Příloha č. 2 k rozhodnutí o změně registrace sp.zn. sukls118408/2012 a příloha k sp.zn. sukls82413/2012

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Helides 20 mg enterosolventní tablety Helides 40 mg enterosolventní tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Helides 20 mg: Jedna tableta obsahuje esomeprazolum 20 mg (jako magnesicum dihydricum). Pomocná látka se známým účinkem: jedna tableta obsahuje 8,1 mg sacharosy.

Helides 40 mg: Jedna tableta obsahuje esomeprazolum 40 mg (jako magnesicum dihydricum). Pomocná látka se známým účinkem: jedna tableta obsahuje 16,1 mg sacharosy.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Enterosolventní tableta.

Helides 20 mg: Světle růžová, elipsovitá bikonvexní potahovaná tableta o rozměrech 14,1 x 7,1 mm, s vyraženým „20“ na jedné straně.

Helides 40 mg: Růžová, elipsovitá bikonvexní potahovaná tableta o rozměrech 16,1 x 8,1 mm, s vyraženým „40“ na jedné straně.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek Helides, enterosolventní tablety, je indikován u těchto stavů:

Dospělí

Refluxní choroba jícnu (GERD-Gastroesophageal Reflux Disease)

-    léčba erozivní refluxní ezofagitidy,

-    dlouhodobá léčba pacientů se zhojenou ezofagitidou k prevenci relapsu,

-    symptomatická léčba refluxní choroby j ícnu (GERD).

Eradikace Helicobacterpylori v kombinaci s vhodnými antibakteriálními režimy a

-    hojení duodenálních vředů v souvislosti s infekcí Helicobacter pylori a

-    prevence relapsu peptických vředů u pacientů s vředy souvisejícími s přítomností Helicobacter pylori.

Pacienti vyžadující pokračování léčby nesteroidními antirevmatiky (NSAID)

Hojení žaludečních vředů při současné terapii nesteroidními antirevmatiky.

Prevence opětovného krvácení z peptických vředů jako pokračování intravenózní léčby.

Léčba ZoHinger-Ellisonova syndromu.

Dospívající od 12 let věku

Refluxní choroba jícnu (GERD-Gastroesophageal Reflux Disease)

-    léčba erozivní refluxní ezofagitidy,

-    dlouhodobá léčba pacientů se zhojenou ezofagitidou k prevenci relapsu,

-    symptomatická léčba refluxní choroby j ícnu (GERD).

V kombinaci s antibiotiky při léčbě duodenálního vředu způsobeného Helicobacter pylori.

4.2 Dávkování a způsob podání

Tablety se polykají celé a zapijí se přiměřeným množstvím tekutiny. Tablety se nesmějí žvýkat ani drtit.

U pacientů, kteří mají potíže s polykáním, se tablety mohou také dispergovat v polovině sklenice neperlivé vody. Jiné tekutiny se použít nesmějí, protože by se mohl rozpustit enterosolventní potah. Míchat, dokud se tablety nerozpadnou a vypít tekutinu s peletami ihned anebo do 30 minut. Vypláchnout sklenici polovinou sklenice vody a vypít. Pelety se nesmějí kousat ani drtit.

U pacientů, kteří nemohou polykat, se mohou tablety dispergovat v neperlivé vodě a podat žaludeční sondou. Je důležité vyzkoušet vhodnost zvolené stříkačky a žaludeční sondy. Návod k přípravě a podání viz bod 6.6.

Dospělí a mladiství od 12 let Refluxní choroba jícnu (GERD)

-    léčba erozivní refluxní ezofagitidy: 40 mg jednou denně po dobu 4 týdnů.

U pacientů, u kterých nedojde ke zhojení ezofagitidy, nebo u kterých přetrvávají symptomy onemocnění, se doporučuje pokračovat v léčbě další 4 týdny.

-    dlouhodobá léčba pacientů se zhojenou ezofagitidou k prevenci relapsu: 20 mg jednou denně.

-    symptomatická léčba refluxní choroby jícnu (GERD): 20 mg jednou denně u pacientů bez ezofagitidy. Pokud není dosaženo kontroly symptomů onemocnění v průběhu 4 týdnů, mělo by následovat podrobnější vyšetření pacienta. Po ústupu symptomů lze jejich další kontroly dosáhnout užíváním 20 mg jednou denně. U dospělých lze použít režim podávání dle potřeby v dávce 20 mg jednou denně. U pacientů léčených nesteroidními antirevmatiky (NSAID) a s rizikem rozvoje žaludečních a duodenálních vředů se pro následnou kontrolu symptomů režim dle potřeby nedoporučuje.

Dospělí

Eradikace Helicobacter pylori v kombinaci s vhodnými antibakteriálními režimy a

-    hojení duodenálních vředů v souvislosti s infekcí Helicobacter pylori a

-    prevence relapsu peptických vředů u pacientů s vředy souvisejícími s přítomností Helicobacter pylori.

