Harvoni 90 Mg/400 Mg

Sdružené informace o léčivém přípravku

PŘÍLOHA I

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

Tento léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o bezpečnosti. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili jakákoli podezření na nežádoucí účinky. Podrobnosti o hlášení nežádoucích účinků viz bod 4.8.

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Harvoni 90 mg/400 mg potahované tablety.

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje ledipasvirum 90 mg a sofosbuvirum 400 mg.

Pomocné látky se známým účinkem:

Jedna potahovaná tableta obsahuje 156,8 mg laktosy (ve formě monohydrátu) a 261 mikrogramů hlinitého laku oranžové žluti.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta.

Oranžová potahovaná tableta tvaru kosočtverce o velikosti 19 mm x 10 mm, s vyraženým označením „GSI“ na jedné straně a „7985“ na druhé straně.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek Harvoni je indikován k léčbě chronické hepatitidy C (CHC) u dospělých (viz body 4.2, 4.4 a 5.1).

Pro genotypově specifické působení na virus hepatitidy C (HCV) viz body 4.4 a 5.1.

4.2 Dávkování a způsob podání

Léčbu přípravkem Harvoni musí zahájit a sledovat lékař se zkušenostmi s léčbou pacientů s CHC. Dávkování

Doporučená dávka přípravku Harvoni je jedna tableta jednou denně, s jídlem nebo bez jídla (viz bod 5.2).

Tabulka 1: Doporučená doba trvání léčby přípravkem Harvoni a doporučené současné podávání s ribavirinem v určitých podskupinách_

Populace pacientů*	Léčba a trvání
Pacienti s CHC genotypu 1, 4, 5 nebo 6
Pacienti bez cirhózy	Harvoni po dobu 12 týdnů. - Harvoni po dobu 8 týdnů lze zvažovat u dříve neléčených pacientů infikovaných genotypem 1 (viz bod 5.1, studie ION-3). - Harvoni + ribavirin po dobu 12 týdnů nebo Harvoni (bez ribavirinu) po dobu 24 týdnů má být zváženo u dříve léčených pacientů s nejistou možností následného opakovaní léčby (viz bod 4.4).
	Harvoni + ribavirin po dobu 12 týdnů nebo Harvoni (bez ribavirinu) po dobu 24 týdnů.
Pacienti s kompenzovanou cirhózou	- Harvoni (bez ribavirinu) po dobu 12 týdnů lze zvažovat u pacientů, kteří jsou považováni za pacienty s nízkým rizikem klinické progrese onemocnění a u kterých existuje možnost pozdějšího opakování léčby (viz bod 4.4).
Pacienti, kteří jsou po transplantaci jater bez cirhózy nebo s kompenzovanou cirhózou	Harvoni + ribavirin po dobu 12 týdnů (viz bod 5.1). - Harvoni (bez ribavirinu) po dobu 12 týdnů (u pacientů bez cirhózy) nebo 24 týdnů (u pacientů s cirhózou) může být zvážen u pacientů, u kterých léčba ribavirinem není vhodná nebo s intolerancí ribavirinu.
Pacienti s dekompenzovanou cirhózou bez ohledu na stav transplantace jater	Harvoni + ribavirin po dobu 12 týdnů (viz bod 5.1). - Harvoni (bez ribavirinu) po dobu 24 týdnů může být zvážen u pacientů, u kterých léčba ribavirinem není vhodná nebo s intolerancí ribavirinu.
Pacienti s CHC genotypu 3
Pacienti s kompenzovanou cirhózou a/nebo po selhání předcházející léčby	Harvoni + ribavirin po dobu 24 týdnů (viz body 4.4 a 5.1).

* Včetně pacientů současně infikovaných virem lidské imunodeficience (HIV)

Při použití v kombinaci s ribavirinem prostudujte také souhrn údajů o přípravku pro ribavirin.

U pacientů bez dekompenzované cirhózy, u nichž je potřeba přidat k léčebnému režimu ribavirin (viz Tabulka 1), se denní dávka ribavirinu se určí podle tělesné hmotnosti (< 75 kg = 1 000 mg a > 75 kg = 1 200 mg) a podává se perorálně spolu s jídlem rozdělená do dvou dávek.

U pacientů s dekompenzovanou cirhózou má být podávána počáteční dávka 600 mg ribavirinu, užívaná jako rozdělená denní dávka. Jestliže je počáteční dávka dobře snášena, lze dávku titrovat směrem nahoru na maximální dávku 1 000 - 1 200 mg denně (1 000 mg u pacientů o tělesné hmotnosti < 75 kg a 1 200 mg u pacientů o tělesné hmotnosti > 75 kg). Jestliže počáteční dávka není dobře snášena, je nutno dávku snížit na klinicky indikovanou podle hladin hemoglobinu.

Úprava dávkování ribavirinu u pacientů užívajících dávku 1 000-1 200 mg den Jestliže je přípravek Harvoni užíván v kombinaci s ribavirinem a jestliže se u pacienta vyskytnou závažné nežádoucí účinky potenciálně související s ribavirinem, je nutno dávku ribavirinu upravit nebo, je-li to vhodné, podávání přípravku přerušit, dokud nežádoucí účinky nevymizí nebo se nesníží jejich závažnost. Tabulka 2 uvádí pokyny pro úpravu dávkování a přerušení podávání přípravku na základě koncentrace hemoglobinu a kardiální funkce pacienta.

Tabulka 2: Pokyny pro úpravu dávkování ribavirinu při současném podávání s přípravkem Harvoni

Laboratorní hodnoty	Snížit dávku ribavirinu na 600 mg/den při:	Přerušit podávání ribavirinu při:
Hemoglobin u pacientů bez onemocnění srdce	< 10 g/dl	< 8,5 g/dl
Hemoglobin u pacientů se stabilizovaným onemocněním srdce	snížení koncentrace hemoglobinu o > 2 g/dl během kteréhokoli 4týdenního období léčby	< 12 g/dl i přes 4týdenní užívání snížené dávky

Po vysazení ribavirinu z důvodu abnormálních hodnot laboratorních nálezů nebo klinické manifestace se lze pokusit o opětovné nasazení léčby ribavirinem v dávce 600 mg denně s dalším zvýšením dávky na 800 mg denně. Nedoporučuje se však zvýšit dávku ribavirinu na původní dávku (1 000 mg až 1 200 mg denně).

Pacienty je třeba poučit, že pokud budou zvracet do 5 hodin po užití přípravku, mají užít další tabletu. Jestliže budou zvracet za více než 5 hodin po užití přípravku, není potřebná další dávka (viz bod 5.1).

Pokud je vynechána dávka a neuplynulo více než 18 hodin od normální doby užití, je třeba pacienty poučit, aby užili tabletu co nejdříve, a pak užili další dávku v obvyklé době. Pokud uplynulo více než 18 hodin, je třeba pacienty poučit, aby počkali a užili další dávku v obvyklé době. Pacienty je třeba poučit, aby neužívali dvojnásobnou dávku.

Starší pacienti

U starších pacientů se nevyžaduje žádná úprava dávkování (viz bod 5.2).

Porucha funkce ledvin

U pacientů s mírnou až středně závažnou poruchou funkce ledvin není potřebná úprava dávkování přípravku Harvoni. Bezpečnost ledipasviru/sofosbuviru u pacientů se závažnou poruchou funkce ledvin (odhadovaná rychlost glomerulární filtrace [eGFR] < 30 ml/min/1,73 m²) ani u pacientů v konečném stádiu onemocnění ledvin (End Stage Renal Disease, ESRD) vyžadujícím hemodialýzu, nebyla dosud hodnocena (viz bod 5.2).

Porucha funkce jater

U pacientů s mírnou, středně závažnou nebo závažnou poruchou funkce jater (stupeň A, B nebo C podle Child-Pugha-Turcotta [CPT]) není potřebná úprava dávkování přípravku Harvoni (viz bod 5.2). Bezpečnost a účinnost ledipasviru/sofosbuviru byla vyhodnocena u pacientů s dekompenzovanou cirhózou (viz bod 5.1).

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost přípravku Harvoni u dětí a dospívajících ve věku méně než 18 let nebyla dosud stanovena. Nejsou dostupné žádné údaje.

Způsob podání Perorální podání.

Pacienty je třeba poučit, že tablety je nutno polykat celé s jídlem nebo bez jídla. Vzhledem k hořké chuti se nedoporučuje potahované tablety kousat ani drtit (viz bod 5.2).

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivé látky nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Současné podávání s rosuvastatinem (viz bod 4.5).

Užívání se silnými induktorv P-gp

Léčivé přípravky, které jsou silnými induktory střevního P-glykoproteinu (P-gp) (rifampicin, rifabutin, přípravky obsahující třezalku tečkovanou (Hypericum perforatum), karbamazepin, fenobarbital a fenytoin). Současné podávání významně sníží koncentrace ledipasviru a sofosbuviru v plazmě a může vést ke ztrátě účinnosti přípravku Harvoni (viz bod 4.5).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Přípravek Harvoni nesmí být podáván současně s jinými léčivými přípravky obsahujícími sofosbuvir. Genotypově specifické působení

Informace o režimech doporučených pro různé genotypy HCV viz bod 4.2. Informace o genotypově specifickém virologickém klinickém působení viz bod 5.1.

Klinické údaje podporující užívání přípravku Harvoni pacienty infikovanými HCV genotypu 3 jsou omezené (viz bod 5.1). Relativní účinnost 12týdenního režimu sestávajícího z ledipasviru/sofosbuviru + ribavirinu ve srovnání s 24týdenním režimem sestávajícím ze sofosbuviru + ribavirinu nebyla hodnocena. U všech dříve léčených pacientů s genotypem 3 a u dosud neléčených pacientů s genotypem 3 s cirhózou se doporučuje konzervativní 24týdenní léčba (viz bod 4.2).

Klinické údaje podporující užívání přípravku Harvoni pacienty infikovanými HCV genotypu 2 a 6 jsou omezené (viz bod 5.1).

Závažná bradykardie a srdeční blokáda

Při užívání přípravku Harvoni se souběžně užívaným amiodaronem s dalšími léčivy snižujícími tepovou frekvenci či bez nich byly pozorovány případy závažné bradykardie a srdeční blokády. Mechanismus není znám.

V rámci klinického vývoje sofosbuviru a přímo působících antivirotik (DAAs) bylo jejich souběžné užívání s amiodaronem prozkoumáno pouze omezeně. Případy mohou být život ohrožující, proto má být amiodaron u pacientů užívajících přípravek Harvoni používán pouze tehdy, jestliže jiná alternativní antiarytmická léčba není snášena nebo je kontraindikována.

Pokud je souběžné užívání amiodaronu považováno za nezbytné, doporučuje se, aby pacienti byli při zahajování léčby přípravkem Harvoni pečlivě sledováni. Pacienti, u kterých bylo zjištěno vysoké riziko bradyarytmií, mají být pečlivě sledováni po dobu 48 hodin ve vhodných klinických podmínkách.

Vzhledem k dlouhému poločasu amiodaronu mají být vhodným způsobem sledováni i pacienti, kteří přestali amiodaron užívat během několika posledních měsíců a kteří zahajují léčbu přípravkem Harvoni.

Všichni pacienti, kteří užívají přípravek Harvoni v kombinaci s amiodaronem a spolu s dalšími léčivy snižujícími tepovou frekvenci či bez nich, mají být varováni ohledně symptomů bradykardie a srdeční blokády a má jim být doporučeno, aby v případě, že se u nich tyto symptomy objeví, neprodleně vyhledali lékařskou pomoc.

Léčba pacientů dříve léčených antivirotiky s přímým účinkem proti HCV U pacientů, u nichž selže léčba ledipasvirem/sofosbuvirem, lze ve většině případů zjistit selekci mutací NS5A se vznikem rezistence, které podstatně snižují citlivost na ledipasvir (viz bod 5.1). Omezené údaje nasvědčují, že v dlouhodobém sledování nedochází k reverzi takových mutací NS5A.

V současné době nejsou k dispozici žádné údaje svědčící pro účinnost opakované léčby u pacientů,

u nichž selhala léčba ledipasvirem/sofosbuvirem, při následném použití režimu obsahujícího inhibitor NS5A. Podobně v současné době nejsou k dispozici žádné údaje svědčící pro účinnost inhibitorů proteáz NS3/4A u pacientů, u nichž dříve selhala léčba zahrnující NS3/4A. U takových pacientů proto odstranění infekce HCV může být závislé na jiných třídách léků. Proto je třeba zvažovat delší léčbu u pacientů s nejistou možností pozdějšího opakování léčby.

Porucha funkce ledvin

U pacientů s mírnou až středně závažnou poruchou funkce ledvin není potřebná úprava dávkování přípravku Harvoni. Bezpečnost přípravku Harvoni u pacientů se závažnou poruchou funkce ledvin (odhadovaná rychlost glomerulární filtrace [eGFR] < 30 ml/min/1,73 m²) ani u pacientů v konečném stádiu onemocnění ledvin (End Stage Renal Disease, ESRD) vyžadujícím hemodialýzu, nebyla dosud hodnocena. Jestliže je přípravek Harvoni užíván v kombinaci s ribavirinem, prostudujte také souhrn údajů o přípravku pro ribavirin pro pacienty s clearance kreatininu (CrCl) < 50 ml/min (viz bod 5.2).

Pacienti s dekompenzovanou cirhózou a/nebo pacienti čekající na transplantaci jater nebo po transplantaci jater

Účinnost ledipasviru/sofosbuviru u pacientů infikovaných HCV genotypem 5 a genotypem 6 s dekompenzovanou cirhózou a/nebo u pacientů čekajících na transplantaci jater nebo po transplantaci jater nebyla hodnocena. Léčba přípravkem Harvoni by měla probíhat podle vyhodnocení možných přínosů a rizik pro jednotlivého pacienta.

Užívání se středně silnými induktory P-gp

Léčivé přípravky, které jsou středně silnými induktory P-gp (např. oxkarbazepin), mohou snižovat koncentrace ledipasviru a sofosbuviru v plazmě a vést ke snížení terapeutického účinku přípravku Harvoni. Současné podávání takových léčivých přípravků s přípravkem Harvoni se nedoporučuje (viz bod 4.5).

