sp.zn. sukls120670/2012, sukls120664/2012 a sukls42302/2014

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

HIPRES 5 HIPRES 10 tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Hipres 5: Amlodipini maleas 6,42 mg, což odpovídá amlodipinum 5 mg v jedné tabletě. Hipres 10: Amlodipini maleas 12,84 mg, což odpovídá amlodipinum 10 mg v jedné tabletě.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Tableta.

Popis přípravku: bílé, kulaté, mírně bikonvexní neobalené tablety se zkosenou hranou a půlicí rýhou na jedné straně. Tabletu lze rozdělit na stejné dávky.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1    Terapeutické indikace

Hypertenze

Chronická stabilní angina pectoris Vazospastická (Prinzmetalova) angina pectoris

4.2    Dávkování a způsob podání

Dospělí

Při hypertenzi i angině pectoris je obvyklá zahajovací dávka 5 mg přípravku Hipres jedenkrát denně. Dávka může být zvýšena na maximální dávku 10 mg denně, v závislosti na individuální odpovědi pacienta.

U pacientů s hypertenzí je amlodipin užíván v kombinaci s thiazidovými diuretiky, alfa-blokátory, beta-blokátory nebo inhibitory angiotensin konvertujícího enzymu. Při angině pectoris může být amlodipin užíván v monoterapii nebo v kombinaci s jinými antianginózními léčivy u pacientů s anginou pectoris, kteří neodpovídají na nitráty a/nebo na adekvátní dávky beta-blokátorů.

Úprava dávky přípravku Hipres není při současném podávání thiazidových diuretik, beta-blokátorů a inhibitorů angiotensin konvertujícího enzymu nutná.

Zvláštní populace

Starší osoby

Amlodipin užívaný ve stejných dávkách u starších i mladších pacientů je stejně dobře tolerován. U starších osob se doporučuje normální dávkovací režim, ale při zvyšování dávky je třeba opatrnosti (viz bod 4.4 a 5.2).

Porucha funkce jater

Doporučené dávkování nebylo u pacientů s mírným až středně těžkým poškozením funkce jater stanoveno, je proto třeba opatrnosti při výběru dávky a dávka by měla být zahájena na dolní hranici dávkového rozmezí (viz bod 4.4 a 5.2). Farmakokinetika amlodipinu nebyla u těžkého jaterního poškození sledována. U pacientů s těžkým jaterním poškozením by měla být léčba zahajována na nejnižší dávce a pomalu titrována.

Porucha funkce ledvin

Změny plazmatických koncentrací amlodipinu nekorelují s rozsahem poškození ledvin, proto se doporučuje normální dávkování. Amlodipin není dialyzovatelný.

Pediatrická populace

Děti a dospívající s hypertenzí ve věku 6 až 17 let

Doporučená antihypertenzní perorální dávka u pediatrických pacientů ve věku 6-17 let je 2,5 mg jedenkrát denně jako úvodní dávka. Dávku je možno zvýšit na 5 mg jedenkrát denně, pokud není dosaženo cílové hodnoty krevního tlaku po 4 týdnech léčby. Podávání dávek vyšších než 5 mg za den nebylo u pediatrických pacientů sledováno (viz bod 5.1 a 5.2).

Děti do 6 let věku Data nejsou k dispozici.

Způsob podání

Tablety k perorálnímu podání.

4.3    Kontraindikace

Amlodipin je kontraindikován u pacientů:

-    s přecitlivělostí na deriváty dihydropyridinu, amlodipin nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1

-    se závažnou hypotenzí

-    se šokem (včetně kardiogenního šoku)

-    s hemodynamicky nestabilním srdečním selháním po akutním infarktu myokardu

-    s obstrukcí levokomorového odtoku (např. aortální stenóza vysokého stupně)

4.4    Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Bezpečnost a účinnost amlodipinu při hypertenzní krizi nebyla stanovena.

Užití u pacientů se srdečním selháním

Pacienti se srdečním selháním musí být léčeni s opatrností. V dlouhodobé, placebem kontrolované studii u pacientů se závažným srdečním selháním (NYHA III a IV) byl ve skupině pacientů léčených amlodipinem hlášen vyšší výskyt plicního edému než ve skupině pacientů užívajících placebo (viz bod 5.1). Pacienti s městnavým srdečním selháním musí blokátory kalciového kanálu, včetně amlodipinu, užívat s opatrností, protože mohou zvyšovat riziko budoucích kardiovaskulárních příhod a mortality.