Helides 20 mg, amoxicilin 1 g a klarithromycin 500 mg, vše dvakrát denně po dobu 7 dní.

Pacienti vyžadující pokračování léčby nesteroidními antirevmatiky (NSAID)

Hojení žaludečních vředů při současné terapii nesteroidními antirevmatiky: obvyklá dávka je 20 mg jednou denně. Délka léčby je 4-8 týdnů.

Prevence opětovného krvácení z peptických vředů jako pokračování intravenózní léčby.

40 mg jednou denně po dobu 4 týdnů po intravenózní léčbě k prevenci opětovného krvácení z žaludečních a duodenálních vředů.

Léčba ZoHinger-Ellisonova syndromu

Doporučené počáteční dávkování je Helides 40 mg dvakrát denně. Dávkování by pak mělo být upraveno individuálně a léčba má pokračovat, dokud je klinicky indikována. Dle dostupných klinických dat je většina pacientů kontrolována dávkami 80 až 160 mg esomeprazolu denně. U dávek nad 80 mg denně by dávka měla být rozdělena a podávána dvakrát denně.

Dospívající od 12 let věku

Léčba duodenálního vředu způsobeného Helicobacter pylori

Při volbě vhodné kombinační léčby je nutno vzít v potaz oficiální národní, regionální a místní pokyny týkající se bakteriální rezistence, trvání léčby (nejčastěji 7 dní, ale někdy až 14 dní) a správného používání antibakteriálních látek. Na léčbu musí dohlížet odborník.

Dávkovací doporučení je:

Hmotnost	Dávkování
30-40 kg	Kombinace se dvěma antibiotiky: Helides 20 mg, amoxicilin 750 mg a klarithromycin 7,5 mg/kg tělesné hmotnosti se všechny podávají dohromady dvakrát denně po dobujednoho týdne.
> 40 kg	Kombinace se dvěma antibiotiky: Helides 20 mg, amoxicilin 1 g a klarithromycin 500 mg se všechny podávají dohromady dvakrát denně po dobu jednoho týdne.

Děti ve věku do 12 let

U dětí do 12 let nejsou k dispozici žádná data a přípravek Helides by se jim proto neměl podávat. Porucha funkce ledvin

Úprava dávek u pacientů s poruchou funkce ledvin není nutná. Vzhledem k omezeným zkušenostem s pacienty se závažnou renální insuficiencí je třeba tyto pacienty léčit s opatrností. (viz bod 5.2).

Porucha funkce jater

Úprava dávek není nutná u pacientů s mírnou až středně závažnou poruchou jater. U pacientů se závažnou poruchou jater by maximální dávka neměla překročit 20 mg přípravku Helides (viz bod 5.2).

Starší pacienti

Úprava dávkování u starších pacientů není nutná.

4.3    Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku, substituované benzimidazoly nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1 tohoto přípravku.

Esomeprazol by neměl být užíván souběžně s nelfinavirem (viz bod 4.5).

4.4    Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Při výskytu jakéhokoli varovného symptomu (např. výrazný neočekávaný úbytek tělesné hmotnosti, opakované zvracení, dysfagie, hemateméza, nebo meléna) a při podezření na žaludeční vřed či při jeho přítomnosti je třeba vyloučit malignitu, neboť léčba esomeprazolem může zmírňovat symptomy a oddálit stanovení správné diagnózy.

Pacienti léčení dlouhodobě (obzvláště ti, kteří jsou léčeni déle než 1 rok) by měli být pod pravidelným lékařským dohledem.

Inhibitory protonové pumpy, obzvláště pokud jsou podávány ve vysokých dávkách a dlouhodobě (déle než 1 rok), mohou mírně zvyšovat riziko zlomenin proximálního konce femuru, distálního konce předloktí a obratlů, zejména u starších osob a osob se známými rizikovými faktory. Podle výsledků observačních studií mohou inhibitory protonové pumpy zvyšovat celkové riziko fraktur o 10-40%. K tomuto zvýšení mohou částečně přispívat jiné rizikové faktory. Pacienti s rizikem osteoporózy mají být adekvátně léčeni a mají mít zajištěn dostatečný přísun vitaminu D a kalcia.

Pacienti léčení v režimu dle potřeby by měli být informováni o nutnosti kontaktovat lékaře, pokud dojde ke změně charakteru symptomů. Při předepisování esomeprazolu pro léčbu dle potřeby je třeba zvážit interakce s dalšími léky vzhledem ke kolísajícím koncentracím esomeprazolu v plazmě (viz bod 4.5).

Při předepisování esomeprazolu pro eradikaci Helicobacter pylori je třeba zvážit interakce u všech složek trojkombinační léčby. Klarithromycin je účinný inhibitor CYP3A4, a proto je potřeba zvážit kontraindikace a interakce klarithromycinu u pacientů současně užívajících jiná léčiva metabolizovaná cytochromem CYP3A4, jako je cisaprid.