Užívání s některými antiretrovirovými režimy při léčbě infekce HIV

Bylo prokázáno, že přípravek Harvoni zvyšuje expozici tenofoviru, zejména jestliže je užíván společně s režimem léčby infekce HIV obsahujícím tenofovir-disoproxyl-fumarát a přípravek pro farmakokinetické posílení (ritonavir nebo kobicistat). Bezpečnost tenofovir-disoproxyl-fumarátu při užívání kombinace přípravku Harvoni a přípravku pro farmakokinetické posílení nebyla stanovena. Je třeba zvážit možná rizika a přínosy související se současným podáváním přípravku Harvoni spolu s tabletou obsahující fixní kombinaci dávek elvitegraviru/kobicistatu/emtricitabinu/tenofovir-disoproxyl-fumarátu nebo s tenofovir-disoproxyl-fumarátem podávaným spolu s posíleným (boosted) inhibitorem proteáz HIV (např. atazanavir nebo darunavir), zejména u pacientů se zvýšeným rizikem poruchy funkce ledvin. U pacientů užívajících přípravek Harvoni současně s elvitegravirem/kobicistatem/emtricitabinem/tenofovir-disoproxyl-fumarátem nebo s tenofovir-disoproxyl-fumarátem a posíleným (boosted) inhibitorem proteáz HIV má být sledován výskyt nežádoucích účinků souvisejících s užíváním tenofoviru. Doporučení ohledně sledování funkce ledvin viz souhrn údajů o přípravku pro tenofovir-disoproxyl-fumarát, emtricitabin/tenofovir-disoproxyl-fumarát nebo elvitegravir/kobicistat/emtricitabin/tenofovir-disoproxyl-fumarát.

Užívání s inhibitory HMG-CoA reduktázy

Současné podávání přípravku Harvoni a inhibitorů HMG-CoA reduktázy (statinů) může významně zvyšovat koncentraci statinu, což je spojeno se zvýšeným rizikem myopatie a rhabdomyolýzy (viz bod 4.5).

Současná infekce HCV/HBV (virus hepatitidy B)

Nejsou k dispozici žádné informace o užívání přípravku Harvoni u pacientů se současnou infekcí HCV/HBV.

Pediatrická populace

Použití přípravku Harvoni u dětí a dospívajících mladších 18 let se nedoporučuje, protože bezpečnost a účinnost přípravku u této populace nebyla stanovena.

Pomocné látky

Přípravek Harvoni obsahuje azobarvivo hlinitý lak oranžové žluti (E110), které může způsobit alergické reakce. Obsahuje také laktózu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, vrozeným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukosy a galaktosy by proto tento léčivý přípravek neměli užívat.

Protože přípravek Harvoni obsahuje ledipasvir a sofosbuvir, mohou se při užívání přípravku Harvoni vyskytnout jakékoli interakce, které byly zjištěny u těchto látek jednotlivě.

Možnost ovlivnění jiných léčivých přípravků přípravkem Harvoni

Ledipasvir je in vitro inhibitorem lékového transportéru P-gp a proteinu rezistence karcinomu prsu (Breast Cancer Resistance Protein, BCRP) a může zvyšovat střevní absorpci současně podávaných substrátů těchto transportérů. Údaje in vitro naznačují, že ledipasvir může být slabým induktorem enzymů metabolismu, jako jsou například CYP3A4, CYP2C a UGT1A1. V plazmě mohou být při podávání spolu s ledipasvirem/sofosbuvirem sníženy koncentrace látek, které jsou substráty těchto enzymů. Ledipasvir in vitro inhibuje střevní CYP3A4 a UGT1A1. Léčivé přípravky, které mají úzké terapeutické rozmezí a jsou metabolizovány těmito izoenzymy, mají být užívány opatrně a za pečlivého sledování.

Možnost ovlivnění přípravku Harvoni jinými léčivými přípravky

Ledipasvir a sofosbuvir jsou substráty lékového transportéru P-gp a BCRP, zatímco GS-331007 jím není.

Léčivé přípravky, které jsou silnými induktory P-gp (rifampicin, rifabutin, přípravky obsahující třezalku tečkovanou, karbamazepin, fenobarbital a fenytoin), mohou významně snižovat koncentrace ledipasviru a sofosbuviru v plazmě a vést ke snížení terapeutického účinku ledipasviru/sofosbuviru, a proto jsou kontraindikovány s přípravkem Harvoni (viz bod 4.3). Léčivé přípravky, které jsou středně silnými induktory střevního P-gp (např. oxkarbazepin), mohou snižovat koncentrace ledipasviru a sofosbuviru v plazmě a vést ke snížení terapeutického účinku přípravku Harvoni. Současné podávání takových léčivých léčivých přípravků s přípravkem Harvoni se nedoporučuje (viz bod 4.4). Současné podávání přípravku Harvoni s léčivými přípravky, které inhibují P-gp a/nebo BCRP, může vést ke zvýšení koncentrací ledipasviru a sofosbuviru v plazmě bez zvýšení koncentrace GS-331007 v plazmě, přípravek Harvoni proto lze podávat spolu s inhibitory P-gp a/nebo BCRP. Klinicky významné lékové interakce s ledipasvirem/sofosbuvirem zprostředkované enzymy CYP450 nebo UGT1A1 se nepředpokládají.

Interakce mezi přípravkem Harvoni a jinými léčivými přípravky

Tabulka 3 obsahuje seznam zjištěných nebo potenciálně klinicky významných interakcí mezi léčivými přípravky (přičemž 90 % interval spolehlivosti [CI] poměru geometrických průměrů při použití metody nejmenších čtverců [GLSM] byl v rámci ,,^“, převyšoval „|“ nebo nedosahoval „j“ předem definované hranice ekvivalence). Popsané interakce mezi léčivými přípravky vycházejí ze studií provedených s ledipasvirem/sofosbuvirem nebo ledipasvirem a sofosbuvirem jako jednotlivými látkami, nebo se jedná o předpokládané interakce mezi léčivými přípravky, které se mohou u ledipasviru/sofosbuviru vyskytnout. Tato tabulka nezahrnuje všechny interakce.

Léčivý přípravek podle	Účinky na koncentrace	Doporučení týkající se současného podávání
terapeutické oblasti	léčivých přípravků. Průměrné hodnoty (90 %	s přípravkem Harvoni
	interval spolehlivosti) AUC C c • ^a,b ^AUC, ^Cmax, ^Cmin
LÁTKY SNIŽUJÍCÍ KYSELOST
		Se stoupající hodnotou pH klesá rozpustnost ledipasviru. Lze očekávat, že léčivé přípravky zvyšující pH v žaludku budou snižovat koncentraci ledipasviru.
Antacida
např. hydroxid hlinitý nebo	Interakce nebyla	Mezi podáním antacida a přípravku Harvoni se
hydroxid hořečnatý,	studována.	doporučuje odstup 4 hodin.
kalcium-karbonát	Očekává se: i Ledipasvir ^ Sofosbuvir ~ GS-331007
	(Zvýšení pH v žaludku)
Antagonisté H₂-receptoru
Famotidin	Ledipasvir	Antagonisty H₂-receptoru lze podávat současně
(40 mg jedna dávka)/	i Cmax 0,80 (0,69; 0,93)	s přípravkem Harvoni nebo postupně v dávce, která
ledipasvir (90 mg jedna	~ AUC 0,89 (0,76; 1,06)	nepřekračuje dávky srovnatelné s dávkou
dávka)^c/ sofosbuvir (400 mg jedna dávka)^{c, d}	Sofosbuvir T Cmax 1,15 (0,88; 1,50)	famotidinu 40 mg dvakrát denně.
Famotidin podávaný	~ AUC 1,11 (1,00; 1,24)
současně s přípravkem Harvoni^d	GS-331007 ~ Cmax 1,06 (0,97; 1,14) ~ AUC 1,06 (1,02; 1,11)
Cimetidin^e Nizatidin^e Ranitidirť	(Zvýšení pH v žaludku)
Famotidin	Ledipasvir
(40 mg jedna dávka)/	i Cmax 0,83 (0,69; 1,00)
ledipasvir (90 mg jedna dávka)^c/ sofosbuvir (400 mg	~ AUC 0,98 (0,80; 1,20)
jedna dávka)^{c, d}	Sofosbuvir ~ C_max 1,00 (0,76; 1,32)
Famotidin podávaný	~ AUC 0,95 (0,82; 1,10)
12 hodin před přípravkem Harvoni^d	GS-331007 ^ C_max 1,13 (1,07; 1,20) ~ AUC 1,06 (1,01; 1,12)
	(Zvýšení pH v žaludku)

Léčivý přípravek podle terapeutické oblasti	Účinky na koncentrace léčivých přípravků. Průměrné hodnoty (90 % interval spolehlivosti) AUC C c • ^a,b ^AUC, ^Cmax, ^Cmin	Doporučení týkající se současného podávání s přípravkem Harvoni
Inhibitory protonové pumpy		Dávky inhibitoru protonové pumpy srovnatelné s omeprazolem 20 mg lze podávat současně s přípravkem Harvoni. Inhibitory protonové pumpy se nemají užívat před přípravkem Harvoni.
Omeprazol (20 mg jednou denně)/ ledipasvir (90 mg jedna dávka)^c/ sofosbuvir (400 mg jedna dávka)^c Omeprazol podávaný současně s přípravkem Harvoni Lansoprazol^e Rabeprazol^e Pantoprazol^e Esomeprazol^e	Ledipasvir 4 Cmax 0,89 (0,61; 1,30) 4 AUC 0,96 (0,66; 1,39) Sofosbuvir ~ C_max 1,12 (0,88; 1,42) ~ AUC 1,00 (0,80; 1,25) GS-331007 ~ Cmax 1,14 (1,01; 1,29) ~ AUC 1,03 (0,96; 1,12) (Zvýšení pH v žaludku)
ANTIARYTMIKA
Amiodaron	Interakce nebyla studována.	Používejte pouze tehdy, není-li k dispozici jiná alternativa. Při podávání tohoto léčivého přípravku s přípravkem Harvoni se doporučuje pečlivé sledování (viz body 4.4 a 4.8).
Digoxin	Interakce nebyla studována. Očekává se: t Digoxin ^ Ledipasvir ^ Sofosbuvir ~ GS-331007 (Inhibice P-gp)	Současné podávání přípravku Harvoni s digoxinem může zvyšovat koncentraci digoxinu. Při současném podávání přípravku Harvoni a digoxinu je nutná opatrnost a doporučuje se monitorování terapeutických koncentrací digoxinu.
ANTIKOAGULANCIA
Dabigatran-etexilát	Interakce nebyla studována. Očekává se: t Dabigatran ^ Ledipasvir ^ Sofosbuvir ~ GS-331007 (Inhibice P-gp)	V případech, kdy je dabigatran-etexilát podáván současně s přípravkem Harvoni, se doporučuje klinické monitorování a vyhledávání známek krvácení a anémie. Pacienty se zvýšeným rizikem krvácení následkem expozice dabigatran-etexilátu pomůže identifikovat test krevní srážlivosti.
ANTIKONVULZIVA
Karbamazepin Fenobarbital Fenytoin	Interakce nebyla studována. Očekává se: 4 Ledipasvir 4 Sofosbuvir 4 Sofosbuvir ^GS-331007 (Indukce P-gp)	Přírpavek Harvoni je kontraindikován s karbamazepinem, fenobarbitalem a fenytoinem, což jsou silné induktory střevního P-gp (viz bod 4.3)
Oxkarbazepin	Interakce nebyla studována. Očekává se: 4 Ledipasvir 4 Sofosbuvir ~ GS-331007 (Indukce P-gp)	Očekává se, že současné podávání přípravku Harvoni s karbamazepinem, fenytoinem, fenobarbitalem nebo oxkarbazepinem snižuje koncentraci ledipasviru a sofosbuviru a vede ke sníženému terapeutickému účinku přípravku Harvoni. Současné podávání se nedoporučuje (viz bod 4.4).

Léčivý přípravek podle terapeutické oblasti	Účinky na koncentrace léčivých přípravků. Průměrné hodnoty (90 % interval spolehlivosti) AUC C c • ^a,b ^AUC, ^Cmax, ^Cmin	Doporučení týkající se současného podávání s přípravkem Harvoni
ANTIMYKOBAKTERIÁLNÍ PŘÍPRAVKY
Rifampicin (600 mg jednou	Interakce nebyla	Přípravek Harvoni je kontraindikován
denně)/ ledipasvir (90 mg	studována.	s rifampicinem, což je silný induktor střevního P-gp
jedna dávka)^d	Očekává se: Rifampicin •í-5- C ^Cmax ^ AUC p . ^Cmin Pozorováno: Ledipasvir 4 Cmax 0,65 (0,56; 0,76) 4 AUC 0,41 (0,36; 0,48) (Indukce P-gp)	(viz bod 4.3).
Rifampicin (600 mg jednou	Interakce nebyla
denně)/ sofosbuvir (400 mg	studována.
jedna dávka)^d	Očekává se: Rifampicin •í-5- C ^Cmax ^ AUC P . ^Cmin Pozorováno: Sofosbuvir 4 Cmax 0,23 (0,19; 0,29) 4 AUC 0,28 (0,24; 0,32) GS-331007 ~ Cmax 1,23 (1,14; 1,34) ~ AUC 0,95 (0,88; 1,03) (Indukce P-gp)
Rifabutin	Interakce nebyla	Přípravek Harvoni je kontraindikován s rifabutinem,
Rifapentin	studována. Očekává se:	což je silný induktor střevního P-gp (viz bod 4.3).
	4 Ledipasvir	Očekává se, že současné podávání přípravku
	4 Sofosbuvir	Harvoni s rifapentinem snižuje koncentraci
	~ GS-331007	ledipasviru a sofosbuviru a vede ke sníženému terapeutickému účinku přípravku Harvoni. Takové
	(Indukce P-gp)	současné podávání se nedoporučuje
PŘÍPRAVKY PODÁVANÉ PŘI INFEKCI HCV
Simeprevir (150 mg jednou	Simeprevir	Při současném podávání simepreviru spolu
denně)/ ledipasvir (30 mg	T Cmax 2,61 (2,39; 2,86)	s přípravkem Harvoni jsou koncentrace ledipasviru,
jednou denně)	T AUC 2,69 (2,44; 2,96) Ledipasvir T Cmax 1,81 (1,69; 2,94) t AUC 1,92 (1,77; 2,07)	sofosbuviru a simepreviru zvýšeny. Současné podávání se nedoporučuje.

Léčivý přípravek podle terapeutické oblasti	Účinky na koncentrace léčivých přípravků. Průměrné hodnoty (90 % interval spolehlivosti) AUC C c • ^a,b '-'max* '-'min	Doporučení týkající se současného podávání s přípravkem Harvoni
Simcprcvir"	Simeprevir ~ Cmax 0,96 (0,71; 1,30) ~ AUC 0,94 (0,67; 1,33) Sofosbuvir T Cmax 1,91 (1,26; 2,90) t AUC 3,16 (2,25; 4,44) GS-331007 4 Cmax 0,69 (0,52; 0,93) ~ AUC 1,09 (0,87; 1,37)
ANTIVIROTIKA PROTI HIV: INHIBITORY REVERZNÍ TRANSKRIPTÁZY
Efavirenz/ emtricitabin/ tenofovir-disoproxyl- fumarát (600 mg/ 200 mg/ 300 mg/ jednou denně)/ ledipasvir (90 mg jednou denně)^c/ sofosbuvir (400 mg jednou denně)^{c> d}	Efavirenz ~ Cmax 0,87 (0,79; 0,97) ~ AUC 0,90 (0,84; 0,96) ~ Cmin 0,91 (0,83; 0,99) Emtricitabin ~ Cmax 1,08 (0,97; 1,21) ~ AUC 1,05 (0,98; 1,11) ~ Cmin 1,04 (0,98; 1,11) Tenofovir T Cmax 1,79 (1,56; 2,04) T AUC 1,98 (1,77; 2,23) T Cmin 2,63 (2,32; 2,97) Ledipasvir 4 Cmax 0,66 (0,59; 0,75) 4 AUC 0,66 (0,59; 0,75) 4 Cmin 0,66 (0,57; 0,76) Sofosbuvir ~ Cmax 1,03 (0,87; 1,23) ~ AUC 0,94 (0,81; 1,10) GS-331007 ~ C_max 0,86 (0,76; 0,96) ~ AUC 0,90 (0,83; 0,97) ~ Cmin 1,07 (1,02; 1,13)	Nevyžaduje se úprava dávkování přípravku Harvoni ani efavirenzu/ emtricitabinu/ tenofovir-disoproxyl-fumarátu.