Užití u pacientů se zhoršenou funkcí jater

Plazmatický poločas vylučování amlodipinu je prodloužen a hodnoty AUC jsou u pacientů se sníženou funkcí jater zvýšeny; dávkovací schéma u těchto pacientů nebylo stanoveno. V těchto případech je třeba dávku amlodipinu zahajovat na dolní hranici dávkovacího rozmezí a zahajovat i zvyšovat dávku s opatrností. U pacientů se závažným poškozením jaterních funkcí je potřebné pomalu titrovat dávku a pacienta pečlivě monitorovat.

Užití u starších pacientů

U starších pacientů je třeba opatrnosti při zvyšování dávek (viz bod 4.2 a 5.2).

Užití u pacientů se selháním ledvin

U těchto pacientů lze užít amlodipin v normálním dávkování. Změny plazmatických koncentrací amlodipinu nekorelují s rozsahem poškození ledvin. Amlodipin není dialyzovatelný.

4.5    Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Účinky jiných léků na amlodipin

Inhibitory CYP3A4: Současné užívání amlodipinu se silnými nebo středně silnými CYP3A4 inhibitory (inhibitory proteázy, azolová antimykotika, makrolidy jako erythromycin nebo klarithromycin, verapamil nebo diltiazem) mohou vést k signifikantnímu zvýšení expozice amlodipinu. Klinický význam těchto farmakokinetických změn může být výraznější u starších osob. Může být žádoucí klinické monitorování a úprava dávky.

Induktory CYP3A4: Účinek CYP3A4 induktorů na amlodipin není znám. Současné užívání s induktory CYP3A4 (např. rifampicin, Hypericum perforatum) může vést ke snížené plazmatické koncentraci amlodipinu. Proto při kombinaci amlodipinu s CYP3A4 induktory je nutná opatrnost.

Současné užívání amlodipinu s grapefruitem či grapefruitovou šťávou není doporučeno, protože u některých pacientů může vést k vyšší biologické dostupnosti amlodipinu působící větší pokles krevního tlaku.

Dantrolen (infuze): U zvířat byly v souvislosti s hyperkalémií po podání verapamilu a intravenózního dantrolenu pozorovány letální ventrikulární fibrilace a kardiovaskulární kolaps. Vzhledem k riziku hyperkalémie u pacientů náchylných k maligní hypertermii a při rozvinuté maligní hypertermii se doporučuje se vyhnout podání blokátorů kalciových kanálů, jako je amlodipin.

Účinek amlodipinu na jiné léčivé přípravky

Účinky amlodipinu na snížení krevního tlaku se sčítají s účinky na snížení tlaku jiných léčivých přípravků s antihypertenzními vlastnostmi.

Simvastatin: Současné podání opakovaných dávek amlodipinu 10 mg se simvastatinem 80 mg vede k 77 % zvýšení expozice simvastatinu v porovnání se simvastatinem samotným. Limitní dávka simvastatinu u pacientů, kteří užívají amlodipin, je 20 mg denně.

V klinických studiích interakcí neovlivňoval amlodipin farmakokinetiku atorvastatinu, digoxinu, warfarinu ani cyklosporinu.

4.6    Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Bezpečnost amlodipinu v době těhotenství nebyla u člověka stanovena.

Ve studiích reprodukce u zvířat byla toxicita pozorována ve vysokých dávkách (viz bod 5.3).

Jeho použití v těhotenství se doporučuje pouze tehdy, pokud neexistuje jiná bezpečnější alternativa a pokud onemocnění samo o sobě vede k většímu riziku pro matku a plod.

Kojení

Není známo, zda amlodipin přechází do mateřského mléka. Rozhodnutí zda pokračovat či přerušit kojení, a zda pokračovat či přerušit užívání amlodipinu, by mělo být provedeno po zvážení přínosu kojení pro dítě a přínosu léčby amlodipinem pro matku.

Fertilita

Reverzibilní biochemické změny v hlavičkách spermií byly hlášeny u některých pacientů léčených blokátory kalciových kanálů. Klinická data ohledně potenciálního vlivu amlodipinu na fertilitu jsou nedostatečná. V jedné studii u potkanů se objevily nežádoucí účinky na samčí fertilitu (viz bod 5.3).