Tento přípravek obsahuje sacharosu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí fruktosy, malabsorpcí glukosy a galaktosy nebo při sacharoso-isomaltasové deficienci by tento přípravek neměli užívat.

Léčba inhibitory protonové pumpy může vést k mírně zvýšenému riziku gastrointestinálních infekcí, jako je Salmonella či Campylobacter (viz bod 5.1).

Souběžné podávání esomeprazolu s atazanavirem se nedoporučuje (viz bod 4.5). Pokud je kombinace atazanaviru a inhibitoru protonové pumpy považována za nevyhnutelnou, doporučuje se pečlivé klinické sledování v kombinaci se zvýšením dávky atazanaviru na 400 mg a se 100 mg ritonaviru; dávka 20 mg esomeprazolu by neměla být překročena.

Esomeprazol je inhibitorem CYP2C19. Při zavádění nebo přerušení léčby esomeprazolem je třeba vzít v úvahu možné interakce s látkami, které jsou metabolizovány izoenzymem CYP2C19. Byla zaznamenána interakce mezi omeprazolem a klopidogrelem (viz bod 4.5). Klinický význam této interakce není znám. Jako bezpečnostní opatření se nedoporučuje současné užívání esomeprazolu a klopidogrelu.

Hypomagnesemie

U pacientů léčených dlouhodobě inhibitory protonové pumpy, jako je esomeprazolum, byly hlášeny případy závažné hypomagnesemie. Tito pacienti byli léčeni nejméně 3 měsíce, ve většině případů 1 rok. Hypomagnesemie se může projevit závažnými příznaky, jako je únava, tetanie, delirium, křeče, závratě a ventrikulární arytmie. Počáteční příznaky však mohou být nenápadné a mohou být přehlédnuty. U většiny postižených pacientů došlo ke zlepšení stavu poté, co byla léčba inhibitorem protonové pumpy ukončena a zahájena suplementace magnesiem.

U pacientů, u nichž je plánována dlouhodobá léčba nebo kteří mají užívat inhibitor protonové pumpy společně s digoxinem nebo jinými látkami, které mohou působit hypomagnesemii (např. diuretika), je vhodné vyšetřit hladinu magnesia před zahájením léčby a opakovaně v jejím průběhu.

Interference při laboratorních testech

Zvýšené hladiny CgA mohou ovlivňovat vyšetření neuroendokrinních nádorů. Aby se předešlo této interferenci, měla by být léčba esomeprazolem dočasně přerušena nejméně 5 dní před stanovením hladin CgA.

Esomeprazol, stejně jako všechny přípravky potlačující vylučování žaludeční kyseliny, může snížit absorpci vitaminu B₁₂ (kyanokobalamin) v důsledku hypo- nebo achlorhydrie. Toto by mělo být zvažováno u pacientů se sníženou tělesnou zásobou nebo rizikovými faktory pro sníženou absorpci vitaminu B₁₂ při dlouhodobé léčbě.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Interakční studie byly provedeny pouze u dospělých.

Účinky esomeprazolu na farmakokinetiku jiných léčiv

Léčivé přípravky s absorpcí závislou na pH

Snížená kyselost žaludečního obsahu během léčby esomeprazolem může zvyšovat či snižovat absorpci léčiv, pokud je mechanismus absorpce ovlivňován aciditou žaludečního obsahu. Tak jako při užívání ostatních inhibitorů žaludeční sekrece anebo antacid se může při léčbě esomeprazolem snížit absorpce ketokonazolu a itrakonazolu a zvýšit absorpce digoxinu. Současná léčba omeprazolem (20 mg denně) a digoxinem zvýšila u zdravých dobrovolníků biodostupnost digoxinu o 10 % (až o 30 % u 2 z 10 subjektů). Vzácně byla zaznamenána toxicita digoxinu. Nicméně měla by být uplatněna opatrnost, pokud je esomeprazol podáván ve vysokých dávkách starším pacientům. Sledování terapeutického účinku digoxinu by mělo být tehdy posíleno.