Léčivý přípravek podle terapeutické oblasti

Účinky na koncentrace léčivých přípravků. Průměrné hodnoty (90 % interval spolehlivosti) AUC C C ■ ^a’^b

^Cmax, ^Cmin

Doporučení týkající se současného podávání s přípravkem Harvoni

Emtricitabin/ rilpivirin/

tenofovir-disoproxyl-

fumarát

(200 mg/ 25 mg/ 300 mg jednou denně)/ ledipasvir (90 mg jednou denně)^c/ sofosbuvir (400 mg jednou _denně)^{c, d}

Emtricitabin ~ C_max 1,02 (0,98; 1,06) ~ AUC 1,05 (1,02; 1,08) ~ Cmin 1,06 (0,97; 1,15)

Rilpivirin

~ C_max 0,97 (0,88; 1,07) ~ AUC 1,02 (0,94; 1,11) ~ Cmin 1,12 (1,03; 1,21)

Tenofovir

~ Cmax 1,32 (1,25; 1,39) T AUC 1,40 (1,31; 1,50)

T Cmin 1,91 (1,74; 2,10)

Ledipasvir

~ Cmax 1,01 (0,95; 1,07) ~ AUC 1,08 (1,02; 1,15) ~ Cmin 1,16 (1,08; 1,25)

Sofosbuvir

~ C_max 1,05 (0,93; 1,20) ~ AUC 1,10 (1,01; 1,21)

GS-331007

~ Cmax 1,06 (1,01; 1,11)

~ AUC 1,15 (1,11; 1,19) ~ Cmin 1,18 (1,13; 1,24)

Nevyžaduje se úprava dávkování přípravku Harvoniani emtricitabinu/ rilpivirinu/ tenofovir-disoproxyl-fumarátu.

Abakavir/ lamivudin (600 mg/ 300 mg jednou denně)/ ledipasvir (90 mg jednou denně)^c/ sofosbuvir (400 mg jednou denněÚ ^d

Abakavir

~ Cmax 0,92 (0,87; 0,97) ~ AUC 0,90 (0,85; 0,94)

Lamivudin

~ C_max 0,93 (0,87; 1,00) ~ AUC 0,94 (0,90; 0,98) ~ Cmin 1,12 (1,05; 1,20)

Ledipasvir

~ Cmax 1,10 (1,01; 1,19) ~ AUC 1,18 (1,10; 1,28) ~ Cmin 1,26 (1,17; 1,36)

Sofosbuvir

~ C_max 1,08 (0,85; 1,35) ~ AUC 1,21 (1,09; 1,35)

GS-331007

~ Cmax 1,00 (0,94; 1,07) ~ AUC 1,05 (1,01; 1,09) ~ Cmin 1,08 (1,01; 1,14)

Nevyžaduje se úprava dávkování přípravku Harvoni ani abakaviru/ lamivudinu.

Léčivý přípravek podle terapeutické oblasti

Účinky na koncentrace léčivých přípravků. Průměrné hodnoty (90 % interval spolehlivosti) AUC C c • ^a,b

^AUC, ^Cmax, ^Cmin

Doporučení týkající se současného podávání s přípravkem Harvoni

ANTIVIROTIKA PROTI HIV: INHIBITORY PROTEÁZ HIV

Atazanavir posílený (boosted) ritonavirem (300 mg/ 100 mg jednou denně)/ ledipasvir (90 mg jednou denně)^c/ sofosbuvir (400 mg jednou denněÚ ^d

Atazanavir

~ Cmax 1,07 (1,00; 1,15) ~ AUC 1,33 (1,25; 1,42) T Cmin 1,75 (1,58; 1,93)

Ledipasvir

T Cmax 1,98 (1,78; 2,20)

T AUC 2,13 (1,89; 2,40)

T Cmin 2,36 (2,08; 2,67)

Sofosbuvir

~ C_max 0,96 (0,88; 1,05) ~ AUC 1,08 (1,02; 1,15)

GS-331007

~ Cmax 1,13 (1,08; 1,19) ~ AUC 1,23 (1,18; 1,29) ~ Cmin 1,28 (1,21; 1,36)

Nevyžaduje se úprava dávkování přípravku Harvoni ani atazanaviru.

Informace o kombinaci tenofovir/emtricitabin + atazanavir/ritonavir viz níže.

Atazanavir posílený (boosted) ritonavirem (300 mg/ 100 mg jednou denně) + emtricitabin/ tenofovir-disoproxyl-fumarát (200 mg/ 300 mg jednou denně)/ ledipasvir (90 mg jednou denně)^c/ sofosbuvir (400 mg jednou _denně)^{c, d}

Podávané současně^f

Atazanavir

~ Cmax 1,07 (0,99; 1,14) ~ AUC 1,27 (1,18; 1,37) T Cmin 1,63 (1,45; 1,84)

Ritonavir

~ Cmax 0,86 (0,79; 0,93) ~ AUC 0,97 (0,89; 1,05) T Cmin 1,45 (1,27; 1,64)

Emtricitabin ~ C_max 0,98 (0,94; 1,02) ~ AUC 1,00 (0,97; 1,04) ~ Cmin 1,04 (0,96; 1,12)

Tenofovir

T Cmax 1,47 (1,37; 1,58) ~ AUC 1,35 (1,29; 1,42) T Cmin 1,47 (1,38; 1,57)

Ledipasvir

T Cmax 1,68 (1,54; 1,84)

T AUC 1,96 (1,74; 2,21)

T Cmin 2,18 (1,91; 2,50)

Sofosbuvir

~ C_max 1,01 (0,88; 1,15) ~ AUC 1,11 (1,02; 1,21)

GS-331007

~ Cmax 1,17 (1,12; 1,23) ~ AUC 1,31 (1,25; 1,36) T Cmin 1,42 (1,34; 1,49)

Při současném podávání s tenofovir-disoproxyl-fumarátem užívaným spolu s atazanavirem/ritonavirem přípravek Harvoni zvyšoval koncentraci tenofoviru.

Bezpečnost tenofovir-disoproxyl-fumarátu při užívání kombinace přípravku Harvoni a přípravku pro farmakokinetické posílení (např. ritonaviru nebo kobicistatu) nebyla stanovena.

Tato kombinace má být užívána opatrně a za častého monitorování funkce ledvin, pokud nejsou k dispozici jiné možnosti (viz bod 4.4).

Koncentrace atazanaviru jsou rovněž zvýšeny, s rizikem zvýšení hladin bilirubinu/ikteru. Toto riziko je ještě vyšší, jestliže je ribavirin užíván jako součást léčby HCV.

Léčivý přípravek podle terapeutické oblasti

Účinky na koncentrace léčivých přípravků. Průměrné hodnoty (90 % interval spolehlivosti) AUC C c • ^a,b

^AUC, ^Cmax, ^Cmin

Doporučení týkající se současného podávání s přípravkem Harvoni

Darunavir posílený (boosted) ritonavirem (800 mg/ 100 mg jednou denně)/ ledipasvir (90 mg jednou denně)^d

Darunavir

~ C_max 1,02 (0,88; 1,19) ~ AUC 0,96 (0,84; 1,11) ~ C_min 0,97 (0,86; 1,10)

Ledipasvir

T Cmax 1,45 (1,34; 1,56) t AUC 1,39 (1,28; 1,49) t C_mm 1,39 (1,29; 1,51)

Nevyžaduje se úprava dávkování přípravku Harvoni ani darunaviru.

Informace o kombinaci tenofovir/emtricitabin + darunavir/ritonavir viz níže.

Darunavir posílený (boosted) ritonavirem (800 mg/ 100 mg jednou denně)/ sofosbuvir (400 mg jednou denně)

Darunavir

~ Cmax 0,97 (0,94; 1,01) ~ AUC 0,97 (0,94; 1,00) ~ C_min 0,86 (0,78; 0,96)

Sofosbuvir

T Cmax 1,45 (1,10; 1,92)

T AUC 1,34 (1,12; 1,59)

GS-331007

~ C_max 0,97 (0,90; 1,05) ~ AUC 1,24 (1,18; 1,30)

Darunavir posílený (boosted) ritonavirem (800 mg/ 100 mg jednou denně) + emtricitabin/ tenofovir-disoproxyl-fumarát (200 mg/ 300 mg jednou denně)/ ledipasvir (90 mg jednou denně)^c/ sofosbuvir (400 mg jednou _denně)^{c, d}

Podávané současně^f

Darunavir

~ Cmax 1,01 (0,96; 1,06) ~ AUC 1,04 (0,99; 1,08) ~ Cmin 1,08 (0,98; 1,20)

Ritonavir

~ Cmax 1,17 (1,01; 1,35) ~ AUC 1,25 (1,15; 1,36) T Cmin 1,48 (1,34; 1,63)

Emtricitabin ~ C_max 1,02 (0,96; 1,08) ~ AUC 1,04 (1,00; 1,08) ~ Cmin 1,03 (0,97; 1,10)

Tenofovir

T Cmax 1,64 (1,54; 1,74)

T AUC 1,50 (1,42; 1,59)

T Cmin 1,59 (1,49; 1,70)

Ledipasvir

~ Cmax 1,11 (0,99; 1,24) ~ AUC 1,12 (1,00; 1,25) ~ Cmin 1,17 (1,04; 1,31)

Sofosbuvir

4 Cmax 0,63 (0,52; 0,75)

4 AUC 0,73 (0,65; 0,82)

GS-331007

~ Cmax 1,10 (1,04; 1,16) ~ AUC 1,20 (1,16; 1,24) ~ Cmin 1,26 (1,20; 1,32)

Při současném podávání s darunavirem/ritonavirem užívaným spolu s tenofovir-disoproxyl-fumarátem přípravek Harvoni zvyšoval koncentraci tenofoviru.

Bezpečnost tenofovir-disoproxyl-fumarátu při užívání kombinace přípravku Harvoni a přípravku pro farmakokinetické posílení (např. ritonavir nebo kobicistat) nebyla stanovena.

Tato kombinace má být užívána opatrně a za častého monitorování funkce ledvin, pokud nejsou k dispozici jiné možnosti (viz bod 4.4).

Léčivý přípravek podle terapeutické oblasti

Účinky na koncentrace léčivých přípravků. Průměrné hodnoty (90 % interval spolehlivosti) AUC C c • ^a,b

^AUC, ^Cmax, ^Cmin

Doporučení týkající se současného podávání s přípravkem Harvoni

Lopinavir posílený

(boosted)

ritonavirem + emtricitabin/

tenofovir-disoproxyl-

fumarát

Interakce nebyla studována. Očekává se: t Lopinavir t Ritonavir

^ Emtricitabin t Tenofovir

t Ledipasvir ^ Sofosbuvir ~ GS-331007

Při současném podávání s lopinavirem/ritonavirem užívaným spolu s tenofovir-disoproxyl-fumarátem se předpokládá, že přípravek Harvoni zvyšuje koncentraci tenofoviru.

Bezpečnost tenofovir-disoproxyl-fumarátu při užívání kombinace přípravku Harvoni a přípravku pro farmakokinetické posílení (např. ritonavir nebo kobicistat) nebyla stanovena.

Tato kombinace má být užívána opatrně a za častého monitorování funkce ledvin, pokud nejsou k dispozici jiné možnosti (viz bod 4.4).

Tipranavir posílený (boosted) ritonavirem

Interakce nebyla studována. Očekává se: i Ledipasvir i Sofosbuvir ~ GS-331007

(Indukce P-gp)

Očekává se, že současné podávání přípravku Harvoni s tipranavirem (posíleným ritonavirem) snižuje koncentraci ledipasviru a vede ke sníženému terapeutickému účinku přípravku Harvoni.

Současné podávání se nedoporučuje

ANTIVIROTIKA PROTI HIV: INHIBITORY INTEGRÁZY

Raltegravir

(400 mg dvakrát denně)/ ledipasvir (90 mg jednou

denně)^d

Raltegravir

i Cmax 0,82 (0,66; 1,02) ~ AUC 0,85 (0,70; 1,02) t Cmin 1,15 (0,90; 1,46)

Ledipasvir

~ Cmax 0,92 (0,85; 1,00) ~ AUC 0,91 (0,84; 1,00) ~C_mm 0,89 (0,81; 0,98)

Nevyžaduje se úprava dávkování přípravku Harvoni ani raltegraviru.

