není k dispozici nebo pacient na jeho podání nereaguje, musí být podán roztok glukózy intravenózně. Jakmile se pacient probere z bezvědomí, měl by dostat najíst.

Po zdánlivé úpravě klinického stavu je nezbytný další příjem sacharidů a sledování pacienta, protože se hypoglykémie může opakovat.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmako-terapeutická skupina: ATC kód: A10AD04.

Humalog Mix50 je předmísená suspenze, obsahující inzulin lispro (rychle působící analog humánního inzulinu) a inzulin lispro protamin suspenzi (střednědobě působící analog humánního inzulinu).

Primárním účinkem inzulinu lispro je regulace glukózového metabolismu.

Navíc má inzulin další anabolické a anti-katabolické účinky na mnoho různých tkání. Ve svalové tkáni tyto účinky zahrnují zvýšení syntézy glykogenu, mastných kyselin, glycerolu a proteinů a vychytávání aminokyselin a zároveň snížení glykogenolýzy, glukoneogenezy, ketogeneze, lipolýzy, proteinového katabolismu a produkce aminokyselin.

Rychlý nástup účinku inzulinu lispro (přibližně 15 minut) umožňuje jeho podání v těsné časové souvislosti s jídlem (v rozmezí 0 až 15 minut kolem jídla) ve srovnání s běžným rychle působícím inzulinem (30 až 45 minut před jídlem). Po subkutánní aplikaci Humalog Mix50 dochází k rychlému nástupu účinku a časnému dosažení jeho vrcholu. Profil účinku přípravku Humalog BASAL je velice podobný účinku bazálního inzulinu (NPH) a přetrvává přibližně 15 hodin.

Na následujícím obrázku je zobrazena farmakodynamika Humalogu Mix50 a BASAL.

Výše uvedený graf ukazuje v čase relativní množství glukózy potřebné k udržení glykémie blízko hodnot nalačno. Je indikátorem účinku výše uvedených inzulinů na metabolismus glukózy v čase.

Glukodynamická odpověď na inzulin lispro není ovlivněna jaterní nebo renální insuficiencí. Glukodynamické rozdíly mezi inzulinem lispro a normálním lidským inzulinem měřené v průběhu glukosového clampu byly dodržovány v celém širokém spektru renálních funkcí.

Bylo prokázáno, že inzulin lispro je molárně ekvivalentní s lidským inzulinem, ale jeho účinek nastupuje rychleji a má kratší dobu trvání.

5.2    Farmakokinetické vlastnosti

Dle farmakokinetických vlastností je inzulin lispro sloučenina, která se rychle vstřebává a dosahuje maximálních hladin v krvi 30 až 70 minut po subkutánním podání. Farmakokinetika inzulin lispro protamin suspenze se neliší od střednědobě působících inzulinů jako je NPH. Farmakokinetika přípravku Humalog Mix50 reprezentuje individuální farmakokinetické vlastnosti jeho dvou složek. Vezmeme-li v úvahu klinický význam těchto kinetik, je vhodnější zkoumat křivky utilizace glukózy. (viz bod 5.1).

Inzulin lispro je u pacientů s renální insuficiencí absorbován mnohem rychleji než normální lidský inzulin. U pacientů s diabetem typu 2 v celém širokém spektru všech renálních funkcí byly farmakokinetické diference mezi inzulinem lispro a normálním lidským inzulinem dodrženy a ukázaly se nezávislými na renálních funkcích. Inzulin lispro je u pacientů s jaterní insuficiencí absorbován a eliminován mnohem rychleji než normální lidský inzulin.

5.3    Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Při testech provedených in vitro, zahrnujících vazbu na inzulinové receptory a účinky na rostoucí buňky, se inzulin lispro choval způsobem, který velmi připomínal humánní inzulin. Studie též prokázaly, že disociace vazby inzulinu lispro na inzulinový receptor je totožná s humánním inzulinem. Akutní, jeden měsíc a dvanáct měsíců trvající toxikologické studie neprokázaly žádné významné toxické účinky.