Byly popsány interakce omeprazolu s některými inhibitory proteáz. Klinický význam a mechanismy těchto interakcí nejsou vždy známy. Zvýšené žaludeční pH během léčby omeprazolem může ovlivnit absorpci inhibitorů proteáz. Další možné mechanismy interakcí jsou prostřednictvím inhibice CYP 2C19. U atazanaviru a nelfinaviru byly popsány snížené hladiny v séru při současném podávání s omeprazolem, a souběžné užívání se nedoporučuje. Současné užívání omeprazolu (40 mg jednou denně) a atazanaviru 300 mg/ritonaviru 100 mg u zdravých dobrovolníků vedlo k výraznému snížení dostupnosti atazanaviru (přibližně 75% snížení AUC, C_max a C_min). Zvýšení dávky atazanaviru na 400 mg nevedlo ke kompenzaci vlivu omeprazolu na dostupnost atazanaviru. Současné podávání omeprazolu (20 mg denně) a atazanaviru 400 mg/ritonaviru 100 mg zdravým dobrovolníkům vedlo k poklesu dostupnosti atazanaviru o přibližně 30 % ve srovnání s dostupností atazanaviru 300 mg/ritonaviru 100 mg denně bez omeprazolu 20 mg denně. Současné podávání omeprazolu (40 mg denně) snížilo průměrné AUC, C_max a C_min nelfinaviru o 36-39 %, a průměrné AUC, C_max a C_min farmakologicky aktivního metabolitu M8 o 75-92 %. Pro saquinavir (s ritonavirem) byly popsány zvýšené hladiny v séru (80-100 %) při současné léčbě omeprazolem (40 mg denně). Léčba omeprazolem v dávce 20 mg denně neměla žádný vliv na dostupnost darunaviru (s ritonavirem) a amprenaviru (s ritonavirem). Léčba esomeprazolem v dávce 20 mg denně neměla vliv na dostupnost amprenaviru (podávaného samostatně nebo souběžně s ritonavirem). Léčba omeprazolem v dávce 40 mg denně neměla vliv na dostupnost lopinaviru (s ritonavirem). Vzhledem k podobným farmakodynamickým účinkům a farmakokinetickým vlastnostem omeprazolu a esomeprazolu se souběžné užívání esomeprazolu a atazanaviru nedoporučuje a souběžné podávání esomeprazolu a nelfinaviru je kontraindikováno.

Léčiva metabolizovaná CYP2C19

Esomeprazol inhibuje CYP2C19, hlavní enzym metabolizující esomeprazol. Pokud je esomeprazol podáván současně s léčivy metabolizovanými CYP2C19, jako je diazepam, citalopram, imipramin, klomipramin, fenytoin a další, může dojít ke zvýšení plazmatické koncentrace těchto léčiv vedoucí až k nutnosti snížit jejich dávkování. Tuto skutečnost je potřeba zvážit obzvlášť při předepisování esomeprazolu k užívání dle potřeby. Souběžné užívání 30 mg esomeprazolu vedlo ke 45% snížení clearance diazepamu, který je substrátem CYP2C19. Současné podávání 40 mg esomeprazolu vedlo ke 13% zvýšení minimálních plazmatických koncentrací fenytoinu u pacientů s epilepsií. Doporučuje se monitorování plazmatických koncentrací fenytoinu při zahájení či ukončení léčby esomeprazolem. Omeprazol (40 mg jednou denně) zvýšil C_max a AUC_T vorikonazolu (substrát CYP2C19) o 15 %, respektive 41 %.

Současné podávání 40 mg esomeprazolu pacientům léčeným warfarinem v rámci klinického hodnocení ukázalo, že koagulační časy byly v běžném rozmezí. V průběhu postmarketingového sledování bezpečnosti přípravku bylo hlášeno několik izolovaných případů klinicky významně zvýšeného INR během souběžné léčby. Doporučuje se bližší sledování pacientů na počátku a při ukončování souběžné léčby esomeprazolem a warfarinem nebo jinými kumarinovými deriváty.

U zdravých dobrovolníků vedlo souběžné podávání 40 mg esomeprazolu k 32% zvýšení plochy pod křivkou plazmatické koncentrace (AUC) a k prodloužení biologického poločasu (t_1/2) o 31 %, ale nikoliv k významnému zvýšení nejvyšších plazmatických koncentrací cisapridu. Mírně prodloužený QTc interval, pozorovaný po podání samotného cisapridu, se dále neprodlužoval při podání cisapridu v kombinaci s esomeprazolem (viz též bod 4.4).

Esomeprazol nemá klinicky významný vliv na farmakokinetiku amoxicilinu a chinidinu.

Krátkodobé klinické studie, hodnotící souběžné podávání esomeprazolu a naproxenu nebo rofekoxibu, neprokázaly žádné klinicky významné farmakokinetické interakce.

Ve zkřížené klinické studii byl kropidogrel (300 mg nárazová dávka následovaná 75 mg/den) podáván samotný a s omeprazolem (80 mg ve stejný čas jako klopidogrel) po dobu 5 dní. Expozice aktivnímu metabolitu klopidogrelu se snížila o 46 % (1. den) a o 42 % (5. den) pokud se klopidogrel a omeprazol podávaly společně. Střední hodnota inhibice agregace destiček (IPA) se snížila o 47 % (24 hodin) a o 30 % (5. den) pokud se klopidogrel a omeprazol podávaly společně. V jiné studii bylo prokázáno, že podávání klopidogrelu a omeprazolu v různý čas nezabránilo jejich interakci, což je pravděpodobně způsobeno inhibičním účinkem omeprazolu na CYP2C19. V observačních a klinických studiích byly získány nekonzistentní údaje ohledně klinických důsledků této farmakokinetické/farmakodynamické interakce, pokud jde o velké kardiovaskulární příhody.