Raltegravir

(400 mg dvakrát denně)/ sofosbuvir (400 mg jednou

denně)^d

Raltegravir

i Cmax 0,57 (0,44; 0,75) i AUC 0,73 (0,59; 0,91) ~ Cmin 0,95 (0,81; 1,12)

Sofosbuvir

~ C_max 0,87 (0,71; 1,08) ~ AUC 0,95 (0,82; 1,09)

GS-331007

~ Cmax 1,09 (0,99; 1,19) ~ AUC 1,02 (0,97; 1,08)

Léčivý přípravek podle terapeutické oblasti	Účinky na koncentrace léčivých přípravků. Průměrné hodnoty (90 % interval spolehlivosti) AUC C c • ^a,b ^AUC, ^Cmax, ^Cmin	Doporučení týkající se současného podávání s přípravkem Harvoni
Elvitegravir/ kobicistat/ emtricitabin/ tenofovir-disoproxyl-fumarát (150 mg/ 150 mg/ 200 mg/ 300 mg jednou denně)/ ledipasvir (90 mg jednou denně)^c/ sofosbuvir (400 mg jednou denně)^c	Interakce nebyla studována. Očekává se: ^ Emíricitabin T Tenofovir Pozorováno: Elvitegravir ~ C_max 0,88 (0,82; 0,95) ~ AUC 1,02 (0,95; 1,09) T Cmin 1,36 (1,23; 1,49) Kobicistat ~ Cmax 1,25 (1,18; 1,32) T AUC 1,59 (1,49; 1,70) T Cmin 4,25 (3,47; 5,22) Ledipasvir T Cmax 1,63 (1,51; 1,75) T AUC 1,78 (1,64; 1,94) T Cmin 1,91 (1,76; 2,08) Sofosbuvir T Cmax 1,33 (1,14; 1,56) T AUC 1,36 (1,21; 1,52) GS-331007 T Cmax 1,33 (1,22; 1,44) T AUC 1,44 (1,41; 1,48) T Cmin 1,53 (1,47; 1,59)	Očekává se, že při současném podávání s elvitegravirem/ kobicistatem/ emtricitabinem/ tenofovir-disoproxyl-fumarátem přípravek Harvoni zvyšuje koncentraci tenofoviru. Bezpečnost tenofovir-disoproxyl-fumarátu při užívání kombinace přípravku Harvoni a přípravku pro farmakokinetické posílení (např. ritonavir nebo kobicistat) nebyla stanovena. Tato kombinace má být užívána opatrně a za častého monitorování funkce ledvin, pokud nejsou k dispozici jiné možnosti (viz bod 4.4).
Dolutegravir	Interakce nebyla studována. Očekává se: ^ Dolutegravir ^ Ledipasvir ^ Sofosbuvir ~ GS-331007	Nevyžaduje se úprava dávkování.
ROSTLINNÉ DOPLŇKY
Třezalka tečkovaná	Interakce nebyla studována. Očekává se: i Ledipasvir i Sofosbuvir ~ GS-331007 (Indukce P-gp)	Přípravek Harvoni je kontraindikován s přípravky obsahujícími třezalku, což jsou silné induktory střevního P-gp (viz bod 4.3).
INHIBITORYHMG-CoA REDUKTÁZY
Rosuvastatin^g	T Rosuvastatin (Inhibice lékových transportérů OATP a BCRP)	Současné podávání přípravku Harvoni s rosuvastatinem může významně zvyšovat koncentraci rosuvastatinu (několikanásobné zvýšení AUC), což je spojeno se zvýšeným rizikem myopatie, včetně rhabdomyolýzy. Současné podávání přípravku Harvoni s rosuvastatinem je kontraindikováno (viz bod 4.3).

Léčivý přípravek podle terapeutické oblasti	Účinky na koncentrace léčivých přípravků. Průměrné hodnoty (90 % interval spolehlivosti) AUC C c • ^a,b ^AUC, ^Cmax, ^Cmin	Doporučení týkající se současného podávání s přípravkem Harvoni
Pravastatin^g	t Pravastatin	Současné podávání přípravku Harvoni s pravastatinem může významně zvyšovat koncentraci pravastatinu, což je spojeno se zvýšeným rizikem myopatie. Doporučuje se provádění klinických a biochemických kontrol u těchto pacientů a může být potřebná úprava dávkování (viz bod 4.4).
Jiné statiny	Očekává se: t Statiny	Nelze vyloučit interakce s jinými inhibitory HMG-CoA reduktázy. Při současném podávání s přípravkem Harvoni je třeba zvážit snížení dávky statinů a pečlivě monitorovat nežádoucí účinkystatinů (viz bod 4.4).
NARKOTICKÁ ANALGETIKA
Methadon	Interakce nebyla studována. Očekává se: Ledipasvir	Nevyžaduje se úprava dávkování přípravku Harvoni ani methadonu.
Methadon (Udržovací terapie methadonem [30 až 130 mg/denně])/ sofosbuvir (400 mg jednou denně)^d	R-methadon ~ C_max 0,99 (0,85; 1,16) ~ AUC 1,01 (0,85; 1,21) ~ Cmin 0,94 (0,77; 1,14) S-methadon ~ Cmax 0,95 (0,79; 1,13) ~ AUC 0,95 (0,77; 1,17) ~ Cmin 0,95 (0,74; 1,22) Sofosbuvir 4 Cmax 0,95 (0,68; 1,33) t AUC 1,30 (1,00; 1,69) GS-331007 4 Cmax 0,73 (0,65; 0,83) ~ AUC 1,04 (0,89; 1,22)
IMUNOSUPRESIVA
Cyklosporin^g	Interakce nebyla studována. Očekává se: t Ledipasvir Cyklosporin	Nevyžaduje se úprava dávkování přípravku Harvoni ani cyklosporinu.
Cyklosporin (600 mg jedna dávka)/ sofosbuvir (400 mg jedna dávka)^h	Cyklosporin ~ Cmax 1,06 (0,94; 1,18) ~ AUC 0,98 (0,85; 1,14) Sofosbuvir t Cmax 2,54 (1,87; 3,45) t AUC 4,53 (3,26; 6,30) GS-331007 4 Cmax 0,60 (0,53; 0,69) ~ AUC 1,04 (0,90; 1,20)
Takrolimus	Interakce nebyla studována. Očekává se: Ledipasvir	Nevyžaduje se úprava dávkování přípravku Harvoni ani takrolimu.

Léčivý přípravek podle terapeutické oblasti	Účinky na koncentrace léčivých přípravků. Průměrné hodnoty (90 % interval spolehlivosti) AUC C c • ^a,b '-'max* '-'min	Doporučení týkající se současného podávání s přípravkem Harvoni
Takrolimus (5 mg jedna dávka)/ sofosbuvir (400 mg jedna dávka)^h	Takrolimus 4 C_max 0,73 (0,59; 0,90) T AUC 1,09 (0,84; 1,40) Sofosbuvir 4 C_max 0,97 (0,65; 1,43) T AUC 1,13 (0,81; 1,57) GS-331007 ~ Cmax 0,97 (0,83; 1,14) ~ AUC 1,00 (0,87; 1,13)
PERORÁLNÍ ANTIKONCEPCE
Norgestimát/ ethinylestradiol (norgestimát 0,180 mg/ 0,215 mg/ 0,25 mg/ ethinylestradiol 0,025 mg)/ ledipasvir (90 mg jednou denně)^d	Norelgestromin ~ Cmax 1,02 (0,89; 1,16) ~ AUC 1,03 (0,90; 1,18) ~ Cmin 1,09 (0,91; 1,31) Norgestrel ~ Cmax 1,03 (0,87; 1,23) ~ AUC 0,99 (0,82; 1,20) ~ C_min 1,00 (0,81; 1,23) Ethinylestradiol T Cmax 1,40 (1,18; 1,66) ^ AUC 1,20 (1,04; 1,39) C_min 0,98 (0,79; 1,22)	Nevyžaduje se úprava dávkování perorální antikoncepce.
Norgestimát/	Norelgestromin	Nevyžaduje se úprava dávkování perorální antikoncepce.
ethinylestradiol (norgestimát 0,180 mg/ 0,215 mg/ 0,25 mg/ ethinylestradiol 0,025 mg)/ sofosbuvir (400 mg jednou denně)^d	~ Cmax 1,07 (0,94; 1,22) ~ AUC 1,06 (0,92; 1,21) ~ C_min 1,07 (0,89; 1,28) Norgestrel ~ Cmax 1,18 (0,99; 1,41) T AUC 1,19 (0,98; 1,45) T Cmin 1,23 (1,00; 1,51) Ethinylestradiol ~ Cmax 1,15 (0,97; 1,36) ~ AUC 1,09 (0,94; 1,26) ~ C_min 0,99 (0,80; 1,23)

a. Průměrný poměr (90 % CI) farmakokinetických parametrů ve studii současně podávaných léčivých přípravků samostatně nebo v kombinaci. Žádný účinek = 1,00.

b. Všechny studie interakcí jsou prováděné u zdravých dobrovolníků.

c. Podáván jako přípravek Harvoni.

d. Nepřítomnost farmakokinetických interakcí, hranice 70-143 %.

e. Léky, které patří do třídy, kde lze předvídat podobné interakce.

f. Postupné podávání (s odstupem 12 hodin) atazanaviru/ritonaviru + emtricitabinu/tenofovir-disoproxyl-fumarátu nebo darunaviru/ritonaviru + emtricitabinu/tenofovir-disoproxyl-fumarátu a přípravku Harvoni vedlo k podobným výsledkům.

g. Tato studie byla prováděna při současném podávání dalších dvou antivirotik s přímým účinkem.

h. Hranice bioekvivalence/ekvivalence 80-125 %.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku / antikoncepce u mužů a žen

Při užívání přípravku Harvoni v kombinaci s ribavirinem je třeba důsledně dbát na to, aby se zabránilo otěhotnění pacientek a partnerek mužských pacientů. U všech druhů zvířat, vystavených účinkům ribavirinu, byly prokázány významné teratogenní účinky a/nebo účinky způsobující úmrtí embrya. Ženy ve fertilním věku nebo jejich partneři musí během léčby a určitou dobu po ukončení léčby užívat účinnou formu antikoncepce, jak je doporučováno v souhrnu údajů o přípravku pro ribavirin. Další informace najdete v souhrnu údajů o přípravku pro ribavirin.

Těhotenství

Údaje o podávání ledipasviru, sofosbuviru nebo přípravku Harvoni těhotným ženám jsou omezené (méně než 300 ukončených těhotenství) nebo nejsou k dispozici.

Studie reprodukční toxicity na zvířatech nenaznačují přímé škodlivé účinky. U potkanů a králíků nebyly po ledipasviru nebo sofosbuviru pozorovány žádné významné účinky na vývoj plodu. Nebylo však možné plně odhadnout hranice expozice dosažené pro sofosbuvir u potkanů v porovnání s expozicí u člověka při doporučené klinické dávce (viz bod 5.3).

Podávání přípravku Harvoni v těhotenství se z preventivních důvodů nedoporučuje.

Kojení

Není známo, zda se ledipasvir nebo sofosbuvir a jeho metabolity vylučují do lidského mateřského mléka.

Dostupné farmakokinetické údaje u zvířat prokázaly vylučování ledipasviru a metabolitů sofosbuviru do mléka (viz bod 5.3).

Riziko pro kojené novorozence/děti nelze vyloučit. Přípravek Harvoni se proto během kojení nemá podávat.

Fertilita

Nejsou k dispozici žádné údaje o účinku přípravku Harvoni na lidskou fertilitu. Studie na zvířatech nenaznačují škodlivé účinky ledipasviru nebo sofosbuviru na fertilitu.

Pokud je však současně s přípravkem Harvoni podáván ribavirin, platí kontraindikace ohledně užívání ribavirinu v těhotenství a během kojení (viz též souhrn údajů o přípravku pro ribavirin).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek Harvoni (podávaný samostatně nebo v kombinaci s ribavirinem) nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje. Pacienty je však třeba upozornit, že u pacientů léčených ledipasvirem/sofosbuvirem se ve srovnání s placebem častěji vyskytovala únava.

4.8 Nežádoucí účinky

Shrnutí profilu bezpečnosti

Hodnocení bezpečnosti ledipasviru/sofosbuviru je založeno na souhrnných údajích ze tří klinických studií fáze 3 (ION-3, ION-1 a ION-2) zahrnujících 215, 539 a 326 pacientů, kteří užívali ledipasvir/sofosbuvir po dobu 8, 12 a 24 týdnů, v uvedeném pořadí; a 216, 328 a 328 pacientů, kteří užívali kombinovanou léčbu ledipasvirem/sofosbuvirem + ribavirinem po dobu 8, 12 a 24 týdnů, v uvedeném pořadí. Tyto studie nezahrnovaly kontrolní skupinu, která neužívala ledipasvir/sofosbuvir. Další údaje zahrnují dvojitě zaslepené srovnání bezpečnosti ledipasviru/sofosbuviru (12 týdnů) a placeba u 155 pacientů s cirhózou (viz bod 5.1).

Podíl pacientů, kteří natrvalo vysadili léčbu vzhledem k nežádoucím příhodám, byl 0 %, < 1 % a 1 % u pacientů užívajících ledipasvir/sofosbuvir po dobu 8, 12 a 24 týdnů, v uvedeném pořadí; a < 1 %,

0 % a 2 % u pacientů užívajících kombinovanou léčbu ledipasvirem/sofosbuvirem + ribavirinem po dobu 8, 12 a 24 týdnů, v uvedeném pořadí.

V klinických studiích byly únava a bolest hlavy častější u pacientů léčených ledipasvirem/sofosbuvirem než při léčbě placebem. Když byl ledipasvir/sofosbuvir studován v kombinaci s ribavirinem, byly nejčastější nežádoucí účinky kombinované léčby ledipasvirem/sofosbuvirem + ribavirinem konzistentní se známým profilem bezpečnostní léčby ribavirinem, bez zvýšení četnosti nebo závažnosti očekávaných nežádoucích účinků.

Následující nežádoucí účinky byly identifikovány pro přípravek Harvoni (tabulka 4). Nežádoucí účinky jsou seřazeny níže podle tříd orgánových systémů a četnosti. Četnosti jsou definovány následujícím způsobem: velmi časté (> 1/10), časté (> 1/100 až < 1/10), méně časté (> 1/1 000 až < 1/100), vzácné (> 1/10 000 až < 1/1 000) nebo velmi vzácné (< 1/10 000).

Tabulka 4: Nežádoucí účinky identifikované při léčbě přípravkem Harvoni

Četnost	Nežádoucí účinek
Poruchy nervového systému:
Velmi časté	bolest hlavy
Poruchy kůže a podkožní tkáně:
Časté	vyrážka
Celkové poruchy:
Velmi časté	únava

Pacienti s dekompenzovanou cirhózou a/nebo pacienti čekající na transplantaci jater nebo po transplantaci jater

Bezpečnostní profil kombinované 12 nebo 24 týdenní léčby ledipasvirem/sofosbuvirem s ribavirinem u pacientů s dekompenzovaným jaterním onemocněním a/nebo u pacientů po transplantaci jater byl hodnocen v otevřené studii (SOLAR-1). U pacientů s dekompenzovanou cirhózou a/nebo u pacientů po transplantaci jater, kteří dostávali kombinovanou léčbu ledipasvirem/sofosbuvirem s ribavirinem, nebyly detekovány žádné nové nežádoucí účinky. Ačkoli se v této studii vyskytovaly nežádoucí příhody, včetně závažných nežádoucích příhod, častěji v porovnání se studiemi, které vyloučily dekompenzované pacienty a/nebo pacienty po transplantaci jater, byly pozorované nežádoucí příhody ty, které byly očekávány jako klinický následek pokročilého onemocnění jater a/nebo transplantace nebo byly konzistentní se známým profilem bezpečnostní léčby ribavirinem (viz bod 5.1 pro podrobnosti o této studii).

Během léčby se vyskytlo u 39 % pacientů léčených kombinovanou léčbou ledipasvirem/sofosbuvirem s ribavirinem, snížení koncentrace hemoglobinu na < 10 g/dl a u 13 % pacientů snížení na < 8,5 g/dl. Podávání ribavirinu bylo přerušeno u 19 % pacientů.

U 10 % příjemců transplantátu došlo ke změně jejich imunosupresivních látek.

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost přípravku Harvoni u dětí a dospívajících ve věku méně než 18 let nebyla dosud stanovena. Nejsou dostupné žádné údaje.

