Hartil-H 2,5/12,5 Mg Tablety

sp. zn. sukls79704/2015

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Hartil-H 2,5/12,5 mg tablety Hartil-H 5/25 mg tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Hartil-H 2,5/12,5 mg tablety:

Jedna tableta obsahuje ramiprilum 2,5 mg a hydrochlorothiazidum 12,5 mg. Hartil-H 5/25 mg tablety:

Jedna tableta obsahuje ramiprilum 5 mg a hydrochlorothiazidum 25 mg. Pomocná látka se známým účinkem:

Hartil-H 2,5/12,5 mg tablety: monohydrát laktosy 25 mg v jedné tabletě. Hartil-H 5/25 mg tablety: monohydrát laktosy 50 mg v jedné tabletě.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Tablety

Hartil-H 2,5/12,5 mg tablety: bílé podlouhlé tablety s dělicí rýhou na obou stranách, na jedné straně s vyraženým “2.5” a " 12.5” po obou stranách dělicí rýhy.

Tabletu lze rozdělit na stejné dávky.

Hartil-H 5/25 mg tablety: bílé podlouhlé tablety s dělicí rýhou na obou stranách, na jedné straně s vyraženým “5” a "25” po obou stranách dělicí rýhy.

Tabletu lze rozdělit na stejné dávky.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Léčba hypertenze.

Tato fixní kombinace je indikována u pacientů, jejichž krevní tlak není adekvátně kompenzován samotným ramiprilem nebo samotným hydrochlorothiazidem.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Hartil-H se doporučuje podávat jednou denně, ve stejnou dobu, obvykle ráno.

Dospělí

Dávku je nutno individualizovat podle pacientova profilu (viz bod 4.4) a upravování krevního tlaku. Podávání fixní kombinace ramiprilu a hydrochlorothiazidu se obvykle doporučuje po titraci dávky jedné ze složek.

Léčbu přípravkem Hartil-H je nutno zahájit nejnižší dostupnou dávkou. V případě potřeby lze dávku progresivně zvyšovat, až se dosáhne cílového krevního tlaku; maximální povolené dávky jsou 10 mg ramiprilu a 25 mg hydrochlorothiazidu denně.

Pacienti léčení diuretiky

U pacientů, kteří jsou současně léčeni diuretiky, se doporučuje opatrnost, protože po zahájení léčby se může objevit hypotenze. Před zahájením léčby přípravkem Hartil-H je nutno zvážit snížení dávky diuretika nebo jeho vysazení.

Pokud přerušení není možné, je doporučeno, aby léčba byla zahájena s nejnižší možnou dávkou ramiprilu (1,25 mg denně) ve volné kombinaci. Doporučuje se, aby následně byla provedena změna počáteční denní dávky, a nesmí překročit 2,5 mg ramiprilu/12,5 mg hydrochlorothiazidu.

Pacienti s poruchou funkce ledvin

Hartil-H je kvůli hydrochlorothiazidové složce kontraindikován při těžké poruše funkce ledvin (clearance kreatininu <30 ml/min), (viz bod 4.3).

Pacienti s poruchou funkce ledvin mohou vyžadovat snížení dávky přípravku Hartil-H. Pacienti s clearance kreatininu mezi 30 a 60 ml/min smějí být léčeni pouze kombinací ramiprilu a hydrochlorothiazidu v nejnižší dávce po podávání samotného ramiprilu. Maximálními povolenými dávkami jsou 5 mg ramiprilu a 25 mg hydrochlorothiazidu denně.

Pacienti s poruchou funkce jater

U pacientů s mírnou až středně těžkou poruchou funkce jater smí být léčba přípravkem Hartil-H zahájena pouze pod přísným lékařským dohledem, přičemž maximální denní dávky jsou 2,5 mg ramiprilu a 12,5 mg hydrochlorothiazidu.

Hartil-H je při těžké poruše funkce jater kontraindikován (viz bod 4.3).

Starší pacienti

Zahajovací dávky musí být nižší a následná titrace dávky musí být pozvolnější kvůli vyššímu riziku nežádoucích účinků, zvláště u velmi starých a oslabených pacientů.

Pediatrická populace

Hartil-H se u dětí a dospívajících do 18 let věku nedoporučuje kvůli nedostatku údajů o bezpečnosti a účinnosti.

Bezpečnost a účinnost ramiprilu nebyla u dětí stanovena.

V současné době dostupné údaje o ramiprilu jsou uvedeny v bodech 4.8, 5.1, 5.2 a 5.3, avšak nelze doporučit žádné specifické dávkování.

Způsob podání

Perorální podání

Hartil-H lze užívat před jídlem, při jídle i po jídle, protože jídlo nemá na jeho biologickou dostupnost vliv (viz bod 5.2).

Hartil-H je nutno zapít. Nesmí se žvýkat ani drtit.

4.3 Kontraindikace

- Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kterýkoli jiný inhibitor ACE (Angiotensin Converting Enzyme), hydrochlorothiazid, jiná thiazidová diuretika, sulfonamidy nebo kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

- Angioedém (dědičný, idiopatický nebo v důsledku předchozího angioedému navozeného ACE inhibitory nebo antagonisty receptoru angiotenzinu II) v anamnéze

- Extrakorporální způsoby léčby vedoucí ke kontaktu krve s negativně nabitými povrchy (viz bod 4.5)

- Výrazná bilaterální stenóza renální arterie nebo stenóza renální arterie vedoucí k jediné funkční ledvině

- 2. a 3. trimestr těhotenství (viz body 4.4 a 4.6)

- Kojení (viz bod 4.6)

- Těžká porucha renálních funkcí s clearance kreatininu pod 30 ml/min u nedialyzovaných pacientů

- Klinicky relevantní poruchy elektrolytů, které se mohou po léčbě přípravkem Hartil-H zhoršit (viz bod 4.4)

- Těžká porucha funkce jater, hepatická encefalopatie

- Současné užívání přípravku Hartil-H s přípravky obsahujícími aliskiren je kontraindikováno u pacientů s diabetes mellitus nebo s poruchou funkce ledvin (GFR < 60 ml/min/1,73 m²), (viz body 4.5 a 5.1).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Zvláštní populace

Těhotenství: V těhotenství nesmí být zahájena léčba ACE inhibitory, jako je např. ramipril, ani antagonisty receptoru pro angiotenzin II (AIIRA). Pokud se pokračování léčby ACE inhibitory/antagonisty AIIR nepovažuje vysloveně za nezbytné, musí být u pacientek plánujících otěhotnění změněna léčba na alternativní antihypertenzní léčbu s prokázaným bezpečnostním profilem pro používání v době těhotenství. Jestliže se zjistí, že je pacientka těhotná, musí být léčba ACE inhibitory/antagonisty AIIR okamžitě ukončena a, pokud je to vhodné, musí být zahájena alternativní léčba (viz body 4.3 a 4.6).