4.7    Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Amlodipin má malý nebo mírný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. U pacientů užívajících amlodipin, kteří trpí závratí, bolestí hlavy, únavou nebo nevolností, může být schopnost reakce zhoršena. Je třeba opatrnosti především na začátku léčby.

4.8    Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu

Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky během léčby byla somnolence, závratě, bolest hlavy, palpitace, zčervenání, bolest břicha, nauzea, otoky kotníků, edém a únava.

Tabulkový přehled nežádoucích účinků

Následující nežádoucí účinky byly pozorovány a hlášeny během léčby amlodipinem s následující četností:

-    velmi časté (> 1/10)

-    časté (> 1/100 až <1/10)

-    méně časté (> 1/1 000 až <1/100)

-    vzácné (> 1/10 000 až <1/1 000)

-    velmi vzácné (<1/10 000)

V každé skupině četnosti jsou nežádoucí účinky řazeny podle klesající závažnosti.

Třída orgánového systému	Četnost	Nežádoucí účinky
Poruchy krve a lymfatického systému	Velmi vzácné	Leukocytopenie, trombocytopenie
Poruchy imunitního systému	Velmi vzácné	Alergické reakce
Poruchy metabolismu a výživy	Velmi vzácné	Hyperglykémie
Psychiatrické poruchy	Méně časté	Insomnie, změny nálad (včetně úzkosti), deprese
	Vzácné	Zmatenost
Poruchy nervového systému	Časté	Somnolence, závratě, bolest hlavy (zejména na začátku léčby)
	Méně časté	Třes, dysgeuzie, synkopa, hypestézie, parestézie
	Velmi vzácné	Hypertonie, periferní neuropatie
Poruchy oka	Méně časté	Poruchy zraku (včetně diplopie)
Poruchy ucha a labyrintu	Méně časté	Tinitus
Srdeční poruchy	Časté	Palpitace
	Velmi vzácné	Infarkt myokardu, arytmie (včetně bradykardie, ventrikulární tachykardie a atriální fibrilace)
Cévní poruchy	Časté	Zčervenání

	Méně časté	Hypotenze
	Velmi vzácné	Vaskulitida
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy	Méně časté	Dyspnoe, rinitida
	Velmi vzácné	Kašel
Gastrointestinální poruchy	Časté	Bolest břicha, nauzea
	Méně časté	Zvracení, dyspepsie, změny stolice (včetně průjmu a zácpy), sucho v ústech
	Velmi vzácné	Pankreatitida, gastritida, hyperplazie dásní
Poruchy jater a žlučových cest	Velmi vzácné	Hepatitida, žloutenka, zvýšení jaterních enzymů*
Poruchy kůže a podkožní tkáně	Méně časté	Alopecie, purpura, změna zabarvení kůže, hyperhidróza, svědění, vyrážka, exantém
	Velmi vzácné	Angioedém, erythema multiforme, kopřivka, exfoliantní dermatitida, Stevens-Johnsonův syndrom, Quinckeho edém, fotosenzitivita
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně	Časté	Otok kotníků
	Méně časté	Artralgie, myalgie, křeče svalů, bolest v zádech
Poruchy ledvin a močových cest	Méně časté	Poruchy mikce, nykturie, zvýšení četnosti močení
Poruchy reprodukčního systému a prsu	Méně časté	Impotence, gynekomastie
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace	Časté	Edém, únava
	Méně časté	Bolest na hrudi, astenie, bolest, malátnost
Vyšetření	Méně časté	Zvýšení tělesné hmotnosti, snížení tělesné hmotnosti

*většinou současně s cholestázou

Byly hlášeny výjimečné případy extrapyramidového syndromu.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova 48 100 41 Praha 10

Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Zkušenosti s předávkováním u člověka jsou omezené.

Symptomy

Dostupné údaje svědčí o tom, že masivní předávkování by mohlo vést k nadměrné periferní vazodilataci a pravděpodobně reflexní tachykardii. Byla hlášena výrazná a pravděpodobně prolongovaná systémová hypotenze vedoucí k šoku a úmrtí.

Léčba

Klinicky významná hypotenze v důsledku předávkování amlodipinem vyžaduje aktivní podporu kardiovaskulárních funkcí, včetně monitorování srdeční a respirační funkce, elevace dolních končetin a zvýšené pozornosti cirkulujícímu objemu tekutin a objemu vyloučené moči.