Popis vybraných nežádoucích účinků

Srdeční arytmie

Při užívání přípravku Harvoni se souběžně užívaným amiodaronem a/nebo dalšími léčivy snižujícími tepovou frekvenci byly pozorovány případy závažné bradykardie a srdeční blokády (viz body 4.4 a 4.5).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Nejvyšší zdokumentované dávky ledipasviru a sofosbuviru byly 120 mg dvakrát denně po dobu 10 dnů a jedna dávka obsahující 1 200 mg. V těchto studiích na zdravých dobrovolnících nebyly při těchto dávkách pozorovány žádné neobvyklé nežádoucí účinky a četnost a závažnost nežádoucích účinků byla podobná jako ve skupinách užívajících placebo. Účinky vyšších dávek nejsou známy.

Na předávkování přípravkem Harvoni neexistuje žádné specifické antidotum. Jestliže dojde k předávkování, pacient musí být sledován, zda nevykazuje známky tox icity. Léčba předávkování přípravkem Harvoni zahrnuje obecná podpůrná opatření, včetně monitorování životních funkcí a sledování klinického stavu pacienta. Je nepravděpodobné, že by hemodialýza odstranila významné množství ledipasviru, protože ledipasvir se vysoce váže na proteiny plazmy. Hemodialýzou lze účinně odstranit převládající metabolit sofosbuviru v oběhu, GS-331007, při extrakčním poměru 53 %.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Přímo působící antivirotika, ATC kód: J05AX65 Mechanismus účinku

Ledipasvir je inhibitor HCV zasahující protein HCV NS5A, který je nezbytný pro replikaci RNA a sestavení virionů HCV. Biochemické ověření inhibice NS5A ledipasvirem není v současné době možné, protože NS5A nemá enzymatickou funkci. Studie rezistence in vitro a zkřížené rezistence ukazují, že ledipasvir zasahuje mechanismus účinku NS5A.

Sofosbuvir je inhibitor RNA polymerázy NS5B HCV všech genotypů závislé na RNA, která je nezbytná pro replikaci viru. Sofosbuvir je nukleotidový prekurzor, který je intracelulárně metabolizován na farmakologicky účinný analog uridintrifosfát (GS-461203), který může být inkorporován do HCV RNA polymerázou NS5B a účinkuje jako ukončovací sekvence (terminátor) řetězce. GS-461203 (aktivní metabolit sofosbuviru) není ani inhibitorem lidské DNA ani RNA polymerázy ani inhibitorem mitochondriální RNA polymerázy.

Antivirová aktivita

Hodnoty účinné koncentrace (EC50) ledipasviru a sofosbuviru proti replikonům o úplné délce nebo chimérickým replikonům kódujícím sekvence NS5A a NS5B z klinických izolátů jsou podrobně uvedeny v Tabulce 5. Přítomnost 40 % lidského séra neměla žádný vliv na aktivitu sofosbuviru proti HCV, avšak snižovala aktivitu ledipasviru proti HCV 12krát ve srovnání s replikony HCV genotypu 1a.

Genotyp replikonů	Aktivita ledipasviru (EC₅₀, nM)		Aktivita sofosbuviru (EC₅₀, nM)
Genotyp replikonů	Stabilní replikony	Přechodné replikony NS5A Medián (rozsah)^a	Stabilní replikony	Přechodné replikony NS5B Medián (rozsah)^a
Genotyp 1a	0,031	0,018 (0,009-0,085)	40	62 (29-128)
Genotyp 1b	0,004	0,006 (0,004-0,007)	110	102 (45-170)
Genotyp 2a	21-249	-	50	29 (14-81)
Genotyp 2b	16-530^b	-	15^b	-
Genotyp 3 a	168	-	50	81 (24-181)
Genotyp 4a	0,39	-	40	-
Genotyp 4d	0,60	-	-	-
Genotyp 5a	0,15^b	-	15^b	-
Genotyp 6a	1,1^b	-	14	-
Genotyp 6e	264^b	-	-	-

a. Přechodné replikony kódující NS5A nebo NS5B z klinických izolátů.

b. Chimérické replikony kódující geny NS5A z genotypů 2b, 5a, 6a a 6e byly použity pro testování ledipasviru, zatímco chimérické replikony kódující geny NS5B z genotypů 2b, 5a nebo 6a byly použity pro testování sofosbuviru.

Rezistence

V buněčné kultuře

V buněčné kultuře s genotypy 1a a 1b byly selektovány replikony HCV se sníženou citlivostí na ledipasvir. Snížená citlivost na ledipasvir byla spojená s primární substitucí NS5A v polymeráze Y93H u obou genotypů 1a a 1b. Navíc u replikonů genotypu 1a vznikla substituce Q30E. Při cílené bodové mutagenezi NS5A RAVs bylo zjištěno, že substituce kódující násobnou změnu v řádu > 100 a < 1 000 citlivosti na ledipasvir jsou substituce Q30H/R, L31I/M/V, P32L a Y93T u genotypu 1a

a substituce P58D a Y93S u genotypu 1b; substituce kódující násobnou změnu v řádu > 1 000 jsou substituce M28A/G, Q30E/G/K, H58D, Y93C/H/N/S u genotypu 1a a substituce A92K a Y93H u genotypu 1b.

V buněčné kultuře s více genotypy zahrnujícími 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 5a a 6a byly selektovány replikony HCV se sníženou citlivostí na sofosbuvir. Snížená citlivost na sofosbuvir byla spojená s primární substitucí S282T v polymeráze NS5B u všech genotypů testovaných replikonů. Cílená bodová substituční mutageneze S282T v replikonech 8 genotypů vedla ke 2 až 18 násobnému snížení citlivosti na sofosbuvir a k snížení kapacity replikace viru o 89 až 99 % ve srovnání s odpovídajícím divokým typem.

V klinických studiích - genotyp 1

V souhrnné analýze pacientů, kteří dostávali ledipasvir/sofosbuvir ve studiích fáze 3 (ION-3, ION-1 a ION-2), bylo 37 pacientů (29 s genotypem 1a a 8 s genotypem 1b) vhodných k provedení analýzy rezistence vzhledem k virologickému selhání nebo předčasnému ukončení užívání studovaného přípravku a hladin HCV RNA > 1 000 IU/ml. Sekvence NS5A a NS5B po zahájení studie

s rozsáhlými sekvenčními údaji z hlubokého sekvenování (cutoff 'testu 1 %) byly dostupné pro 37/37 a 36/37 z těchto pacientů, v uvedeném pořadí.

Varianty NS5A spojené s rezistencí (resistance-associated variants, RAVs) byly zjištěny v izolátech získaných později než po zahájení studie 29/37 pacientů (22/29 genotypu 1a a 7/8 genotypu 1b), kteří nedosáhli trvalé virologické odpovědi (Sustained Virologic Response, SVR). Z 29 pacientů s genotypem 1a, kteří se kvalifikovali pro testování rezistence, byla při selhání u 22/29 (76 %) pacientů přítomna jedna nebo více RAV NS5A na pozicích K24, M28, Q30, L31, S38 a Y93, přičemž u zbývajících 7/29 pacientů nebyla při selhání zjištěna žádná RAV NS5A. Nejčastějšími variantami byly Q30R, Y93H a L31M. Z 8 pacientů s genotypem 1b, kteří se kvalifikovali pro testování rezistence, byla při selhání u 7/8 (88 %) přítomna jedna nebo více RAV NS5A na pozicích L31 a Y93, přičemž u 1/8 pacientů při selhání nebyla přítomna žádná RAV NS5A. Nejčastější variantou byla Y93H. Z 8 pacientů, u nichž nebyla přítomna žádná RAV NS5A při selhání, užívalo 7 pacientů 8týdenní léčbu (n = 3 ledipasvir/sofosbuvir; n = 4 ledipasvir/sofosbuvir+ribavirin) a 1 pacient užíval ledipasvir/sofosbuvir po dobu 12 týdnů. Při analýzách fenotypů izolátů získaných později než po zahájení studie od pacientů, u nichž byly přítomny RAVs NS5A při selhání, byla prokázána 20 až

> 243násobně (nejvyšší testovaná dávka) snížená citlivost na ledipasvir. Cílená bodová substituční mutageneze substituce Y93H u genotypu 1a a 1b i substituce Q30R a L31M u genotypu 1a vedly k většímu snížení citlivosti na ledipasvir (544násobná až 1 677násobná změna EC₅₀).

Substituce S282T v sekvenci NS5B spojená s rezistencí na sofosbuvir nebyla zjištěna v žádném z izolátů pořízených při virologickém selhání ve studiích fáze 3. Byla však zjištěna substituce S282T v NS5B v kombinaci se substitucemi v L31M, Y93H a Q30L v sekvenci NS5A u jednoho pacienta při selhání po 8 týdnech léčby ledipasvirem/sofosbuvirem ve studii fáze 2 (LONESTAR). Tento pacient byl poté znovu léčen ledipasvir/sofosbuvir+ ribavirinem po dobu 24 týdnů a po opakované léčbě dosáhl SVR.

Ve studii SIRIUS (viz níže „Klinická účinnost a bezpečnost“) došlo k relapsu u 5 pacientů s infekcí genotypu 1 po léčbě ledipasvirem/sofosbuvirem s ribavirinem nebo bez něho NS5A RAVs byly pozorovány při relapsu u 5/5 pacientů (pro genotyp 1a: Q30R/H + L31M/V [n = 1] a Q30R [n = 1]; pro genotyp 1b: Y93H [n = 3]).

Ve studii SOLAR-1 (viz níže „Klinická účinnost a bezpečnost“) došlo k relapsu u 13 pacientů s infekcí genotypu 1 po léčbě kombinované léčbě ledipasvirem/sofosbuvirem s ribavirinem.

NS5A RAVs byly pozorovány v době relapsu u 11/13 pacientů (u genotypu 1a: Q30R samotné [n = 2], Y93C [n = 1], Y93H/C [n = 2], Q30R + H58D [n = 1], M28T + Q30H [n = 1]; u genotypu 1b: Y93H [n = 3], Y93H/C [n = 1]).

V klinických studiích - genotyp 2, 3, 4, 5 a 6

NS5A RAVs: U žádného pacienta infikovaného genotypem 2 nedošlo v klinické studii k relapsu, a proto nejsou k dispozici žádné údaje ohledně NS5A RAVs v době virologického selhání.

U pacientů s virologickým selháním infikovaných genotypem 3 nebyl v době selhání obvykle zjištěn vývoj NS5A RAVs (včetně zvýšení RAVs přítomných ve výchozím stavu) (n=17).

U infekce genotypem 4, 5 a 6 byl hodnocen pouze malý počet pacientů (celkem 5 pacientů se selháním). Substituce Y93C v NS5A se objevila u 1 pacienta s HCV (genotyp 4), zatímco NS5A RAVs přítomné při výchozím stavu byly pozorovány v době selhání u všech pacientů.

NS5B RAVs: Substituce S282T v NS5B se objevila u 1/17 selhání u HCV genotypu 3 a u 1/3,1/1 a 1/1 selhání u HCV genotypu 4, 5 a 6, v uvedeném pořadí.

Účinky přítomnosti variant HCV spojených s rezistencí ve výchozím stavu na výsledek léčby Genotyp 1

Byly provedeny analýzy zjišťující souvislost mezi přítomností RAVs NS5A ve výchozím stavu a výsledkem léčby. Při souhrnné analýze údajů ze studií fáze 3 mělo 16 % pacientů ve výchozím stavu RAVs NS5A identifikované sekvenováním populací nebo rozsáhlým sekvenováním bez ohledu na podtyp. Výchozí stav NS5A RAVs byl nadměrně zastoupen u pacientů, u nichž došlo k relapsu ve studiích fáze 3 (viz bod „Klinická účinnost a bezpečnost“).

Po 12 týdnech léčby ledipasvirem/sofosbuvirem (bez ribavirinu) v ramenu 1 dříve léčených pacientů ve studii ION-2) 4/4 pacientů s výchozím stavem NS5A RAVs kódujících násobnou změnu pro ledipasvir v řádu < 100 dosáhlo SVR. Ve stejném léčebném ramenu u pacientů s výchozím stavem NS5A RAVs kódujících násobnou změnu v řádu > 100 došlo relapsu u 4/13 (31 %) pacientů ve srovnání s 3/95 (3 %) u pacientů bez RAVs ve výchozím stavu nebo s RAVs kódujícími násobnou změnu v řádu < 100.

Po 12 týdnech kombinované léčby ledipasvirem/sofosbuvirem s ribavirinem u dříve léčených pacientů s kompenzovanou cirhózou (SIRIUS, n = 77) dosáhlo SVR12 8/8 pacientů s výchozím stavem NS5A RAVs kódujících >100 násobně sníženou citlivost na ledipasvir.

Skupina s RAVs NS5A vyznačující se > 100násobnou změnou byla zjištěna mezi pacienty se substitucemi v genotypu 1a (M28A, Q30H/R/E, L31M/V/I, H58D, Y93H/N/C) nebo v genotypu 1b (Y93H). Podíl takových NS5A RAVs ve výchozím stavu, pozorovaný při hlubokém sekvenování, byl různý, od velmi nízkého (cutoff testu = 1 %) po velmi vysoký (největší část populace vzorků plazmy).

Substituce S282T spojená s rezistencí na sofosbuvir nebyla zjištěna ve výchozí sekvenci NS5B u žádného pacienta ve studiích fáze 3 při sekvenování populací ani při hlubokém sekvenování. SVR bylo dosaženo u 24 pacientů (n = 20 u L159F+C316N; n = 1 u L159F; a n = 3 u N142T), u nichž byly ve výchozím stavu přítomny varianty spojené s rezistencí na nukleosidové inhibitory NS5B.

Po 12 týdenní kombinované léčbě ledipasvirem/sofosbuvirem s ribavirinem nedošlo u pacientů po transplantaci jater s kompenzovaným onemocněním jater (SOLAR-1) k relapsu u žádného pacienta (n = 8) s výchozím stavem NS5A RAVs kódujících > 100 násobnou změnu na ledipasvir. Po 12 týdenní kombinované léčbě ledipasvirem/sofosbuvirem s ribavirinem došlo u pacientů s dekompenzovaným onemocněním (bez ohledu na stav transplantace jater) k relapsu u 3/7 pacientů s výchozím stavem NS5A RAVs kódujících > 100 násobně sníženou citlivost na ledipasvir v porovnání se 4/68 pacientů u nichž nebyla přítomna žádná RAV nebo RAVs kódujících < 100násobně sníženou citlivost na ledipasvir.

Genotyp 2, 3, 4, 5 a 6

V důsledku omezeného rozsahu studií nebyl vliv výchozího stavu NS5A RAVs na výsledek léčby u pacientů s CHC genotypu 2, 3, 4, 5 a 6 plně hodnocen. Nebyly pozorovány žádné významné rozdíly ve výsledcích podle přítomnosti nebo nepřítomnosti výchozích NS5A RAVs.