• Pacienti zvláště ohrožení hypotenzí

• Pacienti se silně aktivovaným systémem renin-angiotenzin-aldosteron

Pacienti se silně aktivovaným systémem renin-angiotenzin-aldosteron jsou v důsledku inhibice ACE ohroženi akutním, výrazným poklesem krevního tlaku a zhoršením renálních funkcí, zvláště pokud se ACE inhibitor nebo současně podávané diuretikum podají poprvé nebo při prvním zvýšení dávky. Výrazná aktivace systému renin-angiotenzin-aldosteron se dá očekávat a lékařský dohled, včetně sledování krevního tlaku, je nezbytný například u:

- pacientů s těžkou hypertenzí

- pacientů s dekompenzovaným městnavým srdečním selháním

- pacientů s hemodynamicky relevantní překážkou vtoku do nebo výtoku z levé komory (např. stenóza aortální nebo mitrální chlopně)

- pacientů s jednostrannou stenózou renální arterie, kteří mají druhou funkční ledvinu

- pacientů, u kterých je nebo se může vyvinout deplece tekutin nebo solí (včetně pacientů na diuretikách)

- pacientů s cirhózou jater a/nebo ascitem

- pacientů podstupujících velký chirurgický zákrok nebo v průběhu anestézie navozené pomocí látek, které vedou k hypotenzi.

Obecně se doporučuje před zahájením léčby napravit dehydrataci, hypovolémii nebo depleci solí (u pacientů se srdečním selháním však tato náprava musí být pečlivě zvážena proti riziku objemového přetížení).

Chirurgický zákrok

Tam, kde je to možné, musí být léčba inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu, jako je ramipril, jeden den před zákrokem vysazena.

• Pacienti v případě akutní hypotenze ohrožení srdeční nebo mozkovou ischémií Počáteční fáze léčby vyžaduje zvláštní lékařský dohled.

• Primární hyperaldosteronismus

Kombinace ramipril + hydrochlorothiazid nepředstavuje léčbu volby primárního hyperaldosteronismu. Pokud se kombinace ramipril + hydrochlorothiazid používá u pacientů s primárním hyperaldosteronismem, pak je nutné pečlivé sledování hladiny draslíku v plazmě.

• Starší pacienti Viz bod 4.2

• Pacienti s chorobou jater

Poruchy rovnováhy elektrolytů v důsledku léčby diuretiky, včetně hydrochlorothiazidu, mohou u pacientů s chorobou jater způsobit hepatickou encefalopatii.

Monitorování renálních funkcí

Před léčbou i v průběhu léčby je nutno vyhodnotit renální funkce, přičemž je nutno upravit dávku, zejména v prvních týdnech léčby. Zvláště pečlivé sledování je potřebné u pacientů s poruchou funkce ledvin (viz bod 4.2). Je zde riziko zhoršení renálních funkcí, zvláště u pacientů s městnavým srdečním selháním nebo po transplantaci ledviny nebo s renovaskulární chorobou, včetně pacientů s hemodynamicky relevantní unilaterální stenózou renální arterie.

Porucha funkce ledvin

U pacientů s chorobou ledvin mohou thiazidy navodit urémii. U pacientů s poruchou funkce ledvin se mohou vyvinout kumulativní účinky léčivé látky. Pokud se projeví progresivní zhoršení funkce ledvin, což se pozná podle zvýšení neproteinového dusíku, je nutné pečlivé přehodnocení léčby, přičemž se uváží ukončení léčby diuretikem (viz bod 4.3).

Porucha rovnováhy elektrolytů

Jako u každého pacienta, který dostává diuretika, je nutno v příhodných intervalech pravidelně stanovovat sérové elektrolyty. Thiazidy, včetně hydrochlorothiazidu, mohou navodit nerovnováhu tekutin nebo elektrolytů (hypokalémii, hyponatrémii a hypochloremickou alkalózu). I když se při používání thiazidových diuretik může vyvinout hypokalémie, současná léčba ramiprilem může riziko diuretikem navozené hypokalémie snížit. Riziko hypokalémie je nejvyšší u pacientů s cirhózou jater, u pacientů s rychlou diurézou, u pacientů, kteří nemají odpovídající příjem elektrolytů a u pacientů současně léčených kortikosteroidy nebo ACTH (viz bod 4.5). První měření plasmatických hladin draslíku je nutno provést první týden po zahájení léčby. Pokud se zjistí nízká hladina draslíku, je nutné provést nápravu.

Může se vyskytnout diluční hyponatrémie. Snížení hladin sodíku může být zpočátku asymptomatické a proto je pravidelné provádění testů nezbytné. Testování musí být častější u starších a cirhotických pacientů.

Bylo prokázáno, že thiazidy zvyšují vylučování hořčíku ledvinami, což může vést k hypomagnesémii.

Hyperkalémie

U některých pacientů léčených ACE inhibitory, včetně přípravku Hartil-H, byla pozorována hyperkalémie. Mezi pacienty ohrožené vznikem hyperkalémie patří pacienti s nedostatečností ledvin, ve vyšším věku (>70 let), s nekontrolovaným diabetes mellitus nebo pacienti užívající draselné soli, kalium šetřící diuretika a další účinné látky zvyšující plasmatické hladiny draslíku nebo vystavení situacím, jako je dehydratace, akutní srdeční dekompenzace nebo metabolická acidóza. Pokud se má za to, že současné podávání výše uvedených látek je nezbytné, doporučuje se pravidelné sledování sérového draslíku (viz bod 4.5).