Při obnově vaskulárního tonu a krevního tlaku mohou být užitečné vazokonstrikční látky, pokud ovšem jejich aplikace není kontraindikována. K potlačení účinku blokátorů kalciových kanálů je užitečné podat intravenózně kalcium-glukonát.

V některých případech je užitečné provést výplach žaludku. Bylo prokázáno, že podání aktivního uhlí zdravým dobrovolníkům do 2 hodin po požití 10 mg amlodipinu snižuje absorpci amlodipinu.

Vzhledem k tomu, že amlodipin se ve značné míře váže na bílkoviny v plazmě, dialýza nemá při předávkování větší význam.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Blokátory kalciových kanálů, dihydropyridinové deriváty, ATC kód: C08CA01

Amlodipin je inhibitorem transportu kalciových iontů (blokátorem pomalých kalciových kanálů neboli antagonistou kalciových iontů) - inhibuje tedy transmembránový transport kalciových iontů do srdečních buněk a buněk hladkého svalstva cévních stěn.

Mechanismus antihypertenzního působení amlodipinu vyplývá z jeho přímého relaxačního účinku na hladké svalstvo cévní stěny. Přesný mechanismus, jímž amlodipin vede k ústupu anginózních bolestí, nebyl dosud zcela poznán, avšak je známo, že amlodipin snižuje rozsah ischemického poškození myokardu dvěma mechanismy:

1.    Amlodipin dilatuje periferní arterioly a tak redukuje celkovou periferní rezistenci (afterload), proti níž musí srdce přečerpávat krev. Vzhledem k tomu, že srdeční frekvence při tom zůstává stabilní, snížení zátěže vede k odlehčení práce srdce a snížení spotřeby energie a kyslíkových nároků v myokardu.

2.    Mechanismus účinku amlodipinu zahrnuje pravděpodobně také dilataci hlavních větví koronárních tepen a koronárních arteriol, a to jak v normálních, tak i v ischemií postižených oblastech. Důsledkem této dilatace je zlepšená dodávka kyslíku k myokardu u pacientů s koronárními spasmy (Prinzmetalovou čili variantní anginou pectoris).

U nemocných s hypertenzí amlodipin při dávkování jedenkrát denně klinicky významně snižuje krevní tlak (vleže i vestoje) po celých 24 hodin. Vzhledem k pomalému nástupu účinku však podání amlodipinu nevede k akutní hypotenzi.

U nemocných s anginou pectoris zvyšuje jedna denní dávka amlodipinu celkovou dobu tolerance fyzické zátěže, oddaluje nástup anginózních bolestí a dobu do vzniku 1 mm deprese úseku ST na EKG, a snižuje jak frekvenci anginózních atak, tak spotřebu nitroglycerinu.

Při podání amlodipinu nebyly zjištěny žádné nežádoucí metabolické účinky na lipidy ani změny jejich plazmatických koncentrací; podávání amlodipinu je vhodné i u pacientů s astmatem, diabetem či dnou.

Užití u pacientů s ischemickou chorobou srdeční (ICHS)

Účinnost amlodipinu v prevenci klinických příhod u pacientů s ischemickou chorobou srdeční (ICHS) byla hodnocena v nezávislé multicentrické randomizované dvojitě zaslepené placebem kontrolované studii s 1 997 pacienty; CAMELOT (Comparison of Amlodipine vs. Enalapril to Limit Occurrences of Thrombosis). Z těchto pacientů bylo navíc po dobu 2 let ke standardní léčbě statiny, beta-blokátory, diuretiky a kyselinou acetylsalicylovou 663 pacientů léčeno amlodipinem 5-10 mg, 673 pacientů enalaprilem 10-20 mg a 655 pacientů placebem. Klíčové výsledky účinnosti jsou uvedeny v tabulce 1. Výsledky ukazují, že léčba amlodipinem byla u pacientů s ICHS spojována s nižším počtem hospitalizací kvůli angině pectoris a revaskularizačním procedurám.

Tabulka 1. Incidence klinicky	signifikantních výsledků ve studii CAMELOT
	Poměr kardiovaskulárních příhod, No. (%)	Amlodipin vs.	placebo
Výsledek	Amlodipin Placeb Enalapril	Poměr rizika (95% CI)	Hodnota P

Zkratky: CI - konfidenční interval, TIA - tranzitorní ischemická ataka

Užití u pacientů se srdečním selháním

Hemodynamické studie a zátěžové testy v kontrolované klinické studii u pacientů se srdečním selháním NYHA třídy II-IV prokázaly, že amlodipin nevede ke klinickému zhoršení při měření tolerance ke cvičení, ejekční frakce levé komory a klinické symptomatologie.