Zkřížená rezistence

Ledipasvir byl plně aktivní proti substituci S282T v NS5B spojené s rezistencí na sofosbuvir, přičemž si všechny substituce v NS5A spojené s rezistencí na ledipasvir zachovaly plnou citlivost na sofosbuvir. Sofosbuvir a ledipasvir byly plně aktivní proti substitucím spojeným s rezistencí na jiné antivirové přípravky s přímým účinkem, které mají jiný mechanismus účinku, jako jsou například nenukleosidové inhibitory NS5B a inhibitory proteázy NS3. Substituce v NS5A vedoucí k rezistenci na ledipasvir mohou snižovat antivirovou aktivitu jiných inhibitorů NS5A.

Klinická účinnost a bezpečnost

Účinnost přípravku Harvoni (ledipasvir [LDV]/sofosbuvir [SOF]) byla hodnocena ve třech otevřených studiích fáze 3, z nichž byly dostupné údaje o celkovém počtu 1 950 pacientů s CHC genotypu 1. Tyto tři studie fáze 3 zahrnovaly jednu studii provedenou u dosud neléčených pacientů bez cirhózy (ION-3); jednu studii provedenou u dosud neléčených pacientů s cirhózou i bez cirhózy (ION-1); a jednu studii provedenou u pacientů s cirhózou i bez cirhózy, u nichž selhala předchozí léčba některým režimem založeným na interferonu, včetně režimů zahrnujících inhibitor proteázy HCV (ION-2). Pacienti v těchto studiích měli kompenzované jaterní onemocnění. Všechny tři studie fáze 3 hodnotily účinnost ledipasviru/sofosbuviru s ribavirinem nebo bez něho.

Délka léčby byla v každé studii pevně stanovena. Hodnoty HCV RNA v séru byly během klinických studií měřeny pomocí testu COBAS TaqMan HCV (verze 2.0) určeného k použití se systémem High Pure System. Dolní limit kvantifikace testu (Lower Limit of Quantification, LLOQ) byl 25 IU/ml. Trvalá virologická odpověď (Sustained Virologic Response, SVR) byla ve všech studiích primárním cílovým parametrem pro stanovení míry vyléčení infekce HCV a byla definována jako hladina HCV RNA nižší než LLOQ 12 týdnů po ukončení léčby.

Dosud neléčení dospělí pacienti bez cirhózy - ION-3 (studie 0108) - Genotype 1 ION-3 hodnotila 8 týdnů léčby ledipasvirem/sofosbuvirem v kombinaci s ribavirinem nebo bez něho a 12 týdnů léčby ledipasvirem/sofosbuvirem u dosud neléčených pacientů bez cirhózy s CHC genotypu 1. Pacienti byli randomizováni v poměru 1:1:1 do j edné ze tří léčebných skupin a stratifikováni podle genotypu HCV (1a oproti 1b).

Tabulka 6: Demografické údaje a výchozí charakteristiky ve studii ION-3

Rozložení pacientů	LDV/SOF 8 týdnů (n = 215)	LDV/SOF+RBV 8 týdnů (n = 216)	LDV/SOF 12 týdnů (n = 216)	CELKEM (n = 647)
Věk (roky): medián (rozsah)	53 (22-75)	51 (21-71)	53 (20-71)	52 (20-75)
Mužské pohlaví	60 % (130)	54 % (117)	59 % (128)	58 % (375)
Etnikum: Černoch/Afroameričan	21 % (45)	17 % (36)	19 % (42)	19 % (123)
Běloch	76 % (164)	81 % (176)	77 % (167)	78 % (507)
Genotyp 1a	80 % (171)	80 % (172)	80 % (172)	80 % (515)^a
Genotyp IL28CC	26 % (56)	28 % (60)	26 % (56)	27 % (172)
Metavir skóre stanovené FibroTestem^b
F0-F1	33 % (72)	38 % (81)	33 % (72)	35 % (225)
F2	30 % (65)	28 % (61)	30 % (65)	30 % (191)
F3-F4	36 % (77)	33 % (71)	37 % (79)	35 % (227)
Nelze interpretovat	< 1 % (1)	1 % (3)	0 % (0)	< 1 % (4)

a. U jednoho pacienta v ramenu 8týdenní léčby LDV/SOF nebyl potvrzen podtyp s genotypem 1.

b. Přítomné výsledky FibroTestu byly namapovány na Metavir skóre takto: 0-0,31 = F0-F1; 0,32-0,58 = F2; 0,59-1,00 = F3-F4.

Tabulka 7: Míry odpovědí ve studii ION-3

	LDV/SOF 8 týdnů (n = 215)	LDV/SOF+RBV 8 týdnů (n = 216)	LDV/SOF 12 týdnů (n = 216)
SVR	94 % (202/215)	93 % (201/216)	96 % (208/216)
Výsledek u pacientů bez SVR
Virologické selhání během léčby	0/215	0/216	0/216
Relaps^a	5 % (11/215)	4 % (9/214)	1 % (3/216)
Jiné^b	< 1 % (2/215)	3 % (6/216)	2 % (5/216)
Genotyp
Genotyp 1a	93 % (159/171)	92 % (159/172)	96 % (165/172)
Genotyp 1b	98 % (42/43)	95 % (42/44)	98 % (43/44)

a. Jmenovatel hodnoty pro relaps je počet pacientů s hladinou HCV RNA < LLOQ při posledním vyhodnocení v průběhu léčby.

b. Položka „Jiné“ zahrnuje pacienty, kteří nedosáhli SVR a nesplňovali kritéria pro virologické selhání (např. nebylo možné je sledovat).

8týdenní léčba ledipasvirem/sofosbuvirem bez ribavirinu byla non-inferiorní vzhledem k 8týdenní léčbě ledipasvirem/sofosbuvirem s ribavirinem (rozdíl mezi léčbami 0,9 %; 95 % interval spolehlivosti: -3,9 % až 5,7 %) a ke 12týdenní léčbě ledipasvirem/sofosbuvirem (rozdíl mezi léčbami -2,3 %; 97,5 % interval spolehlivosti: -7,2 % až 3,6 %). Mezi pacienty s výchozí hodnotou HCV RNA < 6 milionů IU/ml bylo dosaženo SVR u 97 % (119/123) při 8týdenní léčbě ledipasvirem/sofosbuvirem a u 96 % (126/131) při 12týdenní léčbě ledipasvirem/sofosbuvirem.

Tabulka 8: Míry relapsů podle výchozích charakteristik ve studii ION-3, populace s virologickým selháním*

	LDV/SOF 8 týdnů (n = 213)	LDV/SOF+RBV 8 týdnů (n = 210)	LDV/SOF 12 týdnů (n = 211)
Pohlaví
Muž	8 % (10/129)	7 % (8/114)	2 % (3/127)
Žena	1 % (1/84)	1 % (1/96)	0 % (0/84)
Genotyp IL28
CC	4 % (2/56)	0 % (0/57)	0 % (0/54)
Non-CC	6 % (9/157)	6 % (9/153)	2 % (3/157)
Výchozí hodnota HCV RNA^a
HCV RNA < 6 milionů IU/ml	2 % (2/121)	2 % (3/136)	2 % (2/128)
HCV RNA > 6 milionů IU/ml	10 % (9/92)	8 % (6/74)	1 % (1/83)

* Pacienti, které nebylo možné sledovat nebo kteří zrušili souhlas, byli vyřazeni.

a. Hodnoty HCV RNA byly stanoveny pomocí testu Roche TaqMan; hodnota HCV RNA u jednoho pacienta se může při různých návštěvách lišit.

Dosud neléčení dospělí pacienti s cirhózou nebo bez cirhózy - ION-1 (studie 0102) - Genotyp 1 ION-1 byla randomizovaná, otevřená studie, která hodnotila 12 a 24 týdnů léčby ledipasvirem/sofosbuvirem v kombinaci s ribavirinem nebo bez něho u 865 dosud neléčených pacientů s CHC genotypu 1, včetně pacientů s cirhózou (randomizovaných v poměru 1:1:1:1). Při randomizaci byla použita stratifikace podle přítomnosti nebo nepřítomnosti cirhózy a genotypu HCV (1a oproti 1b).

Tabulka 9: Demografické údaje a výchozí charakteristiky ve studii ION-1

Rozložení pacientů	LDV/SOF 12 týdnů (n = 214)	LDV/SOF + RBV 12 týdnů (n = 217)	LDV/SOF 24 týdnů (n = 217)	LDV/SOF+ RBV 24 týdnů (n = 217)	CELKEM (n = 865)
Věk (roky): medián (rozsah)	52 (18-75)	52 (18-78)	53 (22-80)	53 (24-77)	52 (18-80)
Mužské pohlaví	59 % (127)	59 % (128)	64 % (139)	55 % (119)	59 % (513)
Etnikum: Černoch/Afroameričan	11 % (24)	12 % (26)	15 % (32)	12 % (26)	12 % (108)
Běloch	87 % (187)	87 % (188)	82 % (177)	84 % (183)	85 % (735)
Genotyp 1a	68 % (145)	68 % (148)	67 % (146)	66 % (143)	67 % (582)
Genotyp IL28CC	26 % (55)	35 % (76)	24 % (52)	34 % (73)	30 % (256)
Metavir skóre stanovené FibroTestem^b
F0-F1	27 % (57)	26 % (56)	29 % (62)	30 % (66)	28 % (241)
F2	26 % (56)	25 % (55)	22 % (47)	28 % (60)	25 % (218)
F3-F4	47 % (100)	48 % (104)	49 % (107)	42 % (91)	46 % (402)
Nelze interpretovat	< 1 % (1)	1 % (2)	< 1 % (1)	0 % (0)	< 1 % (4)

a. U dvou pacientů v ramenu 12týdenní léčby LDV/SOF, jednoho pacienta v ramenu 12týdenní léčby LDV/SOF+RBV, dvou pacientů v ramenu 24týdenní léčby LDV/SOF a dvou pacientů v ramenu 24týdenní léčby LDV/SOF+RBV nebyl potvrzen podtyp s genotypem 1.

b. Přítomné výsledky FibroTestu byly namapovány na Metavir skóre takto: 0-0,31 = F0-F1; 0,32-0,58 = F2;

0,59-1,00 = F3-F4

Tabulka 10: Míry odpovědí ve studii ION-1

	LDV/SOF 12 týdnů (n = 214)	LDV/SOF+RBV 12 týdnů (n = 217)	LDV/SOF 24 týdnů (n = 217)	LDV/SOF+RBV 24 týdnů (n = 217)
SVR	99 % (210/213)	97 % (211/217)	98 % (213/217)	99 % (215/217)
Výsledek u pacientů bez SVR
Virologické selhání během léčby	0/213^a	0/217	< 1 % (1/217)	0/216
Relaps^b	< 1 % (1/212)	0/217	< 1 % (1/215)	0/216
Jiné^c	< 1 % (2/213)	3 % (6/217)	< 1 % (2/217)	< 1 % (2/217)
Míry SVR pro vybrané podskupiny
Genotyp
Genotyp 1a	98 % (142/145)	97 % (143/148)	99 % (144/146)	99 % (141/143)
Genotyp 1b	100 % (67/67)	99 % (67/68)	97 % (67/69)	100 % (72/72)
Cirhóza^d
Ne	99 % (176/177)	97 % (177/183)	98 % (181/184)	99 % (178/180)
Ano	94 % (32/34)	100 % (33/33)	97 % (32/33)	100 % (36/36)

a. Jeden pacient byl vyloučen z ramena 12týdenní léčby LDV/SOF a jeden pacient byl vyloučen z ramena 24týdenní léčby LDV/SOF+RBV, protože oba tito pacienti byli infikováni genotypem 4 CHC.

b. Jmenovatel hodnoty pro relaps je počet pacientů s hladinou HCV RNA < LLOQ při posledním vyhodnocení v průběhu léčby.

c. Položka „Jiné“ zahrnuje pacienty, kteří nedosáhli SVR a nesplňovali kritéria pro virologické selhání (např. nebylo možné je sledovat).

d. Pacienti s chybějícími informacemi o stavu cirhózy byli z této analýzy podskupin vyloučeni.

Dříve léčení dospělí pacienti s cirhózou nebo bez cirhózy - ION-2 (studie 0109) - Genotyp 1 ION-2 byla randomizovaná, otevřená studie, která hodnotila 12 a 24 týdnů léčby ledipasvirem/sofosbuvirem v kombinaci s ribavirinem nebo bez něho (randomizovaných v poměru 1:1:1:1) u pacientů s cirhózou nebo bez cirhózy infikovaných HCV genotypem 1, u nichž byla neúspěšná předchozí léčba režimem založeným na interferonu, včetně režimů zahrnujících inhibitor HCV proteázy. Při randomizaci byla použita stratifikace podle přítomnosti nebo nepřítomnosti cirhózy, genotypu HCV (1a oproti 1b) a odpovědi na předchozí terapii HCV (relaps/exacerbace oproti nepřítomnosti odpovědi).

Tabulka 11: Demografické údaje ^ a výchozí charakteristiky ve studii ION-2

Rozložení pacientů	LDV/SOF 12 týdnů (n = 109)	LDV/SOF+ RBV 12 týdnů (n = 111)	LDV/SOF 24 týdnů (n = 109)	LDV/SOF+ RBV 24 týdnů (n = 111)	CELKEM (n = 440)
Věk (roky): medián (rozsah)	56 (24-67)	57 (27-75)	56 (25-68)	55 (28-70)	56 (24-75)
Mužské pohlaví	68 % (74)	64 % (71)	68 % (74)	61 % (68)	65 % (287)
Etnikum: Černoch/Afroameričan	22 % (24)	14 % (16)	16 % (17)	18 % (20)	18 % (77)
Běloch	77 % (84)	85 % (94)	83 % (91)	80 % (89)	81 % (358)
Genotyp 1a	79 % (86)	79 % (88)	78 % (85)	79 % (88)	79 % (347)
Předchozí léčba HCV
PEG-IFN+RBV	39 % (43)	42 % (47)	53 % (58)	53 % (59)	47 % (207)^a
Inhibitor proteáz HCV + PEG-IFN+RBV	61 % (66)	58 % (64)	46 % (50)	46 % (51)	53 % (231)^a
Genotyp IL28CC	9 % (10)	10 % (11)	14 % (16)	16 % (18)	13 % (55)
Metavir skóre stanovené FibroTestem^b
F0-F1	14 % (15)	10 % (11)	12 % (13)	16 % (18)	13 % (57)
F2	28 % (31)	26 % (29)	28 % (31)	30 % (33)	28 % (124)
F3-F4	58 % (63)	64 % (71)	58 % (63)	54 % (60)	58 % (257)
Nelze interpretovat	0 % (0)	0 % (0)	2 % (2)	0 % (0)	< 1 % (2)

a. U jednoho pacienta v ramenu 24týdenní léčby LDV/SOF a jednoho pacienta v ramenu 24týdenní léčby LDV/SOF+RBV došlo dříve k selhání léčby v režimu založeném na nepegylovaném interferonu.

b. Přítomné výsledky FibroTestu byly namapovány na Metavir skóre takto: 0-0,31 = F0-F1; 0,32-0,58 = F2;

0,59-1,00 = F3-F4.