Inzulin lispro nezpůsobuje zhoršení fertility, není embryotoxický a teratogenní ve studiích na zvířatech.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1    Seznam pomocných látek

Protamin-sulfát metakresol [2,20 mg/ml] fenol [1,00 mg/ml] glycerol

heptahydrát hydrogenfosforečnanu sodného oxid zinečnatý voda na injekci

Kyselina chlorovodíková a hydroxid sodný mohou být použity k úpravě pH na 7,0-7,8.

6.2    Inkompatibility

Mísení Humalog Mix50 s jinými inzuliny nebylo zkoumáno. Pro nedostatek studií nesmí být tento přípravek mísen s jinými léky.

6.3    Doba použitelnosti

Nepoužitá zásobní vložka 3 roky.

Po založení zásobní vložky 28 dnů

6.4    Zvláštní opatření pro uchovávání

Nepoužitá zásobní vložka

Uchovávejte v chladničce (2°C - 8°C ). Chraňte před mrazem. Nevystavujte nadměrnému teplu nebo přímému slunečnímu svitu.

Po založení zásobní vložky

Uchovávejte při teplotě do 30°C. Chraňte před chladem. Pero se založenou zásobní vložkou nesmí být uchováváno s nasazenou jehlou.

6.5    Druh obalu a velikost balení a zvláštní vybavení pro použití, podání nebo implantaci

Suspenze je plněna do zásobních vložek z křemenného skla typ I utěsněných butylovou nebo halobutylovou diskovitou zátkou a pístem a zabezpečených hliníkovým krytem. K ošetření pístu a/nebo skla vložky může být použit dimethicon nebo silikonová emulze.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

5x3 ml Humalog Mix50 zásobní vložky do 3ml pera 2x(5x3 ml) Humalog Mix50 zásobní vložky do 3ml pera

6.6    Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Všechen nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

Návod k použití přípravku a zacházení s ním

Pro prevenci přenosu infekce musí být jedna zásobní vložka používána pouze jedním pacientem, a to i v případě, že je jehla měněna při každém použití aplikační pomůcky.

Humalog Mix50 zásobní vložky mají být používány s pery označenými CE na doporučení výrobce pera.

a)    Příprava dávky

Bezprostředně před použitím by zásobní vložky obsahující Humalog Mix50 měly být desetkrát promíchány válením v dlaních a desetkrát převráceny o 180° k promísení inzulinu a docílení rovnoměrného zákalu nebo mléčného zabarvení. Pokud se tak nestane, je nutno opakovat výše zmíněný postup, než se obsah promísí. Zásobní vložky obsahují malý skleněný korálek usnadňující míchání. Příliš rázné třepání se nedoporučuje, protože může způsobit zpěnění, které by mohlo ovlivnit správné dávkování.

Zásobní vložky by měly být často kontrolovány a neměly by být použity, pokud inzulin tvoří shluky nebo pokud pevné bílé částice ulpívají na dně nebo stěně vložky, která tím získává matový vzhled.

V zásobní vložce nelze míchat Humalog Mix50 s jinými inzuliny. Vložky nelze znovu plnit.

Následuje obecný popis použití. U každého jednotlivého pera je nutno respektovat instrukce od výrobce k založení zásobní vložky, připojení jehly a aplikaci injekce inzulinu.

b)    Aplikace dávky

1.    Umyjte si ruce.

2.    Vyberte místo vpichu.

3.    Očistěte kůži, jak jste byli poučeni.

4.    Odstraňte vněj ší kryt j ehly.

5.    Stabilizujte kůži tak, že ji buď napnete, nebo vytvoříte větší kožní řasu. Jehlu vbodněte podle instrukce.

6.    Zmáčkněte dávkovací tlačítko.

7.    Vytáhněte jehlu a místo vpichu několik vteřin jemně stiskněte. Místo nemasírujte.

8.    S pomocí vnějšího krytu jehlu odšroubujte a bezpečně znehodnoťte.

9.    Místa vpichu by měla být měněna rotačním způsobem tak, aby stejné místo nebylo použito v průměru víckrát než jednou za měsíc.

7.    DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Eli Lilly Nederland B.V., Papendorpseweg 83, 3528 BJ Utrecht, Nizozemsko.