Omeprazol, stejně jako esomeprazol, působí jako inhibitor CYP2C19. Omeprazol, podávaný ve zkřížené studii zdravým dobrovolníkům v dávkách 40 mg, zvýšil C_max cilostazolu o 18 % a AUC cilostazolu o 26 %, a C_max o 29 %, a AUC o 69 % u jednoho z jeho aktivních metabolitů.

Vliv jiných léčiv na farmakokinetiku esomeprazolu

Esomeprazol je metabolizován prostřednictvím CYP2C19 a CYP3A4. Souběžné podávání esomeprazolu a inhibitoru CYP3A4 klarithromycinu (500 mg dvakrát denně) vedlo k zdvojnásobení dostupnosti (vyjádřené jako AUC) esomeprazolu. Souběžné podávání esomeprazolu a kombinovaného inhibitoru CYP2C19 a CYP3A4 může vést k více než zdvojnásobení dostupnosti esomeprazolu. Vorikonazol, inhibitor CYP2C19 a CYP3A4, zvýšil AUC_T omeprazolu o 280 %. Úprava dávkování esomeprazolu není ani u jednoho z těchto případů obecně nutná. Úprava dávkování by však měla být zvážena u pacientů se závažnou jaterní poruchou, a pokud je indikována dlouhodobá léčba.

Léčiva, o kterých je známo, že indukují buď CYP2C19 nebo CYP3a4 nebo oba (např. rifampicin nebo třezalka tečkovaná) mohou způsobit pokles hladin esomeprazolu v séru zvýšením metabolismu esomeprazolu.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Není k dispozici dostatek klinických údajů o podávání esomeprazolu těhotným ženám. Údaje z epidemiologických studií s větším počtem těhotných, vystavených racemické směsi omeprazolu, nenaznačily existenci malformujícího nebo fetotoxického účinku. Studie s esomeprazolem provedené na zvířatech neukázaly přímé ani nepřímé škodlivé účinky na embryonální/fetální vývoj. Studie s

racemickou směsí provedené na zvířatech neukazují přímé ani nepřímé škodlivé účinky na těhotenství, porod ani postnatální vývoj. Při předepisování těhotným ženám je nutná opatrnost.

Není známo, zda se esomeprazol vylučuje u lidí do mateřského mléka. Studie u kojících žen nebyly provedeny. Přípravek Helides by proto neměl být užíván během kojení.

4.7    Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Nebyly pozorovány žádné účinky.

4.8    Nežádoucí účinky

V průběhu klinického hodnocení a v poregistračním období byly identifikovány následující nežádoucí účinky esomeprazolu. U žádného z nich nebyla prokázána závislost na dávce. Nežádoucí účinky jsou seřazeny podle frekvence výskytu: velmi časté > 1/10; časté > 1/100 až < 1/10; méně časté > 1/1 000 až < 1/100; vzácné > 1/10 000 až < 1/1 000; velmi vzácné < 1/10 000; není známo (z dostupných nelze určit).

Poruchy krve a lymfatického systému	Vzácné	Leukopenie, trombocytopenie
	Velmi vzácné	Agranulocytóza, pancytopenie
Poruchy imunitního systému	Vzácné	Reakce z přecitlivělosti, např. horečka, angioedém a anafýlaktická reakce/šok
Poruchy metabolismu a výživy	Méně časté	Periferní otok
	Vzácné	Hyponatremie
	Není známo	Hypomagnesemie (viz bod 4.4); závažná hypomagnesemie může korelovat s hypokalcemií.
Psychiatrické poruchy	Méně časté	Nespavost
	Vzácné	Agitovanost, zmatenost, deprese
	Velmi vzácné	Agresivita, halucinace
Poruchy nervového systému	Časté	Bolest hlavy
	Méně časté	Závrať, mravenčení, somnolence
	Vzácné	Poruchy chuti
Poruchy oka	Vzácné	Rozostřené vidění
Poruchy ucha a labyrintu	Méně časté	Závrať
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy	Vzácné	Bronchospasmus
Gastrointestinální poruchy	Časté	Bolest břicha, zácpa, průjem, nadýmání, nevolnost/zvracení
	Méně časté	Sucho v ústech
	Vzácné	Stomatitida, gastrointestinální kandidóza
Poruchy jater a žlučových cest	Méně časté	Zvýšení hodnot jaterních enzymů
	Vzácné	Hepatitida s projevy žloutenky či bez těchto projevů
	Velmi vzácné	Jaterní selhání, encefalopatie u pacientů s preexistující jaterní chorobou
Poruchy kůže a podkožní tkáně	Méně časté	Dermatitis, pruritus, vyrážka, kopřivka
	Vzácné	Alopecie, fotosensitivita
	Velmi vzácné	Erythema multiforme, Stevens-Johnsonův syndrom, toxická epidermální nekrolýza (TEN)
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně	Méně časté	Fraktury proximálního konce femuru, distálního konce předloktí a obratlů (viz. bod 4.4)

	Vzácné	Artralgie, myalgie
	Velmi vzácné	Svalová slabost
Poruchy ledvin a močových cest	Velmi vzácné	Intersticiální nefritida
Poruchy reprodukčního systému a prsu	Velmi vzácné	Gynekomastie
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace	Vzácné	Celková nevolnost, zvýšené pocení