Tabulka 12: Míry odpovědí ve studii ION-2

	LDV/SOF 12 týdnů (n = 109)	LDV/SOF+RBV 12 týdnů (n = 111)	LDV/SOF 24 týdnů (n = 109)	LDV/SOF+RBV 24 týdnů (n = 111)
SVR	94 % (102/109)	96 % (107/111)	99 % (108/109)	99 % (110/111)
Výsledek u pacientů bez SVR
Virologické selhání během léčby	0/109	0/111	0/109	< 1 % (1/111)
Relaps^a	6 % (7/108)	4 % (4/111)	0/109	0/110
Jiné^b	0/109	0/111	< 1 % (1/109)	0/111
Míry SVR pro vybrané podskupiny
Genotyp
Genotyp 1a	95 % (82/86)	95 % (84/88)	99 % (84/85)	99 % (87/88)
Genotyp 1b	87 % (20/23)	100 % (23/23)	100 % (24/24)	100 % (23/23)
Cirhóza
Ne	95 % (83/87)	100 % (88/88)^c	99 % (85/86)^c	99 % (88/89)
Ano^d	86 % (19/22)	82 % (18/22)	100 % (22/22)	100 % (22/22)
Předchozí léčba HCV
PEG-IFN+RBV	93 % (40/43)	96 % (45/47)	100 % (58/58)	98 % (58/59)
Inhibitor proteáz HCV + PEG-IFN+RBV	94 % (62/66)	97 % (62/64)	98 % (49/50)	100 % (51/51)

a. Jmenovatel hodnoty pro relaps je počet pacientů s hladinou HCV RNA < LLOQ při posledním vyhodnocení v průběhu léčby.

b. Položka „Jiné“ zahrnuje pacienty, kteří nedosáhli SVR a nesplňovali kritéria pro virologické selhání (např. nebylo možné je sledovat).

c. Pacienti s chybějícími informacemi o stavu cirhózy byli z této analýzy podskupin vyloučeni.

d. Metavir skóre = 4 nebo Ishak skóre > 5 podle biopsie jater nebo FibroTest skóre > 0,75 a (APRI) > 2.

Tabulka 13 uvádí míry relapsů při 12týdenních režimech (s ribavirinem nebo bez něho) pro vybrané podskupiny (viz také předchozí bod „Účinky přítomnosti variant HCV spojených s rezistencí ve výchozím stavu na výsledek léčby“). U pacientů bez cirhózy docházelo k relapsům pouze v přítomnosti výchozího stavu NS5A RAVs a během léčby ledipasvirem/sofosbuvirem bez ribavirinu. U pacientů s cirhózou docházelo k relapsům v obou režimech a jak při nepřítomnosti, tak při přítomnosti výchozího stavu NS5A RAVs.

Tabulka 13: Míry relapsů pro vybrané podskupiny ve studii ION-2

	LDV/SOF 12 týdnů (n = 109)	LDV/SOF+RBV 12 týdnů (n = 111)	LDV/SOF 24 týdnů (n = 109)	LDV/SOF+RBV 24 týdnů (n = 111)
Počet pacientů s odpovědí na konci léčby	108	111	109	110
Cirhóza
Ne	5 % (4/86)^a	0 % (0/88)^b	0 % (0/86)^b	0 % (0/88)
Ano	14 % (3/22)	18 % (4/22)	0 % (0/22)	0 % (0/22)
Přítomnost výchozích substitucí v sekvenci NS5A spojených s rezistencí
Ne	3 % (3/91) ^d	2 % (2/94)	0 % (0/96)	0 % (0/95)^f
Ano	24 % (4/17)^e	12 % (2/17)	0 % (0/13)	0 % (0/14)

a. Všichni tito 4 pacienti bez cirhózy s relapsem měli výchozí polymorfismus NS5A spojený s rezistencí.

b. Pacienti s chybějícími informacemi o stavu cirhózy byli z této analýzy podskupin vyloučeni.

c. Analýza (hlubokým sekvenováním) zahrnovala polymorfismus NS5A spojený s rezistencí, který vedl k > 2,5násobné změně EC₅₀ (K24G/N/R, M28A/G/T, Q30E/G/H/L/K/R/T, L31I/F/M/V, P32L, S38F, H58D, A92K/T a Y93C/F/H/N/S u infekce HCV genotypu 1a a L31I/F/M/V, P32L, P58D, A92K, a Y93C/H/N/S u genotypu 1b).

d. 3/3 z těchto pacientů mělo cirhózu.

e. 0/4 z těchto pacientů mělo cirhózu.

f. U jednoho pacienta, který na konci léčby dosáhl virové zátěže < LLOQ, chyběly výchozí údaje o NS5A a byl z analýzy vyloučen.

Dříve léčení dospělí pacienti s cirhózou - SIRIUS - Genotyp 1

Studie SIRIUS zahrnovala pacienty s kompenzovanou cirhózou, u kterých nejprve selhala léčba pegylovaným interferonem (PEG-IFN) + ribavirinem, a pak selhal i režim zahrnující pegylovaný interferon + ribavirin + inhibitor proteázy NS3/4A. Cirhóza byla definována pomocí biopsie, vyšetřením Fibroscan (> 12.5 kPa) nebo FibroTest > 0,75 a indexem poměru AST:krevní destičky (APRI) > 2.

Studie (dvojitě zaslepená a placebem kontrolovaná) hodnotila 24 týdenní léčbu ledipasvirem/sofosbuvirem (s placebem ribavirinu) oproti 12 týdenní kombinované léčbě ledipasvirem/sofosbuvirem s ribavirinem. Pacienti v druhém léčebném rameni dostávali během prvních 12 týdnů placebo (pro ledipasvir/sofosbuvir a ribavirin) a pak následovala 12 týdenní aktivní zaslepená léčba. Pacienti byli stratifikováni podle genotypu HCV (1a oproti 1b) a odpovědi na předchozí léčbu(zda bylo dosaženo HCV RNA < LLOQ).

Demografické údaje a výchozí charakteristiky byly vyváženy napříč oběma léčebnými skupinami. Medián věku byl 56 let (rozmezí: 23 až 77); 74 % pacientů byli muži; 97 % byli běloši; 63 % měli HCV infekci genotypu 1a; 94 % měli alely non-CC IL28B (CT nebo TT).

Ze 155 zařazených pacientů 1 pacient ukončil léčbu ve fázi podávání placeba. Ze zbývajících 154 pacientů dosáhlo celkem 149 pacientů SVR12 napříč oběma léčebnými skupinami; 96 % (74/77) pacientů ve skupině 12týdenní kombinované léčby; ledipasvirem/sofosbuvirem s ribavirinem a 97 % (75/77) pacientů ve skupině 24 týdenní léčby ledipasvirem/sofosbuvirem. U všech 5 pacientů, kteří nedosáhli SVR12, došlo po ukončení léčby k relapsu onemocnění (viz výše bod „Rezistence“ - „V klinických studiích“).

Dříve léčení dospělí pacienti, u kterých selhala léčba sofosbuvirem + ribavirinem ± PEG-IFN Účinnost ledipasviru/sofosbuviru u pacientů, u kterých selhala předchozí kombinovaná léčba sofosbuvirem + ribavirinem ± PEG-IFN je podpořena dvěma klinickými studiemi. Ve studii 1118 bylo 44 pacientů s infekcí genotypu 1, včetně 12 pacientů s cirhózou, u kterých selhala předchozí léčba sofosbuvirem + ribavirinem + PEG-IFN nebo sofosbuvirem + ribavirinem, léčeno pomocí kombinace ledipasvir/sofosbuvir + ribavirin po dobu 12 týdnů; SVR byla 100 % (44/44). Do studie ION-4 bylo zařazeno 13 pacientů se současnou infekcí HCV/HIV-1 s genotypem 1, včetně 1 pacienta s cirhózou, u kterých selhal režim zahrnující sofosbuvir + ribavirin; SVR byla 100 % (13/13) po 12 týdnech léčby ledipasvirem/sofosbuvirem.

Dospělí pacieti současně infikovaní HCV/HIV- ION-4

ION-4 byla otevřená klinická studie, která hodnotila bezpečnost a účinnost 12týdenní léčby

ledipasvirem/sofosbuvirem bez ribavirinu u dosud neléčených a již dříve léčených pacientů s HCV a

CHC genotypu 1 nebo 4 současně infikovaných HIV-1. U dříve léčených pacientů selhala předchozí

kombinovaná léčba zahrnující PEG-IFN + ribavirin ± inhibitor HCV proteázy nebo

sofosbuvir + ribavirin ± PEG-IFN. Pacienti byli na stabilní dávce antiretrovirové léčby HIV-1, která

zahrnovala emtricitabin/tenofovir-disoproxyl-fumarát podávané s efavirenzem, rilpivirinem nebo

raltegravirem.

Medián věku byl 52 let (rozmezí: 26 až 72); 82 % pacientů byli muži; 61 % byli běloši; 34 % byli černoši; 75 % mělo HCV infekci genotypu 1a; 2 % mělo infekci genotypu 4; 76 % mělo non-CC IL28B alely (CT nebo TT); a 20 % mělo kompenzovanou cirhózu. Padesát pět procent (55 %) pacientů bylo dříve léčeno.

Tabulka 14: Míry odpovědi ve studii ION-4.

	LDV/SOF 12 týdnů (n = 335)
SVR	96 % (321/335)^a
Výsledek u pacientů bez SVR
Virologické selhání během léčby	< 1 % (2/335)
Relaps^b	3 % (10/333)
Jiný^c	< 1 % (2/335)
Míry SVR pro vybrané podskupiny
Pacienti s cirhózou	94 % (63/67)
Dříve léčení pacietni s cirhózou	98 % (46/47)

a. Do studie bylo zařazeno 8 pacientů s infekcí HCV genotypu 4 a 8/8 dosáhlo SVR12.

b. Jmenovatel hodnoty pro relaps je počet pacientů s hladinou HCV RNA < LLOQ při posledním vyhodnocení v průběhu léčby.

c. Položka „Jiný“ zahrnuje pacienty, kteří nedosáhli SVR a nesplňovali kritéria pro virologické selhání (např. nebylo možné je sledovat).

Dospělí pacienti současně infikovaní HCV/HIV - studie ERADICATE

ERADICATE byla otevřená studie, hodnotící 12 týdnů léčby ledipasvirem/sofosbuvirem u 50 pacientů s CHC genotypu 1 , současně infikovaných HIV. Všichni pacienti dosud nebyli léčeni terapií proti HCV a byli bez cirhózy, 26 % (13/50) pacientů dosud nebylo léčeno antiretrovirovou léčbou proti HIV a 74 % (37/50) pacientů užívalo souběžnou antiretrovirovou léčbu proti HIV. V době předběžné analýzy mělo 40 pacientů 12 týdnů po léčbě a SVR12 byla 98 % (39/40).

Pacienti čekající na transplantaci jater a po transplantaci jater - studie SOLAR-1 SOLAR-1 je otevřená multicentrická studie hodnotící 12 a 24 týdnů léčby ledipasvirem/sofosbuvirem + ribavirinem u pacientů s CHC genotypu 1 nebo 4, kteří mají pokročilé jaterní onemocnění a/nebo kteří podstoupili transplantaci jater. Hodnoceno je sedm populací pacientů (pacienti s dekompenzovanou cirhózou [CPT B a C] před transplantací; po transplantaci, bez cirhózy; po transplantaci, CPT A; po transplantaci CPT B; po transplantaci CPT C; po transplantaci, fibrotizující cholestatická hepatitida [FCH]). Pacienti se skóre CPT > 12 byli vyřazeni.

Tabulka 15: Míry odpovědí (SVR12) ve studii SOLAR-1

	LDV/SOF+RBV 12 týdnů (n = 168)^a		LDV/SOF+RBV 24 týdnů (n = 163)^a
	SVR	Relaps	SVR	Relaps
Před transplantací
CPT B	87 % (26/30)	10,3 % (3/29)	89 % (24/27)	4,0 % (1/25)
CPT C	86 % (19/22)	5,0 % (1/20)	87 % (20/23)	9,1 % (2/22)
Po transplantaci
Metavir skóre F0-F3	96 % (53/55)	3,6 % (2/55)	98 % (55/56)	0 % (0/55)
CPT A^b	96 % (25/26)	0 % (0/25)	96 % (24/25)	0 % (0/24)
CPT B^b	85 % (22/26)	4,3 % (1/23)	88 % (23/26)	0 % (0/23)
CPT C^b	60 % (3/5)	40,0 % (2/5)	75 % (3/4)	25 % (1/4)
FCH	100 % (4/4)	0 % (0/4)	100 % (2/2)	0 % (0/2)

a. Šest pacientů (1 ve 12týdenní, 5 ve 24týdenní léčebné skupině) s HCV RNA < LLOQ při posledním měření před transplantací podstoupilo transplantaci před SVR12 a bylo vyřazeno z analýz SVR12 a relapsu. Pouze pacienti, kteří měli SVR12 nebo relaps, byli zařazeni do analýz relapsu.

b. CPT = Child-Pugh-Turcotte. CPT A = CPT skóre 5-6 (kompenzovaná), CPT B = CPT skóre 7-9 (dekompenzovaná),

CPT C = CPT skóre 10-12 (dekompenzovaná).

Ze 169 pacientů s dekompenzovanou cirhózou (CPT B nebo C před nebo po transplantaci) byli hodnoceni z hlediska změn MELD a CPT skóre ti pacienti, kteří dosáhli SVR12 a měli k dispozici laboratorní výsledky po léčbě v týdnu 12 (byli vyřazeni např. pacienti, kteří zemřeli, podstoupili transplantaci nebo u nichž chyběla data v tomto časovém bodě).

Změna skóre MELD: U 53 % (72/135) došlo ke zlepšení a u 21 % (28/135) k žádné změně MELD skóre ve 4. týdnu po ukončení léčby oproti hodnotám na začátku léčby; z 35 pacientů, jejichž MELD skóre bylo > 15 na začátku léčby, mělo 63 % (22/35) MELD skóre < 15 v 12. týdnu po ukončení léčby. Pozorované zlepšení MELD skóre bylo ve vysoké míře výsledkem zlepšených hodnot celkového bilirubinu.

Změna CPT: U 59 % (79/133) došlo ke zlepšení a u 34 % (45/133) k žádné změně CPT skóre ve 12. týdnu po ukončení léčby oproti hodnotám na začátku léčby; z 39 pacientů, kteří měli CPT C cirhózu na začátku léčby, mělo 56 % (22/39) CPT B cirhózu ve 12. týdnu po ukončení léčby; z 99 pacientů, kteří měli CPT B cirhózu na počátku léčby mělo 29 % (27/92) CPT A cirhózu ve 12. týdnu po ukončení léčbě. Pozorované zlepšení skóre CPT bylo dáno ve vysoké míře zlepšením celkového bilirubinu a albuminu.

Klinická účinnost a bezpečnost u genotypu 2, 3, 4, 5 a 6 (viz také bod 4.4)

Ledipasvir/sofosbuvir byl hodnocen v léčbě infekce jiným genotypem než 1 v malých studiích fáze 2, jak je shrnuto níže.