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLA

EU/1/96/007/006    5x3 ml Humalog Mix50 zásobní vložky do 3ml pera

EU/1/96/007/025    2x(5x3 ml) Humalog Mix50 zásobní vložky do 3ml pera

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 30. dubna 1996 Datum prodloužení registrace: 30. dubna 2006

10. DATUM REVIZE TEXTU

NÁZEV PŘÍPRAVKU

Humalog BASAL 100 IU/ml injekční suspenze v zásobní vložce

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

2.1.    Obecný popis

Humalog BASAL je bílá, sterilní suspenze.

2.2.    Kvalitativní a kvantitativní složení

1 ml obsahuje 100U (odpovídá 3,5 mg) insulinům lisprum (původem z rekombinantní DNA produkované E.coli).

Jeden obal obsahuje 3 ml, což odpovídá 300U insulinum lisprum.

Humalog BASAL obsahuje suspenzi insulinum lisprum isophanum.

Úplný seznam pomocných látek viz. bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Injekční suspenze.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1    Terapeutické indikace

Humalog BASAL je určen k léčbě pacientů s diabetem mellitus, kteří potřebují inzulin k udržení normální glukózové homeostázy.

4.2    Dávkování a způsob podání

Dávkování má být určeno lékařem v souladu s potřebami pacienta.

Humalog BASAL může být míchán nebo být podán v kombinaci s Humalogem Humalog BASAL má být aplikován pouze subkutánní injekcí, za žádných okolností nesmí být Humalog BASAL podán intravenózně.

Umístění vpichů by mělo být v horní části paží, na stehnech, hýždích nebo břiše. Místa vpichu mají být měněna rotačním způsobem tak, aby stejné místo nebylo použito vícekrát než přibližně jednou za měsíc.

Při subkutánní aplikaci Humalogu BASAL je třeba se pečlivě ujistit o tom, že nedošlo k aplikaci do cévy. Po aplikaci se místo vpichu nemá masírovat. Pacient musí být řádně poučen o správné aplikační technice.

Trvání účinku Humalogu BASAL je velice podobné účinku bazálního inzulinu (NPH) přibližně po dobu 15 hod. Časový průběh aktivity jakéhokoliv inzulinu se může významně lišit u různých osob nebo u jedné osoby v různých časových obdobích. Stejně jako u všech inzulinových přípravků závisí trvání účinku Humalogu BASAL na dávce, místě vpichu,krevním zásobení, teplotě a fyzické aktivitě.

4.3 Kontraindikace

Přecitlivělost na inzulin lispro nebo na některou ze složek přípravku.

Hypoglykémie.

4.4    Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Humalog BASAL nesmí být za žádných okolností podán intravenózně.

Převedení pacienta na jiný typ nebo značku inzulinu musí být provedeno pod přísným lékařským dohledem. Změny koncentrace, značky (výrobce), typu (regular, NPH, lente aj.), druhu (zvířecí, humánní, analog humánního inzulinu) a/nebo způsobu výroby (rekombinantní DNA versus inzulin zvířecího původu) mohou mít za následek potřebu změny dávkování.

Intenzifikovaná inzulinová terapie, diabetická neuropatie nebo užívání betablokátorů mohou změnit nebo zmírnit varovné příznaky hypoglykémie.

Malé množství pacientů, kteří měli hypoglykemické reakce po převodu z inzulinu zvířecího původu na humánní inzulin, uvádělo, že časné varovné příznaky hypoglykémie byly méně znatelné nebo odlišné od těch, které zažili při použití předchozího inzulinu. Neřešené hypoglykemické nebo hyperglykemické reakce mohou způsobit ztrátu vědomí, koma nebo smrt.

Použití nedostatečných dávek nebo přerušení léčby, zvláště u inzulin-dependentních diabetiků, může vést k hyperglykémii a diabetické ketoacidóze; stavům, které mohou být letální.

Potřeba inzulinu může být snížena při renální insuficienci. Potřeba inzulinu může být snížena u pacientů s jaterním poškozením z důvodů nižší kapacity pro glukoneogenezi a zhoršeného odbourávání inzulinu. U pacientů s chronickou jaterní insuficiencí může zvýšení inzulinové rezistence vést k vyšší potřebě inzulinu.