Hyponatrémie

U některých pacientů léčených ramiprilem byl pozorován syndrom nepřiměřené sekrece antidiuretického hormonu (SIADH) a následná hyponatrémie. U starších pacientů a pacientů s existujícím rizikem vzniku hyponantrémie je doporučeno pravidelně monitorovat hladinu sodíku v séru.

Hepatická encefalopatie

Poruchy elektrolytové rovnováhy v důsledku léčby diuretiky, včetně hydrochlorothiazidu, mohou u pacientů s chorobou jater způsobit hepatickou encefalopatii. V případě výskytu hepatické encefalopatie musí být léčba okamžitě ukončena.

Hyperkalcémie

Hydrochlorothiazid stimuluje reabsorpci vápníku v ledvinách a může tak navodit hyperkalcémii. Může interferovat s testy funkce příštítných tělísek.

Angioedém

U pacientů léčených ACE inhibitory, včetně ramiprilu, byl hlášen angioedém (viz bod 4.8).

V případě výskytu angioedému musí být Hartil-H vysazen.

Musí být ihned zahájena urgentní léčba. Pacient musí být po dobu alespoň 12 až 24 hodin sledován a smí být propuštěn poté, co symptomy zcela ustoupí.

U pacientů léčených ACE inhibitory, včetně přípravku Hartil-H, byl pozorován intestinální angioedém (viz bod 4.8). Tito pacienti byli stižení bolestmi břicha (bez nebo s pocitem nevolnosti nebo zvracení). Příznaky střevního angioedému vymizely po vysazení ACE inhibitorů.

Anafylaktické reakce během desenzitizace

Pravděpodobnost a závažnost anafylaktických a anafylaktoidních reakcí na hmyzí jed a další alergeny je při inhibici ACE zvýšena. Před desenzitizací je nutno zvážit dočasné vysazení přípravku Hartil-H.

Neutropenie/agranulocytóza

Vzácně byla pozorována neutropenie/agranulocytóza a rovněž byl hlášen útlum kostní dřeně. Doporučuje se sledovat počty bílých krvinek, aby byla možná detekce možné leukopenie. Častější sledování se doporučuje v počáteční fázi léčby a u pacientů s poruchou funkce ledvin, u pacientů se současnou kolagenovou chorobou (např. lupus erythematosus nebo sklerodermie) a u všech pacientů léčených jinými léčivy, která mohou mít vliv na krevní obraz (viz body 4.5 a 4.8).

Akutní myopie a glaukom s uzavřeným úhlem

Hydrochlorothiazid, sulfonamid může způsobit idiosynkratickou reakci, způsobující akutní přechodnou myopii a akutní glaukom s uzavřeným úhlem. Symptomy se obvykle objeví během několika hodin až týdnů po zahájení léčby a zahrnují akutní nástup snížené zrakové ostrosti nebo bolest oka. Neléčený akutní glaukom s uzavřeným úhlem může vést k trvalé ztrátě zraku. Primární léčbou je vysazení hydrochlorothiazidu tak rychle, jak je to možné. Pokud nitrooční tlak zůstává nekontrolovaný, může být nutné zvážit okamžité lékařské nebo chirurgické ošetření. Rizikové faktory pro rozvoj akutního glaukomu s uzavřeným úhlem mohou zahrnovat alergie na sulfonamidy nebo penicilin v anamnéze.

Etnické rozdíly

ACE inhibitory způsobují angioedém častěji u černošských pacientů než u nečernošských pacientů. Stejně jako jiné ACE inhibitory, ramipril může být u černošských pacientů při snižování krevního tlaku méně účinný než u nečernošských pacientů, pravděpodobně kvůli vyšší prevalenci hypertenze s nízkými hladinami reninu u černošské hypertenzní populace.

Sportovci

Hydrochlorothiazid může vést k pozitivním výsledkům antidopingových analýz.

Metabolické a endokrinní účinky

Léčba thiazidy může narušit glukosovou toleranci. U diabetických pacientů může být potřeba upravit dávku inzulinu nebo perorálních antidiabetik. Během léčby thiazidy může dojít k manifestaci latentního diabetes mellitus.

S léčbou thiazidovými diuretiky je spojováno zvýšení cholesterolu a triglyceridů. U některých pacientů léčených thiazidy se může objevit hyperurikémie nebo se může uspíšit otevřená dna.

Kašel

Při užívání ACE inhibitorů byl hlášen kašel. Pro tento kašel je charakteristické, že není produktivní, je přetrvávající a vymizí po ukončení léčby. ACE inhibitory navozený kašel je nutno zvážit při diferenciální diagnostice kašle.

Další

U pacientů s alergií nebo bronchiálním astmatem v anamnéze nebo bez takovéto anamnézy se mohou vyskytnout hypersenzitivní reakce. Byla hlášena možnost exacerbace nebo aktivace systémového lupus erythematosus.

Duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)

Bylo prokázáno, že současné užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo aliskirenu zvyšuje riziko hypotenze, hyperkalémie a snížení funkce ledvin (včetně akutního selhání ledvin). Duální blokáda RAAS pomocí kombinovaného užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo aliskirenu se proto nedoporučuje (viz body 4.5 a 5.1).

Pokud je duální blokáda považována za naprosto nezbytnou, má k ní docházet pouze pod dohledem specializovaného lékaře a za častého pečlivého sledování funkce ledvin, elektrolytů a krevního tlaku. Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II nemají být používány současně u pacientů s diabetickou nefropatií..

Hartil-H obsahuje monohydrát laktosy.

Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktosy, s vrozeným deficitem laktázy nebo s malabsorpcí glukosy a galaktosy nemají tento přípravek užívat.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Kontraindikované kombinace

Extrakorporální způsoby léčby vedoucí ke kontaktu krve s negativně nabitými povrchy, jako je dialýza nebo hemofiltrace pomocí jistých vysoce prostupných membrán (např. polyakrylonitrilových membrán) a aferéza lipoproteinů o nízké hustotě pomocí síranu dextranu, kvůli zvýšenému riziku těžkých anafylaktoidních reakcí (viz bod 4.3). Pokud je taková léčba nutná, je nutno zvážit použití jiného typu dialyzační membrány nebo jiné třídy antihypertenziva.