Do klinických studií byli zařazeni pacienti s cirhózou nebo bez cirhózy, kteří dosud nebyli léčeni nebo u nichž selhala předchozí léčba PEG-IFN + ribavirin +/- inhibitor HCV proteázy.

U infekce genotypem 2, 4, 5 a 6 zahrnovala léčba podávání ledipasvir/sofosbuvir bez ribavirinu po dobu 12 týdnů (tabulka 16). U infekce genotypem 3 byl ledispasvir/sofosbuvir podáván s ribavirinem nebo bez něho také pod dobu 12 týdnů (tabulka 17).

Tabulka 16: Míry odpovědí (SVR12) u ledipasviru/sofosbuviru po dobu 12 týdnů u pacientů s infekcí HCV genotypu 2, 4, 5 a 6 _____

Studie	GT	n	TE^a	SVR12		Relaps^b
Studie	GT	n	TE^a	Celkem	Cirhóza
Studie 1468 (LEPTON)	2	26	19 % (5/26)	96 % (25/26)	100 % (2/2)	0 % (0/25)
Studie 1119	4	44	50 % (22/44)	93 % (41/44)	100 % (10/10)	7 % (3/44)
Studie 1119	5	41	49 % (20/41)	93 % (38/41)	89 % (8/9)	5 % (2/40)
Studie 0122 (ELECTRON-2)	6	25	0 % (0/25)	96 % (24/25)	100 % (2/2)	4 % (1/25)

a. TE: Počet dříve léčených pacientů.

b. Jmenovatel hodnoty pro relaps je počet pacientů s hladinou HCV RNA < LLOQ při posledním vyhodnocení v průběhu léčby.

	LDV/SOF+RBV 12 týdnů		LDV/SOF 12 týdnů
	SVR	Relaps^a	SVR	Relaps^a
Dosud neléčení	100 % (26/26)	0 % (0/26)	64 % (16/25)	33 % (8/24)
Pacienti bez cirhózy	100 % (20/20)	0 % (0/21)	71 % (15/21)	25 % (5/20)
Pacienti s cirhózou	100 % (6/6)	0 % (0/5)	25 % (1/4)	75 % (3/4)
Dříve léčení	82 % (41/50)	16 % (8/49)	NS	NS
Pacienti bez cirhózy	89 % (25/28)	7 % (2/27)	NS	NS
Pacienti s cirhózou	73 % (16/22)	27 % (6/22)	NS	NS

NS: nebylo studováno.

a. Jmenovatel hodnoty pro relaps je počet pacientů s hladinou HCV RNA < LLOQ při posledním vyhodnocení v průběhu léčby.

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výs ledky studií s ledipasvirem/sofosbuvirem u jedné nebo více podskupin pediatrické populace v léčbě chronické hepatitidy C (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Po perorálním podání ledipasviru/sofosbuviru pacientům infikovaným HCV byl pozorován medián maximálních plazmatických koncentrací ledipasviru za 4,0 hodiny po dávce. Sofosbuvir se rychle absorboval a medián maximálních plazmatických koncentrací byl pozorován přibližně za 1 hodinu po dávce. Medián maximálních plazmatických koncentrací GS-331007 byl pozorován za 4 hodiny po dávce.

Na základě populační farmakokinetické analýzy u pacientů infikovaných HCV byl geometrický průměr hodnot AUC0-24 v ustáleném stavu pro ledipasvir (n = 2 113) 7 290 ng^h/ml, pro sofosbuvir (n = 1 542) 1 320 ng^h/ml a pro GS-331007 (n = 2 113) 12 000 ng^h/ml. C_max v ustáleném stavu pro ledipasvir byla 323 ng/ml, pro sofosbuvir 618 ng/ml a pro GS-331007 707 ng/ml. AUC_0-24 a C_max pro sofosbuvir a GS-331007 u dospělých zdravých jedinců a u pacientů infikovaných HCV byly podobné. U pacientů infikovaných HCV byly v porovnání se zdravými jedinci (n = 191) AUC_0-24 a C_maxledipasviru o 24 % nižší a o 32 % nižší, v uvedeném pořadí. Hodnota AUC ledipasviru je přímo úměrná dávce v rozsahu dávek od 3 do 100 mg. Hodnoty AUC sofosbuviru a GS-331007 jsou v rozmezí dávek 200 mg až 400 mg téměř přímo úměrné dávce.

Vliv jídla

Oproti podání nalačno došlo při podání jedné dávky ledipasviru/sofosbuviru s jídlem se středním obsahem tuku nebo s vysokým obsahem tuku ke zvýšení AUC₀._inf sofosbuviru přibližně na 2násobek, nedošlo však k významnému ovlivnění C_max sofosbuviru. Expozice GS-331007 a ledipasviru nebyly přítomností jídla žádného typu ovlivněny. Přípravek Harvoni lze podávat bez ohledu na jídlo.

Distribuce

Ledipasvir je z > 99,8 % navázán na proteiny lidské plazmy. Po jedné dávce 90 mg [¹⁴C]-ledipasviru, podané zdravým jedincům, byl poměr [¹⁴C]- radioaktivity v krvi k plazmě v rozmezí 0,51 až 0,66.

Sofosbuvir je přibližně ze 61-65 % navázán na proteiny lidské plazmy a v rozsahu 1 ^g/ml až 20 ^g/ml vazba nezávisí na koncentraci léku. Vazba metabolitu GS-331007 na proteiny byla v lidské plazmě minimální. Po jedné dávce 400 mg [¹⁴C]-sofosbuviru, podané zdravým jedincům, byl poměr [¹⁴C]- radioaktivity v krvi k plazmě přibližně 0,7.

Biotransformace

In vitro nebyl pozorován žádný zjistitelný metabolismus ledipasviru zprostředkovaný lidskými enzymy CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 a CYP3A4. Byly pozorovány známky pomalého oxidačního metabolismu s neznámým mechanismem. Po jedné dávce 90 mg [¹⁴C]-ledipasviru za systémovou expozici odpovídala prakticky výlučně výchozí látka (> 98 %). Nezměněný ledipasvir je také hlavní složkou přítomnou ve stolici.

Sofosbuvir je rozsáhle metabolizován v játrech na farmakologicky aktivní trifosfátový nukleosidový analog GS-461203. Aktivní metabolit nebyl pozorován. Metabolická aktivační dráha zahrnuje sekvenční hydrolýzu karboxylesterové skupiny katalyzovanou lidským katepsinem A nebo karboxylesterázou 1 a štěpení fosforamidátu proteinem HINT1 (Histidine Triad Nucleotide-binding protein 1), po nichž následuje fosforylace dráhou pyrimidinové nukleotidové biosyntézy.

Defosforylace vede ke tvorbě nukleosidového metabolitu GS-331007, který nemůže být účinně refosforylován a nemá anti-HCV aktivitu in vitro. V ledipasviru/sofosbuviru odpovídá GS-331007 přibližně za 85 % celkové systémové expozice.

Eliminace

Po jedné perorální dávce 90 mg [¹⁴C]-ledipasviru byla průměrná celková eliminace radioaktivity [¹⁴C] stolicí a močí 87 %, přičemž většina radioaktivní dávky se vyloučila stolicí (86 %). Nezměněný ledipasvir vyloučený stolicí představoval v průměru 70 % podané dávky a oxidační metabolit M19 představoval 2,2 % dávky. Tyto údaje naznačují, že biliární exkrece nezměněného ledipasviru je hlavní cestou eliminace, přičemž vedlejší cestu (přibližně 1 %) představuje renální exkrece. Medián konečného poločasu ledipasviru po podání ledipasviru/sofosbuviru zdravým dobrovolníkům nalačno byl 47 hodin.

Po jedné perorální dávce 400 mg [¹⁴C]-sofosbuviru byla průměrná celková eliminace dávky vyšší než 92 %, z čehož se 80 % vyloučilo močí, 14 % stolicí a 2,5 % vydechovaným vzduchem. Větší část dávky sofosbuviru, která se vyloučila močí, byla tvořena GS-331007 (78 %), a 3,5 % představoval sofosbuvir. Tyto údaje naznačují, že renální clearance je hlavní cestou eliminace GS -331007, přičemž velká část je eliminována aktivně. Medián konečného poločasu po podání ledipasviru/sofosbuviru byl 0,5 hodiny pro sofosbuvir a 27 hodin pro GS-331007.

Ani ledipasvir ani sofosbuvir nejsou substráty transportérů podílejících se na absorpci játry, transportéru organických kationtů (organic cation transporter, OCT)1 ani polypeptidu transportujícího organické anionty (organic anion-transportingpolypeptide, OATP) 1B1 nebo OATP1B3. GS-331007 není substrátem transportérů podílejících se na absorpci ledvinami, včetně transportéru organických aniontů (organic anion transporter, OAT) 1 nebo OAT3 nebo OCT2.

Možnost ovlivnění jiných léčivých přípravků ledipasvirem/sofosbuvirem in vitro V koncentracích dosahovaných za klinických podmínek není ledipasvir inhibitorem jaterních transportérů, včetně OATP 1B1 nebo 1B3, BSEP, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, transportéru zajišťujícího extruzi mnohočetných léků a toxických sloučenin (multidrug and toxic compound extrusion, MATE) 1, proteinu mnohočetné lékové rezistence (multidrug resistance protein, MRP) 2 nebo MRP4. Sofosbuvir a GS-331007 nejsou inhibitory lékových transportérů P-gp, BCRP, MRP2, BSEP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1 a GS-331007 není inhibitorem OAT1, OCT2 a MATE1.

Sofosbuvir a GS-331007 nejsou inhibitory nebo induktory enzymů CYP nebo uridin difosfát glukuronosyltransferázy (UGT) 1A1.

Farmakokinetika u zvláštních skupin pacientů

Etnikum a pohlaví

U ledipasviru, sofosbuviru nebo GS-331007 nebyly identifikovány žádné klinicky významné farmakokinetické rozdíly v souvislosti s etnikem. U sofosbuviru nebo GS-331007 nebyly identifikovány žádné klinicky významné farmakokinetické rozdíly v souvislosti s pohlavím. AUC a C_max ledipasviru byly o 77 % a 58 % (v uvedeném pořadí) vyšší u žen než u mužů; vztah mezi pohlavím a expozicí ledipasviru však nebyl považován za klinicky významný.

Starší pacienti

Populační farmakokinetická analýza u pacientů infikovaných HCV prokázala, že v analyzovaném věkovém rozmezí (18 až 80 let) neměl věk klinicky významný vliv na expozici ledipasviru, sofosbuviru nebo GS-331007. Klinické studie ledipasviru/sofosbuviru zahrnovaly 235 pacientů (8,6 % z celkového počtu pacientů) ve věku 65 a více let.

Porucha funkce ledvin

Farmakokinetické vlastnosti ledipasviru byly studovány po podání jedné dávky 90 mg ledipasviru pacientům HCV negativním se závažnou poruchou funkce ledvin (eGFR < 30 ml/min podle Cockcroftovy-Gaultovy rovnice, medián [rozsah] CrCl 22 [17-29] ml/min). Nebyly pozorovány klinicky významné rozdíly mezi farmakokinetikou ledipasviru u zdravých jedinců a u pacientů se závažnou poruchou funkce ledvin.

Farmakokinetické vlastnosti sofosbuviru byly studovány po podání jedné dávky 400 mg sofosbuviru pacientům HCV negativním s mírnou (eGFR > 50 a < 80 ml/min/1,73 m²), středně závažnou (eGFR

> 30 a < 50 ml/min/1,73 m²) a závažnou poruchou funkce ledvin (eGFR < 30 ml/min/1,73 m²)

a pacientům s ESRD vyžadujícím hemodialýzu. Oproti pacientům s normální funkcí ledvin (eGFR

> 80 ml/min/1,73 m²) byla hodnota AUC_0-inf pro sofosbuvir vyšší o 61 % při mírné, o 107 % při středně závažné a o 171 % při závažné poruše funkce ledvin, zatímco hodnota AUC₀._inf pro GS-331007 byla v uvedených případech vyšší o 55 %, 88 % a 451 %. Oproti pacientům s normální funkcí ledvin byla u pacientů s ESRD hodnota AUC₀._inf pro sofosbuvir vyšší o 28 %, pokud byl sofosbuvir podán 1 hodinu před hemodialýzou a vyšší o 60 %, jestliže byl sofosbuvir podán 1 hodinu po hemodialýze. Hodnota AUC_0-inf pro GS-331007 u pacientů s ESRD, kterým byl podán sofosbuvir 1 hodinu před hemodialýzou nebo 1 hodinu po hemodialýze, byla nejméně 10násobně, respektive 20násobně vyšší. Metabolit GS-331007 lze účinně odstranit hemodialýzou při extrakčním koeficientu přibližně 53 %. Po podání jedné dávky 400 mg sofosbuviru čtyřhodinová hemodialýza odstranila 18 % podané dávky sofosbuviru. Bezpečnost a účinnost sofosbuviru nebyla dosud hodnocena u pacientů se závažnou poruchou funkce ledvin ani u pacientů s ESRD.

Porucha funkce jater

Farmakokinetické vlastnosti ledipasviru byly studovány po podání jedné dávky 90 mg ledipasviru pacientům HCV negativním se závažnou poruchou funkce jater (stupeň C podle CPT). Plazmatická expozice ledipasviru (AUCinf) u pacientů se závažnou poruchou funkce jater a u kontrolních pacientů s normální funkcí jater byla podobná. Populační farmakokinetická analýza u pacientů infikovaných HCV naznačuje, že cirhóza neměla klinicky významný vliv na expozici ledipasviru.

Farmakokinetické vlastnosti sofosbuviru byly studovány po 7denním podávání 400 mg sofosbuviru pacientům infikovaným HCV se středně závažnou a závažnou poruchou funkce jater (stupeň B a C podle CPT). Oproti pacientům s normální funkcí jater byla hodnota AUC_0-24 pro sofosbuvir vyšší o 126 % při mírné a o 143 % a při středně závažné a závažné poruše funkce jater, zatímco hodnota AUC_{0-24 pro} GS-331007 byla v uvedených případech vyšší o 18 % a 9 %. Populační farmakokinetická analýza u pacientů infikovaných HCV naznačuje, že cirhóza neměla klinicky významný vliv na expozici sofosbuviru a GS-331007.

Tělesná hmotnost

Podle populační farmakokinetické analýzy tělesná hmotnost neměla významný vliv na expozici sofosbuviru. Expozice ledipasviru se snižuje s rostoucí tělesnou hmotností, ale tento vliv není považován za klinicky významný.

Pediatrická populace

Farmakokinetika ledipasviru, sofosbuviru a GS-331007 u pediatrických pacientů nebyla stanovena (viz bod 4.2).

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Ledipasvir

Ve studiích s ledipasvirem na potkanech a psech nebyly identifikovány žádné cílové orgány toxicity při expozicích s AUC přibližně 7krát pře