Potřeba inzulinu může být zvýšena během nemoci nebo vlivem emocionálních rozrušení.

Úprava dávky může být rovněž nutná, pokud pacienti vykonávají zvýšenou fyzickou aktivitu nebo mění svou obvyklou dietu. Cvičení okamžitě po jídle může zvýšit riziko hypoglykémie.

Podání inzulinu lispro dětem mladším 12 let by mělo být zváženo pouze v případě očekávaného přínosu v porovnání s normálním inzulinem.

Kombinace přípravku Humalog BASAL s pioglitazonem:

U pacientů užívajících pioglitazon v kombinaci s inzulinem byly hlášeny případy srdečního selhání, zvláště u pacientů s rizikovými faktory pro rozvoj srdečního selhání. Tato skutečnost by měla být brána do úvahy, pokud je zvažována kombinovaná léčba pioglitazonem a přípravkem Humalog BASAL. Pokud je užita kombinovaná léčba, u pacientů by měly být sledovány známky srdečního selhání, nárůst tělesné hmotnosti a otoky. Léčba pioglitazonem by měla být přerušena, pokud se objeví jakékoliv zhoršení srdečních příznaků.

Návod k použití a pokyny pro zacházení

Pro prevenci přenosu infekce musí být jedna zásobní vložka používána pouze jedním pacientem, a to i v případě, že je jehla měněna při každém použití aplikační pomůcky.

4.5    Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Potřeba inzulinu může být zvýšena léky s hyperglykemickým účinkem, jako jsou perorální kontraceptiva, kortikosteroidy nebo hormonální substituce při léčbě poruch štítné žlázy, danazol, beta-2-mimetika (ritodrin, salbutamol, terbutalin).

Potřeba inzulínu může být snížena při podávání léků s hypoglykemickým účinkem, jako j sou perorální antidiabetika, salicyláty (například kys. acetylsalicylová), sulfonamidy, některá antidepresiva (inhibitory monoaminooxidázy, selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu), některé inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu (kaptopril, enalapril), blokátory receptorů angiotenzinu II, beta blokátory, oktreotid nebo alkohol.

Mísení Humalogu BASAL s jinými inzuliny než Humalog nebylo zkoumáno.

Při užívání jiných léčiv podávaných současně s Humalogem BASAL by měl být konzultován lékař (viz bod 4.4).

4.6    Fertilita, těhotenství a kojení

Údaje o použití u velkého počtu těhotných nesvědčí o nepříznivém vlivu inzulinu lispro na těhotenství nebo plod či novorozence.

Udržení dobré kontroly glykémie během těhotenství je základním požadavkem léčby diabetu u pacientky léčené inzulinem při inzulin-dependentním nebo gestačním diabetu. Potřeba inzulinu se obvykle snižuje během prvního trimestru a zvyšuje během druhého a třetího trimestru. Pacientky s diabetem by měly být poučeny o tom, aby informovaly svého lékaře v případě těhotenství nebo pokud těhotenství zvažují. Pečlivé monitorování glykémie stejně jako celkového zdravotního stavu je základním požadavkem u těhotných s diabetem.

U kojících diabetiček může vzniknout potřeba úpravy dávky inzulinu, diety nebo obojího.

4.7    Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Pacientova schopnost koncentrace a reakce může být zhoršena v důsledku hypoglykémie. To může být riskantní v situacích specielně vyžadujících výše uvedené schopnosti (např. řízení auta nebo obsluha strojů).

Pacient by měl být poučen o nutnosti zabránit hypoglykémii během řízení, což je zvláště významné u těch osob, které mají sníženou nebo chybějící vnímavost varovných příznaků hypoglykémie nebo mají časté hypoglykemické epizody. Za těchto okolností by měla být pečlivě zvážena vhodnost řízení motorových vozidel.

4.8    Nežádoucí účinky

Nejčastějším nežádoucím účinkem inzulinové terapie u pacienta s diabetem je hypoglykémie. Závažná hypoglykémie může vést ke ztrátě vědomí a v extrémních případech ke smrti.