4.9. Předávkování

Existují pouze velice omezené zkušenosti s úmyslným předávkováním. Symptomy popsané při požití dávky 280 mg esomeprazolu byly gastrointestinální obtíže a slabost. Jednotlivé dávky 80 mg esomeprazolu nebyly provázeny žádnými obtížemi. Žádné specifické antidotum není známo. Esomeprazol je extenzivně vázán na plazmatické proteiny, a není proto snadno dialyzovatelný. Podobně jako v jiných případech předávkování by léčba měla být symptomatická a měla by být použita podpůrná opatření na podporu vitálních funkcí.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: inhibitor protonové pumpy.

ATC kód: A02B C05

Esomeprazol je S-izomer omeprazolu a snižuje kyselou žaludeční sekreci prostřednictvím cíleného mechanismu účinku. Je specifickým inhibitorem protonové pumpy v parietálních buňkách. Oba stereoizomery omeprazolu (R- i S-) vykazují podobnou farmakodynamickou aktivitu.

Místo a mechanismus účinku

Esomeprazol je slabou bazí a je koncentrován a přeměňován na aktivní formu ve vysoce kyselém prostředí intracelulárních kanálků parietálních buněk, kde pak inhibuje enzym H+K+-ATPázu (protonovou pumpu) a inhibuje bazální i stimulovanou kyselou žaludeční sekreci.

Vliv na sekreci žaludeční kyseliny

Po perorálním užití esomeprazolu 20 mg a 40 mg nastupuje účinek během jedné hodiny. Po opakovaném podání 20 mg esomeprazolu jednou denně po dobu pěti dní se snižuje maximální sekrece žaludeční kyseliny po stimulaci pentagastrinem o 90 % (měřeno pátý den 6-7 hodin po podání).

Po pěti dnech perorálního užívání 20 mg a 40 mg esomeprazolu bylo pH žaludeční obsahu u pacientů se symptomatickou refluxní chorobou jícnu udržováno vyšší než 4 po dobu v průměru 13, resp. 17 hodin. Podíl pacientů s pH žaludečního obsahu nad 4 po dobu nejméně 8, 12 a 16 hodin byl pro esomeprazol 20 mg 76 %, 54 % resp. 24 %, a pro esomeprazol 40 mg 97 %, 92 % a 56 %.

Při použití AUC jako zástupného parametru plazmatické koncentrace byl prokázána závislost mezi rozsahem inhibice kyselé žaludeční sekrece a dostupností léčivé látky.

Terapeutické účinky inhibice kyselé žaludeční sekrece

Ke zhojení refluxní ezofagitidy podáváním esomeprazolu 40 mg dochází přibližně u 78 % pacientů po čtyřech týdnech a u 93 % po osmi týdnech.

Týdenní léčba esomeprazolem 20 mg dvakrát denně a vhodnými antibiotiky vede k úspěšné eradikaci H. pylori přibližně u 90 % pacientů.

U nekomplikovaných duodenálních vředů není po týdenní eradikační léčbě k účinnému zhojení vředu a vymizení symptomů potřeba následná monoterapie antisekretoriky.

V    randomizované, dvojitě slepé, placebem kontrolované klinické studii byli pacienti s endoskopicky potvrzeným krvácením ze žaludečního vředu, charakterizovaným jako Forrest Ia, Ib, IIa nebo IIb (9 %, 43 %, 38 %, respektive 10 %), randomizováni k podávání infuze esomeprazolu (n=375) nebo placeba (n=389). Po endoskopické hemostázi bylo pacientům podáno 80 mg esomeprazolu ve formě intravenózní infuze po dobu 30 minut, následované kontinuální infuzí rychlostí 8 mg/h nebo placeba po dobu 72 hodin. Po úvodní 72 hodinové terapii byl všem pacientům perorálně podáván esomeprazol 40 mg po dobu 27 dní k potlačení kyselé žaludeční sekrece. Výskyt opětovného krvácení byl během 3 dní u skupiny léčené esomeprazolem 5,9 % ve srovnání s 10,3 % ve skupině placeba. Během 30 dní od léčby byl výskyt opětovného krvácení u esomeprazolem léčené skupiny 7,7 % oproti 13,6 % u placeba.

Další účinky spojené s inhibicí kyselé žaludeční sekrece

V    průběhu léčby antisekretorickými přípravky se jako odpověď na sníženou sekreci kyseliny zvyšuje koncentrace gastrinu v séru. Koncentrace chromograninu (CgA) se také zvyšuje v důsledku snížené žaludeční kyselosti.

Během dlouhodobého užívání esomeprazolu byl u některých pacientů pozorován zvýšený počet enterochromafinních (ECL) buněk, zřejmě související se zvýšenými koncentracemi gastrinu v séru.