Opatření pro použití

Data z klinických studií ukázala, že duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS) pomocí kombinovaného užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo aliskirenu je spojena s vyšší frekvencí nežádoucích účinků, jako je hypotenze, hyperkalémie a snížená funkce ledvin (včetně akutního renálního selhání) ve srovnání s použitím jedné látky ovlivňující RAAS (viz body 4.3, 4.4 a 5.1).

Draselné soli, heparin, kalium šetřící diuretika a další léčivé látky zvyšující plasmatické hladiny draslíku (včetně antagonistů angiotenzinu II, trimethoprimu, takrolimu, cyklosporinu): Může se vyskytnout hyperkalémie; proto je potřebné pečlivé sledování sérového draslíku.

Antihypertenziva (např. diuretika) a další látky, které mohou snižovat krevní tlak (např. nitráty, tricyklická antidepresiva, anestetika, akutní požití alkoholu, baklofen, alfuzosin, doxazosin, prazosin, tamsulosin, terazosin): Je nutno očekávat potenciaci rizika hypotenze (viz bod 4.2 ohledně diuretik).

Vazopresorická sympatomimetika a další látky (isoprenalin, dobutamin, dopamin, epinefrin, norepinefrin), která mohou snižovat antihypertenzní účinky ramiprilu: Doporučuje se sledování krevního tlaku.

Kromě toho může být hydrochlorothiazidem zeslaben účinek vazopresorických sympatomimetik.

Allopurinol, imunosupresiva, kortikosteroidy, prokainamid, cytostatika a další látky, které mohou změnit krevní obraz: Zvýšená pravděpodobnost hematologických reakcí (viz bod 4.4).

Thiazidová diuretika mohou zvyšovat riziko závažných hypersenzitivních reakcí spojených s léčbou allopurinolem, zvláště u pacientů s renálním selháním.

Soli lithia: ACE inhibitory mohou snížit vylučování lithia a tak zvýšit jeho toxicitu. Hladiny lithia musí být sledovány. Současné používání thiazidových diuretik může zvýšit riziko toxicity lithia a zvýšit ACE inhibitory již tak zvýšené riziko toxicity lithia. Kombinace ramiprilu a hydrochlorothiazidu s lithiem se tedy nedoporučuje.

Antidiabetika včetně inzulinu: Mohou se vyskytnout hyperglykemické reakce. Hydrochlorothiazid může oslabit účinek antidiabetik. V počáteční fázi současného podávání se proto doporučuje zvláště pečlivé sledování krevní glukosy.

Nesteroidní antirevmatika a kyselina acetylsalicylová: Je nutno předpokládat oslabení antihypertenzního účinku přípravku Hartil-H. Současná léčba ACE inhibitory a nesteroidními antirevmatiky může dále vést ke zvýšenému riziku zhoršení renálních funkcí a ke zvýšení kalémie.

Perorální antikoagulancia: antikoagulační účinky mohou být oslabeny v důsledku současného užívání hydrochlorothiazidu.

Kortikosteroidy, ACTH, amfotericin B, karbenoxolon, velká množství lékořice, laxativa (při dlouhodobém užívání) a další kaliuretické látky nebo látky snižujícíplasmatické kalium: Zvýšené riziko hypokalémie.

Digitálisové přípravky, aktivní látky, o nichž je známo, že prodlužují interval QT a antiarytmika:

Jejich arytmogenní toxicita může být zvýšena nebo oslaben jejich antiarytmický účinek za přítomnosti poruch rovnováhy elektrolytů (např. hypokalémie, hypomagnesémie).

Methyldopa: Možnost vzniku hemolýzy.

Cholestyramin nebo další enterálněpodávané iontoměniče: Snížená absorpce hydrochlorothiazidu. Sulfonamidová diuretika je nutno užívat alespoň jednu hodinu před nebo čtyři až šest hodin po těchto lécích.

Myorelaxancia kurarového typu: Možná intenzifikace nebo prodloužení myorelaxačního účinku.

Soli vápníku a léčivé přípravky zvyšující hladinu vápníku v plazmě: V případě současného podávání hydrochlorothiazidu je nutno očekávat vzestup sérových koncentrací vápníku; proto je nutné bedlivé sledování sérového vápníku.

Karbamazepin: Riziko hyponatrémie v důsledku aditivního účinku s hydrochlorothiazidem.

Jodované kontrastní látky: V případě dehydratace navozené diuretiky, včetně hydrochlorothiazidu, je zde zvýšené riziko akutní poruchy funkce ledvin, zejména pokud se použijí větší dávky jodované kontrastní látky.

Penicilin: Hydrochlorothiazid se vylučuje v distálním tubulu a snižuje vylučování penicilinu.

Chinin: Hydrochlorothiazid snižuje vylučování chininu.

Heparin: Možný nárůst koncentrace draslíku v séru.

Vildagliptin: U pacientů užívajících ACE inhibitory s vildagliptinem byla zjištěna zvýšená incidence výskytu angioedému.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství:

Používání ACE inhibitorů se v prvním trimestru těhotenství nedoporučuje (viz bod 4.4). Používání ACE inhibitorů ve druhém a třetím trimestru těhotenství je kontraindikováno (viz bod 4.3 a 4.4).

Epidemiologické důkazy týkající se rizika teratogenity po expozici inhibitorům ACE v prvním trimestru těhotenství nejsou jednoznačné; nicméně malé zvýšení rizika nelze vyloučit. Kromě případů, kdy je pokračující léčba ACE inhibitory považována za nezbytnou, musí být pacientky plánující otěhotnění převedeny na jinou antihypertenzivní léčbu s lépe ověřenou bezpečností pro těhotenství. Jeli zjištěno těhotenství, je nutno ihned ukončit podávání ACE inhibitorů a v případě potřeby je nahradit jinou léčbou.

Je známo, že expozice ACE inhibitorům/antagonistům receptoru angiotensinu II (AIIRA) ve druhém a

třetím trimestru těhotenství navozuje u lidí fetotoxicitu (snížení renálních funkcí, oligohydramnion, zpomalení osifikace lebky) a neonatální toxicitu (selhání ledvin, hypotenzi, hyperkalémii), (viz bod 5.3). Pokud v období od druhého trimestru těhotenství došlo k expozici ACE inhibitorům, doporučuje se provést ultrazvukové vyšetření renálních funkcí a lebky. Děti matek, které užívaly ACE inhibitory, musí být pečlivě sledovány s ohledem na hypotenzi, oligurii a hyperkalémii (viz také body 4.3 a 4.4).