Vzhledem k tomu, že hypoglykémie je důsledkem jak dávky inzulinu, tak i dalších faktorů jako je intenzita tělesné námahy nebo dieta, není uvedena frekvence výskytu hypoglykémie.

Lokální přecitlivělost je u pacientů častá (1/100 až <1/10). Může se projevit ve formě zarudnutí, otoku a svědění v místě injekce inzulinu.Tento stav obvykle ustoupí během několika dnů nebo týdnů.

V některých případech může být tento stav zapříčiněn jinými faktory než inzulinem, například iritací kůže dezinfekčním prostředkem nebo nesprávnou injekční technikou. Systémová alergie, která je vzácná (1/10 000 až <1/1 000), ale potenciálně závažnější, je generalizovanou alergií na inzulin. Může způsobit zarudnutí po celém těle, dušnost, stridor, pokles krevního tlaku, tachykardii nebo pocení. Těžké stavy generalizované alergie mohou ohrožovat život.

Lipodystrofie v místě aplikace injekce je méně častá (1/1 000 až <1/100).

Byly hlášeny případy edémů v průběhu léčby inzulinem, zejména pokud došlo ke zlepšení předchozího špatného metabolického stavu intenzifikací inzulinové terapie.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Inzulin nemá specifickou definici předávkování, protože glykémie je výsledkem komplexních interakcí mezi hladinou inzulinu, dostupností glukózy a ostatními metabolickými procesy. Hypoglykémie se může objevit jako důsledek nadbytku inzulinové aktivity v poměru k příjmu potravy a výdeji energie.

Hypoglykémie může být spojena s netečností, zmateností, palpitacemi, bolestmi hlavy, pocením a zvracením.

Mírné epizody hypoglykémie reagují na perorální podání glukózy, jiného cukru nebo výrobku obsahujícího sacharidy.

Korekce středně těžké hypoglykémie může být provedena intramuskulární nebo subkutánní injekcí glukagonu a následným perorálním podáním sacharidů, pokud se pacient dostatečně zotavuje.

Pacienti, kteří nereagují na glukagon, musí dostat infúzi glukózy intravenózně.

Pokud je pacient v komatu, měl by být aplikován glukagon intramuskulárně nebo subkutánně. Pokud však glukagon není k dispozici nebo pacient na jeho podání nereaguje, musí být podán roztok glukózy intravenózně. Jakmile se pacient probere z bezvědomí, měl by dostat najíst.

Po zdánlivé úpravě klinického stavu je nezbytný další příjem sacharidů a sledování pacienta, protože se hypoglykémie může opakovat.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmako-terapeutická skupina: střednědobě působící analog humánního inzulinu. ATC kód: A10AC04 Primárním účinkem inzulinu lispro je regulace glukózového metabolismu.

Navíc má inzulin další anabolické a anti-katabolické účinky na mnoho různých tkání. Ve svalové tkáni tyto účinky zahrnují zvýšení syntézy glykogenu, mastných kyselin, glycerolu a proteinů a vychytávání aminokyselin a zároveň snížení glykogenolýzy, glukoneogenezy, ketogeneze, lipolýzy, proteinového katabolismu a produkce aminokyselin.

Profil účinku přípravku Humalog BASAL je velice podobný účinku bazálního inzulinu (NPH) a přetrvává přibližně 15 hodin.

Glukodynamická odpověď na inzulin lispro není ovlivněna jaterní nebo renální insuficiencí. Glukodynamické rozdíly mezi inzulinem lispro a normálním lidským inzulinem měřené v průběhu glukosového clampu byly dodržovány v celém širokém spektru renálních funkcí.

Bylo prokázáno, že inzulin lispro je molárně ekvivalentní s lidským inzulinem, ale jeho účinek nastupuje rychleji a má kratší dobu trvání.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Humalog BASAL má prodloužený absorpční profil, kdy je maximální koncentrace inzulinu dosaženo přibližně 6 hodin po podání. Vezmeme-li v úvahu klinický význam těchto kinetik, je vhodnější zkoumat křivky utilizace glukózy.