Placebem kontrolovaná studie (PRAISE) navržená k hodnocení pacientů se srdečním selháním třídy NYHA III-IV, kteří užívali digoxin, diuretika a ACE inhibitory prokázala, že amlodipin u pacientů se srdečním selháním nevede ke zvýšenému riziku mortality nebo kombinace mortality a morbidity.

V následné dlouhodobé placebem kontrolované studii (PRAISE 2) s amlodipinem u pacientů se srdečním selháním třídy NYHA III a IV bez klinických symptomů nebo objektivních nálezů naznačujících přítomnost ischemické choroby, na stálých dávkách ACE inhibitorů, digitalisu a diuretik, neměl amlodipin žádný vliv na celkovou nebo kardiovaskulární mortalitu. Ve stejné populaci byl amlodipin spojován se zvýšením hlášení plicního edému.

Studie léčby prevence srdečního infarktu (ALLHAT)

Randomizovaná dvojitě zaslepená studie morbidity-mortality zvaná ALLHAT (Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial) byla vedena pro porovnání novějších možností léčby: amlodipin 2,5 mg-10 mg/den (blokátor kalciového kanálu) nebo lisinopril 10-40 mg/den (ACE inhibitor) jako léčba první volby k thiazidovému diuretiku chlortalidonu 12,5-25 mg/den u mírné až středně těžké hypertenze.

Celkový počet 33 357 pacientů s hypertenzí ve věku 55 let a vyšším bylo randomizováno a sledováno průměrně 4,9 let. Pacienti měli nejméně jeden další kardiovaskulární rizikový faktor, včetně předchozího infarktu myokardu nebo cévní mozkové příhody (> 6 před zařazením do studie) nebo dokumentovanou jinou aterosklerotickou cerebrovaskulární chorobu (celkem 51,5 %), diabetes typu 2 (36,1 %), HDL-C < 35 mg/dl (11,6 %), hypertrofii levé komory diagnostikovanou elektrokardiogramem nebo echokardiografem (20,9 %), současné kouření (21,9 %).

Primárním cílovým parametrem byla kombinace fatální kardiovaskulární choroby nebo nefatálního infarktu myokardu. Nebyl pozorován signifikantní rozdíl primárního cílového parametru mezi léčbou založenou na amlodipinu a léčbou založenou na chlortalidonu: RR 0,98 95 % CI (0,90-1,07) p=0,65. Mezi sekundárními cílovými parametry byla incidence srdečního selhání (součást kombinovaného kardiovaskulárního cílového parametru) byla signifikantně vyšší v amlodipinové skupině v porovnání se skupinou s chlortalidonem (10,2 % vs. 7,7 %, RR 1,38, 95 % CI [1,25-1,52] p<0,001). Nebyl však pozorován signifikantní rozdíl v mortalitě ze všech příčin mezi léčbou založenou na amlodipinu a léčbou založenou na chlortalidonu RR 0,96 95 % CI [0,89-1,2] p=0,20.

Pediatrická populace

Celkem 268 dětí ve věku 6-17 let s predominantní sekundární hypertenzí bylo sledováno ve studii, ve které byla podávána dávka 2,5 mg a 5,0 mg amlodipinu oproti placebu. Výsledky ukázaly, že obě dávky snižují systolický krevní tlak signifikantně oproti placebu. Rozdíl mezi oběma dávkami nebyl statisticky významný.

Dlouhodobé účinky amlodipinu na růst, dospívání a celkový vývoj nebyl sledován. Dlouhodobá účinnost amlodipinu při léčbě v dětství ke snížení kardiovaskulární morbidity a mortality v dospělosti také nebyla stanovena.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce, distribuce, vazba na plazmatické proteiny

Po perorálním podání terapeutických dávek je amlodipin dobře absorbován s vrcholovou plazmatickou koncentrací v době 6-12 hod po podání. Absolutní biologická dostupnost se pohybuje mezi 64 až 80 %. Distribuční objem je přibližně 21 l/kg. In vitro studie prokázaly, že přibližně 97,5 % cirkulujícího amlodipinu je vázáno na plazmatické proteiny.

Biologická dostupnost amlodipinu není ovlivněna příjmem potravy.