Při dlouhodobém užívání s antisekretorickými přípravky byl popsán mírně zvýšený výskyt žaludečních glandulárních cyst. Tyto změny jsou fyziologickým důsledkem výrazné inhibice kyselé žaludeční sekrece, jsou benigní a pravděpodobně reverzibilní.

Snížená žaludeční kyselost z jakýchkoliv důvodů, včetně užívání inhibitorů protonové pumpy, zvyšuje v žaludku počet bakterií, normálně se vyskytujících v zažívacím ústrojí. Léčba inhibitory protonové pumpy může vést k mírně zvýšenému riziku infekcí zažívacího ústrojí např. druhy Salmonela nebo Campylobacter.

Ve dvou srovnávacích studiích s ranitidinem prokázal esomeprazol lepší účinnost na hojení žaludečních vředů u pacientů užívajících léky ze skupiny NSAID, včetně COX-2 selektivních NSAID.

Ve dvou placebem kontrolovaných studiích prokázal esomeprazol lepší účinek při prevenci žaludečních a duodenálních vředů u pacientů užívajících NSAID (starších než 60 let a/nebo s vředem v anamnéze), včetně COX-2 selektivních NSAID.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce a distribuce

Esomeprazol je nestabilní v kyselém prostředí, a proto se perorálně podává jako granule s enterosolventním potahem. In vivo konverze na R-stereoizomer je zanedbatelná. Absorpce esomeprazolu je rychlá a maximální plazmatické koncentrace (C_max) je dosaženo přibližně za 1-2 hodiny po podání. Absolutní biologická dostupnost esomeprazolu je po jednorázovém podání v dávce 40 mg 64 % a stoupá na 89 % po opakovaném podávání jednou denně. Odpovídající hodnoty pro esomeprazol 20 mg jsou 50 % resp. 68 %. Zdánlivý distribuční objem esomeprazolu v ustáleném stavu je u zdravých jedinců přibližně 0,22 l/kg tělesné hmotnosti. Esomeprazol se váže z 97 % na plazmatické proteiny.

Současný příjem potravy oddaluje a snižuje absorpci esomeprazolu. Tato skutečnost však významně neovlivňuje účinek esomeprazolu na intragastrickou aciditu.

Metabolismus a vylučování

Esomeprazol je zcela metabolizován systémem cytochromu P450 (CYP). Hlavní část metabolismu esomeprazolu závisí na polymorfním CYP2C19, odpovědném za vytváření hydroxy- a desmethyl-metabolitů esomeprazolu. Zbývající část závisí na jiné specifické isoformě, CYP3A4, odpovědné za vytváření sulfonu esomeprazolu, hlavního metabolitu v plazmě.

Níže uvedené parametry odrážejí hlavně farmakokinetiku u tzv. rychlých metabolizátorů s funkčním enzymem CYP2C19.

Celková plazmatická clearance je asi 17 l/hod po jedné dávce a asi 9 l/hod po opakovaném podání. Plazmatický eliminační poločas je asi 1,3 hodiny po opakovaném užití jednou denně. Farmakokinetika esomeprazolu byla studována s dávkami až do 40 mg dvakrát denně. AUC se s opakovaným podáváním esomeprazolu zvyšuje. Toto zvýšení je závislé na dávce a zvýšení AUC je po opakovaném podání více než proporcionální vzhledem k dávce. Tato časová a dávková závislost je způsobena snížením first-pass metabolismu a systémové clearance, pravděpodobně v důsledku inhibice enzymu CYP2C19 esomeprazolem a/nebo jeho sulfonovaným metabolitem. Esomeprazol je v průběhu dávkového intervalu při podávání jednou denně zcela eliminován z plazmy a nemá tendenci k akumulaci.

Hlavní metabolity esomeprazolu nemají žádný účinek na sekreci žaludeční kyseliny. Téměř 80 % perorální dávky esomeprazolu je vyloučeno ve formě metabolitů močí, zbytek stolicí. Méně než 1 % původního léčiva se objeví v moči.

Zvláštní skupiny pacientů

Přibližně 2,9±1,5 % populace schází funkční enzym CYP2C19. Tyto osoby jsou označovány jako pomalí metabolizátoři. U těchto jedinců probíhá metabolizmus esomeprazolu pravděpodobně cestou CYP3A4. Po opakovaném podávání 40 mg esomeprazolu jednou denně byla průměrná AUC přibližně o 100 % vyšší u tzv. pomalých metabolizátorů než u osob s funkčním enzymem CYP2C19 (rychlí metabolizátoři). Průměrné nejvyšší plazmatické koncentrace byly zvýšeny asi o 60 %.

Tato zjištění nemají vliv na dávkování esomeprazolu.

U starších osob (71-80 let) se metabolismus esomeprazolu výrazně nemění.

Po jednorázovém podáním 40 mg esomeprazolu je průměrná AUC u žen přibližně o 30 % vyšší než u mužů. Po opakovaném podání jednou denně nebyly mezi pohlavími zjištěny žádné rozdíly. Tato zjištění nemají vliv na dávkování esomeprazolu.