Hydrochlorothiazid může v případě dlouhodobého užívání ve třetím trimestru těhotenství způsobit fetoplacentární ischemii a existuje riziko zpomalení růstu. Kromě toho byly v případě expozice před porodem hlášeny u novorozenců vzácné případy hypoglykémie a trombocytopenie.

Hydrochlorothiazid může snížit objem plasmy, stejně jako průtok krve placentou.

Kojení:

Ramipril/hydrochlorothiazid je během kojení kontraindikován.

Ramipril a hydrochlorothiazid jsou vylučovány do mateřského mléka v takové míře, že pokud je terapeutická dávka ramiprilu a hydrochlorothiazidu podávána kojícím ženám, jsou pravděpodobné účinky na kojené dítě. K dispozici jsou nedostatečné informace o používání ramiprilu během kojení a o alternativní léčbě s lepším bezpečnostním profilem během kojení, obzvláště během kojení novorozence nebo předčasně narozeného dítěte. Hydrochlorothiazid je vylučován do mateřského mléka. Thiazidy podávané během kojení kojícím matkám byly spojeny se snížením nebo dokonce potlačením laktace. Může se objevit přecitlivělost na léčivé látky sulfonamidových derivátů, hypokalémie a jádrový ikterus. Vzhledem k možnosti výskytu závažných reakcí na obě léčivé látky u kojených dětí, je třeba rozhodnout, zda přerušit kojení nebo přerušit léčbu s přihlédnutím k významu této léčby pro matku.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Některé nežádoucí účinky (např. symptomy snížení krevního tlaku, jako je točení hlavy) mohou narušit pacientovu schopnost se soustředit a reagovat a proto představují riziko v situacích, kde jsou tyto schopnosti zvláště důležité (např. řízení dopravních prostředků nebo obsluha strojů).

To se může přihodit zvláště na začátku léčby nebo při přechodu z jiných přípravků. Po první dávce nebo po následných zvýšeních dávky se nedoporučuje řídit nebo obsluhovat stroje po dobu několika hodin.

4.8 Nežádoucí účinky

Bezpečnostní profil ramiprilu + hydrochlorothiazidu zahrnuje nežádoucí účinky vyskytující se v kontextu s hypotenzí a/nebo deplecí tekutin v důsledku zvýšené diurézy. Ramipril může navodit přetrvávající suchý kašel, zatímco hydrochlorothiazid může vést ke zhoršení metabolismu glukosy, lipidů a kyseliny močové. Tyto dvě látky mají opačný účinek na plasmatický draslík. Závažné nežádoucí účinky zahrnují angioedém nebo anafylaktickou reakci, poruchu funkce ledvin nebo jater, pankreatitidu, těžké kožní reakce a neutropenii/agranulocytózu.

Četnost nežádoucích účinků je definována za pomoci následující konvence:

Velmi časté (> 1/10); časté (> 1/100 až < 1/10); méně časté (> 1/1 000 až < 1/100); vzácné (> 1/10 000 až < 1/1 000); velmi vzácné (< 1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).

V každé skupině četnosti jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

	Časté	Méně časté	Velmi vzácné	Není známo
Poruchy krve a lymfatického systému		Pokles počtu bílých krvinek, pokles počtu červených krvinek, pokles hemoglobinu, hemolytická anémie, pokles počtu krevních destiček		Selhání kostní dřeně, neutropenie včetně agranulocytózy, pancytopenie, eosinofilie hemokoncentrace v kontextu deplece tekutin
Poruchy imunitního systému				Anafylaktické nebo anafylaktoidní reakce buď na ramipril nebo anafylaktická reakce na hydrochlorothiazid, zvýšení protilátek proti buněčnému jádru
Endokrinní poruchy				Syndrom nepřiměřené sekrece antidiuretického hormonu (SIADH)
Poruchy metabolismu a výživy	Nedostatečně kontrolovaný diabetes mellitus, zhoršení glukosové tolerance, zvýšení glukosy v krvi, zvýšení kyseliny močové v krvi, zhoršení dny, zvýšení cholesterolu a/nebo triglyceridů v krvi v důsledku užívání hydrochlorothiazi du	Anorexie, pokles chuti k jídlu, pokles draslíku v krvi, žízeň v důsledku užívání hydrochlorothiazidu	Zvýšení draslíku v krvi v důsledku užívání ramiprilu	Pokles sodíku v krvi, glykosurie, metabolická alkalóza, hypochlorémie, hypomagnesémie, hyperkalcémie, dehydratace v důsledku užívání hydrochlorothiazidu
Psychiatrické poruchy		Depresivní nálada, apatie, úzkost, nervozita, poruchy spánku včetně ospalosti		Stavy zmatenosti, neklid, poruchy pozornosti
Poruchy nervového systému	Bolesti hlavy, točení hlavy	Vertigo, parestézie, tremor, poruchy rovnováhy, pocit pálení, poruchy vnímání chuti, ztráta chuťových vjemů		Cerebrální ischémie včetně mrtvice a přechodné mozkové příhody, porucha psychomotorických dovedností, porucha čichu

Poruchy oka		Poruchy vidění včetně rozostřeného vidění, konjunktivitida		Xantopsie, snížené slzení v důsledku užívání hydrochlorothiazidu glaukom s uzavřeným úhlem v důsledku užívání hydrochlorothiazidu
Poruchy ucha a labyrintu		Tinnitus		Poruchy sluchu
Srdeční poruchy		Ischémie myokardu včetně anginy pectoris, tachykardie, arytmie, palpitace, periferní edém		Infarkt myokardu
Cévní poruchy		Hypotenze, ortostatický pokles krevního tlaku, synkopa, zarudnutí		Trombóza v kontextu těžké deplece tekutin, cévní stenóza, hypoperfuze, Raynaudův syndrom, vaskulitida
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy	Neproduktivní lechtající kašel, bronchitida	Sinusitis, dušnost, ucpání nosu		Bronchospasmus včetně zhoršení astmatu, alergická alveolitida, nekardiogenní plicní edém v důsledku užívání hydrochlorothiazidu
Gastrointestinální poruchy		Zánět gastrointestinálního traktu, poruchy trávení, abdominální dyskomfort, dyspepsie, gastritida, nauzea, zácpa, gingivitida v důsledku užívání hydrochlorothiazidu	Zvracení, aftózní stomatitida, glositida, průjem, bolest břicha v nadbřišku, sucho v ústech	Pankreatitida (v souvislosti s ACE inhibitory byly velmi vzácně hlášeny případy s fatálními následky), zvýšení pankreatických enzymů, angioedém tenkého střeva, sialoadenitida v důsledku užívání hydrochlorothiazidu
Poruchy jater a žlučových cest		Cholestatická nebo cytolytická hepatitida (fatální důsledky byly velmi výjimečné), zvýšení jaterních enzymů a/nebo konjugovaného bilirubinu, kalkulózní cholecystitida v důsledku užívání		Akutní selhání jater, cholestatická žloutenka, hepatocelulární poškození