Biotransformace/eliminace

Terminální plazmatický eliminační poločas činí 35 - 50 hodin a je při jedné denní dávce konzistentní. Amlodipin je ve značné míře metabolizován v játrech na inaktivní metabolity. Močí se vylučuje z 10 % v podobě nezměněné substance a z 60 % ve formě metabolitů.

Použití u poruchy funkce jater

O podání amlodipinu pacientům s poruchou jater jsou dostupná jen velmi omezená data. Pacienti s nedostatečností jater měli sníženou clearance amlodipinu, což vedlo k delšímu poločasu a zvýšení AUC přibližně o 40-60 %.

Použití u starších osob

Doba potřebná k dosažení vrcholových plazmatických koncentrací amlodipinu je u starších a mladších osob podobná. Clearance amlodipinu má tendenci se snižovat spolu se zvýšením „plochy pod křivkou“ (AUC) a eliminačního poločasu u starších pacientů. Podle očekávání došlo v závislosti na věku studované skupiny u nemocných s městnavým srdečním selháním ke zvýšení AUC a eliminačního poločasu.

Použití u pediatrické populace

Farmakokinetická studie byla provedena se 74 hypertenzními dětmi ve věku 1-17 let (z toho 34 pacientů bylo ve věku 6-12 let a 28 pacientů ve věku 13-17 let), které užívaly dávku 1,25 mg až 20 mg amlodipinu, buď v jedné či dvou dávkách denně. U dětí ve věku 6 až 12 let a u dospívajících ve věku 13-17 let typická hodnota perorální clearance (CL/F) byla 22,5 resp. 27,4 l/hod u chlapců, a 16,4 resp.

21.3    l/hod u dívek. Byla zjištěna velká variabilita v expozici amlodipinu mezi jedinci. Existují pouze omezená data hlášená u dětí ve věku do 6 let.

5.3    Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Reprodukční toxicita

Reprodukční studie u potkanů a myší prokázaly opožděnou dobu porodu, prodlouženou dobu trvání porodu a snížené přežívání mláďat v dávkách přibližně 50krát vyšších, než jsou maximální doporučené dávky pro člověka na základě mg/kg.

Zhoršení fertility

Nebyl zjištěn žádný účinek na fertilitu potkanů léčených amlodipinem (samci po dobu 64 dní a samice po dobu 14 dní před pářením) v dávkách do 10 mg/kg/den (8x* vyšší, než je maximální doporučená dávka 10 mg u člověka na základě dávky na mg/m²). V jiné studii u potkanů, ve které byly samci potkanů léčeni amlodipin-besylátem po dobu 30 dnů v dávkách srovnatelných s dávkami u člověka na základě mg/kg bylo pozorováno snížení hladin plazmatického folikuly stimulačního hormonu a testosteronu, stejně tak jako snížení hustoty spermií a počet zralých spermatid a Sertoliho buněk.

Kancerogenita, mutagenita

U potkanů a myší léčených amlodipinem v potravě po dobu dvou let v koncentracích vypočtených tak, aby odpovídaly denním úrovním dávky 0,5; 1,25 a 2,5 mg/kg nebyl podán žádný důkaz o kancerogenitě amlodipinu. Nejvyšší dávka (u myší obdobná a u potkanů dvojnásobná* než je maximální doporučená klinická dávka 10 mg na základě dávky na mg/m²) byla blízko maximální snášené dávky u myší, avšak nikoliv u potkanů.

Studie mutagenity neodhalily žádné na dávce závislé účinky jak na genové, tak na chromozomální úrovni.

*Při hmotnosti pacienta 50 kg

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1. Seznam pomocných látek

Mikrokrystalická celulosa (E460)

Předbobtnalý škrob Sodná sůl karboxymethylškrobu Koloidní bezvodý oxid křemičitý Magnesium-stearát (E572)

6.2.    Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3.    Doba použitelnosti

5 let

6.4.    Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5.    Druh obalu a obsah balení

Druh obalu: Al/laminovaný OPA/Al/PVC blistr, krabička.

Velikost balení: 30, 60 a 90 tablet.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6.    Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7.    DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

KRKA, d.d. Novo mesto, Smaiješka cesta 6, Novo mesto, Slovinsko

8.    REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

Hipres 5: 58/030/04-C Hipres 10: 58/031/04-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 18. 2. 2004

Datum posledního prodloužení registrace: 9. 3. 2011

10. DATUM REVIZE TEXTU

16.4.2014

10