Vliv orgánových poškození

Metabolizmus esomeprazolu u pacientů s mírnou až středně závažnou dysfunkcí jater může být snížený. U pacientů s těžkou dysfunkcí jater je rychlost metabolizmu snížena, což u esomeprazolu vede ke zdvojnásobení plochy AUC. Proto by u pacientů s těžkou dysfunkcí neměla být překročena maximální dávka 20 mg. Esomeprazol ani jeho hlavní metabolity nevykazují při dávkování jednou denně tendenci k akumulaci.

Žádné studie nebyly prováděny u pacientů se sníženou funkcí ledvin. Jelikož ledviny odpovídají za vylučování metabolitů esomeprazolu, ale nikoliv za eliminaci původní látky, nejsou u pacientů se sníženou funkcí ledvin očekávány změny metabolizmu esomeprazolu.

Děti

Dospívající 12-18 let:

Po opakovaném podávání 20 mg a 40 mg esomeprazolu byla celková expozice (AUC) a doba do dosažení maximální plazmatické koncentrace (t_max) u 12-18letých pro obě dávky esomeprazolu podobná jako u dospělých.

Předklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií toxicity po opakovaném podávání, genotoxicity a reprodukční toxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka. Studie karcinogenity při podávání racemické směsi potkanům zjistily hyperplazii ECL-buněk a karcinoidy. Tyto změny na žaludeční sliznici potkanů jsou důsledkem dlouhodobé výrazné hypergastrinémie vyvolané sekundárně snížením kyselé žaludeční sekrece a jsou u potkanů pozorovány po dlouhodobém podávání inhibitorů sekrece žaludeční kyseliny.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1    Seznam pomocných látek

Jádro tablety:

Glycerol-monostearát 40-55 Hypromelosa 2910/3 Hyprolosa Magnesium-stearát

Disperze kopolymeru MA/EA 1:1 30% (obsahuje kopolymer MA/EA, čištěnou vodu, natrium-lauryl-sulfát a polysorbát 80)

Mikrokrystalická celulosa

Polysorbát 80

Glyceromakrogol-stearát

Natrium-stearyl-fumarát

Zrněný cukr (sacharosa a kukuřičný škrob)

Mastek

Triethyl-citrát

Potah tablety:

Hypromelosa

Červený oxid železitý (E172)

Žlutý oxid železitý (E172) (pouze v tabletách o síle 20 mg)

Černý oxid železitý (E172) (pouze v tabletách o síle 40 mg)

Makrogol Oxid titaničitý

6.2    Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3    Doba použitelnosti

2 roky

HDPE lahvička: navrhovaná doba použitelnosti po prvním otevření je 1 měsíc.

6.4    Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 25 °C.

Lahvička: Uchovávejte v dobře uzavřené lahvičce, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.

Blistr: Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.

6.5    Druh obalu a obsah balení

PE lahvička s PP uzávěrem a vysoušedlem.

Velikosti balení: 28 nebo 30 tablet.

PA-ALU-PV C/ALU blistr

Velikosti balení: 7 (1x7), 14 (2x7), 15 (3x5), 28 (4x7), 30 (3x10), 50 (5x10), 60 (6x10) nebo 90 (9x10)

tablet.

Na trhu nemusí být k dispozici všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Podávání přípravku žaludeční sondou

1.    Vložte tabletu do vhodné stříkačky, a tu naplňte přibližně 25 ml vody a asi 5 ml vzduchu. U některých hadiček je nutné dispergovat tabletu v 50 ml vody, aby se zabránilo ucpání hadičky peletami.

2.    Ihned třepejte stříkačkou přibližně 2 minuty, aby se tableta zcela rozpustila.

3.    Držte stříkačku špičkou (hrotem) vzhůru a zkontrolujte, že špička není ucpaná.

4.    Připojte stříkačku na hadičku a stále ji držte špičkou vzhůru.

5.    Protřepejte stříkačku a obraťte ji špičkou dolů. Pak ihned do hadičky vstříkněte 5 až 10 ml. Po vstříknutí stříkačku ihned obraťte a protřepejte (stříkačka se musí držet špičkou vzhůru, aby se zabránilo ucpání).

6.    Obraťte stříkačku špičkou dolů a ihned do hadičky vstříkněte dalších 5 až 10 ml. Tento postup opakujte, dokud se stříkačka nevyprázdní.

7.    Naplňte stříkačku 25 ml vody a 5 ml vzduchu a opakujte krok č. 5, pokud je nutné, aby se vypláchla veškerá usazenina, která zůstala ve stříkačce.

Všechen nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

Zvláštní požadavky na likvidaci Žádné zvláštní požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Zentiva, k. s., Praha, Česká republika

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

Helides 20 mg enterosolventní tablety: 09/046/12-C Helides 40 mg enterosolventní tablety: 09/047/12-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

15.2.2012

10. DATUM REVIZE TEXTU 19.7.2012

13/13