		hydrochlorothiazidu
Poruchy kůže a podkožní tkáně		Angioedém: velmi výjimečně, obstrukce dýchacích cest v důsledku angioedému může mít fatální důsledky; dermatitida psoriasiformní, hyperhydróza, vyrážka, zejména makulopapulární, svědění, alopecie	Toxická epidermální nekrolýza, Stevens-Johnsonův syndrom, erythema multiforme, pemfigus, zhoršení psoriázy, exfoliativní dermatitida, fotosenzitivní reakce, onycholýza, pemfigoidní nebo lichenoidní exantém nebo enantém, kopřivka, systémový lupus erythematodes v důsledku užívání hydrochlorothiazidu
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně		Myalgie	Artralgie, svalové spasmy, svalová slabost, muskuloskeletální ztuhlost, tetanie v důsledku užívání hydrochlorothiazidu
Poruchy ledvin a močových cest		Porucha renálních funkcí včetně akutního selhání ledvin, zvýšená produkce moči, zvýšení močoviny v krvi, zvýšení kreatininu v krvi	Zhoršení stávající proteinurie intersticiální nefritida v důsledku užívání hydrochlorothiazidu
Poruchy reprodukčního systému a prsu		Přechodná erektilní impotence	Pokles libida, gynekomastie
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace	Únava, slabost	Bolesti na hrudi, pyrexie

Pediatrická populace

Bezpečnost ramiprilu byla sledována u 325 dětí a dospívajících ve věku 2-16 let v průběhu 2 klinických studií. Zatímco podstata a závažnost nežádoucích účinků jsou u dětí podobné jako u dospělých, četnost výskytu následujících nežádoucích účinků je u dětí vyšší:

Tachykardie, nasální kongesce a rinitida, konjunktivitida u dětí výskyt častý (> 1/100 až < 1/10), u dospělé populace méně častý (> 1/1 000 až < 1/100).

Tremor a urtikarie u dětí výskyt méně častý (>1/1000 až <1/100) zatímco u dospělé populace vzácné (> 1/10 000 až < 1/1 000).

Celkový bezpečnostní profil ramiprilu se u dětských pacientů významně neliší od bezpečnostního profilu u dospělých.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova 48 100 41 Praha 10

Webové stránky: http://www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Symptomy související s předávkováním ACE inhibitory mohou zahrnovat nadměrnou periferní vazodilataci (s výraznou hypotenzí, šokem), bradykardii, poruchy rovnováhy elektrolytů, selhání ledvin, srdeční arytmie, poruchy vědomí včetně kómatu, cerebrální křeče, parézy a paralytický ileus.

U predisponovaných pacientů (např. hyperplazie prostaty) může předávkování hydrochlorothiazidem navodit akutní retenci moči.

Pacient musí být pečlivě sledován a léčba musí být symptomatická a podpůrná. Navržená opatření zahrnují primární detoxikaci (výplach žaludku, podání adsorbentů) a opatření k obnově hemodynamické stability, včetně podání alfa1 adrenergních agonistů nebo angiotenzinu II (angiotenzinamid). Ramiprilát, což je účinný metabolit ramiprilu, se z celkového oběhu hemodialýzou odstraňuje slabě.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: ACE inhibitory a diuretika, ramipril a diuretika ATC kód: C09BA05

Mechanismus účinku

Ramipril

Ramiprilát, což je aktivní metabolit proléčiva ramiprilu, inhibuje enzym dipeptidylkarboxypeptidázu I (synonyma: angiotenzinkonvertující enzym; kinináza II). V plasmě a tkáních tento enzym katalyzuje přeměnu angiotenzinu I na aktivní vazokonstrikční látku angiotenzin II, stejně jako rozklad aktivního vazodilatátoru bradykininu. Snížení tvorby angiotenzinu II a inhibice rozkladu bradykininu vede k vazodilataci.

Jelikož angiotenzin II rovněž stimuluje uvolňování aldosteronu, vede ramiprilát ke snížení sekrece aldosteronu. Průměrná odpověď na monoterapii ACE inhibitory byla nižší u černošských (afrokaribských) hypertenzních pacientů (obvykle hypertenzní populace s nízkými hladinami reninu), než u nečernošských pacientů.

Hydrochlorothiazid

Hydrochlorothiazid je thiazidovým diuretikem. Mechanismus antihypertenzního účinku thiazidových diuretik není zcela znám. Inhibuje reabsorpci sodíku a chloridů v distálním tubulu. Zvýšené vylučování těchto iontů ledvinami je spojeno se zvýšeným výdejem moči (v důsledku osmotické vazby vody). Vylučování draslíku a hořčíku je zvýšeno, vylučování kyseliny močové sníženo. Možnými mechanismy antihypertenzního účinku hydrochlorothiazidu může být: modifikovaná sodíková rovnováha, snížení objemu extracelulární vody a plazmy, změna renální cévní rezistence i snížená odpověď na noradrenalin a angiotenzin II.

Farmakodynamické účinky

Ramipril

Podání ramiprilu způsobuje výrazné snížení periferní arteriální rezistence. Obecně nedochází k velkým změnám průtoku plasmy ledvinami a rychlosti glomerulární filtrace. Podání ramiprilu pacientům s hypertenzí vede ke snížení krevního tlaku vleže a ve stoje bez kompenzačního zrychlení tepu.