Inzulin lispro je u pacientů s renální insuficiencí absorbován mnohem rychleji než normální lidský inzulin. U pacientů s diabetem typu 2 v celém širokém spektru všech renálních funkcí byly farmakokinetické diference mezi inzulinem lispro a normálním lidským inzulinem dodrženy a ukázaly se nezávislými na renálních funkcích. Inzulin lispro je u pacientů s jaterní insuficiencí absorbován a eliminován mnohem rychleji než normální lidský inzulin.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Při testech provedených in vitro, zahrnujících vazbu na inzulinové receptory a účinky na rostoucí buňky, se inzulin lispro choval způsobem, který velmi připomínal humánní inzulin. Studie též prokázaly, že disociace vazby inzulinu lispro na inzulinový receptor je totožná s humánním inzulinem. Akutní, jeden měsíc a dvanáct měsíců trvající toxikologické studie neprokázaly žádné významné toxické účinky.

Inzulin lispro nezpůsobuje zhoršení fertility, není embryotoxický a teratogenní ve studiích na zvířatech.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1    Seznam pomocných látek

Protamin-sulfát metakresol [1,76 mg/ml] fenol [0,80 mg/ml] glycerol

heptahydrát hydrogenfosforečnanu sodného oxid zinečnatý voda na injekci

Kyselina chlorovodíková a hydroxid sodný mohou být použity k úpravě pH na 7,0-7,8.

6.2    Inkompatibility

Mísení Humalogu BASAL s jinými inzuliny než Humalog nebylo zkoumáno. Tento přípravek nesmí být mísen s jinými léky než je Humalog.

6.3    Doba použitelnosti

Nepoužitá zásobní vložka 2 roky.

Po založení zásobní vložky 21 dnů

6.4    Zvláštní opatření pro uchovávání

Nepoužitá zásobní vložka

Uchovávejte v chladničce (2°C - 8°C ). Chraňte před mrazem. Nevystavujte nadměrnému teplu nebo přímému slunečnímu svitu.

Po založení zásobní vložky

Uchovávejte při teplotě do 30°C. Chraňte před chladem. Pero se založenou zásobní vložkou nesmí být uchováváno s nasazenou jehlou.

6.5    Druh obalu a velikost balení a zvláštní vybavení pro použití, podání nebo implantaci

Suspenze je plněna do zásobních vložek z křemenného skla typ I utěsněných butylovou nebo halobutylovou diskovitou zátkou a pístem a zabezpečených hliníkovým krytem. K ošetření pístu a/nebo skla vložky může být použit dimethicon nebo silikonová emulze.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

5x3 ml Humalog BASAL zásobní vložky do 3ml pera 2x (5x3 ml) Humalog BASAL zásobní vložky do 3ml pera

6.6    Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Všechen nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. Návod k použití přípravku a zacházení s ním

Pro prevenci přenosu infekce musí být jedna zásobní vložka používána pouze jedním pacientem, a to i v případě, že je jehla měněna při každém použití aplikační pomůcky.

Humalog BASAL zásobní vložky mají být používány s pery označenými CE podle doporučení výrobce pera.

a)    Příprava dávky

Bezprostředně před použitím by zásobní vložky obsahující Humalog BASAL měly být desetkrát promíchány válením v dlaních a desetkrát převráceny o 180° k promísení inzulinu a docílení rovnoměrného zákalu nebo mléčného zabarvení. Pokud se tak nestane, je nutno opakovat výše zmíněný postup, než se obsah promísí. Zásobní vložky obsahují malý skleněný korálek usnadňující míchání. Příliš rázné třepání se nedoporučuje, protože může způsobit zpěnění, které by mohlo ovlivnit správné dávkování.

Zásobní vložky by měly být často kontrolovány a neměly by být použity, pokud inzulin tvoří shluky nebo pokud pevné bílé částice ulpívají na dně nebo stěně vložky, která tím získává matový vzhled.

V zásobní vložce nelze míchat Humalog BASAL s jinými inzuliny. Vložky nelze znovu plnit.

Následuje obecný popis použití. U každého jednotlivého pera je nutno respektovat instrukce od výrobce k založení zásobní vložky, připojení jehly a aplikaci injekce inzulinu.

b)