U většiny pacientů je nástup antihypertenzního účinku jediné dávky zjevný 1 až 2 hodiny po perorálním podání. Maximálního účinku jediné dávky se obvykle dosáhne 3 až 6 hodin po perorálním podání. Antihypertenzní účinek jediné dávky obvykle trvá 24 hodin.

Maximální antihypertenzní účinek pokračující léčby ramiprilem je obecně zjevný po 3 až 4 týdnech. Bylo prokázáno, že antihypertenzní účinek je při dlouhodobé léčbě trvající 2 roky zachován.

Náhlé vysazení ramiprilu nevede k rychlému a nadměrnému vzestupu krevního tlaku.

Hydrochlorothiazid

U hydrochlorothiazidu dochází k nástupu diurézy za 2 hodiny a maximální účinek se objevuje za asi 4 hodiny, zatímco účinek přetrvává po dobu přibližně 6 až 12 hodin.

Nástup antihypertenzního účinku se objevuje po 3 až 4 dnech a může trvat až jeden týden po ukončení léčby.

Účinek snižující krevní tlak je doprovázen lehkým zvýšením filtrační frakce, renální cévní rezistence a aktivity reninu v plasmě.

Klinická účinnost a bezpečnost

Duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS) údaje z klinických studií Ve dvou velkých randomizovaných, kontrolovaných studiích (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) a VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) bylo hodnoceno podávání kombinace inhibitoru ACE s blokátorem receptorů pro angiotenzin II.

Studie ONTARGET byla vedena u pacientů s anamnézou kardiovaskulárního nebo cerebrovaskulárního onemocnění nebo u pacientů s diabetes mellitus 2. typu se známkami poškození cílových orgánů.

Studie VA NEPHRON-D byla vedena u pacientů s diabetes mellitus 2. typu a diabetickou nefropatií.

V těchto studiích nebyl prokázán žádný významně příznivý účinek na renální a/nebo kardiovaskulární ukazatele a mortalitu, ale v porovnání s monoterapií bylo pozorováno zvýšené riziko hyperkalémie, akutního poškození ledvin a/nebo hypotenze. Vzhledem k podobnosti farmakodynamických vlastností jsou tyto výsledky relevantní rovněž pro další inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II. Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II proto nesmí pacienti s diabetickou nefropatií užívat současně.

Studie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) byla navržena tak, aby zhodnotila přínos přidání aliskirenu k standardní terapii inhibitorem ACE nebo blokátorem receptorů pro angiotenzin II u pacientů s diabetes mellitus 2. typu a chronickým onemocněním ledvin, kardiovaskulárním onemocněním, nebo obojím. Studie byla předčasně ukončena z důvodu zvýšení rizika nežádoucích komplikací. Kardiovaskulární úmrtí a cévní mozková příhoda byly numericky častější ve skupině s aliskirenem než ve skupině s placebem a zároveň nežádoucí účinky a sledované závažné nežádoucí účinky (hyperkalémie, hypotenze a renální dysfunkce) byly častěji hlášeny ve skupině s aliskirenem oproti placebové skupině.

Současné podávání ramiprilu-hydrochlorothiazidu

V klinických hodnoceních vedla tato kombinace k výraznějšímu snížení krevního tlaku, než když bylo každé z léčiv podáno samostatně. Pravděpodobně prostřednictvím blokády systému renin-angiotenzin-aldosteron má současné podávání ramiprilu a hydrochlorothiazidu sklon zvrátit ztrátu draslíku spojenou s těmito diuretiky. Kombinace ACE inhibitoru s thiazidovým diuretikem navozuje synergický účinek a rovněž omezuje riziko hypokalémie navozené diuretikem samotným.

Pediatrická populace

V randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované klinické studii zahrnující

244 pediatrických pacientů s hypertenzí (73 % primární hypertenze) ve věku 6-16 let, dostávali pacienti na základě tělesné váhy buď nízkou, střední nebo vysokou dávku ramiprilu tak, aby byla dosažena koncentrace ramiprilátu v plazmě odpovídající rozsahu dávkování 1,25 mg, 5 mg a 20 mg u dospělých. Na konci 4. týdne byl ramipril neúčinný v cílovém bodě snížení systolického krevního tlaku, avšak u nejvyšší dávky byl snížen diastolický krevní tlak. Střední a vyšší dávky ramiprilu vykazovaly signifikantní snížení jak systolického, tak diastolického tlaku krve u dětí s prokázanou hypertenzí.

Tento efekt nebyl pozorován ve 4týdenní, randomizované, dvojitě zaslepené, léčbu ukončující studii s odstupňovanou dávkou u 218 pediatrických pacientů ve věku 6-16 let (75 % primární hypertenze), kde jak diastolický, tak systolický krevní tlak vykázaly rebound, ale ne statisticky významný návrat k výchozímu stavu u všech třech testovaných dávek ramiprilu (nízká dávka (0,625 mg-2,5 mg), střední dávka (2,5 mg-10 mg) a vysoká dávka (5 mg-20 mg)) v závislosti na váze.

Ve studiích u pediatrické populace nevykazoval ramipril lineární odpověď na dávku.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika a metabolismus

Ramipril

Absorpce

Po perorálním podání se z gastrointestinálního traktu ramipril rychle vstřebá; maximální plasmatické koncentrace ramiprilu se dosáhnou za jednu hodinu. Na základě výtěžku z moči je rozsah absorpce alespoň 56 % a není významně ovlivněn přítomností potravy v gastrointestinálním traktu. Biologická dostupnost aktivního metabolitu ramiprilátu po perorálním podání 2,5 mg a 5 mg ramiprilu je 45 %. Maximálních plasmatických koncentrací ramiprilátu, což je jediný aktivní metabolit ramiprilu, se dosáhne 2 až 4 hodiny po požití ramiprilu. Rovnovážných plasmatických koncentrací ramiprilátu po podávání obvyklých dávek ramiprilu jednou denně se dosáhne asi čtvrtého dne léčby.

Distribuce

Vazba ramiprilu na sérové proteiny je asi 73 % a ramiprilátu asi 56 %.

Biotransformace

Ramipril se téměř kompletně metabolizuje na ramiprilát a na diketopiperazinový ester, diketopiperazinovou kyselinu a glukuronidy ramiprilu a ramiprilátu.

Eliminace

Metabolity se vylučují primárně ledvinami. Plasmatické koncentrace ramiprilátu klesají polyfázicky. Kvůli silné, saturovatelné vazbě na ACE a pomalé disociaci z enzymu vykazuje ramiprilát prodlouženou terminální eliminační fázi při velmi nízkých plasmatických koncentracích. Po opakovaných dávkách ramiprilu jednou denně byl účinný biologický poločas ramiprilátu 13 až 17 hodin pro dávky 5 až 10 mg a delší pro nižší dávky 1,25 až 2,5 mg. Tento rozdíl souvisí se saturovatelnou kapacitou enzymu vázat ramiprilát. Jediná perorální dávka ramiprilu navodila nedetekovatelnou hladinu ramiprilu a jeho metabolitů v mateřském mléku. Účinek opakovaných dávek však není znám.

Pacienti s poruchou funkce ledvin (viz bod 4.2):

Vylučování ramiprilátu ledvinami je u pacientů s poruchou funkce ledvin sníženo, přičemž renální clearance ramiprilátu je úměrná clearance kreatininu. To vede ke zvýšeným plasmatickým koncentracím ramiprilátu, které klesají pomaleji než u pacientů s normální funkcí ledvin.

Pacienti s poruchou funkce jater (viz bod 4.2):

U pacientů s poruchou funkce jater byla metabolizace ramiprilu na ramiprilát opožděna v důsledku snížené aktivity jaterních esteráz, přičemž plasmatické hladiny ramiprilu byly u těchto pacientů zvýšeny. Maximální koncentrace ramiprilátu však u těchto pacientů nejsou odlišné od maximálních koncentrací pozorovaných u pacientů s normální funkcí jater.

Kojení:

Jedna 10mg perorální dávka ramiprilu navodila v mateřském mléku nedetekovatelnou hladinu. Účinek opakovaných dávek však není znám.

Pediatrická populace

Farmakokinetický profil ramiprilu byl studován u 30 pediatrických pacientů s hypertenzí, kteří byli ve věku 2-16 let a vážili >10 kg. Po podání dávky 0,05 až 0,2 mg/kg byl ramipril rychle a rozsáhle metabolizován na ramiprilát. Maximální koncentrace ramiprilátu v plazmě se objevila během 23 hodin. Clearance ramiprilátu vysoce koreluje s profilem tělesné hmotnosti (p<0,01) i s dávkou (p<0,001). Clearance a distribuční objem se v každé skupině (skupině dle dávky) zvyšovaly s rostoucím věkem dítěte. Dávka 0,05 mg/kg dosáhla u dětí expoziční hladiny srovnatelné s hladinami u dospělých léčených ramiprilem v dávce 5 mg. Dávka 0,2 mg/kg vedla u dětí k vyšším expozičním hladinám, než u dospělých maximální doporučená dávka 10 mg denně.

Hydrochlorothiazid:

Absorpce

Po perorálním podání se z gastrointestinálního traktu vstřebá asi 70 % hydrochlorothiazidu. Maximálních plasmatických koncentrací hydrochlorothiazidu se dosáhne za 1,5 až 5 hodin.

Distribuce

Vazba hydrochlorothiazidu na plasmatické proteiny je 40 %.

Biotransformace

Hydrochlorothiazid podstupuje pouze zanedbatelnou metabolizaci v játrech.

Eliminace

Hydrochlorothiazid se eliminuje téměř úplně (>95 %) v nezměněné formě ledvinami; 50 až 70 % jediné perorální dávky se eliminuje během 24 hodin. Eliminační poločas je 5 až 6 hodin.

Pacienti s poruchou funkce ledvin (viz bod 4.2):

Vylučování hydrochlorothiazidu ledvinami je u pacientů s poruchou funkce ledvin sníženo, přičemž renální clearance hydrochlorothiazidu je úměrná clearance kreatininu. To vede ke zvýšeným plazmatickým koncentracím hydrochlorothiazidu, které klesají pomaleji než u pacientů s normální funkcí ledvin.

Pacienti s poruchou funkce jater (viz bod 4.2):

U pacientů s jaterní cirhózou nebyla farmakokinetika hydrochlorothiazidu významně změněna. Farmakokinetika hydrochlorothiazidu nebyla studována u pacientů se srdečním selháním.

Ramipril a hydrochlorothiazid

Současné podávání ramiprilu a hydrochlorothiazidu nemá vliv na jejich biologickou dostupnost. Tento kombinovaný přípravek lze považovat za bioekvivalentní přípravkům obsahujícím jednotlivé složky.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

U potkanů a myší kombinace ramiprilu a hydrochlorothiazidu neměla žádnou akutní toxickou aktivitu až do dávek 10 000 mg/kg. Studie s podáváním opakovaných dávek provedené na potkanech a opicích odhalily pouze poruchy elektrolytové rovnováhy.

S touto kombinací nebyly provedeny žádné studie mutagenity a karcinogenity, protože studie s jednotlivými složkami nevykázaly žádné riziko.

Reprodukční studie na potkanech a králících odhalily, že tato kombinace je poněkud toxičtější než jednotlivé složky, nicméně žádná ze studií neodhalila teratogenní účinky kombinace.

U velmi mladých potkanů bylo pozorováno nevratné poškození ledvin po podání jednorázové dávky ramiprilu.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Monohydrát laktosy Hypromelosa (E464)

Krospovidon typ A (E1202)

Mikrokrystalická celulosa Natrium-stearyl-fumarát

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

3 roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 25 °C. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Blistrové balení PVC/PCTFE/Al

obsahující 7, 10, 14, 20, 28, 50, 98, 100, 2x14, 300 (10x30) tablet.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci

Žádné zvláštní požadavky.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Egis Pharmaceuticals PLC

H-1106 Budapešť, Keresztúri út 30-38.

Maďarsko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

Hartil-H 2,5/12,5 mg tablety: 58/454/06-C Hartil-H 5/25 mg tablety: 58/455/06-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 22.11.2006

Datum posledního prodloužení registrace: 16.9.2011

10. DATUM REVIZE TEXTU

18.8.2015

Strana 16 (celkem 16)